MXPA06000836A - Compuestos para usos inmuno-relacionados e inflamacion. - Google Patents

Compuestos para usos inmuno-relacionados e inflamacion.

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MXPA06000836A
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Chih-Yi Yu
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Synta Pharmaceuticals Corp
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) o una sal, solvato, clatrato, o por-farmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde X, Y, A, Z, L y n son tal y como aqui se definen. Estos compuestos son utiles como agentes inmunosupresores y para el tratamiento y prevencion de padecimientos inflamatorios y enfermedades inmunologicas.

Description

COMPUESTOS PARA USOS INMUNO-RELACIONADOS E INFLAMACIÓN SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 60/489,71 1 , presentada el 23 de Julio de 2003, las enseñanzas completas de la cual se incorporan en la presente.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos químicos biológicamente activos, principalmente derivados de fenilo y piridilo que pueden utilizarse para la inmunosupresión o para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias y desórdenes inmunes.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inflamación es un mecanismo que protege a los mamíferos patógenos de invasión. Sin embargo, mientras la inflamación transitoria es necesaria para proteger a un mamífero de la infección, la inflamación no controlada origina el daño de tejido y es la causa subyacente de varias enfermedades. La inflamación se inicia típicamente por unión de un antígeno a un receptor de antígeno de célula T. La unión de antígeno por una célula T inicia el flujo de calcio hacia la célula por medio de canales de ión de calcio, tales como canales de Ca2+ activados por liberación de Ca2+ (CRAC). El flujo de ión de calcio a su vez inicia una cascada de señalización que conduce a la activación de estas células y una respuesta inflamatoria caracterizada por la producción de citoquina. La interleuquina 2 (IL-2) es una citoquina que se secreta por células T en respuesta al flujo de ión de calcio hacia la célula. IL-2 modula los efectos inmunológicos en varias células del sistema inmune. Por ejemplo, es un mitógeno de célula T potente que se requiere para la proliferación de célula T, promoviendo su avance de fase G1 a S del ciclo celular; estimula el crecimiento de células NK; y actúa como un factor de crecimiento para las células B y estimula la síntesis de anticuerpo. IL-2, a pesar de que es útil en la respuesta inmune, puede originar una variedad de problemas. IL-2 daña la barrera de sangre-cerebro y el endotelio de vasos del cerebro. Estos efectos pueden ser las causas subyacentes de efectos secundarios neuropsiquiátricos observados bajo la terapia de IL-2, por ejemplo, fatiga, desorientación y depresión. También altera el comportamiento electrofisiológico de las neuronas. Debido a sus efectos tanto en células T como B, IL-2 es un regulador central principal de las respuestas inmunes. Juega un papel en las reacciones inflamatorias, vigilancia de! tumor, y hematopoyesis. También afecta la producción de otras citoquinas, induciendo la secreción de IL-1 , TNF-a y TNF-ß, así como también estimulando la síntesis de IFN-y en leucocitos periféricos.
Las células T que son incapaces de producir IL-2 llegan a ser inactivos (anérgicos). Esto las convierte potencialmente inertes para cualquier estimulación antigénica que pudieran recibir en el futuro. Como resultado, los agentes que inhiben la producción de IL-2 pueden utilizarse para la inmunosupresión o para tratar o prevenir la inflamación y desórdenes inmunes. Este procedimiento se ha validado clínicamente con los fármacos ¡nmunosupresores tales como ciclosporina, FK506, y RS61443. A pesar de esta prueba de concepto, los agentes que inhiben la producción de IL-2 permanecen lejos de ser ideales. Entre otros problemas, las limitaciones de eficacia y los efectos secundarios no deseados (incluyendo la nefrotoxicidad dependiente de dosis e hipertensión) obstaculizan su uso. La sobreproducción de las citoquinas proinflamatorias diferentes a IL-2 también se ha implicado en varias enfermedades aütoinmunes. Por ejemplo, la interleuquina 5 (IL-5), una citoquina que aumenta la producción de eosinofilos, se aumenta en asma. La sobreproducción de IL-5 se asocia con acumulación de eosinofilos en la mucosa bronquial asmática, una referencia de inflamación alérgica. De esta manera, los pacientes con asma y otros desórdenes inflamatorios incluyendo la acumulación de eosinofilos podrían beneficiarse de nuevos fármacos que inhiban la producción de IL-5. Interleuquina 4 (IL-4) e interleuquina 13 (IL-13) se han identificado como mediadores de la hipercontractibiiidad de músculo liso encontrada en la enfermedad de intestino inflamatorio y asma.
De esta manera, los pacientes con asma y enfermedad de intestino inflamatorio podrían beneficiarse del desarrollo de nuevos fármacos que inhiben la producción de IL-4 e IL-3. El factor estimulante de colonia de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) es un regulador de maduración de población trazada de macrófagos y granulocitos y se ha implicado como un factor clave en enfermedades autoinmunes e inflamatorias. El bloqueo de anticuerpo anti-GM-CSF se ha mostrado que aminora la enfermedad autoinmune. De esta manera, el desarrollo de nuevos fármacos que inhiben la producción de GM-CSF podría ser benéfico para pacientes con una enfermedad autoinmune o inflamatoria. Por lo tanto existe una necesidad continua de nuevos fármacos que superen una o más de las desventajas de fármacos actualmente utilizados para la inmunosupresión o en el tratamiento o prevención de desórdenes inflamatorios y desordenes autoinmunes. Las propiedades deseables de nuevos fármacos incluyen eficacia contra las enfermedades o desordenes que actualmente no son tratables o escasamente tratables, nuevo mecanismo de acción, biodisponibilidad oral y/o efectos secundarios reducidos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención cumple las necesidades anteriormente mencionadas al proporcionar ciertos derivados de piridilo y fenilo que inhiben la producción de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a, e IFNy. Estos compuestos son particularmente útiles para la inmuno-supresión y/o para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias y desórdenes inmunes. La invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I): (i) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: X es un fenilo opcionalmente sustituido, un 4H-[1 ,2,4]triazol-4-ilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y es NR^, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido , un haloalquilo, -C(0)NR R2, -NR4C(0)Rs, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi , -C(0)R4) -NR-f R2, -SR4> -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)NRiR2, -OC(0)NR1 R2l -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4) o - L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente, -NRCH2) -CH2NR-, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; R-i y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o R| y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la siguiente fórmula estructural (II): y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos en donde: X, A, Z, L, y n se definen como para la fórmula (I); y Yi es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (II), según se define anteriormente, con la condición de que una o más (por ejemplo, todas) las siguientes condiciones se cumplen: 1 ) Y1 no es un heteroarilo que se sustituye además con un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; 2) cuando X es p-halofenilo, p-nitrofenilo, p-cianofenilo, p-(metoximetilo)fenilo, p-(benzamido)fenilo, un p-(benzamido)fenilo sustituido, o p-carboxifenilo, Y no es un fenilo sustituido o no sustituido, un arilo no sustituido, un tiofenilo sustituido o no sustituido, un benzo[d]tiofenilo sustituido, un tiazolílo no sustituido, un 7,8-dihidronaftilo sustituido, un pirazinilo sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido; 3) cuando X es m-nitrofenilo o m-(trifluorometil)fenilo, no es un fenilo sustituido o no sustituido; 4) X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -S(0)2NH2; y/o 5) X no es un nitrofenilo cuando es un 1 H-pirazolilo susitituido. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (III): (III) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos. X, A, Z, L, y n se definen como en la fórmula (I); y Y2 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o un heterociclilo opcionalmeníe sustituido. En una modalidad, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (III), según se define anteriormente, con la condición de que una o más (por ejemplo, todas) las siguientes condiciones se cumplen: 1 ) X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -CN o -S(0)2NH2; 2) Y2 no es un 4,5-dlhidroisoxalilo se sustituye además con un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y/o 3) Y2 es un ciclopentilo sustituido. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (IV): (IV) y sales farmaceúticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: L, Z y n se definen como en la fórmula (I): 3 y R22, para cada caso, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de un alquilo opcionalmeníe sustituido, un alquenilo opcionalmeníe sustituido, un alquinilo opcionalmeníe sustiíuido, un cicloalquilo opcionalmeníe sustituido, un cic!oalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heíeraralquiio opcionalmente sustituido, -C(0)NRiR2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NR^, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)NR1R2, -OC(0)NRi R2, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -S^NR^; Ri , R2. R , 5 y p se definen según anteriormente, y m y q son independientemente cada uno, 0 o un entero de 1 a 5. En una modalidad, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (I), (II) o (IV), en donde una o más (por ejemplo, todas) las siguientes condiciones se cumplen: 1 ) cuando X es p-halofenilo, p-nitrofenilo, p-cianofenilo, p-(metoximetil)fenilo, p-(benzamido)fenilo, un p-(benzamido)fenilo sustituido, o p-carboxifenilo, Y o Y, no es un fenilo sustituido o no sustituido, un furilo no sustituido, un tiofenilo sustituido o no sustituido, un benzo[d]tiofenilo sustituido, un tiazolilo no sustituido, un 7,8-dihidronaftilo sustituido, un pirazinilo sustituido, o un píridinilo sustituido o no sustituido; 2) cuando X es m-nitrofenilo o m-(trifIuorometil)fenilo, Y o Yi no es un fenilo sustituido o no sustituido; 3) X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -S(0)2NH2. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (V) : (V) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos , clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: Y, L, Z y n se definen como en la fórmula (1); R12 y R13 , para cada caso, independientemente, es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquínilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente s ustituido , un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido , un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido , un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloaiquilo, -C CC RT RZ, -NR4C(0) R5 , halo, -OR4) ciano, nitro , haloalcoxi, -C(0) R4, - R^, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0) R4l -NR4C(0) NR, R2 L -OCíOJNR^z, -NR4C(0)OR6, -S(0)pR4, o -S(0)pURiR2 Ri, R2, R4, R5 y p se definen según anteriormente, r es 0, 1 , o 2; y s es O o un entero de 1 a 4. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (VI): y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: Y, Z, L, y n se definen como para la fórmula (I); R3 se define como para la fórmula (IV); y u es 0, 1 , o 2. Un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate o profármaco del mismo es una célula inmune inhibidora particularmente útil (por ejemplo, células T y/o células B), activación (por ejemplo, activación en respuesta a un antígeno). En particular, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo puede inhibir la producción de ciertas citoquinas que regulan la activación de célula inmune. Por ejemplo, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo puede inhibir la producción de I L-2, IL-4, IL-5, IL-13, G -CSF, TNF-oc, INF-? y combinaciones de los mismos. Además, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo puede modular la actividad de uno o más canales de ión incluidos en la activación de células inmunes, tal como canales de ión CRAC, canales de ión TRPM4 y canales de ión Kv1 .3. Un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo es particularmente útil para la ¡nmunosupresión o para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias y desórdenes inmunes. La invención también comprende las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo; y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden además comprender agentes adicionales. Estas composiciones son titiles para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias y desórdenes inmunes. La invención además comprende los métodos para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias y desórdenes inmunes, comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo. Estos métodos también pueden comprender administrar al sujeto un agente adicional por separado o en una composición de combinación con el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo. La invención además comprende los métodos para inhibir la activación de célula inmune, incluyendo inhibir la proliferación de las células T y/o células B, in vivo o in Vitro utilizando una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo. La invención además comprende los métodos para inhibir la producción de citoquina, (por ejemplo, producción de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a y/o TNF-?) in vivo o in Vitro utilizando una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo. La invención además comprende los métodos para modular la actividad de canal de ión (por ejemplo, CRAC, TRPM4, y/o Kv1 .3) in vivo o in Vitro utilizando una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo. Todos los métodos de la invención pueden practicarse con un compuesto de la invención solo, o en combinación con otros agentes, tales como otros inmunosupresores, agentes de desorden inmune o anti-inflamatorio.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica de % de inhibición de corriente IC AC en células RBL y células T humanas primarias contra la concentración de compuesto 31. La inhibición de corriente ICRAC por inhibidor ICRAC conocido, SKF96365, se representa como un control positivo. La Figura 2 es una gráfica de % de inhibición de desgranulación en las células RBL por los compuestos 31 y 66 en diversas concentraciones. La concentración a la cual se inhibe el 50% de la desgranulación es 0.38 µ? para el compuesto 31 y 0.43 µ? para el compuesto 66. El porcentaje de inhibición de desgranulación en diversas concentraciones de SKF96365 se muestra como un control positivo. La Figura 3 es una gráfica de la producción de IL-2 en la estimulación con P A/ionomicina en muestras de sangre tomadas de monos cinomolgos antes y 1 , 2, y 4 horas después de recibir una infusión IV de CsA (control), compuesto 31 o compuesto 75. La Figura 4 es una gráfica de la producción de TNF-a en la estimulación con PMA/ionomicina en muestras sanguíneas tomadas de monos cinomolgos antes y 1 , 2, y 4 horas después de recibir una infusión IV de CsA (control), compuesto 31 o compuesto 75. La Figura 5 es una gráfica de la producción de IL-2 en la estimulación con P A/ionimicina en muestras sanguíneas tomadas de monos cinomolgos antes y 1 , 2, y 4 horas después de recibir una dosis oral de CsA (control), compuesto 31 o compuesto 75. La Figura 6 es una gráfica de la producción de TNF-a en la estimulación con PMA/ionimicina en muestras sanguíneas tomadas de monos cinomolgos antes y 1 , 2, y 4 horas después de recibir una dosis oral de CsA (control), compuesto 31 o compuesto 75.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES Al menos que se especifique de otra forma, los términos de abajo utilizados en la presente se definen como sigue: Según se utiliza en la presente, el término un "anillo aromático" o "arilo" significa un anillo monocíclico o policíclico aromático o radical de anillo que comprende átomos de hidrógeno y carbono. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fénilo, tojilo, antacenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como también porciones carbocíclicas benzo-fusionadas tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Un grupo arilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más sustituyentes (incluyendo sin limitación alquilo (preferentemente, alquilo inferior o alquilo sustituido con uno o más halo), hidroxi, alcoxi (preferentemente, alcoxi inferior), alquiltio, ciano, halo, amino, y nitro. En ciertas modalidades, el grupo arilo es un anillo monocíclico, en donde el anillo comprende 6 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico ramificado o cadena recta saturada típicamente teniendo de 1 a 10 átomos de carbono. Los alquilos de cadena recta saturada representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, íerí-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilfenilo, 3-metüfenilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3,-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3,3-dietilhexilo, y lo similar. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos de esta invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, tales como amino, alquilamino, alcoxi, alquiltio, oxo, halo, acilo, nitro, hidroxilo, ciano, arilo, alquilarilo, ariloxi, ariltio, arilamino, carbociclilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterocicliltio, y lo similar. Además, cualquier carbono en el segmento de alquilo puede sustituirse con oxígeno (=0=, azufre (=S), o nitrógeno (=NR23, en donde R23 es -H, un alquilo, acetilo, o aralquilo). Los alquilos inferiores se prefieren típicamente para los compuestos de esta invención. El término alquileno se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos dos puntos de unión a al menos dos porciones (por ejemplo, {-CH2-}, {CH2CH2-}, , etc., en donde los corchetes indican los puntos de unión). Los grupos alquileno pueden sustituirse o no sustituirse. Un grupo aralquilo se refiere a un grupo arilo que se une a otra porción por medio de un enlazador alquileno. Los grupos aralquilo pueden sustituirse o no sustituirse. El término "alcoxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo que se une a otra porción a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi pueden sustituirse o no sustituirse. Según se utiliza en la presente, el término "alquenilo" significa un radical alquilo teniendo típicamente de 2 a 10 átomos de carbono y teniendo al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los alquenilos ramificados y de cadena recta representativos incluyen vinilo, alilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1 -butenilo, -metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1 -heptenilo, 2-hepten¡lo, 3-heptenilo, -octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1 -nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo y lo similar. Los grupos alquenilo pueden sustituirse o no sustituirse. Según se utiliza en la presente, el término "alquinilo" significa un radical alquilo típicamente teniendo de 2 a 10 átomos de carbono y teniendo al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los alquinilos ramificados o de cadena recta representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-meti!-1 -butinilo, 4-pentilnilo, -1 -hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1 - eptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1 -octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1 -noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, -decinilo, 2-decinilo, 9-decinilo y lo similar. Los grupos alquinilo pueden sustituirse o no sustituirse. Según se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" significa un radical alquilo cíclico saturado típicamente teniendo de 3 a 10 átomos de carbono. Los cicloalquilos representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, y ciclodecilo. Los grupos cicloalquilo pueden sustituirse o no sustituirse. Según se utiliza en la presente, el término "bicicloalquilo" significa un sistema alquilo bi-cíclico típicamente teniendo de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo alquilo cíclico saturado. Los bicicloalquilos representativos incluyen indanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, perhidronaftilo y lo similar. Los grupos bicicloalquilo pueden sustituirse o no sustituirse. Según se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" significa un radical alquilo no aromático cíclico que tiene al menos un enlace doble de carbono-carbono en el sistema cíclico y típicamente teniendo de 5 a 10 átomos de carbono. Los cicloalquenilos representativos incluyen ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, ciclooctatrieniio, ciclooctatetraenilo, ciclononenilo, ciclononadienilo, ciclodecenilo, ciclodecadienilo y lo similar. Los grupos cicloalquenilo pueden sustituirse o no sustituirse. Según se utiliza en la presente, el término "heterociclo" significa un anillo heterocíclico monocíclico (típicamente teniendo 3 a 10 miembros) el cual es ya sea un anillo saturado o un anillo no aromático no saturado. Un heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, y un heterociclo de 4 a 10 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, que puede cuaternizarse; oxígeno, y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El heterociio puede unirse por medio de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos representativos incluyen mofolinilo, tiomofolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y lo similar. Un heteroátomo puede sustituirse con un grupo protector conocido por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, el hidrógeno en un nitrógeno puede sustituirse con un grupo tert-butoxicarbonilo. Además, el heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes (incluyendo sin limitación un átomo de halógeno, un radical alquilo, o radical arilo). Solamente los isómeros estables de tales grupos heterocíclicos sustituidos se contemplan en esta definición. Los grupos heterociclilo pueden sustituirse o no sustituirse. Según se utiliza en la presente, el término "heteroaromático" o "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático policíclico o monocíclico (o radical del mismo) comprendiendo miembros de anillo de átomo de carbono y uno o más miembros de anillo de heteroátomo (tal como, por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno). En una modalidad, el anillo heteroaromático se selecciona de anillos heteroarilo de 5-8 miembros. En otra modalidad, el anillo aromático es un anillo de 5 o 6 miembros. En otra modalidad, el anillo heteroaromático tiene de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroarilos representativos incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolizinilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo, piridinilo, tiadiazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquniolilo, ¡ndazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, indolizinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrolo[2,3]pirimidilo, pirazolo [3,4]pirimidilo o benzo(b)tienilo y lo similar. Estos grupos heteroarilo (incluyendo indolizinilo cuando se mencionan solos) pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes incluyendo (pero no limitándose a amino, alquilamino, alcoxi, alquiltio, oxo, halo, acilo, nitro, hidroxilo, ciano, arilo, alquilarilo, ariloxi, ariltio, arilamino, carbociclilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterocicliltio, y lo similar. Los sustituyentes heteroarilo particulares incluyen alquilo inferior y halo opcionalmente sustituido con uno o más halo. Un grupo heteroaralquilo se refiere a un grupo heteroarilo que se une a otra poción por medio de un enlazado alquileno. Los grupos heteroaralquilo pueden sustituirse o no sustituirse. Según se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" significa -F.-CI, -Br o -I. Según se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo en el cual uno o más -H se reemplaza con un grupo halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF3, -CHF2,-CCI3, -CH2CH2Br, -CH2CH (CH2CH2Br)CH3, -CHICH3, y lo similar.
Según se utiliza en la presente, el término "haloalquiloxi" significa un grupo alquilo en el cual uno o más -H se reemplaza con un grupo halo. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen -OCF3 y -OCHF2. Según se utiliza en la presente, los términos "sujeto", "paciente" y "animal", se utilizan intercambiablemente e incluyen, pero no se limitan a, una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, quail, gato, perro, ratón, rata, conejo, conejillo de indias y humano. El sujeto preferido, paciente o animal es un humano. Según se utiliza en la presente, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene hasta cuatro átomos. Por ejemplo, un "alquilo inferior" se refiere a un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y un "alquenilo inferior" o "alquinilo inferior" se refiere a un radical alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Los sustituyentes inferiores se prefieren típicamente. En donde se presenta un sustituyente particular múltiples veces en una estructura dada o porción, la identidad del sustituyente es independiente en cada caso y puede ser el mismo o diferente de otros casos de ese sustituyente en la estructura o porción. Además, los sustituyentes individuales en las modalidades específicas y compuestos ejemplares de esta invención se prefieren en combinación con otros de tales sustituyentes en los compuestos de esta invención, aún si cada uno de los sustituyentes individuales no se señalan expresamente como preferidos o no se muestran expresamente en combinación con otros sustituyentes. Los compuestos de la invención se definen en la presente por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. En donde un compuesto se refiere a tanto una estructura química como un nombre químico, como al conflicto de la estructura química y nombre químico, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Los sustituyentes adecuados para un alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y los grupos heteroarilalquilo incluyen cualquier sustituyente que formará un compuesto estable de la invención. Los ejemplos de sustituyentes para un alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo incluyen un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteraralquilo, un haloalquilo, -CíOJNRiRz, -NR4C(0)R5, halo, -04, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -N R1 R2, -SR4, -C(0)04, -OC(0)R4, -NR4C(0)NR1R2, -OC(0)NR.,R2, -NR4C(0)05, -S(0)pR4, o -SÍC N RT RZ, en donde Ri y R2, para cada caso, independientemente, son H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; o y 2 tomados junto con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R y R5 para cada caso, independientemente, son H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; además, alquilo, cicloalquilo, alquileno, un heterociclilo, y cualquier parte saturada de un alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, aralquilo, y grupos heteroaralquilo, también pueden sustituirse con =0, =S, =N-R4. Cuando un grupo heterociclilo, heteroarilo, o heteroaralquilo contiene un átomo de nitrógeno, puede sustituirse o no sustituirse. Cuando un átomo de nitrógeno en el anillo aromático de un grupo heteroarilo tiene un sustituyente el nitrógeno puede ser un nitrógeno cuaternario. Las selecciones y combinaciones de sustituyentes y variables contemplados por esta invención son solamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", según se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto por un período suficiente de tiempo para ser útil para el propósito descrito en la presente (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto). Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad excesiva, por al menos una semana. Tales selecciones y combinaciones serán aparentes para aquellos expertos en la materia y pueden determinarse sin experimentación indebida. Al menos que se indique de otra forma, los compuestos de la invención que contienen grupos funcionales reactivos (tales como (sin limitación) porciones carboxi, hidroxi, y amino), también incluyen derivados protegidos de los mismos. Los "derivados protegidos" son aquellos compuestos en los cuales un sitio reactivo o sitios se bloquean con uno o más grupos protectores. Los grupos protectores adecuados para las porciones carboxi incluyen bencilo, tert-butilo, y lo similar. Los grupos protectores adecuados para grupos amino y amido incluyen acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y lo similar. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen bencilo y o similar. Otros grupos protectores adecuados se conocen bien por T.W. Greene, Protecting Groups in Oganic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981 , las enseñanzas completas del cual se incorporan en la presente para referencia. Según se utiliza en la presente, el término "compuesto (s) de esta invención" y términos similares se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo y también incluyen derivados protegidos del mismo.
