KR101245062B1 - 칼슘이온-방출-활성화-칼슘이온 채널을 조절하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 구조식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 (solvate), 포접화합물 (clathrate) 또는 전구약물 (prodrug)을 투여함으로써 세포에서 Ca2 +-방출-활성화 Ca2 + 채널 (Ca2 +-release-activated Ca2 + channel, CRAC)을 조절하는 방법에 관한 것이다. X, Y, A, Z, L 및 n은 본 명세서 내에 정의되어 있다.
<구조식 1>
Figure 112006005127678-pct00208
면역억제제, 염증 상태, 면역 장애, 칼슘 이온 채널

Description

칼슘이온-방출-활성화-칼슘이온 채널을 조절하는 방법{METHOD FOR MODULATING CALCIUM INO-RELEASE-ACTIVATED CALCIUM ION CHANNELS}
본 출원은 2003년 7월 23일에 제출된 미국 가출원 제60/489,711호의 이익을 주장하고, 이의교시는 본 발명에 (참고문헌으로) 수록된다.
본 발명은 생물학으로 활성 화합물, 즉 면역억제 또는 염증상태 및 면역성 장애를 치료하거나 예방에 사용할 수 있는 페닐 및 피리딜 유도체들에 관한 것이다.
염증은 병원체의 침입으로부터 포유동물을 보호하는 체계이다. 그러나 일시적인 염증은 감염으로부터 포유동물을 보호하는데 필요하지만, 억제되지 않는 염증은 조직 손상을 일으키고, 많은 병의 근본적인 원인이 되고 있다. 염증은 항원의 T-세포 항원 수용체의 결합에 의하여 일반적으로 시작된다. 항원이 T-세포와 결합하면 Ca2+-방출-활성화 Ca2 + 채널(Ca2 +-release-activated Ca2 + channels, CRAC)과 같은 칼슘이온 채널을 통해 세포 내부로 칼슘 유입이 시작된다. 칼슘이온의 순차적 유입은 이 세포들을 활성화시켜 사이토카인(cytokine) 생성으로 특징되는 염증반응을 일으키는 신호전달 캐스케이드(signaling cascade)를 개시한다.
인터루킨(interleukin) 2 (IL-2)는 세포 내로 칼슘 이온 유입에 반응하여 T 세포에 의하여 분비된 사이토카인이다. IL-2는 면역체계의 많은 세포 내에서 면역적 효과를 조절한다. 예를 들면, 이것은 T 세포 증식에 요구되는 유력한 T 세포 미토겐(mitogen)으로 세포 주기에서 G1에서 S단계로 진행을 촉진하고; NK 세포 성장을 자극하며; 그리고 B 세포에 성장 요소로 작용하여 항체 합성을 자극시킨다.
IL-2는 면역 반응에 유용하기는 하지만, 여러 가지 문제의 원인이 될 수 있다. IL-2는 뇌혈관 장벽 및 뇌혈관 내피에 손상을 일으킨다. 이 결과 예를 들면, 피로, 혼미, 및 우울증과 같은 IL-2 치료 하에서 관찰되는 신경 정신병적 부작용의 근본적인 원인이 될 수 있다.
T 및 B세포 상의 이 효과들로 인하여, IL-2는 면역 반응의 중요한 핵심 조절인자가 된다. 이것은 염증반응, 종양 감시, 및 혈액생성의 역할을 수행한다. 또한 이것은 말초 루코사이트(leukocytes) 내의 IFN-Y의 합성을 자극하는 동시에 IL-1, TNF-α, 및 TNF-β 분비를 포함하는 다른 사이토카인의 생성에 영향을 미친다.
IL-2를 생성할 수 없는 T 세포는 불활성화 된다(anergic). 이것은 T 세포들이 장래에 받아들일 수 있는 임의의 항원 자극에 잠재적으로 비활성임을 나타낸다. 결론적으로 IL-2 생성을 억제하는 물질(agent)은 면역억제 또는 염증 및 면역성 장애를 치료하거나 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 접근은 사이클로 스포린 (cyclosporin), FK506, 및 RS61443과 같은 면역억제 약물로 임상학적으로 입증되고 있다. 이러한 개념의 증명에 불구하고, IL-2 생성을 억제하는 물질의 개발은 아직 이론과는 거리가 있었다. 다른 문제들 중 효능의 제한 및 (투여량에 따른 신(신(腎))독성(dose-dependant nephrotoxicity) 및 고혈압을 포함한) 원치 않는 부작용으로 인해 이들의 사용에 방해를 받아왔다.
IL-2가 아닌 전염증성(proimflammatory) 사이토카인의 과잉 생성은 또한 많은 자가면역성 질환과 관련되어 있다. 예를 들면 호산구(eosinophils)의 생성을 증가시키는 사이토카인인 인터루킨 5(IL-5)는 천식을 유발한다. IL-5의 과잉 생성은 알레르기성 염증의 검증마크인 천식 기관지 점막 내의 호산구의 축적과 관계가 있다. 따라서 천식이나 호산구의 축적을 포함하는 다른 염증성 장애를 가진 환자에게는 IL-5의 생성을 억제하는 신규한 약물의 개발에 의한 혜택을 얻을 것이다.
인터루킨 4(IL-4) 및 인터루킨 13(IL-13)은 염증성 창자 질환 및 천식에서 발견되는 매끄러운 근육의 과수축성(hypercontractility) 매개인자로 확인되었다. 따라서 천식 및 염증성 창자 질환을 가진 환자는 IL-4 및 IL-13 생성을 억제하는 신규한 약물의 개발에 의한 혜택을 얻을 것이다.
과립구 대식세포 군락 촉진 인자(Granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)는 과립구 성숙 및 대식세포 계통의 계체군의 조절인자이고 염증 및 자가면역성 질환 내에서의 중요 요인이 되고 있다. 항-GM-CSF 항체 차단은 자가면역성 질환의 개선을 나타낸다. 따라서 GM-CSF 생성을 억제하는 신규한 약물 개발은 염증성 또는 자가면역성 질환을 가지는 환자에게 유익할 것이다.
이에 따라 면역억제 또는 염증성 장애 및 자가면역성 장애의 치료 및 예방을 위하여 현재 사용되는 약물의 하나 또는 그 이상의 결점을 극복하는 신규한 약물이 지속적으로 요구되고 있다. 신규한 약물의 바람직한 특징은 현재 불치의 또는 미약하게 치료할 수 있는 질환이나 장애에 대한 효능, 작용의 새로운 체계, 경구 생체이용율(oral bioavailability) 및/또는 부작용의 감소를 포함한다.
본 발명의 요약
본 발명은 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α, 및 IFNY의 생성을 억제하는 특정한 페닐 및 피리딜 유도체에 제공하여 상술한 요구를 만족시키는 것다. 이들 화합물(compound)은 면역 억제 및/또는 염증성 상태 및 면역성 장애를 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다.
본 발명은 구조식 1의 화합물:
Figure 112006005127678-pct00001
<구조식 1>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물(slovate), 포접 화합물(clathrate) 및 전구물질(prodrug)에 관한 것이다:
여기서 X는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 4H-[1,2,4]트리아졸-4-일, 선택적으로 치환된 피리딜, 또는 선택적으로 치환된 인도리지닐(indolizinyl)이고;
Y는 NR1R2, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N- 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
각 Z는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, - OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -SR4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)PR4, 또는 -S(O)PNR1R2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 공유결합, - NRCH2-, -CH2NR-, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커(linker)이고;
각 R은 -H, 알킬, 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로 아르알킬; 또는 R1 및 R2는 이들과 결합한 질소와, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
R4 및 R5는 각 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이며;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 하기 구조식 2로 표현되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00002
<구조식 2>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 X, A, Z, L, 및 n은 구조식 1과 같이 정의하고;
Y1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일 실시예에 따르면, 이 화합물은 아래에 정의된 바와 같이, 아래 조건의 하나 또는 그 이상 (예를 들면 모두)를 만족시키는 구조식 2로 표현된다:
1) Y1은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 더 치환된 헤테로아릴이 아니고;
2) X가 p-할로페닐, p-니트로페닐, p-시아노페닐, p-(메톡시메틸)페닐, p-(벤즈아미도)페닐, 치환된 p-(벤즈아미도)페닐, 또는 p-카르복시페닐일 때, Y는 치환된 또는 비치환된 페닐, 비치환된 푸릴(furyl), 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 벤조[b]티오페닐, 비치환된 티아졸릴(티아졸릴), 치환된 7,8-디히드로나프틸, 치환된 피라지닐(pyrazinyl), 또는 치환된 또는 비치환된 피리디닐(pyridinyl)이 아니고;
3) X가 m-니트로페닐 또는 m-(트리플루오로메틸)페닐일 때, Y1은 치환 또는 비치환된 페닐이 아니고;
4) X가 오르토(ortho) 자리에 -S(O)2NH2로 치환된 페닐이 아니고; 및/또는
5) Y1이 치환된 1H-피라졸릴(pyrazolyl)일 때, X가 니트로페닐이 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 3으로 표현되는 화합물
Figure 112006005127678-pct00003
<구조식 3>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구약물에 관한 것이다:
여기서 X, A, Z, L, 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
Y2는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
일 실시예에 따르면, 이 화합물은 아래에 정의된 바와 같이, 아래 조건의 하나 또는 그 이상(예를 들면 모두)을 만족시키는 구조식 3으로 표현된다:
1) X는 오르토(ortho) 자리에 -CN 또는 -S(0)2NH2으로 치횐된 페닐이 아니고;
2) Y2는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 비치환된 헤테로아릴로 더 치환된 4,5-디히드로이소옥사즐릴(dohydroisoxazlyl)이 아니고; 및/또는
3) Y2는 치환된 사이클로펜테닐이 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 4로 표현되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00004
<구조식 4>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 L, Z 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
R3 및 R22은 각 경우에, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -SR4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, - S(O)PR4, 또는 -S(O)PNR1R2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R4, R5 및 p는 상술한 바와 같이 정의되고; m 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
일 실시예에 따르면, 구조식 1, 2 또는 4로 표현되는 본 발명의 화합물에 있어서, 아래 조건의 하나 또는 그 이상(예를 들면 모두)을 만족시킨다:
1) X가 p-할로페닐, p-니트로페닐, p-시아노페닐, p-(메톡시메틸)페닐, p-(벤즈아미도)페닐, 치환된 p-(벤즈아미도)페닐, 또는 p-카르복시페닐일 때, Y 또는 Y1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 비치환된 푸릴, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 벤조[b]티오페닐, 비치환된 티아졸릴, 치환된 7,8-디히드로나프틸, 치환된 피라지닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피리디닐이 아니고;
2) X가 m-니트로페닐 또는 m-(트리플루오로메틸)페닐이면, Y 또는 Y1은 치환된 또는 비치환된 페닐이 아니고; 및/또는
3) X는 오르토 자리에 - S(0)2NH2로 치횐된 페닐이 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 5로 표현되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00005
<구조식 5>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 Y, L, Z 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
R12 및 R13은 각 경우에, 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -SR4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)pNR1R2이고;
R1, R2, R4, R5 및 p는 상술한 바와 같이 정의되고;
r은 0, 1 또는 2이고; 및
s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 6로 표현되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00006
<구조식 6>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 Y, Z, L 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
R3은 구조식 4와 같이 정의되며; 및
u는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물은 특히 면역 세포(예를 들면 T-세포 및/또는 B-세포) 활성(예를 들면 항원에 반응한 활성)을 억제하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물은 면역 세포 활성을 조절하는 일정한 사이토카인 생성을 억제할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물은 IL-2, IL4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α, INF-γ 및 이들의 조합물의 생성을 억제할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물은 CRAC 이온 채널, TRPM4 이온 채널 및 Kv1.3 이온 채널과 같은 면역 세포의 활성화를 수반하는 하나 또는 그 이상의 이온 채널의 활성을 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물은 면역억제 또는 염증 상태 및 면역성 장애의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
또한 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물(composition) 또는 이의 약학으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물; 및 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 운반매체(vehicle)을 포함한다.
이들 조성물은 첨가적 물질을 더 포함할 수 있다. 이들 조성물은 염증 상태 및 면역성 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물, 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로하는 피험체(subject)에 투여하는 단계를 포함하는, 염증 상태 및 면역성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 더 포함한다. 또한 이 방법들은 첨가적 물질을 분리하여 또는 본 발명의 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물과 혼합한 조합물(combination)을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물, 또는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물을 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 생체내(in vivo) 또는 시험관내(in vitro)에서, T 세포 및/또는 B세포의 증식(proliferation)을 억제하는 단계를 포함하는 면역 세포 활성화 억제 방법을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물, 또는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물을 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 생체내 또는 시험관내에서 사이토카인 생성(예를 들면 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α 및/또는 INF-γ 생성)을 억제하는 방법을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물, 또는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물을 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 생체내 또는 시험관내에서 이온 채널 활성(예를 들면, CRAC, TRPM4, 및/또는 Kv1.3)을 조절하는 방법을 더 포함할 수 있다.
이 발명의 모든 방법들은 본 발명의 화합물만으로 수행하거나, 또는 다른 면역억제, 항염증성 또는 면역성 장애 물질과 같은 다른 물질과의 조합물로 수행할 수 있다.
정의
다른 설명이 없으면, 여기서 사용된 아래 용어들은 다음과 같이 정의된다:
여기에 사용된 바와 같이 "방향족 고리(aromatic ring)" 또는 "아릴"은 탄소 및 수소원자를 포함하는 단일환(monocyclic) 또는 다중환(polycylic)-방향족 고리 또는 고리 라디칼을 의미한다. 치환할 수 있는 아릴군의 예들로, 이에 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 토닐, 안타세닐(anthacenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl) 및 5,6,7,8-테트라히드로나프틸과 같은 벤조-축합 카르보사이클릭 부분(benzo-fused carbocyclic moieties)과 같은 나프틸을 포함한다. 아릴군은 비치환도거나 또는 알킬 (바람직하게는, 저급 알킬 또는 하나 또는 그이상의 할로로 치환된 알킬), 히드록시, 알콕시 (바람직하게는 저급 알콕시), 알킬티오, 시아노, 할로, 아미노, 및 니트로를 제한하지 않고 포함하는 하나 또는 그 이상의 치환기(substituent)로 치환될 수 있다. 일정한 실시예에 따르면, 아릴군은 6개 탄소원자를 포함하는 단일환 고리이다.
여기에 사용된 바와 같이, "알킬"은 일반적으로 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 가지형 비고리(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하고; 포화된 가지형 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되는 알킬군은 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 옥소(oxo), 할로, 아실, 니트로, 히드록시, 시아노, 아릴, 알킬아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴옥시, 카르보사이클릴티오, 카르보사이클릴아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴티오 등과 같은 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱이, 알킬 구간(segment)에서 임의의 탄소는 산소(=O), 황(=S), 또는 질소(=NR23, 여기서 R23은 -H, 알킬, 아세틸, 또는 아르알킬 임)로 치환될 수 있다. 저급 알킬은 본 발명의 화합물로 특히 바람직하다.
알킬렌은 적어도 2개 부분에 적어도 2부분이 결합(예를 들면 {-CH2-},-{CH2CH2-},
Figure 112006005127678-pct00007
,
Figure 112006005127678-pct00008
, 등, 여기서 중괄호는 결합부위를 가리킴)하는 알킬군을 말한다. 알킬렌군은 치환 또는 비치환될 수 있다.
아르알킬군은 알킬렌 링커를 통하여 다른 부분과 결합한 아릴군을 말한다. 아르알킬군은 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이 "알콕시"는 산소 원자를 통하여 다른 부분과 결합되는 알킬군을 말한다. 알콕시군은 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 일반적으로 2 내지 10의 탄소원자를 가지고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 직쇄 및 가지형 알케닐은 비닐, 알릴(allyl), 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부티레닐(isobutylenyl), 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, -메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐 등을 포함한다. 알케닐군은 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 일반적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 가지는 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 직쇄 및 가지형 알키닐은 아세티레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, -1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2- 옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐, 9-데시닐 등을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 일반적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 포화환의 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 및 사이클로데실을 포함한다. 사이클로알킬군은 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, 비사이클로알킬은 일반적으로 8 내지 14의 탄소원자와 적어도 하나의 포화환의 알킬 고리를 가지는 비-환(bi-cyclic)의 알킬 체계를 의미한다. 대표적인 비사이클로알킬은 인다닐(indanyl), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸, 퍼히드로나프틸 등을 포함한다. 비사이클로알킬군은 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 환(cyclic) 체계 내에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 환의 비-방향족 알킬 라디칼을 의미한다.
대표적인 사이클로알케닐은 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로옥타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 사이클로노네닐, 사이클로노나디에닐, 사이클로데세닐, 사이클로데카디에닐 등을 포함한다. 사이클로알케닐군은 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화 고리 또는 불포화 비-방향족 고리인 (일반적으로 3- 내지 10-원자를 가지는) 단일환 헤테로환 고리(monocyclic heterocylic ring)를 의미한다. 3-원(membered) 헤테로환은 3 헤테로원자까지를 포함할 수 있고, 4- 내지 10-원 헤테로사이클은 4 헤테로원자까지 포함할 수 있다. 각 헤테로원자는 4량체화(quaterinized) 될 있는 질소; 산소; 및 술폭사이드 및 술폰을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다.
대표적인 헤테로사이클은 모르포리닐(morpholinyl), 티오모르포리닐, 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl), 피롤리디닐, 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 벤조[1,3]디옥소릴(benzo[1,3]dioxolyl), 히단토이닐(hydantoinyl), 바레로락타밀(valerolactamyl), 옥시라닐(oxiranyl), 옥세타닐(oxetanyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라히드로피린디닐(tetrahydropyrindinyl), 테트라히드로피리미디닐(tetrahydropyrimidinyl), 테트라히드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 테트라히드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl) 등을 포함한다. 헤테로원자는 당해 기술분야에서 통상적인 기술로 알려진 보호군으로 치환될 수 있고, 예를 들면 질소에 결합된 수소는 tert-부톡시카르보닐군로 치환될 수 있다. 더욱이 헤테로사이클릴은 (할로겐 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 라디칼의 제한없이 포함하여) 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 치환된 헤테로사이클릭군의 안정한 이성질체만이 본 정의에서 고려되었다. 헤테로사이클릴군은 치환 또는 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 탄소 원자 고리 부분 및 하나 또는 그 이상의 (예를 들면 산소, 황 또는 질소와 같은) 헤테로원자 고리 부분을 포함하는 단일환 또는 다중환 헤테로방향족 고리(또는 이의라디칼)를 의미한다. 일 실시예에 따르면, 이 헤테로방향족 고리는 5-8 수단 헤테로아릴 고리로부터 선택된다. 다른 실시예에 따르면, 이 헤테로방향족 고리는 5- 또는 6- 원 링이다. 다른 실시예에 따르면, 이 헤테로방향족 고리는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 가진다. 대표적인 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴, 티오페닐, 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 인도리지닐(indolizinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 퀴노닐(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquniolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 인도리지닐(indolizinyl), 이미다조피리디닐(imidazopyridinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사디아졸릴(benzoxadiazolyl), 인돌릴(indolyl), 테트라히드로인도릴(tetrahydroindolyl), 아자인돌릴(azaindolyl), 이미다조피리딜(imidazopyridyl), 퀴니자오리닐(qunizaolinyl), 푸리닐(purinyl), 피롤로[2,3]피리미딜(pyrrolo[2,3]pyrimidyl), 피라조로[3,4]피리미딜(pyrazolo[3,4] pyrimidyl) 또는 벤조(b)티에닐(benzo(b)thienyl) 등을 포함한다. (단독으로 언급되었을 때 인도리지닐을 포함한) 이들 헤테로아릴군은 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 옥소, 할로, 아실, 니트로, 히드록실, 시아노, 아릴, 알킬아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴옥시, 카르보사이클릴티오, 카르보사이클릴아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴티오 등을 포함하는 (그러나 이제 한정되지 않는) 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 특히 헤테로아릴 치환기는 할로 및 하나 또는 그 이상의 할로로 선택적으로 치환된 저급 알킬을 포함한다. 헤테로아르알킬군은 알킬렌 링커를 통해 다른 부분과 결합되는 헤테로아릴군를 말한다. 헤테로아르알킬군은 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
여기서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 -H가 할로군으로 대체되는 알킬군을 의미한다. 할로알킬군의 예들로는 -CF3, -CHF2, -CCl3, -CH2CH2Br, -CH2CH(CH2CH2Br)CH3, -CHlCH3, 등을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이, "할로알킬옥시"는 하나 또는 그 이상의 -H이 할로군으로 대체되는 알킬군을 의미한다. 할로알킬옥시군의 예들로는 -OCF3 및 -OCHF2를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이, "피험체", "환자" 및 "동물"의 용어들은 서로 호환성 있게 사용되고, 이에 한정되는 것은 아니지만, 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기(quail), 고양이, 개, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 토끼, 기니(guinea) 돼지 및 인간을 포함한다. 바람직한 피험체, 환자 또는 동물은 인간이다.
