KR20020089493A - ＰＰＡＲγ모듈레이터 - Google Patents

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아메미야요시야
와까바야시겐지
다까이시사찌꼬
후꾸다찌에
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상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

[과제]
지방세포의 분화의 항진을 억제하고, 줄기세포로부터 분화하는 골아세포의 형성 및 분화를 촉진시키는 퇴행기 골다공증의 치료약 또는 지방세포의 과도한 형성이나 간기능이상, 혈관장애, 심장장애 등의 성질을 갖지 않는 당뇨병 치료약이 될 수 있는 PPARγ모듈레이터를 제공하는 것을 목적으로 한다.
[해결수단]
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염:
(식 중, A 는 페닐기 등, B 는 아릴기 등, X 는 산소원자 등, n 은 0 또는 1 을 나타냄).

Description

ＰＰＡＲγ모듈레이터 {PPARγMODULATORS}
퍼옥시좀 프롤리퍼레이터 활성화 수용체 (peroxisome proliferator activated receptor: PPAR) 는 핵내 수용체군의 일원이다.
일반적으로 핵내 수용체군에는 아고니스트, 안타고니스트 이외에 부분적 아고니스트 또는 부분적 안타고니스트 (이들을 총징하여「모듈레이터」로 칭함) 가 존재하는 것이 알려져 있다. 다른 핵내 수용체군의 예로는, 에스트로겐 수용체에 대한 부분적 아고니스트 또는 부분적 안타고니스트인 라록시펜이나 타목시펜이 알려져 있다. 도 1 에 전형적인 부분적 아고니스트 또는 부분적 안타고니스트가 나타내는 용량 의존곡선의 모식도를 나타낸다. 도 1 에 나타내는 바와 같이, 부분적 아고니스트는 아고니스트와 비교하여 전사활성화량이 작다는 성질이 있다. 또, 부분적 안타고니스트는 아고니스트 존재시에 동시에 존재시키면 아고니스트에 의한 전사활성화를 억제시키는데, 그 억제 정도가 안타고니스트에 비해 작은 것이 특징이다. 또, 일반적으로 부분적 아고니스트는 부분적 안타고니스트의 성질을 나타내는 경우가 많다.
많은 경우, 이들 부분적 아고니스트, 부분적 안타고니스트는 아고니스트나 안타고니스트가 나타내는 바람직하지 않은 조직 특이적 작용을 억제하고, 바람직한 조직 특이적 작용을 유도하기 위한 의도로 제작된다.
그런데, 다양한 티아졸리딘디온 유도체는 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM: non-insulin-dependent diabetes mellitus) 의 모델동물에서 혈당강하작용을 나타내어, 인슐린 저항성 해제작용을 갖는 새로운 NIDDM 치료약으로 기대되고 있다. 이들 티아졸리딘디온 유도체가 또한 PPARγ모듈레이터로서 작용하여 PPARγ를 특이적으로 활성화시키는 것이 최근 연구에서 밝혀졌다 (Lehmann 외, Journal of Biological Chemistry, 제 270 권, 제 12953-12956 페이지, 1995 년). 이와 같은 티아졸리딘디온 유도체의 PPARγ활성화능과 유전성 비만 마우스에서의 혈당저하작용에 깊은 상관이 있다는 점에서 PPARγ가 티아졸리딘디온 유도체의 약리작용의 표적 분자일 것으로 추측되고 있다 (Willson 외, Journal of Medicinal Chemistry,제 39 권, 제 665-668 페이지, 1996 년).
이러한 견지에서, PPARγ모듈레이터로서 특이적으로 작용하는 화합물은 당뇨병 치료약으로서 매우 유효한 것으로 여겨지고 있다.
또, 골염량은 남녀 모두 나이가 듦에 따라 감소하고, 골염량이 일정량 이하 (젊은 성인의 70% 미만) 까지 감소했을 때 골다공증으로 진단된다. 골다공증은 그 원인이 되는 기초질환이 나타나지 않는 원발성 골다공증과, 기초질환이 명확하게 나타나는 속발성 골다공증으로 크게 구별된다. 원발성 골다공증에는 폐경 후 여성에게 나타나는 폐경 후 골다공증과 노령자에게 나타나는 노인성 골다공증이 있고, 이 양자를 합해 퇴행기 골다공증으로 칭하고 있다.
지금까지 퇴행기 골다공증의 골조직은 건강한 일반인에 비해 지방 골수의 비율이 높은 것으로 보고되어 있다 (Burkuhardt 외, Bone 8: 157-164 (1987); Meunier 외, Clin. Ortyop. Rel. Res 80: 147-154 (1971)). 또, 부동화로 인한 골위축을 초래한 환자에게서도 동일한 변화가 관찰되고 있다 (Minaire 외, Calcified Tissue International 36: 338-340 (1984); Calcified Tissue International 17: 57-73 (1974)).
한편, PPARγ는 지방세포 분화에 깊이 관여하는 인자인 것으로 여겨지고 있다 (Tontonoz 외, Genes and Development, 제 8 권, 제 1224- 1234 페이지, 1994 년; Tontonoz 외, Cell, 제 79 권, 제 1147-1156 페이지, 1994 년).
따라서, 골수세포의 지방세포화를 방지하는 PPARγ모듈레이터는 퇴행기 골다공증에 대한 치료약으로서 매우 유망하다.
종래, 퇴행기 골다공증의 치료약으로는, 활성형 비타민 D 제제, 비타민 K, 칼시토닌, 비스포스포네이트 등이 사용되고 있다. 그러나 이들 약제는 항진된 골흡수에 대한 억제작용이 그 약리작용의 주체로서, 나이가 듦에 따라 저하된 골형성을 회복ㆍ촉진시키는 작용을 갖는 약제는 지금까지 발견되고 있지 않다.
본 발명자들은 PPARγ의 모듈레이터가 지방세포 분화의 항진을 억제하고, 줄기세포에서 분화하는 골아세포의 형성 및 분화를 촉진시키는 퇴행기 골다공증의 치료약, 또는 지방세포의 과도한 형성이나 간기능이상, 혈관장애, 심장장애 등의 성질을 갖지 않는 당뇨병 치료약이 되는 것으로 보고 다양한 실험을 실시한 결과, 소정 종류의 화합물이 PPARγ의 모듈레이터임을 발견하였다. 또, 이들 PPARγ모듈레이터가 골다공증이나 당뇨병의 예방제 및 치료제로서 유용함을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 PPARγ모듈레이터 활성을 갖는 화합물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
보다 상세하게는 본 발명은 PPARγ모듈레이터 활성을 갖는 2-클로로-5-니트로카르복사미드 유도체 및 그의 약리상 허용되는 염, 및 이것을 함유하는, 노인성 골다공증, 폐경 후 골다공증, 폐용성 골다공증, 스테로이드 투여에 의한 골다공증 치료법, 골절, 골형성부전, 구루병, 노년성 골관절질환, 비만, 쇠약, Ⅰ형 및 Ⅱ형 당뇨병, 맥경화증, 지질대사이상, 췌장염, 자기면역질환, 당대사이상, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병 합병증, 고요산혈증, 백혈병, 레티노이드관련 수용체기능이상, 간기능이상, 빈혈, 암, 염증, 바제도씨병, 심장질환, 알츠하이머, 섭식장애, 고혈압 및 신장병의 치료제 및 예방제에 관한 것이다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 Ⅰ 로 나타내는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염:
[식 중, A 는 페닐기, 나프틸기, 아세나프테닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 피리미디닐기, 푸릴기, 벤조푸릴기, 피라닐기, 크로메닐기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 피롤릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 벤족사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기 또는 비페닐기 (해당 A 는 하기 치환기군 α에서 선택되는 1 개 내지 2 개 이상의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨) 를 나타내고, B 는 아릴기, 시클로알킬기 또는 복소환기 (해당 B 는 하기 치환기군 α에서 선택되는 1 개 내지 2 개 이상의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨) 를 나타내고, X 는 결합, 산소원자, 황원자, CH2기, CO 기, NH 기, SO2NH 기, NHSO2기, CONH 기, NHCO 기 또는 OCH2기를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
[치환기군 α]
C1-C20알킬기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 카르복시 C2-C7알킬기, C2-C7알킬옥시카르보닐기, C3-C15알킬옥시카르보닐알킬기, 아미노기 (해당 아미노기는 1 개 또는 2 개의 동일 또는 상이한 C1-C6알킬기, 또는 1 개의 C3-C6알케닐기에 의해 치환되어 있어도 됨), 수산기 (해당 수산기는 1 개의 C1-C6알킬기 또는 C1-C6할로알킬기에 의해 치환되어 있어도 됨) 및 메르캅토기 (해당 메르캅토기는 1 개의 C1-C6알킬기에 의해 치환되어 있어도 됨)
[치환기군 β]
할로겐원자, 술폰아미드기, C1-C6알킬술폰아미드기, 아미디노아미노술포닐기 및 페닐기],
(2) 상기 (1) 에서 A 가 티아졸릴기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(3) 상기 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 골수의 지방화 억제제,
(4) 상기 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 골형성기능의 촉진제 또는 회복제,
(5) 상기 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 골다공증의 치료제 또는 예방제,
(6) 상기 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 노인성 골다공증, 폐경 후 골다공증 또는 폐용성 골다공증의 치료제 또는 예방제,
(7) 상기 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, PPARγ모듈레이터,
(8) 상기 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 혈당저하제,
(9) 상기 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 당뇨병의 치료제 또는 예방제,
(10) 상기 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 당대사이상, 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병 합병증의 치료제 또는 예방제,
(11) 상기 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 골절, 골형성부전, 구루병, 노년성 골관절질환, 비만, 쇠약, 맥경화증, 지질대사이상, 췌장염, 자기면역질환, 고요산혈증, 백혈병, 레티노이드관련 수용체기능이상, 간기능이상, 빈혈, 암, 염증, 바제도씨병, 심장질환, 알츠하이머, 섭식장애, 고혈압 또는 신장병의 치료제 또는 예방제,
(12) PPARγ모듈레이터를 함유하는, 골수의 지방화 억제제,
(13) PPARγ모듈레이터를 함유하는, 골형성기능의 촉진제 또는 회복제,
(14) PPARγ모듈레이터를 함유하는, 골다공증의 치료제 또는 예방제,
(15) PPARγ모듈레이터를 함유하는, 노인성 골다공증, 폐경 후 골다공증 또는 폐용성 골다공증의 치료제 또는 예방제,
(16) PPARγ모듈레이터를 함유하는, 혈당저하제,
(17) PPARγ모듈레이터를 함유하는, 당뇨병의 치료제 또는 예방제,
(18) PPARγ모듈레이터를 함유하는, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 당대사이상, 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병 합병증의 치료제 또는 예방제,
(19) PPARγ모듈레이터를 함유하는, 골절, 골형성부전, 구루병, 노년성 골관절질환, 비만, 쇠약, 맥경화증, 지질대사이상, 췌장염, 자기면역질환, 고요산혈증, 백혈병, 레티노이드관련 수용체기능이상, 간기능이상, 빈혈, 암, 염증, 바제도씨병, 심장질환, 알츠하이머, 섭식장애, 고혈압 또는 신장병의 치료제 또는 예방제,
(20) 골다공증의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 용도,
(21) 골다공증의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, PPARγ모듈레이터의 용도,
(22) PPARγ의 부분적 안타고니스트,
(23) PPARγ모듈레이터가 PPARγ의 부분적 안타고니스트인, 상기 (12) 내지 (19) 에 기재된 치료제 또는 예방제 및,
(24) 골다공증의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, PPARγ의 부분적 안타고니스트의 용도.
본 발명에서「C1-C20알킬기」란, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸기, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 이코실과 같은 탄소수 1 내지 20 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 본 발명에서 바람직하게는 C1-C6알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1-C6알킬기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명에서「C2-C7알킬옥시카르보닐기」란, 상기「C1-C6알킬기」가 산소원자에 결합하고, 그 산소원자가 카르보닐기와 결합한 기이다.
본 발명에서「할로겐원자」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다.
본 발명에서「C3-C6알케닐기」란, 예컨대 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐과 같은 탄소수 3 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이다. 본 발명에서 바람직하게는 C1-C4알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 부테닐 또는 펜테닐이다.
본 발명에서「아미노기 (해당 아미노기는, 1 개 또는 2 개의 동일 또는 상이한 C1-C6알킬기 또는 1 개의 C3-C6알케닐기에 의해 치환되어 있어도 됨)」란, 비치환 아미노기, 또는 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 펜틸아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노기와 같은 1 개의 C1-C6알킬기에 의해 치환된 아미노기, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-에틸메틸아미노, N-메틸프로필아미노 및 N-메틸헥실아미노와 같은 동일 또는 상이한 2 개의 C1-C6알킬기에 의해 치환된 아미노기, 또는 예컨대 알릴아미노, 부테닐아미노, 펜테닐아미노 및 헥세닐아미노와 같은 1 개의 C3-C6알케닐기에 의해 치환된 아미노기이다. 본 발명에서 바람직하게는 비치환 아미노기 또는 1 개의 C1-C6알킬기에 의해 치환된 아미노기이며, 더욱 바람직하게는 비치환 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이다.
본 발명에서「수산기 (해당 수산기는 1 개의 C1-C6알킬기 또는 C1-C6할로알킬기에 의해 치환되어 있어도 됨)」란, 무치환 수산기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시기, 또는 예컨대 트리플루오로메톡시기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시기에 상기 할로겐원자가 1 개 또는 2 개 이상 치환된 기이다. 본 발명에서 바람직하게는 비치환 수산기, 메톡시기, 에톡시기 또는 트리플루오로메톡시기이다.
본 발명에서「메르캅토기 (해당 메르캅토기는 1 개의 C1-C6알킬기에 의해 치환되어 있어도 됨)」란, 비치환 메르캅토기 또는 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬티오기이다. 본 발명에서 바람직하게는 비치환 수산기, 메틸티오기 또는 에틸티오기이다.
본 발명에서「시클로알킬기」로는, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸과 같은 축환하고 있어도 되는 3 내지 10 원 포화 환상 탄화수소기를 들 수 있고, 바람직하게는 5 내지 10원 포화 환상 탄화수소기이다.
본 발명에서「아릴기」로는, 예컨대 페닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐과 같은 탄소수 5 내지 14 개의 방향족 탄화수소기를 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
또한, 상기「아릴기」는 탄소수 3 내지 10 개의 시클로알킬기와 축환하고 있어도 되고, 예컨대 2-인다닐과 같은 기를 들 수 있다.
본 발명에서「복소환기」란, 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 3 개 함유하는 5 내지 7 원 복소환기를 나타내고, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 방향족 복소환기 및 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 인다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐과 같은 이들 기에 대응하는, 부분 또는 완전 환원형 기를 들 수 있고, 바람직하게는 질소원자를 적어도 1 개 함유하고, 산소원자 또는 황원자를 함유하고 있어도 되는 5 내지 7 원 복소환기를 나타내고, 예컨대 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 방향족 복소환기 및 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐과 같은 이들 기에 대응하는, 부분 또는 완전 환원형 기를 들수 있고, 더욱 바람직하게는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이들 기에 대응하는, 부분 또는 완전 환원형 기이다.
또한, 상기「복소환기」는 다른 환식기와 축환하고 있어도 되고, 예컨대 이소벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 크로메닐, 크로마노닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프타라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 이소인돌리닐과 같은 기를 들 수 있다.
본 발명에서「카르복시 C2-C7알킬기」란, 상기「C1-C6알킬기」에 카르복실기가 치환된 기이다.
본 발명에서「C3-C15알킬옥시카르보닐알킬기」란, 상기「카르복시 C2-C7알킬기」의 카르복실기와 알킬기가 치환되어 에스테르를 형성한 기이다.
본 발명에서 n 이 1 인 경우, B-X-A 로 표시되는 기는 B-A-기, B-O-A-기, B-S-A-기, B-NH-A-, B-SO2NH-A-기, B-NHSO2-A-기, B-CONH-A-기, B-NHCO-A-기 또는 B-OCH2-A-기를 나타낸다.
본 발명에서 n 이 1 인 경우, B-X- 로 표시되는 기는 A 로 표시되는 기 중 어느 치환위치에 치환되어 있어도 된다.
또, 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물에서 2-클로로-5-니트로페닐카르보닐아미노기는 A 로 표시되는 기 중 어느 치환위치에 치환되어 있어도 된다.
또한, n 이 1 인 경우, B-X- 로 표시되는 기와 2-클로로-5-니트로페닐카르보닐아미노기와의 상대적인 치환위치에 관해서도, 어느 상대적인 치환위치라도 된다. A 가 페닐기인 경우 바람직하게는 파라위이며, A 가 피리딜기인 경우는 기 B-X- 가 2 위이고 2-클로로-5-니트로페닐카르보닐아미노기가 5 위, 또는 기 B-X- 가 3 위이고 2-클로로-5-니트로페닐카르보닐아미노기가 6 위이다
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 통상적 방법에 따라 염으로 전환될 수 있고, 이들의 염도 본원 발명에 포함된다.
그와 같은 염으로는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신 알킬 에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염; 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염; 및 오르니틴산염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화수소산염 또는 유기산염이다.
또, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 대기중에 방치해 두거나 재결정시킴으로써 수분을 흡수하여 흡착수가 부착하거나 수화물이 되는 경우가 있고, 그와 같은 용매화물을 형성하는 경우에는 이들 모두 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 다른 소정 종류의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있는데, 그와 같은 것도 본 발명에 포함된다.
또한, 생체내에서 대사되어 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 약리상 허용되는 염으로 변환되는 화합물, 소위 프로드럭도 모두 포함하는 것이다.
도면의 간단한 설명
[도 1] 부분적 아고니스트, 부분적 안타고니스트의 용량 의존곡선 개념도.
도면 중, 실선은 아고니스트 존재시의, 파선은 아고니스트 비존재시의 전사활성을 나타낸다. 아고니스트 첨가시의 전사활성화값을 100%, 용매만의 전사활성화값을 0% 로 했을 때, 부분적 아고니스트 단독으로 나타내는 전사활성화량을 Emax(%), 아고니스트 존재시의 부분적 안타고니스트의 전사활성화 억제량을 Imax(%) 로 나타낸다. 또, Emax/2 의 값을 나타내는 부분적 아고니스트의 약제농도를 EC50, 100-Imax/2 의 값을 나타내는 부분적 안타고니스트의 약제농도를 IC50으로 한다.
[도 2] 사용한 플라스미드 pSG5-hPPARg 의 구성을 나타내는 모식도.
[도 3] 사용한 플라스미드 pGV-P2-PPRE 의 구성을 나타내는 모식도.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 화학식 Ⅰ 로 표시되는 아미도카르복실산 유도체, 그의 약리상 허용되는 염은 이하의 방법에 따라 용이하게 제조된다.
(식 중, A, B, X 및 n 은 전술한 것과 동일한 뜻을 나타냄)
A 공정
A 공정은 상기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정으로, 상기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 아민 화합물을 아실화함으로써 제조된다.
본 공정의 원료인 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물은 시판되고 있는 것을 사용하거나, 또는 예컨대 반응식 B 이하에 기재한 방법 등 통상 알려져 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 반응은 유기 합성 화학에서 일반에게 널리 알려져 있는 아미드 결합을 형성시키는 반응으로, 통상 용제의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
사용되는 용제로는 본 반응에 영향을 끼치지 않으면 특별히 한정은 없고, 예컨대 불활성 용제, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류, 아세트산에틸과 같은 에스테르류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
반응은 축합제로 처리함으로써 실시된다.
사용되는 축합제로는, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드ㆍ염산염과 같은 카르보디이미드류; 디페닐포스포릴아지드, 디에틸포스포릴 시아나이드와 같은 포스포릴 화합물; 카르보닐디이미다졸, 트리페닐포스핀-아조디카르복실산디에틸; 1-프로판포스폰산 환상 무수물; 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 카르보닐디이미다졸, 카르보디이미드류이다. 포스포릴 화합물을 사용하는 경우에는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 3 차 아민의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
또, 본 반응은 본 반응에 사용하는 카르복실산 또는 그 염을 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등의 클로로포름산 저급 알킬 에스테르류와, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 3 차 아민의 존재하에서 반응시켜 혼합산 무수물을 형성시키거나, 본 반응에 사용하는 카르복실산 또는 그 염을 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤즈트리아졸, p-니트로페놀 등과, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 등의 카르보디이미드류의 존재하에서 반응시켜 해당 활성 에스테르를 형성시킨 후에, 이들을 아민과 축합시킴으로써 달성된다.
반응은 통상, 용제의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
사용되는 용제로는 본 반응에 영향을 끼치지 않으면 특별히 한정은 없고, 예컨대 불활성 용제, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 또는 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류를 들 수 있다.
또한, 본 반응은 대응하는 카르복시클로리드 등의 아실 할라이드를, N,N-디메틸아세트아미드 중에서 상기 아민 (Ⅱ) 와 반응시킴으로써 얻을 수도 있고, 경우에 따라서는 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기를 존재시킬 필요가 있다.