Según se utiliza en la presente y al menos que se indique de otra forma, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar, o de otra forma reaccionar bajo condiciones biológicas (in Vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto de esta invención. Los profármacos pueden llegar a ser únicamente activos en tal reacción bajo condiciones biológicas, pero pueden tener actividad en sus formas sin reaccionar. Los ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, pero no se limitan a, análogos o derivados de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (1) a (XXI) que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizable. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) que comprenden porciones -NO, -NO2, -ONO, o -ONo2. Los profármacos típicamente pueden prepararse utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por 1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5th ed), las enseñanzas totales del cual se incorporan en la presente para referencia. Según se utiliza en la presente y al menos que se indique de otra forma, los términos "amida biohidrolizable", '"éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable", y "análogo de fosfato biohidrolizable" significan amida, éster, carbamato, carbonato, ureida, o análogo de fosfato, respectivamente, que ya sea: 1 ) no destruye la actividad biológica del compuesto y confiere a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como la toma, duración de acción, o inicio de acción; o 2) es biológicamente inactivo por sí mismo pero se convierte in vivo para un compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácido, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Los ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo inferior, ésteres alcoxiaciloxi, ésteres alquilo de acilamino alquilo, y ésteres de colina. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilenodiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y aminas poliéter. Según se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable", es una sal formada de un ácido y un grupo básico de uno de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI). Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan, a sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato, y pamoato (es decir, 1 , 1 '-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). El término "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) que tienen un grupo funcional acídico, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales álcali tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metal de tierra alcalina tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amonio, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas hidroxi-sustituidas o no sustituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tr¡s-(aminas 2-hidroxi-alquilo inferior), tales como mono-, bis-, o tri-(2-hidroxietil)am¡na, 2-hidroxi-tert-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquilo inferior-N-(alquilo inferior hidroxi)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y lo similar. Según se utiliza en la presente, el término "solvato farmacéuticamente aceptable", es un solvato formado de la asociación de una o más moléculas solventes para una o más moléculas de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI). El término solvato incluye hidratos (por ejemplo, hemi-hidrato, mono-hidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y lo similar).
Según se utiliza en la presente, el término "asma" significa una enfermedad pulmonar, desorden o condición caracterizada por obstrucción de vías respiratorias reversible, inflamación de vías respiratorias, y capacidad de respuesta de las vías respiratorias aumentada a una variedad de estímulos. La "inmunosupresión" se refiere a deterioro de cualquier componente del sistema inmune resultante de la función inmune reducida. Este deterioro puede medirse por cualquier medio convencional incluyendo ensayos de sangre completa de función de linfocitos, detección de proliferación de linfocitos y valoración de la expresión de antígenos de superficie de célula T. El ensayo de respuesta de anticuerpo primario (IgM) de eritrocito antioveja (SRBC) (usualmente referido como el ensayo de placas) es un método específico. Estos y otros métodos se describen en Luster, .I. , Potier, C , Pait, D.G. , White, K.L., Jr., Gennings, C, Munson, A.E., y Rosenthal, G.J. (1992). "Risk Assessment in Immunotoxicology I: Sensitivity and Predictability of Immune Tests. "Fundam. Appl. Toxicol., 18, 200-210. Medir la respuesta immune para un inmunógeno dependiente de célula T es otro ensayo particularmente útil (Dean, J.H. , House, R.V., and Luster, M.l. (2001 ). "Immunotoxicology: Effects of, and Responses to, Drugs and Chemicals. "In Principies and Methods of Toxicology: Fourth Edition (A. W. Hayes, Ed.), pp. 1415-1450, Taylo & Francis, Philadelphia, Pennsylvania). Los compuestos de esta invención pueden utilizarse para tratar sujetos con desordenes inmunes. Según se utiliza en la presente, el término "desorden inmune" y los términos similares significa un desorden, enfermedad, o condición originada por el sistema inmune de un animal, incluyendo desordenes autoinmunes. Los desórdenes autoinmunes incluyen aquellas enfermedades, desórdenes o condiciones que tienen un componente inmune y aquellas que se median por sistema completa o sustancialmente. Los desórdenes atuoinmunes son aquellos en donde el sistema inmune propio del animal ataque equívocamente por si mismo, teniendo como objetivo de tal modo las células, los tejidos, y/u órganos del cuerpo propio del animal. Por ejemplo, la reacción autoinmune se dirige contra el cerebro en esclerosis múltiple y la gota en la enfermedad de Chron. En otros desordenes autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso (lupus), tejidos afectados y órganos pueden variar entre los individuos con la misma enfermedad. Una persona con lupus puede tener articulaciones y piel afectadas mientras que otra puede tener piel, riñon, y pulmones afectados. Por último, el daño a ciertos tejidos por el sistema inmune puede ser permanente, como con la destrucción de células productoras de insulina del páncreas en diabetes mellitus Tipo 1 . Los desórdenes autoinmunes específicos que pueden aminorarse utilizando los compuestos y métodos de esta invención incluyen sin limitación, los desordenes autoinmunes del sistema nervioso (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, neuropatías autoinmunes tales como Guillain-Barré, y uveitis autoinmune), desórdenes autoinmunes de la sangre (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, y trombocitopenia autoinmune), desórdenes autoinmunes de los vasos sanguíneos (por ejemplo, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípido, vasculitidades tales como granulomatosis de Wegener, y enfermedad de Behcet), desordenes autoinmunes de la piel (por ejemplo, psoriasis, dermatitis, herpetiformis, pemphigus vulgaris, y vitíligo), desordenes autoinmunes del sistema gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliar primaria, y hepatitis ' autoinmune), desordenes autoinmunes de las glándulas endocrinas (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 1 o inmune-mediadas, enfermedad de Grave. Tiroiditis de Hashimoto, ooforitis autoinmune y orquitis, y desorden autoinmune de la glándula adrenal); y desordenes autoinmunes de múltiples órganos (incluyendo tejido conectivo y enfermedades de sistema musculoesquelético) (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, escleroderma, polimiositis, dermatomioisitis, espondiloartropatías tales como espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren). Además, otras enfermedades mediadas por sistema inmune, tales como enfermedad de injerto-versus-huésped y desórdenes alérgicos, también se incluyen en la definición de los desórdenes inmunes en la presente. Debido a que un número de desórdenes inmunes se originan por inflamación, existe cierto recubrimiento sobre los desórdenes que se consideran desórdenes inmunes y desórdenes inflamatorios. Para el propósito de esta invención, en el caso de tal desorden de recubrimiento, puede considerarse ya sea un desorden inmune o un desorden inflamatorio. El "Tratamiento de un desorden inmune" en la presente se refiere a administrar un compuesto o una composición de la invención a un sujeto, quien tiene un desorden inmune, un síntoma de tal enfermedad o una predisposición hacia tal enfermedad, con el propósito de curar, aminorar, alterar, afectar, o prevenir el desorden autoinmune, el síntoma del mismo, o la predisposición hacia el mismo. Según se utiliza en la presente, el término "desorden alérgico" significa una enfermedad, condición o desorden asociado con una respuesta alérgica contra las sustancias normalmente inocuosas. Estas sustancias pueden encontrarse en el ambiente (tal como contaminantes de aire internos y aeroalergenos) o pueden ser no ambientales (tales como aquellos que originan alergias a alimentos o dermatológicas). Los alérgenos pueden entrar al cuerpo a través de un número de rutas, incluyendo por inhalación, ingestión, contacto con la piel o inyección (incluyendo por aguijón de insecto). Varios desórdenes alérgicos se unen a atopía, una predisposición para generar el anticuerpo alérgico IgE. Debido a que IgE es capaz de sensiblizar los mastocitos en cualquier parte en el cuerpo, los individuos atópicos frecuentemente expresan la enfermedad en más de un órgano. Para el propósito de esta invención, los desórdenes alérgicos incluyen cualquier hipersensibilidad que se presenta en la re-exposición al alérgeno sensibilizante, lo cual a su vez origina la liberación de mediadores inflamatorios. Los desórdenes alérgicos incluyen sin limitación, rinitis alérgica (por ejemplo, fiebre del heno), sinusitis, rinosinusitis, medio otitis recurrente o crónica, reacciones al fármaco, reacciones al aguijón de insecto, reacciones al látex, conjuntivitis, urticaria, anafilaxis y reacciones anfailactoides, dermatitis atópica, asma y alergias al alimento. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse para prevenir o tratar a los sujetos con desórdenes inflamatorios. Según se utiliza en la presente, un "desorden inflamatorio" significa una enfermedad, desorden, o condición caracterizada por la inflamación de tejido corporal o que tiene un componente inflamatorio. Estas incluyen respuestas inflamatorias locales e inflamación sistémica. Los ejemplos de tales desórdenes inflamatorios incluyen: rechazo al transplante; desórdenes inflamatorios crónicos de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con resorción ósea aumentada; enfermedades del intestino inflamatorio tales como ileitis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett, y enfermedad de Chron; desórdenes pulmonares inflamatorios tales como asma, síndrome de agotamiento respiratorio adulto, y enfermedad de vía respiratoria obstructiva crónica; desórdenes inflamatorios del ojo incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis simpatética y endoftalmitis; desórdenes inflamatorios crónicos de las muelas, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepre; enfermedades inflamatorias del riñon incluyendo complicaciones urémica, glomerulonefritis y nefrosis; desórdenes inflamatorios de la piel incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; desórdenes inflamatorios del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinazantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada al SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis autoinmune o viral; desórdenes autoinmunes, vasculitis inmuno-compleja, lupus sistémico y eritematosis; lupus sistémico eritematoso (SLE); y enfermedades inflamatorias del corazón tales como cardiomiopatía, hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca isquémica, aterosclerosis); así como también otros varias enfermedades con componentes inflamatorios importantes, incluyendo preclampsia; falla del hígado crónica, trauma de médula espinal y cerebro, cáncer). También puede existir una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por choque gramo-positivo o gramo-negativo, choque hemorrágico o anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo, choque asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Tal choque puede inducirse, por ejemplo, por un agente quimioterapéutico utilizado en quimioterapia de cáncer. El "tratamiento de un desorden inflamatorio" en la presente se refiere a administrar un compuesto o una composición de la invención a un sujeto, quien tiene un desorden inflamatorio, un síntoma de tal desorden o una predisposición hacia tal desorden, con el propósito de curar, aminorar, alterar, afectar, o prevenir el desorden inflamatorio, el síntoma del mismo, o la predisposición hacia el mismo. Una "cantidad eficaz" es la cantidad de un compuesto en la cual se logra un resultado benéfico cuando el compuesto se administra a un sujeto o alternativamente, la cantidad de compuesto que posee una actividad deseada in vivo o in Vitro. En el caso de desórdenes inflamatorios y desórdenes autoinmunes, un resultado clínico benéfico incluye la reducción en el grado o severidad de los síntomas asociados con la enfermedad o desorden y/o un aumento en la longevidad y/o calidad de vida del sujeto en comparación con la ausencia del tratamiento. La cantidad precisa de compuesto administrado a un sujeto dependerá del tipo y severidad de la enfermedad o condición y de las características del sujeto, tal como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a fármacos. También dependerá del grado, severidad y tipo de desorden inflamatorio o desorden autoinmune o el grado de inmunosupresión observada. El experto en la materia será capaz de determinar las dosis adecuadas dependiendo de estos y otros factores. Las cantidades eficaces de los compuestos descritos típicamente varían entre aproximadamente 1 mg/mm2 por día y aproximadamente 10 gramos/mm2 por día, y preferentemente entre 10 mg/mm2 por día y aproximadamente 1 gramo/mm2. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, existen como esteroisómeros, tales como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, o diastereómeros. De acuerdo a esta invención, las estructuras químicas representadas en la presente, incluyendo los compuestos de esta invención, comprenden todos los enantiómeros de los compuestos correspondientes y estereoisómeros, es decir, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantiómericamente pura, o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas, diastereoméricas, e isoméricas geométricas. En algunos casos, un enantiómero, diastereómero, o isómero geométrico poseerá actividad superior o una toxicidad mejorada o perfil cinético en comparación a otros. En aquellos casos, tales enantiómeros, diastereómeros, e isómeros genéticos de un compuesto de esta invención, se prefiere. El término "inhibir la producción de IL-2" y términos similares significa inhibir la síntesis de IL-2 (por ejemplo, al inhibir la transcripción (expresión de mARN), o traducción (expresión de proteína) y/o inhibir la secreción de IL-2 en una célula que tiene la habilidad de producir y/o secretar IL-2 (por ejemplo, T-linfocito). De igual forma, el término "inhibir la producción de IL-2-, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a o INF-? significa inhibir la síntesis (por ejemplo, al inhibir la transcripción, o traducción) y/o inhibir la secreción en una célula que tiene la habilidad de producir y/o secretar estas citoquinas. Según se utiliza en la presente, una composición que "sustancialmente" comprende un compuesto significa que la composición contiene más de aproximadamente 80% en peso, más preferentemente más de aproximadamente 90% en peso, aún más preferentemente más de aproximadamente 95% en peso, y más preferentemente más de aproximadamente 97% en peso del compuesto.
Según se utiliza en la presente, una composición que se encuentra "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composición contiene menos de aproximadamente 20% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente 10% en peso, aún más preferentemente menos de aproximadamente 5% en peso, y más preferentemente menos de aproximadamente 3% en peso del compuesto. Según se utiliza en la presente, una reacción que se encuentra "sustancialmente completa" significa que la reacción contiene más de aproximadamente 80% en peso del producto deseado, más preferentemente más de aproximadamente 90% en peso del producto deseado, aún más preferentemente más de aproximadamente 95% en peso del producto deseado, y más preferentemente más de aproximadamente 97% en peso del producto deseado. Según se utiliza en la presente, una mezcla racémica significa aproximadamente 50% de un enantiómero y aproximadamente 50% es enantiómero correspondiente en relación a todos los centros quirales en la molécula. La invención comprende todas las mezclas enantioméricamente puras, enantioméricamente enriquecidas, diastereoméricamente puras, diastereoméricamente enriquecidas, y racémicas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI). Las mezclas enantiómericas y diastereoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros componentes o estereoisómeros mediante métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gas de fase quiral, cromatografía líquida de alto rendimiento de fase quiral, cristalizando el compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalizando el compuesto en un solvente quiral. Los enantiómeros y diastereómeros también pueden obtenerse de intermedios diastereoméricamente o enantioméricamente puros, reactivos, y catalizadores mediante métodos sintéticos asimétricos bien conocidos. Cuando se administra a un paciente, por ejemplo, a un animal no humano para uso veterinario o para mejora de ganadería, o a un humano para uso clínico, los compuestos de la invención se administran típicamente en forma aislada o como la forma aislada en una composición farmacéutica. Según se utiliza en la presente, "aislada" significa que los compuestos de la invención se separan de otros componentes ya esa de (a) una fuente natural, tal como una planta o célula, preferentemente cultivo bacteriano, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética. Preferentemente, por medio de técnicas convencionales, los compuestos de la invención se purifican. Según se utiliza en la presente, "purificada" significa que cuando se aisla, el aislado contiene al menos 95%, preferentemente al menos 98% de un compuesto único de la invención en peso del aislado. Solamente aquellas elecciones y combinaciones de sustituyentes que dan como resultado una estructura estable, se contemplan. Tales elecciones y combinaciones serán aparentes para aquellos expertos en la materia y pueden determinarse sin experimentación indebida. La invención puede entenderse más completamente para referencia a la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, que se pretende que ejemplifiquen las modalidades no limitantes de la invención.
MODALIDADES ESPECÍFICAS La invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas que son particularmente útiles para la inmunosupresión o para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias y desordenes inmunes. Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I): (0 y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde X es un fenilo opcionalmente sustituido, un 4H-[1 ,2,4}triazol-4-ilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y es NR^, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraraiquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -CÍOJNR^, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4l - Ri Rz, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0) R1R2, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o - L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente, -NRCH2, -CH2NR-, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; i y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arito opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o Ri y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. otra modalidad, la invención se refiere compuestos representados por la siguiente fórmula estructural (II): y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos en donde: X, A, Z, L, y n se definen como para la fórmula (I); y es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroariio opcionalmente sustituido. En una modalidad, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (I I) , según se define anteriormente, con la condición de que una o más (por ejemplo, todas) las siguientes condiciones se cumplen : 1 ) Yi no es un heteroariio que se sustituye además con un arilo sustituido o no sustituido o un heteroariio sustituido o no sustituido; 2) cuando X es p-halofenilo, p-nitrofenilo, p-cianofenilo, p-(metoximetilo)fenilo, p-(benzamido)fenilo, un p-(benzamido)fenilo sustituido, o p-carboxifenilo, Y no es un fenilo sustituido o no sustituido, un arilo no sustituido, un tiofeniio sustituido o no sustituido, un benzo[d]tiofenilo sustituido, un tiazolilo no sustituido, un 7,8-dihidronaftilo sustituido, un pirazinilo sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido; 3) cuando X es m-nitrofenilo o m-(trifluorometil)fenilo, no es un fenilo sustituido o no sustituido; 4) X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -S(0)2NH2; y/o 5) X no es un nitrofenilo cuando Y-i es un 1 H-pirazolilo susitituido.
En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (III): (I II) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos. X, A, Z, L, y n se definen como en la fórmula (I); y Y2 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o un heterociclilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (III), según se define anteriormente, con la condición de que una o más (por ejemplo, todas) las siguientes condiciones se cumplen: 1 ) X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -CN o -S(0)2NH2; 2) Y2 no es un 4,5-dihidroisoxalilo se sustituye además con un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y/o 3) Y2 es un ciclopentilo sustituido. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (IV): (IV) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: L, Z y n se definen como en la fórmula (I): R3 y R22, para cada caso, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, -CÍOJNRtRa, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, - R^, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4 l -NR4C(0)NR1R2, -00(0)??^2, -NR4C(0)OR5 ) -S(0)pR4, o R-i, R2. R4, R5 y p se definen según anteriormente, y m y q son independientemente cada uno, 0 o un entero de 1 a 5. En una modalidad, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (I), (II) o (IV), en donde una o más (por ejemplo, todas) las siguientes condiciones se cumplen: 1 ) cuando X es p-halofen¡lo, p-nitrofenilo, p-cianofenilo, p-(metoximet¡l)fenilo, p-(benzamido)fenilo, un p-(benzamido)fenilo sustituido, o p-carboxifenilo, Y o Y¾ no es un fenilo sustituido o no sustituido, un furilo no sustituido, un tiofenilo sustituido o no sustituido, un benzo[d]tiofenilo sustituido, un tiazoiilo no sustituido, un 7,8-dihidronaftilo sustituido, un pirazinilo sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido; 2) X es m-nitrofenilo o m-(trifluorometil)fenilo, Y o Y, no es un fenilo sustituido o no sustituido; 3) X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -S(0)2NH2. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (V): (V) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: Y, L, Z y n se definen como en la fórmula (I); Ri 2 R 3, para cada caso, independientemente, es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquiio, -C(0)NR1 R2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NRiR2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR^OJ R^a, -OCÍOJ R^a, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o - Ri , R2, R4, R5 y ? se definen según anteriormente, r es 0, 1 , o 2; y s es 0 o un entero de 1 a 4. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (VI): y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: Y, Z, L, y n se definen como para la fórmula (I); R3 se define como para la fórmula (IV); y u es O, 1 , o 2. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (VII): (VII) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: Y, Z, L, y n se definen como en la fórmula (I): A2 es CH, CZ, N, o N?0; y R3 y m se definen como en la fórmula (IV). En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (VIII): (VIII) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: L, Z y n se definen como para la fórmula (I); Y1 se define como para la fórmula (II); R3 y m se definen como para la fórmula (IV); y A2 se define como para la fórmula (VII). En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (IX): (IX) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, o profármacos de los mismos, en donde: Y y L se definen como para la fórmula (I); y R7 y R8 son cada uno, independientemente, -H, -CF3, -CN, -CN, -C(0)CH3), -F, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -SCH3, - NHCH3, o alquilo inferior, con la condición deque al menos uno de R7 o Re no es -H. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (X): (X) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: L se define como para la fórmula (I); Yi se define como para la fórmula (II) R7 y R8 se definen como para la fórmula (IX). En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (XI): (XI) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: L se define como para la fórmula (I); R7 y R8 se definen como para la fórmula (IX); Rg para cada caso, es, independientemente, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, o hidroxilo; y q es 0 o un entero de 1 a 5. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por (a fórmula (XII): (XII) y sales farmacéuticamente aceptables, soivatos, clatrates, o profármacos de los mismos, en donde: R7 y R8 se definen como en la fórmula (IX); y R-io y R11 son cada uno, independientemente, -F, -Cl, un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un alcoxl inferior o un haloalcoxi inferior. En otra modalidad, la invención se refiere a ios compuestos representados por la fórmula (XIII): (XI II) y sales farmacéuticamente aceptables, soivatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: L se define como para la fórmula (I); R7 y R8 se definen como para la fórmula (IX); y Río y R11 se definen corno en la fórmula (XII) . En una modalidad, los compuestos de la invención se representan por cualquiera de las fórmulas (I), (II), (IV), (VII) a (XIII), (XIX), y (XX) en donde uno o más (por ejemplo, todas) las siguientes condiciones se cumplen: 1 ) cuando X es p-halofenilo, p-nitrofenilo, p-cianofenilo, p-(metoximetil)fenilo, p-(benzamido)fenilo, Y o Y( no es un fenilo sustituido o no sustituido, un furilo no sustituido, un tiofenilo sustituido o no sustituido, un benzo[b]tiofenilo sustituido, un tiazolilo no sustituido, un 7,8-dihidronaftilo sustituido, un pirazinilo sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido; 2) cuando X es m-nitrofenilo o m-(trifluorometiI)fenilo, Y o Y! no es un fenilo sustituido o no sustituido; y/o 3) X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -S(0)2NH2. En una modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (XIV): (XIV) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: Y se define como para la fórmula (I); R14 y R15 son cada uno, independientemente, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, o -C(0)OCH3; y t es 0, 1 o 2.
En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (XV): (XV) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: R9 y q se definen como para la fórmula (XI); y Ri4, R15 y t se definen como para la fórmula (XIV).