여기서 사용된 바와 같이, "저급(lower)"는 4개 원자까지 가지는 군을 말한다. 예를 들면 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알킬 라디칼을 말하고, "저급알케닐" 또는 "저급 알키닐"은 각각 2 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 말한다. 저급 치환기가 일반적으로 바람직하다.
특정 치환기가 특정한 구조 또는 부분에서 여러 번 나타나는 경우, 치환기의 본질은 각 경우별로 독립적이고 그 구조 또는 부분 내의 치환기의 다른 경우와 동일하거나 다를 수 있다. 더욱이 본 발명의 일정 실시예 및 예시적인 화합물 내에서 각 기환기는 이러한 그 치환기가 바람직하다고 기재되지 않거나 또는 다른 치환기와 결합(combination)임을 나타내지 않더라도, 이 발명의 화합물 내의 다른 치환기와 결합(combination)하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물들은 여기서 이들의 화학적 구조 및/또는 화학적 명칭에 의하여 정의된다. 화합물이 화학적 구조 및 화학적 명칭 모두에 의하여 언급되거나, 화학적 구조 및 화학적 명칭이 충돌하는 경우, 화합물의 본질은 화학적 구조에 의하여 확정된다.
알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬군의 적당한 치환기는 본 발명의 안정한 화합물을 형성하기 위한 모든 치환기를 포함한다. 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬군의 치환기의 예들은 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, and 헤테로아릴알킬 include 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -SR4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C (O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)pNR1R2을 포함하고, 여기서 각각의 경우 R1 및 R2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이다; 또한 R1 및 R2가 결합된 질소를 함께 가지는 R1 및 R2는 이들과 결합한 질소와, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 및 각각의 경우 R4 및 R5는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이다.
더욱이, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴 및 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬군의 임의의 포화 자리는 또한 =O, =S, =N-R4로 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬군이 질소 원자를 포함하는 경우, 이것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로아릴군의 방향족 고리 내의 질소 원자가 치환기를 가질 때, 질소는 4차의(quaternary) 질소일 수 있다.
본 발명의 치환기 및 다양한 형태의 선택 및 조합은 안정한 화합물의 형성하기 위함이다. 여기에 사용된 바와 같이, "안정한"은 제조될 수 있는 안정한 치환기를 가지는 화합물 및 여기에 구체화된 목적(예를 들면 피험체에 치료적 또는 예방적 투여)에 충분한 기간 동안 효과적인 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 말한다. 일반적으로 이러한 화합물은 적어도 일주일 동안 과도한 수분이 상태에서 40℃ 또는 그 이하의 온도에서 안정적이다. 이러한 선택 및 조합은 당해 기술분야의 통상적인 기술로 보아 명백하고 과도한 실험 없이도 결정될 수 있다.
다른 지시가 없으면, ((제한 없이) 카르복시, 히드록시, 및 아미노 부분과 같은) 반응성 작용기를 포함하는 발명의 화합물은 또한 이의 보호된 유도체(protected derivatives)를 포함한다. "보호된 유도체"는 반응기(들)가 하나 또는 그 이상의 보호군으로 블록화된 이들 화합물이다. 카르복시 부분의 안정화된 보호군은 벤질, tert-부틸 등을 포함한다. 아미노 및 아미도의 안정화된 보호군은 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
다른 안정한 보호군은 당해 기술분야에서 통상적으로 잘 알려진 것들이고, T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981에서 알려진 것들은, 본 발명에 참조문헌으로 수록된 전체 교시로 포함한다.
여기서 기재된 바와 같이, "본 발명의 화합물(compound(s))" 및 유사한 용어는 구조식 1 내지 21 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물을 말하고, 또한 이의 보호된 유도체를 포함한다.
여기에 사용된 바와 같고 다른 지시가 없으면, "전구 약물"은 가수분해, 산화 또는 본 발명의 화합물을 제공하여 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내) 하에서 다른 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물은 반드시 생물학적 조건 하에서 반응을 통화여 활성화 되고 반응하지 않은 형태로는 비활성이다. 본 발명의 예상되는 전구 약물의 예들은, 이에 한정되는 것은 아니나 생물학적으로 가수분해될 수 있는(biohydrolyzable) 아미드, 생물학적으로 가수분해될 수 있는 에스테르, 생물학적으로 가수분해될 수 있는 카르바메이트(carbamates), 생물학적으로 가수분해될 수 있는 카르보네이트(carbonates), 생물학적으로 가수분해될 수 있는 우레이드(ureides), 및 생물학적으로 가수분해될 수 있는 포스페이트(phosphate) 유사체(analogues)과 같은 생물학적으로 가수분해될 수 있는 부분을 포함하는 구조식 1 내지 21 중 임의의 하나의 화합물 유도체 또는 유사체를 포함한다. 전구 물질의 다른 예들은 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 부분을 포함하는 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물 유도체를 포함한다. 전구 물질은 일반적으로 1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRYAND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5th ed)에 기재된 것을, 본원에 참조문헌으로 수록된 전체 교시와 같이 잘 알려진 방법을 이용하여 준비될 수 있다
여기에 사용된 바와 같이 다른 지적이 없으면, "생물학적으로 가수분해될 수 있는 아미드","생물학적으로 가수분해될 수 있는 에스테르", "생물학적으로 가수분해될 수 있는 카르바메이트", "생물학적으로 가수분해될 수 있는 카르보네이트", "생물학적으로 가수분해될 수 있는 우레이드" 및 "생물학적으로 가수분해될 수 있는 포스페이트 유사체"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 파괴하지 않고, 업테이크(uptake), 작용지속시간, 또는 작용시작(onset)과 같은, 생체내에서 유리한 특성을 그 화합물에 주거나; 또는 2) 그 자체로는 생물학적으로 비활성이지만 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는: 각각의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트 유사체를 의미한다. 생물학적으로 가수분해될 수 있는 아미드의 예들로, 이에 한정되는 것은 아니지만 저급 알킬 아미드, α-아미노에시드 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함한다. 생물학적으로 가수분해될 수 있는 에스테르의 예들로, 이에 한정되는 것은 아닌지만 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르(choline esters)를 포함한다. 생물학적으로 가수분해될 수 있는 카르보메이트의 예들로, 이에 한정된는 것은 아니지만, 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노에시드, 히드록시알킬아민, 헤테로사이클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염"은 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물의 산 및 염기군으로부터 형성된 염이다. 예시적인 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만 설페이트, 시트레이트, 에세테이트, 옥살레이트(oxalate), 클로라이드, 브로마이드, 이오디드(iodide), 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 에시트 포스페이트, 이소니토티네이트(isonicotinate), 락테이트(lactate), 살리실레이트(salicylate), 에시드 시트레이트(acid citrate), 타르트레이트(tartrate), 올레이트(oleate), 탄네이트(tannate), 판도테네이트(pantothenate), 비타르트레이드(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말레이트(maleat), 젠티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 삭카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), 및 파모에이트(pamoate)(예를 들면 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트) 염을 포함한다. 또한 "약학적으로 허용되는 염"은 카르복실 에시드 작용기와 같이, 산성(acidic) 작용기를 가지는 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물로부터 제조되는 염, 및 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기를 말한다.
안정한 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 금속의 수산화물; 암모니아 및 비치환 또는 하이드록시-치환 모노-, 디- 또는 트리알킬아민과 같은 유기 아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리-(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), N, N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민과 같은 N,N,-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알킬)-아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌(arginine), 리신(lysine) 등의 아미노 에시드를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 용매 화합물"은 하나 또는 그 이상의 용매와 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물의 하나 또는 그 이상의 분자의 결합(association)으로부터 형성되는 용매 화합물이다. 용매 화합물은 하이드레이트(예를 들면 헤미-하아드레이트(hemi-hydrate), 모노-하이드레이트(mono-hydrate), 디하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등)를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이, "천식"은 가역적인 기도 차단, 기도 염증 및 다양한 자극에 증가된 기도 반응성으로 특징되는 폐의 질환, 장애 또는 상태를 의미한다.
"면역 억제(immunosuppression)"는 면역계의 어느 부분이 손상을 입어 면역 반응이 감소되는 것을 말한다. 이 손상은 림프구 기능의 전체 혈액 분석, 림프구 증식의 검출 및 T 세포 표면 항원의 발현 평가를 포함하는 통상적인 방법에 의하여 측정될 수 있다(항면양 적혈구(SRBC) 원발성(lgM) 항원 반응 분석(antisheep red blood cell (SRBC) primary (IgM) antibody response assay, 일반적으로 플라크 분석(plaque assay)이라 말하는)가 하나의 특정한 방법이다). 이 방법과 다른 방법들에 대해서는 Luster, M.I., Portier, C., Pait, D.G., White, K.L., Jr., Gennings, C., Munson, A.E., 및 Rosenthal, G.J.(1992). "Risk Assessment in Immunotoxicology I: Sensitivity and Predictability of Immune Tests." Fundam. Appl. Toxicol., 18, 200-210에 기재되어 있다. T-세포 의존 면역원에 대한 면역 반응의 측정방법은 다른 유용한 방법이다(Dean, J.H., House, R.V., 및 Luster, M.l.(2001). "Immunotoxicology : Effects of, and Responses to, Drugs and Chemicals." In Principles and Methods of Toxicology: Fourth Edition (A.W.Hayes, Ed.), pp.1415-1450, Taylor & Francis, Philadelphia, Pennsylvania).
본 발명의 화합물은 면역성 장애를 가지는 피험체의 치료에 사용할 수 있다. 여기에 기재된 바와 같이, "면역성 장애" 및 이와 유사 용어는 자가면역성 장애를 포함하는 동물의 면역계에 기인한 질환, 장애 및 상태를 의미한다. 면역성 장애는 면역 성분을 가지는 이들 질환, 장애, 또는 상태 및 대체로 또는 완전히 면역계-매계된 것들을 포함한다. 자가면역성 장애는 동물 자신의 면역계가 오판하여 자기 자신을 공격하여, 그로 인해 동물 자신의 신체 세포, 조직 및/또는 기관을 표적화하는 것들이다. 예를 들면, 자가면역성 반응은 뇌에 다발경화증을 일으키거나, 창자에 크론병(Crohn's disease)을 일으킨다. 전신홍반 루푸스(lupus)와 같은 다른 자가면역성 장애의 경우는, 침입된 조직 및 기관이 같은 질환을 개체 사이에서 다양화할 수 있다. 루푸스를 가진 한 사람은 피부 및 관절에 침입할 수 있고, 다른 사람들은 피부, 신장 및 허파에 침입할 수 있다. 결국, 면역계에 의한 어떤 조직의 손상은 타입 1 당뇨병에서 이자의 인슐린-생성 세포의 파괴와 같이 영구적일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 개선될 수 있는 특정 자가면역성 장애는 신경 체계의 자가면역성 장애(예를 들면, 다발경화증, 중증근육무력증, 길랑-바레(Guillain-Barre)와 같은 자가면역성 신경병증, 및 자가면역성 포도막염), 혈액의 자가면역성 장애(예를 들면, 자가면역성 용혈빈혈, 악성빈혈, 및 자가면역성 저혈소판증), 혈관의 자가면역성 장애(예를 들면, 거세포동맥염, 항인지질증후군, 베너육아종증(Wener's granulomatosis)과 같은 혈관염, 및 베체트병(Behcet's disease)), 피부의 자가면역성 장애(예를 들면, 건선, 포진피부염, 보통천포창 및 백반증), 위장계 자가면역성 장애(예를 들면, 크론병, 궤양대장염, 원발쓸개관간경화증 및 자가면역성 간염), 내분비샘 자가면역성 장애(예를 들면, 타입 1 또는 면역매개 당뇨병, 그레이브스병(Grave's disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 자가면역성 난소염 및 부신의 자가면역성 장애); 및 (결합조직 및 근골격계 질환을 포함하는) 여러 기관에서의 자가면역성 장애(예를 들면, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스, 공피증, 다발근육염, 피부근육염, 강직척추염과 같은 척추관절염, 및 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome))을 제한 없이 포함하다. 더욱이, 이식대숙주병 및 알레르기성 장애와 같은 면역계 매개 질환은 본 발명의 면역성 장애의 정의에 포함된다. 많은 면역성 장애는 염증에 의하여 일어나기 때문에, 면역성 장애에 따른 장애와 염증성 장애는 어느 정도 겹치는 부분이 있다. 본 발명의 목적을 위하여 이렇게 겹치는 장애의 경우에 면역성 장애 또는 염증성 장애 어느 쪽으로도 고려될 수 있다. 여기서 "면역성 장애의 치료(treatment)"는 면역성 장애, 그러한 질환과 같은 증상 또는 그러한 질환과 같은 소인(predisposition)을 가진 피험체에 그 면역성 장애, 이의증상 또는 소인의 치료(cure), 경감, 개선, 영향, 또는 예방을 목적으로 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 말한다.
여기서 사용된 바와 같이, "알레르기성 장애"는 일반적으로 무해물질에 대하여 알레르기성 반응과 결합된 질환, 상태 또는 장애를 의미한다. 이 물질들은 주위 환경에서 발견되거나(실내 공기 오염원 및 공기 알레르겐(allergen )과 같이, 비환경적 요적 요소(비부과 또는 임식 알레르기의 원인인)일 수 있다. 알레르겐은 흡입, 섭취, 피부의 접촉 또는 (곤충 쏘임(insect sting)에 의한 것을 포함하는) 주입을 포함하는 많은 루트를 통해 몸속에 들어올 수 있다. 많은 알레르기성 장애는 알레르기성 항원 IgE을 일으키는 소인, 아토피와 관련이 있다. IgE는 신체의 어디든지 있는 거대 세포를 민감하게 할 수 있기 때문에, 아토피성 개체는 종종 하나 이상의 기관에 질환을 발현시킨다.본 발명의 목적을 위한 알레르기성 장애는 민감한 알레르겐에 재노출을 일으켜, 순차적으로 염증성 매개자의 방출의 원인이 되는 임의의 과민증을 포함한다. 알레르기성 장애는 알레르기비염(예를 들면, 건초열), 동염(sinusitis), 비부비동염, 만성 또는 재발 중이염, 약물반응, 곤충 쏘임 반응, 라텍스 반응, 결막염, 두드러기, 아나필락시스 반응 및 유사 아나필락시스 반응(anaphylaxis and anaphylactoid reactions), 아토피 피부염, 천식 및 음식 알레르기를 제한 없이 포함한다.
본 발명의 화합물은 염증성 장애를 가진 피험체를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 여기서 사용된 바와 같이, "염증성 장애"는 신체 조직의 염증으로 특징되거나 또는 염증성 요소를 가지는 질환, 장애 또는 상태를 의미한다. 이들은 국부 염증성 반응 및 전신 염증을 포함한다. 이러한 염증성 장애의 예들은: 이식거부; 관절염, 류마티스관절염, 골관절염 및 증가된 뼈흡수와 결합된 뼈질환을 포함하는 관절의 만성 염증성 장애; 회장염, 궤양대장염, 바렛 증후군(Barrett's syndrome), 및 크론병과 같은 염증성 대장 질환; 천식, 성인성 호흡곤란증후군 및 만성 폐쇄성 기도질환과 같은 염증성 폐 질환; 각막이상증, 트라코마(trachoma), 회선사상충증, 포도막염, 교감계 안구염 및 안구내염를 포함하는 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는 잇몸의 만성 염증성 장애; 결핵; 나병; 요독합병증, 사구체신염 및 신장증을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경피성 피부염, 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 장애; 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발경화증, AIDS-관련 신경퇴화 및 알츠하아머병, 간염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염을 포함하는 중추신경계의 염증성 질환; 자가면역 장애, 면역-복합체 혈광염, 전신성 루푸스 및 홍반성 루푸스; 전신성 홍반루푸스(SLE); 및 심근병증, 허혈성 심질환, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증과 같은 심장의 염증성 질환; 그리고 자간전증; 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상, 암을 포함하는, 현저한 염증성 요소를 가지는 다양한 다른 질환을 포함한다. 또한 이들은 그램 양성 또는 그램 음성 쇼크(gram positive or negative shock), 출혈 또는 초과민반응 쇼크(anaphylactic shock), 또는 전염증성 사이토카인에 응한 항암요법에 의해 유도되는 쇼크, 예를 들면 전염증성 사이토카인과 관련된 쇼크로 예시화되는 신체의 전신 염증일 수 있다.
이러한 쇼크는 예를 들면 항암요법에 사용되는 화학요법제에 의하여 유발될 수 있다. 여기서 "염증성 장애의 치료"는 염증성 장애, 그러한 장애와 같은 증상 또는 그러한 장애와 같은 소인(predisposition)을 가진 피험체에 그 염증성 장애, 이의증상 또는 소인의 치료(cure), 경감, 개선, 영향, 또는 예방을 목적으로 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 말한다.
"유효량"은 화합물이 피험체에 투여할 때 유익한 결과가 얻어지는 화합물의 양 또는 생체내 또는 시험관내에서 원하는 활성을 가지는 화합물의 양이다. 염증성 장애 및 자가면역성 장애의 경우, 유익한 임상 결과는 질환이나 장애와 결합된 증상의 범위 또는 중증도의 저하 및/또는 치료하지 않았을 때와 비교하여 피험체의 수명 및/또는 생명의 질의 증가를 포함한다. 피험체에 투여되는 화합물의 정확한 양은 질환 또는 상태의 종류 및 중증도과 일반적인 건강, 나이, 성, 몸무게 및 약물의 내성과 같은 피험체의 특징에 의존할 것이다. 또한 이는 나타난 염증성 장애 또는 자가면역성 장애의 정도, 중증도 및 종류 또는 면역억제의 정도에 의존할 것이다.
당업자는 이들 및 다른 요소에 의존하여 적당한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 개시된 화합물의 유효량은 일일 약 1mg/mm2 내지 약 10grams/mm2이고, 바람직하게는 일일 약 10mg/mm2 내지 1gram/mm2가 일반적인 범위이다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심(chiral center) 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 이 결과 이중결합 이성질체(예를 들면 기하학적 이성질체), 거울상체(enantiomer) 또는 부분입체이성질체(diastereomer)와 같은 입체이성질체로 존재한다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물을 포함하는 여기에 도시된 화학적 구조는 상응하는 화합물의 거울상체 및 입체이성질체, 즉 입체이성질체로 순수한 형태(예를 들면, 기하학적으로 순수한, 거울상체로 순수한 또는 부분입체이성질체로 순수한 형태) 및 거울상체, 부분입체이성질체, 및 기하학적 이성질체 혼합물(mixture) 모두를 포함한다. 어떤 경우에, 하나의 거울상체, 부분입체이성질체, 또는 기하학적 이성질체는 다른 것들과 비교하여 우수한 활성 또는 향상된 독성 또는 운동 프로필을 가질 것이다. 이들의 경우, 이러한 본 발명의 화합물의 거울상체, 부분입체이성질체, 및 기하학적 이성질체가 바람직하다.
"IL-2 생성 억제" 및 이와 유사한 용어는 IL-2 합성을 억제(예를 들면, (mRNA 발현) 전사 억제, 또는 (단백질 발현) 해독) 및/또는 IL-2(예를 들면, T 림프구) 생성 및/또는 분비할 능력을 가진 세포 내에서 IL-2 분비를 억제하는 것을 의미한다. 또한, "IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α 또는 INF-γ의 생성 억제"는 합성 억제(예를 들면, 전사 또는 해독 억제) 및/또는 이들 사이토카인을 생성 및/또는 분비하는 능력을 가진 세포 내에서 분비를 억제하는 것을 의미한다.
여기서 언급된 바와 같이, 화합물을 "실질적으로" 포함하는 조성물은 화합물을 약 80중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 90중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 95중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 약 97중량% 이상으로 포함하는 것을 의미한다.
여기서 언급된 바와 같이, 화합물을 "실질적으로 포함하지 않는" 조성물은 화합물을 약 20중량%이하, 보다 바람직하게는 약 10중량%이하, 보다 더 바람직하게는 약 5중량%이하, 및 가장 바람직하게는 약 3중량%이하로 포함하는 것을 의미한다.
여기서 언급된 바와 같이, "실질적으로 완료된" 반응은 원하는 생성물을 약 80중량%이상, 보다 바람직하게는 원하는 생성물을 약 90중량%이상, 보다 더 바람직하게는 원하는 생성물을 약 95중량%이상, 및 가장 바람직하게는 원하는 생성물을 약 97중량%이상 포함하는 반응을 의미한다.
여기서 언급된 바와 같이, 라세믹 혼합물(racemic mixture)은 분자 내의 키랄 중심과 관련된 하나의 거울상체의 약 50% 및 상응하는 거울상체의 약 50%를 의미한다. 본 발명은 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물의 거울상체로 순수한, 거울상체로 풍부한(enriched), 부분입체이성질체로 순수한, 부분입체이성질체로 풍부한 형태, 및 라세믹 혼합물을 모두 포함한다.