반응은 통상, 용제의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
사용되는 용제로는, 본 반응에 영향을 끼치지 않으면 특별히 한정은 없고, 예컨대 불활성 용제, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 또는 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류를 들 수 있다.
반응 온도는 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -5℃ 내지 50℃ 에서 실시된다.
반응 시간은 반응 시약, 반응 온도, 용제 등에 따라 상이한데, 통상 30 분간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 16 시간이다.
(식 중, A 및 B 는 전술한 것과 동일한 뜻을 나타냄)
반응식 B 는 A 공정의 원료인 화합물 (Ⅱ) 에서 X 가 CONH, n 이 1 인 화합물 (Ⅱ-1) 을 제조하는 방법이다.
B1 공정
B1 공정은 카르복실산과 아민을 축합하여 아미드 결합을 갖는 화학식 Ⅲ-1 로 표시되는 니트로아미드 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상기 A 공정에 준하여 실시할 수 있다.
B2 공정
B2 공정은 화학식 Ⅲ-1 로 표시되는 니트로아미드 화합물을 환원시켜 화학식 Ⅱ-1 로 표시되는 아미노 화합물을 제조하는 공정이다.
본 반응은 유기 합성 화학에서 일반에게 널리 알려져 있는 촉매수소첨가반응으로, 통상 용제의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
사용되는 촉매는, 예컨대 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 산화백금, 백금 블랙 등을 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐-탄소이다.
반응은 통상, 용제의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
사용되는 용제로는, 반응에 영향을 끼치지 않으면 특별히 한정은 없고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄과 같은 탄화수소류; 클로로포름, 염화메틸렌, 4 염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 포름산, 아세트산과 같은 카르복실산류; 또는 이들의 혼합용제가 사용된다. 바람직하게는 알콜류 또는 에테르류이다.
반응 온도는 10℃ 내지 140℃ 이며, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 반응 시약, 반응 온도, 용제 등에 따라 상이한데, 통상 30 분간 내지 3 일간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
또, 본 공정은 예컨대 염화 제 2 주석, 염화니켈 등의 환원제를 사용하여 실시할 수 있고, 필요에 따라 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 공존시킬 수 있다.
반응은 통상, 용제의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
사용되는 용제로는, 반응에 영향을 끼치지 않으면 특별히 한정은 없고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄과 같은 탄화수소류; 클로로포름, 염화메틸렌, 4 염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 포름산, 아세트산과 같은 카르복실산류; 또는 이들의 혼합용제가 사용된다.
바람직하게는 알콜류 또는 에테르류이다.
반응 온도는 10℃ 내지 140℃ 이며, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 반응 시약, 반응 온도, 용제 등에 따라 상이한데, 통상 30 분간 내지 3 일간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
(식 중, A 및 B 는 전술한 것과 동일한 뜻을 나타냄)
반응식 C 는 A 공정의 원료인 화합물 (Ⅱ) 에서, X 가 NHCO, n 이 1 인 화합물 (Ⅱ-2) 를 제조하는 방법이다.
C1 공정
C1 공정은 아민과 카르복실산을 축합하여 아미드 결합을 갖는 화학식 Ⅲ-2 로 표시되는 니트로아미드 화합물을 제조하는 공정이다.
식 중, A, B 및 X 는 전술한 것과 동일한 뜻을 나타낸다.
본 공정은 상기 A 공정에 준하여 실시할 수 있다.
C2 공정
C2 공정은 화학식 Ⅲ-2 로 표시되는 니트로아미드 화합물을 환원시켜 화학식 Ⅱ-2 로 표시되는 아미노 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상기 B2 공정에 준하여 실시할 수 있다.
(식 중, A 및 B 는 전술한 것과 동일한 뜻을 나타냄)
반응식 D 는 A 공정의 원료인 화합물 (Ⅱ) 에서, X 가 NHSO2, n 이 1 인 화합물 (Ⅱ-3) 을 제조하는 방법이다.
D1 공정
D1 공정은 아민과 술포닐클로리드를 축합하여 술폰아미드 결합을 갖는 화학식 Ⅲ-3 으로 표시되는 니트로술폰아미드 화합물을 제조하는 공정이다.
본 반응은 유기 합성 화학에서 일반에게 널리 알려져 있는 술폰아미드 결합을 형성시키는 반응이다.
반응은 통상, 용제의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
사용되는 용제로는, 본 반응에 영향을 끼치지 않으면 특별히 한정은 없고, 예컨대 불활성 용제, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류를 들 수 있다.
반응 온도는 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되며, 바람직하게는 -5℃ 내지 50℃에서 실시된다.
반응 시간은 반응 시약, 반응 온도, 용제 등에 따라 상이한데, 통상 30 분간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 16 시간이다.
D2 공정
D2 공정은 화학식 Ⅲ-3 으로 표시되는 니트로술폰아미드 화합물을 환원시켜 화학식 Ⅱ-3 으로 표시되는 아미노술폰아미드 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 상기 B2 공정에 준하여 실시할 수 있다.
(식 중, A 및 B 는 전술한 것과 동일한 뜻을 나타냄)
반응식 E 는 A 공정의 원료인 화합물 (Ⅱ) 에서, X 가 SO2NH, n 이 1 인 화합물 (Ⅱ-4) 를 제조하는 방법이다.
E1 공정
E1 공정은 화학식 Ⅲ-4 로 표시되는 술폰아미드 결합을 갖는 니트로술폰아미드 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 D1 공정에 준하여 실시할 수 있다.
E2 공정
E2 공정은 화학식 Ⅲ-4 로 표시되는 니트로술폰아미드 화합물을 환원시켜 화학식 Ⅱ-4 로 표시되는 아미노술폰아미드 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 B2 공정에 준하여 실시할 수 있다.
[반응식 F]
본 발명의 화합물을 제조하는 원료가 되는, 하기 화학식 Ⅱ-4 로 표시되는 2-티아졸아민 유도체는 이하의 방법에 따라 용이하게 제조된다:
(식 중, B 는 전술한 것과 동일한 뜻을 나타냄)
F1 공정
F1 공정은 화학식 Ⅱ-4 로 표시되는 2-티아졸아민 유도체를 메틸케톤 화합물에서 제조하는 공정이다.
본 공정은 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 72, 3722-3725 또는 Bull. Soc. Chim. Fr., 1958, 1437-1439] 에 기재된 방법에 준하여, 메틸케톤 화합물을 티오요소와 함께 요오드 또는 브롬 존재하에서 가열함으로써, 화학식 Ⅱ-4 로 표시되는 2-티아졸아민 유도체를 제조하는 공정이다.
F2 공정
F2 공정은 이하 문헌 [J. Indian Chem. Soc., 51, 1031-1034, (1974)] 에 기재된 방법에 준하여, α-브로모메틸케톤 화합물을 티오요소와 반응시킴으로써, 화학식 Ⅱ-4 로 표시되는 2-티아졸아민 유도체를 얻는 공정이다.
반응은 통상, 용제의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
사용되는 용제로는, 반응에 영향을 끼치지 않으면 특별히 한정은 없고, 예컨대 불활성 용제, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류, 아세트산에틸과 같은 에스테르류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 또는 아세톤, MEK 등의 케톤류를 들 수 있다.
반응 온도는 -20℃ 내지 100℃ 이며, 바람직하게는 -5℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 반응 시약, 반응 온도, 용제 등에 따라 상이한데, 통상 30 분간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 5 시간 내지 16 시간이다.
반응식 A 내지 반응식 F 에 기재한 각 반응종료 후, 각 반응의 목적 화합물은 통상적 방법에 따라 반응 혼합물에서 채취된다. 예컨대, 반응 혼합물을 적절하게 중화하고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물 및 아세트산에틸과 같이 혼합되지 않는 유기 용매를 첨가하여 목적 화합물을 포함하는유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요하면 통상적 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상 유기 화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절하게 조합, 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출시킴으로써 분리, 정제할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 또는 그의 약리상 허용되는 염을 치료제 또는 예방제로 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하고, 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의해 경구적으로, 또는 주사제 또는 좌제 등에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제 (예컨대, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아고무; 덱스트란; 또는 풀루란과 같은 유기계 부형제; 및 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있음), 활택제 (예컨대, 스테아르산; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염; 탤크; 콜로이드실리카; 밀랍, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; DL 류신; 지방산나트륨염; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수 규산, 규산수화물과 같은 규산류; 및 상기 전분 유도체를 들 수 있음), 결합제 (예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있음), 붕괴제 (예컨대, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 내부가교 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 카르복시메틸 스타치, 카르복시메틸 스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분ㆍ셀룰로오스류를 들 수 있음), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 디히드로아세트산; 및 소르브산을 들 수 있음), 교미교취제 (예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있음), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령, 투여방법 등에 따라 상이한데, 예컨대 경구투여의 경우에는 1 회 당 하한으로 0.001㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 0.01㎎/㎏ 체중), 상한으로 500㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 50㎎/㎏ 체중) 을, 정맥내 투여의 경우에는 1 회 당 하한으로 0.001㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 0.01㎎/㎏ 체중), 상한으로 500㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 50㎎/㎏ 체중) 을 1 일 당 1 내지 수회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
이하에 실시예, 참고예 및 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 특별히 양해가 없는 것은, NMR 측정에서 내부 표준물질로서 트리메틸실란 (TMS) 을 사용하였다.
(실시예 1) N-(4-메틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-메틸아닐린 0.330g 을 디메틸아세트아미드 (DMA) 10㎖ 에 용해시킨 용액에 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.745g 을 실온에서 첨가하여 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 5㎖ 및 포화 중조수 30㎖ 를 첨가하여 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 이소프로필에테르 (IPE) 로 결정화 후, 여과채취하여 표기한 목적 화합물 0.759g 을 얻었다.
(실시예 2) N-(4-페닐페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-페닐아닐린ㆍ염산염 0.229g 을 피리딘 3㎖ 에 용해시킨 용액에 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.294g 을 실온에서 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 5㎖ 및 포화 중조수 30㎖ 를 첨가하여 1 시간 교반한 후, 다시 물 20㎖ 을 첨가하여 교반하였다. 석출한 결정을 여과채취, 건조시켜 표기한 목적 화합물 0.270g 의 결정을 얻었다.
(실시예 3) N-(4-메틸티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-메틸티아졸 0.380g, 2-클로로-5-니트로벤조산 0.671g 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 1.079g 을 테트라히드로푸란 (THF) 20㎖ 에 용해시킨 후, 16 시간 가열환류시켰다. 반응액을 그대로 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:2 (v/v)) 로 정제하고, IPE 로 결정화, 여과채취하여 표기한 목적 화합물 0.155g 의 결정을 얻었다.
(실시예 4) N-(5-메틸티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-5-메틸티아졸 0.264g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.560g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.619g 의 결정을 얻었다.
(실시예 5) N-(3-페닐페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-페닐아닐린ㆍ염산염 0.239g, 피리딘 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.307g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.309g 의 결정을 얻었다.
(실시예 6) N-(4-메톡시-3-페닐)페닐-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
(4-메톡시-3-페닐)아닐린ㆍ염산염 0.478g, 피리딘 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.535g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.586g 의 결정을 얻었다.
(실시예 7) N-(2-페닐페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-페닐아닐린ㆍ염산염 0.251g, 피리딘 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.322g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.323g 의 결정을 얻었다.
(실시예 8) N-[(4-(2-피리딜)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(2-피리딜)아닐린ㆍ염산염 0.320g, 피리딘 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.347g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.388g 의 결정을 얻었다.
(실시예 9) N-[4-(4-니트로페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(4-니트로페닐)아닐린 0.344g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.424g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.625g 의결정을 얻었다.
(실시예 10) N-[4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)아닐린 0.353g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.349g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.614g 의 결정을 얻었다.
(실시예 11) N-(3-메틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
m-톨루이딘 0.269g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.663g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.677g 의 결정을 얻었다.
(실시예 12) N-(4-에틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-에틸아닐린 0.280g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.610g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.676g 의 결정을 얻었다.
(실시예 13) N-(2-에틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-에틸아닐린 0.269g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.586g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.667g 의 결정을 얻었다.
(실시예 14) N-(3-에틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-에틸아닐린 0.210g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.458g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.359g 의 결정을 얻었다.
(실시예 15) N-(4-프로필페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-프로필아닐린 0.340g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.664g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.677g 의 결정을 얻었다.
(실시예 16) N-(4-펜틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-펜틸아닐린 0.300g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.485g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.514g 의 결정을 얻었다.
(실시예 17) N-(4-부틸옥시페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-부틸옥시아닐린 0.267g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.427g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.513g 의 결정을 얻었다.
(실시예 18) N-(4-트리플루오로메틸옥시페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-트리플루오로메틸옥시아닐린 0.310g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.462g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.541g 의 결정을 얻었다.
(실시예 19) N-(2-이소프로필-6-메틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-이소프로필-6-메틸아닐린 0.309g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.546g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 처리한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1 (v/v)) 로 정제하고, IPE 로 고화, 여과채취하여 표기한 목적 화합물 0.630g 의 결정을 얻었다.
(실시예 20) N-(4-시아노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-시아노아닐린 0.251g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.559g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.558g 의 결정을 얻었다.
(실시예 21) N-(3-시아노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-시아노아닐린 0.255g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드0.559g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.616g 의 결정을 얻었다.
(실시예 22) N-(2-시아노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-시아노아닐린 0.279g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.623g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.682g 의 결정을 얻었다.
(실시예 23) N-(4-니트로페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-니트로아닐린 0.285g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.545g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.619g 의 결정을 얻었다.
(실시예 24) N-(5-니트로피리딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-니트로피리딘 0.293g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.556g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.627g 의결정을 얻었다.
(실시예 25) N-(3-니트로페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-니트로아닐린 0.274g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.524g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.638g 의 결정을 얻었다.
(실시예 26) N-(4-에톡시카르보닐페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-아미노벤조산에틸에스테르 9.88g, DMA 50㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 14.47g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 20.33g 의 결정을 얻었다.
(실시예 27) 4-[(2-클로로-5-니트로페닐)카르보닐아미노]벤조산
실시예 26 에서 얻어진 N-(4-에톡시카르보닐페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 19.55g 을 디옥산 100㎖ 에 용해시킨 것 안에 1N-수산화나트륨 84㎖를 첨가하여 3 일간 실온에서 방치하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 물 300㎖ 를 첨가하여 빙수 냉각하에서 1N-염산 90㎖ 를 적가 교반하였다. 생성된 결정을 여과채취, 건조시켜 표기한 목적 화합물 17.59g 의 결정을 얻었다.
(실시예 28) N-(2-클로로-5-니트로페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-클로로-5-니트로아닐린 0.348g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.532g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.708g 의 결정을 얻었다.
(실시예 29) N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3,5-디-t-부틸-4-히드록시아닐린 0.500g, THF 10㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.538g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.645g 의 결정을 얻었다.
(실시예 30) N-(3-벤젠술포닐아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-벤젠술포닐아미노아닐린 0.595g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.633g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 처리한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1 (v/v)) 로 정제하고, IPE 로 고화, 여과채취하여 표기한 목적 화합물 0.700g 의 결정을 얻었다.
(실시예 31) N-[[3-(피롤리딘-1-일)카르보닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
[3-(피롤리딘-1-일)카르보닐]아닐린ㆍ염산염 0.244g, 피리딘 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.300g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.319g 의 결정을 얻었다.
(실시예 32) N-[4-(4-메틸벤젠)술포닐아미노페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(p-톨루엔술포닐아미노)아닐린 0.308g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.310g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물0.516g 의 결정을 얻었다.
(실시예 33) N-(벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노벤조티아졸 0.312g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.503g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.544g 의 결정을 얻었다.
(실시예 34) N-(6-니트로벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-6-니트로벤조티아졸 0.421g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.569g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.755g 의 결정을 얻었다.
(실시예 35) N-(4-페닐티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-페닐티아졸ㆍ브롬화수소산염 2.53g, 피리딘 20㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 2.12g 에서, 실시예 1 과 동일한 방법으로 처리하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:2 (v/v)) 로 정제하고, IPE 로 고화,여과채취하여 표기한 목적 화합물 0.240g 을 얻었다.
(실시예 36) N-[4-(2-티에닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(2-티에닐)티아졸 1.03g, THF 20㎖, CDI 1.33g 및 2-클로로-5-니트로벤조산 1.10g 에서, 실시예 1 과 동일한 방법으로 처리하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1 (v/v)) 로 정제하고, IPE 로 고화, 여과채취하여 표기한 목적 화합물 0.687g 을 얻었다.
(실시예 37) N-[4-(3-피리딜)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
참고예 2 의 방법에 의해 제조된 2-아미노-4-(3-피리딜)티아졸 0.181g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.247g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.308g 을 얻었다.
(실시예 38) N-[4-(2-피리딜)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(2-피리딜)티아졸 0.324g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.442g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.491g 을 얻었다.
(실시예 39) N-[4-(2-메틸페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(2-메틸페닐)티아졸 0.398g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.385g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 처리한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1 (v/v)) 로 정제하여 표기한 목적 화합물 0.452g 을 얻었다.
(실시예 40) N-[4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(3-메틸페닐)티아졸 0.303g, 2-클로로-5-니트로벤조산 0.247g, CDI 0.640g 및 THF 10㎖ 에서, 실시예 3 과 동일한 방법으로 처리한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1 (v/v)) 로 정제하여 0.105g 을 얻었다.
(실시예 41) N-[4-(1-나프틸)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(1-나프틸)티아졸 0.378g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.404g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.580g 을 얻었다.
(실시예 42) N-[4-(2-나프틸)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(2-나프틸)티아졸 0.398g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.464g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.566g 을 얻었다.
(실시예 43) N-[4-(3,4-디클로로페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(3,4-디클로로페닐)티아졸 0.313g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.337g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.449g 을 얻었다.
(실시예 44) N-[4-(4-에틸페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(4-에틸페닐)티아졸 0.339g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.438g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.393g 을 얻었다.
(실시예 45) N-[4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)아민 (4.47g, 21.5m㏖), DMA (50㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (5.19g, 23.6m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (6.96g, 83%) 을 얻었다.
(실시예 46) N-[4-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-메틸티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-메틸티아졸 0.368g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.407g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.510g 을 얻었다.
(실시예 47) N-[(4,5-디메틸)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4,5-디메틸티아졸ㆍ염산염 0.182g, 피리딘 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.304g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.281g 을 얻었다.
(실시예 48) N-(5-브로모티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-5-브로모티아졸ㆍ브롬화수소산염 0.677g, 피리딘 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.680g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.428g 을 얻었다.
(실시예 49) N-(4-피리딜)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-아미노피리딘 0.421g, DMA 10㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드1.08g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.788g 을 얻었다.
(실시예 50) N-(3-피리딜)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아미노피리딘 0.321g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.825g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.820g 을 얻었다.
(실시예 51) N-(6-메틸-피리딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-6-메틸피리딘 0.314g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.703g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.632g 을 얻었다.
(실시예 52) N-(5-메틸-피리딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-5-메틸피리딘 0.367g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.896g 에서, 실시예 1 과 동일한 방법으로 처리한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1 (v/v)) 로 정제하여 0.506g 을 얻었다.
(실시예 53) N-[4-(4-디메틸아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(4-디메틸아미노페닐)아닐린 0.224g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.279g 에서, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.389g 의 결정을 얻었다.
(실시예 54) N-(아세나프텐-5-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
5-아미노아세나프텐 0.326g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.267g 에서, 실시예 2 와 동일한 방법에 의해 표기한 목적 화합물 0.335g 을 얻었다.
(실시예 55) N-(3-퀴놀리닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아미노퀴놀린 0.377g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.633g 에서, 실시예 2 와 동일한 방법에 의해 표기한 목적 화합물 0.555g 을 얻었다.
(실시예 56) N-(5-퀴놀리닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
5-아미노퀴놀린 0.326g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.547g 에서, 실시예 2 와 동일한 방법에 의해 표기한 목적 화합물 0.704g 을 얻었다.
(실시예 57) N-(8-퀴놀리닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
8-아미노퀴놀린 0.326g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.525g 에서, 실시예 2 와 동일한 방법에 의해 표기한 목적 화합물 0.634g 을 얻었다.
(실시예 58) N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염
실시예 45 에서 제조한 N-[4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드(5.60g, 14.3m㏖), 디옥산 (65㎖) 및 4-N 염화수소/디옥산 용액 (10㎖) 을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (4.62g, 수율 99%) 을 얻었다.
(실시예 59) N-(이소퀴놀린-1-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
1-아미노이소퀴놀린 0.394g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.752g 에서, 실시예 2 와 동일한 방법에 의해 표기한 목적 화합물 0.599g 을 얻었다.
(실시예 60) N-(2-메톡시카르보닐피라진-3-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아미노피라진-2-카르복실산메틸에스테르 0.338g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.583g 에서, 실시예 2 와 동일한 방법에 의해 표기한 목적 화합물 0.617g 을 얻었다.
(실시예 61) N-[4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(3-니트로페닐)티아졸 0.439g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.524g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.728g 의 결정을 얻었다.
(실시예 62) N-(6-클로로피리딘-3-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
5-아미노-2-클로로피리딘 0.257g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.554g 의 결정을 얻었다.