En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (XVI): (XVI) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: R-I4, R15 y t se definen como para la fórmula (XIV); y R16 y R17 son cada uno, independientemente, -F o -OCH3. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (XVII): (XVII) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates y profármacos de los mismos, en donde: R-i 4, R15 y t se definen como para la fórmula (XIV); y R 6 y R17 se definen como para la fórmula (XVI). En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (XVIIl): (XVIIl) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: R9 y q se definen como para la fórmula (XI); y 20 y R21 son cada uno, independientemente, -H, -F, -Ci, un alquilo inferior, tiofenilo, -OCH3, -CF3, o -OCF3; En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (XIX): (XIX) y sales farmacéuticamente aceptables, solvato, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: X, Y, L, Z, y n se definen como para la fórmula (I); y A2 se define como para la fórmula (VII). En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (XX): (XX) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: X, L, Z, y n se definen como para la fórmula (l); Y¾ se define como en la fórmula (II); y A2 se define como para la fórmula (Vil). En una modalidad, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (XX), según se define anteriormente, con la condición de que una o más (por ejemplo, todas) las siguientes condiciones se cumplen: 1 ) Yi no es un heteroariio que se sustituye además con un arito sustituido o no sustituido o un heteroariio sustituido o no sustituido; 2) cuando X es p-halofenilo, p-nitrofenilo, p-cianofenilo, p-(metoximetil)fenilo, p-(benzamido)fenilo, un p- (benzamido)fenilo sustituido, o p-carboxifenilo, Y no es un fenilo sustituido o no sustituido, un furilo no sustituido, un tiofenilo sustituido o no sustituido, un benzo[b]tiofenilo sustituido, un tiazolilo no sustituido, un 7,8-dihidronaftilo sustituido, un pirazinilo sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido. 3) cuando X es m-nitrofenilo o m-(trifluorometil)fenilo, Yi no es un fenilo sustituido o no sustituido; 4) X no es fenilo que se sustituye en la posición orto con -S(0)2NH2; y/o 5) X no es un nitrofenilo cuando es un 1 H-priazolilo sustituido. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos representados por la fórmula (XXI): (XXI) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos, en donde: X, L, Z, y n se definen como para la fórmula (I): Y2 se define como en la fórmula (III); y A2 se define como para la fórmula (VI I). En una modalidad, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (XXI), según se define anteriormente, con la condición de que una o más (por ejemplo, todas) las siguientes condiciones se cumplen: 1 ) X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -CN o -S(0)2NH2; 2) Y2 no es un 4,5-dihidroisoxazilo que se sustituye además con un arílo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y/o 3) Y2 no es un ciclopentilo sustituido. En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos seleccionados del grupo (I) como sigue: 3-Fluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; 3-Fluoro-N-(2'-metil-bifenil-4-il)-¡sonicotinam¡da; 3- Fluoro-N-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-¡sonicotinamida; N-(2,2'-Bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(1 ,2-Dimetil-but-1 -enil)-3-trifluorometil-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; Dimetilamida de ácido 4'-(2,3-Difluoro-benzoilamino)-bifenil-2-carboxílico; N-(2'-Trifluorometil-bifenil-4-il)-nicotinamida; N-(2'-Trifluorometil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido tiofeno-2-carboxílico; 4- Fluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; (2'-trifluorometil-bifenil-4-'il)-amida de ácido 2,4-Dimetil- tiazola-5-carboxílico; 4-Trifluorometil-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-nicotinámida; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-metil-5-trifluorometil-oxazoIa-4-carboxílico; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-etii-5-metil-2H-pirazola-3-carboxílico; 2,3-Difluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,5-Difluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(3-fluoro-2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; N-(2',5'-Bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; 213-Difluoro-N-(2,-fluoro-5,-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(4'-fluoro-2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(2'-fluoro-6,-trifluorometil-bifenil-4-iI)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(2,-cloro-5,-tr¡fluorometil-bifen¡I-4-il)-benzamida; (2,,5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 4-Metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; (2'-tr¡fluoromeí¡l-b¡fenil-4-il)-amida de ácido piridina-2-carboxílico; (2'-trifluorometil-bifenil~4-il)-amida de ácido pirazina-2-carboxílico; (2'-cloro-5'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 4- Metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxíIico; N-(2',5'-Bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,5-difluoro-benzamida; N-(2',5'-Dicloro-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; N-(5'-Ciano-2'-metoxi-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzam¡da; N-(2',5'-Dimetoxi-bifenil-4-¡l)-2I3-difluoro-benzamida; N-[4-(3I5-Bis-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-4-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; -(4-(3,5-bis-trifluorometil-[1 ,2,4]triazoI-4-il)-fenil)-amida de ácido 3- etil-tiofeno-2-carboxílico; N-[4-(3-trifiuorometil-5-(tiofen-4-il)-[1 ,2,4]triazol4-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N.[4-(3-trifluorometil-5-(tiofen-4-il)-[1 ,2,4]tnazol-4-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(3-trifluorometi!-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(3-ciano-5-trifluorometil-pirid-2-iI)-fenii]-2,3-difluoro-benzamida; N-(2l 15'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metoxi-benzamida; (2l,5'-bis-trifluorometiI-bifenil-4-il)-amida de ácido 5-Metil- isoxazol-3-carboxílico; (2l,5l-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 1 ,3-Dimetil- H-p¡razol-5-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometil-b¡fenil-4-il)-am¡da de ácido [1 ,2,3]-Tiadiazol-4-carboxílico; (2',5'-b¡s-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido isoxazola-5-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3,5-dimetilisoxazola-4-carboxílico; N-(2'-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-¡l)-2,3-difluoro-benzamida; N-(2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metoxibenzamida; N-(2'-metoxi-5'-metil-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; N-(2,,5'-dimetil-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metilisoxazola-4-carboxíiico; N-(2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-hidroxibenzamida; N-(2'-metoxi-5'-acetil-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; (2,,5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 5-metilisoxazola-4-carboxílico; N-(2', 4',5,-trimetil-bifenil-4-il)-2,3-d¡fluorobenzamida; N-(2,,5,-bis-trifluorometil-bifenii-4-il)-2,3-dimetilbenzamida; N-(2,,5,-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-met¡l-3-clorobenzamida; N-(2',5,-bis-trifIuorometil-bifenil-4-il)-2-metil-3- fluorobenzamida; N-(2',5,-bis-tnfluorometil-bifenil-4-il)-2-metil-3-metoxibenzamida; (2',5'-dimetoxi bifenil-4-il)-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico; N-(2,,5'-dimetoxi-bifenil-4-il)-2-metilbenzamida; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-metiI-piridina-3-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-5-carboxilico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilico; (2',5'-dimetoxi-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxilico; (2, J5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxíiico; (2'-metoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2',5'-dimetoxibifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxilico; (2'-metoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-metilbifeniI-4-il)-amida de ácido 3-metil- piridina-4-carboxílico; (2',5'-dimetilb¡fenil-4-il)-amida de ácido 3-metiI-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-acetilbifenil-4-il)-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico; (2'-d¡fluorometoxi-5'-clorobifenil-4-il)-am¡da de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; {2'-(N,N-dimetilamino)-5'-trifluorometoxibifenil-4-il}-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico; (2'-cloro-5'-trifluorometilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2r-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-etil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-isopropii-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metiI-piridina-4-carboxílico; N-{5-(2,,5'-dimetoxifenil)-pirid-2-il}-2-metilbenzamida; (2',5'-dietilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; {2'-(N,N-dimetilarnino)-5'-metoxibifenil-4-il}-arriida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; {2'-(N-dimetilamino)-5'-carbetoxibifenil-4-il}-amida de ácido 3-meti!-piridina-4-carboxílico; (2'-etoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil- piridina-4-carboxílico; N-(2'-dimetoxi-5'-c!oro bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2'-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-il)-2,4,5-trifluorobenzamida; N-(2*,5,-bis-trifluorometilbifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2'-cloro-5'-trifluorometilbifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2',5'-dimetil bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2',5'-dicloro bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; 2,3-Dif!uoro-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,5-Difluoro-N-[4-(2-trifiuorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 3,4-dimetoxi-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-c!oro-3-[4-(2,3-difIuoro-benzoilamino)-fen¡l]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; éster metilo de ácido 3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,3-difluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenii]-benzamida; N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(5-Cloro-2,7-bis-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-metoxi-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxíiico; 2,3-difluoro-N-[4-(8-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; 2,6-difluoro-N-[4-(8-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Metoxi-3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; N-[4-(5-cldro-2,7-bis-trifluorometil-indolizin-3-il)-feniI]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indolizir-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; 2,6-difluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)- fenilJ-2-trifluorometil-mdolizina-6-carboxilico; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico¡ N-[4-(5-Cloro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-Cloro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,4,5-trifiuoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4,5-tr¡fluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; éster metilo de ácido 3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,4,5-trifiuoro-N-[4-(5-fiuoro-2-trifluorometil-indolizin-3-ii)-fenil]-benzamida; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-Cloro-217-bis-trifluororiietil-indotizin-3-yi)-fenil]-2,4,5-trifluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-Metoxi-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(8-metoxi-2-tr¡fluorometil-indolizin-3-¡l)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; 2,4, 5-trifluoro-N-[4-(7-metoxi-2-influorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,6-difluoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2, 3-dif]uoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-(2,, 5,-dimetox'i-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-benzamida; N-(2'-trifluorometil-5,-metil-bifenil-4-il)-2)6-difluoro-benzamida; N-(2',5,-bis-irifluorometil-bifenil-4-il)-2, 6-difluoro-bencilamina; sal HCI de ?-(2',5·^?8-?p????G??t?????^??ß??-4-?)-2,6-difluoro-bencilamina; N-(2'-metoxi-5I-cloro-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; sal HCI de N-(2,-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; N\N'-dietiI-N-(2\5'-bis-tnf!uorometil bifenil-4-il)urea; 213-difluoro-N-[4-(2-trifluoro-metil-indolizin-3-i!)-fenil]-benzamida; amida de ácido 4-metil-N-[4-(2-metil-indolizin-3-il)-fenil]-[1 ,2,3]tiadiazol 5-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos. Los compuestos particulares de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) incluyen aquellas en donde: A es -CH=CH-, -CH=N-, o -N=CH-; o A2 es CH; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR- (por ejemplo, -NH-C(O)- o -C(O)-NH-); o L es -NHC(O)- o -NHCH2-; Y o Y( es un arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o Y o Y-) es un fenilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, [1 ,2,3]tiadiazioli!o, un ixoazolilo opcionalmente sustituido, pirazolilo, quinolino, imidazolilo, o 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxina; o Y o es un fenilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un [1 ,2,3]tiadiazo!ilo opcionalmente sustituido; o Y o es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, tiadiazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, imidazolilo, pirazolilo o pirazinilo), cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1-3 (por ejemplo, 1 -2) sustituyentes independientemente seleccionados de halo (por ejemplo, F o CI), alquilo inferior (por ejemplo, metilo o etilo), alquilo inferior halogenado (por ejemplo, CF3) o alcoxi inferior; o Y o Y, se selecciona del grupo que consiste de: - 69 - ?? X es fenilo, 4H-[1 ,2,4]triazol-4-il , o indolizinilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, acetilo, un mono- o di-aquil amino inferior, un sulfanilo alquilo inferior, y un éster alquilo inferior (por ejemplo, -C(0)OCH2CH3); o X es un fenilo, 4H-[1 ,2,4]triazol-4-ilo, o indolixinilo que se sustituye opcionalmente con 1 -2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo (por ejemplo, F o Cl), alquilo inferior (por ejemplo, metilo o etilo), alquilo inferior halogenado (por ejemplo, CF3), alcoxi inferior, un mono- o dialquil amino inferior, un sulfanilo de alquilo inferior, y un éster alquilo inferior (por ejemplo, -C(0)OCH2CH3); o X se selecciona del grupo que consiste de: ?? - 74 - ?? o X se selecciona del grupo que consiste de: cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, CH3 o CF3) y halo (por ejemplo, F); en una modalidad n es 0 y Z está ausente; cada R se selecciona independientemente de -H, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo (por ejemplo, -H); n es un entero seleccionado del 0-4 (por ejemplo, 0 o 1 ); y combinaciones de los mismos. Los sustituyentes utilizados para los compuestos de las fórmulas (I) a (XVIII) o cualquier compuesto específico mostrado abajo puede utilizarse en cualquier combinación que de cómo resultado la formación de un compuesto estable. Todas de tales combinaciones se comprenden expresamente en esta invención. En otra modalidad, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, como un ingrediente activo, y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para la inmunosupresión o para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias y desórdenes inmunes. En otra modalidad, la invención se refiere a los métodos para la inmunosupresión o para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias o desórdenes inmunes en un paciente en necesidad del mismo comprendiendo administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por una de las fórmulas (I) a (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para la inmunosupresión o para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias o desordenes inmunes en un paciente en necesidad de los mismos comprendiendo administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo. En otra modalidad, los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco de los mismos, son de activación (por ejemplo, activación en respuesta a un antígeno) de célula inmune inhibidora particularmente útil (por ejemplo, células T y/o células B) y/o proliferación de células B y/o célula T. Los indicadores de la activación de célula inmune incluyen la secreción de IL-2 por células T, la proliferación de células T y/o células B, y lo similar. En una modalidad, un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) inhibe la activación de célula inmune y/o proliferación de célula T y/o célula B en un mamífero (por ejemplo, un humano). En otra modalidad, los compuestos de cualquiera de la fórmula (I) a (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, puede inhibir la producción de ciertas citoquinas que regulan la activación de célula inmune. Por ejemplo, los compuestos de cualquiera dé las fórmulas (I) a (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, pueden inhibir la producción de IL-2, IL-4, IL-5, 1L-13, G -CSF, IFN-?, TNF-oc y combinaciones de los mismos. En una modalidad, un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) inhibe la producción de citoquina en un mamífero (por ejemplo, un humano). En otra modalidad, los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, c!atrate, o profármaco del mismo, puede modular la actividad de uno o más canales de ión incluidos en la activación de células inmunes, tales como canal de ión CRAC, TRP 4 y Kv1 .3. En una modalidad, un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) , y particularmente los compuestos de las fórmulas (IV) , (VI I ), (VI I I) , (IX) , (X) , (XI) , (XI I) , y (XI I I) , pueden inhibir el flujo de iones de calcio en célula inmune (por ejemplo, células T y/o células B) al inhibir la acción de canales de ión CRAC. En general, una reducción en la corriente ICRAC al contactar una célula con un compuesto es un indicador de que el compuesto inhibe los canales de ión CRAC. La corriente ICRAC puede medirse, por ejemplo, utilizando una técnica de sujeción por parche, que se describe a mayor detalle en los ejemplos de abajo. En otra modalidad, un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) activa los canales de ión TRP 4. En otra modalidad, un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) inhibe los canales de ión Kv1.3. En una modalidad, un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) modula un canal de ión en un mamífero (por ejemplo, un humano).
COMPUESTOS EJEMPLARES DE LA I NVENCIÓN Los compuestos ejemplares de la invención se representan en la tabla de abajo: 1 1 (2'-trifluorometil- b¡fenil-4-il)-amida de ácido 2,4-Dimetil- tiazola-5-carboxílico 5 12 4-Trifluoromet¡l-N-(2'- trifluorometil-bifenil- 4-i!)-nicotinamida 13 (2'-trifiuorometil- bifenil-4-N)-am¡da de 10 ácido 2-metil-5- trifluorometil-oxazola- 4-carboxílico 14 (2'-trifluorometil- bifenil-4-il)-amida de ácido 2-etii-5-metil- 2H-pirazola-3- carboxílico 15 2,3-Difluoro-N-(2'- trifluorometil-bifenil- 20 4-il)-benzamida 16 2,5-Difluoro-N-(2*- trifluorometil-bifenil- 4-il)-benzamida 23 2,3-Difluoro-N-(2'- cloro-5'-trifluorometil- bifenil-4-il)- benzamida 24 (2',5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-il)-amida de ácido 4-Metil- [1 ,2,3]tiadiazol-5- 10 carboxilico 25 (2'-trifluorometil- bifenil-4-il)-amida de ácido piridina-2- carboxilico 15 26 (2'-trifluorometil- bifenil-4-il)-amida de ácido pirazina-2- carboxilico 27 (2'-cloro-5'- 20 -0 p trifluorometil-bifenil- 4-il)-amida de ácido 4- etil- [1 ,2,3]tiadiazol-5- carboxilico 25 34 3- etil-tiofeno-2- ácido carboxílico-(4- (3,5-bis-trifluorometil- [1 ,2,4]triazol-4-il)- 5 fenil)-amida 35 N-[4-(3-trifluorometil- 5-(tiofen-4-il)- [1 ,2,4]triazoI4-il)- fenil]-2,3-difluoro- 10 benzamida 36 N-[4-(3-trifluorometii- indolizin-3-il)-feniI]- 2,3-dif!uoro- 15 benzamida 37 N-[4-(3-ciano-5- trifluorometil-pirid-2- il)-fenil]-2,3-difluoro- benzamida 20 38 N-(2',5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-il)-2-metoxi- benzamida 25 39 (2',5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4- ¡l)-amida de ácido 5- Metil-isoxazol-3- 5 carboxilico 40 (2',5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-ii)-amida de ácido 1 ,3-DimetiI-1 H- 10 pirazol-5-carboxílico 41 (2',5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-il)-amida de ácido [1 ,2,3]-Tiadiazol-4- 15 carboxilico 42 (2\5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-il)-amida de ácido isoxazola-5- 20 carboxilico 43 (2',5'-bis- trifiuorometil-bifeni!- 4-il)-amida de ácido 3,5-dimetilisoxazola- 25 4-carboxilico 44 N-(2'-metoxi-5'-cloro- bifenil-4-il)-2,3- difluoro-benzamida 5 45 N-(2',5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-il)-2- metoxibenzamida 10 46 N-(2'-metoxi-5'-metil- bifenil-4-il)-2,3- difluorobenzamida 15 47 N-(2',5'-dimetil- bifenil-4-il)-2,3- difluorobenzamida 20 48 (2\5'-bis- tnfluorometil-bifenil- 4-il)-amida de ácido 3-metilisoxazoIa-4- 25 carboxilico 54 N-(2\5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-il)-2-metil-3- clorobenzamida 5 55 N-(2',5'-b¡s- trifluorometil-bifenil- 4-¡l)-2-metil-3- fluorobenzamida 10 56 N-(2',5'-b¡s- trifluorometil-bifenil- 4-il)-2-meíil-3- 15 metoxibenzamida 57 (2',5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-il)-amida de ácido quionoiina-4- carboxílico 58 (2',5'-dimetoxi bifenil- 4-il)-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]- tiadiazol-5-carboxílico 25 59 N-(2,,5,-dimetoxi- bifenil-4-il)-2- metilbenzamida 5 60 (2\5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-il)-amida de ácido 2-metil-piridina-3- carboxilico 61 (2',5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-il)-amida de ácido 2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxina-5- carboxilico 62 (2\5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4- il)-amida de ácido 1 -metii-1 H-imidazol- 5- carboxilico 63 (2\5'-dimetoxi-bifenil- 4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4- carboxilico 64 (2', 5'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-¡l)-amida de ácido 3-metil-piridina-4- carboxílico 65 (2'-metoxi-5'- clorobifenil-4-il)- amida de ácido 3- metil-piridina-4- carboxílico 66 (2',5'-dimetoxibifenil- 4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4- carboxílico 15 67 (2'-metoxi-5'- clorobifenil-4-iI)- amida de ácido 3- fluoro-piridina-4- carboxílico 20 68 (2',5'-bis- trifluorometilbifenil-4- il)-amida de ácido 3- fluoro-piridina-4- carboxílico 25 69 (2'-meíoxi-5'- metilbifenil-4-il)- atnida de ácido 3- metil-piridina-4- carboxílico 70 (2',5'-dimetilbifenil-4- il)-amida de ácido 3- metil-piridina-4- carboxílico 71 (2'-metoxi-5'- acetilbifenil-4-íl)- amida de ácido 4- metil-[1 ,2,3]-tiadiazol- 5-carboxílico 72 (2,-difluoromeíoxi-5'- clorobifeniI-4-iI)- amida de ácido 3- fluoro-piridina-4- carboxílico 73 {2'-(N, N- dimetilamino)-5'- trifluorometoxibifenil- 4-il}-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]- tiadiazol-5-carboxílico 74 (2'-cloro-5'- trifluorometilbifenil-4- il)-amida de ácido 3- metil-piridina-4- carboxilico 75 (2'-metilsulfanii- b¡fenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina- 4-carboxilico 76 (2'-etil-bifenil-4-il)- amida de ácido 3- metil-piridina-4- carboxilico 77 (2'-isopropil-bifenil-4- il)-amida de ácido 3- metil-piridina-4- carboxilico 78 N-{5-(2\5'- dimetoxifenil)-pirid-2- il}-2-metilbenzamida 79 (2',5'-ciietilbifenil-4- il)-amida de ácido 3- metil-piridina-4- carboxílico 80 {2'-(N,N- dimetilamino)-5'- metoxibifenil-4-il}- amida de ácido 3- metil-piridina-4- carboxílico 81 {2'-(N-dimetilamino)- 5'-carbetoxibifenil-4- il}-amida de ácido 3- metil-piridina-4- carboxílico 82 (2'-etox¡-5'- clorobifenil-4-ii)- amida de ácido 3- metil-piridina-4- carboxílico 83 N-(2'-dimetoxi-5'- cloro bifenil-4-il)-2,6- difluorobenzamida 89 2,3-Difluoro-N-[4-(2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 90 2,5-Difluoro-N-[4-(2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 91 Amida de ácido 4- metil-N-[4-(2-metii- indoiizin-3-il)-fenil]- [1 ,2,3]t¡adiazol-5- carboxílico 92 N-[4-(5-cloro-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- 2,3-difluoro- benzamida 93 éster metilo de ácido 5-cloro-3-[4-(2,3- difluoro- benzoilamino)-fenil]- 2-trifIuorometil- indolizina-6- carboxílico 94 éster metilo de ácido 3-[4-(2,3-difluoro- benzoilamino)-fenil]- 2-trifluorometil- indolizina-6- carboxílico 95 2,3-difluoro-N-[4-(6- metoxi-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 96 N-[4-(5-fluoro-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- 2,3-difiuoro- benzamida 97 N-[4-(5-metoxi-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- 2,3-difluoro- benzamida 98 N-[4-(5-Cloro-2,7-bis- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- 2,3-difluoro- benzamida 99 éster metilo de ácido 5-metox¡-3-[4-(2,3- difluoro- benzoilamino)-fenil]- 2-trifluorometil- indolizina-6- carboxílico 100 2,3-difluoro-N-[4-(8- metoxi-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 101 éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,3- difluoro- benzoilamino)-fenil]- 2-trifluorometil- ¡ndolizina-7- carboxílico 102 éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,6- difluoro- benzoilamino)-fenil]- 2-trifluorometil- indolizina-7- carboxílico 103 2,6-difIuoro-N-[4-(8- metoxi-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 104 éster metilo de ácido 5-Metoxi-3-[4-(2,6- difluoro- benzoilamino)-fenil]- 2-trifluorometil- indolizina-6- carboxílico 105 N-[4-(5-cloro-2,7-bis- trifluorometil- indolizin-3-il)-fen¡I]- 5 2,6-difluoro- benzamida 106 N-[4-(5-metoxi-2- trifluorometil- 10 indolizin-3-il)-fenil]- 2,6-difluoro- benzamida 107 N-[4-(5-fluoro-2- trifluorometil- 15 indolizin-3-il)-fenil]- 2,6-difiuoro- benzamida 108 2,6-difluoro-N-[4-(6- metoxi-2- 20 trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 25 1 09 éster metilo de ácido 3-[4-(2,6-difluoro- benzoilam¡no)-fenil]- 2-trifluorometil- indolizina-6- carboxílico 1 10 éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,6- difluoro- benzoilamino)-fenil]- 2-trifluorometiI- indolizina-6- carboxílico 1 1 1 N-[4-(5-Cloro-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- 2,6-difluoro- benzamida 1 12 N-[4-(5-Cloro-2- trifluorometil- indoIiz¡n-3-il)-fenil]- 2,4,5-trifluoro- benzamida 1 13 éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4,5- trifluoro- benzoilamino)-fenil]- 2-trifluorometil- indolizina-6- carboxílico 1 14 éster metilo de ácido 3-[4-(2,4,5-trifluoro- benzoilamino)-fenil]- * 2-trifluorometil- indolizina-6- carboxílico 1 15 2,4,5-trifluoro-N-[4- (5-fluoro-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 1 16 2,4,5-trifluoro-N-[4- (6-metoxi-2- & trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 2,4,5-trifluoro-N-[4- (5-metoxi-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida N-[4-(5-Cloro-2,7-bis- trifluororiietil- indolizin-3-yi)-fenil]- 2,4,5-trifluoro- benzamida éster metilo de ácido 5-Metoxi-3-[4-(2,4,5- trifluoro- benzoilamino)-fenil]- 2-trifluorometil- indolizina-6- carboxílico 2,4,5-trifluoro-N-[4- (8-metoxi-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 25 éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4,5- trifluoro- benzoilamino)-fenil]- 2-trifluorometil- indolizina-7- carboxílico 2,4,5-trifluoro-N-[4- (7-metoxi-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 2,6-difiuoro-N-[4-(7- metoxi-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 2,3-d¡fluoro-N-[4-(7- metoxi-2- trifluorometil- indolizin-3-il)-fenil]- benzamida 25 125 N-(2',5,-dimetoxi- bifenil-4-il)-2,6- difluoro-benzamida 126 N-(2'-trmuorometil-5'- metil-bifenil-4-il)-2,6- difluoro-benzamida 127 N-^'.S'-bis- trifluorometil-bifenil- 4-il)-2,6-difluoro- bencilamina 128 sal HCI de N-(2',5'- bis-trifluorometil- bifenil-4-il)-2,6- difluoro-bencilamina 129 N-(2'-metoxi-5'-cIoro- bifenil-4-il)-2,6~ difluoro-bencilamina MECANISMO DE ACCIÓN La activación de T-linfocitos en respuesta a un antígeno depende de las oscilaciones de ión de calcio. Las oscilaciones de ión de calcio en T-linfocitos se activan a través de la estimulación del receptor de antígeno de célula T, e incluyen el flujo de ión de calcio a través del canal Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) operado-almacenado. A pesar de que la estructura molecular del canal de ión CRAC no se ha identificado, existe un perfil electrofisiológico detallado del canal. De esta manera, la inhibición de los canales de ión CRAC puede medirse al medir la inhibición de la corriente I CRAC-Las oscilaciones de ión de calcio en las células T se han implicado en la activación de varios factores de transcripción (por ejemplo, N FAT, Oct/Oap y NFKB) que son críticos para la activación de célula T (Lewis, Biochemical Society Transactions (2003), 37 :925-929, las enseñanzas totales del cual se incorporan en la presente para referencia). Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) a (XI I), y particularmente los compuestos de las fórmulas (IV) , (VI I ) , (VI I I) , (IX) , (X) , (XI I ) y (XI I I) , inhiben la actividad de canales de ión CRAC y, por lo tanto, inhiben la activación de célula inmune. Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) activan los canales de ión de melastatina 4 potenciales de receptor transitorio (TRMP4). Los canales de ión TRP 4 se ha mostrado que modulan el potencial de membrana de la célula y, cuando se activan, despolarizan la membrana celular, inhibiendo de tal modo la entrada de calcio a través de otras trayectorias permeables de calcio (véase Launay et al. , Ceil (2002), 709:397-407, las enseñanzas totales de las cuales se incorporan en la presente para referencia).- Por lo tanto, se ha sugerido que la activación de los canales de TRPM4 inhibe la activación de célula T al inhibir la activación de factores de transcripción que son dependientes de la señalización de ión de calcio. Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) se ha mostrado que inhiben la actividad de canales de ión de potasio Kv1.3. Kv1 .3 es otro canal de ión que se incluye en el control del potencial de membrana y flujo de calcio. El bloqueo de Kv1.3 se ha mostrado que previene la activación de célula T y atenúa las respuestas inmunes in vivo (Koo ef al. , Cellular Immunology (1999) Í97:99-1007, las enseñanzas totales del cual se incorporan en la presente para referencia).