거울상체 및 부분입체이성질체 혼합물은 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고속 액체 크로마토그래피(chiral-phase HPLC)와 같이, 키랄염 복합체로 화합물을 결정화하거나 키랄용매 내에서 화합물을 결정화하는 것과 같이 널리 알려진 방법으로 이들 구성요소의 거울상체 또는 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 또한 거울상체 및 부분입체이성질체는 공지된 비대칭 합성법에 의한 부분입체이성질체로 또는 거울상체로 순수한 중간체(intermediate), 시약, 및 촉매로부터 얻어질 수 있다.
환자, 예를 들면 수의학용 또는 가축의 개량용 인간이 아닌 동물, 또는 임상용 인간에 투여할 때, 본 발명의 화합물은 일반적으로 분리된 형태로 또는 약학적 조성물 내에서 분리된 형태로 투여된다. 여기에 기재된 바와 같이, "분리된"은 본 발명의 화합물이 (a) 식물 또는 세포, 바람직하게는 세균배양과 같이 자연원(natural source), 또는 (b) 합성 유기 화학반응 혼합물로부터 분리되었다는 의미이다. 바람직하게는 통상적인 기술을 통하여, 본 발명의 화합물이 정제된다. 여기서 사용된 바와 같이, "정제된"은 분리되었을 때, 분리체가 중량비로 본 발명의 단일 화합물을 적어도 95%, 바람직하게는 98%로 포함한다는 것을 의미한다.
안정한 구조로 이들 치환기의 선택 및 조합이 예상된다. 이러한 선택 및 조합은 당해 기술분야의 통상적인 기술로 분명하고 과도한 실험 없이도 결정될 수 있다.
구체화
본 발명은 면역 억제 또는 염증성 상태 및 면역성 장애의 치료 또는 예방에 특히 유용한 화합물 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예는 구조식 1의 화합물:
Figure 112006005127678-pct00009
<구조식 1>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물(slovate), 포접 화합물(clathrate) 및 전구물질(prodrug)에 관한 것이다:
여기서 X는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 4H-[1,2,4]트리아졸-4-일, 선택적으로 치환된 피리딜, 또는 선택적으로 치환된 인도리지닐(indolizinyl)이고;
Y는 NR1R2, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N- 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
각 Z는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, - OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시,-C(O)R4, -NR1R2, -SR4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)PR4, 또는 -S(O)PNR1R2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 공유결합, - NRCH2-, -CH2NR-, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커(linker)이고;
각 R은 -H, 알킬, 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이다; 또는 R1 및 R2과 결합된 질소를 함께 가지는 R1 및 R2는 이들과 결합한 질소와, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
R4 및 R5는 각 경우에, 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이며;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 하기 구조식 2로 표현되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00010
<구조식 2>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 X, A, Z, L, 및 n은 구조식 1과 같이 정의하고;
Y1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일 실시예에 따르면, 이 화합물은 아래에 정의된 바와 같이, 아래 조건의 하나 또는 그 이상(예를 들면 모두)을 만족시키는 구조식 2로 표현된다:
1) Y1은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 더 치환된 헤테로아릴이 아니고;
2) X가 p-할로페닐, p-니트로페닐, p-시아노페닐, p-(메톡시메틸)페닐, p-(벤즈아미도페닐)페닐, 치환된 p-(벤즈아미도)페닐, 또는 p-카르복시페닐일 때, Y는 치환된 또는 비치환된 페닐, 비치환된 푸릴(furyl), 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 벤조[b]티오페닐, 비치환된 티아졸릴(티아졸릴), 치환된 7,8-디히드로나프틸, 치환된 피라지닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피리디닐이 아니고;
3) X가 m-니트로페닐 또는 m-(트리플루오로메틸)페닐일 때, Y1은 치환 또는 비치환된 페닐이 아니고;
4) X가 오르토 자리에 -S(O)2NH2로 치환된 페닐이 아니고; 및/또는
5) Y1이 치환된 1H-피라졸릴(pyrazolyl)일 때, X가 니트로페닐이 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 3으로 표현되는 화합물
Figure 112006005127678-pct00011
<구조식 3>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구약물에 관한 것이다:
여기서 X, A, Z, L, 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
Y2는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
일 실시예에 따르면, 이 화합물은 아래에 정의된 바와 같이, 아래 조건의 하나 또는 그 이상(예를 들면 모두)을 만족시키는 구조식 2로 표현된다:
1) X는 오르토 자리에 -CN 또는 -S(O)2NH2으로 치횐된 페닐이 아니고;
2) Y2는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 비치환된 헤테로아릴로 더 치환된 4,5-디히드로이소옥사즐릴(dihydroisoxazlyl)이 아니고; 및/또는
3) Y2는 치환된 사이클로펜테닐이 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 4로 표현되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00012
<구조식 4>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 L, Z 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
R3 및 R22은 각 경우에, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -SR4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, - S(O)PR4, 또는 -S(O)PNR1R2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R4, R5 및 p는 상술한 바와 같이 정의되고; m 및 q는 각각 ㄷ독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
일 실시예에 따르면, 구조식 4로 표현되는 본 발명의 화합물에 있어서, 아래 조건의 하나 또는 그 이상 (예를 들면 모두)을 만족시킨다:
1) X가 p-할로페닐, p-니트로페닐, p-시아노페닐, p-(메톡시메틸)페닐, p-(벤즈아미도)페닐, 치환된 p-(벤즈아미도)페닐, 또는 p-카르복시페닐일 때, Y 또는 Y1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 비치환된 푸릴, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 벤조[b]티오페닐, 비치환된 티아졸릴, 치환된 7,8-디히드로나프틸, 치환된 피라지닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피리디닐이 아니고;
2) X가 m-니트로페닐 또는 m-(트리플루오로메틸)페닐이고, Y 또는 Y1은 치환된 또는 비치환된 페닐이 아니고; 및/또는
3) X는 오르토 자리에 - S(O)2NH2로 치횐된 페닐이 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 5로 표현되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00013
<구조식 5>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 Y, L, Z 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
R12 및 R13은 각 경우에, 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -SR4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)pNR1R2이고;
R1, R2, R4, R5 및 p는 상술한 바와 같이 정의되고;
r은 0, 1 또는 2이고; 및
s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 6로 표현되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00014
<구조식 6>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 Y, Z, L 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
R3은 구조식 4와 같이 정의되며; 및
u는 0, 1 또는 2이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 7로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00015
<구조식 7>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 Y, Z, L 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
A2 는 CH, CZ, N 또는 N→O; 및
R3 및 m은 구조식 4와 같이 정의된다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 8로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00016
<구조식 8>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 L, Z 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
Y1은 구조식 2와 같이 정의되고;
R3 및 m은 구조식 4와 같이 정의되며; 및
A2는 구조식 7과 같이 정의된다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 9로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00017
<구조식 9>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 Y 및 L은 구조식 1과 같이 정의되고; 및
R7 또는 R8는 각각 독립적으로 -H, -CF3, -CN, -C(O)CH3, -F, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -SCH3, -NHCH3, 또는 저급 알킬이다.
단, R7 또는 R8중 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 10로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00018
<구조식 10>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 L은 구조식 1과 같이 정의되고;
Y1은 구조식 2와 같이 정의되고;
R7 또는 R8은 구조식 9와 같이 정의된다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 11로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00019
<구조식 11>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 L은 구조식 1과 같이 정의되고;
R7 및 R8은 구조식 9와 같이 정의되고;
A1은 CH, CR9, N 또는 N→O; 및
R9은 각 경우에 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 또는 히드록실이고; 및
q 는 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 12로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00020
<구조식 12>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 R7 및 R8은 구조식 9와 같이 정의되고; 및
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알콕시이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 13로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00021
<구조식 13>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서L은 구조식 1과 같이 정의되고;
R7 및 R8은 구조식 9와 같이 정의되고; 및
R10 및 R11은 구조식 12와 같이 정의된다.
일 실시예에 따르면, 구조식 1, 2, 4, 7 내지 13, 19, 20 중 어느 하나로 표현되는 본 발명의 화합물에 있어서, 아래 조건의 하나 또는 그 이상 (예를 들면 모두)을 만족시킨다:
1) X가 p-할로페닐, p-니트로페닐, p-시아노페닐, p-(메톡시메틸)페닐, p-(벤즈아미도)페닐, 치환된 p-(벤즈아미도)페닐, 또는 p-카르복시페닐일 때, Y 또는 Y1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 비치환된 푸릴, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 벤조[b]티오페닐, 비치환된 티아졸릴, 치환된 7,8-디히드로나프틸, 치환된 피라지닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피리디닐이 아니고;
2) X가 m-니트로페닐 또는 m-(트리플루오로메틸)페닐이고, Y 또는 Y1은 치환된 또는 비치환된 페닐이 아니고; 및/또는
3) X는 오르토 자리에 - S(O)2NH2로 치횐된 페닐이 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 14로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00022
<구조식 14>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 Y는 구조식 1과 같이 정의되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 -CF3, -OCH3, -F, -Cl, 또는 -C(O)OCH3; 및
t는 0, 1 또는 2이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 15로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00023
<구조식 15>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 R9 및 q는 구조식 11과 같이 정의되고; 및
R14, R15 및 t는 구조식 14와 같이 정의된다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 16로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00024
<구조식 16>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 R14, R15 및 t는 구조식 14와 같이 정의되고; 및
R16 및 R17은 각각 독립적으로 -F, 또는 -OCH3이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 8로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00025
<구조식 17>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 R14, R15 및 t는 구조식 14와 같이 정의되고; 및
R16 및 R17은 구조식 16과 같이 정의된다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 18로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00026
<구조식 18>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 R9 및 q는 구조식 11과 같이 정의되고; 및
R20 및 R21는 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, 저급 알킬, 티오페닐, -OCH3, -CF3, 또는 -OCF3이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 19로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00027
<구조식 19>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 X, Y, Z, L 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고; 및
A2 는 구조식 7과 같이 정의된다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 20로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00028
<구조식 20>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 X, L, Z 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
Y1은 구조식 2와 같이 정의되고; 및
A2 는 구조식 7과 같이 정의된다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물은 위에서 정의된 바와 같이, 아래 조건의 하나 또는 그 이상(예를 들면 모두)을 만족시키는 구조식 20으로 표현된다:
1) Y1은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 더 치환된 헤테로아릴이 아니고;
2) X가 p-할로페닐, p-니트로페닐, p-시아노페닐, p-(메톡시메틸)페닐, p-(벤즈아미도페닐)페닐, 치환된 p-(벤즈아미도)페닐, 또는 p-카르복시페닐일 때, Y는 치환된 또는 비치환된 페닐, 비치환된 푸릴, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 벤조[b]티오페닐, 비치환된 티아졸릴(티아졸릴), 치환된 7,8-디히드로나프틸, 치환된 피라지닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피리디닐이 아니고;
3) X가 m-니트로페닐 또는 m-(트리플루오로메틸)페닐일 때, Y1는 치환 또는 비치환된 페닐이 아니고;
4) X가 오르토 자리에 -S(O)2NH2로 치환된 페닐이 아니고; 및/또는
5) Y1이 치환된 1H-피라졸릴일 때, X가 니트로페닐이 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 21로 표시되는 화합물:
Figure 112006005127678-pct00029
<구조식 21>
및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 및 전구 약물에 관한 것이다:
여기서 X, L, Z 및 n은 구조식 1과 같이 정의되고;
Y2는 구조식 2와 같이 정의되고; 및
A2 는 구조식 7과 같이 정의된다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물은 아래에 정의된 바와 같이, 아래 조건의 하나 또는 그 이상(예를 들면 모두)을 만족시키는 구조식 21로 표현된다:
1) X는 오르토 자리에 -CN 또는 -S(O)2NH2으로 치횐된 페닐이 아니고;
2) Y2는 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 비치환된 헤테로아릴로 더 치환된 4,5-디히드로이소옥사즐릴이 아니고; 및/또는
3) Y2는 치환된 사이클로펜테닐이 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 아래와 같은 군 1로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
3-플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드;
3-플루오로-N-(2'-메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드 ;
3-플루오로-N-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드 ;
N-(2,2'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-[4-(1,2-디메틸-부트(but)-1-에닐)-3-트리플루오로메틸-페닐]-2,3-디플루오로- 벤즈아미드;
4'-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-비페닐-2-카르복실에시드 디메틸아미드;
N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-니코틴아미드 ;
N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드 ;
티오펜(thiophene)-2-카르복실릭 에시드(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)- 아미드 ;
4-플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드 ;
2,4-디메틸-티아졸-5-카르복실릭 에시드(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
4-트리플루오로메틸-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-니코틴아미드 ;
2-메틸-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실릭 에시드 (2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
2,3-디플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드 ;
2,5-디플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드 ;
2,3-디플루오로-N-(3-플루오로-2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
2,3-디플루오로-N-(2'-플루오로-5'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-(4'-플루오로-2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-(2'-플루오로-6'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-(2'-클로로-5'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드;
4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
피리딘-2-카르복실릭 에시드 (2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
피라진(pyrazine)-2-카르복실릭 에시드 (2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2'-클로로-5'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,5-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-(5'-시아노-2'-메톡시-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-(2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-[4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
3-메틸-티오펜-2-카르복실릭 에시드-(4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-[1,2,4] 트리아졸-4-일)-페닐)-아미드 ;
N-[4-(3-트리플루오로메틸-5-(티오펜-4-일)-[1,2,4]트리아졸-4-일)-페닐]- 2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-[4-(3-트리플루오로메틸-5-(티오펜-4-일)- [1,2,4]트리아졸-4-일)-페닐]- 2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-[4-(3-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
N-[4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-피리드(pyrid)-2-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메톡시-벤즈아미드 ;
5-메틸-이소옥사졸(isoxazole)-3-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
[1,2,3]-티아디아졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
이소옥사졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)- 아미드;
3, 5-디메틸이소옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
N-(2'-메톡시-5'-클로로-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메톡시벤즈아미드 ;
N-(2'-메톡시-5'-메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로 벤즈아미드 ;
N-(2',5'-디메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로 벤즈아미드 ;
3-메틸이소옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-히드록시벤즈아미드 ;
N-(2'-메톡시-5'-아세틸- 비페닐-4-일)-2,3-디플루오로 벤즈아미드 ;
5-메틸이소옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
N-(2',4', 5'-트리메틸-비페닐-4-일)-2, 3-디플루오로 벤즈아미드 ;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,3-디메틸벤즈아미드 ;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메틸-3-클로로벤즈아미드 ;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메틸-3-플루오로벤즈아미드 ;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메틸-3-메톡시벤즈아미드 ;
4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메톡시비페닐-4-일)-아미드 ;
N-(2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸벤즈아미드 ;
2-메틸-피리딘-3-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-아미드;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-아미드 ;
3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메톡시비페닐-4-일)- 아미드 ;
3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-클로로비페닐-4- yl)-아미드 ;
3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-메틸비페닐-4-일)-아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메틸비페닐-4-일)-아미드;
4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-아세틸비페닐-4-일)-아미드 ;
3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-디플루오로메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-아미드 ;
4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 {2'-(N,N-디메틸아미노)-5'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일}-아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-클로로-5'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메틸설파닐-비페닐-4-일)-아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-에틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-이소프로필-비페닐-4-일)-아미드;
N-{5-(2',5'-디메톡시페닐)-피리드(pyrid)-2-일}-2-메틸벤즈아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디에틸비페닐-4-일)-아미드;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 {2'-(N,N-디메틸아미노)-5'-메톡시비페닐-4-일}-아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 {2'-(N-디메틸아미노)-5'-카르베톡시 (carbethoxy)비페닐-4-일}-아미드 ;
3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-에톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-아미드 ;
N-(2'-디메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-2,6-디플루오로 벤즈아미드 ;
N-(2'-메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-2,4,5-트리플루오로 벤즈아미드 ;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸 비페닐-4-일)-2,6-디플루오로 벤즈아미드 ;
N-(2'-클로로-5'-트리플루오로메틸 비페닐-4-일)-2,6-디플루오로 벤즈아미드 ;
N-(2',5'-디메틸 비페닐-4-일)-2,6-디플루오로 벤즈아미드 ;
N-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-2,6-디플루오로 벤즈아미드 ;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
3,4-디메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,3-디플루오로- 벤즈아미드;
5-클로로-3-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸- 인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
3-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
2,3-디플루오로-N-[4-(6-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
N-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
N-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-[4-(5-클로로-2,7-비스-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
5-메톡시-3-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
2,3-디플루오로-N-[4-(8-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
5-클로로-3-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸- 인돌리진-7-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
5-클로로-3-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸- 인돌리진-7-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
2,6-디플루오로-N-[4-(8-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
5-메톡시-3-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
N-[4-(5-클로로-2,7-비스-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,6-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,6-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,6-디플루오로-벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-[4-(6-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
3-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
5-클로로-3-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸- 인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르 ;
N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,6-디플루오로- 벤즈아미드;
N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,4,5-트리플루오로-벤즈아미드 ;
5-클로로-3-[4-(2,4,5-트리플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
3-[4-(2,4,5-트리플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
2,4,5-트리플루오로-N-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,4,5-트리플루오로-N-[4-(6-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
2,4,5-트리플루오로-N-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
N-[4-(5-클로로-2,7-비스-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,4,5- 트리플루오로-벤즈아미드 ;
5-메톡시-3-[4-(2,4,5-트리플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
2,4,5-트리플루오로-N-[4-(8-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
5-클로로-3-[4-(2,4,5-트리플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-7-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르;
2,4,5-트리플루오로-N-[4-(7-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
2,6-디플루오로-N-[4-(7-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
2,3-디플루오로-N-[4-(7-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
N-(2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤즈아미드 ;
N-(2'-트리플루오로메틸-5'-메틸-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤즈아미드;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤질아민;
N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤질아민 HCl 염 ;
N-(2'-메톡시-5'-클로로-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤질아민;
N-(2'-메톡시-5'-클로로-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤질아민 HCl 염 ;
N',N'-디에틸-N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸 비페닐-4-일) 우레아;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로-메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드 ;
4-메틸-N-[4-(2-메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-[1,2,3]티아디아졸 5-카르복실릭 에시드 아미드; 및
이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물.
구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 특정 화합물은 이들을 포함하고, 여기서:
A는 -CH=CH-, -CH=N-, 또는 -N=CH-; 또는 A2는 CH;
L은 -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR- (예를 들면, -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH-)로 이루어진 군으로부터 선택된 링커; 또는 L은 -NHC(O)- 또는 -NHCH2-;
Y 또는 Y1은 선택적으로 치환된 5 또는 6원 아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이거나; 또는 Y 또는 Y1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 티오페닐, [1,2,3]티아디아졸릴, 선택적으로 치환된 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 퀴노리닐, 이미다졸릴, 또는 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신이거나; 또는 Y 또는 Y1는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 또는 선택적으로 치환된 [1,2,3]티아디아졸릴이거나; 또는 Y 또는 Y1는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 페닐, 티아디아졸릴, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴노리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피라지닐), 1-3(예를 들면, 1-2) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 임의의 것은 할로(예를 들면, F 또는 Cl), 저급 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸), 할로겐화 저급 알킬(예를 들면, CF3), 또는 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Y 또는 Y1은
Figure 112006005127678-pct00030
Figure 112006005127678-pct00031
Figure 112006005127678-pct00032
Figure 112006005127678-pct00033
Figure 112006005127678-pct00034
:로 이루어진 군으로부터 선택거나; 또는 Y 또는 Y1은
Figure 112006005127678-pct00035
Figure 112006005127678-pct00036
Figure 112006005127678-pct00037
:로 이루어진 군으로부터 선택거나; 또는 Y 또는 Y1은
Figure 112006005127678-pct00038
Figure 112006005127678-pct00039
Figure 112006005127678-pct00040
Figure 112006005127678-pct00041
및
Figure 112006005127678-pct00042
:로 이루어진 군으로부터 선택한다.
X는 페닐, 4H-[1,2,4]트리아졸-4-일, 또는 인도리지닐, 할로, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시, 아세틸, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노, 저급 알킬 술파닐, 및 저급 알킬 에스테르(예를 들면, -C(O)OCH2CH3)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 임의의 것이거나; 또는 X는 페닐, 4H-[1,2,4]트리아졸-4-일, 또는 할로(예를 들면, F 또는 Cl), 저급 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸), 할로겐화 저급 알킬(예를 들면, CF3), 저급 알콕시, 아세틸, 저급 모노- 또는 디-알킬 아미노, 저급 알킬 술파닐, 및 저급 알킬 에스테르(예를 들면, -C(O)OCH2CH3)로부터 독립적으로 선택된 1-2치환기로 선택적으로 치환된 인도리시닐; 또는 X는
Figure 112006005127678-pct00043
Figure 112006005127678-pct00044
Figure 112006005127678-pct00045
Figure 112006005127678-pct00047
및
Figure 112006005127678-pct00048
:로 이루어진 군으로부터 선택거나; 또는 X는
Figure 112006005127678-pct00049
Figure 112006005127678-pct00050
Figure 112006005127678-pct00051
:로 이루어진 군으로부터 선택거나; 또는 X는
Figure 112006005127678-pct00052
및
Figure 112006005127678-pct00053
:로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각 Z는 선택적으로 치환된 저급 알킬(예를 들면, CH3 or CF3) 및 할로(예를 들면, F)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 일 실시예에 따르면, n은 0 및 Z는 결여;
각 R은 -H, 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 (예를 들면, -H)로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4로부터 선택되는 정수(예를 들면, 0 또는 1); 및
이의 결합물이다.