(실시예 63) N-(4-메틸-3-니트로피리딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-메틸-3-니트로피리딘 0.306g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.482g 의 결정을 얻었다.
(실시예 64) 2,5-비스(2-클로로-5-니트로벤조일아미노)피리딘
2,5-디아미노피리딘 2 염산염 0.182g, 트리에틸아민 0.335㎖, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.254g 의 결정을 얻었다.
(실시예 65) N-(4-메틸피리미딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-메틸피리미딘 0.218g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.341g 의 결정을 얻었다.
(실시예 66) N-(2-메톡시카르보닐티오펜-3-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아미노티오펜-2-카르복실산메틸에스테르 0.314g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.590g 의 결정을 얻었다.
(실시예 67) N-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-6-메톡시벤조티아졸 0.360g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.577g 의 결정을 얻었다.
(실시예 68) N-(6-클로로벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-6-클로로벤조티아졸 0.368g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.751g 의 결정을 얻었다.
(실시예 69) N-(4-클로로벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-클로로벤조티아졸 0.368g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.464g 의 결정을 얻었다.
(실시예 70) N-(6-플루오로벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-6-플루오로벤조티아졸 0.336g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.512g 의 결정을 얻었다.
(실시예 71) N-(4-에톡시카르보닐피라졸-3-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아미노-4-에톡시카르보닐피라졸 0.310g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.579g 의 결정을 얻었다.
(실시예 72) N-(5-페닐피라졸-3-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아미노-5-페닐피라졸 0.318g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.636g 의 결정을 얻었다.
(실시예 73) N-(3,5-디메톡시피리미딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-3,5-디메톡시피리미딘 0.310g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.498g 의 결정을 얻었다.
(실시예 74) N-(3,5-디메틸피리미딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-3,5-디메틸피리미딘 0.246g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.159g 의 결정을 얻었다.
(실시예 75) N-(5-클로로벤족사졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-5-클로로벤족사졸 0.336g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.583g 의 결정을 얻었다.
(실시예 76) N-(4-메톡시카르보닐티오펜-3-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아미노-4-메톡시카르보닐티오펜ㆍ염산염 0.386g, 트리에틸아민 0.335㎖, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.546g 의 결정을 얻었다.
(실시예 77) N-(5-브로모피리미딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-5-브로모피리미딘 0.348g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.541g 의 결정을 얻었다.
(실시예 78) N-(4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘 0.287g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.336g 의 결정을 얻었다.
(실시예 79) N-[3-카르보에톡시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-3-카르보에톡시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜 0.451g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.544g 의 결정을 얻었다.
(실시예 80) N-(3-니트로피리딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-3-니트로피리딘 0.278g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 0.405g 의 결정을 얻었다.
(실시예 81) N-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 0.326g, DMA 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.528g 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물0.478g 의 결정을 얻었다.
(실시예 82) N-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-1-메틸벤즈이미다졸 (알드리치사 시판품, 0.294g, 2.0m㏖) 을 DMA (5㎖) 에 용해시켜, 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.528g, 2.4m㏖) 를 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응용액에 포화 중조수 (5㎖), 물 (20㎖) 을 첨가하여 생긴 고체를 여과채취하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정, 감압건조시켜 조제의 표기한 목적 화합물 (0.438g) 을 얻었다. 얻어진 조제의 목적 화합물 (0.438g) 을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1 (v/v)) 로 정제하여 표기한 목적 화합물 (0.043g, 수율 7%) 을 얻었다.
Rf0.40 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 83) N-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (알드리치사 시판품, 0.328g, 2.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.528g, 2.4m㏖) 를 사용하여, 실시예1 에 기재된 방법에 따라 반응을 실시하였다. 반응용액에 포화 중조수 (5㎖), 물 (20㎖) 을 첨가하여 생긴 고체를 여과채취하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.363g, 수율 52%) 을 얻었다.
Rf0.61 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 84) N-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘 (알드리치사 시판품, 0.436g, 2.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.660g, 3.0m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.477g, 수율 59%) 을 얻었다.
Rf0.20 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 85) N-(1,3,4-티아디아조-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-1,3,4-티아디아졸 (도쿄카세이 시판품, 0.202g, 2.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.528g, 2.4m㏖) 를 사용하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.489g, 수율 86%) 을 얻었다.
(실시예 86) N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-아미노-2,1,3-벤조티아디아졸 (도쿄카세이 시판품, 0.302g, 2.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.528g, 2.4m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.561g, 수율 84%) 을 얻었다.
(실시예 87) N-[4-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]아닐린 (Synth. Commun., Vol. 28, 1998, 963) (0.284g, 1.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.335g, 수율 72%) 을 얻었다.
(실시예 88) N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염
실시예 87 에서 제조한, N-[4-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.427m㏖) 를 1N 염화수소/1,4-디옥산 용액 (2㎖) 에 현탁시켜 1 주간 교반하였다. 반응액을 에틸 에테르로 희석하여 고체를 여과채취하고, 1,4-디옥산, 에틸 에테르로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.131g, 수율 76%) 을 얻었다.
(실시예 89) N-(6-클로로피리다진-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아미노-6-클로로피리다진(랑카스타사 시판품, 0.259g, 2.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.528g, 2.4m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.513g, 수율 82%) 을 얻었다.
Rf0.46 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 90) N-[6-(4-플루오로벤질)벤조티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
6-(4-플루오로벤질)-2-아미노벤조티아졸 (Chem. Pharm. Bull., Vol. 40, 1992, 2055) (0.258g, 1.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.315g, 수율 36%) 을 얻었다.
Rf0.45 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 91) N-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)아닐린 (0.787g, 2.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.528g, 2.4m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 조제의 표기한 목적 화합물 (1.17g) 을 얻었다. 얻어진 조제의 목적 화합물 (0.612g) 을 메탄올 (5㎖) 중에서 1.5 시간 현탁시켰다. 생긴 고체를 여과채취하여 메탄올로 세정한 후, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.486g, 수율 43%) 을 얻었다.
Rf0.14 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 92) N-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 91 에서 제조한 N-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-4-옥소크로만-2-일메톡시)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.342g, 0.603m㏖) 를 메탄올 (6㎖) 에 현탁시켜, 25wt% 의 나트륨메톡시드-메탄올 용액을 소량 첨가하여 21 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산을 첨가하여 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 용제를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1, (v/v)) 로 정제하고, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.153g, 수율 48%) 을 얻었다.
Rf0.48 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 93) N-[4-[4-(메탄술포닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 88 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.404g, 1.0m㏖) 을 DMA (5㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.279㎖, 2.0m㏖), 메탄술포닐클로리드 (0.116㎖, 1.5m㏖) 를 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응용액에 포화 중조수 (4㎖), 물 (20㎖), 아세트산에틸 (20㎖) 을 첨가하여 생긴 불용물을 여과채취하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.238g, 53%) 을 얻었다.
Rf0.51 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 94) N-[4-[4-(4-톨루엔술포닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 88 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.404g, 1.0m㏖) 을 DMA (5㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.279㎖, 2.0m㏖), 4-톨루엔술포닐클로리드 (0.286g 1.5m㏖) 를 첨가하여 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 반응용액에 포화 중조수 (4㎖), 물 (20㎖) 을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸 (20㎖) 을 첨가하여 분액하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 여과채취하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.365g, 70%) 을 얻었다.
(실시예 95) N-[4-[(피리미딘-2-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
술파디아진 (알드리치사 시판품, 0.250g, 1.0m㏖), DMA (9㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.208g, 수율 48%) 을 얻었다.
Rf0.07 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 96) N-[4-(티아졸-2-일)아미노술포닐]페닐-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[(티아졸-2-일)아미노술포닐]파닐아민 (메르크사 시판품, 0.510g, 2.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.528g, 2.4m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.843g, 수율 97%) 을 얻었다.
Rf0.58 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 97) N-[4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)아미노술포닐]페닐-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[(4,5-디메틸옥사졸-2-일)아미노술포닐]아닐린 (시그마사 시판품, 0.534g, 2.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.528g, 2.4m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.763g, 수율 85%)을 얻었다.
Rf0.68 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 98) N-[[4-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
술피소미딘 (와코쥰야쿠사 시판품, 0.278g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.054g, 수율 12%) 을 얻었다.
Rf0.55 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 99) N-[[(5-메틸-이속사졸-3-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
술파메톡사졸 (도쿄카세이사 시판품, 0.253g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.325g, 수율 74%) 을 얻었다.
Rf0.70 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 100) N-[4-[(피리딘-2-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
술피소미딘 (도쿄카세이사 시판품, 0.278g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.408g, 수율 94%) 을 얻었다.
Rf0.57 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
MS (FAB) m/z: 433 (M + H)+;
(실시예 101) N-[4-[(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
술파메티졸 (도쿄카세이사 시판품, 0.270g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.060g, 수율 13%) 을 얻었다.
Rf0.47 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 102) N-[4-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
술파클로로피리다진 (시그마사 시판품, 0.284g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.454g, 수율 97%) 을 얻었다.
Rf0.54 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 103) N-[4-[(1H-인다졸-6-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[(6-인다조일)아미노술포닐]아닐린 (알드리치사 시판품, 0.288g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.454g, 수율 97%) 을 얻었다.
Rf0.71 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 104) N-[4-[(3,4-디메틸이속사졸-6-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
술파이속사졸 (시그마사 시판품, 0.267g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.364g, 수율 81%) 을 얻었다.
Rf0.41 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 105) N-[4-[(5-메톡시피리미딘-2-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
술파메테르 (시그마사 시판품, 0.280g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.377g, 수율 97%) 을 얻었다.
Rf0.71 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 106) N-[4-(아미디노아미노술포닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
술파구아니딘 (시그마사 시판품, 0.214g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.242g, 1.1m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.280g, 수율 70%) 을 얻었다.
Rf0.24 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 107) N-[4-(부틸아미노카르보닐아미노술포닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
1-부틸-3-술파닐일우레아 (알드리치사 시판품, 0.271g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.346g, 수율 76%) 을 얻었다.
Rf0.24 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 108) N-[4-[(2-페닐-(2H)-피라졸-3-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
술파페나졸 (시그마사 시판품, 0.314g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.428g, 수율 86%) 을 얻었다.
Rf0.63 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 109) N-(4-페닐-5-테트라데실티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-페닐-5-테트라데실티아졸 (알드리치사 시판품, 0.373g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.311g, 수율 56%) 을 얻었다.
Rf0.59 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 110) N-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-5-페닐-1,3,4-티아디아졸ㆍ황산염 (알드리치사 시판품, 0.177g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.141g, 수율 39%) 을 얻었다.
Rf0.59 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 111) N-[4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸 (메이브리지사 시판품, 0.212g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.361g, 수율 91%) 을 얻었다.
Rf0.43 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 112) N-[3-(2-메틸피리미딘-4-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(3-아미노페닐)-2-메틸피리미딘 (메이브리지사 시판품, 0.185g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.198g, 수율 52%) 을 얻었다.
Rf0.06 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 113) N-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
N-(4-아미노페닐)모르폴린 (메이브리지사 시판품, 0.179g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.288g, 수율 80%) 을 얻었다.
Rf0.06 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 114) N-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
N-(4-아미노페닐)피페리딘 (메이브리지사 시판품, 0.176g, 1.0m㏖), DMA (2.5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.264g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.249g, 수율 69%) 을 얻었다.
Rf0.06 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 115) N-(4-에틸아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 1 염산염
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.583g, 2.0m㏖) 을 메탄올 (10㎖) 에 현탁시키고, 시아노수소화붕소나트륨 (251㎎, 4.0m㏖) 및 아세트알데히드 (0.224㎖, 4.0m㏖) 를 첨가하여 0 도에서 30 분 교반하였다. 반응용액에 물 (20㎖), 포화 중조수 (1㎖) 를 첨가하여 생긴 불용물을 여과채취하고, 물로 세정한 후, 아세트산에틸에 용해시켰다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1-1:1, (v/v)) 로 정제하여 표기한 목적 화합물 (0.263g, 수율 41%) 을 얻었다.
Rf0.38 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 116) N-[4-(4-톨루엔술포닐아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.291g, 1.0m㏖), DMA (5㎖), 트리에틸아민 (0.209㎖, 1.5m㏖), 4-톨루엔술포닐클로리드 (0.286g, 1.5m㏖) 를 사용하여, 실시예 36 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.249g, 수율 29%) 을 얻었다.
Rf0.64 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 117) N-(4-아세틸아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.291g, 1.0m㏖), DMA (3㎖), 아세틸클로리드 (0.078㎖, 1.1m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.255g, 수율 76%) 을 얻었다.
Rf0.54 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 118) N-[4-(4-아세틸아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 88 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.303g, 0.75m㏖), DMA (4㎖), 트리에틸아민 (0.627㎖, 4.5m㏖), 아세틸클로리드 (0.117㎖, 1.65m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.263g, 수율 86%) 을 얻었다.
Rf0.56 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 119) N-(4-벤조일아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.291g, 1.0m㏖), DMA (3㎖), 벤조일클로리드 (0.128㎖, 1.1m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.317g, 수율 80%) 을 얻었다.
Rf0.67 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 120) N-[4-(4-벤조일아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 88 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.303g, 0.75m㏖), DMA (3㎖), 트리에틸아민 (0.314㎖, 2.25m㏖), 벤조일클로리드 (0.096㎖, 0.83m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.312g, 수율 88%) 을 얻었다.
Rf0.73 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 121) N-[4-(4-메틸벤조일)아미노페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 115 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.291g, 1.0m㏖), DMA (3㎖), 4-메틸벤조일클로리드 (0.145㎖, 1.1m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.302g, 수율 74%) 을 얻었다.
Rf0.55 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 122) N-[4-(4-메틸벤조일아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 88 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.303g, 0.75m㏖), DMA (3㎖), 트리에틸아민 (0.314㎖, 2.25m㏖), 4-메틸벤조일클로리드 (0.109㎖, 0.83m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.309g, 수율 85%) 을 얻었다.
Rf0.72 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 123) N-[4-(피리딘-3-일-카르보닐아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.291g, 1.0m㏖), DMA (3㎖), 니코티노일클로리드ㆍ염산염 (0.336g, 1.9m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.149g, 수율 38%) 을 얻었다.
Rf0.29 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 124) N-[4-[4-(피리딘-3-일-카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 88 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.303g, 0.75m㏖), DMA (3㎖), 트리에틸아민 (0.314㎖, 2.25m㏖), 니코티노일클로리드ㆍ염산염 (0.294g, 1.65m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.263g, 수율 74%) 을 얻었다.
Rf0.55 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 125) N-[4-(피리딘-4-일-카르보닐아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.291g, 1.0m㏖), DMA (3㎖), 이소니코티노일클로리드ㆍ염산염 (0.356g, 2.0m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.216g, 수율 59%) 을 얻었다.
Rf0.48 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 126) N-[4-[4-(피리딘-4-일-카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 88 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-4-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.303g, 0.75m㏖), DMA (3㎖), 트리에틸아민 (0.314㎖, 2.25m㏖), 이소니코티노일클로리드ㆍ염산염 (0.267g, 1.5m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.256g, 수율 72%) 을 얻었다.
Rf0.53 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 127) N-(4-벤젠술포닐아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.291g, 1.0m㏖), DMA (3㎖), 트리에틸아민 (0.279㎖, 2.0m㏖), 벤젠술포닐클로리드 (0.153㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.139g, 수율 32%) 을 얻었다.
Rf0.68 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 128) N-[4-(벤젠술포닐아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 88 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.303g, 0.75m㏖), DMA (3㎖), 트리에틸아민 (0.209㎖,1.5m㏖), 벤젠술포닐클로리드 (0.119㎖, 0.9m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.308g, 수율 75%) 을 얻었다.
Rf0.70 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 129) N-(4-에탄술포닐아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.291g, 1.0m㏖) 을 피리딘 (3㎖) 에 용해시키고, 에탄술포닐클로리드 (0.153㎖, 1.2m㏖) 를 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응용액에 포화 중조수 (3㎖), 물 (20㎖), 아세트산에틸 (1㎖) 을 첨가하여 생긴 불용물을 여과채취하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.254g, 66%) 을 얻었다.
Rf0.34 (메틸렌클로리드:메탄올, 20:1, (v/v));
(실시예 130) N-[4-(4-에탄술포닐아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 88 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.303g, 0.75m㏖), DMA (3㎖), 에탄술포닐클로리드 (0.085㎖, 0.90m㏖) 를 사용하여, 실시예 50 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.267g, 수율 77%) 을 얻었다.
Rf0.32 (메틸렌클로리드:메탄올, 20:1, (v/v));
(실시예 131) N-[4-(디에틸아미노)-2-메틸페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-5-(디에틸아미노)톨루엔ㆍ염산염 (도쿄카세이사 시판품, 0.429g, 2.0m㏖), DMA (5㎖), 트리에틸아민 (0.335㎖, 2.4m㏖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.528g, 2.4m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.431g, 수율 60%) 을 얻었다.
(실시예 132) N-[4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (Tetrahedron Lett., vol. 41, 2000, 385) (5.08g, 18.3m㏖), DMA (50㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (4.84g, 22.0m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (7.62g, 수율 90%) 을 얻었다.
Rf0.56 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 133) N-[4-(피페라진-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 132 에서 제조한 N-[4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (6.15g, 13.3m㏖) 를 2N 염화수소/1,4-디옥산 용액 (40㎖) 에 현탁시켜 20 시간 교반하였다. 반응액을 에틸 에테르로 희석하여 불용물을 여과채취하고, 1,4-디옥산, 에틸 에테르로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (5.17g, 90%) 을 얻었다.
(실시예 134) N-[4-(4-아세톡시페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
(134a) 4-(4-아세톡시페닐)아닐린
4-(4-아세톡시페닐)니트로벤젠 (J. Am. Chem. Soc., 66, 1944, 1245) (0.860g, 3.34m㏖) 을 에탄올 (9㎖) 에 용해시키고, 5% 팔라듐-카본촉매 (0.18g) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 촉매를 여과분리한 후, 여과액을 감압농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1 (v/v)) 로 정제하여 표기한 목적 화합물 (0.699g, 수율 92%) 을 얻었다.
Rf0.11 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(134b) N-[4-(4-아세톡시페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 134a 에서 제조한 4-(4-아세톡시페닐)아닐린 (0.694g, 3.05m㏖), DMA (7㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.873g, 3.97m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (1.03g, 수율 82%) 을 얻었다.
Rf0.16 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 135) N-[4-(4-히드록시페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 134 에서 제조한 N-[4-(4-아세톡시페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.882g, 2.14m㏖) 를 메탄올 용액 (18㎖) 에 현탁시켜, 25wt% 의 나트륨메톡시드-메탄올 용액을 소량 첨가하여 22 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산을 첨가하여 pH 를 4 로 하고 불용물을 여과채취하였다. 얻어진 고체를 메탄올로 세정하고, 감압건조시켜 조제의 표기한 목적 화합물 (0.728g) 을 얻었다. 얻어진 조제의 표기한 목적 화합물 (0.728g) 을 에탄올에 가열용해시켜 3 일간 정치하였다. 생긴 고체를 여과분리하고 여과액의 용매를 증류제거, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.269g, 수율 34%) 을 얻었다.
Rf0.09 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 136) N-(4-메탄술포닐아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.291g, 1.0m㏖) 을 DMA (5㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.209㎖, 1.5m㏖), 메탄술포닐클로리드 (0.116㎖, 1.5m㏖) 를 첨가하여 실온에서20 시간 교반하였다. 반응용액에 포화 중조수 (1.5㎖), 물 (15㎖) 을 첨가하여 생긴 불용물을 여과채취하였다. 얻어진 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세정, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.210g, 57%) 을 얻었다.
Rf0.64 (메틸렌클로리드:메탄올, 7:1, (v/v));
(실시예 137) N-(4-n-헥실아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (0.583g, 2.0m㏖), 메탄올 (10㎖), 시아노수소화붕소나트륨 (138㎎, 1.1m㏖) 및 n-헥사날 (0.288㎖, 2.4m㏖) 을 사용하여, 실시예 115 에 기재된 방법에 따라 고극성 화합물로서 표기한 목적 화합물 (0.247g, 수율 33%) 을 얻었다.
Rf0.56 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 138) N-[4-(N,N-디-n-헥실아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 137 에서 저극성 화합물로서 표기한 목적 화합물 (0.162g, 수율 18%) 을 얻었다.
Rf0.79 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 139) N-[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
(139a) 2-아미노-5-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)티아졸
1-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-2-브로모에탄-1-온 (9.81g, 30m㏖) 을 아세톤 50㎖ 에 용해시킨 것 안에 티오우레아 (4.56g, 60m㏖) 를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 포화 중조수 및 헥산을 첨가하여 교반, 석출한 고체를 여과채취, 수세한 후 건조시켜 표기한 목적 화합물 (8.92g, 조수율 98%) 을 얻었다.
(139b) N-[4-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)-티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 139a 에서 제조한 2-아미노-5-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)티아졸 (0.32g, 1.03m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.25g,1.13m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.446g, 수율 88%) 을 얻었다.