M ÉTODOS DE TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN De acuerdo con la invención, una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, se administra a un paciente en necesidad de inmunosupresión o en necesidad de tratamiento o prevención de una condición inflamatoria o desorden inmune. Tales pacientes pueden ser de ser de tratamiento al natural o pueden experimentar en parte o nada de respuesta a terapias convencionales.
La capacidad de respuesta de una condición inflamatoria particular o desorden inmune en un sujeto puede medirse directamente (por ejemplo, medir los niveles sanguíneos de citoquinas inflamatorias (tales como IL-2, IL-4, I L-5, I L-13, GM-CSF, TNF-a, IFN-Y y lo similar) después de la administración de un compuesto o formulación de esta invención), o puede inferirse en base a un entendimiento de etiología y avance de la enfermedad. Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de ios mismos pueden ensayarse in Vitro o in vivo, para la actividad profiláctica o terapéutica deseada, antes de utilizarse en humanos. Por ejemplo, los modelos de animal conocidos de condiciones inflamatorias o desordenes inmunes pueden utilizarse para demostrar la seguridad y eficacia de los compuestos de esta invención.
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención comprenden uno o más ingredientes en cantidades relativas y se formulan de tal forma que la forma de dosificación o composición farmacéutica dada puede utilizarse para la inmunosupresion o para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias y desórdenes inmunes. Las composiciones farmacéuticas preferidas y las formas de dosificación comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI), o un profármaco farmacéuticamente aceptable, sal, solvato, o clatrate del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales. Las formas de dosificación de unidad única de la invención son adecuadas para la administración ora, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección por bolo, intramuscular o ¡ntraarterial), o transdérmica a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas; ampolletas; cápsulas; tales como cápsulas de gelatina elástica suave; obleas; tabletas; pastillas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; apositos; cremas; emplastos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, rociadores o inhaladores nasales); geles; formas de dosis líquida adecuadas para la administración mucosal u oral a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones, y elixires; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos amorfos o cristalinos) que pueden reconstituirse para proporcionar las formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente. La composición, forma, y tipo de formas de dosificación de la invención típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis adecuada para la administración mucosal puede contener una cantidad más pequeña de ingrediente (s) activo (s) que una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma indicación. Este aspecto de la invención será fácilmente aparente para aquellos expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton PA. Las composiciones farmacéuticas típicas y las formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados se conocen bien por aquellos expertos en la materia farmacéutica, y los ejemplos no limitantes de excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la materia incluyendo, pero no limitándose a, la manera en la cual la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para utilizarse en las formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias (por ejemplo, N-desmetilvenlafaxina y ?,?-didesmetilvenlafaxina) son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Por consecuencia, esta invención comprende composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si la hubiere, lactosa. Según se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hubiere, es insuficiente para aumentar sustancialmente la tasa de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que se conocen bien en la materia y se enlistan, por ejemplo, en la Farmacopea de EE.UU. (USP) SP (XXI)/NF (XVI). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden los ingredientes activos, un aglutinante/material de relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado, y estearato de magnesio. Esta invención además comprende composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) se acepta ampliamente en las materias farmacéuticas como un medio para estimular el almacenamiento a largo plazo a fin de determinar las características tales como vida útil de almacenaje de la estabilidad de las formulaciones a través del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen (1995) Drug Stability: Principies & Practice, 2d Ed. , , Marcel Dekker, NY, NY, 379-80. En efecto, el agua y calor acelera la descomposición de algunos compuestos. De esta manera, el efecto de agua sobre una formulación puede ser de mayor importancia ya que la humedad y/o humectación se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, embarque, y uso de las formulaciones. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes que contienen baja humedad o anhidros y condiciones de baja humedad o baja humectación. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente anhidras si se espera el contacto sustancial con humedad y/o humectación durante la fabricación, envasado, y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra deberá prepararse y almacenarse de tal forma que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con lo anterior, las composiciones anhidras se envasan preferentemente utilizando materiales conocidos por prevenir la exposición al agua de tal forma que pueden incluirse en equipos formularios adecuados. Los ejemplos de envasado adecuado incluyen, pero no se limitan a, oropeles herméticamente sellados, plásticos, contenedores de dosis de unidad (por ejemplo, frascos), envases, empaques con ampollas, y empaques con tiras. La invención además comprende composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la tasa mediante la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, que se refieren en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores pH, o reguladores de sal. Así como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de los factores tales como, pero no limitándose a, la vía mediante la cual se administrará a pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas de la invención comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente en una cantidad de desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, y más preferentemente en una cantidad de desde aproximadamente 75 mg a aproximadamente 350 mg. La dosis diaria total típica de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo puede variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg por día, preferentemente en una cantidad de desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg por día, más preferentemente de aproximadamente 75 a aproximadamente 1000 mg por día. Dentro de la experiencia de la materia se encuentra determinar la forma de dosificación y dosis adecuada para un paciente dado.
FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitándose a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables), obleas, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes con sabor) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse mediante métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la materia. Véase generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed. , Mack Publishing, Easton PA. Las formas de dosificación oral típica de la invención se preparan al combinar el (los) ingrediente (s) activo (s) en una mezcla con al menos un excipiente de acuerdo a las técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para utilizarse en formas de dosificación de aerosol o líquida oral incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para utilizarse en formas de dosificación oral sólida (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y obleas) incluyen, pero no se limitan a, azúcares, celulosa micro-cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes de desintegración.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los excipientes sólidos se emplean. Si se desea, las tabletas pueden revestirse mediante técnicas no acuosas o acuosas estándar. Tales formas de dosificación pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan al mezclar uniforme e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después dando forma al producto en la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tales como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Los ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosificación oral de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, materiales de relleno, desintegradotes, y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se imitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, celulosacetato, carboximetilcelulosacalcio, sodiocarboximetilcelulosa), pirrolidona polivinilo, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, metilcelulosa hidroxipropilo, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101 , AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 , AVICEL-PH-105 (disponibles de F C Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y las mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581 . Los aditivos o excipientes de baja humedad o anhidros adecuados incluyen AVICEL-PH-103J y Almidón 1500 L . Los ejemplos de materiales de relleno adecuados para utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o material de relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención se presenta típicamente en desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Se utilizan los desintegradotes en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrador pueden desintegrarse en almacenamiento mientras que aquellos que contienen poco pueden no desintegrarse a una tasa deseada o bajo las condiciones deseadas. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrador que es ni demasiado ni poco para alterar nocivamente la liberación de los ingredientes activos deberá utilizarse para formar las formas de dosificación oral sólida de la invención. La cantidad del desintegrador utilizada varía en base al tipo de formulación, y es fácilmente discernible para aquellos expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrador, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrador. Los desintegradotes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, sodio croscarmelosa, crospovidona, potasio polacrilina, glicolato de almidón de sodio, almidón de tapioca o papa, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilénglicol, otros glicoles, ácido esteárico, sulfato de laurilo de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, ágar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degusta Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se utilizan del todo, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación en las cuales se incorporan.
FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que se conocen bien por aquellos expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes de EE.UU. Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598, 123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591 ,767, 5, 120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Tales formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar la liberación controlada o lenta de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microsferas, o una combinación de las mismas para proporcionar el perfil de liberación deseada en proporciones variantes. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos expertos en la materia, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionar fácilmente para utilizarse con los ingredientes activos de la invención. La invención de esta manera comprende las formas de dosis de unidad única adecuadas para la administración oral tales como, pero no limitándose a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, y obleas que se adaptan para la liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta en común para mejorar la terapia de fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosis reducida, y conformidad del paciente aumentada. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles de sangre del fármaco, y pueden de esta manera afectar la ocurrencia de efectos secundarios (por ejemplo, adversos). Las formulaciones de liberación más controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce prontamente el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente libera otras cantidades de fármaco para mantener su nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período extendido de tiempo. A fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una tasa que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por diversas condiciones incluyendo, pero no limitándose a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. Una formulación de liberación extendida particular de esta invención comprende una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, clatrate, o profármaco del mismo, en esferoides que además comprenden celulosa microcristalina y, opcionalmente, hidroxipropilmetilcelulosa revestida con una mezcla de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales formulaciones de liberación extendida pueden prepararse de acuerdo a la Patente de EE.UU. No. 6,274,741 , la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia. Una formulación de liberación controlada específica de esta invención comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 40% de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (XXI) en peso, aproximadamente 50% a aproximadamente 94% de celulosa microcristalina, NF, en peso, y opcionalmente de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 1 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, USP, en donde los esferoides se revisten con una composición de revestimiento de película comprendida de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a pacientes mediante diversas rutas incluyendo, pero no limitándose a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección por bolo), intramuscular, e intraarterial. Debido a su administración típicamente por defensas naturales de pacientes con bypass contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para la inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo para inyección farmacéuticamente aceptable, suspensiones listas para la inyección, y emulsiones.
Los vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar las formas de dosificación parenteral de la invención se conocen bien por aquellos expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro Sódico, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro Sódico, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilénglicol, y polipropilénglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente pueden también incorporarse en las formas de dosificación parenteral de la invención.
FORMAS DE DOSIFICACIÓN MUCOSAL, LOCAL Y TRANSDÉRMICO Las formas de dosificación mucosal, local y transdérmica de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, rociadores, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por un experto en la materia. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th y 18th eds., Mack Publishing, Easton PA and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4th ed., Lea & Febiger, Filadelfia. Las formas de dosificación adecuadas para tratar los tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas de dosificación transdérmica incluyen parches "tipo recipiente" o "tipo aglomerante", que pueden aplicarse a la piel y utilizarse por un período específico de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos. Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar las formas de dosificación mucosal, local y transdérmica comprendidas por esta invención se conocen bien por aquellos expertos en la materia farmacéutica, y dependen del tejido particular al cual se aplicará una composición farmacéutica dada o forma de dosificación. Con el hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilénglicol, propilénglicol, butano-1 ,3-diol, isopropil miristato, isopropil palmitato, aceite mineral y mezclas no tóxicas y farmacéuticamente aceptables. Los humectantes o humectadores también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales se conocen bien en la materia. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th and 18th eds. , ack Publishing, Easton PA. Dependiendo del tejido específico a tratar, los componentes adicionales pueden utilizarse antes de, junto con, o subsecuente al tratamiento con ingredientes activos al tejido. Por ejemplo, los reforzadores de penetración pueden utilizarse para ayudar en el suministro de los ingredientes activos al tejido. Los reforzadores de penetración adecuada incluyen, pero no se limitan a: acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleilo, y tetrahidrofurilo, sulfóxidos alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; acetamida de dimetilo; formamida de dimetilo; polietilénglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados Kollidon (Povidona, Polividona); urea, y varios ásteres de azúcar insolubles o solubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitan). El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación, o del tejido al cual se aplica la composición farmacéutica o forma de dosificación, también puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De igual forma, la polaridad de un vehículo solvente, su resistencia iónica, o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos de tales estearatos también pueden agregarse a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes a fin de mejorar el suministro. En este aspecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsificante o agente tensoactivo, y un agente reforzador de penetración o reforzador de suministro. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajusfar además las propiedades de la composición resultante.
TERAPIA DE COMBINACIÓN Los métodos para la ¡nmunosupreslón o para tratar o prevenir las condiciones inflamatorias y desórdenes inmunes en un paciente en necesidad de los mismos pueden además comprender administrar al paciente a quien se le administra, un compuesto de esta invención, una cantidad eficaz de uno o más ingredientes activos. Tales agentes activos pueden incluir aquellos convencionalmente utilizados para la inmunosupresión o para las condiciones inflamatorias o desórdenes inmunes. Estos otros agentes activos pueden también ser aquellos que proporcionan otros beneficios cuando se administran en combinación con los compuestos de la invención. Por ejemplo, otros agentes terapéuticos pueden incluir, sin limitación, esferoides, agentes anti-inflamatorios no esferoidales, antihistaminas, analgésicos, agentes inmunosupresores y mezclas adecuadas de los mismos. En tal tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como el (los) otro (s) agente (s) de fármaco se administran a un sujeto (por ejemplo, humanos, hombres o mujeres) mediante métodos convencionales. Los agentes pueden administrarse en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separada. Las cantidades eficaces de los otros agentes terapéuticos y formas de dosificación se conocen bien por aquellos expertos en la materia. Dentro de la experiencia del experto se encuentra determinar el otro rango de cantidad eficaz óptima del agente terapéutico.
En una modalidad de la invención en donde otro agente terapéutico se administra a un sujeto, la cantidad eficaz del compuesto de esta invención es menos a su cantidad eficaz cuando el otro agente terapéutico no se administra. En otra modalidad, la cantidad eficaz del agente convencional es menos a su cantidad eficaz cuando el compuesto de la invención no se administra. En este aspecto, los efectos secundarios indeseados asociados con altas dosis de cualquier agente, pueden minimizarse. Otras ventajas potenciales (incluyendo sin limitación los regímenes de dosificación mejorada y/o costo de fármaco reducido) serán aparentes para aquellos expertos en la materia. En una modalidad en relación a las condiciones inflamatorias y autoinmunes, el otro agente terapéutico puede ser un esteróte o un agente anti-inflamatorio no esferoidal. Los agentes anti-inflamatorios no esferoidales útiles, incluyen, pero no se limitan a, aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofen, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam; derivados de ácido salicílico, incluyendo aspirina, saiicilato de sodio, trisalicilato de magnesio colina, salsalato, diflunisal, ácido salícilsalicílico, sulfasaiazina, y olsalazina; derivados de para-aminofenol incluyendo acetaminofen y fenacetin; ácidos acéticos de indeno e indol, incluyendo indometacin, sulindac, y etodolac; ácidos acéticos heteroarilo, incluyendo tolmetin, diclofenac, y ketorolac; ácidos antranílios (fenamatos), incluyendo ácido mefanámico, y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Para una descripción más detallada de los NSAIDs, véase Paul A. INSEM. Analgesic-Antipyratic and Antiinflamatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-lnflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II 1 196-1221 (A.R. Genaro ed. 19th ed. 1995) los cuales se incorporan de tal modo para referencia en sus totalidades. De particular relevancia a los desórdenes alérgicos, el otro agente terapéutico puede ser un antihistamínico. Los antihistamínicos útiles incluyen, pero no se limitan a, loratadine, cetirizina, fexofenadina, desloratadina, difenhidramina, clorfeniramina, clorciclizina, pirilamina, prometazina, terfenadina, doxepina, carbinoxamina, clemastine, tripelenamina, bromfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, ciproheptadina, fenindamina, acrivastina, azelastina, levocabastine, y mezclas de los mismos. Para una descripción más detallada de antihistamínicos, véase Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (2001 ) 651 -57, 10th ed.). Los agentes inmunosupresores incluyen glucocorticoides, corticoesteroides (tales como Prednisone o Solumedrol), los bloqueadores de célula T (tales como ciclosporina A y FK506), análogos de purina (tales como azatioprina (Imuran)), análogos de pirimidina (tales como arabinoside citosina), agentes alquilatantes (tales como musgo de irlanda de nitrógeno, musgo de irlanda de fenilalanina, buslfan, y ciclofosfamida), antagonistas de ácido fólico (tales como aminopetrin y metotrexato), antibióticos (tales como rapamicina, actinomicina D, mitomicina C, puramicina, y cloramfenicol), IgG humano, globulina antilinfocito (ALG), y anticuerpos (tales como anti-CD3 (OKT3), anti-CD4 (OKT4), anti-CD5, anti-CD7, receptor anti-IL-2, TCR anti-alfa/beta, anti-lCA -1 , anti-CD20 (Rituxan), anti-IL-12 y anticuerpos para inmunotoxinas). Las terapias de combinación precedentes y otras útiles se entenderán y se apreciarán por aquellos expertos en la materia. Las ventajas potenciales de tales terapias de combinación incluyen un perfil de eficacia diferente, la habilidad de utilizar menos de cada uno de los ingredientes activos individuales, para minimizar los efectos secundarios tóxicos, mejoras sinergísticas en eficacia, facilidad mejorada de administración o uso y/o gasto glotal reducido de preparación de compuesto o formulación.
OTRAS MODALIDADES Los compuestos de esta invención pueden utilizarse como herramientas de búsqueda (por ejemplo, como un control positivo para evaluar otros activadores de TRPM4 potenciales, inhibidores Kv1 .3 o CRAC, o inhibidores IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a, y/o INF-?). Estos y otros usos y modalidades de los compuestos y las composiciones de esta invención serán aparentes para aquellos expertos en la materia. La invención además se define por referencia a los siguientes ejemplos describiendo a detalle la preparación de los compuestos de la invención. Será aparente para aquellos expertos en la materia que varias modificaciones, tanto a materiales como a métodos, pueden practicarse sin alejarse del propósito e interés de esta invención. Los siguientes ejemplos establecidos para ayudar en el entendimiento de la invención y no deberán interpretarse como específicamente limitantes de la invención descrita y reivindicada en la presente. Tales variaciones de la invención, - incluyendo la sustitución de todos los equivalentes ahora conocidos o desarrollados al último, que podrían encontrarse dentro de la revisión de aquellos expertos en la materia, y los cambios en la formulación o cambios menores en el diseño experimental, se considerará que caen dentro del alcance de la invención incorporada en la presente.
EJEMPLOS RAZÓN EXPERIMENTAL Sin someterse a ninguna teoría, se cree que los compuestos de la invención activan TRPM4, inhibiendo de tal modo la producción de IL-2 y otras citoquinas clave incluidas con respuestas inmunes e inflamatorias. Los ejemplos que siguen demuestran estas propiedades.
MATERIALES Y MÉTODOS GENERALES Los reactivos y solventes utilizados abajo pueden obtenerse de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (MMwaukee, Wisconsin, USA). Los espectros 1 H-NMR y 13C-NMR se registraron en un espectrómetro NMR Varían 300 MHz. Los valores máximos importantes se tabulan en el orden: d (ppm); cambio químico, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multíplete; br s, singlete único), constante (s) de acoplamiento en Hertz (Hz) y número de protones. Las células T leucémicas humanas (células Jurkat) y células HEK 293 transfectadas con la construcción FLAG-humanoTRPM4/PCADN4/TO crecieron en portaobjetos de vidrio con medio DMEM complementado con 10% de FBS, blasticidina (5 µg/mL) y zeocina (0.4 g/mL). La expresión TRPM4 se indujo una vez al día antes de utilizarse al agregar 1 µg/mL de tetraciclina al medio de cultivo y los experimentos de sujeción por parche se realizaron 16-24 horas de post-induccíón (para detalles adicionales véase Launay et al. , (2000)). Los experimentos de sujeción por parche se realizaron en la configuración de célula total de sello hermético a 21 -25°C. Los registros de corriente de alta resolución se adquirieron por un sistema amplificador de sujeción por parte basado en computadora (EPC-9, HEKA, Lambrecht, Alemania). Las pipetas de parche tuvieron resistencias entre 2-4 O después de llenarse con la solución intracelular estándar. Inmediatamente siguiente a la establecimiento de la configuración de célula total, las curvas de transición de voltaje de 50-200 ms de duración oscilando el voltaje de -100 a +100 mV se suministraron a una velocidad de 0.5 Hz durante un período de 300-400 segundos. Todos los voltajes se corrigieron de un potencial de unión líquida de 1 0 mV entre las soluciones internas y externas cuando se utiliza el glutamato como el anión intracelular. Las corrientes se filtraron a 2.9 kHz y se digitalizaron a intervalos de 10 µe. Las corrientes capacitoras y resistencia de serie se determinaron y corrigieron antes de cada curva de transición de voltaje utilizando la compensación de capacidad automática de EPC-9. El desarrollo temporal de baja resolución de corrientes de membrana se valoró al extraer la amplitud de corriente a -80 mV o +80 mV de los registros de corriente de curva de transición individual.
EJEMPLO 1 : SÍNTESIS DE COMPUESTOS EJEMPLARES REPRESENTATIVOS DE ESTA INVENCIÓN Compuesto 18: 2,5-B¡s(trifluoromet¡l)bromobenceno (0.59 g, 2.00 mmol, 1 .00 equiv.), ácido nitrofenilborónico (0.334 g, 2.00 mmol, 1.00 equiv.), trans-bencil(cloro)bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.076 g, 0.10 mmol, 0.05 equiv.), K2C03 1 .38 g, 10.00 mmol, 5.00 equiv.) y 10 mL de NMP seco se cargaron a un matraz de fondo redondo de 25 mL. La mezcla se desoxigenó completamente al someterse a ciclo de vacío/nitrógeno tres veces, y se calentó a 1 10°C por 2 días bajo protección de nitrógeno. La fabricación normal produjo producto crudo 4,-nitro-2,5-bis-trifluorometil-bifenil como aceite viscoso pardo (0.66 g, 1.97 mmol, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.32 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.82-8.00 (m, 2H); 7.52-7.61 (m, 3H). El producto crudo elaborado en la última etapa se disolvió en 10 mL de cloruro de metileno y 10 mL de etano. Cloruro estánnico (II) (2.28 g, 12.00 mmol, 6.00 equiv) se agregó, seguido por adición de 1 mL de agua. Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 días, la mezcla se neutralizó con solución de 2N de NaOH, y se sometió a trabajo inusual para producir el producto crudo 4'-amino-2,5-bis-trifluorometil-bifenil (0.52 g, 1.70 mmol, 85% de producción cruda) como aceite viscoso pardo. 4'-Am¡no-2,5-bis-trifluorometil-bifenil (0.16 g, 0.50 mmol, 1 .00 equiv) se disolvió en 10 mL de cloruro de metileno. A la solución se agregó cloruro 2,3-difluorobenzoiio (0.088 g, 0.50 mmol, 1 .00 equiv.) y trietilamina (0.061 g, 0.60 mmol, 1 .20 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por una hora, y se cargó a columna para cromatografía de flash. El compuesto principal se aisló como sólido amarillo ligero (0.12 g, 0.27 mmol, 54%). 1H NMR (300 Hz, CDCI3), d (ppm): 8.39 (d, J = 10.5 Hz, 1 H); 7.75-7.95 (m, 6H); 7.63 (s, 1 H); 7.26-7.443 (m, 3H); ESMS caled, para C21 H12F8NO (M+H)+: 446.0; Encontrado: 446.0.