구조식 1 내지 18의 화합물에 사용된 치환기 또는 하기 특정 화합물의 임의의 것은 안정한 화합물의 형태가 이루어지는 임의의 조합물에 사용될 수 있다. 이러한 모든 조합물은 본 발명에 명백히 포함된다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물, 또는 전구 약물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 운반매체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 면역 억제 또는 염증성 상태 및 면역 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 1 내지 21 중 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에게 면역 억제 또는 염증성 상태 또는 면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 구조식 1 내지 21 중 하나의 화합물, 또는 이의 약학적 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에게 면역 억제 또는 염증성 상태 또는 면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
다른 실시예에 따르면, 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물은 면역 세포(예를 들면, T-세포 및/또는 B-세포) 활성화(예를 들면, 항원에 응하는 활성화) 및/또는 T-세포 및/또는 B-세포 증식의 억제에 특히 유용하다. 면역 세포 활성화의 지표는 T-세포에 의한 IL-2의 분비 및/또는 T-세포 및/또는 B-세포 증식 등을 포함한다. 일 실시예에 따르면, 구조식 1 내지 21 중 임의의 화합물은 포유동물(예를 들면, 인간) 면역 세포 활성화 및/또는 T-세포 및/또는 B-세포 증식을 억제한다.
다른 실시예에 따르면, 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물은 면역 세포 활성화를 조절하는 특정 사이토카인의 생성을 억제할 수 있다. 예를 들면, 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물은 IL-2, IL4, IL-5, IL-13, GM-CSF, IFN-γ, TNF-α 및 이의 조합의 생성을 억제할 수 있다. 일 실시예에서 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물은 포유동물(예를 들면, 사람)의 사이토카인 생성을 억제한다.
다른 실시예에 따르면, 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적 허용되는 염, 용매 화합물, 포접 화합물 또는 전구 약물은 CRAC 이온 채널, TRPM4 및 Kv1.3와 같은 면역 세포의 활성화를 수반하는 하나 또는 그 이상의 이온 채널의 활성을 조절할 수 있다. 다른 실시예에 따르면, 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물, 및 특히 구조식 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12 및 13의 화합물은 CRAC이온 채널의 활동을 억제하여 면역 세포(예를 들면, T 세포 및/또는 B 세포) 내로 칼슘 이온의 유입을 억제할 수 있다. 일반적으로, 화합물과 세포가 결합하였을 때, ICRAC전류의 감소는 그 화합물이 CRAC 이온 채널을 차단하였다는 표시이다. ICRAC전류는 예를 들면, 아래 실시예에서 보다 자세하게 기재된 패치 클램프 기술(patch clamp technique)을 사용하여 측정될 수 있다. 다른 실시예에 따르면, 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물은 TRPM4 이온 채널을 활성화시킨다. 다른 실시예에 따르면, 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물은 Kv1.3 이온 채널을 억제한다. 다른 실시예에 따르면, 구조식 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물은 포유동물(예를 들면, 인간) 내의 이온 채널을 조절한다.
본 발명의 예시 화합물
본 발명의 예시 화합물은 아래 표에 기재되어 있다.
화합물 번호 구조 화학적 명칭
1
Figure 112006005127678-pct00054
 3-플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드
2
Figure 112006005127678-pct00055
 3-플루오로-N-(2'-메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드
3
Figure 112006005127678-pct00056
 3-플루오로-N-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
4
Figure 112006005127678-pct00057
 N-(2,2'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드
5
Figure 112006005127678-pct00058
 N-[4-(1,2-디메틸-부트(but)-1-에닐)-3-트리플루오로메틸-페닐]-2,3-디플루오로- 벤즈아미드
6
Figure 112006005127678-pct00059
 4'-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-비페닐-2-카르복실에시드디메틸아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
7
Figure 112006005127678-pct00060
 N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-니코틴아미드
8
Figure 112006005127678-pct00061
 N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드
9
Figure 112006005127678-pct00062
 티오펜(thiophene)-2-카르복실릭 에시드(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)- 아미드
10
Figure 112006005127678-pct00063
 4-플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
11
Figure 112006005127678-pct00064
 2,4-디메틸-티아졸-5-카르복실릭 에시드(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
12
Figure 112006005127678-pct00065
 4-트리플루오로메틸-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-니코틴아미드
13
Figure 112006005127678-pct00066
 2-메틸-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
14
Figure 112006005127678-pct00067
 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실릭 에시드 (2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
15
Figure 112006005127678-pct00068
 2,3-디플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
16
Figure 112006005127678-pct00069
 2,5-디플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드
17
Figure 112006005127678-pct00070
 2,3-디플루오로-N-(3-플루오로-2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드
18
Figure 112006005127678-pct00071
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드
19
Figure 112006005127678-pct00072
 2,3-디플루오로-N-(2'-플루오로-5'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드
20
Figure 112006005127678-pct00073
 2,3-디플루오로-N-(4'-플루오로-2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
21
Figure 112006005127678-pct00074
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
22
Figure 112006005127678-pct00075
 2,3-디플루오로-N-(2'-플루오로-6'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드
23
Figure 112006005127678-pct00076
 2,3-디플루오로-N-(2'-클로로-5'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드
24
Figure 112006005127678-pct00077
 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
25
Figure 112006005127678-pct00078
 피리딘-2-카르복실릭 에시드 (2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
26
Figure 112006005127678-pct00079
 피라진 (Pyrazine)-2-카르복실릭 에시드 (2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
27
Figure 112006005127678-pct00080
 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2'-클로로-5'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
28
Figure 112006005127678-pct00081
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,5-디플루오로-벤즈아미드
29
Figure 112006005127678-pct00082
 N-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드
30
Figure 112006005127678-pct00083
 N-(5'-시아노-2'-메톡시-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
31
Figure 112006005127678-pct00084
 N-(2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드
32
Figure 112006005127678-pct00085
 N-[4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드
33
Figure 112006005127678-pct00086
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로-메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
34
Figure 112006005127678-pct00087
 3-메틸-티오펜-2-카르복실릭 에시드-(4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-[1,2,4] 트리아졸-4-일)-페닐)-아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
35
Figure 112006005127678-pct00088
 N-[4-(3-트리플루오로메틸-5-(티오펜-4-일)- [1,2,4]트리아졸-4-일)-페닐]- 2,3-디플루오로-벤즈아미드
36
Figure 112006005127678-pct00089
 N-[4-(3-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드
37
Figure 112006005127678-pct00090
 N-[4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-피리드(pyrid)-2-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드
38
Figure 112006005127678-pct00091
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메톡시-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
39
Figure 112006005127678-pct00092
 5-메틸-이소옥사졸(isoxazole)-3-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
40
Figure 112006005127678-pct00093
 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
41
Figure 112006005127678-pct00094
 [1,2,3]-티아디아졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
42
Figure 112006005127678-pct00095
 이소옥사졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)- 아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
43
Figure 112006005127678-pct00096
 3, 5-디메틸이소옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
44
Figure 112006005127678-pct00097
 N-(2'-메톡시-5'-클로로-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드
45
Figure 112006005127678-pct00098
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
46
Figure 112006005127678-pct00099
 N-(2'-메톡시-5'-메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로 벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
47
Figure 112006005127678-pct00100
 N-(2',5'-디메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로 벤즈아미드
48
Figure 112006005127678-pct00101
 3-메틸이소옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
49
Figure 112006005127678-pct00102
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-히드록시벤즈아미드
50
Figure 112006005127678-pct00103
 N-(2'-메톡시-5'-아세틸- 비페닐-4-일)-2,3-디플루오로 벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
51
Figure 112006005127678-pct00104
 5-메틸이소옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
52
Figure 112006005127678-pct00105
 N-(2',4', 5'-트리메틸-비페닐-4-일)-2, 3-디플루오로 벤즈아미드
53
Figure 112006005127678-pct00106
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,3-디메틸벤즈아미드
54
Figure 112006005127678-pct00107
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메틸-3-클로로벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
55
Figure 112006005127678-pct00108
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메틸-3-플루오로벤즈아미드
56
Figure 112006005127678-pct00109
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메틸-3-메톡시벤즈아미드
57
Figure 112006005127678-pct00110
 퀴놀린-4-카르복실릭 에시드(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
58
Figure 112006005127678-pct00111
 4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메톡시비페닐-4-일)-아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
59
Figure 112006005127678-pct00112
 N-(2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸벤즈아미드
60
Figure 112006005127678-pct00113
 2-메틸-피리딘-3-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
61
Figure 112006005127678-pct00114
 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
62
Figure 112006005127678-pct00115
 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
63
Figure 112006005127678-pct00116
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-아미드
64
Figure 112006005127678-pct00117
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드
65
Figure 112006005127678-pct00118
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-아미드
66
Figure 112006005127678-pct00119
 3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메톡시비페닐-4-일)- 아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
67
Figure 112006005127678-pct00120
 3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-클로로비페닐-4- yl)-아미드
68
Figure 112006005127678-pct00121
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-아미드
69
Figure 112006005127678-pct00122
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-메틸비페닐-4-일)-아미드
70
Figure 112006005127678-pct00123
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메틸비페닐-4-일)-아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
71
Figure 112006005127678-pct00124
 4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-아세틸비페닐-4-일)-아미드
72
Figure 112006005127678-pct00125
 3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-디플루오로메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-아미드
73
Figure 112006005127678-pct00126
 4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 {2'-(N,N-디메틸아미노)-5'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일}-아미드
74
Figure 112006005127678-pct00127
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-클로로-5'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
75
Figure 112006005127678-pct00128
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메틸설파닐-비페닐-4-일)-아미드
76
Figure 112006005127678-pct00129
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-에틸-비페닐-4-일)-아미드
77
Figure 112006005127678-pct00130
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-이소프로필-비페닐-4-일)-아미드
78
Figure 112006005127678-pct00131
 N-{5-(2',5'-디메톡시페닐)-피리드-2-일}-2-메틸벤즈아미드
79
Figure 112006005127678-pct00132
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디에틸비페닐-4-일)-아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
80
Figure 112006005127678-pct00133
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 {2'-(N,N-디메틸아미노)-5'-메톡시비페닐-4-일}-아미드
81
Figure 112006005127678-pct00134
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 {2'-(N-디메틸아미노)-5'-카르베톡시 (carbethoxy)비페닐-4-일}-아미드
82
Figure 112006005127678-pct00135
 3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-에톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-아미드
83
Figure 112006005127678-pct00136
 N-(2'-디메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-2,6-디플루오로 벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
84
Figure 112006005127678-pct00137
 N-(2'-메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-2,4,5-트리플루오로 벤즈아미드
85
Figure 112006005127678-pct00138
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸 비페닐-4-일)-2,6-디플루오로 벤즈아미드
86
Figure 112006005127678-pct00139
 N-(2'-클로로-5'-트리플루오로메틸 비페닐-4-일)-2,6-디플루오로 벤즈아미드
87
Figure 112006005127678-pct00140
 N-(2',5'-디메틸 비페닐-4-일)-2,6-디플루오로 벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
88
Figure 112006005127678-pct00141
 N-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-2,6-디플루오로 벤즈아미드
89
Figure 112006005127678-pct00142
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
90
Figure 112006005127678-pct00143
 2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
91
Figure 112006005127678-pct00144
 4-메틸-N-[4-(2-메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-[1,2,3]티아디아졸 5-카르복실릭 에시드 아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
92
Figure 112006005127678-pct00145
 N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,3-디플루오로- 벤즈아미드
93
Figure 112006005127678-pct00146
 5-클로로-3-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸- 인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
94
Figure 112006005127678-pct00147
 3-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
화합물 번호 구조 화학적 명칭
95
Figure 112006005127678-pct00148
 2,3-디플루오로-N-[4-(6-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
96
Figure 112006005127678-pct00149
 N-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드
97
Figure 112006005127678-pct00150
 N-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
98
Figure 112006005127678-pct00151
 N-[4-(5-클로로-2,7-비스-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드
99
Figure 112006005127678-pct00152
 5-메톡시-3-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
100
Figure 112006005127678-pct00153
 2,3-디플루오로-N-[4-(8-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
101
Figure 112006005127678-pct00154
 5-클로로-3-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸- 인돌리진-7-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
102
Figure 112006005127678-pct00155
 5-클로로-3-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸- 인돌리진-7-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
103
Figure 112006005127678-pct00156
 2,6-디플루오로-N-[4-(8-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
104
Figure 112006005127678-pct00157
 5-메톡시-3-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
105
Figure 112006005127678-pct00158
 N-[4-(5-클로로-2,7-비스-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,6-디플루오로-벤즈아미드
106
Figure 112006005127678-pct00159
 N-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,6-디플루오로-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
107
Figure 112006005127678-pct00160
 N-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,6-디플루오로-벤즈아미드
108
Figure 112006005127678-pct00161
 2,6-디플루오로-N-[4-(6-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
109
Figure 112006005127678-pct00162
 3-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
화합물 번호 구조 화학적 명칭
110
Figure 112006005127678-pct00163
 5-클로로-3-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸- 인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
111
Figure 112006005127678-pct00164
 N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,6-디플루오로- 벤즈아미드
112
Figure 112006005127678-pct00165
 N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,4,5-트리플루오로-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
113
Figure 112006005127678-pct00166
 5-클로로-3-[4-(2,4,5-트리플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
114
Figure 112006005127678-pct00167
 3-[4-(2,4,5-트리플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
115
Figure 112006005127678-pct00168
 2,4,5-트리플루오로-N-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
116
Figure 112006005127678-pct00169
 2,4,5-트리플루오로-N-[4-(6-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
117
Figure 112006005127678-pct00170
 2,4,5-트리플루오로-N-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
118
Figure 112006005127678-pct00171
 N-[4-(5-클로로-2,7-비스-트리플로로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-2,4,5-트리플루오로-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
119
Figure 112006005127678-pct00172
 5-메톡시-3-[4-(2,4,5-트리플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-6-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
120
Figure 112006005127678-pct00173
 2,4,5-트리플루오로-N-[4-(8-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
121
Figure 112006005127678-pct00174
 5-클로로-3-[4-(2,4,5-트리플루오로-벤조일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-인돌리진-7-카르복실릭 에시드 메틸 에스테르
화합물 번호 구조 화학적 명칭
122
Figure 112006005127678-pct00175
 2,4,5-트리플루오로-N-[4-(7-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
123
Figure 112006005127678-pct00176
 2,6-디플루오로-N-[4-(7-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
124
Figure 112006005127678-pct00177
 2,3-디플루오로-N-[4-(7-메톡시-2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학적 명칭
125
Figure 112006005127678-pct00178
 N-(2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤즈아미드
126
Figure 112006005127678-pct00179
 N-(2'-트리플루오로메틸-5'-메틸-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤즈아미드
127
Figure 112006005127678-pct00180
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤질아민
128
Figure 112006005127678-pct00181
 N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤질아민 HCl 염
화합물 번호 구조 화학적 명칭
129
Figure 112006005127678-pct00182
 N-(2'-메톡시-5'-클로로-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤질아민
130
Figure 112006005127678-pct00183
 N-(2'-메톡시-5'-클로로-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤질아민 HCl 염
131
Figure 112006005127678-pct00184
 N',N'-디에틸-N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸 비페닐-4-일) 우레아
132
Figure 112006005127678-pct00185
 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (5'-클로로-2'-디플루오로메톡시-비페닐-4-일)-아미드
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Figure 112006005127678-pct00186
 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 4-(2,5-비스-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-페닐-4-일)-아미드
작용 기전
T-림프구의 항원에 반응한 활성은 칼슘이온 농도의 변동에 의존한다. T-림프구에서의 칼슘이온 농도의 변동은 T-세포 항원 수용체의 자극을 통하여 촉발되며, 저장칼슘으로 작동되는 Ca2 +-방출-활성화 (release-activated) Ca2 + (CRAC) 채널을 통한 칼슘이온의 유입을 포함한다. CRAC 이온채널의 분자구조는 규명되지 않았지만, 채널의 상세한 전기생리학적 프로파일은 알려져 있다. 따라서, CRAC 이온 채널의 억제는 ICRAC 전류 억제 정도를 측정함으로써 측정할 수 있다. T-세포에서의 칼슘이온 변동은 T-세포 활성에 결정적인 수 개의 전사인자 (e. g., NFAT, Oct/Oap 및 NFκB)의 활성과 관련된 것으로 제시되어 왔다 (Lewis, Biochemical Society Transactions (2003), 31: 925-929, 이의 전문을 본원에 참조하였음). 화학식 1 내지 21로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물, 특히 화학식 4, 7, 8, 9, 10, 12, 및 13의 화합물은 CRAC 이온 채널의 활성을 방해함으로써, 면역세포의 활성을 억제한다.
화학식 1 내지 21로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물은 임시 수용체 전위 멜라스타틴 4(TRPM4, transient receptor potential melastatin) 이온 채널을 활성화한다. TRPM4 이온 채널은 세포의 막 전위를 조절하여, 활성화된 경우, 세포막을 탈분극 시킴으로써, 기타 칼슘통로를 통한 칼슘 유입을 억제하는 것으로 나타났다 (Launay et al ., Cell (2002), 109: 397-407 참조, 이의 전문을 본원에 참조하였음). 그러므로, TRPM4 채널의 활성화는 칼슘 이온 신호전달에 의존적인 전사인자의 활성을 방해함으로써 T-세포 활성화를 억제하는 것으로 제시되었다.
화학식 1 내지 21로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물은 Kv 1.3 칼륨이온 채널의 활성을 억제하는 것으로 나타났다. Kv 1.3는 막 전위의 조절 및 칼슘 유입에 관여하는 또 다른 이온채널이다. Kv 1.3을 차단하면, 생체 내에서, T-세포 활성화가 방지되며, 면역반응이 약화되는 것으로 나타났다 (Koo et al ., Cellular Immunology (1999), 197: 99-107, 이의 전문을 본원에 참조하였음).
치료 및 예방 방법
본 발명에 따르면, 유효량의, 화학식 1 내지 21로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 포접화합물(clathrate), 및 전구약물, 또는 유효량의, 화학식 1 내지 21로 표시되는 화합물 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 포접화합물(clathrate), 및 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 면역 억제의 필요 또는 염증성 증상 또는 면역 질환의 치료 또는 예방의 필요가 있는 환자에게 투여한다. 상기 환자는 종전에 전혀 치료를 받지 않았거나, 또는 종래의 치료법에 반응이 없거나 또는 부분적 반응을 보일 수 있다.
피험체(subject)에서의 특정 염증 상태(inflammatory condition) 또는 면역 장애(immune disorder)의 반응성은 직접 측정할 수 있거나 (예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여한 후 염증성 사이토카인 (예컨대 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α, IFN-γ등)의 혈중 농도를 측정), 또는 질병의 원인 또는 진행 정도에 대한 이해를 기본으로 하여 추측할 수 있다. 화학식 1 내지 21로 표시되는 화합물 중 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 포접화합물, 및 전구약물은 인간에게 사용하기에 앞서, 그의 목적하는 치료적 또는 예방적 활성에 대하여 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 염증 상태 또는 면역 장애가 있는 공지의 동물모델을 사용하여 본 발명의 화합물의 안정성 및 효능을 증명할 수 있다.
약학적 조성물 및 투약제형( dosage forms )
본 발명의 약학적 조성물 및 투약제형은 하나 이상의 활성 성분을 상대적인 양으로 포함하며, 소정의 약학적 조성물 또는 투약제형이 면역억제 또는 염증 상태 및 면역 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있도록 하는 방식으로 제형화된다. 바람직한 약학적 조성물 및 투약제형은 화학식 1 내지 21로 표시되는 화합물 중 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 염, 용매화합물, 또는 포접 화합물을, 선택적으로 하나 이상의 부가의 활성제(active agnet)를 조합으로 포함한다.