(실시예 140) N-(피라진-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노피라진 (0.297g, 3.13m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.833g, 3.79m㏖) 를 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 반응을 실시하였다. 반응액에 포화 중조수 (10㎖), 물 (10㎖) 및 아세트산에틸 (20㎖) 을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여 포화식염수 (10㎖ ×2) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 용매를 증류제거하여 조제의 표기한 목적 화합물을 얻었다. 얻어진 조제의 목적 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메틸렌클로리드:아세트산에틸, 1:5 (v/v)) 로 정제하여 표기한 목적 화합물 (0.27㎎) 을 얻었다. 이것을 디이소프로필 에테르 중에서 고화시켜, 여과채취 건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.18g, 수율 21%) 을 얻었다.
(실시예 141) N-(6-메틸벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-6-메틸벤조티아졸 (0.30g, 1.80m㏖) 을 DMA (5㎖) 에 용해시키고, 그것에 DPPA (0.44㎖, 2.0m㏖), 트리에틸아민 (0.28㎖, 2.0m㏖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산 (0.37g, 1.82m㏖) 을 첨가하여 하룻밤 실온에서 교반하였다. 실시예 62 와 동일하게 처리하여 조제의 표기한 목적 화합물을 얻었다. 얻어진 조제의 목적 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸, 5:1 (v/v)) 로 정제하여 표기한 목적 화합물 (0.19㎎) 을 얻었다. 이것을 디이소프로필 에테르 중에서 고화시켜, 여과채취 건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.14g, 수율 21%) 을 얻었다.
(실시예 142) N-[3-(4-톨릴아미노술포닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-(4-톨릴아미노술포닐)아닐린 (0.40g, 1.52m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.39g) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.65g, 수율 96%) 을 얻었다.
(실시예 143) 3-(2-클로로-5-니트로벤조일아미노)벤조산메틸에스테르
N-[3-(메톡시카르보닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드-3-아미노벤조산메틸에스테르 (5.3g, 35m㏖), DMA (50㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (8.49g) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물(10.89g, 수율 93%) 을 얻었다.
(실시예 144) N-[4-(4-톨릴아미노술포닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(4-톨릴아미노술포닐)아닐린 (0.263g, 1.00m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.243g) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.375g, 수율 84%) 을 얻었다.
(실시예 145) 3-(2-클로로-5-니트로벤조일아미노)벤조산
실시예 143 에서 제조한 3-(2-클로로-5-니트로벤조일아미노)벤조산메틸에스테르 (10.32g, 30.8m㏖) 를 디옥산 (100㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (46㎖) 을 첨가하여 24 시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 빙수 냉각하에서 1N 염산수 (50㎖) 를 교반하에서 적가하였다. 석출한 결정을 여과채취, 수세한 후 건조시켜 표기한 목적 화합물 (9.72g, 수율 98%) 을 얻었다.
(실시예 146) N-(피리딘-4-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 염산염
4-아미노피리딘 (0.421g), DMA (10㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (1.08g) 에서 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 0.788g 의 (피리딘-4-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드를 얻었다. 얻어진 (피리딘-4-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.657g, 2.37m㏖) 를 디옥산 (10㎖) 에 용해시키고, 그것에 4N-염화수소/디옥산 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 에테르 (10㎖) 를 첨가하여 석출한 결정을 여과채취, 건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.73g, 수율 98%) 을 얻었다.
(실시예 147) N-[4-(피리딘-2-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 염산염
4-[(피리딘-2-일)페닐]아닐린ㆍ염산염 0.320g, 피리딘 5㎖ 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 0.347g 에서 실시예 68 에 기재된 방법에 따라 N-[4-(피리딘-2-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.388g) 의 결정을 얻었다. 얻어진 N-4-[(피리딘-2-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.522g, 1.474m㏖), 디옥산 (10㎖) 및, 4N-염화수소/디옥산 (0.46㎖) 에서 실시예 68 과 동일한 방법으로 표기한 목적 화합물 (0.57g, 수율 99%) 을 얻었다.
(실시예 148) N-[4-(피리딘-3-일아미노카르보닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
(148a) N-(4-에톡시카르보닐페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-아미노벤조산에틸에스테르 (9.88g), DMA (50㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (14.47g) 에서, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 20.33g 의 결정을 얻었다.
(148b) 4-[(2-클로로-5-니트로페닐)카르보닐아미노]벤조산
실시예 148a 에서 합성한 N-(4-에톡시카르보닐페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (19.55g) 를 디옥산 (100㎖) 에 용해시킨 것 안에 1N-수산화나트륨 수용액 (84㎖) 을 첨가하여 3 일간 실온에서 방치하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 물 (300㎖) 을 첨가하여 빙수 냉각하에서 1N-염산수 (90㎖) 를 적가교반하였다. 생성된 결정을 여과채취 건조시켜 목적 화합물 (17.59g) 을 얻었다.
(148c) N-[4-(피리딘-3-일아미노카르보닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 148b 에서 얻어진 4-[(2-클로로-5-니트로페닐)카르보닐아미노]벤조산 (0.523g, 1.63m㏖) 을 DMF (10㎖) 에 용해시키고, WSC (0.39g) 및 3-아미노피리딘 (0.15g) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수 (30㎖) 및 아세트산에틸 (50㎖) 을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여 포화식염수 (20㎖ ×2) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 용매를 증류제거하여 조제의 표기한 목적 화합물을 얻었다. 얻어진 조제의 목적 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (염화 에틸렌:메탄올, 20:1 (v/v)) 로 정제한 후, 아세트산에틸로 고화시켜, 여과채취 건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.30g, 수율 46%) 을 얻었다.
(실시예 149) N-[2-(4-메틸벤조일아미노)벤조티아졸-6-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
(149a) 2-(4-메틸벤조일아미노)-6-니트로벤조티아졸
2-아미노-6-니트로벤조티아졸 (6.44g, 33m㏖), DMA (45㎖) 및 4-메틸벤조산클로리드 (4.80㎖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (9.88g, 수율 96%) 을 얻었다.
(149b) 6-아미노-2-(4-메틸벤조일아미노)벤조티아졸
실시예 149a 에서 제조한 2-(4-메틸벤조일아미노)-6-니트로벤조티아졸 (3.20g, 10.2m㏖) 을 THF (150㎖) 에 용해시키고, 그것에 염화니켈 (Ⅱ) 6 수화물 (4.85g) 및 수소화붕소나트륨 (1.55g) 을 빙수 냉각하에 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 아세트산에틸 (200㎖) 및 포화 중조수 (200㎖) 를 첨가하여 30 분간 교반한 후, 불용물을 여과분리하였다. 여과액을 분액한 후, 얻어진 유기층을 분리하여 포화식염수 (20㎖ ×2) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 용매를 증류제거하여 조제의 표기한 목적 화합물을 얻었다. 얻어진 조제 생성물을 이소프로필에테르 중에서 고화시킨 후, 여과채취 건조시켜 표기한 목적 화합물 (1.50g, 수율 52%) 을 얻었다.
(149c) N-[2-(4-메틸벤조일아미노)벤조티아졸-6-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 149b 에서 제조한 6-아미노-2-(4-메틸벤조일아미노)벤조티아졸 (0.30g, 1.04m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.26g, 1.20m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.41g, 수율 86%) 을 얻었다.
(실시예 150) N-[4-(4-에틸벤젠술포닐아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(4-에틸벤젠술포닐아미노)아닐린 (0.37g, 1.35m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.33g, 1.48m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.56g, 수율 90%) 을 얻었다.
Rf0.00 (헥산:아세트산에틸, 9:1, (v/v));
(실시예 151) N-[4-(피페리딜술포닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(피페리딜술포닐)아닐린 (0.27g, 1.12m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.27g, 1.24m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라표기한 목적 화합물 (0.32g, 수율 68%) 을 얻었다.
(실시예 152) N-[4-(피롤리딜술포닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(피롤리딜술포닐)아닐린 (0.27g, 1.19m㏖), DMA (4㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.31g, 1.43m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.46g, 수율 94%) 을 얻었다.
(실시예 153) N-[4-(모르폴린-4-일-술포닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(모르폴린-4-일-술포닐)아닐린 (0.28g, 1.17m㏖), DMA (4㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.31g, 1.40m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.36g, 수율 73%) 을 얻었다.
(실시예 154) N-[3-(피롤리딜술포닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-(피롤리딜술포닐)아닐린 (0.23g, 1.02m㏖), DMA (4㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.27g, 1.23m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.39g, 수율 93%) 을 얻었다.
(실시예 155) N-(4-아세틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-아세틸아닐린 (7.04g, 52.1m㏖), DMA (70㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (13.2g, 60m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (16.4g, 수율 99%) 을 얻었다.
(실시예 156) N-(3-아세틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아세틸아닐린 (7.44g, 55.0m㏖), DMA (75㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (13.9g, 63.3m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (17.4g, 수율 99%) 을 얻었다.
(실시예 157) N-[4-[(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조일)아미노]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조일)아미노]아닐린 (0.44g, 1.29m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.34g, 1.54m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.63g, 수율 93%) 을 얻었다.
(실시예 158) N-[4-(모르폴린-4-일-카르보닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(모르폴린-4-일-카르보닐)아닐린 (0.31g, 1.50m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.40g, 1.80m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.57mg, 수율 97%) 을 얻었다.
(실시예 159) N-[4-(피페리딜카르보닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(피페리딜카르보닐)아닐린 (0.31g, 1.50m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.40g, 1.80m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.49g, 수율 85%) 을 얻었다.
(실시예 160) N-[4-(피롤리딜카르보닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(피롤리딜카르보닐)아닐린 (0.29g, 1.50m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.40g, 1.80m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.47g, 수율 83%) 을 얻었다.
(실시예 161) N-[3-[(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-[(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)아미노술포닐]아닐린 (0.36g, 0.95m㏖), DMA (4㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.25g, 1.14m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.46g, 수율 87%) 을 얻었다.
(실시예 162) N-[3-[(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조일)아미노]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-[(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤조일)아미노]아닐린 (0.48g, 1.40m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.37g, 1.68m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.66g, 수율 90%) 을 얻었다.
(실시예 163) 4-[4-[(2-클로로-5-니트로페닐)카르보닐아미노]페닐]페닐-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(4-아미노페닐)아닐린 (0.875g, 4.75m㏖), DMA (10㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (2.30g, 10.5m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (2.49g, 수율 95%) 을 얻었다.
(실시예 164) N-[4-(4-메틸피페라진-1-일-카르보닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(4-메틸피페라진-1-일-카르보닐)아닐린 (0.33g, 1.50m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.40g, 1.80m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.54g, 수율 89%) 을 얻었다.
(실시예 165) N-[4-(4-페닐피페라진-1-일-카르보닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(4-페닐피페라진-1-일-카르보닐)페닐 (0.42g, 1.50m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.40g, 1.80m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.66㎎, 수율 95%) 을 얻었다.
(실시예 166) N-[4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일-카르보닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일-카르보닐)아닐린 (0.46g, 1.50m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.40g, 1.80m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.70g, 수율 95%) 을 얻었다.
(실시예 167) N-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)아닐린 (5.66g, 24m㏖), DMA (50㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (6.32g, 28.8m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (10.0g, 수율 99%) 을 얻었다.
(실시예 168) [4-(2-클로로-5-니트로벤조일아미노)페닐]아세트산 에틸에스테르
4-아미노페닐아세트산 에틸에스테르 (4.58g, 25m㏖), DMA (70㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (6.60g, 30m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (8.20g, 수율 90%) 을 얻었다.
(실시예 169) N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 염산염 0.2 수화물
실시예 167 에서 제조한 N-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (8.73g, 20.8m㏖), 디옥산 (90㎖) 및 4-N 염화수소/디옥산 용액 (10㎖) 을 사용하여, 실시예 88 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (6.87g, 수율 84%) 을 얻었다.
(실시예 170) [4-(2-클로로-5-니트로벤조일아미노)페닐]아세트산
실시예 168 에서 제조한 [4-(2-클로로-5-니트로벤조일아미노)페닐]아세트산 에틸에스테르 (7.02g, 19.3m㏖), THF (50ml) 및 1N-수산화나트륨 수용액 (39㎖) 을 사용하여, 실시예 145 에 기재된 방법에 따라 반응하였다. 반응종료 후, 1N-염산수 (40㎖) 를 사용하여, 실시예 67 에 기재된 방법에 따라 반응처리하여 표기한 목적 화합물 (6.47g, 수율 99%) 을 얻었다.
(실시예 171) N-[4-[4-(피롤리딘-1-일-아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(4-피롤리디닐페닐)아닐린 (0.26g, 1.1m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.28g, 1.28m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.45g, 수율 99%) 을 얻었다.
(실시예 172) N-(4-디에틸아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-디에틸아미노아닐린 (0.42g, 2.58m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.62g, 2.82m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.66g, 수율 73%) 을 얻었다.
(실시예 173) N-(4-디메틸아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-디메틸아닐린 (0.33g, 2.43m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.59g, 2.67m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.66g, 수율 85%) 을 얻었다.
(실시예 174) N-[4-(이미다졸-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(이미다졸-1-일)아닐린 (0.35g, 2.18m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.55g, 2.50m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.69g, 수율 92%) 을 얻었다.
(실시예 175) N-[4-[(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시)페닐아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)아미노술포닐]아닐린 (0.27g, 0.72m㏖), DMA (3㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.17g, 0.80m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.32g, 수율 80%) 을 얻었다.
(실시예 176) N-(3-디메틸아미노)페닐-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-디메틸아미노아닐린 2 염산염 (0.511g, 2.45m㏖), THF (10㎖), 피리딘 (2㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.59g, 2.70m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 반응하였다. 반응종료 후, 반응액에 포화 중조수 (30㎖) 및 아세트산에틸 (30㎖) 을 첨가한 후, 분액 추출하였다. 얻어진 유기층을 분리하여 포화식염수 (20㎖ ×2) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 용매를 증류제거하여 조제의 표기한 목적 화합물을 얻었다. 얻어진 조제의 목적 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v)) 로 정제한 후, 디이소프로필 에테르 중에서 고화시켜, 여과채취 건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.38g, 수율 49%) 을 얻었다.
(실시예 177) N-[4-[4-(피페리딘-1-일)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(피페리디닐페닐)아닐린 (0.25g, 1.0m㏖), DMA (10㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.26g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.41g, 수율 94%) 을 얻었다.
(실시예 178) N-[4-[(피페리딘-1-일)아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[(피페리딘-1-일)아미노술포닐]아닐린 (0.57g, 2.27m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.26g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.30g, 수율 31%) 을 얻었다.
(실시예 179) N-[4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노술포닐]페닐-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
[4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노술포닐]아닐린 (0.40g, 1.21m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.29g, 1.33m㏖) 를 사용하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.51g, 수율 81%) 을 얻었다.
(실시예 180) N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 58 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염 (4.89g, 14.9m㏖) 을 포화 중조수 (200㎖) 및 물 (100㎖) 에 2 시간 교반 현탁시켰다. 결정을 여과채취, 수세한 후, 건조시켜 표기한 목적 화합물 (4.29g, 수율 99%) 을 얻었다.
(실시예 181) N-[4-(N-프로필아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 180 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.583g, 2.00m㏖), 메탄올 (10㎖), 시아노수소화붕소나트륨 (0.151g, 2.40m㏖) 및 프로피온알데히드 (0.289㎖, 4.00m㏖) 을 사용하여, 실시예 115 에 기재된 방법에 따라 고극성 화합물로서 표기한 목적 화합물 (0.307g, 수율 46%) 을 얻었다.
Rf0.20 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 182) N-[4-(N,N-디프로필아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 181 에서 저극성 화합물로서 표기한 목적 화합물 (0.099g, 수율 13%) 을 얻었다.
Rf0.47 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 183) N-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 133 에서 제조한 N-[(4-피페라진-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ2 염산염 (0.200g, 0.461m㏖) 을 피리딘 (2㎖) 에 용해시키고, 무수 아세트산 (0.131㎖, 1.18m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응용액에 포화 중조수 (2㎖), 물 (20㎖) 을 첨가하여 생긴 불용물을 여과채취하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물(0.164g, 88%) 을 얻었다.
(실시예 184) N-[4-(4-벤조일피페라진-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 133 에서 제조한 N-[(4-피페라진-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ2 염산염 (0.200g, 0.461m㏖), 벤조산클로리드 (0.107㎖, 0.922m㏖), 피리딘 (2㎖) 을 사용하여, 실시예 183 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.020g, 수율 9%) 을 얻었다.
(실시예 185) N-[4-[4-(N,N-디옥틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 염산염
4-[4-(N,N-디옥틸아미노)페닐]아닐린 (0.31g, 0.75m㏖), DMA (10㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.20g, 0.91m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 오일상 물질을 얻었다. 얻어진 오일상 물질을 실시예 146 에 기재된 방법과 마찬가지로, 4-N 염화수소ㆍ디옥산 용액 0.4㎖ 로 처리하여 표기한 목적화합물 (0.47g, 수율 99%) 을 얻었다.
(실시예 186) N-[4-[4-(피롤-1-일)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
(186a) 4-[4-(피롤-1-일)페닐]니트로벤젠
4-(4-니트로페닐)아닐린 (8.49g, 39.6m㏖) 의 아세트산 (40㎖) 현탁액에 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (10.47g, 79.2m㏖) 을 첨가하여 5 시간 가열환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 에테르 (200㎖) 를 첨가하여 교반하고, 결정을 여과채취 건조시켜 표기한 목적 화합물 (9.65g, 수율 92%) 을 얻었다.
(186b) 4-[4-(피롤-1-일)페닐]아닐린
실시예 186a 에서 제조한 4-[(4-피롤-1-일)페닐]니트로벤젠 (9.65g, 36.5m㏖) 의 디옥산 (200㎖) 및 메탄올 (100㎖) 의 용액에 니켈클로리드 6 수화물 (17.36g, 73.0m㏖) 을 첨가한 후, 빙수 냉각하에서 수소화붕소나트륨 (5.53g, 146m㏖) 을 서서히 첨가하였다. 반응액을 농축한 후, 포화 중조수 및 아세트산에틸 (각 400㎖) 을 첨가하여 30 분간 교반한 후, 불용물을 여과분리하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 추출한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 농축하여 표기한 목적 화합물 (6.67g, 수율 78%) 을 얻었다.
(186c) N-[4-[4-(피롤-1-일)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 186b 에서 제조한 [4-(4-피롤-1-일)페닐]아닐린 (0.47g, 2.0m㏖), DMA (10㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.53g, 2.40m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.75g, 수율 90%) 을 얻었다.
(실시예 187) N-[[4-[4-(이미다졸-1-일)페닐]아미노술포닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[[4-(이미다졸-1-일)페닐]아미노술포닐]아닐린 (0.31g, 1.0m㏖), DMA (10㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.26g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.30g, 수율 61%) 을 얻었다.
(실시예 188) N-[4-(N-에틸-N-헥실아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 115 에서 제조한 N-[4-(N-에틸아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.062g, 0.195m㏖), 메탄올 (1.2㎖), 시아노수소화붕소나트륨 (0.015g, 0.234m㏖) 및 헥사날 (0.035㎖, 0.293m㏖) 을 사용하여, 실시예 115 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.019g, 수율 25%) 을 얻었다.
Rf0.52 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 189) N-[4-(N-에틸-N-프로필아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 181 에서 제조한 N-[4-(N-프로필아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.056g, 0.168m㏖), 메탄올 (2㎖), 시아노수소화붕소나트륨(0.021g, 0.294m㏖) 및 아세트알데히드 (0.016㎖, 0.294m㏖) 를 사용하여, 실시예 115 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.029g, 수율 54%) 을 얻었다.
Rf0.26 (헥산:아세트산에틸, 9:1, (v/v));
(실시예 190) N-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
(190a) 2-아미노-4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)티아졸
2-아미노-4-(4-아미노페닐)티아졸 (2.15g, 11.2m㏖) 의 메탄올 (30㎖) 용액에 tert-부톡시카르복실산 무수물 (2.94g, 13.5m㏖) 을 첨가하여 하룻밤 방치하였다.
반응액을 농축하여 포화 중조수 (50㎖) 및 아세트산에틸 (50㎖) 을 첨가하여 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 이소프로필에테르 (IPE) 로 결정화, 여과채취하여 표기한 목적 화합물 (1.80g, 수율 55%) 을 얻었다.
(190b) N-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 190a 에서 제조한 2-아미노-4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)티아졸 (0.49g, 1.67m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.40g, 1.84m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.55g, 수율 69%) 을 얻었다.
(실시예 191) N-(3-히드록시페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아미노페놀 (1.09g, 10.0m㏖), DMA (20㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (2.31g, 10.5m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (2.19g, 수율 75%) 을 얻었다.
(실시예 192) N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 87 에서 제조한 N-[4-[4-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (4.37g, 9.34m㏖) 의 염화메틸렌 (100㎖) 용액에 아니솔 (1㎖) 및 트리플루오로아세트산 (10㎖) 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 포화 중조수 (300㎖) 및 물 (200㎖) 을 첨가하여 교반하였다. 1 시간 후, 디이소프로필 에테르 (50㎖) 를 첨가하여 다시 30 분간 교반하였다. 석출한 고체를 여과채취 건조시켜 표기한 목적 화합물 (3.38g, 수율98%) 을 얻었다.