Compuesto 24: 2,5-Bis(trifluorometil)bromobenceno (0.59 g, 2.00 mmol, 1.00 equiv.), ácido 4-nitrofenilborónico (0.334 g, 2.00 mmol, 1.00 equiv.), trans-bencil(cloro)bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.076 g, 0.10 mmol, 0.05 equiv.), K2C03 1 .38 g, 10.00 mmol, 5.00 equiv.) y 10 mL de NMP se cargaron a un matraz de fondo redondo de 25 mL. La mezcla se desoxigenó completamente al someterse a ciclo de vacío/nitrógeno tres veces, y se calentó a 1 10°C por 2 días bajo protección de nitrógeno. El trabajo usual produjo producto crudo 4'-nitro-2,5-bis-trifluorometil-bifenil como aceite viscoso pardo (0.66 g, 1 .97 mmol, 99%). ? NMR (300 MHz, CDCI3), 6 (ppm): 8.32 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.82-8.00 (m, 2H); 7.52-7.61 (m, 3H). El producto crudo elaborado en la última etapa se disolvió en 10 mL de cloruro de metileno y 10 mL de etanol. Cloruro estánnico (II) (2.28 g , 12.00 mmol, 6. 0 equiv) se agregó, seguido por la adición de 1 mL de agua. Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 días, la mezcla se neutralizó con 2N de solución NaOH, y se sometió a trabajo usual para producir el producto crudo 4'-amino-2,5-bis-trifluorometil-bifenil (0.52 g, 1 .70 mmol, 85% de producción cruda) como aceite viscoso pardo. Una solución de 4'-amino-2,5-bis-trifluorometil-bifenil (0.20 g, 0.60 mmol, 1.00 equiv), ácido 4-metil- ,2,3-tiadiazol-5-carboxílico (0.080 g, 0.60 mmol, 1 .0 equiv), EDC (0.191 g, 1.00 mmol, 1.70 equiv) y DMAP (0.012 g, 0.10 mmol, 0.17 equiv) en 10 mL de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se cargó así a columna para cromatografía de flash produciendo el compuesto principal como un sólido blanco mate (0.22 g, 0.51 mmol, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.61 -7.92 (m, 6H); 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H)¡ 3.00 (s, 3H); ESMS caled, para C18H12F6 3OS (M+H)+: 432.0 ; Encontrado: 432.0.
Compuesto 32: A una solución de 1 ,4-fenilenodiamina (1 .95 g, 18.00 mmol, 6.00 equiv.) y Et3N (0.364 g, 3.6 mmol, 1 .20 equiv) en 20 mL de DMF/CH2CI2 (1 :1 ) a 0°C se agregó cloruro 2,3-difluorobenzoilo (0.53 g, 3.00 mmol, 1 .00 equiv.). La mezcla se agitó a 0°C por 2 horas. El sólido precipitado durante la reacción se removió por filtración, y la solución se sometió a trabajo de lavado EtOAc/acuoso para remover DMF. El residuo se purificó por cromatografía de flash para producir (N-4-aminofenil)-2,3-difluorobenzamida como un sólido amarillo ligero (0.31 g, 1 .25 mmol, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3), 6 ppm: 7.87-8.14 (m, 2H); 7.19-7.43 (m, 4H); 6.70 (d, J=7.8 Hz, 2H); 3.66 (br s, 2H). (N-4-Aminofenil)-2,3-difluorobenzamida (0.20 g, 0.81 mmol, 1.10 equiv), 2,5-bistrifluorometil-[1 ,3,4]oxad¡azola (0.15 g, 0.73 mmol, 1. 00 equiv), HOAc (0.010 g, 0.25 equiv) y 5 mL d eNMP se mezclaron en un tubo sellado, y se calentaron a 140°C por 3 días. El trabajo usual y la cromatografía de flash produjeron N-[4-(3,5-bistrifluorometil-[1 ,2,4]triazol-4-yl-fenil]-2)3-difluorobenzamida como un sólido blanco (0.267 g, 0.61 mmol, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.52 (d, J=13.8 Hz, 1 H); 7.91 -7.95 (m, 3H); 7.26-7.48 (m, 4H); ESMS caled, para (M+H)+: 437.0; Encontrado: 437.0.
SÍNTESIS GENERAL DE LOS COMPUESTOS 33, 90, 91 , 92, 93 Y 125 Una mezcla de (opcionalmente sustituida)-2-Picolina (10.73 mmoles) y p-nitrobencil-bromuro (10.72 mmoles) se agitó durante la noche en 10 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente. El sólido blanco obtenido se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó para lograr 2-metil-1-(4-nitrobencil)-pir¡dinio bromuro opcionalmente sustituido en 50%-95% de producciones. Una mezcla de bromuro 2-metil-1 -(4-nitrobencil)-piridinio opcionalmente sustituido (3.23 mmoles), éster etilo de ácido trifluoroacético (3.23 mmoles) y DBU (6.47 mmoles) en 5 mL de NMP anhidro se calentó en un tubo de presión a 130-140°C por 0.5-8 h. El tubo se enfrió, los contenidos se vertieron en 100 mL de agua y el producto se extrajo con etilacetato (15 mL x 3). Los extractos combinados se lavaron con agua salada y se secaron sobre Na2S04 acuoso. El producto se concentró, seguido por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando una mezcla de hexano/EtOAc para lograr el producto ciclízado, 3-(4-nitro-fenil)-2-trifluorometilfenil-indolizina opcionalmente sustituida en 10%-80% de producciones.
A una solución agitada de 3-(4-nitro-fenil)-2-trifluorometil-fenil-indolizina opcionalmente sustituida (1.31 mmoles) en 20 mL de 1 : 1 CH2CI2:EtOH, se agregó de 2 (13.06 mmoles) seguido por unas pocas gotas de agua. La mezcla se agitó durante la noche y se concentró. Al residuo se agregó 20 mL de agua y la solución se trajo a un pH de aproximadamente 8-9 utilizando 2N de NaOH. La mezcla resultante se extrajo exitosamente con etilacetato (20 mL x 4), se lavó con agua salada (20 mL) y se secó sobre Na2S04. La capa orgánica se concentró al vacío para lograr 4-(2-trifluorometil-indoliizn-3-il)-fenilamina opcionalmente sustituida en 70-97% de producciones. A una solución de 4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenilamina opcionalmente sustituida (0.30 mmoles) en 5 mL de CH2CI2) se agregó en cloruro acilo (0.30 mmoles), seguido por diisopropil-etilamina (0.60 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min y se eluyó a través de un almohadilla corta de gel de sílice utilizando la mezcla de hexano: etilacetato para lograr el producto, compuestos 33, 90, 91 , 92, 93, o 125, en 80-96% de producciones.
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS 127 Y 128 Procedimiento General: Una mezcla agitada de amina 2,5-bis-trifluorometilbifenii-4-il (1.0 mmol) y 2,6-difluoro-benzaldehído (1.2 mmol) en etanol (20 mL) se refluyó por 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, NaBH4 (2 mmol) se agregó y la mezcla se agitó por 4 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánica se lavó con agua y se secó ( a2S04). El aceite obtenido en la concentración de la capa orgánica se cromatografía por flash en gel de sílice para dar el compuesto 127 como aceite amarillento (305 mg). HCI gaseoso se burbujeó a través de una solución agitada del Compuesto 127 (294 mg) en EtOH por 5 min. La remoción de solvente al vacío dio sal 128 como sólido blanco (323 mg). Los otros compuestos ejemplares de esta invención se sintetizaron utilizando los métodos análogos a aquellos anteriormente descritos.
DATOS ANALÍTICOS REPRESENTATIVOS PARA OTROS COMPUESTOS EJEMPLARES DE ESTA INVENCIÓN: Compuesto 1 : 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.48-8.67 (m, 3H); 8.02 (dd, J=6.6 Hz, 5.1 Hz, 1 H); 7.69-7.77 (m, 3H); 7.57 (t, J=7.2 Hz, 1 H); 7.48 (t, J=7.2 Hz, 1 H); 7.18-7.38 (m, 3H); ESMS caled, para C19H11 F4N20 (M-H)': 359.0; Encontrado: 359.0.
Compuesto 2: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.51 -8.65 (m, 3H); 8.01 (d, J=4.8 Hz, 1H); 7.69-7.72 (m, 2H); 7.57 (t, J=7.2 Hz, 1H); 7.20-7.58 (m, 6H); 2.29 (s, 3H); ESMS caled, para C19H16FN20 (M+H)+: 307.1; Encontrado: 307.1.
Compuesto 3: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.49-8.68 (m, 3H); 8.03 (t, J=5.7 Hz, 1H); 7.54-7.83 (m, 7H); 7.18-7.30 (m, 1H); ESMS caled, para Ci9H13F4N20 (M+H)+: 361.0; Encontrado: 361.1.
Compuesto 4: H- R (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.36-8.48 (m, 1H); 7.74-8.06 (m, 4H); 7.26-7.59 (m, 6H); ESMS caled, para C2iH12F8NO (M+H)+: 446.1; Encontrado: 446.1.
Compuesto 7: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 9.11 (d, J=2.1Hz, 1H); 8.73 (dd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.22 (dt, J=5.1Hz, 2.1Hz, 1H); 7.70-7.76 (m, 3H); 7.26-7.58 (m, 6H); ESMS caled, para C19Hi4F3N20 (M+H)+: 343.1; Encontrado: 343.1.
Compuesto 8: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.79 (dd, J=7.5 Hz, 1.5 Hz, 2H); 8.29 (s, 1H); 7.70-7.76 (m, 5H); 7.57 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.26-7.37 (m, 3H); ESMS caled, para C19H14F3N20 (M+H)+: 343.1; Encontrado: 343.1.
Compuesto 12: H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 9.00 (s, 1 H); 8.92 (d, J=5.4Hz, 2H); 7.26-7.77 (m, 9H); ESMS caled, para C2oH13F6N20 (M+H)+: 41 1.0; Encontrado: 41 1 .0.
Compuesto 15: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.39 (d, J=12.9 Hz, 1 H); 7.86-7.91 (m, 1 H); 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.56 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.21 -7.40 (m, 5H); ESMS caled, para (M+H)+: 378.0; Encontrado: 378.0.
Compuesto 16: H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.55 (d, J=12.9 Hz, 1 H); 7.83-7.89 (m, 1 H); 7.68-7.76 (m, 3H); 7.56 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.32-7.36 (m, 3H); 7.15-7.24 (m, 2H); ESMS caled, para C2oH13F5NO (M+H)+: 378.0; Encontrado: 378.0.
Compuesto 19: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.47 (d, J=12.6 Hz, 1 H); 7.69-7.86 (m, 4H); 7.54-7.60 (m, 3H); 7.180-7.35 (m, 3H); ESMS caled, para C2oH12F6NO (M+H)+: 396.1 ; Encontrado: 396.0.
Compuesto 20: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.37 (d, J=13.2 Hz, 1 H); 7.87- 7.92 (m, 1 H); 7.70 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.45 (dd, J=9.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H); 7.19-7.39 (m, 6H); ESMS caled, para C20H12F6NO (M+H)+: 396.1 ; Encontrado: 396.0.
Compuesto 21 : 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.42 (d, J= 12.9Hz, 1 H), 7.94-7.89 (m, 1 H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.31 -7.24 (m, 1 H), 6.77 (td, J=1.2, 6.3Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.53 (td, J = 1.2, 7.5Hz, 1 H); ESMS caled, para C22H13F5N20 (M+H)+: 416.09; Encontrado: 417.1 Compuesto 22: 1 H-NMR (300 Hz, CDCI3), d (ppm): 8.38 (d, J=12.9 Hz, 1 H); 7.89 (t, J=7.2 Hz, 1 H); 7.75 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.19-7.58 (m, 7H); ESMS caled. para C2oH 2F6NO (M+H)+: 396.1 ; Encontrado: 396.0.
Compuesto 23: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.43 (d, J=12.9 Hz, 1 H); 7.89 (t, J=4.2 Hz, 1 H); 7.77 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.20-7.62 (m, 7H); ESMS caled. para C20Hi2CIF5NO (M+H)+: 412.0; Encontrado: 412.0.
Compuesto 27: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.03 (s, 1 H); 7.70 (d, J=8.7 Hz, 2H); 725-7.63 (m, 5H); 2.97 (s, 3H); ESMS caled, para Ci7H12CIF3N3OS (M+H)+: 398.0; Encontrado: 398.0.
Compuesto 29: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.41 (d, J=12.9 Hz, 1 H); 7.87-7.92 (m, H); 7.75 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.22-7.48 (m, 7H); ESMS caled. para C19H12CI2F2NO (M+H)+: 378.0; Encontrado: 378.0.
Compuesto 30: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.41 (d, J=12.6 Hz, 1 H); 7.9 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.59-7.65 (m, 2H); 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.23-7.42 (m, 2H); 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 3.89 (s, 3H); ESMS caled, para C21H15F2N202 (M+H)+: 365.0; Encontrado: 365.0.
Compuesto 31 : 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.38 (d, J= 12.6 Hz, 1 H); 7.83-7.89 (m, 1 H); 7.69 (dd, J=8.4 Hz, 1.5 Hz, 2H); 7.54-7.57 (m, 2H); 7.19-7.35 (m, 2H); 6.82-6.93 (m, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); ESMS caled, para C2i H1 5F2 03 (M+H)+: 370.1 ; Encontrado: 370.1.
Compuesto 34: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.72 (br s, 1 H); 7.41 (d, J=5.1 Hz, 1 H); 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.01 (d, J=5.1 Hz, 1 H); 2.63 (s, 3H); ESMS caled, para C^H Fe^OS (M+H)+: 421.0; Encontrado: 421.0.
Compuesto 35: 1H-N R (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.63 (d, J=13.2 Hz, 1H); 7.88-7.97 (m, 3H); 7.27-7.44 (m, 5H); 7.06-7.08 (m, 1H); 6.97 (dd, J=5.4 Hz, 3.9 Hz, 1H); ESMS caled, para C2oH12F5 4OS (M+H)+: 451.0; Encontrado: 451.0.
Compuesto 37: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.51 (d, J=12.9 Hz, 1H); 8.27 (d, J=8.1Hz, 1H); 8.09 (dd, J=6.9 Hz, 2.1Hz, 2H); 7.86-7.92 (m, 3H); 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.24-7.43 (m, 2H); ESMS caled, para CzoHuFe aO (M+H)+: 404.0; Encontrado: 404.0.
Compuesto 38: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 9.95 (s, 1H); 8.29 (dd, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H); 7.88 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.78 (d, J=8.1Hz, 2H); 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H); 7.11 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H); 4.04 (s, 3H); ESMS caled, para C22H16F6 02 (M+H)+: 440.1; Encontrado: 440.2.
Compuesto 39: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.64 (s, 1H); 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.73-7.77 (m, 3H); 7.62 (s, 1H); 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H); 6.56 (s, 1H); 2.53 (s, 3H); ESMS caled, para C19H13F6N202 (M+H)+: 415.1; Encontrado: 415. .
Compuesto 40: 1H-NMR (300 Hz, CDCI3), d (ppm): 8.02 (s, 1H); 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.73 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H); 4.13 (s, 3H)¡ 2.27 (s, 3H); ESMS caled, para C2oH16F6 30 (M+H)+: 428.1; Encontrado: 428.2.
Compuesto 41 : 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 9.49 (s, 1H); 9.38 (s, 1H); 7.74-7.92 (m, 4H); 7.64 (s, 1H); 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H); ESMS caled, para C17H10F6N3O5 (M+H)+: 418.0; Encontrado: 418.1.
Compuesto 42: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.43 (d, J=2.1Hz, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.08 (d, J=2.1Hz, 1H); ESMS caled, para C^H FeNzOa (M+H)÷: 401.0; Encontrado: 401.1.
Compuesto 43: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.90 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.75 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.61-7.66 (m, 3H); 7.44 (s, 1H); 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.52 (s, 3H); ESMS caled, para C20H15F6N2O2 (M+H)+: 429.1; Encontrado: 429.2.
Compuesto 44: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.41 (d, J=12.3 Hz, 1H); 7.81-7.86 (m 1H); 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.16-7.34 (m, 4H); 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); ESMS caled, para C20H15CIF2NO2 (M+H)+: 374.1; Encontrado: 374.1.
Compuesto 45: H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.90 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.50-7.75 (m, 6H); 7.28-7.40 (m, 5H); 2.54 (s, 3H); ESMS caled, para C22H16F6NO ( +H)+: 424.1; Encontrado: 424.2.
Compuesto 46: 1H-NMR (300 Hz, CDCI3), d (ppm): 8.33 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 7.91 (t, J=7.2 Hz, 1H); 7.11-7.71 (m, 8H); 6.88 (d, J=8.1Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); ESMS caled, para C2iH18F2N02 (M+H)+: 354.1; Encontrado: 354.1.
Compuesto 47: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 7.89-7.94 (m, 1H); 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.22-7.42 (m, 3H); 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H); 7.07 (d, J=7.8 Hz, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); ESMS caled, para C21H18F2NO (M+H)+: 338.1; Encontrado: 338.1.
Compuesto 48: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), 6 (ppm): 8.65 (s, 1H); 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.73-7.76 (m, 3H); 7.62 (s, 1H); 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H); 6.56 (s, 1H); 2.53 (s, 3H); ESMS caled, para C19H13F6N202 ( +H)+: 415.1; Encontrado: 415. .
Compuesto 49: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 11.92 (s, 1H); 10.78 (s, 1H); 7.37-8.02 (m, 8H); 6.86-7.08 (m, 3H); ESMS caled, para C21H14F6N02 (M+H)+: 426.1; Encontrado: 426.1.
Compuesto 50: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.36 (d, J=13.8Hz, 1H), 8.00-7.90 (m, 3H) 7.74-7.72 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); ESMS caled, para C22H17F2N03 (M+H)+: 381.12; Encontrado: 382.1 Compuesto 51 : 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.48 (s, 1H); 7.90 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.61-7.67 (m, 3H); 7.42 (s, 1H); 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H); 2.80 (s, 3H); ESMS caled, para C19H13F6N202 (M+H)+: 415.1; Encontrado: 415.1.
Compuesto 52: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.35 (d, J=13.2 Hz, 1H); 7.87-7.93 (m, 1H); 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.21-7.38 (m, 4H); 7.04 (d, J=9.6 Hz, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); ESMS caled, para C22H2oF2NO (M+H)+: 352.1; Encontrado: 352.1.
Compuesto 53: H-NMR (300 MHz, CDC13), d (ppm): 7.86 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H); 6.38 (s, 1H); 3.40 (q, J=7.2 Hz, 4H); 1.26 (t, J=7.2 Hz, 6H); ESMS caled, para C19H19F6N20 (M+H)+: 405.1; Encontrado: 405.1.
Compuesto 54: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.70-7.76 (m, 3H); 7.62 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.16-7.36 (m, 5H); 2.41 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); ESMS caled, para C23H18F6NO (M+H)+: 438.1; Encontrado: 438.1.
Compuesto 55: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.90 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.69-7.76 (m, 3H); 7.61 (s, 2H); 7.48 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.34-7.40 (m, 3H); 7.22 (t, J=8.1Hz, 1H); 2.52 (s, 3H); ESMS caled, para C22H15CIF6NO (M+H)+: 458.1; Encontrado: 458.1.
Compuesto 56: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.90 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.61-7.76 (m, 5H); 7.12-7.37 (m, 5H); 5.42 (d, J=2.1Hz, 3H); ESMS caled, para C22H15F7NO (M+H)+: 458.1; Encontrado: 458.1.
Compuesto 57: 'H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.54-7.75 (m, 4H); 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.23-7.29 (m, 1H); 7.06-7.11 (m, 2H); 6.96 (d, J=8.1Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); ESMS caled, para C23H1BFeN02 (M+H)+: 454.1; Encontrado: 454.1.
Compuesto 58: H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.92 (d, J=4.5 Hz, 1H); 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.17 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.62-7.93 (m, 7H); 7.50 (d, J=4.5 Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H); ESMS caled, para C24H15F6N20 (M+H)+: 461.1; Encontrado: 461.1.
Compuesto 59: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.86 (s, 1H); 7.54-7.62 (m, 4H); 6.83-6.93 (m, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); ESMS caled, para C18H18 303S (M+H)+: 356.1; Encontrado: 356.1.
Compuesto 60: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 6.83-7.69 (m, 12H); 3.81 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); ESMS caled, para C22H22NO3 (M+H)+: 348.1; Encontrado: 348.1.
Compuesto 61 : 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.61 (dd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 1H); 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.68-7.81 (m, 5H); 7.61 (s, 1H); 7.35 (d, J=8.1Hz, 2H); 7.21-7.25 (m, 1H); 2.74 (s, 3H); ESMS caled, para C21H15F6N20 (M+H)+: 425.1; Encontrado: 425.1.
Compuesto 62: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 9.62 (s, 1H); 7.70-7.90 (m, 5H); 7 63 (s, 1H); 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H); 6.95-7.07 (m, 2H); 4.50-4.52 (m, 2H); 4.34-4.37 (m, 2H); ESMS caled, para C23H16F6N03 (M+H)+: 468.1; Encontrado: 468.1.
Compuesto 63: H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.43 (s, 1H); 7.89 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.67-7.76 (m, 4H); 7.59 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); ESMS caled, para C1gH14F6N30 (M+H)+: 414.1; Encontrado: 414.1.
Compuesto 64: H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.40-8.48 (m, 3H); 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.28 (d, J=4.8 Hz, 1H); 6.84-6.93 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); ESMS caled, para C2iH2iN203 (M+H)+: 349.1; Encontrado: 349.1.
Compuesto 65: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.60 (s, 1H); 8.38-8.48 (m, 2H); 7.90 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.73-7.75 (m, 3H); 7.61 (s, 1H); 7.27-7.37 (m, 3H); 2.48 (s, 3H); ESMS caled, para C21H15F6N20 (M+H)+: 425.1; Encontrado: 425.1.
Compuesto 66: 1H-NMR (300 Hz, CDCI3), d (ppm): 8.67 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.37 (d, J=5.1Hz, 1H); 7.70 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.24-7.29 (m, 3H); 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); ES S caled, para C2oH18CI 202 (M+H)+: 453.1; Encontrado: 453.1.
Compuesto 67: H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.64-8.68 (m, 2H); 8.43 (d, J=13.2 Hz, 1H); 8.05 (dd, J=6.6 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.69-7.72 (m, 2H); 7.57-7.61 (m, 2H); 6.84-6.95 (m, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); ESMS caled, para C2oH18FN203 (M+H)+: 353.1; Encontrado: 353.1.
Compuesto 68: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.62-8.66 (m, 2H); 8.47 (d, J= 13.5 Hz, 1H); 8.01 (dd, J=6.6 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.69-7.73 (m, 2H); 7.52-7.57 (m, 2H); 7.25-7.30 (m, 2H); 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); ESMS caled, para C19H15CIFN202 (M+H)+: 357.1; Encontrado: 357.1.
Compuesto 69: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.66-8.70 (m, 2H); 8.49 (d, J= 13.8 Hz, 1H); 8.05 (dd, J=6.6 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.63 (s, 1H); 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H); ESMS caled, para C2oH12F7 20 (M+H)+: 429.1; Encontrado: 429.1.