본 발명의 단일 단위 투약제형(single unit dosage form)은 환자에의 경구투여, 점막 투여(예를 들면, 비강, 설하, 질, 구강, 또는 직장), 비경구 투여 (e.g., 피하, 정맥, 볼루스 주사, 근육내, 또는 동맥), 또는 경피 투여에 적합하다. 투약제형의 예는 하기를 포함하나 이로 한정하는 것은 아니다: 정제; 캐플릿; 캡슐 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 교갑(膠匣)(cachet); 트로키제; 로젠즈(lozenge); 분산액; 좌제; 연고; 습포제 (약을 헝겊 등에 바른 습포제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 석고; 용액; 부착포; 에어로졸(e.g., 비강 스프레이 또는 흡입제); 젤; 현탁액 (e.g., 수성 또는 비수성 액상 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액상 에멀젼), 용액, 및 엘릭서제를 포함하는, 환자에의 경구 또는 점막 투여에 적합한 액상 투약제형; 환자에의 비경구 투여에 적합한 액상 투약제형; 및 환자에의 비경구 투여에 적합한 액체로 재구성될 수 있는 멸균 고상물질 (e.g., 결정형 또는 비결정형 고체).
본 발명의 투약제형의 조성(composition), 모양(shape) 및 유형(type)은 전형적으로, 이의 용도에 따라 다양할 것이다. 예를 들면, 점막 투여에 적합한 투약제형은 동일한 증상의 치료에 사용되는 경구 투약제형 보다 적은 양의 활성 성분을 포함할 수 있다. 기술분야의 당업자라면, 본 발명의 이러한 특징을 용이하게 인식할 것이다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton PA을 참조하면 된다.
전형적 약학적 조성물 및 투약제형은 하나 이상의 부형제(excipient)를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 기술분야의 당업자에게 주지되어 있으며, 비제한적인 적합한 부형제의 예를 본원에 개시한다. 특정의 부형제가 약학적 조성물 또는 투약제형으로의 혼입에 적합할 것인지의 여부는, 투약제형이 환자에게 투여될 방법을 포함하는 기술분야에 공지된 다양한 요소에 의존하지만, 이로 한정하는 것은 아니다. 예를 들면, 정제와 같은 경구 투약제형은 비경구 투약제형의 사용에는 적합하지 않은 부형제를 포함할 수 있다.
특정 부형제의 적합성은 또한 투약제형 중의 특정 활성 성분에 의존할 수 있다. 예를 들면, 일부 활성 성분의 분해는 예컨대 락토스와 같은 일부 부형제, 또는 물에 노출시 촉진될 수 있다. 일차 또는 이차 아민 (e. g., N-데스메틸벤라팍신 및 N, N-디데스메틸벤라팍신)을 포함하는 활성 성분은 이러한 촉진된 분해에 특히 취약하다. 결과적으로, 본 발명은, 만약 포함되는 경우가 있다면, 매우 소량의 락토스를 포함하는 약학적 조성물 및 투약제형을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "락토스-무첨가(lactose-free)"는, 락토스가 만약 들어있는 경우라도, 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양의 락토스를 의미하는 것이다. 본 발명의 락토스-무첨가 조성물은 기술분야의 주지된 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들면 U. S. Pharmocopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 열거되어 있다. 일반적으로, 락토스-무첨가 조성물은 약학적으로 적합하며, 약학적으로 허용가능한 양의 활성 성분, 결합제/충진제, 및 윤활제를 포함한다. 바람직한 락토스-무첨가 투약제형은 활성 성분, 미세결정 셀룰로스, 전호화(pre-gelatinized) 전분 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수(anhydrous) 약학적 조성물 및 투약제형을 추가로 포함하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진하기 때문이다. 예를 들면, 물의 첨가(e.g., 5%)는 시간의 경과에 따른 제형의 안정성 또는 유통기한과 같은 특징의 결정을 위하여, 장기간 보관을 흉내 내는 모의 실험의 수단으로서 약학 분야에서 널리 사용되는 방법이다. 예를 들면, Jens T. Carstensen (1995) Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 379-80 참조하면 된다. 실질적으로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 촉진한다. 그러므로, 제형의 제조, 취급, 포장, 보관, 운송, 및 사용 동안에 수분 및/또는 습기에 통상적으로 직면하는 것이기 때문에 제형에 미치는 물의 효과는 매우 중요성이 있을 수 있다.
본 발명의 무수 약학적 조성물 및 투약제형은 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습기 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스, 및 일차 또는 이차 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물 및 투약제형은 제조, 포장, 및/또는 보관 동안에 수분 및/또는 습기가 예상된다면 바람직하게는 무수물이다.
무수 약학적 조성물은 그의 무수 특징이 유지될 수 있도록 제조 및 보관되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 물에의 노출은 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장되는 것이 바람직하며, 적절한 포뮬라 키트 중에 포함될 수 있다. 적합한 포장제의 예는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 밀폐성 호일, 플라스틱, 단위투여량 용기(e. g., 바이알), 공기방울 포장재, 및 스트립 포장을 포함한다.
본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 투약제형을 추가로 포함한다. 상기 화합물은, 본 발명에서 "안정제(stabilizer)"로 언급되며, 이로 한정하는 것은 아니지만 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충액, 또는 염완충액을 포함한다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투약제형 중의 활성 성분의 양 및 활성 성분의 특정 유형은, 이로 한정하는 것은 아니지만, 환자에의 투여 경로와 같은 요소에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적 투약제형은 화학식 1 내지 21로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 포접화합물, 또는 전구 약물을 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 500 mg, 및 가장 바람직하게는 약 75 mg 내지 약 350 mg의 양으로 포함한다. 화학식 1 내지 21로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 포접화합물, 또는 전구 약물의 전형적인 하루 총 투여량은 1일당 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일당 약 50 mg 내지 약 1500 mg, 더욱 바람직하게는 1일당 약 75 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 소정의 환자에 대한 적절한 투여량 및 투약제형의 결정은 당업계의 기술분야 내이다.
경구 투약제형( oral dosage forms )
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 별개의 투약제형, 예컨대, 이로 한정하는 것은 아니지만, 정제 (e.g., 씹어먹는 정제), 캐플릿(caplets), 캡슐, 및 액체(e.g., 가미된 시럽)로서 제공될 수 있다. 상기의 투약제형은 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하며, 기술분야의 당업자에게 주지된 약학적 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton PA을 참조하면 된다.
본 발명의 전형적인 경구 투약제형은 통상적 약학 분야의 배합기술에 따라 하나 이상의 부형제와의 혼합물 중에 활성 성분을 조합하여 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제형에 따라서 광범위의 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구용 액체 또는 에어로졸 투약제형의 사용에 적합한 부형제는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 물, 글리콜, 오일류, 알콜류, 풍미제, 방부제, 및 착색제를 포함한다. 고형 경구 투약제형 (e.g., 분말, 정제, 캡슐, 및 캐플릿)의 사용에 적합한 부형제의 예는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 전분, 슈가, 미세결정 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 포함한다.
투여의 용이성으로 인하여, 가장 이점이 많은 단위 경구 투약제형은 정제 및 캡슐이며, 이 경우는 고형 부형제가 사용된다. 필요에 따라, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기술을 사용하여 코팅할 수 있다. 이러한 투약제형은 약학 분야의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물 및 투약제형은 활성성분을 액상 담체, 미세하게 분쇄된 고상 담체, 또는 이들 모두와 함께 균일하고 완전하게 혼합한 후, 필요에 따라, 상기 산물을 목적하는 형태로 모양을 만들어 제조된다.
예를 들면, 정제는 압축(compression) 또는 주형법(molding)으로 제조될 수 있다. 압축 정제는 자유유동성 형태 예컨대 분말 또는 과립 상태의 활성 성분을, t선택적으로 부형제와 혼합하여 적절한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 주형 정제는 불활성 액상 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 주형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 투약제형에 사용될 수 있는 부형제의 예는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 결합제, 충진제, 붕해제, 및 윤활제를 포함한다. 약학적 조성물 및 투약제형의 사용에 적합한 결합제는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 옥수수전분, 감자전분, 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산 나트륨, 알긴산, 기타 알긴산염, 분말 트래거캔스, 구아검, 셀룰로스 및 그 유도체 (e.g., 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전-호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (e.g., Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정 셀룰로스, 및 그 혼합물을 포함한다.
적합한 형태의 미세결정 셀룰로스는, 이로 한정하는 것은 아니지만, VICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL- PH-105 (Marcus Hook, PA 소재의 FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales로부터 구입가능) 명칭으로 시판되는 물질, 및 그 혼합물을 포함한다. 한 특정 결합제는 AVICEL RC-581로서 시판되는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 및 미세결정 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저분자량 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103J 및 Starch 1500 LM를 포함한다.
약학적 조성물 및 투약제형의 사용에 적합한 충진제(filler)의 예는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 탈크, 칼슘 카르보네이트(e.g., 과립 또는 분말), 미세결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물 중의 결합제 또는 충진제는 전형적으로 약학적 조성물 또는 투약제형의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
붕해제(disintegrant)는, 정제가 수성환경에 노출시 붕해되도록 하기 위하여 본 발명의 조성물에 사용된다. 과도한 양의 붕해제를 포함하는 정제는 보관시 붕해될 수 있지만, 과소한 양의 붕해제를 포함하는 경우에는 목적하는 속도 또는 목적하는 조건하에서 붕해되지 않을 수도 있다. 그러므로, 활성 성분의 방출에 유해할 정도의 과다하지도 과소하지도 않은 충분한 양의 붕해제를 본 발명의 고형 경구 투약제형의 제조에 사용하여야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 형태에 따라 다르며, 기술분야의 당업자라면 이런 변화를 용이하게 분별할 수 있을 것이다. 전형적인 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투약제형에 사용될 수 있는 붕해제는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 아가-아가, 알긴산, 칼슘 카르보네이트, 미세결정 셀룰로스, 나트륨 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 전분글리콜산나트륨, 감자 또는 타피오카 전분, 전호화 전분, 기타 전분, 클레이, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투약제형에 사용될 수 있는 윤활제(lubricant)는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄유, 경미네랄유, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 라우릴황산나트륨, 탈크, 경화 식물성유 (e.g., 땅콩유, 면실유, 해바리기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸올레이트, 에틸라우레이트, 아가, 및 그의 혼합물을 포함한다. 부가의 윤활제로는, 예를 들면 실로이드(syloid) 실리카겔 (AEROSIL 200, 미국 Baltimore, MD 소재의 W. R. Grace Co.제조), 응고된 합성 실리카의 에어로졸 (미국 Plano, TX 소재의 Degussa Co.에서 판매), CAB-O-SIL (미국 Boston, MA 소재의 Cabot Co.에서 판매되는 발열성 실리콘 다이옥사이드), 및 그의 혼합물을 포함한다. 만약 사용되는 경우에는, 윤활제는 전형적으로, 이들이 혼입되는 약학적 조성물 또는 투약제형의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
방출 조절성 투약제형( controlled release dosage forms )
본 발명의 활성 성분은 기술분야의 당업자에게 주지된 방출 조절성 수단 또는 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 예로는, 각각의 전문을 본원에 참조한, 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566에 기술된 것을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 상기의 투약제형은 다양한 비율의 목적하는 방출 프로파일을 가져오기 위하여, 예를 들면, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 폴리머 메트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층코팅, 미세입자, 리포좀, 미세구, 또는 그의 혼합물을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 서방성 또는 조절성 방출의 제공에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 것을 포함하여, 기술분야의 당업자에게 공지된 적합한 방출 조절성 제형은 본 발명의 활성 성분과의 사용을 위해 용이하게 선택할 수 있다. 본 발명은 따라서, 경구 투여에 적합한 투약제형 예컨대, 이로 한정하는 것은 아니지만, 조절성 방출에 적합한 정제, 캡슐, 젤캡, 및 캐플릿과 같은 단일 단위 투약제형을 포함한다.
모든 방출 조절성 약학제품은 그의 비제어성의 상응하는 제품으로 달성되는 것과 비교하여 약물 치료성을 향상시키고자 공통의 목적을 가지고 있다. 이상적으로, 의학적 치료분야에서 적절하게 고안된 제어-방출성 제제의 사용은 최소의 시간 내에 증상을 치유 또는 조절하기 위해 최소한의 약물이 사용되는 것을 특징으로 한다. 방출 조절성 제형의 장점은 지속적 약물 활성, 감소된 투여횟수, 및 증가된 환자의 순응도를 포함한다. 부가하여, 제어-방출성 제형은 작용의 개시 시간 또는 예컨대 약물의 혈중 농도와 같은 기타 특성에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있으며, 따라서, 부작용(역효과)의 발생에도 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 방출 조절성 제형은 초기에는 목적하는 치료효과를 즉시 가져올 수 있는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하며, 장기간의 시간에 걸쳐 치료성 또는 예방성 효과를 유지시킬 수 있는 정도의 또다른 양의 약물을 점진적 또는 연속적으로 방출하도록 고안되었다. 신체에서 일정한 약물 농도의 유지를 위해서, 신체에서 대사되어 분비되는 양의 약물을 교체할 속도로, 약물이 투약제형으로부터 방출되어야만 한다. 활성 성분의 조절성 방출은 이로 제한하는 것은 아니지만, pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물을 포함하는 다양한 조건에 따라 자극될 수 있다.
본 발명의 특정한 지속성 방출 제형은 스페로이드(spheroid) 중에 치료적 또는 예방적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 포함하며, 상기 스페로이드는 추가로 미세결정 셀룰로스 및 임의적으로는, 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 코팅된 하이드록시프로필메틸-셀룰로스를 포함한다. 상기 지속성 방출 제형은 그 전문을 본원에 참조한 미국 특허 제 6,274,171호에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 방출 조절성 제형은 화학식 1 내지 21로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물 약 6 중량% 내지 약 40 중량%, 미세결정형 셀룰로스, NF 약 50 중량% 내지 약 94 중량%, 및 임의적으로는 약 0.25 중량% 내지 약 1 중량%의 하이드록시프로필-메틸셀룰로스, USP를 포함하며, 여기에서 스페로이드는 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 필름 코팅 조성물로 코팅된다.
비경구 투약제형( parenteral dosage forms )
비경구 투약제형은, 이로 제한하는 것은 아니지만, 피하, 정맥 (볼루스 주사 포함), 근육내, 및 동맥내 투여를 포함하는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이들 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연방어작용을 피해가기 때문에, 비경구 투약제형은 바람직하게는 멸균되거나 또는 환자의 투여에 앞서 멸균될 수 있어야 한다. 비경구 투약제형의 예는, 이로 제한하는 것은 아니지만, 즉석 주사용 용액, 주사를 위해 약학적으로 허용가능한 매체 중에 즉석에서 용해 또는 현탁되는 건조 제품, 즉석 주사용 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 비경구 투약제형의 제조에 사용될 수 있는 적합한 매체는 기술분야의 당업자에게 주지되어 있다. 예로는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 주사 USP용 물; 수성 매체 예컨대, 이로 한정하는 것은 아니지만, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 텍스트로스 주사액, 텍스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 유당처리 링거 주사액; 물과 섞일 수 있는 매체 예컨대, 이로 한정하는 것은 아니지만, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비 수성 매체 예컨대 이로 한정하는 것은 아니지만, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함한다.
본 명세서에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 본 발명의 비경구 투약제형에 혼입될 수 있다.
경피 , 국소, 및 점막 투약제형( transdermal , topical and mucosal dosage forms )
본 발명의 경피, 국소, 및 점막 투약제형은 이로 한정하는 것은 아니지만, 안구용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 기술분야의 당업자에게 공지된 기타 제형을 포함한다. 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia 참조하면 된다. 구강 내의 점막 조직의 치료에 적합한 투약제형은 구강세정제 또는 구강젤로서 제형화할 수 있다. 나아가, 경피 투약제형은 "저장형" 또는 "매트릭스형" 패치를 포함하며, 이들은 피부에 부착되어 특정 기간동안 부착되어 목적하는 양의 활성 성분의 침투를 가능하게 한다.
본 발명에 포함되는 경피, 국소, 및 점막 투약제형의 제조에 사용될 수 있는 기타 물질 및 적합한 부형제(e.g., 담체 및 희석제)는 약학 기술분야의 당업자에게 주지되어있으며, 소정의 약학적 조성물 또는 투약제형이 적용될 특정 조직에 따라 달라진다. 상기를 염두에 두고, 전형적인 부형제는, 로션, 팅크제, 크림, 에멀젼, 젤 또는 연고를 만들기 위한, 비독성의 약학적으로 허용가능한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄오일, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이로 한정하는 것은 아니다. 필요에 따라 보습제 또는 습윤제를 약학적 조성물 및 투약제형에 첨가할 수 있다. 상기 부가적 성분의 예는 기술분야에 주지되어 있다. 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA를 참조하면 된다.
치료될 특정 조직에 따라, 본 발명의 활성 성분으로의 치료 전에, 치료와 함께 또는 치료 후에 부가의 성분을 사용할 수 있다. 예를 들면, 침투 향상제를 사용하여 조직에의 활성 성분의 전달에 도움을 줄 수 있다. 적합한 침투 향상제는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 아세톤; 에탄올, 올레일, 및 테트라하이드로퓨릴과 같은 다양한 알콜류; 알킬설폭시드 예컨대 디메틸설폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 등급 (Kollidon grade)(포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 불용성 당에스테르 예컨대 Tween 80 (폴리솔베이트 80) 및 Span 60 (솔비탄 모노스테아레이트)을 포함한다.
약학적 조성물 또는 투약제형, 또는 약학적 조성물 또는 투약제형이 투여될 조직의 pH를 하나 이상의 활성 성분의 전달을 향상시키기 위하여 또한 조정할 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 장성(tonicity)을 전달의 향상을 위해 조정할 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물을 약학적 조성물 또는 투약형태에 첨가함으로써, 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지질성을 유리하게 변경하여 전달을 향상시킬 수 있다. 이런 관점에서, 스테아레이트는 제형용 액상 담체, 에멀젼화제 또는 계면활성제, 및 전달 향상 또는 침투 향상제로서 기능할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화합물을 사용하여 수득되는 조성물의 특성을 추가로 변경시킬 수 있다.
조합 치료법( combination therapy )
면역억제 또는 염증 상태 및 면역 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자의 면역억제 또는 염증 상태 및 면역 장애의 치료 또는 예방 방법은 상기 환자에게 본 발명의 화합물, 유효한 양의 하나 이상의 기타 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 활성제는 면역억제 또는 염증 상태 또는 면역 장애에 통상적으로 사용되는 것을 포함할 수 있다. 이들 기타 활성제는 또한 본 발명의 화합물과 조합으로 투여시 다른 이점을 가져오는 것들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 기타 치료제는 스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증제, 항히스타민제, 진통제, 면역억제제 및 그의 적합한 혼합물을 포함할 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 이러한 조합 치료방법에 있어서, 본 발명의 화합물 및 기타 약물(들) 모두를 피험체 (e. g., 남성 또는 여성의 인간)에게 종래의 방법에 의해 투여한다. 상기 제제는 단일 투약제형으로, 또는 별개의 투약제형으로 투여될 수 있다. 유효량의 기타 치료제 및 투약제형은 기술분야의 당업자에게 주지되어 있다. 당업자라면 당업자의 기술범위내에서 기타 치료제의 적정 유효량 범위를 결정할 수 있다.
기타 치료제를 피험체에게 투여하는 본 발명의 한 구현예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 기타 치료제가 투여되지 않은 경우의 유효량보다 적다. 다른 구현예에서, 통상적 제제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우의 유효량보다 적다. 이러한 방식으로, 양쪽 약물의 고투여와 연관된 원치않는 부작용을 최소화할 수 있다. 기타 잠정적 장점 (향상된 투약계획 및/또는 약물 비용의 감소를 포함하나, 이로 제한하는 것은 아니다)은 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다.
자가면역 및 염증 상태와 관련한 한 구현예에서, 기타 치료제는 스테로이드 또는 비-스테로이드성 항-염증제일 수 있다. 특히 유용한 비-스테로이드성 항-염증제는 이로 한정하는 것은 아니지만, 아스피린, 이부프로렌, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 뷰클록산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캠, 수독시캠, 이속시캠; 아스피린, 살리실산 나트륨, 트리살리실산 마그네슘 콜린, 살살레이트, 디플루니살, 살리실살리실산, 설파살라진, 및 올살라진을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜 및 펜아세틴을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체; 인도메타신, 술린닥 및 에토돌락을 포함하는 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락을 포함하는 헤테로아릴 아세트산; 메페남산, 및 메클로페남산을 포함하는 안트라닐산(페나메이트); 옥시캠 (피록시캠, 테녹시캠), 및 피라졸리디네디온(페닐부타존, 옥시펜타르타존)을 포함하는 에놀산; 및 나부메톤을 포함하는 알카논, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 혼합물을 포함한다. NSAID에 관한 더욱 상세한 내용을 원하는 경우, 각각의 전문을 본원에 참조한 하기의 문헌을 참조하면 된다: Paul A. Insel, Analgesic -Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout , in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic , Antipyretic and Anti - Inflammatory Drugs in Remington : The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995). 특히 알러지성 질환과 관련하여, 기타 치료제는 항히스타민제일 수 있다. 유용한 항-히스타민제는, 이로 한정하는 것은 아니지만, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데슬로라타딘, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 클로르시클리진, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 독세핀, 카르비녹사민, 클레마스틴, 트리펠렌아민, 브롬페니라민, 히드록시진, 시클라진, 메클리진, 시프로헵타딘, 페닌다민, 아크리바스틴, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 및 그의 혼합물을 포함한다. 항히스타민제에 관한 더욱 상세한 내용은 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (2001) 651-57, 10th ed)를 참조하면 된다.