(실시예 193) N-(4-히드록시페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-아미노페놀 (3.52g, 32.3m㏖), DMA (50㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (7.45g, 33.9m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (6.29g, 수율 74%) 을 얻었다.
(실시예 194) N-[4-[4-(N,N-디프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[4-(N,N-디프로필아미노)페닐]아닐린 (0.045g, 0.17m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.044g, 0.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (72㎎, 수율 96%) 을 얻었다.
Rf0.00 (헥산:아세트산에틸, 9:1, (v/v));
(실시예 195) N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (2.04g, 5.55m㏖) 를 메탄올 (40㎖) 에 현탁시켜, 시아노수소화붕소나트륨 (0.698g, 11.1m㏖) 및 헥사날 (1.33㎖, 11.1m㏖) 을 첨가하여 0℃ 에서 4 시간, 실온에서 12 시간 교반하였다.
반응용액에 포화 중조수 (200㎖) 를 첨가하여 생긴 불용물을 여과채취하고, 물, 디이소프로필 에테르로 세정, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (2.02g, 수율 82%) 을 얻었다.
Rf0.83 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 196) N-[4-[4-(N-헥실-N-메틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 195 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.433m㏖) 를 DMF (2㎖) 에 용해시켜 수소화나트륨 (0.021g, 0.487m㏖) 을 첨가하였다. 0℃ 에서 30 분간 교반한 후, 요오드화메틸 (0.033㎖, 0.531m㏖) 을 첨가하여 다시 15 분간 교반하였다.
반응용액에 물 (20㎖), 포화 중조수 (1㎖) 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸, 3:1 (v/v)) 로 정제하여 표기한 목적 화합물 (0.185g, 수율 90%) 을 얻었다.
Rf0.43 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 197) N-[4-[4-(N-에틸-N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 195 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.169g, 0.352m㏖) 를 메탄올 (2㎖) 에 현탁시켜, 시아노수소화붕소나트륨 (0.150g, 2.39m㏖), 아세트알데히드 (0.500㎖, 8.94m㏖), 촉매량의 진한 황산을 첨가하여 0℃ 에서 4 시간, 실온에서 14 시간 교반하였다.
반응용액에 포화 중조수 (2㎖), 물 (20㎖) 을 첨가하여 생긴 불용물을 여과채취하고, 물, 디이소프로필 에테르로 세정, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.112g, 62%) 을 얻었다.
Rf0.19 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 198) N-[4-[4-(N-헥실-N-프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 195 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.433m㏖) 를 THF (4㎖) 에 용해시키고, 프로피온알데히드 (0.128㎖, 1.77m㏖), 아세트산 (0.203㎖, 3.54m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.375g, 1.77m㏖) 을 첨가하여 0℃ 에서 1.5 시간 교반하였다.
반응용액에 포화중조수 (10㎖), 물 (20㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거, 감압 건조시켜 얻어진 잔류물을 에탄올 (2㎖) 에 용해시키고 과잉의 물을 첨가하였다. 생긴 불용물을 여과채취하여 물, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.158g, 수율 72%) 을 얻었다.
Rf0.29 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 199) N-[4-[4-(N-부틸-N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 195 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.433m㏖), 부틸알데히드 (0.160㎖, 1.77m㏖), 아세트산 (0.203㎖, 3.54m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.375g, 1.77m㏖) 및 THF (4㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.175g, 수율 78%) 을 얻었다.
Rf0.31 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 200) N-[4-[4-(N-헥실-N-펜틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 195 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.433m㏖), n-길초알데히드 (0.188㎖, 1.77m㏖), 아세트산 (203㎖, 3.54m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.375g, 1.77m㏖) 및 THF (4㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.212g, 수율 92%) 을 얻었다.
Rf0.34 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 201) N-[4-[4-(N,N-디헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 195 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.433m㏖), 헥사날 (0.212㎖, 1.77m㏖), 아세트산 (203㎖, 3.54m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.375g, 1.77m㏖) 및 THF (4㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.128g, 수율 54%) 을 얻었다.
Rf0.35 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 202) N-[4-[4-(N-펜틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (1.50g, 4.08m㏖) 를 메탄올 (30㎖) 에 현탁시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.950g, 4.49m㏖) 및 n-길초알데히드 (0.477㎖, 4.49m㏖) 를 첨가하여 0℃ 에서 4 시간 교반하였다.
반응용액에 묽은 중조수 (100㎖) 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸, 3:1 (v/v)) 로 정제하여 조제의 표기한 목적 화합물 (1.15g) 을 얻었다.
얻어진 조제의 화합물을 에탄올에 가열용해시켜 불용물을 여과분리하였다. 모액을 농축, 잔류물을 다시 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸, 3:1 (v/v)) 로 정제하여 표기한 목적 화합물 (0.143g, 수율 8%) 을 얻었다.
Rf0.74 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 203) N-[4-[4-(N-부틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (1.50g, 4.08m㏖), 메탄올 (30㎖), 시아노수소화붕소나트륨 (1.54g, 24.5m㏖) 및 부틸알데히드 (2.20㎖, 24.5m㏖) 를 첨가하여 실시예 195 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (1.50g, 수율 86%) 을 얻었다.
Rf0.69 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 204) N-[4-[4-(N-프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (1.00g, 2.71m㏖), 메탄올 (20㎖), 시아노수소화붕소나트륨 (1.03g, 16.3m㏖) 및 프로피온알데히드 (1.18㎖, 16.3m㏖) 를 첨가하여 실시예 195 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.988g, 수율 89%) 을 얻었다.
Rf0.67 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 205) N-[4-[4-(N-에틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (1.00g, 2.71m㏖), 메탄올 (20㎖), 시아노수소화붕소나트륨 (1.03g, 16.3m㏖) 및 아세트알데히드 (0.92㎖, 16.3m㏖) 를 첨가하여 실시예 195 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.714g, 수율 66%) 을 얻었다.
Rf0.65 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 206) N-[4-[4-(N-부틸-N-펜틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 203 에서 제조한 N-[4-[4-(N-부틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.472m㏖), n-길초알데히드 (0.201㎖, 1.89m㏖), 아세트산 (0.216㎖, 3.77m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.400g, 1.89m㏖) 및 THF (4㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.133g, 수율 57%) 을 얻었다.
Rf0.36 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 207) N-[4-[4-(N,N-디부틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 203 에서 제조한 N-(4'-부틸아미노-비페닐-4-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.472m㏖), 부틸알데히드 (0.170㎖, 1.89m㏖), 아세트산 (0.216㎖, 3.77m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.400g, 1.89m㏖) 및 THF (4㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.202g, 수율 89%) 을 얻었다.
Rf0.32 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 208) N-[4-[4-(N-부틸-N-프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 203 에서 제조한 N-[4-[4-(N-부틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.472m㏖), 프로피온알데히드 (0.136㎖, 1.89m㏖), 아세트산 (0.216㎖, 3.77m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.400g, 1.89m㏖) 및 THF (4㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.123g, 수율 56%) 을 얻었다.
Rf0.29 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 209) N-[4-[4-(N-부틸-N-에틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 203 에서 제조한 N-[4-[4-(N-부틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.472m㏖), 프로피온알데히드 (0.106㎖, 1.89m㏖), 아세트산 (0.216㎖, 3.77m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.400g, 1.89m㏖) 및 THF (4㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.120g, 수율 56%) 을 얻었다.
Rf0.27 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 210) N-[4-[4-(N-부틸-N-메틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 203 에서 제조한 N-[4-[4-(N-부틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.472m㏖) 를 DMF (2㎖) 에 용해시켜 수소화나트륨 (0.023g, 0.519m㏖) 을 첨가하였다. 0℃ 에서 30 분간 교반한 후, 요오드화메틸 (0.035㎖, 0.566m㏖) 을 첨가하여 다시 1 시간 교반하였다.
반응용액에 물 (20㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 물로 3 회, 포화식염수로 1 회 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거, 감압건조시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올 (2㎖) 에 용해시켜 정치하여 결정이 석출되었기 때문에, 여과채취, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물(0.120g, 수율 58%) 을 얻었다.
Rf0.41 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 211) N-[4-[4-(N-펜틸-N-프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 204 에서 제조한 N-[4-[4-(N-프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.488m㏖), n-길초알데히드 (0.208㎖, 1.95m㏖), 아세트산 (0.223㎖, 3.90m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.414g, 1.95m㏖) 및 THF (4㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.179g, 수율 77%) 을 얻었다.
Rf0.60 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 212) N-[4-[4-(N-에틸-N-프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 204 에서 제조한 N-[4-[4-(N-프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.488m㏖) 를 THF (4㎖) 에 용해시키고, 아세트알데히드 (0.109㎖, 1.95m㏖), 아세트산 (0.223㎖, 3.90m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.414g, 1.95m㏖) 을 첨가하여 0℃ 에서 1.5 시간 교반하였다.
반응용액에 포화 중조수 (10㎖), 물 (20㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거, 감압건조시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올 (2㎖) 에 용해시켜 정치하여 결정이 석출되었기 때문에, 여과채취, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.124g, 수율 58%) 을 얻었다.
Rf0.41 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 213) N-[4-[4-(N-메틸-N-프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 204 에서 제조한 N-[4-[4-(N-프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.488m㏖) 를 DMF (2㎖) 에 용해시켜 수소화나트륨 (0.023g, 0.537m㏖) 을 첨가하였다. 0℃ 에서 30 분간 교반한 후, 요오드화메틸 (0.037㎖, 0.586m㏖) 을 첨가하여 다시 1 시간 교반하였다.
반응용액에 물 (20㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 물로 3 회, 포화식염수로 1 회 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거, 감압건조시켰다. 생긴 고체를 여과채취하여 에탄올로 세정한 후, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.119g, 수율 58%) 을 얻었다.
Rf0.31 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 214) N-[4-[4-(N,N-디펜틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 202 에서 제조한 N-[4-[4-(N-펜틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.086g, 0.197m㏖), n-길초알데히드 (0.084㎖, 0.789m㏖), 아세트산 (0.090㎖, 1.58m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.167g, 0.789m㏖) 및 THF (1.5㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.034g, 수율 34%) 을 얻었다.
Rf0.65 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 215) N-[4-[4-(N-메틸-N-펜틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 202 에서 제조한 N-[4-[4-(N-펜틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.175g, 0.400m㏖), 수소화나트륨 (0.019g, 0.440m㏖), 요오드화메틸 (0.030㎖, 0.480m㏖) 및 DMF (2㎖) 를 사용하여, 실시예 210 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.142g, 수율 79%) 을 얻었다.
Rf0.42 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 216) N-[4-[4-(N-에틸-N-펜틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 205 에서 제조한 N-[4-[4-(N-에틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.139g, 0.351m㏖), n-길초알데히드 (0.149㎖, 1.40m㏖), 아세트산 (0.161㎖, 2.81m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.298g, 1.40m㏖) 및 THF (2.8㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.130g, 수율 79%) 을 얻었다.
Rf0.38 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 217) N-[4-[4-(N,N-디에틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 205 에서 제조한 N-[4-[4-(N-에틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.200g, 0.505m㏖) 를 THF (4㎖) 에 용해시키고, 아세트알데히드 (0.113㎖, 2.02m㏖), 아세트산 (0.231㎖, 4.04m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.428g, 2.02m㏖) 을 첨가하여 0℃ 에서 1.5 시간 교반하였다.
반응용액에 포화 중조수 (10㎖), 물 (20㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거, 감압건조시켰다. 생긴 고체를 여과채취하여 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.186g, 수율 87%) 을 얻었다.
Rf0.25 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 218) N-[4-[4-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 205 에서 제조한 N-[4-[4-(N-에틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.202g, 0.505m㏖), 수소화나트륨 (0.024g, 0.555m㏖), 요오드화메틸 (0.038㎖, 0.606m㏖) 및 DMF (2㎖) 를 사용하여, 실시예 210 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.141g, 수율 68%) 을 얻었다.
Rf0.32 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 219) N-[4-[4-(N-옥틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (1.50g, 4.08m㏖) 를 메탄올 (30㎖) 에 현탁시키고, 시아노수소화붕소나트륨 (1.54g, 14.4m㏖) 및 옥타날 (3.82㎖, 14.4m㏖) 을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하였다.
반응용액을 여과채취하여 얻어진 잔류물을 메탄올, 디이소프로필 에테르, 물로 순차적으로 세정하고, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (1.20g, 수율 61%) 을 얻었다.
Rf0.79 (헥산:아세트산에틸, 1:1, (v/v));
(실시예 220) N-[4-[4-(N-헥실-N-옥틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염
실시예 219 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.150g, 0.313m㏖) 를 THF (3㎖) 에 용해시키고, 헥사날 (0.150㎖, 1.25m㏖), 아세트산 (0.143㎖, 2.50m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.265g, 1.25m㏖) 을 첨가하여 0℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응용액에 포화 중조수 (10㎖), 물 (20㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거, 감압건조시켜 얻어진 잔류물을 에탄올 (2㎖) 에 용해시키고 과잉의 물을 첨가하였다. 생긴 불용물을 여과채취하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸, 4:1 (v/v)) 로 정제하였다. 얻어진 생성물을 디에틸 에테르 (4㎖) 에 용해시켜 1N 염산-디에틸 에테르용액 (0.5㎖) 을 첨가하여 생긴 고체를 여과채취, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.102g, 수율 54%) 을 얻었다.
(실시예 221) N-[4-[4-(N-옥틸-N-펜틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염
실시예 219 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.150g, 0.313m㏖), n-길초알데히드 (0.133㎖, 1.25m㏖), 아세트산 (0.143㎖, 2.50m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.265g, 1.25m㏖) 및 THF (3㎖) 를 사용하여, 실시예 220 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.060g, 수율 33%) 을 얻었다.
(실시예 222) N-[4-[4-(N-부틸-N-옥틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 219 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.150g, 0.313m㏖), 부틸알데히드 (0.113㎖, 1.25m㏖), 아세트산 (0.143㎖, 2.50m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.265g, 1.25m㏖) 및 THF (3㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물(0.091g, 수율 54%) 을 얻었다.
Rf0.65 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 223) N-[4-[4-(N-부틸-N-옥틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ1 염산염
실시예 222 에서 제조한 N-[4-[4-(N-부틸-N-옥틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.034g, 0.063m㏖) 를 디에틸 에테르 (1㎖) 에 용해시켜 1N 염산-디에틸 에테르용액 (0.2㎖) 을 첨가하였다. 생긴 고체를 여과채취, 감압건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.028g, 수율 77%) 을 얻었다.
(실시예 224) N-[4-[4-(N-옥틸-N-프로필아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 219 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.150g, 0.313m㏖), 프로피온알데히드 (0.090㎖, 1.25m㏖), 아세트산 (0.143㎖, 2.50m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.265g,1.25m㏖), THF (3㎖) 를 사용하여, 실시예 198 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.103g, 수율 63%) 을 얻었다.
Rf0.63 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 225) N-[4-[4-(N-에틸-N-옥틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 219 에서 제조한 N-[4-[4-(N-헥실아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.150g, 0.313m㏖), 아세트알데히드 (0.078㎖, 1.25m㏖), 아세트산 (0.143㎖, 2.50m㏖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.265g, 1.25m㏖), THF (3㎖) 를 사용하여, 실시예 217 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.097g, 수율 61%) 을 얻었다.
Rf0.61 (헥산:아세트산에틸, 2:1, (v/v));
(실시예 226) N-[4-[4-(N-메틸-N-옥틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 219 에서 제조한 N-[4-[4-(N-옥틸아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.150g, 0.313m㏖), 수소화나트륨 (0.015g, 0.345m㏖), 요오드화메틸 (0.023㎖, 0.375m㏖) 및 DMF (2㎖) 를 사용하여, 실시예 210 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.101g, 수율 66%) 을 얻었다.
Rf0.31 (헥산:아세트산에틸, 3:1, (v/v));
(실시예 227) N-[4-[4-(피리딘-3-일-카르보닐)피페라진-1-일]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 133 에서 제조한 N-[4-(피페라진-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ2 염산염 (0.200g, 0.461m㏖), 니코틴산클로리드ㆍ염산염 (0.123g, 0.692m㏖), 피리딘 (2㎖) 을 사용하여, 실시예 183 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.140g, 수율 65%) 을 얻었다.
(실시예 228) N-[4-[4-(피리딘-4-일-카르보닐)피페라진-1-일]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 133 에서 제조한 N-[4-(피페라진-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ2 염산염 (0.200g, 0.461m㏖), 이소니코틴산클로리드ㆍ염산염 (0.123g, 0.692m㏖), 피리딘 (2㎖) 을 사용하여, 실시예 183 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.205g, 수율 96%) 을 얻었다.
(실시예 229) N-(2-에톡시페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-에톡시아닐린 (0.33g, 2.40m㏖), DMA (4㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.58g, 2.64m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.41g, 수율 54%) 을 얻었다.
(실시예 230) N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(2-히드록시에틸)아닐린 (5.02g, 36.6m㏖), DMA (50㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (8.45g, 38.4m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (9.18g, 수율 78%) 을 얻었다.
(실시예 231) N-[[3-[4-(이미다졸-1-일)페닐]아미노카르보닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
3-아미노-N-[4-(이미다졸-1-일)페닐]벤즈아미드 (0.28g, 1.0m㏖), DMA (10㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.26g, 1.20m㏖) 를 사용하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.41g, 수율 89%) 을 얻었다.
(실시예 232) N-[[4-[4-(N-에틸-N-이소프로필아미노)페닐]아미노술포닐]페닐-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[4-(N-에틸-N-이소프로필아미노)페닐아미노술포닐]아닐린 (0.33g, 1.0m㏖), DMA (10㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.26g, 1.20m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.42g, 수율 81%) 을 얻었다.
(실시예 233) N-[3-(2-아미노-티아졸-4-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 156 에서 얻어진 N-(3-아세틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (1.91g, 6.0m㏖), 티오우레아 (0.91g, 12m㏖) 및 요오드 (1.52g, 6.0m㏖) 를 사용하여 참고예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (2.06g, 수율 91%)을 얻었다.
(실시예 234) N-[4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
(234a) 2-아미노-4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)티아졸
2-아미노-(3-아미노페닐)티아졸 (1.43g, 7.47m㏖), 메탄올 (30㎖) 및 tert-부톡시카르복실산 무수물 (1.80g, 8.24m㏖) 을 사용하여, 실시예 190a 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (2.10g, 수율 97%) 을 얻었다.
(234b) N-[4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 234a 에서 2-아미노-4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)티아졸 (0.29g, 1.0m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.26g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.45g, 수율95%) 을 얻었다.
(실시예 235) N-[4-[4-(N,N-디메탄술포닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖) 의 THF (10㎖) 용액에 트리에틸아민 (0.55㎖, 4.0m㏖) 및 메탄술포닐클로리드 (0.17㎖, 2.2m㏖) 를 첨가하여 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수 및 아세트산에틸을 첨가하여 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 중황산칼륨 수용액 및 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 헥산을 첨가하여 고화시켜, 여과채취하여 표기한 목적 화합물 (0.44mg, 수율 83%) 을 얻었다.
(실시예 236) N-[4-[4-(메틸아미노티오카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖) 의 THF (5㎖) 용액에 메틸티오이소시아네이트 (0.18g, 2.5m㏖) 를 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 메탄올 (0.2㎖) 을 첨가하여 1 시간 후에 농축하였다. 잔류물에 물 (10㎖) 및 헥산 (5㎖) 을 첨가하여 교반한 후, 석출한 고체를 여과채취, 건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.42g, 수율 96%) 을 얻었다.
(실시예 237) N-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)아닐린 (0.44g, 1.69m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.41g, 1.86m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.62g, 수율 82%) 을 얻었다.
(실시예 238) N-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 155 에서 제조한 N-(4-아세틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.32g, 1.0m㏖) 의 THF 수 (9:1 v/v, 5㎖) 에 수소화붕소나트륨 (0.04g, 1.0m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 포화중조수를 첨가하여 분액 추출하였다. 추출한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 고체를 여과채취 건조시켜 표기한 목적 화합물 (0.24g, 수율 76%) 을 얻었다.
(실시예 239) N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 156 에서 제조한 N-(3-아세틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.32g, 1.0m㏖), THF 수 (9:1 v/v, 5㎖) 및 수소화붕소나트륨 (0.04g, 1.0m㏖) 을 사용하여, 실시예 238 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.24g, 수율 74%) 을 얻었다.