Compuesto 70: H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.73 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.35 (d, J=4.5 Hz, 1H); 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.25 (d, J=4.2 Hz, 1H); 7.10-7.13 (m, 2H); 6.87 (d, J=9.3 Hz, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); ESMS caled, para C2iH2iN202 (M+H)+: 333.1; Encontrado: 333.1.
Compuesto 72: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.00-7.94 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); ESMS caled, para C19H17N303S (M+H)+: 367.1; Encontrado: 368.1.
Compuesto 73: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.68 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.5, 4.8Hz, 1H), 8.48 (d, J=13.8Hz, 1H), 8.05 (dd, J=4.8, 6.6Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.32 (t, J=73.2Hz, 1H); ESMS caled, para (M+H)+: 392.05; Encontrado: 393.0 Compuesto 74: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.63 (s, 5H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.54 (s, 6H); ESMS caled, para Ci9H17F3 402S (M+H)+: 422.1; Encontrado: 423.3 Compuesto 75: 1 H-NMR (300 MHz, CDC!3), d (ppm): 8.39-8.50 (m, 3H); 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.46-7.62 (m, 5H); 7.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H); 2.48 (s, 3H); ESMS caled, para C2oH15CIF3N20 (M+H)+: 391 .1 ; Encontrado: 391 .3.
Compuesto 76: H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.50-8.55 (m, 2H); 7.90 (s, 1 H); 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.21 -7.38 (m, 5H); 2.49 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); ESMS caled, para C20H19N2OS (M+H)+: 335.1 ; Encontrado: 335.1 .
Compuesto 77: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.50 (s, 1 H); 8.46 (d, J=4.8 Hz, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.18-7.36 (m, 7H); 2.62 (q, J=7.8 Hz, 2H); 2.49 (s, 3H); 1.1 1 (t, J=7.2 Hz, 3H); ESMS caled, para C2iH21N20 (M+H)+: 317.2; Encontrado: 317.3.
Compuesto 78: H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.54 (s, 1 H); 8.51 (d, J=4.8 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.16-7.41 (m, 7H); 3.08 (hept, J=6.9 Hz, 1 H); 2.50 (s, 3H); 1.17 (d, J=6.9 Hz, 6H); ESMS caled, para C22H23N20 (M+H)+: 331 .2; Encontrado: 331 .3.
Compuesto 79: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 9.79 (s, 1 H); 8.44 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.92 (dd, J=8.4 Hz, 2.7 Hz, 1H); 7.75 (d, J=2.1Hz, 1H); 7.51 (d, J=7.2 Hz, 1H); 7.19-7.27 (m, 3H); 6.88-6.90 (m, 2H); 7.76 (d, J=2.7 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); ESMS caled, para C2iH21 203 (M+H)+: 349.2; Encontrado: 349.3.
Compuesto 80: H-N R (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.54-8.57 (m, 2H); 7.62-7.70 (m, 3H); 7.32-7.37 (m, 3H); 7.04-7.26 (m, 3H); 2.55-2.70 (m, 4H); 2.51 (s, 3H); 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H); ESMS caled, para C23H25N20 (M+H)+: 345.2; Encontrado: 345.2.
Compuesto 81: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.51 (s, 1H); 8.47 (d, J=4.5 Hz, 1H); 8.12 (S, 1H); 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.18-7.34 (m, 3H); 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H); 2.53 (s, 6H); 2.49 (s, 3H); ESMS caled, para C21H2iCIN30 (M+H)+: 366.1; Encontrado: 366.1.
Compuesto 82: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.98 (s, 1H); 844 (s, 1H); 8.39 (d, J=4.8 Hz, 1H); 7..89-7.92 (m, 1H); 7.68-7.76 (m, 3H); 7.26-7.38 (m, 3H); 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H); 4.45-4.51 (m, 1H); 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H); 2.85 (d, J=4.8 Hz, 3H); 2.43 (s, 3H); 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H); ESMS caled, para C23H24N303 (M+H)+: 390.2; Encontrado: 390.1 Compuesto 83: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.48 (s, 1 H); 8.43 (d, J=5.1 Hz, 1 H); 8.34 (s, 1 H); 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.21 -7.31 (m, 3H); 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 4.01 (q, J=7.2 Hz, 2H); 2.46 (s, 3H); 1 .35 (t, J=7.2 Hz, 3H); ESMS caled, para C21 H20CIN2O2 (M+H)+: 367.1 ; Encontrado: 367.1 C Compuesto 87: 1 H-NMR (CDCI3) d (ppm) 7.8 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.0 (m, 2H); ESMS eled para CzoHuCIFsNO: 412.0; Encontrado: 412.0 (M+H)+.
Compuesto 88: H-NMR (CDCI3) d (ppm) 7.9 (br, 1 H), 7.6 (d, 2H, J=8), 7.4 (m, 2H), 7.2 (d, 2H, J=8), 7.1 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 6.9 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ESMS eled para C2iH17F2NO: 338.1 ; Encontrado: 338.0 (M+H)+.
Compuesto 89: 1H-NMR (CDCI3) d (ppm) 8.0 (br, 1 H), 7.6 (d, 2H, J=8), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 6.9 (m, 2H); ESMS eled para CigHuClaFsNO: 378.0; Encontrado: 378.0 (M+H)+.
Compuesto 91 : 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.58 (d, J=16.8Hz, 1 H), 7.94-7.88 (m, 1 H), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (td, J=1.5, 7.8Hz, 1H); ES S caled, para C22H13F5N20 ( +H)+: 416.09; Encontrado: 417.0 Compuesto 92: 1H-N R (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.87-7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.53-7.41 (m, 5H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); ESMS caled, para C24H19F3 2O3 ( +H)+: 440.13; Encontrado: 441.1 Compuesto 126: 1H-NMR (CDC ) d (ppm) 7.9 (br, 1H), 7.7 (d, 2H, J=8), 7.5 (d, 2H, J=8), 7.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); ESMS eled para C2iH17F2N03: 370.1; Encontrado: 370.0 (M+H)+.
Compuesto 127: 1H-NMR (CDCI3) d (ppm) 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, 2H, J=8), 7.0 (m, 3H); ESMS eled para CziHuFaNO: 446.5; Encontrado: 446.0 (M+H)+.
Compuesto 127: 1H-NMR (DMSO-de) d (ppm) 10.9 (br, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.6 (d, 2H, J=8), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 2.40 (s, 3H); ESMS eled para C2iH14F5NO: 392.1; Encontrado: 392.0 (M+H)+.
Compuesto 128: 1H-NMR (DMSO-de) d (ppm) 8.0 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 4H), 6.7 (d, 2H, J=8), 6.3 (t, 1H, J=6), 4.3 (d, 2H, J=6); ESMS clcd para C21H13F8N: 432.1; Encontrado: 432.0 (M+H)+.
Compuesto 129: H-NMR (DMSO-de) d (ppm) 8.0 (d, 1H, J=8), 7.9 (d, 1H, J=8), 7.65 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 4H), 6.7 (d, 2H, J=8), 4.3 (s, 2H); ESMS clcd para C2iHi3F8N: 432.1; Encontrado: 432.0 (M+H)+.
Compuesto 130: 1H-NMR (CDCI3) d (ppm) 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 6.7 (d, 2H, J=8), 4.4 (d, 2H, J=6), 4.2 (t, 1H, J=6), 3.78 (s, 3H); ESMS clcd. para C2oHi6CIF2NO: 360.1; Encontrado: 360.0 (M+H)+.
Compuesto 131: 1H-NMR (DMSO-de) d (ppm) 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.2 (d, 1H, J=3), 7.1 (m, 3H), 6.7 (d, 2H, J=8), 4.3 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); ESMS clcd para C2óHieCIF2NO: 360.1; Encontrado: 360.0 (M+H)+.
Compuesto 132: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.68-7.62 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.31 (t, J=73.8Hz, 1H), 3.00 (s, 3H); ESMS caled, para C17H12CIF2N302S (M+H)+: 395.03; Encontrado: 396.0 EJEMPLO 2: INHIBICIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE IL-2 Las células Jurkat se colocaron en una placa de 96 cavidades (0.5 millones de células por cavidad en 1 % de medio de FBS) después los compuestos de prueba de esta invención se agregaron a diferentes concentraciones. Después de 10 minutos, las células se activaron con PHA (concentración final 2.5 µg/mL) y se incubaron por 20 horas a 37°C bajo C02. El volumen final fue 200 µ?. Siguiente a ia incubación, las células se centrifugaron y los sobrenadantes se colectaron y se almacenaron a -70°C antes de ensayarse para la producción de IL-2. Un equipo ELISA comercial (I L-2 par-Eli, Diaclone Research, Besancon, Francia) se utilizó para detectar la producción de IL-2, de la cual se obtuvieron las curvas de respuesta de dosis. El valor IC50 se calculó como la concentración a la cual 50% de máxima producción de I L-2 después de la estimulación se inhibió contra un control de no estimulación.
*Valor IC50 más bajo EJEM PLO 3 : ACTIVACIÓN DE CANAL TRPM4 Las corrientes TRP 4 se midieron en células Jurkat y células HEK-293 sobreexpresando TRPM4. La solución externa contuvo lo siguiente (mM): NaCI 140, KCI 2.8, MgCI2 2, CaCI2 1 , glucosa 10, y HEPES: NaOH 10 (pH 7.2). La solución interna contuvo lo siguiente (mM): K-glutamato 120, NaCI 8, MgCI2 1 m K-BAPTA 10, HEPES-CsOH 10 (pH 7.2). Las rampas se dieron cada 2 s (-100 a +100 mV en 50 ms) y las células se mantuvieron a -80 mV entre las curvas de transición. El calcio intracelular libre se ajustó a 300 nM. Los compuestos representativos de esta invención (incluyendo los Compuestos 23 y 24) se probaron por la habilidad para activar TRPM4 utilizando este método. Los valores EC50 variaron de 20-50 nM.
EJ EMPLO 4: ESTUDIOS DE SUJ ECIÓN POR PARCHE DE I N HIBICIÓN DE CORRIENTE ICRAC EN CÉLU LAS RBL, CÉLU LAS J UKAT, Y CÉLU LAS T PRIMARIAS En general, un método de sujeción por parche de célula completa se utilizó para examinar los efectos de un compuesto de la invención sobre un canal que media ICRAC- En tales experimentos, una medición de línea base se estableció para una célula con parche. Después un compuesto a probar se perfusionó (o infló) a las células en la solución externa y el efecto del compuesto en lcrac se midió. Un compuesto que modula lcrac (por ejemplo, inhibe) es un compuesto que es útil en la invención para modular la actividad de canal de ión CRAC. 1 ) Células RBL Células Las células de leucemia basofilicas de rata (RBL-2H3) crecieron en medio DMEM complementado con 10% de suero de bovino fetal en una atmósfera de 95% de aire/5% de C02. Las células se cultivaron en portaobjetos de vidrio 1 -3 días antes de utilizarse.
Condiciones de Registro Las corrientes de membrana de las células individuales se registraron utilizando la configuración de célula completa de la técnica de sujeción por parche con un EPC10 (HEKA Electronik, Lambrecht, Alemania). Los electrodos (2-5 O en resistencia) se confeccionaron de tubos capilares de vidrio de borosilicato (Sutter Instruments, Novato, Ca). Los registros se hicieron a temperatura ambiente Solución de pipeta intracelular Cs-Glutamato 120 mM; CsCI 20 mM; CsBAPTA 10mM; CsHEPES 10 mM; NaCI 8 mM; MgCI2 1 mM; IP3 0.02 mM; pH=7.4 ajustado con CsOH. (Cubierto de luz y mantenido en hielo antes del experimento).
Solución extracelular NaCI 138 mM; NaHEPES, 10 mM; CsCI 10 mM; CaCI2 10 mM; Glucosa 5.5 mM; KCI 5.4 mM; KH2P04 0.4 mM; Na2HP04H20 .3 mM a pH=7.4 ajustado con NaOH.
Tratamiento de compuesto Cada compuesto se diluyó de una solución concentrada de 10 mM en serie utilizando DMSO (10 µ?, 3.2 µ?, 1 µ?, 316 nM, 100 nM 32 nM). La concentración de DMSO final siempre se mantuvo a 0.1 %.
Procedimiento Experimental Las corrientes ICRAC se monitorearon cada 2 segundos utilizando un protocolo de 50 mseg, en donde el voltaje se sometió a curvas de transición de -100 mV a +100 mV. El potencial de membrana se mantuvo a 0 mV entre las curvas de transición de prueba. En un experimento típico las corrientes internas máximas podrían desarrollarse dentro de 50-100 segundos. Una vez que las corrientes ICRAC se estabilizaron, las células se prefusionaron con los compuestos en ia solución extracelular. Al final de un experimento las corrientes ICRAC restantes después cambiaron con un compuesto de control (SKF96365, 10 µ?) para asegurar que la corriente podría todavía inhibirse.
Análisis de Datos El nivel de corriente ICRAC se determinó al medir la amplitud de corriente interna a -80 mV de la curva de transición de voltaje en un análisis fuera de línea utilizado MATLAB. La inhibición de corriente I C AC para cada concentración se calculó utilizando la amplitud máxima en el comienzo del experimento de la misma célula. El valor IC50 y coeficiente Hill para cada compuesto se estimó al ajustar todos los puntos de datos individuales para una ecuación Hill única.
Resultados La Tabla 1 muestra la concentración de los compuestos de la invención que inhibe 50% de la corriente ICRAC en células RBL. Según puede observarse de los datos en la Tabla 1 , varios compuestos de la invención inhiben la corriente ICRAC a concentración de menos de 300 nM.
Tabla 1 : Concentración de los compuestos de la invención que inhiben 50% de la corriente ICRAC en células RBL. 2) Células Jurkat Células Las células T Jurkat crecieron en portaobjetos de vidrio, se transfirieron a la cámara de registro y se mantuvieron en una solución de Ringer modificada estándar de la siguiente composición: NaCI 145 mM, KCI 2.8 mM, CsCI 10 mM, CaCI2 10 m , MgCI2 2 mM, glucosa 10 mM, HEPES NaOH 10 mM, pH 7.2.
Solución Extracelular La solución externa contuvo 10 mM de CaNaR, 1 1.5 mM de glucosa y el compuesto de prueba a las concentraciones descritas abajo.
Solución de Pipeta Intracelular La solución de pipeta intracelular estándar contuvo: Cs-glutamato 145 mM, NaCI 8 mM, MgCI2 1 mM, ATP 0.5 mM, GTP 0.3 mM, pH 7.2 ajustado con CsOH. La solución se complementó con una mezcla de 10 mM de Cs-BAPTA y 4.3-5.3 mM de CaCI2 para regular [Ca2+]i para niveles de descanso de 100-150 nM.
Registros de sujeción por parche Los experimentos de sujeción por parche se realizaron en la configuración de célula completa de sello hermético a 21-25°C. Los registros de corriente de alta resolución se adquirieron por un sistema amplificador de sujeción por parche basado en computadora (EPC-9, HE A, Lambrecht, Alemania). Las pipetas de parche revestidas con Sylgard® tuvieron resistencias entre 2-4 O después de llenarse con la solución intracelular estándar. Inmediatamente siguiente al establecimiento de la configuración de célula completa, las curvas de transición de voltaje de 50 ms de duración que oscila el rango de voltaje de -100 a +100 mV se suministraron de un potencial de sujeción de 0 mV a una velocidad de 0.5 Hz durante un período de 300 a 400 segundos. Todos los voltajes se corrigieron para un potencial de unión líquida de 10 mV entre soluciones internas y externas. Las corrientes se filtraron a 2.3 kHz y se digitalizaron a intervalos de 100 µß. Las corrientes capacitoras y resistencia de serie se determinaron y se corrigieron antes de cada curva de transición de voltaje utilizando la compensación de capacidad automática del EPC-9.
Análisis de Datos Las muy primeras curvas de transición antes de la activación de ICRAC (usualmente 1 a 3) se filtraron digitalmente a 2 kHz, se agruparon y se utilizaron para la resta de pérdida de todos los registros de corriente subsecuente. El desarrollo temporal de baja resolución de corrientes internas se extrajo de los registros de corriente de curva de transición individual corregida por pérdida al medir la amplitud de la corriente a -80 mV o un voltaje de elección.
Resultados 1 µ?t? de Compuesto 66 dio como resultado >90% de inhibición de lcrac en células Jurkat (n=3). 1 µ?? de Compuesto 66 dio como resultado >43% de inhibición de lcrac en células Jurkat (n=3). 10 µ?? de Compuesto 66 no tuvo efecto en las células Jurkat. 3) Células T Primarias Preparación de Células T Primarias Las células T primarias se obtuvieron de muestras de sangre completa humana al agregar 100 µ?_ de cocktail de enriquecimiento de célula T humana RosetteSep® a 2 mL de sangre completa. La mezcla se incubó por 20 minutos a temperatura ambiente, después se diluyó con un volumen igual de PBS conteniendo 2% de FBS. La mezcla se estratificó en la parte superior de medio de densidad RosetteSep® DM-L y después se centrifugó por 20 minutos a 1200 g a temperatura ambiente. Las células T enriquecidas se recuperaron de la interfase de plasma/medio de densidad, después se lavaron con PBS conteniendo 2% de FBS dos veces, y se utilizaron en los experimentos de sujeción por parche siguiente al procedimiento descrito para las células RBL.
Resultados La Figura 1 es una gráfica de porcentaje de inhibición de corriente I CRAC en células RBL y células T primarias en la presencia de concentraciones variantes del compuesto 31 . La inhibición de la corriente I CRAC por SKF96365, un inhibidor conocido de I CRAC se utilizó como un control. Según puede observarse de la Figura 1 el compuesto 31 inhibe la corriente ICRAC igualmente bien en las células T primarias como en las células RBL.
EJEMPLO 5: INHIBICIÓN DE MÚLTIPLES CITOQUINAS EN PBMCs HUMANAS PRI MARIAS Las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) se estimularon con fitohemaglutina (PHA) en la presencia de variantes concentraciones de compuestos de la invención o ciclosporina A (CsA) , un inhibidor conocido de producción de citoquina. La producción de citoquina se midió utilizando los equipos de ensayo ELISA humano comercialmente disponible (de Cell Scince, Inc.) siguiente a las instrucciones de los fabricantes. La Tabla 2 muestra la concentración de CsA y los compuestos 31 , 66 y 75 que inhiben 50% de una producción de citoquina. Según puede observarse de los datos, los compuestos 31 , 66 y 75 son inhibidores potentes de IL-2, IL-4, I L-5, IL-13, GM-CSF, INF-? y TNF-a. Además, los compuestos de la invención no inhiben la citoquina anti-inflamatoria, I L-10.
Número IL-2 IL-4 [L-5 IL-10 IL-13 GM- INF-? TNF-a De (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) CSF (nM) (nM) Compuesto (nM) CsA 3 25 7 948 67 109 18 26 75 4 1 03 7 >1000 15 152 23 81 31 6 71 1 1 > 1000 51 97 42 68 66 20 445 21 >1000 75 448 88 271 abla 2: Valores IC5o para inhibición de c¡ oquina.
EJEMPLO 6: LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN SON INHIBIDORES POTENTES DE LA DESGRANULACIÓN EN CÉLULAS RBL Procedimiento: El día antes de que se realizara el ensayo, las células RBL, que habían crecido para confluencia en una placa de 96 cavidades, se incubaron a 37°C por al menos 2 horas. El medio se reemplazó en cada cavidad con 100 µ? de medio fresco conteniendo 2 µ??/??? de anti-DNP IgE. Al siguiente día, las células se lavaron una vez con PRS (2.6 mM de glucosa y 0.1 % de BSA) y 160 µ? de PRS se agregó a cada cavidad. El compuesto de prueba se agregó a una cavidad en una solución de 20 µ? a 10X de la concentración deseada y se incubó por 20 a 40 minutos a 37°C. 20 µ? de 10X de ratón anti-lgE (10 µ?/?t??). La desgranulación máxima ocurrió entre 15 a 40 minutos después de la adición de anti-lgE.
Resultados La Figura 2 es una gráfica de! porcentaje de inhibición de la desgranulación en célula RBL a varias concentraciones del compuesto 31 y el compuesto 66. La concentración a la cual 50% de desgranulación se inhibe es 0.38 µ? para el compuesto 31 y 0.43 µ para el compuesto 66. El inhibidor conocido de canales operados por sodio, SKF96365, requirió más de 20 µ para inhibir el 50% de desgranulación.
EJEMPLO 7: INHIBICIÓN DE CITOQUINA EN SANGRE COMPLETA COLECTADA DE MONOS CINOMOLGOS DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Procedimiento para la Dosificación Oral y IV: 3 monos cinomolgos no naturales machos ayunaron durante la noche antes de y por cuatro (4) horas siguiente a cada dosis. A cada mono se le dio una dosis intravenosa única del compuesto de prueba adecuado seguido por 1 mL de enjugue de salina para nivelar el catéter. La dosis se infusionó durante una hora utilizando bombas de jeringa calibrada. Siguiente a un lavado de una semana, a los mismos tres monos se les dio una dosis por sonda oral única de la formulación de dosis de compuesto de prueba adecuado seguido por un 10 mL de nivelación con agua residual. Siguiente a un segundo lavado de una semana, los mismos tres monos recibieron una segunda dosis oral de la formulación de dosis de compuesto de prueba adecuado seguida por un 10 mL de nivelación con agua residual. Siguiente a un tercer lavado de una semana, los mismos tres monos recibieron una tercer dosis oral de la formulación de dosis de compuesto de prueba adecuado seguida por un 10 ml_ de nivelación con agua residual. Antes de y a 1 , 2, y 4 horas siguientes de cada dosis (medidas desde el inicio de la dosificación para las dosis IV), las muestras de sangre (3 mL/muestra para el Grupo 1 y 2 mL/muestra para los Grupos 2 y 3) se extrajeron en tubos que contienen heparina de sodio y se almacenaron a temperatura ambiente, y la concentración de los compuestos de prueba en cada muestra se midió. La Tabla 3 resume el nivel de dosis, la vía de dosis y el vehículo recibido por cada mono. CsA se incluyó como un control positivo. *3 mL de sangre completada antes de la dosificación y a 1, 2, y 4 horas post-dosis en tubos que contienen heparina de sodio. °2 mL de sangre completada antes de la dosificación y a 1 , 2, y 4 horas post-dosis en tubos que contienen heparina de sodio. "0.5 mL de sangre completada antes de la dosificación y a 1 , 2, 4, 8 y 24 horas post-dosis en tubos que contienen heparina de sodio.
Resultados: La producción de IL-2 después de la estimulación con PMA/ionomicina en las muestras de sangre completa tomadas antes de la dosificación y a 1 , 2, y 4 horas de la infusión de IV se muestra en la Figura 3. La información indica que a las 4 horas después de la dosificación de los compuestos 31 y 75 inhiben significativamente la producción de IL-2. La producción de TNF-a después de la estimulación con PMA/ionomicina en las muestras de sangre completa tomadas antes de la dosificación y a 1 , 2, y 4 horas después de la infusión de IV se muestra en la Figura 4. La información indica que a las 4 horas después de la dosificación de ambos compuestos 31 y 75 inhiben significativamente la producción de TNF-a. La producción de IL-2 después de la estimulación con PMA/ionomicina en las muestras de sangre completa tomadas antes de la dosificación y a 1 , 2, y 4 horas después de la dosificación oral se muestra en la Figura 5. La información indica que a las 4 horas después de la dosificación del compuesto 75 inhiben significativamente IL-2 La producción de TNF-a después de la estimulación con PMA/ionomicina en las muestras de sangre completa tomadas antes de la dosificación y a 1 , 2, y 4 horas después de la dosificación oral se muestra en la Figura 6. La información indica que a las 4 horas después de la dosificación del compuesto 75 inhiben significativamente la producción de TNF-a.
Todas las publicaciones, solicitudes de patente, y otros documentos citados en la presente se incorporan para referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo definiciones, regirá. Además, los materiales, métodos, y ejemplos son ilustrativos solamente y no se pretende que sean limitantes en ningún aspecto.