면역억제제는 글루코콜티코이드, 콜리코스테로이드 (예컨대 프레드니손 또는 솔루메드롤), T 세포 차단네 (예컨대 사이클로스포린 A 및 FK506), 퓨린 유사체 (예컨대 아자티오프린(Imuran)), 피리미딘 유사체 (예컨대 사이토신 아라비노사이드), 알킬화제 (예컨대 질소머스타드, 페닐알리닌 머스타드, 부슬팬, 및 사이클로포스파미드), 엽산 길항제 (예컨대 아미노프테린 및 메토트리세이트), 항생제 (예컨대 라파마이신, 액티노마이신 D, 마이토마이신 C, 퓨라마이신, 및 클로르암페니콜), 인간 IgG, 항림프구 글로불린(ALG), 및 항체 (예컨대 항-CD3(OKT3), 항-CD4(OKT4), 항-CD5, 항-CD7, 항-IL-2 수용체, 항-알파/베타 TCR, 항-ICAM-1, 항-CD20 (Rituxan), 항-IL-12 및 면역독소에 대한 항체)를 포함한다.
기술분야의 당업자라면 앞서 설명한 조합 치료법 및 기타 유용한 조합 치료법에 대하여 이해하고, 이의 우수성을 인식할 것이다. 상기 조합 치료의 잠정적 장점은 상이한 효능 프로파일, 각각의 개별적 활성성분을 더 적은 양으로 사용함으로써 부작용을 최소화하는 능력, 효능의 상승적 향상, 향상된 투여 또는 사용의 용이성 및/또는 화합물 제제 또는 제형 비용의 전반적 감소를 포함한다.
기타 구현예
본 발명의 화합물은 연구수단으로서 사용될 수 있다 (예를 들면, 기타 잠정적 TRPM4 활성제, CRAC 또는 Kv 1.3 억제제, 또는 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α, 및/또는 INF-γ 억제제의 평가를 위한 양성 대조군으로서 사용될 수 있다). 본 발명의 화합물의 이러한 용도 및 구현예 및 본 발명의 조성물은 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명은 이제 본 발명의 화합물의 제조를 상세히 기술하는 하기의 실시예를 통하여 추가로 설명될 것이다. 본 발명의 주제 및 목적을 벋어나지 않는 범위내에서 실험재료 및 실험방법에 많은 변형을 가하여 실시할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 하기의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 기술하는 것일 뿐, 기술된 본 발명 및 청구범위를 특별히 제한하고자 하는 것은 아니다. 후에 개발될 또는 현재 공지된 모든 등가물로의 치환을 포함하며, 기술분야 당업자의 지식 범위 내인 본 발명의 이러한 변형, 및 제형 또는 실험디자인의 작은 변화는 본 명세서에 포함된 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
도 1은 화합물 31의 농도에 대한 RBL 세포 및 원발성(primary) 인간 T 세포 내에서 ICRAC 전류(current)의 억제% 그래프이다. ICRAC 억제제로 알려진 ICRAC 전류의 억제, SKF96365는 양성 대조군(positive control)로 도시되었다.
도 2는 다양한 농도에서 화합물 31 및 66의 RBL 세포 내에서 탈과립(degranulation)의 억제 % 그래프이다. 50% 탈과립으로 억제된 농도는 화합물 31에서는 0.38μM이고, 화합물 66에서는 0.43μM이다. SKF96365의 다양한 농도에서 탈과립 억제 퍼센트는 양성 대조군로 나타난다.
도 3은 PMA/이오노마이신(ionomycin)으로 자극 후, 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이로부터 얻은 혈액 샘플에서 CsA(대조군), 화합물 31 또는 화합물 75의 IV 투여 전 및 투여 후 1, 2, 및 4시간 후의 IL-2 생성 그래프이다.
도 4는 PMA/이오노마이신(ionomycin)으로 자극 후, 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이로부터 얻은 혈액 샘플에서 CsA(대조군), 화합물 31 또는 화합물 75의 IV 투여 전 및 투여 후 1, 2, 및 4시간 후의 TNF-α 생성 그래프이다.
도 5는 PMA/이오노마이신(ionomycin)으로 자극 후, 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이로부터 얻은 혈액 샘플에서 CsA(대조군), 화합물 31 또는 화합물 75의 IV 경구 투여 전 및 투여 후 1, 2, 및 4시간 후의 IL-2 생성 그래프이다.
도 6은 PMA/이오노마이신(ionomycin)으로 자극 후, 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이로부터 얻은 혈액 샘플에서 CsA(대조군), 화합물 31 또는 화합물 75의 IV 경구 투여 전 및 투여 후 1, 2, 및 4시간 후의 TNF-α 생성 그래프이다.
실험의 이론적 근거
본 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 TRPM4의 활성화함으로써, IL-2의 생산 및 염증 및 면역반응에 관여하는 기타 주요 사이토카인의 생산을 억제하는 것으로 생각된다. 하기의 실시예는 이러한 특성을 증명한다.
실험재료 및 일반적 실험방법
하기에 사용된 시약 및 용매는 시중의 공급처 예컨대 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)에서 구입할 수 있다. 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트라는 Varian 300MHz NMR 분광계를 사용하여 기록되었다.
의미 있는 피크들은 다음의 순서대로 기록되었다: d (ppm) : 화학적 이동(chemical shift), 다중도 (s, 1개의 피크(singlet) ; d, 2개의 피크(doublet) ; t, 3개의 피크(triplet) ; q, 4개의 피크(quartet) ; m, 여러개의 피크(multiplet) ; br s, 폭이 넓은 1개의 피크(broad singlet)), 짝지음 상수(coupling constant)-헤르츠(Hertz (Hz))로 표기 및 양성자수
FLAG-humanTRPM4/pCDNA4/TO 구조체로 전달이입된 인간 백혈병성 T 세포 (Jurkat 세포) 및 HEK 293 세포를 10% FBS, 블라스티시딘 (5 ㎍/mL) 및 제오신 (0.4 g/mL)으로 보충된 DMEM 배지가 들어있는 유리 커버슬립에서 키웠다. 사용하기 하루 전에 배양 배지에 1㎍/mL의 테트라사이클린을 첨가하여 TRPM4 발현을 유도하고, 유도 후 16-24시간에 패치클램프 실험을 수행하였다 (추가로 상세한 사항은 Launay et al.(2000)을 참조).
패치 클램프 실험은 21-25℃의 단단히 밀봉된 전체 세포 배치(configuration)에서 수행하였다. 고해상도의 전류 기록을 컴퓨터를 기본으로 하는 패치 클램프 증폭 시스템 (EPC-9, HEKA, Lambrecht, Germany)으로 취합하였다. 표준 세포내 용액으로 채운 후의 패치 파이펫은 2-4MΩ의 저항을 가진다. 전체 세포 배치의 확립 후 즉시, 지속시간 50 ~ 200ms의 -100 내지 +100 mV의 전압 범위에 걸친 전압경사를 300 ~ 400초에 걸쳐 0.5 Hz의 비율로 가한다. 글루타메이트를 세포내 음이온으로서 사용하는 경우에 모든 전압을 외부와 내부 용액 사이의 10 mV의 액상 경계(junction) 전위로 교정하였다. 전류를 2.9 kHz에서 필터하고 10μs 간격으로 계수화하였다. 용량성 전류 및 직렬 저항을 측정하여, 각 전압경사를 가하기 전에, EPC-9의 자동 전기용량 보상을 사용하여 교정하였다. 저해상도의 임시 막전류의 발생은 개별적 경사전류 기록으로부터 -80 mV 또는 +80 mV에서의 전류 증폭을 구하여 평가하였다.
실시예 1 : 본 발명의 대표화합물의 합성
Figure 112006005127678-pct00187
2,5-비스(트리플로로메틸)브로모벤젠 (0.59 g, 2.00 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐브로닉 에시드(니트로페닐bronic acid, 0.334 g, 2.00 mmol, 1.00 당량), 트랜스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (ll) (0.076 g, 0.10 mmol, 0.05 당량), K2CO3 (1.38 g, 10.00 mmol, 5.00 당량) 및 10 mL의 건조된 NMP를 25 mL 둥근 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공/질소 사이클을 3회 수행하여 완전히 탈산소화 시켰고, 질소 보호하에서 110℃로 2일 동안 가열하였다. 통상적인 방법으로 갈색 점성의 오일인 4'-니트로-2,5-비스-트리플로로메틸-비페닐의 화합물을 얻었다 (0.66 g, 1.97 mmol, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.82-8.00 (m, 2H) ; 7.52-7.61 (m, 3H)
상기의 반응에서 얻어진 조 (crude) 생성물을 10 mL 메틸렌 클로라이드와 10 mL 에탄올 용액에 용해시켰다. 염화주석(II) (Tin (II) chloride, 2.28 g, 12.00 mmol, 6.00 당량)을 첨가하고 1 mL의 물을 첨가하였다. 상온에서 이틀 동안 교반한 후, 반응물을 2N NaOH 수용액으로 중화시키고, 통상적인 방법으로 갈색 점성의 오일인 4'-아미노-2,5-비스-트리플로로메틸-비페닐 (0.52 g, 1.70 mmol, 85% 정제 없이)을 얻었다.
4'-아미노-2,5-비스-트리플로로메틸-비페닐(0.16 g, 0.50 mmol, 1.00 당량)을 10 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 2,3-디플로로벤조일 클로라이드 (0.088 g, 0.50 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민 (0.061 g, 0.60 mmol, 1.20 당량)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응화합물은 상온에서 1시간 교반 후 플래쉬 크로마토그래피 컬럼에 충진시켰다. 최종 생성물을 옅은 노란색 고형으로 얻었다 (0.12 g, 0.27 mmol, 54%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.39 (d, J = 10.5 Hz, 1 H) ; 7.75-7.95 (m, 6H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.26-7.443 (m, 3H) ; C21H12F8NO의 ESMS 계산값 (M + H)+ : 446.0 ; 실험값 : 446.0.
Figure 112006005127678-pct00188
2,5-비스(트리플로로메틸)브로모벤젠 (0.59 g, 2.00 mmol, 1.00 당량), 4-니트로페닐브로닉 에시드(nitrophenylbronic acid (0.334 g, 2.00 mmol, 1.00 당량), 트랜스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II)(0.076 g, 0.10 mmol, 0.05 당량), K2CO3 (1.38 g, 10.00 mmol, 5.00 당량) 및 10 mL 건조된 NMP를 25 mL 둥근 플라스크에 첨가하였다. 반응혼합물을 진공/질소 사이클을 3회 수행하여 완전히 탈산소화 시켰고, 질소 보호하에서 110 ℃로 2일 동안 가열하였다. 통상적인 방법으로 갈색 점성의 오일인 4'-니트로-2,5-비스-트리플로로메틸-비페닐의 화합물을 얻었다 (0.66 g, 1.97 mmol, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.82-8.00 (m, 2H) ; 7.52-7.61 (m, 3H)
상기의 반응에서 얻어진 조 생성물을 10 mL 메틸렌 클로라이드와 10 mL 에탄올 용액에 용해시켰다. 염화주석(II) (Tin (II) chloride, 2.28 g, 12.00 mmol, 6.00 당량)을 첨가하고 1 mL의 물을 첨가하였다. 상온에서 이틀 동안 교반한 후, 반응물은 2N NaOH 수용액으로 중화시키고, 통상적인 방법으로 갈색 점성의 오일인 4'-아미노-2,5-비스-트리플로로메틸-비페닐 (0.52 g, 1.70 mmol, 85% 조 수율(crude yield))을 얻었다.
10 mL 메틸렌 클로라이드내의 4'-아미노-2,5-비스-트리플로로메틸-비페닐 (0.20 g, 0.60 mmol, 1.00 당량), 4-메틸-1,2, 3-티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (0.080 g, 0.60 mmol, 1.0 당량), EDC (0.191 g, 1.00 mmol, 1.70 당량) 및 DMAP (0.012 g, 0.10 mmol, 0.17 당량) 용액을 상온에서 24시간 교반하였다. 반응화합물은 플래쉬 크로마토그래피 컬럼에 충진시켰다. 최종 생성물을 옅은 황색빛의 흰색 고형으로 얻었다 (0.22 g, 0.51 mmol, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3), 5 (ppm) : 7.61-7.92 (m, 6H) ; 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 3.00 (s, 3H) ; C18H12F6N3OS (M + H)+ ESMS 계산값: 432.0 ; 실험값 : 432.0.
화합물 32
2,3-디플로로벤조일 클로라이드 (0.53 g, 3.00 mmol, 1.00 당량)을 O ℃에서 20 mL DMF/CH2Cl2 (1 : 1)내의 1,4-페닐렌디아민 (1.95 g, 18.00 mmol, 6.00 당량) 및 Et3N (0.364 g, 3.6 mmol, 1.20 당량)에 첨가하였다. 반응혼합물은 O ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 진행되는 동안 생성된 고체 침전물은 필터로 제거하고 반응액은 DMF를 제거하기 위하여 EtOAc/수용액으로 세척하였다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색의 고형형태인 (N-4-아미노페닐)-2,3-디플로로벤즈아미드 (0.31 g, 1.25 mmol, 42%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), 6 ppm : 7.87-8.14 (m, 2H) ; 7.19-7.43 (m, 4H) ; 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ; 3.66 (br s, 2H).
(N-4-아미노페닐)-2,3-디플로로벤즈아미드 (0.20 g, 0.81 mmol, 1.10 당량), 2,5-비스트리플로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸 (0.15 g, 0.73 mmol, 1.00 당량), HOAc (0.010 g, 0.25 당량) 및 5 mL NMP를 밀봉된 튜브에 혼합하고, 140 ℃에서 3일간 가열하였다. 통상의 워크업(workup) 및 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 흰색의 고형형태인 N-[4-(3,5-비스트리플로로메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐]-2,3-디플로로벤즈아미드 (0.267 g, 0.61 mmol, 84 %)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.52 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 7.91-7.95 (m, 3H) ; 7.26-7.48 (m, 4H) ; C17H9F8N4O (M+H)+의 ESMS 계산값 : 437.0 ; 실험값 : 437.0.
Figure 112006005127678-pct00189
(선택적으로 치환된)-2-피콜린 (10.73 mmols) 및 p-니트로벤질-브로마이드 (10.73 mmols) 혼합물을 10 mL의 아세토니트릴에서 하룻밤 동안 상온에서 교반하였다. 흰 고형물질을 필터, 아세토니트릴로 세척한 후 선택적으로 치환된 2-메틸-1-(4-니트로벤질)-피리디늄 브로마이드을 건조하여 50%-95% 수율을 얻었다.
5mL 무수 NMP내의 선택적으로 치환된 2-메틸-1-(4-니트로벤질)-피리디늄 브로마이드 (3.23 mmols), 트리플로로아세틱 에시드 에틸 에스터(3.23mmols) 및 DBU (6.47 mmols)의 혼합물은 130 ~ 140℃에서 0.5 ~ 8시간 압력튜브에서 가열되었다. 튜브를 식히고 반응물을 100 mL의 물에 부은 후, 생성물을 에틸아세테이트(15 mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 추출물은 소금물(brine)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 후, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 헥산/EtOAc의 혼합물로 수행하여 고리화 된 생성물인 선택적으로 치환된 3-(4-니트로-페닐)-2-트리플로로메틸페닐-인돌리진을 10%-80%의 수율로 얻었다.
20mL 1 : 1의 CH2Cl2 : EtOH내에 선택적으로 치환된 3-(4-니트로-페닐)-2-트리플로로메틸페닐-인돌리진 (1.31 mmols)의 교반된 용액에 SnCl2 (13.06 mmols)를 첨가하고 몇방울의 물을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 농축하였다. 잔존물에 20mL의 물을 첨가하고 반응물은 2N NaOH를 이용하여 pH가 약 8 ~ 9가 되도록 하였다. 결과 반응물은 성공적으로 에틸아세테이트(20mL x 4)로 추출하고 소금물(brine, 20 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하였다. 유기층을 감압 농축하여 선택적으로 치환된 4-(2-트리플로로메틸-인돌리진-3-일)-페닐아민을 70 ~ 97%의 수율로 얻었다.
5 mL의 CH2Cl2내에 선택적으로 치환된 4-(2-트리플로로메틸-인돌리진-3-일)-페닐아민(0.30 mmols)의 용액에 아실 클로라이드 (0.30mmols)을 첨가하고 디이소프로필-에틸아민 (0.60 mmols)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하고 실리카젤이 충전된 짧은 패드를 헥산 : 에틸아세테이트 혼합물을 이용하여 통과시켜 화합물 33, 90, 91, 92, 93, 또는 125를 80 ~ 96%의 수율로 얻었다.
Figure 112006005127678-pct00190
일반적인 방법
에탄올 (20 mL)내의 2,5-비스-트리플로로메틸 비페닐-4-일 아민 (1.0 mmol) 및 2,6-디플루오로-벤즈알데하이드 (1.2 mmol)의 혼합물을 4시간 환류시켰다. 혼합물을 상온까지 식히고 NaBH4 (2 mmol)를 첨가한 후 4시간 교반하였다. 혼합물을 물에 부은 후 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층은 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층 농축으로 얻어진 오일을 실리카젤이 충전된 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 화합물 127을 노란색의 오일(305 mg)로 얻었다.
가스 HCl을 EtOH 내의 화합물 127(294 mg) 용액에 5분 동안 통과시켰다. 용매를 압력하에 제거하여 염형태의 128을 흰색 고형(323mg)으로 얻었다.
본 발명의 다른 화합물도 상기에서 언급된 유사한 방법으로 제조하였다.
본 발명의 다른 화합물의 대표적인 분석 데이터
화합물 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm): 8.48-8.67 (m, 3H) ; 8.02 (dd, J = 6.6 Hz, 5.1 Hz, 1H) ; 7.69-7.77 (m, 3H) ; 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1 H) ; 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.18- 7.38 (m, 3H) ; C19H11F4N2O (M - H)- ESMS 계산값: 359.0 ; 실험값 : 359.0.
화합물 2
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.51-8.65 (m, 3H) ; 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 7.69-7.72 (m, 2H) ; 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.20-7.58 (m, 6H) ; 2.29 (s, 3H) ; C19H16FN2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 307.1 ; 실험값 : 307.1.
화합물 3
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.49-8.68 (m, 3H) ; 8.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H) ; 7.54-7.83 (m, 7H) ; 7.18-7.30 (m, 1H) ; C19H13F4N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 361.0 ; 실험값 : 361.1.
화합물 4
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.36-8.48 (m, 1H) ; 7.74-8.06 (m, 4H) ; 7.26- 7.59 (m, 6H) ; C21H12F8NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 446.1 ; 실험값 : 446.1.
화합물 7
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 8.73 (dd, J = 4.8Hz, 1.8 Hz, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 8.22 (dt, J = 5.1 Hz, 2.1 Hz, 1H) ; 7.70-7.76 (m, 3H) ; 7.26-7.58 (m, 6H) ; C19H14F3N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 343.1 ; 실험값 : 343.1.
화합물 8
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.79 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 2H) ; 8.29 (s, 1H); 7.70-7.76 (m, 5H) ; 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.26- 7.37 (m, 3H) ; C19H14F3N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 343.1 ; 실험값 : 343.1.
화합물 12
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 9.00 (s, 1H) ; 8.92 (d, J = 5.4Hz, 2H) ; 7.26- 7.77 (m, 9H) ; C20H13F6N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 411.0 ; 실험값 : 411.0.
화합물 15
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H) ; 7.86-7.91 (m, 1H) ; 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.21-7.40 (m, 5H) ; C20H13F5NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 378.0 ; 실험값 : 378.0.
화합물 16
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H) ; 7.83-7.89 (m, 1H) ; 7.68-7.76 (m, 3H) ; 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.32- 7.36 (m, 3H) ; 7.15-7.24 (m, 2H) ; C20H13F5NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 378.0 ; 실험값 : 378.0.
화합물 19
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H) ; 7.69-7.86 (m, 4H) ; 7.54-7.60 (m, 3H) ; 7.180-7.35 (m, 3H) ; C20H12F6NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 396.1 ; 실험값 : 396.0.
화합물 20
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H) ; 7.87-7.92 (m, 1H) ; 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.45 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H) ; 7.19-7.39 (m, 6H) ; C20H12F6NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 396.1 ; 실험값 : 396.0.
화합물 21
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.42 (d, J = 12.9Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.77 (td, J = 1.2, 6.3Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.53 (td, J = 1.2, 7.5Hz, 1H) ; C22H13F5N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 416.09 ; 실험값 : 417.1
화합물 22
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.38 (d, J = 12.9 Hz, 1H) ; 7.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.19-7.58 (m, 7H) ; C20H12F6NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 396.1 ; 실험값 : 396.0.