Rf0.00 (헥산:아세트산에틸, 9:1, (v/v));
(실시예 240) N-[4-(5,7,7,10,10-펜타메틸-7,8,9,10-테트라히드로-5H-5,13-디아자-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]나프탈렌-12-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
(240a) 4-(5,7,7,10,10-펜타메틸-7,8,9,10-테트라히드로-5H-5,13-디아자-벤조 [4,5]시클로헵타[1,2-b]나프탈렌-12-일)아닐린
4-(5,7,7,10,10-펜타메틸-7,8,9,10-테트라히드로-5H-5,13-디아자-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]나프탈렌-12-일)벤조산 (0.97g, 2.21m㏖), tert-부틸알콜 (10㎖), DPPA (0.59㎖, 2.74m㏖) 및 트리에틸아민 (0.38㎖, 2.74m㏖) 에서 제조되는 4-(5,7,7,10,10-펜타메틸-7,8,9,10-테트라히드로-5H-5,13-디아자-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]나프탈렌-12-일)아닐린의 BOC 유도체 (0.59g, 1.15m㏖) 를 4N-염화수소-디옥산 (2㎖) 을 사용하여, 실시예 88 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물의 염산염 (0.50g) 을 얻었다. 얻어진 염산염을 포화 중조수 및 아세트산에틸로 분액 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 농축하여 표기한 목적 화합물 (0.41g, 수율 87%) 을 오일상 물질로서 얻었다.
(240b) N-[4-(5,7,7,10,10-펜타메틸-7,8,9,10-테트라히드로-5H-5,13-디아자-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]나프탈렌-12-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 240a 에서 제조한 4-(5,7,7,10,10-펜타메틸-7,8,9,10-테트라히드로-5H-5,13-디아자-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]나프탈렌-12-일)아닐린 (0.41g, 1.00m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.25g, 1.13m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.45g, 수율 76%) 을 얻었다.
(실시예 241) N-[4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 190 에서 제조한 N-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.36g, 0.75m㏖), 염화메틸렌 (10㎖), 아니솔 (0.1㎖) 및 트리플루오로아세트산 (1㎖) 을 사용하여, 실시예 192 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.24g, 수율 86%) 을 얻었다.
(실시예 242) N-[4-[4-(페닐아미노카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 페닐 이소시아네이트 (0.13㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.45g, 수율 93%) 을 얻었다.
(실시예 243) N-[4-[4-(아미노카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.16㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.37g, 수율 90%) 을 얻었다.
(실시예 244) N-[4-[4-(에톡시카르보닐아미노카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 에톡시카르보닐 이소시아네이트 (0.12㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.47g, 수율 97%) 을 얻었다.
(실시예 245) N-[4-[4-[(3-플루오로페닐)아미노티오카르보닐아미노]페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 3-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.15㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.49g, 수율 95%) 을 얻었다.
(실시예 246) N-[4-(4-니트로페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-4-(4-니트로페닐)티아졸 (0.40g, 1.82m㏖), DMA (5㎖) 및2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.47g, 2.13m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.71g, 수율 96%) 을 얻었다.
(실시예 247) N-[4-[4-[(3-메톡시페닐)아미노카르보닐아미노]페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 3-메톡시페닐 이소시아네이트 (0.16㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.50g, 수율 97%) 을 얻었다.
(실시예 248) N-[4-[4-(벤질아미노카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 벤질 이소시아네이트 (0.15㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.49g,수율 98%) 을 얻었다.
(실시예 249) N-[4-[4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노카르보닐아미노]페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (0.19g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.50g, 수율 96%) 을 얻었다.
(실시예 250) N-[4-[4-(벤조일아미노티오카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 벤조일 이소시아네이트 (0.16㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물(0.51g, 수율 96%) 을 얻었다.
(실시예 251) N-[4-[4-(에톡시카르보닐아미노티오카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 에톡시카르보닐 이소시아네이트 (0.14㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.48g, 수율 96%) 을 얻었다.
(실시예 252) N-[4-[4-(페닐아미노티오카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 페닐 이소시아네이트 (0.24㎖, 2.0m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.45g, 수율 89%) 을 얻었다.
(실시예 253) N-[4-(3-아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 234 에서 제조한 N-[4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.20g, 0.43m㏖), 염화메틸렌 (5㎖), 아니솔 (0.05㎖) 및 트리플루오로아세트산 (1㎖) 을 사용하여, 실시예 192 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.12g, 수율 78%) 을 얻었다.
(실시예 254) N-[4-[4-(2-니트로페닐아미노카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 2-니트로페닐 이소시아네이트 (0.20g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.48g, 수율 90%) 을 얻었다.
(실시예 255) N-[4-(2-아미노-티아졸-4-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 155 에서 제조한 N-(4-아세틸페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (4.78g, 15.0m㏖), 티오우레아 (0.91g, 12m㏖) 및 요오드 (1.52g, 6.0m㏖) 를 사용하여 참고예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (3.49g, 수율 62%) 을 얻었다.
(실시예 256) N-[4-[4-[(피리딘-3-일)아미노티오카르보닐아미노]페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 3-피리디닐 이소시아네이트 (0.16㎎, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물(0.45g, 수율 89%) 을 얻었다.
(실시예 257) N-[4-[(피리딘-3-일)아미노티오카르보닐아미노)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 180 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.29g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 3-피리디닐 이소티오시아네이트 (0.16㎎, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.39g, 수율 91%) 을 얻었다.
(실시예 258) N-[4-[4-[(피리딘-4-일)아미노티오카르보닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.15g, 0.40m㏖), THF (5㎖) 및 4-피리디닐 이소티오시아네이트 (0.06㎎, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.19g, 수율 94%) 을 얻었다.
(실시예 259) N-[4-[(피리딘-4-일)아미노티오카르보닐아미노]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 180 에서 제조한 N-(4-아미노페닐)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.12g, 0.40m㏖), THF (5㎖) 및 4-피리디닐 이소티오시아네이트 (0.06㎎, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.16g, 수율 94%) 을 얻었다.
(실시예 260) N-[(6-tert-부톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
2-아미노-6-tert-부톡시카르보닐아미노벤조티아졸 (4.23g, 15.9m㏖), DMA (40㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (4.21g, 19.1m㏖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (6.09g, 수율 85%) 을 얻었다.
(실시예 261) N-(6-아미노벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 260 에서 제조한 N-[(6-tert-부톡시카르보닐아미노)벤조티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (5.46g, 12.2m㏖), 아니솔 (1㎖) 및 트리플루오로아세트산 (11㎖) 을 사용하여, 실시예 192 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (4.14g, 수율 97%) 을 얻었다.
(실시예 262) N-[4-(4-메탄술포닐아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 241 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.50g, 1.32m㏖), 메탄술포닐클로리드 (0.11㎖, 1.45m㏖), 피리딘 (5㎖) 을 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물(0.59g, 수율 99%) 을 얻었다.
(실시예 263) N-[4-(4-아세틸아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 241 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.33g, 0.88m㏖), 염화아세틸 (0.07㎖, 0.96m㏖), DMA (4㎖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.35g, 수율 96%) 을 얻었다.
(실시예 264) N-[4-[(4-아미노카르보닐)피페라진-1-일]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 133 에서 제조한 N-[4-(피페라진-1-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드ㆍ2 염산염 (0.24g, 0.65m㏖), 트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.11㎖, 0.78m㏖), THF (5㎖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한목적 화합물 (0.22g, 수율 84%) 을 얻었다.
(실시예 265) N-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 255 에서 제조한 N-[4-(2-아미노-티아졸-4-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.19g, 0.50m㏖), 아세틸클로리드 (0.04㎖, 0.55m㏖), DMA (5㎖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.16g, 수율 78%) 을 얻었다.
(실시예 266) N-[3-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 233 에서 제조한 N-[3-(2-아미노-티아졸-4-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.12g, 0.33m㏖), 아세틸클로리드 (0.03㎖), DMA (5㎖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.10㎎, 수율70%) 을 얻었다.
(실시예 267) N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 169 에서 얻어진 N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 염산염 0.2 수화물 (3.74g, 10m㏖) 을 포화 중조수 (20㎖), 물 (80㎖) 및 헥산 (10㎖) 중에 첨가하여 1 시간 현탁교반하였다. 1 시간 후, 현탁물을 여과채취, 수세한 후, 건조시켜 표기한 목적 화합물 (3.05g, 수율 96%) 을 얻었다.
(실시예 268) N-[4-(2-페닐아미노카르보닐아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 267 에서 제조한 N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.32g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 페닐 이소시아네이트 (0.13㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.35g,수율 79%) 을 얻었다.
(실시예 269) N-[4-(2-페닐아미노티오카르보닐아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 267 에서 제조한 N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.32g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 페닐 이소시아네이트 (0.15㎖, 2.0m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.35g, 수율 78%) 을 얻었다.
(실시예 270) N-[4-(2-아미노카르보닐아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 267 에서 제조한 N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.32g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.16㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물(0.28g, 수율 77%) 을 얻었다.
(실시예 271) N-[4-(2-페닐카르보닐아미노티오카르보닐아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 267 에서 제조한 N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.32g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 벤조일 이소시아네이트 (0.16㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.40g, 수율 84%) 을 얻었다.
(실시예 272) N-[4-(2-에톡시카르보닐아미노티오카르보닐아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 267 에서 제조한 N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.32g, 1.0m㏖), THF (5㎖) 및 에톡시카르보닐 이소시아네이트 (0.14㎖, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.41g, 수율 92%) 을 얻었다.
(실시예 273) N-[4-[2-(피리딘-3-일)아미노티오카르보닐아미노에틸]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 267 에서 제조한 N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.32g, 1.0m㏖), THF (5㎖), 3-피리딜 이소티오시아네이트 (0.16g, 1.2m㏖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.41g, 수율 90%) 을 얻었다.
(실시예 274) N-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아닐린 (0.22g, 1.07m㏖), DMA (3㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.26g, 1.18m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.39g, 수율 92%) 을 얻었다.
(실시예 275) N-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
N-3-(2-히드록시에틸)아닐린 (2.56g, 18.7m㏖), DMA (25㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (4.31g, 19.6m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (3.81g, 수율 64%) 을 얻었다.
(실시예 276) N-[4-[4-(N,N-디에탄술포닐아미노)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 192 에서 제조한 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.37g, 1.0m㏖), THF (10㎖), 트리에틸아민 (0.55㎖, 4.0m㏖) 및 에탄술포닐클로리드 (0.31㎖, 2.2m㏖) 을 사용하여, 실시예 235 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.22g, 수율 40%) 을 얻었다.
(실시예 277) N-[4-(3-아세틸아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 253 에서 제조한 N-[4-(3-아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.22g, 0.60m㏖), 아세틸클로리드 (0.05㎖, 0.7m㏖), DMA (5㎖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.22g, 수율 86%) 을 얻었다.
(실시예 278) N-[4-(3-메탄술포닐아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 260 에서 제조한 N-[4-(3-아미노페닐)티아졸-2-일]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.22g, 0.60m㏖), 메탄술포닐클로리드 (0.05㎖, 0.7m㏖), 피리딘 (5㎖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물(0.18g, 수율 65%) 을 얻었다.
(실시예 279) N-[4-[4-(2,5-디메틸피롤-1-일)페닐]페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
4-[4-(2,5-디메틸피롤-1-일)페닐]아닐린 (0.12g, 0.45m㏖), DMA (5㎖) 및 2-클로로-5-니트로벤조산클로리드 (0.11g, 0.53m㏖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.17g, 수율 85%) 을 얻었다.
(실시예 280) N-(6-아세틸아미노벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 261 에서 제조한 N-(6-아미노벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.28g, 0.80m㏖), 아세틸클로리드 (0.06㎖, 0.9m㏖), DMA (5㎖) 를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.22g, 수율69%) 을 얻었다.
(실시예 281) N-(6-아미노카르보닐아미노벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드
실시예 261 에서 제조한 N-(6-아미노벤조티아졸-2-일)-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드 (0.22g, 0.60m㏖), 트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.01㎖, 0.7m㏖), THF (5㎖) 를 사용하여, 실시예 236 에 기재된 방법에 따라 표기한 목적 화합물 (0.18g, 수율 77%) 을 얻었다.
(참고예 1) 2-아미노-4-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)티아졸
3,5-디-t-부틸-4-히드록시펜아실브로미드 9.81g 을 아세톤 50㎖ 에 용해시킨 용액에 티오우레아 4.56g 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축 후, 포화 중조수 및 아세트산에틸을 첨가하여 교반한 후, 분액 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 농축하였다. 농축 잔류물에 IPE 및 헥산을 첨가하여 고화시킨 후, 여과채취 건조시켜 표기한 목적 화합물 8.92g 을 얻었다.
(참고예 2) 2-아미노-4-(3-피리딜)티아졸
3-아세틸피리딘 4.37g, 티오우레아 5.49g 및 요오다이드 9.16g 을 105℃ 에서 30 시간 가열교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물 및 에테르를 첨가하여 교반하고, 고화되어 있는 반응물을 분쇄하여 여과채취하였다. 여과채취한 고체를 포화 중조수 및 아세트산에틸 중에 현탁 (수조의 pH 를 8 이하로 조정) 시켜 1 시간 교반한 후, 고체를 여과채취 건조시켜 표기한 목적 화합물 3.69g 을 얻었다.
(시험예)
하기 시험예에서 각 조작은 특별한 명시가 없는 한, Molecular Cloning (Sambrool, J., Fritsch, E.F. 및 Maniatis, T. 저, Cold Spring Harbor Laboratory Press 에서 1989 년에 발간) 에 기재된 방법에 의해 실시하였다. 또, 시판되고 있는 시약이나 키트를 사용하는 경우에는 첨부된 지시서에 따라 사용하였다.
(시험예 1) PPARγ모듈레이터 활성의 측정
(순서 1) 폴리머라아제 연쇄반응의 프라이머가 되는 DNA 올리고머의 화학합성
숙주를 대장균으로 한 경우의 폴리머라아제 연쇄반응 (이하「PCR」로 칭함) 의 프라이머의 설계에 있어서는, 인체 PPARγ2 유전자서열 (GenBank accession No.D83233) 에 기초하여 실시하였다. 인체 PPARγ2 단백질을 코드하는 유전자의 상류 및 하류에는, 이 유전자를 발현 플라스미드 pSG5 (Staratagene 사) 의 제한효소부위 BamHⅠ 에 삽입시키기 위해 필요한 제한효소 Bgl Ⅱ 에 의한 인식서열을 부가하고, PCR 프라이머가 되는 하기 서열표의 서열번호 1 및 2 에 나타낸 2 종의 폴리뉴클레오티드 (이하 각각「S1」,「AS1」로 칭함) 를 사용하였다.
(순서 2) PPARγ응답유전자서열을 포함하는 DNA 올리고머의 화학합성
PPARγ를 통한 전사활성화능을 측정하는 목적으로, PPAR 응답서열을 갖는 리포터 플라스미드를 구축하기 위해 이하의 하기 서열표의 서열번호 3 및 4 에 나타낸 2 종의 폴리뉴클레오티드 (이하「S2」,「AS2」로 칭함) 를 사용하였다. 삽입하는 DNA 단편의 설계는 래트의 아실 Co-A 옥시다아제의 프로모터 영역의 유전자서열 (J.D.Tugwood, EMBO J, 11(2), pp433-439 (1992)) 에 기초하여 실시하였다. 리포터 플라스미드 pGV-P2 (도요잉크사 제조) 에 삽입시키기 위해 S2 에는 제한효소 Nhel, AS2 에는 Xhol 의 인식서열을 부가하였다.
(순서 3) 인체 PPARγ발현 플라스미드의 구축
도 2 에 PPARγ발현 플라스미드의 모식도를 나타낸다.
인체 지방조직 유래의 cDNA 라이브러리 (Clontech 사) 를 주형으로 순서 1 에서 얻어지는 PCR 프라이머가 되는 DNA 올리고머 S1, AS1 을 사용하고, PCR 을 내열성 DNA 폴리머라아제 Ex-Taq (다카라슈조사) 를 사용해 실시하여 약 1500 염기쌍 (이하 bp) 의 DNA 단편이 증폭되었다. 각 사이클은 주형의 변성을 위해 94℃ 에서 1 분, PCR 프라이머가 되는 DNA 올리고머의 하이브리드 형성을 위해 55℃ 에서 30 초, 그리고 사슬의 신장을 위해 72℃ 에서 30 초의 인큐베이션으로 이루어진다. 얻어진 약 1500bp 의 DNA 단편을 제한효소 Bgl Ⅱ 로 부분적으로 절단하고, pSG5 의 제한효소부위 BamHⅠ에 삽입하여, 인체 PPARγ발현 플라스미드 pSG5-hPPARg 를 얻었다. 삽입된 DNA 단편은 디데옥시뉴클레오티드쇄 종결법에 의해 그 DNA 의 염기서열이 인체 PPARγ2 임을 확인하였다.
(순서 4) 리포터 플라스미드의 구축
도 3 에 PPARγ발현 플라스미드의 모식도를 나타낸다.
제한효소 Nhel, Xhol 에 의해 소화되고 1.0% 아가로오스겔 전기영동에 의해 정제된 벡터 pGV-P2 소화물을 조제하였다. 시험예 2 에서 얻은 DNA 올리고머 S2, AS2 를 혼합하고, 94℃ 의 탕욕 중에 1 분간 인큐베이트하여 DNA 의 부분적 어닐링을 해소한 후, 25℃ 에서 1 시간 인큐베이트하여 S2 와 AS2 가 어닐링된 2 개쇄 DNA 를 형성시켰다. 그 후, DNA 폴리뉴클레오티드 키나아제 (도요방적사 제조) 를 사용하여 말단을 인산화한 후, 앞에 제조한 pGV-P2 소화물과 제한효소부위 Nhel, Xhol 을 사용하여 연결하고, PPAR 응답서열을 갖는 리포터 플라스미드 pGV-P2-PPRE 를 얻었다.
(순서 5) 동물세포로의 유전자도입
순서 3, 순서 4 에서 얻어진 플라스미드를 사용하여 대장균 HB-101 주를 통상적 방법에 의해 형질전환하였다. 플라스미드를 갖는 HB-101 주를 앰피실린 100㎍/㎖ 를 함유하는 L-broth 배지 (10g 트립톤 (Difco), 5g 이스트 엑스트랙트 (Difco), 5g 염화나트륨을 각각 1L 의 수용액에 포함) 로 37℃ 에서 17 시간 배양하였다. 그 후, 알칼리 SDS 법에 의해 각각의 플라스미드를 정제하여 동물세포로의 유전자도입에 사용하였다. pSG5-hPPARg, pGV-P2-PPRE, LipofectAMINE 시약 (GIBCO BRL 사 제조) 을 혼합하고, 인체 골육종 세포주 MG63 에 일과성으로 유전자도입한 후, 세포를 회수하였다. 회수된 세포는 96 웰 플레이트에 30000 세포/웰이 되도록 파종하고, 24 시간 CO2인큐베이터 (NAPCO) 를 사용하여 37℃, 5% CO2, 95%-RH 의 조건으로 배양하였다.
(순서 6) 전사활성화 억제능의 측정
순서 5 에서 제조한 세포에 하기 화합물 A 를 10nM (일례로서 화합물 A 를 나타내지만, PPARγ아고니스트이면 이것에 한정되지 않음) 및 시험체를 다양한 농도로 세포배양액에 첨가하였다. 24 시간 배양 후, 루시페라아제 발광기질 LT2.0 (도요잉크사) 을, 배지를 제거한 배양 플레이트에 첨가하여 루미노미터 ARGUS50 (하마마츠포토닉스사 제조) 또는 Analyst (LjL 사 제조) 를 사용하고, 루시페라아제 활성을 측정하여 전사활성화 억제작용의 용량의존곡선을 그래프화하였다.
(화합물 A 및 그 제조방법)
화합물 A: N-[4-[2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일옥시]페닐]벤즈아미드
5-[4-[6-(4-아미노페녹시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온ㆍ2 염산염 400㎎ 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 8㎖ 의 용액에 트리에틸아민 0.36㎖ 및 벤조일클로리드 0.10㎖ 을 적가하였다. 이 반응용액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물로부터 감압하에서 용매를 증류제거하고 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 추출액에서 아세트산에틸을 증류제거하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:1→2:1→3:1→4:1) 에 이용하면 백색 분말의 목적 화합물 247㎎ 이 얻어졌다.
융점: 200-204℃
(순서 7) 전사활성화능의 측정
순서 5 에서 제조한 세포에 시험체만을 다양한 농도로 세포배양액에 첨가하였다. 24 시간 배양 후, 루시페라아제 발광기질 LT2.0 (도요잉크사 제조) 을, 배지를 제거한 배양 플레이트에 첨가하여 루미노미터 ARGUS50 (하마마츠포토닉스사 제조) 또는 Analyst (LjL 사 제조) 를 사용하고, 루시페라아제 활성을 측정하여 전사활성화 촉진작용의 용량의존곡선을 그래프화하였다.
(순서 8) IC50및 EC50의 산출
부분적 아고니스트 또는 부분적 안타고니스트의 EC50이나 IC50을 정함에 있어서 이들 값을 다음과 같이 정의한다. 즉, 도 1 에 나타내는 바와 같이 아고니스트 첨가시의 전사활성화값을 100%, 용매만의 전사활성화값을 0% 로 할 때, 시험 화합물 단독으로 나타내는 전사활성화능의 최대값을 Emax(%), 아고니스트 존재시의 시험 화합물의 전사활성화 억제능의 최대값을 Imax(%) 로 한다. 그 때, 전사활성화능의 측정에서 Emax/2 의 값을 나타내는 시험 화합물의 농도를 EC50으로 산출한다. 또, 전사활성화 억제능의 측정에서 100-Imax/2 의 값을 나타내는 시험 화합물의 농도를 IC50으로 산출한다. 이와 같이 하여 산출된 IC50및 EC50을 모듈레이터 활성의 평가에 이용하였다.