Claims (1)

  1. REIVI N DICACIONES 1. Un método para inhibir la activación de célula inmune comprendiendo administrar a la célula un compuesto de la fórmula (I): (l) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y es NRÍ F^, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)P-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, - N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -CÍOJ RiRa, -NR C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NR^a, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)NR1R2, -OC(0)NRiR2l -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -S(0)pNR1R2; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; Ri y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o R, y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. 2. El método de la reivindicación 1 , en donde la activación de célula inmune se inhibe en un sujeto al administrar el compuesto al sujeto. 3. El método de la reivindicación 2, en donde el sujeto es un humano. 4. Un métoo para inhibir la producción de citoquina en una célula, comprendiendo administrar a la célula un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: (l) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y es NRiR2, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(0)NR1R2, -NR C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NR-,R2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, - -OC(0)NR.,R2, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o - L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; Ri y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o R, y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. 5. El método de la reivindicación 4, en donde la producción de citoquina se inhibe en un sujeto al administrar el compuesto al sujeto. 6. El método de la reivindicación 5, en donde el sujeto es un humano. 7. El método de la reivindicación 5, en donde la citoquina que se inhibe se selecciona del grupo que consiste de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF- , IFN-? y combinaciones de los mismos. 8. Un método para modular un canal de ión en una célula, en donde el canal de ión se incluye en la activación de célula inmune, comprendiendo administrar a la célula un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: fórmula estructural: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y es NR^, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, - CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroariio opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(0)NRi R2, -NR4C(0)R5, halo, -0R4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NRi Ra, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)NR1 R2, -OC(0)NR., R2, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -SCOJp Ra; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(0)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; Ri y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroariio opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o R-i y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroariio opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H , un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterocicliio opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el canal de ión se encuentra en un sujeto y se modula al administrar el compuesto al sujeto. 10. El método de la reivindicación 9, en donde el sujeto es un humano. 1 1. El método de la reivindicación 8, en donde el canal de ión es TRP 4. 12. Un método para inhibir la proliferación de la célula T y/o célula B en respuesta a un antígeno, comprendiendo administrar a la célula un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: (i) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y es N R-|R2, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=IM-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, -N=CZ-, -CH = N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(0)NRiR2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -N R1 R2, -SR4 l -C(0)OR4, -OC(0)R4, -N RACÍOJN RÍ RZ, -OCÍOJ Ri a, -N R4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -S(0)PN R1 R2; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -N RC H2, -C(O)-, -N R-C (O)-, -C(0)-NR-, -C (S)-, -NR-C(S)- , -C(S)-N R-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; Ri y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o R y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. 13. El método de la reivindicación 12, en donde la proliferación de célula T y/o célula B se inhibe en un sujeto al administrar el compuesto al sujeto. 14. El método de la reivindicación 13, en donde el sujeto es un humano. 15. Un método para tratar o prevenir un desorden inmune en un sujeto en necesidad del mismo, comprendiendo administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: (i) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y es R^, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, - N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C ÍOJ N R^, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -N RT RZ, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4) -N R4C(0)NR1 R2, -OCíOJNR^, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -S(0)p R^ R2; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -N RCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; R-¡ y R2 para cada caso son, independientemente, H , un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o Ri y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. 16. El método de la reivindicación 15, en donde el sujeto es un humano. 17. El método de la reivindicación 16, en donde el desorden se selecciona del grupo que consiste de esclerosis múltiple, miastenia gravis, Guillain-Barré, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípido, vasculitidades tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, psoriasis, dermatitis herpetiformis, pemphigus vulgaris, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, diabetes mellitus tipo 1 o inmune-mediadas, enfermedad de Grave, Tiroiditis de Hashimoto, ooforitis autoinmune y orquitis, desorden autoinmune de la glándula adrenal, desordenes autoinmunes de múltiples órganos artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, escleroderma, polimiositis, dermatomioisitis, espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren. 18. Un método para tratar o prevenir una condición inflamatoria en un sujeto en necesidad del mismo, comprendiendo administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: (l) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo 0 opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y es RiR2, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un 5 heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -SÍOJp-i -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, - CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, - N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que 0 consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un 5 aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(0)NR1 R2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NR1 R2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -N RÍCÍOJ ^ RZ , -OC(0)NR., R2, -N R4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -S(0)pHR, R2; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H , un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; i y 2 para cada caso son, independientemente, H , un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o R1 y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R y 5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. 19. El método de la reivindicación 18, en donde el sujeto es un humano. 20. El método según la reivindicación 1 9, en donde el desorden se selecciona de rechazo al transplante; artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con resorción ósea aumentada; enfermedad del intestino inflamatorio, ileitis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett, enfermedad de Chron; asma, síndrome de agotamiento respiratorio adulto, enfermedad de vía respiratoria obstructiva crónica; distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis simpatética endoftalmitis; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepre; complicaciones urémicas, glomerulonefritis, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, eczema; desórdenes inflamatorios del sistema nervioso central, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada al SIDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica o encefalitis autoinmune o viral; desórdenes autoinmunes, vasculitis inmuno-compleja, lupus sistémico y eritematosis; lupus sistémico eritematoso (SLE); cardiomiopatía, hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca isquémica, aterosclerosis; preclampsia; falla del hígado crónica, trauma de médula espinal y cerebro, y cáncer. 21 . Un método para suprimir el sistema inmune de un sujeto en necesidad del mismo, comprendiendo administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: (l) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y es Ri F^, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(0)NRiR2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NRi R2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, - -NR4C(0)OR5 l -S(0)pR4, o -S(0)pNR1 R2; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; i y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, ó R, y R2 tomados juntos con el nitrógeno ai cual se unen ,es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. 22. El método de la reivindicación 21 , en donde el sujeto es humano. 23. El método de la reivindicación 2, 5, 9, 13, 15, 18 o 21 , en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (VII) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: A2 es CH, CZ, N o N?0; R3 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -0(0)^^2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NR1R2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, - NR4C(0)NR1R2, -OC(0)NR.,R2, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o - SCOJpNRi Ra; y m es 0 o un entero de 1 a 5. 24. El método de la reivindicación 23, en donde A2 es CH. 25. El método de la reivindicación 23, en donde L es - 26. El método de la reivindicación 25, en donde Y es un fenilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, un íiofenilo opcionalmente sustituido, [1 ,2,3]tiadiazolilo, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, 1 H-pirazolilo, quinolinilo, imidazolilo, o 2,3- dihidrobenzo[1 ,4]dioxina. 27. El método de la reivindicación 26, en donde Y es un fenilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un [1 ,2,3]tiadiazolilo opcionalmente sustituido. 28. El método de la reivindicación 27, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde: R7 y R8 son cada uno, independientemente, -H, -CF3, -CN, -C(0)CH3, -F, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -SCH3, -NHCH3, o alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de R7 o R8 no es -H. 29. El método de la reivindicación 28, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: A2 es CH, CR9, N o N?0; R9, para cada caso, es, independientemente, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, o hidroxilo; y q es 0 o un entero de 1 a 5. 30. El método de la reivindicación 29, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XII) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde R10 y Rn cada uno son, independientemente, -F, -Cl, un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un alcoxi inferior o un haloalcoxi inferior. 31 . El método de la reivindicación 29, en donde el compuesto se presenta por la siguiente fórmula estructural: (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde Ri0 y Rn cada uno son, independientemente, -F, -Cl, un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un alcoxi inferior o un haloalcoxi inferior. 32. El método de la reivindicación 2, 5, 9, 13, 15, 18, o 21 , en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (V) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: R12 y Ri 3> para cada caso, independientemente, es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(0) NRi R2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NRÍ RZ, -SR4, -C(0)OR , -OC(0)R4, -NR4C(0)NRi R2, -OC(0)NRi R2, -NR4C(0)OR5 ) -S(0)pR4, o - r es 0, , o 2; y s es 0 o un entero de 1 a 4. 33. El método de la reivindicación 32, en donde L es - NHC(O)- y Y es un fenilo opcionalmente sustituido. 34. El método de la reivindicación 33, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: R-I 4 y R-I 5 son cada uno, independientemente, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, o -C(0)OCH3; y t es 0, 1 o 2. 35. El método de la reivindicación 34, en donde el comeusto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: R9, para cada caso, independientemente, es halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, o hidroxilo; y q es 0 o un entero de 1 a 5. 36. El método de la reivindicación 35, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde R16 y R17 son cada uno, independientemente, -F o -OCH3. 37. El método de la reivindicación 35, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XVI I) o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, ciatrate , o profá rmaco del mismo, en donde R 6 y Ri7 son cada uno, independientemente , -F o -OCH3. 38. El método de la reivindicación 2, 5, 9, 13, 1 5, 1 8 o 21 , en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, ciatrate , o profármaco del mismo, en donde: R3 es un alq uilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido , un haloalq uilo, -CÍOJNRíRa, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi , -C(0)R4, -N RT RZ, -SR4l -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)NR1 R2, -OCCOJ Rí Rs, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -S(0)pNR, R2; y u es 0, 1 , o 2. 39. El método de la reivindicación 38, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: R2o y R21 son cada uno, independientemente, -H, -F, -CI, un alquilo inferior, tiofenilo, -OCH3, -CF3, o -OCF3; R9, para cada caso, es, independientemente, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, o hidroxilo; y q es 0 o un entero de 1 a 5. 40. El método de la reivindicación 2, 5, 9, 13, 15, 18, o 21 , en donde al sujeto se le administra uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 3-Fluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; 3-Fluoro-N-(2'-metil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; 3-Fluoro-N-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; N-(2,2'-Bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(1 ,2-Dimetil-but-1 -enil)-3-trifluorometil-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; Dimetilamida de ácido 4'-(2,3-Difluoro-benzoiIamino)-b¡fenil-2-carboxílico; N-(2'-Trifluorometil-bifenil-4-il)-nicotinam¡da; N-(2'-Trifluorometil-bifenii-4-¡l)-isonicotinamida; (2'-trifluoromet¡l-bifen¡l-4-¡l)-am¡da de ácido tiofeno-2-carboxílico; 4-Fluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2,4-DimetiI-tiazola-5-carboxílico; 4-Trifluorometil-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-nicotinamida; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-metil-5-trifluorometil-oxazola-4-carboxílico; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazola-3-carboxílico; 2,3-Difluoro-N-(2'-tr!fluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,5-DifIuoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(3-fluoro-2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; N-(2,,5,-B'is-trifluorometil-bifenil-4-il)-2I3-difluoro-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(2'-fluoro-5,-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(4'-fluoro-2'-trifiuorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(2'-fluoro-6,-trifluoromet¡l-b¡fen¡l-4-¡l)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(2'-cloro-5'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; (2',5l-bis-trifluoromet¡l-bifenil-4-il)-amida de ácido 4-Meíil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido piridina-2-carboxílico; (2'-trifluorometil-bifen¡l-4-il)-amida de ácido pirazina-2-carboxílico; (2'-cloro-5'-trifluorometil-bifenii-4-il)-amida de ácido 4-Metil-[1 ,2,3]tiadiazoI-5-carboxílico; N-(2,,5,-Bis-trifIuorometii-bifenil-4-il)-2,5-difluoro-benzamida; . N-(2\5'-Dicloro-bifenil-4-il)-2,3-d¡fluoro-benzamida; N-(5,-Ciano-2'-metoxi-bifeniI-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; N-(2',5'-Dimetoxi-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; N- -ÍS.S-Bis-trifluorometil-n^^ltriazol^-i -fenin^.S-difíuoro-benzamida; -(4-(3,5-bis-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-4-ii)-fenii)-amida de ácido 3-Metil-tiofeno-2-carboxílico; N-[4-(3-trifiuorometil-5-(tiofen-4-il)-[1 ,2,4]triazol4-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(3-trifluorometil-5-(tiofen-4-il)-[1 ,2,4]tr'iazol-4-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(3-trifluorometil-indoliz¡n-3-il)-feniI]-2,3-d¡fluoro-benzamida; N-[4-(3-ciano-5-trifluorometil-pirid-2-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-(2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metoxi-benzamida; (2,,5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 5-MetiI-isoxazol-3-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 1 ,3-Dimetil-1 H-pirazol-5-carboxílico; (2,,5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido [1 ,2,3]-Tiadiazol-4-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifeniI-4-il)-amida de ácido isoxazola-5-carboxílico; (2',5'-bis-trifiuorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3,5-dimetilisoxazola-4-carboxílico; N-(2'-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-il)-2,3-difIuoro-benzamida; N-(2I,5'-bis-trifluoromet¡l-bifenil-4-iI)-2-metoxibenzamida; N-(2I-metoxi-5'-metil-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzannida; N-(2',5'-dimetil-b¡fenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; (2',5,-bis-trifluorometiI-b¡fenil-4-il)-amida de ácido 3-metilisoxazola-4-carboxíIico; N-(2'l5l-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-hidroxibenzamida; N-(2,-metoxi-5'-acetil-bifenil-4-il)-2,3-d¡fluorobenzamida; (2',5'-bis-trifluorometiI-bifenil-4-il)-am¡da de ácido 5-metilisoxazola-4-carboxílico; ?-(2', 4',5,-trimetil-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; N-(2\5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,3-dimetilbenzamida; N-(2,,5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metil-3-clorobenzamida; N-(2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metii-3-fluorobenzamida; N^'.S'-bis-trifluorometil-bifeni -i -a-metil-S-metoxibenzamida; (2',5,-dimetoxi bifenil-4-il)-amida de ácido 4-metil-t1 ,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico; N-(2',5'-dimetoxi-bifenil-4-il)-2-metilbenzamida; (2',5'-bis-trifiuorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-metil-piridina-3-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometiI-bifenil-4-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-5-carboxilico; (2\5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 1-metil-1 H-imidazol-5-carboxilico; (2',5'-dimetoxi-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxilico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metiI-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil- piridina-4-carboxílico; (2',5'-dimetoxib¡fenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-clorob¡fenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxíiico; (2',5'-bis-trifluorometilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-metilbifenil-4-ii)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2',5'-dimetilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-metii-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-acetilbifenil-4-il)-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico; (2'-difluorometoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; {2'-(N,N-dimetilamino)-5l-trifluorometoxibifenii-4-il}-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico; (2'-cloro-5'-trifluorometilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridinaT4-carboxílico; (2'-etil-bifenii-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-isopropil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; ?-{5-(2', 5'-dimetoxifenil)-pir¡d-2-il}-2-meti[benzamida; (2\5'-dietilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; {2'-(N,N-dimet¡lamino)-5I-metoxib¡fenil-4-il}-amida de ácido 3-metiI-piridina-4-carboxílico; {2'-(N-dimetilamino)-5'-carbetoxibifenil-4-il}-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-etoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; N-(2'-dimetoxi-5'-cloro bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2'-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-il)-2,4,5-trifluorobenzamida; N-(2,,5'-bis-trifluorometilbifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2,-cloro-5'-trifluorometilbifenil-4-il)-216-difluorobenzamida; N-(2,,5'-dimetil bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2\5'-dicloro bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; 2.3- Difluoro-- -[4-(2-trifluorometil-indoIizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,5-Difluoro-N-[4-(2-trifluoronrietiI-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 3.4- dimetoxi-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-cloro-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; éster metilo de ácido 3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,3-difluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indorizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(5-Cloro-2,7-bis-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-metoxi-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxíl¡co; 2,3-d¡fluoro-N-[4-(8-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,6-difluoro-benzoilar ino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; 2,6-difluorp-N-[4-(8-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Metoxi-3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; N-[4-(5-cloro-2,7-bis-trifluorometil-indolizin-3-il)-fen'il]-2,6- difluoro-benzamida; N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indol¡zin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; 2,6-difluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; N-[4-(5-Cloro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-Cloro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,4,5-trifluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; éster metilo de ácido 3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-indolizin-3-iI)-fenil]-benzamida; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometiI-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-Cloro-2,7-bis-tr¡fluorori¡etil-indoliz¡n-3-y¡)-fenil]-2,4,5-trifluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5- etoxi-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzo¡lamino)-fenil]-2-trifIuorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(8-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-¡l)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoiIamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,6-difluoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,3-difluoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-(2')5'-dimetoxi-bifenil-4-il)-2,6-d¡fluoro-benzamida; N-(2'-trifluorometil-5,-metil-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-benzamida; N-(2,,5,-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; sal HCI de N-(2,,5,-bis-trifluorometil-b¡fenil-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; N-(2,-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; sal HCI de N-(2'-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; N'IN,-dietil-N-(2,,5,-bis-tr¡fluorometil bifenil-4-il)urea; 2,3~difluoro-N-[4-(2-trifluoro-metil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; amida de ácido 4-metil-N-[4-(2-metil-indolizin-3-il)-fenil]-[1 ,2,3]tiadiazol 5-carboxílico; sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos. 41 . Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (II): o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo en donde: X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido, Yi es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -0(0)??^2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NRi Rs, -SR4, -C(0)OR4 > -OC(0)R4, -NR4C(0)NRiR2, -OC(0)NRi R2l -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -S(0)pNR,R2; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbohilo, benciloxicarbonilo; R y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o i y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un eterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. con la condición de que Yi no es un heteroarilo que se sustituye además con un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando X es p-halofenilo, p-nitrofenilo, p-cianofenilo, p-(metoximetilo)fenilo, p-(benzamido)fenilo, un p-(benzamido)fenilo sustituido, o p-carboxifenilo, Y no es un feniio sustituido o no sustituido, un furilo no sustituido, un tiofenilo sustituido o no sustituido, un benzo[d]tiofenilo sustituido, un tiazolilo no sustituido, un 7,8-dihidronaftilo sustituido, un pirazinilo sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando X es m-nitrofenilo o m-(trifluorometil)fenilo, Yi no es un feniio sustituido o no sustituido; con la condición de que X no es un feniio que se sustituye en la posición orto con -S(0)2NH2; y con la condición de que X no es un nitrofenilo cuando es un 1 - -pirazolilo susitituido. 42. El compuesto según la reivindicación 41 , en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (VI I I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: A2 es CH, CZ, N o N?0; R3 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un hafoalquilo, -CÍOJ R^, -NR4C(0)R5i halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NR^, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)NR1 R2, -OCÍC NR^z, -NR4C(0)OR5 L -S(0)PR4, o -S(0)pNRiR2; y m es 0 o un entero de 1 a 5. 43. El compuesto de la reivindicación 42, en donde A2 es CH . 44. El compuesto de la reivindicación 42, en donde L es -NHC(O)- o -N HCH2-. 45. El compuesto de la reivindicación 44, en donde Y es un fenilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, [1 ,2,3]tiadiazolilo, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, 1 H-pirazolilo, quinolinilo, imidazolilo, o 2,3-dihidrobenzo[1 ,4Jdioxina. 46. El compuesto de la reivindicación 45, en donde Yi es un fenilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un [1 ,2,3]tiadiazolilo opcionalmente sustituido. 47. El compuesto de la reivindicación 46, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (X) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde: R7 y R8 son cada uno, independientemente, -H, -CF3l -CN, -C(0)CH3, -F, -Cl, -OCHs, -OCH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -SCH3, -NHCH3) o alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de R7 o R8 no es -H. 48. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: (I I I) o una sal farmacéuticam ente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y2 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o un heterocicliio opcionalmente sustituido; A es -O-, - S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, - CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterocicliio opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(0)NR1 R2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4l -NR^, -SR4, -C(0)OR , -OC(0)R4, - N R4C(0)NR1 R2, -OCiOJ N R! Rz, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -S(0)pN Ri R2; L es un eniazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H , un alquilo , acetilo , tert-butoxicarbonilo , benciloxicarbonilo ; Ri y R2 para cada caso son , independientemente , H , un alq uilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido , un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalq uenilo opcionalmente sustituido, un heterocicl ilo opcionalmente sustituido , un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido , un aralquilo opcion almente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido , o Ri y R2 tomados j untos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alq uenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido , un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido , un aralq uilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es O, 1 o 2, con la condición de que X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -CN o -S(0)2NH2," con la condición de que Y2 no es un 4,5-dihidroisoxalilo que se sustituye además con un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y con la condición de que Y2 es un ciclopentilo sustituido. 49. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 3-Fluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; 3-Fluoro-N-(2'-metil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; 3- Fluoro-N-(3'-tr¡fluorometil-bifeni)-4-il)-isonicotinam¡da; N-(2,2'-Bis-trifiuorometil-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(1 ,2-Dimetil-but-1 -enil)-3-trifluorometil-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; Dimetilamida de ácido 4'-(2,3-Difluoro-benzoilamino)-bifenil-2-carboxílico; N-(2'-Trifluorometil-bifeníl-4-¡[)-nicotinamida; N-(2'-Tr¡fluorometil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; (21-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido tiofeno-2-carboxílico; 4- Fluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2,4-Dimetil-tiazola-5-carboxílico; 4-Trifluorometil-N-(2'-trifluorometiI-bifenil-4-il)-nicotinamida; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-metil-5-trifluorometil-oxazola-4-carboxílico; (2'-trifluorometii-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-etil-5-metil- 2H-pirazola-3-carboxilico; 2,3-Difluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,5-Difluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(3-fluoro-2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; N-(2,,5'-Bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(2,-fluoro-5'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(4'-fluoro-2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-[4-(2-trifluorometil-indoIizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,3-DifIuoro-N-(2'-fluoro-6'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(2l-cloro-5,-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 4- etil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxilico; (2'-trifluorometii-bifenil-4-il)-amida de ácido piridina-2- carboxílico; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido pirazina-2-carboxílico; (2'-cloro-5'-trifluorometil-bifen¡l-4-il)-amida de ácido 4-Metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; N-(2',5'-Bis-trifluorometii-bifenil-4-il)-2,5-difluoro-benzamida; N-(2\5'-Dicloro-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; N-(5'-Ciano-2'-metoxi-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; N-(2',5'-Dimetoxi-bifenil-4-il)-2>3-difluoro-benzamida; N-[4-(3,5-Bis-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-4-il)-feni]]-2,3-difluoro-benzamida; -(4-(3,5-bis-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-4-il)-fenil)-amida de ácido 3-Metil-tiofeno-2-carboxílico; N-[4-(3-trifiuorometil-5-(tiofen-4-il)-[1 ,2,4]triazoI4-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzatnida; N-^-íS-trifluorometil-S-ítiofen^-i -Il^^ltriazoi^-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(3-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(3-ciano-5-trifluorometil-pirid-2-il)-fen¡l]-2,3-difluoro-benzamida; N-(2l,5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metoxi-benzamida; (2',5,-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 5-Metil-isoxazol-3-carboxílico; (2,,5'-bis-trifluoromet¡l-bifenil-4-il)-amida de ácido 1 ,3-D¡metil-1 H-pirazol-5-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-¡l)-amida de ácido [1 ,2,3]-Tiadiazol-4-carboxílico; (2,,5,-bis-tr¡fluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido isoxazola-5-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3,5-dimetiIisoxazola-4-carboxílico; N-(2'-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; N-(2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metoxibenzamida; N-(2'-metoxi-5'-metil-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; N-(2',5'-dimetil-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metilisoxazola-4-carboxílico; N-(2,,5'-bis-trifluoromeíil-bifenil-4-il)-2-hidroxibenzamida; N-(2'-metoxi-5'-acetil-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; (2',5'-bis-trifluorometil-b¡fenil-4-il)-amida de ácido 5-metilisoxazola-4-carboxílico; N-(2', 4',5,-írimetif-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; N-(2,,5,-bis-trifluorometil-bifenil-4-í[)-2,3-dimetilbenzamida; N-(2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metiI-3-clorobenzamida; N-(2',5,-bis-trifluorometii-bifenil-4-il)-2-metil-3-fluorobenzamida; N-(2\5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metil-3-metoxibenzamida; (2',5'-dimetoxi-bifenil-4-il)-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico; N-(2',5'-dimetoxi-bifenil-4-il)-2-metilbenzamida; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-metil-piridina-3-carboxílico; (2',5'-bis-trifiuorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-5-carboxilico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 1 -metil- 1 H-imidazol-5-carboxílico; (2',5'-dimetoxi-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxilico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2',5'-dimetox'ibifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxilico; (2'-metoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-fiuoro-piridina-4-carboxílico; (2')5'-bis-trifluorometilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; (2,-metoxi-5'-metilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2',5'-dimetilbifen¡l-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-acetilbifenil-4-il)-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]-tiadiazol-5-carboxíIico; (2'-difluorometoxi-5,-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; {2,-(N,N-dimetilamino)-5'-trifluorometoxibifenil-4-il}-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico; (2'-cloro-5'-trifluorometiIbifenil-4-i!)