화합물 23
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H) ; 7.89 (t, J = 4.2 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.20-7.62 (m, 7H) ; C20H12ClF5NO (M + H)+의 ESMS 계산값의 : 412.0 ; 실험값 : 412.0.
화합물 27
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.03 (s, 1H) ; 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 725- 7.63 (m, 5H) ; 2.97 (s, 3H) ; C17H12ClF3N3OS (M + H)+의 ESMS 계산값의 : 398.0 ; 실험값 : 398.0.
화합물 29
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H) ; 7.87-7.92 (m, 1 H) ; 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.22-7.48 (m, 7H) ; C19H12Cl2F2NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 378.0 ; 실험값 : 378.0.
화합물 30
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.41 (d, J = 12.6 Hz, 1 H) ; 7.9 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.59-7.65 (m, 2H) ; 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.23- 7.42 (m, 2H) ; 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) ; 3.89 (s, 3H) ; C21H15F2N2O2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 365.0 ; 실험값 : 365.0.
화합물 31
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H) ; 7.83-7.89 (m, 1H) ; 7.69 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 2H) ; 7.54-7.57 (m, 2H) ; 7.19-7.35 (m, 2H) ; 6.82-6.93 (m, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; C21H18F2NO3 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 370.1 ; 실험값 : 370.1.
화합물 34
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.85 (d, JJ = 8.7 Hz, 2H) ; 7.72 (br s, 1H) ; 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H) ; 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 2.63 (s, 3H) ; C16H11F6N4OS (M + H)+의 ESMS 계산값 : 421.0 ; 실험값 : 421.0.
화합물 35
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.63 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) ; 7.88-7.97 (m, 3H) ; 7.27-7.44 (m, 5H) ; 7.06-7.08 (m, 1H); 6.97 (dd, J = 5.4 Hz, 3.9 Hz, 1H) ; C20H12F5N4OS (M + H)+의 ESMS 계산값 : 451.0 ; 실험값 : 451.0.
화합물 37
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H) ; 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) ; 8.09 (dd, J = 6.9 Hz, 2.1 Hz, 2H) ; 7.86-7.92 (m, 3H) ; 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.24-7.43 (m, 2H) ; C20H11F5N3O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 404.0 ; 실험값 : 404.0.
화합물 38
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 9.95 (s, 1H) ; 8.29 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8Hz, 1H) ; 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H) ; 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.64 (s, 1 H) ; 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) ; 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H) ; 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 4.04 (s, 3H) ; C22H16F6NO2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 440.1 ; 실험값 : 440.2.
화합물 39
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.64 (s, 1H) ; 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.73-7.77 (m, 3H) ; 7.62 (s, 1H) ; 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 6.56 (s, 1H) ; 2.53 (s, 3H) ; C19H13F6N2O2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 415.1 ; 실험값 : 415.1.
화합물 40
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.02 (s, 1H) ; 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.60 (s, 1H) ; 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 4.13 (s, 3H) ; 2.27 (s, 3H) ; C20H16F6N3O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 428.1 ; 실험값 : 428.2.
화합물 41
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 9.49 (s, 1H) ; 9.38 (s, 1H) ; 7.74-7.92 (m, 4H) ; 7.64 (s, 1H) ; 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; C17H10F6N3OS (M + H)+의 ESMS 계산값 : 418.0 ; 실험값 : 418.1.
화합물 42
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.62 (s, 1H) ; 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; C18H11F6N2O2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 401.0 ; 실험값 : 401.1.
화합물 43
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.61-7.66 (m, 3H) ; 7.44 (s, 1H) ; 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 2.69 (s, 3H) ; 2.52 (s, 3H) ; C20H15F6N2O2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 429.1 ; 실험값 : 429.2.
화합물 44
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.41(d, J = 12.3 Hz, 1H) ; 7.81-7.86 (m 1H) ; 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.16-7.34 (m, 4H) ; 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; C20H15ClF2NO2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 374.1 ; 실험값 : 374.1.
화합물 45
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.90 (d, J = 8.1 Hz,1H) ; 7.50-7.75 (m, 6H) ; 7.28-7.40 (m, 5H) ; 2.54 (s, 3H) ; C22H16F6NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 424.1 ; 실험값 : 424.2.
화합물 46
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.33 (d, J = 12.9 Hz, 1H) ; 7.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 7.11-7.71 (m, 8H) ; 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 2.34 (s, 3H) ; C21H18F2NO2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 354.1 ; 실험값 : 354.1.
화합물 47
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.34 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) ; 7.89-7.94 (m, 1 H) ; 7.69 (d, J = 8.4 Hz,2H) ; 7.22-7.42 (m, 3H) ; 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.25 (s, 3H) ; C21H18F2NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 338.1 ; 실험값 : 338.1.
화합물 48
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.65 (s, 1H) ; 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.73- 7.76 (m, 3H) ; 7.62 (s, 1H) ; 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 6.56 (s, 1H) ; 2.53 (s, 3H) ; C19H13F6N2O2 (M + H)+의 : 415.1 ; 실험값 : 415.1.
화합물 49
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 11.92 (s, 1H) ; 10.78 (s, 1H); 7.37-8.02 (m, 8H) ; 6.86-7.08 (m, 3H) ; C21H14F6NO2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 426.1 ; 실험값 : 426.1.
화합물 50
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.36 (d, J = 13.8Hz, 1H), 8.00-7.90 (m, 3H) 7.74-7.72 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) ; C22H17F2NO3 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 381.12 ; 실험값 : 382.1
화합물 51
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.48 (s, 1H) ; 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.61-7.67 (m, 3H) ; 7.42 (s, 1H) ; 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 2.80 (s, 3H) ; C19H13F6N2O2 (M + H)+의 : 415.1 ; 실험값 : 415.1.
화합물 52
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.35 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) ; 7.87-7.93 (m, 1 H) ; 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.21-7.38 (m, 4H) ; 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 2H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 2.23 (s, 3H) ; C22H20F2NO (M + H)+의 ESMS 계산값 :352.1 ; 실험값 : 352.1.
화합물 53
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) ; 7.70 (d, J =8.4 Hz, 2H) ; 7.60 (s, 1H) ; 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 6.38 (s, 1H) ; 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 4H) ; 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ; C19H19F6N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 405.1 ; 실험값 : 405.1.
화합물 54
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.70-7.76 (m, 3H) ; 7.62 (s, 1H) ; 7.52 (s, 1H); 7.16-7.36 (m, 5H) ; 2.41 (s, 3H) ; 2.34 (s, 3H) ; C23H18F6NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 438.1 ; 실험값 : 438.1.
화합물 55
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) ; 7.69-7.76 (m, 3H) ; 7.61 (s, 2H) ; 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.34-7.40 (m, 3H) ; 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H) ; 2.52 (s, 3H) ; C22H15ClF6NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 458.1 ; 실험값 : 458.1.
화합물 56
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.61-7.76 (m, 5H) ; 7.12-7.37 (m, 5H) ; 5.42 (d, J = 2.1Hz, 3H) ; C22H15F7NO (M + H)+의 ESMS 계산값 : 458.1 ; 실험값 : 458.1.
화합물 57
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.54-7.75 (m, 4H) ; 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.23-7.29 (m, 1H) ; 7.06-7.11 (m, 2H) ; 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.88 (s, 3H) ; 2.37 (s, 3H) ; C23H18F6NO2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 454.1 ; 실험값 : 454.1.
화합물 58
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.92 (d, J = 4.5 Hz, 1 H) ; 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.62-7.93 (m, 7H) ; 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H) ; 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; C24H15F6N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 461.1 ; 실험값 : 461.1.
화합물 59
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.86 (s, 1H) ; 7.54-7.62 (m, 4H) ; 6.83-6.93 (m, 3H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.76 (s, 3H) ; 2.95 (s, 3H) ; C18H18N3O3S (M + H)+의 ESMS 계산값 : 356.1 ; 실험값 : 356.1.
화합물 60
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 6.83-7.69 (m, 12H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.76 (s, 3H) ; 2.51 (s, 3H) ; C22H22NO3 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 348.1 ; 실험값 : 348.1.
화합물 61
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.61 (dd, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz, 1H) ; 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.68-7.81 (m, 5H) ; 7.61 (s, 1H) ; 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H) ; 7.21-7.25 (m, 1H) ; 2.74 (s, 3H) ; C21H15F6N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 425.1 ; 실험값 : 425.1.
화합물 62
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 9.62 (s, 1H) ; 7.70-7.90 (m, 5H) ; 7 63 (s, 1 H) ; 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 6.95-7.07 (m, 2H) ; 4.50-4.52 (m, 2H) ; 4.34-4.37 (m, 2H) ; C23H16F6NO3 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 468.1 ; 실험값 : 468.1.
화합물 63
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.43 (s, 1H) ; 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.67- 7.76 (m, 4H) ; 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 3.99 (s, 3H) ; C19H14F6N3O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 414.1 ; 실험값 : 414.1.
화합물 64
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.40-8.48 (m, 3H) ; 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) ; 6.84-6.93 (m, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 2.44 (s, 3H) ; C21H21N2O3 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 349.1 ; 실험값 : 349.1.
화합물 65
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.60 (s, 1H) ; 8.38-8.48 (m, 2H) ; 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.73-7.75 (m, 3H) ; 7.61 (s, 1H) ; 7.27-7.37 (m, 3H) ; 2.48 (s, 3H) ; C21H15F6N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 425.1 ; 실험값 : 425.1.
화합물 66
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.67 (s, 1H) ; 8.44 (s, 1H) ; 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H) ; 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.24-7.29 (m, 3H) ; 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) ; 3.79 (s, 3H) ; 2.44(s, 3H) ; C20H18ClN2O2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 453.1 ; 실험값 : 453.1.
화합물 67
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.64-8.68 (m, 2H) ; 8.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H) ; 8.05 (dd, J = 6.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H) ; 7.69-7.72 (m, 2H) ; 7.57-7.61 (m, 2H) ; 6.84-6.95 (m, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; C20H18FN2O3 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 353.1 ; 실험값 : 353.1.
화합물 68
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.62-8.66 (m, 2H) ; 8.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H) ; 8.01 (dd, J = 6.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H) ; 7.69-7.73 (m, 2H) ; 7.52-7.57 (m, 2H) ; 7.25-7.30 (m, 2H) ; 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H) ; C19H15ClFN2O2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 357.1 ; 실험값 : 357.1.
화합물 69
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.66-8.70 (m, 2H) ; 8.49 (d, J = 13.8 Hz, 1H) ; 8.05 (dd, J = 6.6 Hz, 4.8 Hz, 1H) ; 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; C20H12F7N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 429.1 ; 실험값 : 429.1.
화합물 70
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.73 (s, 1H) ; 8.41 (s, 1H) ; 8.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.25 (d, J = 4.2 Hz, 1H) ; 7.10-7.13 (m, 2H) ; 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 3.77 (s, 3H) ; 2.42 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; C21H21N2O2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 333.1 ; 실험값 : 333.1.
화합물 72
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.00-7.94 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.7Hz, 1H),3.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ; C19H17N3O3S (M + H)+의 ESMS 계산값 : 367.1 ; 실험값 : 368.1
화합물 73
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.68 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.5, 4.8Hz, 1H), 8.48 (d, J = 13.8Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 6.6Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.7, 9.0Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0Hz, 1 H), 6.32 (t, J = 73.2Hz, 1 H) ; C19H12ClF3N2O2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 392.05 ; 실험값 : 393.0
화합물 74
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.63 (s, 5H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.7Hz, 1H),3.00 (s, 3H), 2.54 (s, 6H) ; C19H17F3N4O2S (M + H)+의 ESMS 계산값 : 422.1 ; 실험값 : 423.3
화합물 75
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.39-8.50 (m, 3H) ; 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.46-7.62 (m, 5H) ; 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 2.48 (s, 3H) ; C20H15ClF3N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 391.1 ; 실험값 : 391.3.
화합물 76
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.50-8.55 (m, 2H) ; 7.90 (s, 1H) ; 7.70 (d, J =8.4 Hz, 2H) ; 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.21-7.38 (m, 5H) ; 2.49 (s, 3H) ; 2.39 (s, 3H) ; C20H19N2OS (M + H)+의 ESMS 계산값 : 335.1 ; 실험값 : 335.1.
화합물 77
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.50 (s, 1H) ; 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 8.27 (s, 1H) ; 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.18-7.36 (m, 7H) ; 2.62 (q, J = 7.8 Hz, 2H) ; 2.49 (s, 3H) ; 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; C21H21N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 317.2 ; 실험값 : 317.3.
화합물 78
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.54 (s, 1H) ; 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 7.95 (s, 1H); 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.16-7.41 (m, 7H) ; 3.08 (hept, J = 6.9 Hz, 1H) ; 2.50 (s, 3H) ; 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; C22H23N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 331.2 ; 실험값 : 331.3.
화합물 79
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 9.79 (s, 1H) ; 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.92 (dd, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1H) ; 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.19-7.27 (m, 3H) ; 6.88-6.90 (m, 2H) ; 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 2.51 (s, 3H) ; C21H21N2O3 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 349.2 ; 실험값 : 349.3.
화합물 80
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.54-8.57 (m, 2H) ; 7.62-7.70 (m, 3H) ; 7.32- 7.37 (m, 3H) ; 7.04-7.26 (m, 3H) ; 2.55-2.70 (m, 4H) ; 2.51 (s, 3H) ; 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; C23H25N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 345.2 ; 실험값 : 345.2.
화합물 81
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.51 (s, 1H) ; 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H) ; 8.12 (S, 1H) ; 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.18-7.34 (m, 3H) ; 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 2.53 (s, 6H) ; 2.49 (s, 3H) ; C21H21ClN3O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 366.1 ; 실험값 : 366.1.
화합물 82
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.98 (s, 1H) ; 8.44 (s, 1H) ; 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) ; 7..89-7.92 (m, 1 H) ; 7.68-7.76 (m, 3H) ; 7.26-7.38 (m, 3H) ; 6.92 (d, J =8.4 Hz, 1H) ; 4.45-4.51 (m, 1H) ; 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 2.85 (d, J = 4.8Hz, 3H) ; 2.43 (s, 3H) ; 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; C23H24N3O3 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 390.2 ; 실험값 : 390.1
화합물 83
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.48 (s, 1H) ; 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H) ; 8.34 (s, 1 H) ; 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.21- 7.31 (m, 3H) ; 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) ; 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 2.46 (s, 3H) ; 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; C21H20ClN2O2 (M + H)+의 ESMS 계산값 : 367.1 ; 실험값 : 367.1
화합물 87
1H NMR (CDCl3), d (ppm) 7.8 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.0 (m, 2H) ; C20H11ClF5NO의 ESMS 계산값 : 412.0 ; 실험값 : 412.0 (M+H)+.
화합물 88
1H NMR (CDCl3), d (ppm) 7.9 (br, 1H), 7.6 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.4 (m, 2H), 7.2 (d, 2H, J = 8), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H),6.9 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ; C21H17F2NO의 ESMS 계산값 : 338.1 ; 실험값 : 338.0 (M+H)+.
화합물 89
1H NMR (CDCl3), d (ppm) 8.0 (br, 1H), 7.6 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 6.9 (m, 2H) ; C19H11Cl2F2NO의 ESMS 계산값 : 378.0 ; 실험값 : 378.0 (M+H)+.
화합물 91
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 8.58 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (td, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H) ; C22H13F5N2O (M + H)+의 ESMS 계산값 : 416.09 ; 실험값 : 417.0
화합물 92
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.87-7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53-7.41 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.78 (m, 1 H), 6.74 (s, 1H), 6.56- 6.51 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H) ; C24H19F3N2O3(M + H)+의 ESMS 계산값 : 440.13 ; 실험값 : 441.1
화합물 126
1H NMR (CDCl3), d (ppm) 7.9 (br, 1H), 7.7 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.5 (d, 2H, J = 8), 7.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) ; C21H17F2NO3의 ESMS 계산값 : 370.1 ; 실험값 : 370.0 (M+H)+.
화합물 127
1H NMR (CDCl3), d (ppm) 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4(d, 2H, J = 8 Hz), 7.0 (m, 3H) ; C21H11F8NO의 ESMS 계산값 : 446.5 ; 실험값 : 446.0 (M+H)+.
화합물 127
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) 10.9 (br, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.6 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 2.40 (s, 3H) ; C21H14F5NO의 ESMS 계산값 : 392.1 ; 실험값 : 392.0 (M+H)+.
화합물 128
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) 8.0 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.4 (m, 1H),7.1 (m, 4H), 6.7 (d, 2H, J = 8), 6.3 (t, 1 H, J = 6), 4.3 (d, 2H, J = 6) ; C21H13F8N의 ESMS 계산값 : 432.1 ; 실험값 : 432.0 (M+H)+.
화합물 129
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) 8.0 (d, 1H, J = 8), 7.9 (d, 1H, J = 8), 7.65 (s, 1H), 7.4 (m, 1H),7.1 (m, 4H), 6.7 (d, 2H, J = 8), 4.3 (s, 2H) ; C21H13F8N의 ESMS 계산값 : 432.1 ; 실험값 : 432.0 (M+H)+.
화합물 130
1H NMR (CDCl3), d (ppm) 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 6.7 (d, 2H, J = 8), 4.4 (d, 2H, J = 6), 4.2 (t, 1H, J = 6), 3.78 (s, 3H) ; C20H16ClF2NO의 ESMS 계산값 : 360.1 ; 실험값 : 360.0 (M+H)+.
화합물 131
1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm) 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.2 (d, 1H, J = 3), 7.1 (m, 3H), 6.7 (d, 2H, J = 8), 4.3 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) ; C20H16ClF2NO의 ESMS 계산 값 : 360.1 ; 실험값 : 360.0 (M+H)+.
화합물 132
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm) : 7.68-7.62 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.31 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H) ; C17H12ClF2N3O2S (M + H)+의 ESMS 계산값 : 395.03 ; 실험값 : 396.0
실시예 2: IL -2 생성 의 억제
저켓 세포(Jurkat cell)를 96-웰 플레이트(1% FBS 배지에서 5x105 세포/웰)에 첨가 한 후 본 발명의 시험대상 화합물을 농도가 다르게 첨가하였다. 10분 후, 세포를 PHA(최종 농도 2.5 μg/mL)로 활성화 하고 20시간 (37℃, CO2) 배양하였다. 최종 부피는 200 mL 이였다. 배양 후, 세포를 원심분리하여 상청은 모아 IL-2 생성(IL-2 production) 에세이를 위해 -70℃에서 보관하였다. 시판용 ELISA 키트(IL-2 Eli-pair, Diaclone Research, Besancon, France)를 이용하여 IL-2의 생성-용량반응곡선을 나타냄-을 확인하였다. IC50값은 자극 후 자극하지 않은 대조군과 비교하여 최고 IL-2 생성(IL-2 production)의 50%를 억제시키는 농도로 계산되었다.
Figure 112006005127678-pct00191
실시예 3: TRPM4 채널의 활성
TRPM4 전류는 저켓 세포(Jurkat cell) 및 HEK-293 세포로 TRPM4를 과잉 발현함으로써 측정되었다. 세포외 용액의 조성은 다음과 같이 포함한다 (mM) : NaCl 140, KCl 2.8, MgCl2 2, CaCl2 1, 글루코스 10, 및 HEPES·NaOH 10 (ph 7.2). 세포외 용액의 조성은 다음과 같이 포함한다 (mM) : K-글루타메이트 120, NaCl 8, MgC12 1, K·BAPTA 10, HEPES·CsOH 10 (ph 7.2). 램프는 매 2초마다 쏘이고(50 ms 내에 -100에서 +100 mV까지) 램프와 램프사이는 -80 mV로 세포를 유지하였다. 세포내 유리칼슘은 300 nM로 조절하였다.
본 발명의 대표 화합물(화합물 23 및 24를 포함한)을 다음의 방법으로 TRPM4에 대한 활성을 실험하였다. EC50값은 20 내지 50 nM 범위였다.
실시예 4: RBL 세포, 저켓 세포( Jurkat cell ) 및 원발성 T 세포(Primary T Cell )내의 I CRAC 전류 억제에 대한 패치 클램프( Patch Clamp ) 연구
일반적으로, 세포막전압고정법(whole cell patch clamp)을 이용하여 본 발명의 화합물의 ICRAC를 매개하는 채널에 대한 효과를 실험하였다. 이러한 실험에 있어서, 기준 라인 측정은 패치된 세포에 대해서 이루어졌다. 시험 화합물을 세포외 용액의 세포에 주입하고 Icrac에 대한 화합물의 활성을 측정하였다. lcrac를 조절(예를 들어 억제)하는 화합물은 본 발명에서 CRAC 이온채널 활성을 조절하는데 유용한 화합물이다.