측정결과를 표 1 에 나타낸다.
표 1 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 PPARγ모듈레이터 활성을 지녀 당뇨병, 퇴행기 골다공증, 비만 또는 암 등의 예방약 또는 치료약으로 유용하다.
(시험예 2) 골아세포 분화시험
본 시험에서 마우스 골수 초대배양세포의 배양에는 비동화한 소태아 혈청 (HyClone 사, FBS, Lot.AHM9419) 을 15% (v/v), 페니실린-스트렙토마이신 액(GIBCO BRL 사 Cat.No.15140-122) 을 1% (v/v) 가 되도록 혼합한 α-MEM 배지 (GIBCO BRL 사 Cat.No.11900-024) (이하, 15%-FBS-αMEM 으로 칭함) 를 이용하였다. 본 시험에서의 배양은 모두 CO2인큐베이터 내 (37℃, 95% 습도, 5% CO2) 에서 실시하였다.
생후 7 주된 웅성 BDF1 마우스를 닛폰찰스리버에서 구입하여 이하의 실험에 이용하였다. 마우스를 에테르마취하에서 경동맥 절단에 의해 방혈사시켜 좌우 대퇴골 및 경골을 적출하였다. 적출한 대퇴골 및 경골 주위의 조직을 제거한 후, 양단을 절단하였다. 제조한 대퇴골 및 경골에 대해 15%-FBS-αMEM 1㎖ 를 넣은 주사기 바늘을 골단부에서 삽입하여 골수를 압출하여 채취하였다. 셀스트레이너 (Falcon 사) 로 여과하여 채취한 골수세포를 25㎠ 배양용 플레이트 (SUMILON 사 Cat.No.MS-22050) 에 파종하고 15%-FBS-αMEM 5㎖ 로 콘플루언트가 될 때까지 7 일간 배양하였다.
상기 세포를 0.05% 트립신-EDTA 용액 (GIBCO BRL 사 Cat.No.25200-056) 1㎖ 로 박리시키고 15%-FBS-αMEM 5㎖ 를 첨가하여 세포를 분산시킨 후, 원심분리에 의해 (25℃, 800rpm, 4 분간) 세포를 회수하였다. 회수된 세포를 15%-FBS-αMEM 을 이용하여 80,000 세포/㎖ 의 세포현탁액을 조제하였다. 세포현탁액을 96 웰 마이크로플레이트 (SUMILON 사) 에, 8,000 개/웰이 되도록 100㎕ 씩 각 웰에 나누어 주입하여 24 시간 배양하였다. 각 웰에는 화합물 A 를 최종농도 10nM 이 되도록 제조한 15%-FBS-αMEM 을 96㎕ 씩 나누어 주입하였다. 웰에 대해 1) 시험체 1mM, 100μM 및 10μM 의 DMSO 용액을 15%-FBS-αMEM 으로 20 배 희석한 것을 4㎕/웰 (최종농도 1μM, 100nM 및 10nM), 2) DMSO 를 15%-FBS-αMEM 으로 20 배 희석한 것을 4㎕/웰 (최종농도 0.1% (v/v)) (대조군Ⅰ), 3) DMSO 를 15%-FBS-αMEM 으로 20 배 희석한 것을 4㎕/웰 (최종농도 0.1% (v/v)) (대조군Ⅱ) 각각 첨가하였다. 1 주간 배양 후, 각 군에 대해 알칼리포스파타아제 (ALP) 활성을 측정하였다.
ALP 활성의 측정은 이하와 같이 실시하였다. 즉, 배양 플레이트의 각 웰의 배지를 전량 제거한 후, Dulbecco's 인산버퍼 (GIBCO BRL 사 Cat.No.14190-144) 100㎕ 을 나누어 주입하여 제거함으로써 각 웰을 2 회씩 세정하였다. 0.67M 디에탄올아민 (와코쥰야쿠 Cat.No.099-03112), 0.67mM MgCl2, 0.1% (v/v) TritonX-100 (Sigma 사) 을 함유하는 세포용해액을 제조하고, 세포용해액을 50㎕/웰로 나누어 주입하여 실온에서 5 분간 교반하였다. 최종농도 20% (v/v) Sapphirell (등록상표: TROPIX 사), 최종농도 6.7% (v/v) CDP-Star (TROPIX 사) 가 되도록 세포용해액과 혼합하여 ALP 기질용액을 제조하고, ALP 기질용액을 50㎕/웰로 나누어 주입하여 실온에서 10 분간 교반한 후, LjL 사 제조 마이크로플레이트 멀티리더 Analyst 를 사용하여 발광강도를 측정하였다. 각 플레이트의 대조군Ⅰ의 측정값을 100%, 대조군Ⅱ 의 측정값을 0% 로 했을 때의, 시험체 첨가군의 알칼리포스파타아제 회복율 (%) 을 산출하여 골아세포의 분화도를 평가하였다.
지방세포 분화억제의 지표로서 지방세포 염색을 이하와 같이 실시하였다.배지를 전량 제거하고, 10% (v/v) 포름알데히드 수용액 (고정액) 을 각 웰에 60㎕ 를 첨가하여 세포를 20 분간 실온에서 정치하였다. 고정액을 전량 제거하고 0.2% (v/v) TritonX (Sigma 사) 수용액을 60㎕ 각 웰에 나누어 주입하여 5 분간 실온에서 정치하였다. TritonX 수용액을 전량 제거하고 60% (v/v) 이소프로판올 수용액에 Oil Red 0 (Sigma 사) 을 0.3% (v/v) 가 되도록 용해시킨 지방염색액을 각 웰에 60㎕ 씩 나누어 주입하여 실온에서 10 분간 정치하였다. 지방염색액을 전량 제거한 후, 60% (v/v) 이소프로판올 수용액 60㎕ 를 나누어 주입하여 제거함으로써 각 웰을 2 회씩 세정하였다. 플레이트를 현미경으로 대조군Ⅱ 과 시험체 첨가군으로 염색된 세포의 비율을 비교하여, 시험체 첨가군은 대조군과 비교하여 지방세포 분화도가 적음을 확인하였다.
알칼리포스파타아제 회복율의 결과를 이하에 나타낸다.
표에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 상기 실시예 화합물은 골아세포의 지방세포화를 억제하여 골다공증의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다.
(시험예 3) 지방세포 분화억제시험
래트 백색 지방세포는 호쿠도사에서 구입한 백색 지방세포 배양키트에 함유되어 있는 세포를 실험에 제공하였다. 증식용 배지, 분화유도용 배지는 호쿠도사에서 구입한 백색 지방세포 배양키트에 함유되어 있는 배지를 사용하였다. 본 실험의 세포배양은 모두 CO2인큐베이터 (37℃, 95% 습도, 5% CO2) 에서 배양하였다.
구입한 세포는 도착 직후에 수송용 배지를 전량 빼내어 증식용 배지 5㎖ (/25㎠-플라스크) 를 첨가하여 1 일간 배양하였다. 그 후, 증식용 배지를 사용하여 83,000 세포/㎖ 의 세포현탁액을 제조하고, 96 웰 Ⅰ형 콜라겐코트 마이크로플레이트 (SUMILON 사) 에 5,000 세포/웰 (60㎕/웰) 이 되도록 세포현탁액을 나누어 주입하였다. 블랭크군으로서 세포를 함유하지 않는 증식용 배지만을 나누어 주입한 웰 (블랭크웰) 을 각 플레이트에 형성하였다.
다음 날, 증식용 배지를 전량 제거하고 분화유도용 배지를 147㎕/웰씩 첨가하였다. 또한 1) 시험 화합물 첨가군에는 시험 화합물의 100μM DMSO 용액을 분화유도용 배지로 20 배 희석한 것을 3㎕/웰 (시험 화합물 최종농도: 100nM, DMSO 최종농도: 0.1% (v/v)), 2) 대조군에는 DMSO 를 분화유도용 배지로 20 배 희석한 것을 3㎕/웰 (DMSO 최종농도: 0.1% (v/v)) 세포를 뿌린 웰에 첨가하였다. 또, 3) 블랭크군에는 DMSO 를 분화유도용 배지로 20 배 희석한 것을 3㎕/웰 (최종농도: 0.1% (v/v)), 블랭크웰에 첨가하였다.
5 일간 배양한 후, 각 웰의 분화유도용 배지를 전량 제거하고, 10% (v/v) 포름알데히드 수용액 (고정액) 60㎕ 를 각 웰에 첨가하여 세포를 20 분간 실온에서 정치하였다. 고정액을 전량 제거하고 0.2% (v/v) TritonX (Sigma 사) 수용액을 60㎕ 각 웰에 나누어 주입하여 5 분간 실온에서 정치하였다. TritonX 수용액을 전량 제거하고 60% (v/v) 이소프로판올 수용액에 Oil Red 0 (Sigma 사) 을 0.3% (v/v) 가 되도록 용해시킨 지방염색액 60㎕ 를 각 웰에 나누어 주입하여 실온에서 10 분간 정치하였다. 지방염색액을 전량 제거한 후, 60% (v/v) 이소프로판올 수용액 60㎕ 를 나누어 주입하여 제거함으로써 각 웰을 2 회씩 세정하였다. 그 후, DMSO 를 각 웰에 100㎕ 씩 첨가하여 실온에서 5 분간 교반하였다. 멀티플레이트 리더 (LabSystems 사) 를 사용하고 550nm 의 흡광도 (ABS550) 를 측정하여 Oil Red 0 에 의해 염색된 양을 측정하였다. 대조군의 ABS550 측정값을 100%, 블랭크군의 ABS550 측정값을 0 으로 하여 시험체 첨가군의 지방세포 분화도 (%) 를 산출하였다.
결과를 하기 표 3 에 나타낸다.
본 발명의 상기 실시예 화합물은 백색 지방세포의 분화를 억제하여 항비만제로서 유용하다.
(시험예 4) 렙틴 (Leptin) 생산 촉진능측정
지방채취에는 Hanks 액을 사용하였다. Hanks 액은 120mM NaCl, 4.8mM KCl, 0.74mM MgSO4, 0.30mM Na2HPO4, 0.40mM KH2PO4, 20mM HEPES, 0.05% (w/v) 글루코오스, 2% (w/v) BSA (SIGMA 사 Cat.No.A7888), 0.95mM CaCl2, 4.17mM NaHCO3, 1%(v/v) 페니실린-스트렙토마이신 액 (GIBCO BRL 사 Cat.No.15140-122) 의 혼합액 (pH 7.5) 을 여과하여 제조하였다. 지방세포는 Dulbecco's modified Eagle's 배지 (GIBCO BRL 사 Cat.No.11995-040) 와 DMEM/F-12 (GIBCO BRL 사 Cat.No.11320-033) 를 1:1(v/v) 로 혼합하고, 0.2% (v/v) Hanks 액, 0.2㎍/L 소듐 셀레니트 (GIBCO BRL 사 Cat.No.13012-018), 0.002% (v/v) 에탄올아민, 25mM HEPES 및 1% (v/v) 페니실린-스트렙토마이신 액 (GIBCO BRL 사 Cat.No.15140-122) 을 첨가하여 제조한 배양용 배지를 사용하여 배양하였다. 다른 시약은 가능한 한 특급시약을 사용하였다. 본 실험에서는 모두 CO2인큐베이터 (37℃, 95% 습도, 5% CO2) 에서 배양하였다.
생후 6 주된 Wister Imamichi 래트 수컷을 단두에 의해 도달하여 탈혈시킨 후, 부고환 지방조직을 적출하여 37℃ 로 보온한 Hanks 액중에서 혈관을 제거하여 칭량한 후, 가위로 가늘게 잘랐다. 제조 후의 지방조직에 10㎎ 콜라게나아제 (와코쥰야쿠, 034-10533) 를 함유하는 Hanks 액 1㎖ 를 첨가, 50㎖ 튜브에 옮겨 37℃, 90rpm, 50 분간 약하게 진탕하면서 인큐베이트하여 세포를 균일하게 분산시킨다. 20㎖ Hanks 액을 첨가하고 200㎛ 나일론ㆍ메시로 여과하여 미소화된 조직편을 제거하였다. 1000rpm, 1 분간, 실온에서 원심함으로써 부유하고 있는 지방세포를 침전물 및 하층으로 분리하였다. 침전물 및 하층 22㎖ 를 존데로 흡수하여 부유하고 있는 지방세포를 회수하였다. 동일한 조작을 Hanks 액으로 2 회, 배양용 배지에서 4 회 실시하였다. 조작 후의 지방세포에 미리 칭량한 지방조직 1g 에 대해 60㎖ 의 비율로 배양용 배지를 첨가하여 지방세포를 현탁시켰다. 현탁액을 96 웰 마이크로플레이트 (아사히테크노가라스사) 에 배양용 배지를 100㎕ 씩 나누어 주입하였다. 시험체 첨가군에는 200μM, 20μM, 2μM 및 0.2μM 의 DMSO 용액을 1㎕/웰 (최종농도 1μM, 100nM, 10nM 및 1nM) 씩 첨가하였다. 대조군으로서 DMSO 를 1㎕/웰 (최종농도 0.1% (v/v)) 씩 첨가하였다. 플레이트는 CO2인큐베이터에서 1 시간 이상 정치하여 37℃ 로 평형화하였다. 평형화 후, 플레이트에 대해 수욕 중에서 마그네틱 스터러로 교반하여 37℃ 를 유지한 현탁액을 100㎕/웰씩 나누어 주입하였다. 24 시간 배양 후, 마이크로플레이트용 여과장치 MultiScreen (MILLIPORE 사 MADV-N65) 으로 여과액을 회수하고, 래트 렙틴 측정키트 IBL (면역생물연구소 Cat.No.17195) 을 이용하여 렙틴 농도를 ELISA 법으로 측정하였다. 렙틴 생산촉진작용은 정량한 배양액 중의 렙틴 농도에서 이하에 나타내는 계산식에 의해 구하였다.
렙틴 생산촉진활성 (%)=(A/B)×100
A: 시험 화합물 첨가군의 렙틴 농도
B: 대조군의 렙틴 농도
렙틴 생산촉진작용의 측정결과를 하기 표 4 에 나타낸다 (단위는 %).
표 4 에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 현저한 렙틴생산촉진능을 지녀 식욕억제작용에 의한 항비만제로서 유용하다.
(시험예 5) 아세트산 취입지표로 한 분화억제시험
마우스 전지방세포주 3T3-L1 (ATCC CCL-92.1) 을 하기 조건으로 계대배양한 것을 시험에 이용하였다. 즉, 우선 기초배지로서 Dulbecco's modified Eagle's (DMEM) 배지 (닛스이세이야쿠사) 에 글루코오스를 최종농도 4.5g/L, D-비오틴을 최종농도 8㎎/L, 판토텐산을 최종농도 4㎎/L, 스트렙토마이신황산염을 최종농도 50㎎/L, 페니실린-G 를 최종농도 100,000units/L, HEPES (PH 7.2) 를 최종농도 10mM 및, L-글루타민을 최종농도 0.584g/L 이 되도록 각각 첨가한 배지를 제조하였다. 이어서 기초배치에 10% (v/v) 의 비동화 소태아 혈청 (FBS) (PAA 사, Lot.07347) 을 첨가한 배지중에서 유지 계대하였다. 또한, 본 실시예에서 배양은 모두 인큐베이터, 37℃, 10% CO2조건하에서 실시하였다.
계대배양한 3T3-L1 을 Biocoat CollagenⅠ 96-웰 white/clear 플레이트 (BECTON DICKINSON 사) 에 1 웰 당 세포를 4900 개 파종하여 기초배지에 10% (v/v) 의 비동화 FBS 를 첨가한 배지중에서 10 일간 배양하였다.
그 후 배지를 기초배지에 비동화 FBS 를 최종농도 5%, 인슐린 (Sigma 사) 을 최종농도 10㎍/㎖, 이소부틸 메틸 크산틴 (Aldrich 사) 을 최종농도 0.5mM 및, 덱사메타존을 최종농도 1μM 가 되도록 각각 첨가한 분화 유도배지와 교환하고, 1) 디메틸술폭시드 0.01% (v/v) 의 존재하, 2) 시험약물의 1mM 디메틸술폭시드용액 0.01% (v/v) 의 존재하 (시험약물의 최종농도 0.1μM) 에서 4 일간 배양하였다. 또한 배지를 기초배지에 비동화 FBS 를 최종농도 5% 및, 인슐린을 최종농도 100ng/㎖ 가 되도록 각각 첨가한 유지배지로 교환하여 2 일간 배양하였다.
시험약물의 분화억제효과는 배양 후의 세포의 [2-14C] 아세트산 취입을 지표로 하여 평가하였다. 즉, 지방세포의 배양상청을 제거하고 기초배지에 [2-14C] 아세트산 (아마샴사, 1.85Gbq/m㏖) 을 최종농도 7.4Kbeq/㎖, 비동화 FBS 를 최종농도 5% 및, 인슐린을 최종농도 100ng/㎖ 가 되도록 각각 첨가한 배지를 50㎕/웰 첨가하여 1 시간 배양하였다. PBS(-) 로 세정한 후, 건조시켜 Scintillation 칵테일 (Hewlett-Packard 사 MICROSCINT-20 PACKARD) 을 100㎕/웰 첨가하고, Packard TopCount microplate Scintillation counter (Hewlett-Packard 사 PACKARD) 로 방사능을 측정하여 [2-14C] 아세트산 취입량을 산출하였다.
산출된 [2-14C] 아세트산 취입량을 기초로 1) 디메틸술폭시드 0.01% (v/v) 의 존재하의 [2-14C] 아세트산 취입율을 100% 로 하고, 시험약물 존재하의 [2-14C] 아세트산 취입율을 이하의 계산식에 의해 구하였다.
Value=시험약물 존재하의 [2-14C] 아세트산 취입량 (cpm)
Cont=대조군 (0.01% 디메틸술폭시드)의 [2-14C] 아세트산 취입량 (cpm)
[2-14C] 아세트산 취입율 (%)=100×(Value)/(Cont)
각 시험약물의 시험결과를 표 5 에 나타낸다.
본 발명의 화합물은 지질합성에 대해 억제효과를 나타내어 비만의 치료약 및 예방약으로서 유용하다.
(시험예 6) 혈당강하시험
하기 시험예에서 특별한 기재가 없는 경우, 마우스의 사육은 개별적으로 실시하고, 음료수 및 섭이는 자유섭취로 하고, 그 때의 분말먹이는 F2 (후나바시농장) 를 이용하였다. 또 혈당값의 측정은 체중측정 후, 마우스의 꼬리 정맥에서 헤파린코팅한 유리관으로 채혈한 혈액을 사용하고 글루코로더 GXT (A&T 사) 를 사용하여 측정하였다.
생후 6 주령된 웅성 KK 마우스 (닛폰쿠레아에서 구입) 를 구입 후, 순화기간 및 시험기간에 걸쳐 사육하여 19 주령까지 사육하였다. 각 마우스는 혈당값을 측정하여 고혈당의 발증을 확인하였다. 혈당값이 350㎎/㎗ 이상으로 되어 있는 개체를 선발하여 실험에 이용할 개체를 선택하였다. 선별된 마우스는 대조군 및 시험 화합물 투여군 (1 군 n=6) 의 각 군으로 하고, 그 때 각 군간에서 체중ㆍ혈당값의 분포에 차이가 나지 않도록 개체를 각 군으로 나누었다.
대조군에는 분말먹이에 의한 통상적인 사육을 실시하고, 시험 화합물 투여군에는 분말먹이 (F2) 에 시험 화합물 (최종농도: 0.3 중량%) 을 첨가하여 제조한 혼합된 먹이를 사용하여 각 군을 1 주간 사육하였다.
1 주간 사육 후, 혈당값을 측정하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
군 7 일째의 혈당 억제 % (vs. 대조군)
대조군 568 ±47
실시예 18 의 화합물 315 ±14 55
데이타는 평균 ±SEM 로 나타낸다 (n=6).
표에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물을 첨가한 군에서 현저한 혈당값의 저하가 확인되었다. 본 발명의 화합물은 당뇨병의 치료약으로서 유용하다.
(시험예 7) 지방취입 촉진시험
래트 백색 지방세포는 호쿠도사에서 구입한 백색 지방세포 배양키트에 함유되어 있는 세포를 실험에 제공하였다. 증식용 배지, 분화유도용 배지는 호쿠도사에서 구입한 백색 지방세포 배양키트에 함유되어 있는 배지를 사용하였다. 본 실험의 세포배양은 모두 CO2인큐베이터 (37℃, 95% 습도, 5% CO2) 에서 배양하였다.