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-metilsulfan¡l-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-etil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-isopropil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3~metiI-piridina-4-carboxílico; N-{5-(2',5'-dimetoxifenil)-pind-2-il}-2-metilbenzamida; (2,,5'-dietilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; {2'-(N,N-dimetilamino)-5'-metoxibifenil-4-il}-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; {2,-(N-dimetilamino)-5'-carbetoxibifeniI-4-il}-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-etoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; N-(2'-dimetoxi-5'-cloro bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2,-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-il)-2,4,5-trifluorobenzamida; N-(2,,5'-bis-tnfluorometilbifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2'-cloro-5'-trifluorometilbifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2',5'-dimetil bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2',5'-dicloro bifeniI-4-il)-2,6-difluorobenzamida; 2.3- Difluoro-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,5-Difluoro-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 3.4- dimetoxi-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenii]-benzamida; N-^-fS-cloro^-ínfluorometil-indolizin-S-i -fenilJ^.S-difluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-cloro-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxíiico; éster metilo de ácido 3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,3-difluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indoIizin-3-¡l)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometii-¡ndolizin-3-ii)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3- difluoro-benzamida; N-[4-(5-Cloro-2,7-bis-trifluorometil-¡ndol¡zin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-metoxi-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico¡ 2,3-difluoro-N-[4-(8-metoxi-2-tr¡fluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; 2,6-difluoro-N-[4-(8-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Metoxi-3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; N-[4-(5-cloro-2,7-bis-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,6-difluororbenzamida; 2,6-difluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,6-difIuoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; N-[4-(5-Cloro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-Cloro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,4,5-trifluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-CIoro-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fen¡l]-2-trifluorometil-indol¡zina-6-carboxílico; éster metilo de ácido 3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-Cloro-2,7-bis-trifluororiietiI-indolizin-3-yi)-fenil]-2,4,5-trifluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-Metoxi-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(8-metoxi-2-trifluoromet¡l-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fen¡l]-benzamida; 2,6-difluoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indoIizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,3-difluoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indoliz¡n-3-il)-fenil]-benzam¡da; N-(2',5,-dimetoxi-bifeniI-4-il)-2,6-difluoro-benzamida; N-(2'-trifluorometil-5'-metil-b¡fen¡l-4-il)-2,6-difluoro-benzamida; N-(2,,5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; sal HCI de N^'.S'-bis-trifluorometil-bifenil^-i ^. e-difluoro-bencilamina; N-(2'-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; sal HCI de N-(2'-metoxi-5,-cloro-bifen¡l-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; N',N'-dietU-N-(2'>5,-bis-trifluorometil bifenil-4-il)urea; 2,3-difluoro-N-[4-(2-trifluoro-metil-indol¡zin-3-il)-fenil]-benzamida; amida de ácido 4-metil-N-[4-(2-metil-indolizin-3-iI)-fenil]- [1 ,2,3]tiadiazol 5-carboxílico; sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos. 50. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del m ismo, en donde Z, R3 y R22, para cada caso , independientemente, se seleccionan del g rupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido , un alq uenilo opcionalmente sustituido , un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalq uilo opcion almente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralq uilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, -0(0)??^2, -NR4C(0) R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NRi R2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)NRi R2, -OCÍOJ R^z, -N R4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -S(0)pNR, R2; L es un enlazador seleccionado del g rupo q ue consiste de -NRCH2l -C(O)-, -N R-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -N R-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; Rt y R2 para cada caso son , independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido , un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroariío opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o Ri y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroariío opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H , un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, . un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroariío opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y m y q son independientemente cada uno, 0 o un entero de 1 a 5; y p es 0, 1 o 2. con la condición de que cuando X es p-halofenilo, p-nitrofenilo, p-cianofenilo, p-(metoximetilo)fenilo, p-(benzamido)fenilo, un p-(benzamido)feni!o sustituido, o p-carboxifenilo, Y no es un fenilo sustituido o no sustituido, un furilo no sustituido, un tiofenilo sustituido o no sustituido, un benzo[d]tiofenilo sustituido, un tiazolilo no sustituido, un 7,8-dihidronaftilo sustituido, un pirazinilo sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando X es m-nitrofenilo o m-(trifluorometil)fen'ilo, no es un fenilo sustituido o no sustituido; y con la condición de que X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -S(0)2NH2. 51. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: (V) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: Y es R^, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; R y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o R, y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Z, R12 y i 3 , para cada caso, independientemente, es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(0)NR R2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -N Ri Ra, -SR4, -C(0)OR , -OC(0) R4, -NR4C(0)NR1 R2, -OCÍOJNRi Rz, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o - R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H , un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1 , o 2; y n y s son cada uno, independientemente, 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2. 52. El compuesto de la reivindicación 51 , en donde L es -NHC(O)- y Y es un fenilo opcionalmente sustituido, 53. El compuesto de la reivindicación 52, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde R1 y R15 son cada uno, independientemente, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, o -C(0)OCH3; y t es 0, 1 o 2. 54. El compuesto de la reivindicación 53, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: R9, para cada caso, independientemente, es halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, o hidroxilo; y q es 0 o un entero de 1 a 5. 55. El compuesto de la reivindicación 54, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde R 6 y R-i ? son cada uno, independientemente, -F o -OCH3. 56. El compuesto de la reivindicación 54, en compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural (XVII) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde R16 y R17 son cada uno, independientemente, -F o -OCH3. 57. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: Y es Nf^Ra, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Z y R3, para cada caso, independientemente se seleccionan del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -CÍOJ R^, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4 > -NRiR2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR^OJNR^z, -OC(0)NRiR2, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o y L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; Ri y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o Ri y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es un entero seleccionado de 0-4; p es 0, 1 o 2; y u es 0, 1 , o 2. 58. Una composición farmacéutica, comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos representados por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmaceúticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo en donde: X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido, Y es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -C(0)NR 2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, - RíRs, -SR4) -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)NRiR2, -OC(0)NRiR2, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o - L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; Ri y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o Ri y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es un entero seleccionado de 0-4; y p es 0, 1 o 2. con la condición de que no es un heteroarilo que se sustituye además con un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando X es p-halofenilo, p-nitrofenilo, p-cianofenilo, p-(metoximetilo)fenilo, p-(benzamido)fenilo, un p-(benzamido)fenilo sustituido, o p-carboxifenilo, Y no es un fenilo sustituido o no sustituido, un furilo no sustituido, un tiofenilo sustituido o no sustituido, un benzo[d]tiofenilo sustituido, un tiazoiilo no sustituido, un 7,8-dihidronaftilo sustituido, un pirazinilo sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando X es m-nitrofenilo o m-(trifluorometil)fenilo, no es un fenilo sustituido o no sustituido; con la condición de que X no es un fenilo que se sustituye en la posición orto con -S(0)2NH2; y con la condición de que X no es un nitrofenilo cuando Y, es un 1 H-pirazolilo susitituido. 59. La composición farmacéutica de la reivindicación 58, en donde el compuesto se representa por la sig uiente fórmula estructural: (VI I I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: A2 es CH, CZ, N o N?0; R3 es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -0(?)^^2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4l ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NR-, R2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0) R4l - -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o - m es 0 o un entero de 1 a 5. 60. La composición farmacéutica de la reivindicación 59, en donde A2 es CH. 61 . La composición farmacéutica de la reivindicación 59, en donde L es -NHC(O)- o -NHCH2-. 62. La composición farmacéutica de la reivindicación 61 , en donde Y es un fenilo opcionaimente sustituido, un piridilo opcionaimente sustituido, un tiofenilo opcionaimente sustituido, [1 ,2,3]tiadiazolilo, un ísoxazolilo opcionaimente sustituido, 1 H-pirazolilo, quinolinilo, imidazolilo, o 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxina. 63. La composición farmacéutica de la reivindicación 62, en donde Y-i es un fenilo opcionaimente sustituido, un piridilo opcionaimente sustituido, o un [1 ,2,3]tiadiazolilo opcionaimente sustituido. 64. La composición farmacéutica de la reivindicación 63, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (X) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde: R7 y R8 son cada uno, independientemente, -H, -CF3, -CN, -C(0)CH3, -F, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -SCH3j -NHCH3, o alquilo inferior, con la condición de que al menos uno de R7 o R8 no es -H. 65. Una composición farmacéutica, comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos por la siguiente fórmula estructural: (III) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde X es un fenilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un piridilo opcionalmente sustituido, o un indolizinilo opcionalmente sustituido; Y2 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o un heterociclilo opcionalmente sustituido; A es -O-, -S(0)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, o un N-óxido de -N=CH-, - N=CZ-, -CH=N-, o -CZ-N-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo opcionaimente sustituido, un alquenilo opcionaimente sustituido, un alquinilo opcionaimente sustituido, un cicloalquilo opcionaimente sustituido, un cicloalquenilo opcionaimente sustituido, un heterociclilo opcionaimente sustituido, un arilo opcionaimente sustituido, un heteroarilo opcionaimente sustituido, un aralquilo opcionaimente sustituido, un heteraralquilo opcionaimente sustituido, un haloalquilo, -C(0)NRi R2, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NR1 R2, -SR , -C(0)OR4, -OC(0)R , -NR4C(0)NR1 R2, -OCíOJ R^z, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -SíOJp R^; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionaimente sustituido, un alquenilo opcionaimente sustituido, un alquinilo opcionaimente sustituido, un cicloalquilo opcionaimente sustituido, un cicloalquenilo opcionaimente sustituido, un heterociclilo opcionaimente sustituido, un arilo opcionaimente sustituido, un heteroarilo opcionaimente sustituido, un aralquilo opcionaimente sustituido, o un heteraralquilo opcionaimente sustituido, o R, y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionaimente sustituido o heteroarilo opcionaimente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y p es 0, 1 o 2, con la condición de que X no es un feniio que se sustituye en la posición orto con -CN o -S(0)2NH2; con la condición de que Y2 no es un 4,5-dihidroisoxalilo que se sustituye además con un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y con la condición de que Y2 es un ciclopentilo sustituido. 66. Una composición farmacéutica, comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 3-Fluoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; 3-Fluoro-N-(2'-metil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; 3-Fluoro-N-(3'-trifiuorometil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; N-(2,2'-Bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,3-difIuoro-benzamida; N-[4-(1 ,2-Dimetil-but-1-en¡l)-3-trifluoromeíil-fenil3-2,3-difluoro-benzamida; Dimetilamida de ácido 4'-(2,3-Difluoro-benzoilamino)-bifenil-2-carboxílico; N-(2'-Trifluorometil-bifenil-4-il)-nicotinamida; N-(2'-Trifluorometil-bifenil-4-il)-isonicotinamida; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido tiofeno-2-carboxilico; 4-Fluoro-N-(2'-trifiuorometil-bifenil-4-il)-benzamida; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2,4-Dimetii-íiazoIa-5-carboxílico; 4-Trifluorometil-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-nicotinamida; (2'-trifluorometil-bifenil-4-ii)-amida de ácido 2-metil-5-trifluorometil-oxazola-4-carboxílico; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazola-3-carboxilico; 2,3-DifIuoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,5-Difiuoro-N-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(3-fluoro-2'-tnfluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; N-(2,,5,-Bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; 2,3-Difiuoro-N-(2'-fluoro-5,-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(4'-fluoro-2'-trifluoronrietil-bifenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(2'-fluoro-6,-trifluorometil-b¡fenil-4-il)-benzamida; 2,3-Difluoro-N-(2'-cloro-5'-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzamida; (2',5'-bis-trifluoromet¡l-bifen¡l-4-il)-amida de ácido 4- etil-[1 ,2,3]tiad¡azol-5-carboxílico; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido piridina-2-carboxílico; (2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido pirazina-2-carboxílico; (2'-cloro-5'-trifluorometii-bifenil-4-il)-amida de ácido 4- Metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; N-(2',5'-Bis-trifluorometil-bifenil-4-¡l)-2,5-difluoro-benzamida; N-(2',5'-Dicloro-bifenil-4-¡l)-2,3-difluoro-benzamida; N-(5'-Ciano-2'-metoxi-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; N-(2',5l-Dimetoxi-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzamida; -H-ÍS.S-Bis-trifluorometil-CI difluoro-benzamida; -(4-(3,5-bis-trifluorometil-[1 ,2,4]tnazol-4-il)-fenil)-amida de ácido 3-Metil-t¡ofeno-2-carboxílico; N-[4-(3-trifiuoromet¡l-5-(tiofen-4-il)-[1 ,2,4]triazol4-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(3-trifluorometil-5-(tiofen-4-il)-[1 ,2,4]triazol-4-il)-fen¡l]-2,3-difIuoro-benzam¡da; N-[4-(3-trifluoromeíil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(3-ciano-5-trifIuorometil-p¡rid-2-¡l)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-(2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metoxi-benzam¡da; (2\5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 5-Metil-isoxazol-3-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 1 ,3-Dimetil- H-pirazol-5-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido [1 ,2,3]-Tiadiazol-4-carboxílico; (2'15'-bis-trifluorometil-bifenil-4-ii)-amida de ácido isoxazola-5-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3,5-dimetilisoxazola-4-carboxílico; N-(2'-metoxi-5,-cloro-bifenil-4-il)-2,3-difluoro-benzam¡da; N-(2',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metoxibenzamida; N-(2'-metoxi-5'-metil-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; N-(2,,5,-dimetil-bifenil-4-iI)-2,3-difluorobenzamida; (2',5'-bis-tnfluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metilisoxazola-4-carboxílico; ??-(2',5'- bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-hidroxibenzamida; N-(2'-metoxi-5'-acetil-bifenil-4-il)-2,3- difluorobenzamida; (2 \5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 5-metilisoxazola-4-carboxílico; N-(2', 4',5'-trimetil-bifenil-4-il)-2,3-difluorobenzamida; N-(2',5'-bis-trifluorometil-bifenii-4-il)-2,3-dimetilbenzamida; N-(2,,5,-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metil-3-clorobenzamida; N-(2,,5,-bis-trifluorometi!-bifenil-4-il)-2-metil-3-fluorobenzamida; N-(2',5,-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2-metil-3-metoxibenzamida; (2',5'-dimetoxi-bifen¡l-4-il)-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico; N-(2',5'-dimetox¡-bifenil-4-il)-2-metilbenzamida; (2',5,-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 2-metil-piridina-3-carboxílico; (2,,5'-bis-trifluorometii-bifenil-4-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-5-carboxílico; (2, I5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-amida de ácido 1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxílico; (2',5'-dimetoxi-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2',5'-bis-trifluorometiI-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil- piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-clorobifenil-4-¡l)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2',5'-dimetoxibifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; (2',5,-bis-trifluorometilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-metilbifenil-4-¡l)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2',5,-d¡metilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-metiI-piridina-4-carboxílico; (2'-metoxi-5'-acetilbifenil-4-il)-amida de ácido 4-metil-[ ,2,3]-tiadiazol-5-carboxílico; (2'-difluorometoxi-5'-clorobifenil-4-il)-amida de ácido 3-fluoro-pir'idina-4-carboxílico; {2,-(N,N-dimetilamino)-5,-trifluorometoxibifenil-4-iI}-amida de ácido 4-metil-[1 ,2,3]-tiadiazoI-5-carboxílico; (2'-cloro-5'-trifluorometiibifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxilico; (2'-metilsulfanil-bifenii-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-etil-bifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; (2'-isopropil-b¡fenil-4-iI)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; N-{5-(2, 15,-dimetoxifenil)-pirid-2-M}-2-metilbenzamida; (2',5'-dietilbifenil-4-il)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; {2'-(N,N-dimeti!amino)-5'-metoxibifenil-4-il}-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; {2'-(N-dimetilamino)-5'-carbetoxibifenil-4-il}-amida de ácido 3-metil-pir¡dina-4-carboxílico¡ (2'-etoxi-5'-clorobifenil-4-iI)-amida de ácido 3-metil-piridina-4-carboxílico; N-(2'-dimetoxi-5'-cloro bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2'-metoxi-5,-cloro-bifenil-4-il)-2,4,5-trifluorobenzamida; N-(2\5'-bis-trifluorometilbifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2'-cloro-5,-trifluorometilbifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2',5'-dimetil bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; N-(2',5'-dicloro bifenil-4-il)-2,6-difluorobenzamida; 2,3-Difluoro-N-[4-(2-trifluorometiI-indoliz¡n-3-il)-fenil]-benzamida; 2,5-Difluoro-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 3,4-dimetoxi-N-[4-(2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-c!oro-2-tr¡fluorometil-indol¡z¡n-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-cloro-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; éster metilo de ácido 3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,3-difluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometiI-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; N-t4-(5-Cloro-2,7-bis-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,3-difluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-metoxi-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometiI-indolizina-6-carboxílico; 2,3-difluoro-N-[4-(8-metoxi-2-tr¡fluorometil-indolizin-3-iI)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; 2,6-difluoro-N-[4-(8-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Metoxi-3-[4-(2,6-difluoro- benzoiIamino)-fenil]-2-trifluorometil-indol¡zina-6-carboxíl¡co; N-[4-(5-cloro-2,7-bis-trifluoromet¡l-indol¡zin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-¡ndolizin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-indoliz¡n-3-il)-fen¡l]-2,6-difluoro-benzamida; 2,6-difluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indol¡zin-3-il)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; N-[4-(5-Cloro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida; N-[4-(5-Cloro-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-2,4,5-trifluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; éster metilo de ácido 3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-indolizin-3-¡l)-fenilj-benzamida; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(6-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-N)-fenil]-benzamida; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(5-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-Cloro-2,7-bis-trifluororiietil-indolizin-3-yi)-fenil]-2,4,5-trifluoro-benzamida; éster metilo de ácido 5-Metox¡-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-6-carboxílico; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(8-metoxi-2-trifluorometil-indoIizin-3-¡I)-fenil]-benzamida; éster metilo de ácido 5-Cloro-3-[4-(2,4,5-trifluoro-benzoilamino)-fenil]-2-trifluorometil-indolizina-7-carboxílico; 2,4,5-trifluoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,6-difluoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indo!izin-3-il)-fenil]-benzamida; 2,3-difluoro-N-[4-(7-metoxi-2-trifluorometil-indolizin-3-il)-fenil]-benzamida; N-(2\5'-dimetoxi-b¡fen¡l-4-il)-2,6-difluoro-benzamida; N-(2'-trifluorometil-5,-metil-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-benzamida; N-(2'J5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; sal HCI de -ÍZ'.S'-bis-trifluorometil-bifen'il^-iO^.e-difluoro-bencilamina; N-(2'-metoxi-5'-cloro-bifenil-4-il)-2,6-difluoro-bencilamina; sai HCI de N-(2,-metoxi-5,-cloro-bifenil-4-il)-2,6-difluoro- bencilamina; N,, N'-dietil-N-(2,,5'-bis-trifluorometil bifenil-4-il)urea; 2,3-difluoro-N-[4-(2-trifluoro-metil-indolizin-3-il)-fenil]-b nzamida; amida de ácido 4-metil-N~[4-(2-metil-indolizin-3-il)-fenil]- [1 ,2,3]tiadiazol 5-carboxílico; sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, clatrates, y profármacos de los mismos. 67. Una composición farmacéutica, comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos representados por la siguiente fórmula estructural: (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, y profármaco del mismo, en donde Z, R3 y R22, para cada caso, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, -C(0)NRi R2, -NR4C(0)R5, halo, -OR , ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R , -NR1 R2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)NRi R2, -OCíOJNR^a, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H , un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; R1 y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o Ri y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es 0 o un entero de 1 a 4; y m y q son independientemente cada uno, 0 o un entero de 1 a 5; y p es 0, 1 o 2. con la condición de que cuando X es p-halofeniio, p-nitrofenilo, p-cianofenilo, p-(metoximetilo)fenilo, p-(benzamido)fenilo, un p-(benzamido)fenilo sustituido, o p-carboxifenilo, Y no es un feniio sustituido o no sustituido, un furilo no sustituido, un tiofenilo sustituido o no sustituido, un benzo[d]tiofenilo sustituido, un tiazoíilo no sustituido, un 7,8-dihidronaftilo sustituido, un pirazinilo sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando X es m-nitrofenilo o m-(trifluorometil)fenilo, Y¾ no es un feniio sustituido o no sustituido; y con la condición de que X no es un feniio que se sustituye en la posición orto con -S(0)2NH2. 68. Una composición farmacéutica, comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos representados por la siguiente fórmula estructural: (V) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: Y es NR! R2, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o Ri y R2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Z, R12 y Ri 3, para cada caso, independientemente, es un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un araiquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -CtOJNR^, -NR4C(0)R5, halo, -OR4, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R4, -NRi R2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, -NR4C(0)NR1R2, -OC(0)NR.,R2, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -SiOJpNR! Ra; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicioaiqueniio opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un araiquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1 , o 2; y n y s son cada uno, independientemente, 0 o un entero de 1 a 4; y. p es 0, 1 o 2. 69. La composición farmacéutica de la reivindicación 68, en donde L es -NHC(O)- y Y es un fenilo opcionalmente sustituido, 70. La composición farmacéutica de la reivindicación 69, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, ciatrate, o profármaco del mismo, en donde R14 y Ri5 son cada uno, independientemente, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, o -C(0)OCH3; y t es 0, 1 o 2. 71 . La composición farmacéutica de la reivindicación 70, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, ciatrate, o profármaco del mismo, en donde: Rg, para cada caso, independientemente, es halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, o hidroxilo; y q es 0 o un entero de 1 a 5. 72. La composición farmacéutica de la reivindicación 71 , en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde R16 y 17 son cada uno, independientemente, -F o -OCH3. 73. La composición farmacéutica de la reivindicación 71 , en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: (XVI I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde R16 y R17 son cada uno, independientemente, -F o -OCH3. 74. Una composición farmacéutica, comprendiendo un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos representados por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrate, o profármaco del mismo, en donde: Y es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Z y R3, para cada caso, independientemente se seleccionan del grupo que consiste de un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, un haloalquilo, -CÍC NRiRs, -NR4C(0)R5, haio, -OR4, ciano, nitro, haioalcoxi, -C(0)R4, -NR-,R2, -SR4, -C(0)OR4, -OC(0)R4, - R^ÍOJ ^a, -OCÍC NR^a, -NR4C(0)OR5, -S(0)pR4, o -S(0)pNR.,R2; y L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de -NRCH2, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada R se selecciona independientemente de -H, un alquilo, acetilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo; Ri y R2 para cada caso son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un aiqueniio opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalqueniio opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido, o Rf y 2 tomados juntos con el nitrógeno al cual se unen es heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 para cada caso es, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un aiqueniio opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalqueniio opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; n es un entero seleccionado de 0-4; p es 0, 1 o 2; y u es 0, 1 , o 2. 75. La composición farmacéutica de la reivindicación 58, 65, 66, 67, 68 o 74, comprendiendo además uno o más agentes terapéuticos adicionales. 76. La composición farmacéutica según la reivindicación 75, en donde el agente terapéutico adiconal se selecciona del grupo que consiste de agentes inmunosupresores y agentes anti-inflamatorios y mezclas adecuadas de los mismos. 77. La composición farmacéutica según la reivindicación 76, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroidales, antihistamínicos, analgésicos, y mezclas adecuadas de los mismos.
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