1) RBL 세포
세포
토끼 호염기성 백혈병 세포(Rat basophilic leukemia cell, RBL-2H3)를 10% 소태아혈청으로 영양 보충된 DMEM 배지에서 95% 공기/5% CO2의 환경에서 성장시켰다. 세포는 사용하기 전 1 내지 3일 동안 유리 커버슬립(glass coverslip) 위에서 배양하였다.
기록 조건
각 세포의 막 전류는 EPC10 (HEKA Electronik, Lambrecht, Germany)을 이용한 패치 클램프 전세포 형상을 이용하여 기록되었다. 전극(저항 2 ~ 5 MΩ)은 규산염유리 모세관(Sutter Instruments, Novato, Ca)을 사용하였다. 기록은 상온에서 하였다.
세포내 피펫용액( Intracellular pipette solution )
Cs-글루타메이트 120mM ; CsCl 20mM ; CsBAPTA 10mM ; CsHEPES 10mM ; NaCl 8mM ; MgCl2 1mM ; IP3 0.02mM ; pH=7.4-CsOH로 조절 (실험 전 빛으로부터 차단되었으며 얼음에서 보관되었다).
세포외 용액( Extracellular solution )
NaCl 138mM ; NaHEPES, 10mM ; CsCl 10mM ; CaCl2 10mM ; 글루코스 5.5mM ; KCl 5.4mM ; KH2PO4 0.4mM ; Na2HP04 H2 0.3mM, pH=7.4-NaOH로 조절.
화합물 처리
각 화합물은 10 mM 배양액(stock)에서 DMSO(10mM, 3.2mM, 1pM, 316 nM, 100 nM 32 nM)를 이용하여 연속적으로 희석시켰다. 최종 DMSO농도는 항상 0.1 %로 유지되었다.
실험방법
ICRAC 전류는 50 msec 프로토콜-전압-100 mV 내지 +100 mV 범위-을 이용하여 매 2초마다 확인되었다. 막 전위는 두 램프 사이에서는 0 mV로 맞추었다. 일반적인 실험에서, 내향 전류(inward current) 피크는 50 내지 100초 사이에 나타났다. 일단 ICRAC 전류가 안정되면, 세포외 용액의 화합물은 세포에 주입되었다. 끝으로 잔존하는 ICRAC 전류는 여전히 억제작용을 나타내는지 확인하기 위하여 대조화합물(SKF96365, 10 μM)과 실험되었다.
데이터 분석
ICRAC 전류 수준은 -80 mV의 전압에서 MATLAB를 이용하여 오프라인 분석에 의해 내향 전류 크기를 측정하여 얻었다. 각각의 농도에 대한 ICRAC 전류억제는 같은 세포로부터 실험 초기시 피크 크기를 이용하여 계산하였다. 각 화합물의 IC50값 및 힐 계수(Hill coefficient)는 모든 데이터를 힐 방정식에 적용하여 얻었다.
결과
표 1은 RBL 세포에서 ICRAC 전류가 50% 억제되었을 때 본 발명의 화합물의 농도를 나타낸다. 표 1에서 보이는 바와 같이, 본 발명의 몇몇 화합물은 300 nM 이하의 농도에서 ICRAC 전류를 억제한다.
Figure 112006005127678-pct00192
<표 1 : RBL 세포에서 ICRAC 전류가 50% 억제되었을 때의 화합물의 농도>
2) 저켓 세포( Jurkat Cell )
세포
저켓 T세포는 유리 커버슬립 위에서 배양되었고, 레코딩 챔버로 옮겨져 다음 의 조성물로 이루어진 변형 표준 링거액(Ringer's solution)에 보관하였다: NaCl 145mM, KCl 2.8mM, CsCl 10mM, CaCl2 10mM, MgCl2 2mM, 글루코스 10mM, HEPES-NaOH 10mM, pH 7.2.
세포외 용액
세포외 용액은 10 mM CaNaR, 11.5 mM 글루코즈 및 하기 표시된 농도의 시험대상 화합물을 포함하였다.
세포내 피펫 용액
표준 세포내 피펫용액은 Cs-글루타메이트 145 mM, NaCl 8 mM, MgCl2 mM, ATP 0.5 mM, GTP 0.3 mM, pH 7.2 (CsOH로 조절)를 포함하였다. 상기 용액은 100 ~ 150 nM을 유지하기 위해 10 mM Cs-BAPTA 및 4.3-5.3 mM CaCl2의 혼합물과 완충액 [Ca2 +]i으로 보충되었다.
패치-클램프 기록법
패치-클램프 실험은 21 내지 25℃에서 기밀 밀봉 전세포 형상(tight-seal whole-cell configuration)으로 수행되었다. 컴퓨터-기반한 패치 클램프 증폭기 시스템(EPC-9, HEKA, Lambrecht, Germany)를 이용하여 고해상 전류를 기록하였다. 표준 세포내 용액을 채운 후 Sylgard?-코팅된 패치 피펫의 저항은 2 ~ 4 MΩ 였다. 전세포 형상을 만든 즉시, 전압 범위를 -100부터 +100 mV까지 하면서 50 ms 지속하는 전압 램프를 300 내지 400 초 동안 0.5 Hz의 속도로 0 mV의 홀딩 전위부터 전달되었다. 모든 전압은 외부 및 내부 용액 사이의 액가 전위(liquid junction potential)가 10 mV가 되도록 보정되었다. 전류는 2.3 kHz에서 필터 되고 100 ms 간격으로 디지털화되었다. 용량 전류 및 직렬 저항은 자동 용량보상 EPC-9을 이용하여 각 전압 램프 전에 측정되고 보정되었다.
데이터 분석
ICRAC의 활성화 (보통 1 내지 3) 전에 처음 램프는 2 kHz에서 디지털 필터되었고, 다음 전류 기록의 누출 감산(leak-subtraction)에 사용되었다. 내향 전류의 저해상 시간 전개(low-resolution temporal development)는 -80 mV 또는 선택된 전압에서 전류크기를 측정하여 누출-보정된 각 램프 전류로부터 얻었다.
결과
1 mM 화합물 66은 저켓 세포(n = 3)에서 Icrac가 >90%의 억제를 나타냈다.
1 mM 화합물 31은 저켓 세포(n = 3)에서 Icrac가 >43%의 억제를 나타냈다.
10 mM 화합물 66은 저켓 세포에서 TRPM4 전류에 대해서는 영향을 미치지 않았다.
3) 원발성 T 세포( Primary T Cells )
원발성 T 세포의 제조
원발성 T 세포(primary T cells)는 l00 mL RosetteSep? 인간 T 세포 농축 칵테일을 2 mL의 전혈에 첨가하여 인간 전혈로부터 얻었다. 혼합물을 상온에서 20분 동안 배양시키고, 같은 양의 2%의 FBS를 포함하는 PBS로 희석시켰다. 혼합물을 RosetteSep? DM-L 밀도배지위에 층을 만들고 상온에서 1200 g, 20분 동안 원심분리 하였다. 농축된 T 세포는 혈장/밀도 배지 경계면으로부터 얻고, 2%의 FBS를 포함하는 PBS로 2회 세척하고, RBL 세포에서 설명된 실험방법에 의해서 패치 클램프실험에 사용되었다.
결과
도 1은 다양한 농도의 화합물 31의 존재하에서 RBL 세포 및 원발성 T 세포에서의 ICRAC 전류 억제 퍼센트를 나타내는 그래프이다. ICRAC 억제제로 이미 알려진 SKF96365에 의한 ICRAC 전류 억제를 대조군으로 하였다. 도 1에서 나타내는 바와 같이 화합물 31은 RBL 세포 및 원발성 T 세포에서 동일하게 ICRAC 전류를 억제하였다.
실시예 5: 원발성 인간 PBMC ( Primary Human PBMC )의 복수의 사이토카인에 대한 억제작용
말초 단핵세포(Peripheral blood mononuclear cell: PBMC)를 본 발명의 화합 물 또는 사이토카인 생성의 억제제로 알려진 사이클로스포린 A(cyclosporine A: CsA)의 존재하에서 피토헤모글루티닌(phytohemagglutinin: PHA)으로 자극시켰다. 사이토카인의 생성을 상업적으로 시판되는 인간 ELISA 에세이 키트(human ELISA assay kits, Cell Science, Inc.)를 이용하여 측정되었다.
표 2는 CsA 및 사이토카인 생성을 50% 억제하는 화합물 31, 66, 및 75의 농도를 나타낸다.데이터에서 보이는 바와 같이, 화합물 31, 66, 및 75는 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, INF-g 및 TNF-a에 유력한 억제제이다. 또한, 본 발명의 화합물들은 항염증 사이토카인인 IL-10은 억제하지 않는다.
Figure 112006005127678-pct00193
<표 2 : 사이토카인 억제에 대한 IC50값>
실시예 6: 본 발명의 화합물은 RBL 세포에서 탈과립에 대한 유력한 억제자이다
실험방법
에세이를 수행하기 하루 전, 96 웰 플레이트에서 성장한 RBL 세포를 적어도 2시간 37℃에서 배양하였다. 배지는 2μLg/mL의 항-DNP IgE를 포함하는 신선한 배지 100 μL로 각 웰의 배지를 교환하였다. 다음날, PRS (2.6 mM 글루코스 및 0.1 % BSA)로 1회 세포를 세척하고, l60μL PRS를 각 웰에 첨가하였다. 시험 화합물을 원하는 농도의 10X로 20μL용액의 웰에 첨가하고, 20 내지 40분 동안 37℃에서 배양하였다. 20μL의 10X 마우스 항-IgE (10 μL/mL). 최대 탈과립은 항-IgE를 첨가한 후 15 내지 40분 후 나타났다.
결과
도 2는 RBL 세포에서 화합물 31 및 66의 다양한 농도에서의 탈과립 억제 퍼센트를 나타내는 그래프이다. 탈과립 50%가 억제되었을 때의 화합물 31의 농도는 0.38 mM이고 화합물 66의 농도는 0.43 mM이다. 저장 수행된 채널(stored-operated channels)인 SKF96365 억제자의 경우 탈과립 50% 억제시 농도는 20mM 이상이었다.
실시예 7: 본 발명의 화합물 투여 후 시노몰구스 원숭이( CYNOMOLGUS MONKEYS)로부터 수집한 전혈에서의 사이토카인 억제
IV 및 경구 투여 방법
실험 투약을 받은 적이 있는 시노몰구스 원숭이(Cynomolgus monkey) 수컷 3마리를 투여 전 하룻밤 동안 및 매 투여 시 4시간 절식시켰다. 각 원숭이에게 적합 한 시험 화합물을 1회 정맥 내 투여하고, 1 mL의 식염수로 카테테르(catheter)를 세척하였다. 투여량은 조절 주사기 펌프를 이용하여 1시간에 걸쳐 주입하였다. 1주일 약효 세척(one week washout) 후, 동일한 3마리 원숭이에게 적합한 시험 화합물 제제를 1회 경구투여하고, 10 mL 물로 세척하였다. 두 번째 일주일 약효세척 후, 동일의 3마리 원숭이에게 적합한 시험화합물 제제를 두 번째 1회 경구투여 하고, 10 mL 물로 세척하였다. 세 번째 일주일 약효 세척 후, 동일의 3마리 원숭이에게 적합한 시험화합물 제제를 세 번째 1회 경구투여 하고, 10 mL 물로 세척하였다. 투여 전 및 투여 1시간, 2시간, 및 4시간 후(IV 투여 시 투여 시작 때 측정된) 혈액 샘플(그룹 1: 3 mL/샘플, 그룹 2 및 3: 2 mL/샘플)을 헤파린을 포함하고 있는 튜브에 모아 상온에서 보관하였다. 각 샘플의 시험 화합물의 농도를 측정하였다. 표 3은 각 원숭이에 대해서 투여 수준, 투여 경로, 및 운반매체를 나타낸다. CsA는 양성대조군으로 포함되었다.
Figure 112006005127678-pct00194
결과
PMA/이오노마이신(ionomycinin) 자극 후 전혈 샘플에서 투여 전 및 IV 투여 후 1, 2, 및 4시간 때의 IL-2 생성을 도 3에서 보여주고 있다. 화합물 31 및 75를 투여한 후 4시간 되었을 때 IL-2 생성을 상당히 억제하였음을 나타낸다.
PMA/이오노마이신(ionomycinin) 자극 후 전혈 샘플에서 투여 전 및 IV 투여 후 1, 2, 및 4시간 때의 TNF-α생성을 도 4에서 보여주고 있다. 화합물 31 및 75를 투여한 후 4시간 되었을 때 TNF-α 생성을 상당히 억제하였음을 나타낸다.
PMA/이오노마이신(ionomycinin) 자극 후 전혈 샘플에서 투여 전 및 경구 투여 후 1, 2, 및 4시간 때의 IL-2 생성을 도 5에서 보여주고 있다. 화합물 75를 투여한 후 4시간 되었을 때 IL-2 생성을 상당히 억제하였음을 나타낸다.
PMA/이오노마이신(ionomycinin) 자극 후 전혈 샘플에서 투여 전 및 경구 투여 후 1, 2, 및 4시간 때의 TNF-α생성을 도 6에서 보여주고 있다. 화합물 75를 투여한 후 4시간 되었을 때 TNF-α 생성을 상당히 억제하였음을 나타낸다.
여기서 인용된 모든 간행물, 특허 출원서, 특허 및 다른 문서는 그 전체로서 참고문헌으로 도입되었다. 의견 대립의 경우, 정의를 포함한 본 명세서에서 조정될 것이다. 또한, 본 발명은 재료, 방법 및 실시예에 의거하여 설명하는바, 이에 한정되는 것은 아니다.

Claims (22)

  1. 하기 구조식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물(solvate)를 포함하는, 염증 및 자가면역성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
    <구조식 1>
    Figure 112012037439878-pct00221
    여기서, X는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -C(O)(알킬), -N(알킬)2, -NH(알킬), 및 -S(알킬)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐;
    Y는 아릴, 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은, 치환되지 않거나, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실 및 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되고;
    A는 -CH=CH-이고;
    L은 -NH-C(O)-이고, 및
    n은 0이고;
    여기서,
    상기 "알킬"은 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 가지형 비고리(non-cyclic) 탄화수소를 의미하고;
    상기 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 고리 원자(carbon ring atoms)를 포함하는 단일환(monocyclic) 또는 다중환(polycylic)-방향족 그룹을 의미하고;
    상기 "헤테로아릴"은 5 내지 8-원 링을 포함하는 단일환 또는 다중환 헤테로방향족 그룹을 의미하며, 각각의 링은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 가지고;
    상기 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 수소가 할로 그룹으로 치환되는 C1-10의 알킬 그룹을 의미하고;
    상기 "할로알콕시"는 하나 또는 그 이상의 수소가 할로 그룹으로 치환되는 알콕시 그룹을 의미하고; 및
    상기 "알콕시"는 산소원자를 통해 부착된 C1-10의 알킬 그룹을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염증 및 자가면역성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물은 피험체(subject)에게 투여되는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 피험체는 동물인 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제2항에 있어서, 상기 Y 는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 티오페닐, [1,2,3]티아디아졸릴(thiadiazolyl), 선택적으로 치환된 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 1H-피라졸릴(1H-pyrazolyl), 퀴놀리닐 (quinolinyl), 또는 이미다졸릴(imidazolyl)인 조성물.
    여기서, 상기 "선택적으로 치환된"은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 것을 의미한다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 Y는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 또는 선택적으로 치환된 [1,2,3]티아디아졸릴인 조성물.
    여기서, 상기 "선택적으로 치환된"은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 것을 의미한다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 구조식 9로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물(solvate)을 포함하는 조성물.
    <구조식 9>
    Figure 112012037439878-pct00222
    여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -CF3, -CN, -C(O)CH3, -F, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, -NHCH3, 또는 저급 알킬이고, R7 또는 R8의 적어도 하나는 -H가 아니며,
    여기서 상기 "저급"은 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 것을 의미하고; 및
    상기 "알킬"은 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 가지형 비고리(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다.
  11. 제10항에 있어서, 하기 구조식 11로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물(solvate)을 포함하는 조성물.
    <구조식 11>
    Figure 112012037439878-pct00223
    여기서, A1은 CH, CR9, 또는 N;
    R9은 각 경우에 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 또는 히드록실이고; 및
    q 는 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
    여기서, 상기 "저급"은 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 것을 의미하고;
    상기 "알킬"은 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 가지형 비고리(non-cyclic) 탄화수소를 의미하고;
    상기 할로알킬은 C1-10의 알킬 그룹으로서 하나 또는 그 이상의 수소원자가 할로 그룹으로 치환된 것을 의미하고; 및
    상기 "알콕시"는 산소원자를 통해 부착된 C1-10의 알킬 그룹을 의미한다.
  12. 제11항에 있어서, 하기 구조식 12로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물(solvate)을 포함하는 조성물.
    <구조식 12>
    Figure 112012037439878-pct00224
    여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이다.
    여기서, 상기 "저급"은 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 것을 의미하고;
    상기 "알킬"은 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 가지형 비고리(non-cyclic) 탄화수소를 의미하고; 및
    상기 "알콕시"는 산소원자를 통해 부착된 C1-10의 알킬 그룹을 의미한다.
  13. 제11항에 있어서, 하기 구조식 13으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물(solvate)을 포함하는 조성물.
    <구조식 13>
    Figure 112012037439878-pct00225
    여기서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 -F, -Cl, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시.
    여기서, 상기 "저급"은 1 내지 4의 탄소원자를 가지는 것을 의미하고;
    상기 "알킬"은 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 가지형 비고리(non-cyclic) 탄화수소를 의미하고; 및
    상기 "알콕시"는 산소원자를 통해 부착된 C1-10의 알킬 그룹을 의미한다.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 하기의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물(solvate)을 포함하는, 염증 및 자가면역성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
    3-플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드;
    3-플루오로-N-(2'-메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드 ;
    3-플루오로-N-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드 ;
    N-(2,2'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
    N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-이소니코틴아미드 ;
    티오펜(thiophene)-2-카르복실릭 에시드(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)- 아미드 ;
    4-트리플루오로메틸-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-니코틴아미드 ;
    2,3-디플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드 ;
    2,5-디플루오로-N-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
    2,3-디플루오로-N-(2'-플루오로-5'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-(4'-플루오로-2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-(2'-플루오로-6'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-(2'-클로로-5'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2'-클로로-5'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,5-디플루오로-벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-디클로로-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
    N-(5'-시아노-2'-메톡시-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
    N-[4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-피리드(pyrid)-2-일)-페닐]-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
    N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메톡시-벤즈아미드 ;
    5-메틸-이소옥사졸(isoxazole)-3-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    [1,2,3]-티아디아졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    이소옥사졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)- 아미드;
    3, 5-디메틸이소옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    N-(2'-메톡시-5'-클로로-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메톡시벤즈아미드 ;
    N-(2'-메톡시-5'-메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-디메틸-비페닐-4-일)-2,3-디플루오로벤즈아미드 ;
    3-메틸이소옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-히드록시벤즈아미드 ;
    N-(2'-메톡시-5'-아세틸- 비페닐-4-일)-2,3-디플루오로벤즈아미드 ;
    5-메틸이소옥사졸-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    N-(2',4', 5'-트리메틸-비페닐-4-일)-2, 3-디플루오로벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2,3-디메틸벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메틸-3-클로로벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메틸-3-플루오로벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-2-메틸-3-메톡시벤즈아미드 ;
    4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메톡시비페닐-4-일)-아미드 ;
    N-(2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸벤즈아미드 ;
    2-메틸-피리딘-3-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-아미드;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-아미드 ;
    3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메톡시비페닐-4-일)- 아미드 ;
    3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-클로로비페닐-4- yl)-아미드 ;
    3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-비스-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-아미드 ;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-메틸비페닐-4-일)-아미드 ;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디메틸비페닐-4-일)-아미드;
    4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 (2'-메톡시-5'-아세틸비페닐-4-일)-아미드 ;
    3-플루오로-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-디플루오로메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-아미드 ;
    4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-카르복실릭 에시드 {2'-(N,N-디메틸아미노)-5'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일}-아미드 ;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-클로로-5'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)-아미드 ;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-메틸설파닐-비페닐-4-일)-아미드 ;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-에틸-비페닐-4-일)-아미드 ;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-이소프로필-비페닐-4-일)-아미드;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2',5'-디에틸비페닐-4-일)-아미드;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 {2'-(N,N-디메틸아미노)-5'-메톡시비페닐-4-일}-아미드 ;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 {2'-(N-디메틸아미노)-5'-카르베톡시 (carbethoxy)비페닐-4-일}-아미드 ;
    3-메틸-피리딘-4-카르복실릭 에시드 (2'-에톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-아미드 ;
    N-(2'-디메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드 ;
    N-(2'-메톡시-5'-클로로비페닐-4-일)-2,4,5-트리플루오로벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-비스-트리플루오로메틸 비페닐-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드 ;
    N-(2'-클로로-5'-트리플루오로메틸 비페닐-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-디메틸 비페닐-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드 ;
    N-(2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-2,6-디플루오로-벤즈아미드 ;
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