구입한 세포는 도착 직후에 수송용 배지를 전량 빼내어 증식용 배지 5㎖ (/25㎠-플라스크) 를 첨가하여 1 일간 배양하였다. 그 후, 증식용 배지를 사용하여 83,000 세포/㎖ 의 세포현탁액을 제조하고, 96 웰 Ⅰ형 콜라겐 코트 마이크로플레이트 (SUMILON 사) 에 5,000 세포/웰 (60㎕/웰) 이 되도록 세포현탁액을 나누어 주입하였다. 블랭크군으로서 세포를 함유하지 않는 증식용 배지만을 나누어 주입한 웰 (블랭크웰) 을 각 플레이트에 형성하였다.
다음 날, 증식용 배지를 전량 제거하고 분화유도용 배지를 147㎕/웰씩 첨가하였다. 또한 1) 시험 화합물 첨가군에는 시험 화합물의 100μM DMSO 용액을 분화유도용 배지로 20 배 희석한 것을 3㎕/웰 (시험 화합물 최종농도: 100nM, DMSO 최종농도: 0.1% (v/v)), 2) 대조군에는 DMSO 를 분화유도용 배지로 20 배 희석한 것을 3㎕/웰 (DMSO 최종농도: 0.1% (v/v)) 세포를 뿌린 웰에 첨가하였다. 또, 3) 블랭크군에는 DMSO 를 분화유도용 배지로 20 배 희석한 것을 3㎕/웰 (최종농도: 0.1% (v/v)), 블랭크웰에 첨가하였다.
5 일간 배양한 후, 각 웰의 분화유도용 배지를 전량 제거하고, 10% (v/v) 포름알데히드 수용액 (고정액) 60㎕ 를 각 웰에 첨가하여 세포를 20 분간 실온에서 정치하였다. 고정액을 전량 제거하고 0.2% (v/v) TritonX (Sigma 사) 수용액 60㎕ 을 각 웰에 나누어 주입하여 5 분간 실온에서 정치하였다. TritonX 수용액을 전량 제거하고 60% (v/v) 이소프로판올 수용액에 Oil Red 0 (Sigma 사) 을 0.3% (v/v) 가 되도록 용해시킨 지방염색액 60㎕ 를 각 웰에 나누어 주입하여 실온에서 10 분간 정치하였다. 지방염색액을 전량 제거한 후, 60% (v/v) 이소프로판올 수용액 60㎕ 를 나누어 주입하여 제거함으로써 각 웰을 2 회씩 세정하였다. 그 후, DMSO 를 각 웰에 100㎕ 씩 첨가하여 실온에서 5 분간 교반하였다. 멀티플레이트 리더 (LabSystems 사) 를 사용하여 550nm 의 흡광도 (ABS550) 를 측정하여 Oil Red 0 에 의해 염색된 양을 측정하였다. 대조군의 ABS550 측정값을 100%, 블랭크군의 ABS550 측정값을 0 으로 하여 시험체 첨가군의 지방세포 분화도 (%) 를 산출하였다.
결과를 하기 표 7 에 나타낸다.
표에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 상기 실시예 화합물은 지방 취입을 촉진시켜 항당뇨병약으로서 유용하다.
(시험예 8) 인체 대장암세포의 콜로니형성 억제작용
인체 대장암세포의 배양액은 10% 의 비동화 소태아 혈청을 함유하는 D-MEM/F-12 (GIBCO 사) 배양액을 사용하였다. 즉, 내경 100㎜ 의 세포배양용 플라스틱 샬레에 콘플루언트의 상태로 생육한 인체 대장암세포 COL-2-JCK (닛폰실험동물연구소에서 구입) 를 EDTA (에틸렌디아민 4 아세트산) 및 0.05% 트립신액을 사용하여 샬레로부터 떼어내고, 배양액 (D-MEM/F-12) 을 사용하여 100 세포/㎖ 의 세포희석액을 제조하였다.
세포희석액을 세포배양용 6 웰 플라스틱 플레이트의 각 웰에 3㎖ 씩 파종하였다 (300 세포/웰). 각 웰에 DMSO 에 용해시킨 시험 화합물을 시험 화합물의 최종농도 1μM, DMSO 의 최종농도 0.1% 가 되도록 첨가하고 대조군용 웰에는 DMSO 만을 최종농도 0.1% 가 되도록 첨가하였다.
각 웰중의 세포에 대해 5% CO2존재하 37℃ 에서 10 일간 배양하였다. 배양종료 후, 각 웰을 둘베코-인산완충 생리식염수 (2 가 음이온) 로 1 회 세정하였다. 이어서, 각 웰에 대해 0.02% 크리스탈 바이올렛 함유 10% 중성 포르말린액을 1.5㎖ 첨가하여 5 분간 방치하여 세포를 고정염색하였다. 고정염색 후의 세포는 물로 세정한 후 대기건조시켜 화상해석장치 PCA-11 (시스템사이언스사) 를 사용하여 고정염색된 암세포 유래 콜로니 면적의 총합 (㎟) 을 산출하였다. 산출한 값으로부터 이하에 나타내는 계산식에 의해 콜로니형성 억제율을 구하였다.
콜로니형성 억제율 (%)=(1-A/B)×100
A: 시험화합물 1μM 첨가군의 콜로니 면적 총합값
B: 대조군의 콜로니 면적 총합값
결과를 하기 표 8 에 나타낸다.
본 발명의 화합물은 현저한 콜로니형성 억제활성을 나타내어 암의 예방제 및 치료제로서 유용하다.
(시험예 9) 사이토카인 생산량 억제능측정
마우스단구 마크로파지계 세포 RAW264.7 (ATCC TIB71) 은 다이닛폰세이야쿠에서 구입하였다. RAW264.7 세포의 배양은 Dulbecco's modified Eagle's 배지 (DMEM 배지; GIBCO 사 Cat.No.11995-040) 에 소태아 혈청 (MOREGATE 사 lot 474030) 을 최종농도 10% (v/v), 페니실린G (GIBCO 사) 를 최종농도 50units/㎖, 스트렙토마이신 (GIBCO 사) 을 최종농도 20㎍/㎖ 를 첨가한 배지를 사용하여 CO2인큐베이터 (37℃, 95% 습도, 5% CO2) 에서 실시하였다.
RAW264.7 세포 (83,000 세포/㎖) 를 96 웰 마이크로플레이트에 60㎕ 씩 나누어 주입하였다 (5,000 세포/웰). CO2인큐베이터에서 4 시간 배양 후, LPS(Sigma 사) 25ng/㎖ 를 함유하는 DMEM 배지를 각 웰에 40㎕ 씩 (LPS 최종농도 10ng/㎖ 로 됨) 첨가하였다. 시험 화합물 1mM 의 DMSO 용액을 DMEM 배지에서 20 배 희석한 후, 2㎕/웰 (시험 화합물의 최종농도 1μM) 로 세포에 첨가하였다. 이 때, 대조군으로서 최종농도 10ng/㎖ 의 LPS 를 첨가한 세포 또는 LPS 를 첨가하지 않은 세포에, DMSO 를 DMEM 배지에서 20 배 희석한 후, 2㎕/웰 첨가하였다. CO2인큐베이터에서 15 시간 배양 후, 배양상청을 회수하고, mouse TNF-αELISA kit Quantikine M (R&D Systems 사) 을 사용하여 배양상청중의 mTNF-α의 양을 키트부속의 실험 프로토콜에 따라 측정하였다.
시험 화합물의 TNFα생산억제능은 이하의 식에 따라 산출하였다.
A: 시험 화합물 존재하의 TNFα량
B: LPS 무첨가의 대조군에서의 TNFα량
C: LPS 10ng/㎖ 첨가의 대조군에서의 TNFα량
TNFα생산억제능 (%)=100-(A-B)/(C-B)×100
결과를 하기 표 9 에 나타낸다.
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 상기 실시예 화합물은 현저한 TNFα생산억제능을 나타내어 항염증제로서 유용하다.
(시험예 10) 간장애 억제시험
생후 6 내지 8 주된 5 마리의 Balb/c 자성 마우스를 하나의 군으로 하고, 꼬리 정맥중에 콘카나발린A (ConA) 의 생리식염수 용액 (2.0㎎/㎖) 을 10㎖/㎏ 의 비율로 주사함으로써 각 마우스에 간장애를 유발시켰다 (Hepatology, 21, 190-198 (1995)).
시험 화합물을 10㎎/㎖ 가 되도록 0.5% CMC 분말 함유 증류수에 현탁시키고, 이 현탁액을 10㎖/㎏ 의 비율로 ConA 주사 30 분전에 마우스에게 경구투여하였다(A 군).
이것과는 별도로 시험 화합물의 현탁액 대신에 0.5% CMC 분말함유 증류수를 경구투여한 군 (B 군) 및, 일체 투여하지 않은 군 (C 군) 을 형성하였다.
ConA 주사로부터 24 시간 후에, 마우스 복부 대동맥에서 혈액을 채취하여 헤파린 혼합하여 혈장을 분리하였다. 이 혈장에 대해 Nagakawa 외의 방법 (J.Pharmacol.Exp.Ther., 264, 496-500 (1993)) 에 따라 글루타민산 옥살로아세트산 트랜스아미나아제 (AST) 값 및 글루타민산 피루브산 트랜스아미나아제 (ALT) 값을 측정하였다.
얻어진 측정값으로부터 하기 식에 따라 ConA 주사에 의한 AST 값 및 ALT 값의 상승에 대한 억제율을 산출하였다.
억제율 (%)={1-[(A-C)/(B-C)]}×100
A: A 군의 AST 값 또는 ALT 값의 평균값
B: B 군의 AST 값 또는 ALT 값의 평균값
C: C 군의 AST 값 또는 ALT 값의 평균값
결과를 표 10 에 나타낸다.
표에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 현저한 간장애의 억제작용을 나타내어 간염의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다.
(시험예 11) 항백내장 작용의 평가
SD 래트 (웅성: 닛폰 SLC) 로부터 수정체를 적출하여 배양액 (Medium-199:GIBCO BRL) 중에서 3 시간 전배양하고, 투명성을 유지한 수정체를 선택하여 시험에 사용하였다. 즉, 수정체를 1) Medium-199 (3㎖), 2) 과산화수소 (최종농도: 5mM) 를 함유하는 Medium-199 (3㎖) 및, 3) 시험 화합물 (최종농도: 100nM), DMSO (최종농도: 0.1%v/v) 및, 과산화수소 (최종농도: 5mM) 를 함유하는 Medium-199 (3㎖) 중에서 24 시간 배양하였다. 배양종료 후, 수정체의 혼탁도를 투명 0, 경도 혼탁 1, 중등도 혼탁 2 로서 점수화하여 시험 화합물의 항백내장 작용을 평가하였다.
결과 (각 배양조건에서의 점수 평균) 를 하기의 표에 나타낸다.
실시예번호
대조군 과산화수소수만 53 139 92
0.0 1.7 1.0 1.0 1.0
표에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시예 화합물에는 항백내장 작용이 관찰되어 항백내장약으로서 유용하다.
(시험예 12) ABCA1 mRNA 정량실험
마우스단구 마크로파지계 세포 RAW264.7 (ATCC TIB71) 은 다이닛폰세이야쿠에서 구입하였다. 배지는 Dulbecco's modified Eagle's 배지 (DMEM 배지; GIBCO 사 Cat.No.11995-040) 에 소태아 혈청 (MOREGATE 사 lot 474030) 을 최종농도 10% (v/v), 페니실린 G (GIBCO 사) 를 최종농도 50units/㎖, 스트렙토마이신 (GIBCO 사) 을 최종농도 20㎍/㎖ 를 첨가하여 사용하였다. RAW264.7 세포의 배양은 CO2인큐베이터 (37℃, 95% 습도, 5% CO2) 에서 실시하였다.
RAW264.7 세포 (1×106세포/㎖) 를 6 웰 플레이트에 2㎖ 씩 나누어 따르고 (2×106세포/웰), CO2인큐베이터에서 2 시간 배양하였다. 시험 화합물은 1mM 의 DMSO 용액을 DMEM 배지에서 20 배 희석한 후, 4㎕/웰 (시험 화합물의 최종농도 100nM) 로 세포에 첨가하였다. 이 때, 대조군으로서 DMSO 를 DMEM 배지에서 20 배 희석한 후, 4㎕/웰로 첨가하였다. CO2인큐베이터에서 24 시간 배양 후, 배양상청을 제거하고, RNeasy Mini Kit (Qiagen 사) 를 사용하여 부속 프로토콜에 따라 total RNA 를 정제하였다. 얻어진 total RNA 의 260nm 의 흡광도를 측정하여 농도를 구하였다 (A260=1=40㎍/㎖). 6㎍ 의 total RNA 를 RNase 가 없는 물로 22.6㎕ 로 하여 65℃ 에서 10 분간 가열 후, 빙상에서 냉각하였다. 이것을주형으로 하여 First-strand cDNA Synthesis Kit (Amersham Pharmacia Biotech 사) 를 이용하여 cDNA 를 조제하였다. 이 때, 이하의 조성으로 반응액을 조제하여 37℃ 에서 1 시간 반응시켰다.
원액 제 1 쇄 반응 혼합물(Bulk first-strand reaction mix) 13.4㎕
프라이머 Not I-d(T)18(25 배 희석) 2.0㎕
DTT 용액 2.0㎕
RNA(6㎍) 22.6㎕
40.0㎕
반응 후, 시험 화합물이 첨가된 반응액 및 대조군의 반응액에서 각 3㎕ 씩 빼내어 혼합한 용액을 표준용액으로 하였다. 표준용액 및 각 반응액을 각각 Chroma Spin-100+DEPC-H2O 컬럼으로 부속 프로토콜에 따라 정제하여 TaqMan PCR 의 주형 (Template) 으로 하였다. 표준용액은 검량선을 작성하기 위해 5 배씩 5 단계로 희석하여 TaqMan PCR 에 제공하였다. TaqMan PCR 을 ABCA1 및 β-actin 에 대해 실시하였다. TaqMan PCR 에 사용하는 프라이머로서 하기 서열표의 서열번호 5 내지 8 에 나타낸 4 종의 올리고뉴클레오티드 (abca1 forward (S3), abca1 reverse (AS3), β-actin forward (S4), β-actin reverse (AS4)) 를 설계하여 Amersham Pharmacia Biotech 사에 합성 및 정제를 의뢰하였다.
FAM-TAMRA 표식 TaqMan Probe 로서 하기 서열표의 서열번호 9 내지 10 에 나타낸 4 종의 올리고뉴클레오티드 (abca1 (p1) 및 β-actin (p2)) 를 사용하여 Applied Biosystems 사에 합성 및 정제를 의뢰하였다.
이하의 반응액을 MicroAmp Optical 96-웰 Reaction Plate (Applied Biosystems 사) 에 ABCA1, β-actin 모두 각 반응액에 대해 2 웰씩 나누어 주입하였다. TaqMan Universal PCR Master Mix 는 Applied Biosystems 사에서 구입하였다.
Forward 프라이머 (50pM/㎕) 0.1㎕
Reverse 프라이머 (50pM/㎕) 0.1㎕
TaqMan 탐침 1.5㎕
TaqMan Universal PCR Master Mix 25.0㎕
H2O 18.3㎕
주형 5.0㎕
50.0㎕/웰
MicroAmp Optical Caps (Applied Biosystems 사) 로 뚜껑을 덮고 ABI PRISM 7700 Sequence Detection System (Applied Biosystems 사) 을 이용하여 TaqMan PCR 을 이하의 조건으로 실시하였다.
50℃ 2 분
95℃ 10 분
95℃ 15 초 40 싸이클
60℃ 1 분
Sequence Detection 소프트웨어 (Applied Biosystems 사) 의 메뉴얼에 따라 해석하여 상대적인 ABCA1, β-actin mRNA 량을 구하였다. 이하의 식을 이용하여 시험 화합물에 의한 ABCA1 mRNA 증가율을 산출하였다.
A: 시험 화합물 존재하의 ABCA1 mRNA 량
B: 시험 화합물 존재하의 β-actin mRNA 량
C: DMSO 존재하의 ABCA1 mRNA 량
D: DMSO 존재하의 β-actin mRNA 량
ABCA1 mRNA 증가율 (%)=(A/B)/(C/D)×100
결과를 하기 표에 나타낸다
표에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 현저한 ABCA1 mRNA 증가작용을 나타내어 항동맥경화약으로서 유용하다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 및 그의 약리상 허용되는 염은 퍼옥시좀 프롤리퍼레이터 활성화 수용체 γ(PPARγ) 에 대한 아고니스트, 부분적 아고니스트, 안타고니스트, 부분적 안타고니스트 유사활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 및 그의 약리상 허용되는 염은 우수한 노인성 골다공증, 폐경 후 골다공증, 폐용성 골다공증, 스테로이드 투여에 의한 골다공증 치료법, 골절, 골형성부전, 구루병, 노년성 골관절질환, 비만, 쇠약, Ⅰ형 및 Ⅱ형 당뇨병, 맥경화증, 지질대사이상, 췌장염, 자기면역질환, 당대사이상, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병 합병증, 고요산혈증, 백혈병, 레티노이드관련 수용체기능이상, 간기능이상, 빈혈, 암, 염증, 바제도씨병, 심장질환, 알츠하이머, 섭식장애, 고혈압, 신장병의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중, A 는 페닐기, 나프틸기, 아세나프테닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 피리미디닐기, 푸릴기, 벤조푸릴기, 피라닐기, 크로메닐기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 피롤릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 벤족사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기 또는 비페닐기 (해당 A 는 하기 치환기군 α에서 선택되는 1 개 내지 2 개 이상의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨) 를 나타내고;
    B 는 아릴기, 시클로알킬기 또는 복소환기 (해당 B 는 하기 치환기군 α및 치환기군 β에서 선택되는 1 개 내지 2 개 이상의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨) 를 나타내고;
    X 는 결합, 산소원자, 황원자, CH2기, CO 기, NH 기, SO2NH 기, NHSO2기, CONH 기, NHCO 기 또는 OCH2기를 나타내고;
    n 은 0 또는 1 을 나타낸다;
    [치환기군 α]
    C1-C20알킬기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 카르복시 C2-C7알킬기, C2-C7알킬옥시카르보닐기, C3-C15알킬옥시카르보닐알킬기, 아미노기 (해당 아미노기는 1 개 또는 2 개의 동일 또는 상이한 C1-C6알킬기, 또는 1 개의 C3-C6알케닐기에 의해 치환되어 있어도 됨), 수산기 (해당 수산기는 1 개의 C1-C6알킬기 또는 C1-C6할로알킬기에 의해 치환되어 있어도 됨) 및 메르캅토기 (해당 메르캅토기는 1 개의 C1-C6알킬기에 의해 치환되어 있어도 됨);
    [치환기군 β]
    할로겐원자, 술폰아미드기, C1-C6알킬술폰아미드기, 아미디노아미노술포닐기 및 페닐기].
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 티아졸릴기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 골수의 지방화 억제제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 골형성기능의 촉진제 또는 회복제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 골다공증의 치료제 또는 예방제.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 노인성 골다공증, 폐경 후 골다공증 또는 폐용성 골다공증의 치료제 또는 예방제.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, PPARγ모듈레이터.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 혈당저하제.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 당뇨병의 치료제 또는 예방제.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 당대사이상, 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병합병증의 치료제 또는 예방제.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는, 골절, 골형성부전, 구루병, 노년성 골관절질환, 비만, 쇠약, 맥경화증, 지질대사이상, 췌장염, 자기면역질환, 고요산혈증, 백혈병, 레티노이드관련 수용체기능이상, 간기능이상, 빈혈, 암, 염증, 바제도씨병, 심장질환, 알츠하이머, 섭식장애, 고혈압 또는 신장병의 치료제 또는 예방제.
  12. PPARγ모듈레이터를 함유하는, 골수의 지방화 억제제.
  13. PPARγ모듈레이터를 함유하는, 골형성기능의 촉진제 또는 회복제.
  14. PPARγ모듈레이터를 함유하는, 골다공증의 치료제 또는 예방제.
  15. PPARγ모듈레이터를 함유하는, 노인성 골다공증, 폐경 후 골다공증 또는 폐용성 골다공증의 치료제 또는 예방제.
  16. PPARγ모듈레이터를 함유하는, 혈당저하제.
  17. PPARγ모듈레이터를 함유하는, 당뇨병의 치료제 또는 예방제.
  18. PPARγ모듈레이터를 함유하는, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 당대사이상, 당뇨병성 신경장애 또는 당뇨병 합병증의 치료제 또는 예방제.
  19. PPARγ모듈레이터를 함유하는, 골절, 골형성부전, 구루병, 노년성 골관절질환, 비만, 쇠약, 맥경화증, 지질대사이상, 췌장염, 자기면역질환, 고요산혈증, 백혈병, 레티노이드관련 수용체기능이상, 간기능이상, 빈혈, 암, 염증, 바제도씨병, 심장질환, 알츠하이머, 섭식장애, 고혈압 또는 신장병의 치료제 또는 예방제.
  20. 골다공증의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 용도.
  21. 골다공증의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, PPARγ모듈레이터의 용도.
  22. PPARγ의 부분적 안타고니스트.
  23. 제 12 항 내지 제 19 항에 있어서, PPARγ모듈레이터가 PPARγ의 부분적 안타고니스트인 치료제 또는 예방제.
  24. 골다공증의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한, PPARγ의 부분적 안타고니스트의 용도.
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