CN114105902B - 噻唑苯甲酰胺衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用 - Google Patents
噻唑苯甲酰胺衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114105902B CN114105902B CN202111480226.2A CN202111480226A CN114105902B CN 114105902 B CN114105902 B CN 114105902B CN 202111480226 A CN202111480226 A CN 202111480226A CN 114105902 B CN114105902 B CN 114105902B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- application
- thiazole
- osteoporosis
- inhibition
- osteoclast differentiation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MUZRPGWJQGCNII-UHFFFAOYSA-N benzamide;1,3-thiazole Chemical class C1=CSC=N1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 MUZRPGWJQGCNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 43
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 43
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 abstract description 40
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 16
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002926 anti-osteoarthritic effect Effects 0.000 abstract description 3
- -1 thiazole amide Chemical class 0.000 abstract description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 abstract 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 abstract 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 21
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 21
- 230000020395 negative regulation of osteoclast differentiation Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 3
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 235000011468 Albizia julibrissin Nutrition 0.000 description 1
- 240000007185 Albizia julibrissin Species 0.000 description 1
- 206010072395 Atypical fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CZAFIFBJBFDMTP-UHFFFAOYSA-N N-[(4-bromophenyl)methyl]-2-[4-(2-phenylethylsulfamoyl)phenoxy]acetamide Chemical compound Brc1ccc(CNC(=O)COc2ccc(cc2)S(=O)(=O)NCCc2ccccc2)cc1 CZAFIFBJBFDMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121682 Osteoclast inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006909 anti-apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical class [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- VKYPYNXQLZCUPC-UHFFFAOYSA-N cyanomethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C#N VKYPYNXQLZCUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请是申请号为201811623081.5、申请日为2018年12月28日、发明名称为“噻唑苯甲酰胺衍生在制备抗骨质疏松、抗骨关节炎药物中的应用”的分案申请。本发明公开了噻唑苯甲酰胺衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用。本发明提供的噻唑酰胺衍生物与当前临床上使用磷酸盐类、雌激素类药物、以及甲状旁腺激素抑制剂等骨质疏松防治药物的分子骨架不同，且其破骨细胞分化抑制活性高、毒性小。因此，此类化合物可作为一种新化合物类型，用于防治由破骨细胞分化异常引起的相关疾病，尤其是骨质疏松或骨量减少症。
Description
本申请是申请号为201811623081.5、申请日为2018年12月28日、发明名称为“噻唑苯甲酰胺衍生在制备抗骨质疏松、抗骨关节炎药物中的应用”的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物用途技术领域，更具体地，涉及噻唑苯甲酰胺衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用。
背景技术
骨质疏松和骨关节炎是骨科常见疾病。骨质疏松是指由于骨量减少、骨组织微结构退化导致骨脆性增加、骨折风险增加的骨骼疾病。随着我国社会老龄化加剧，本病发病率呈逐年上升趋势。流行病学调研显示，50岁以上的人群中，约有50％的女性和20％的男性有骨折的风险(Rachner,Khosla et al.2011)。国家统计局数据显示：到2050年，我国50岁以上的人口将近全国人口的一半(49％)，约6.36亿，预计到2050年我国骨质疏松患者数目约为3亿人。可见，骨质疏松对我国国民健康危害极大。然而，骨质疏松问题尚未得到解决，临床上仍缺乏能有效治愈骨质疏松的药物。
当前临床上防治骨质疏松的药物主要有两种，一种是包括雌激素受体调控剂、双磷酸盐类的骨吸收抑制剂，另一种是具有骨吸收抑制和骨形成促进双重作用的制剂如阿法骨化醇、骨化三醇等。然而，上述药物虽然能在一定程度上阻止骨密度下降，但不能显著降低非典型性骨折的风险，而且存在着不同程度的副作用，尚未能满足抗骨质疏松治疗的要求(Siris,Selby et al.2009)。因此，目前迫切需要开发一种新的抗骨质疏松的特效药，以解决当前临床用药无法满足治疗需求的问题。
破骨细胞(Osteoclast)和成骨细胞(Osteoblast)之间的比例失衡是骨质疏松产生的病理基础(Rachner,Khosla et al.2011)。破骨细胞分化相对增多或成骨细胞分化相对减少，都会造成骨量流失，引起骨质疏松。降低骨吸收、促进骨合成是当前临床上治疗骨质疏松的主要治疗手段。
核转录因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)是机体中极为重要的转录因子，参与机体的炎症与免疫反应、凋亡与抗凋亡以及细胞的周期调控与发育等诸多功能的调节。非经典NF-κB信号通路，即RANKL-NF-κB信号通路介导单核巨噬细胞向多核破骨细胞分化，是抗骨质疏松药物的重要靶标(Boyle,Simonet et al.2003，Kim and Kim 2016)。
发明内容
本发明针对于现有技术的不足，提供一种噻唑苯甲酰胺衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用。
本发明的目的是提供一种噻唑苯甲酰胺衍生物。
本发明另一目的是提供所述噻唑苯甲酰胺衍生物在制备抗骨质疏松药物中的应用。
本发明采用以下技术方案实现上述技术目的：
噻唑苯甲酰胺衍生物在制备抗骨质疏松、抗骨关节炎药物中的应用，所述噻唑苯甲酰胺衍生物的结构式如式(I)所示：
其中，R1为氢、烷基、羟基、苯基或取代苯基、五元或六元芳杂环、取代的五元或六元芳杂环；R2为氢、烷基、烷基取代的羰基或酯、苯基或取代苯基、五元或六元芳杂环、取代的五元或六元芳杂环、脂肪环、杂环、取代的苯胺或苯酚；R1、R2可成环，R3为氢、卤素原子、烷氧基、烷胺基、羟基、氨基、氰基、硝基、羧酸、烷基取代的羧基、酰胺或酯；R4为氢、卤素原子、烷氧基、烷胺基、羟基、氨基、氰基、硝基、羧酸、烷基取代的羧基、酰胺或酯；R5为氢、卤素原子、烷氧基、烷胺基、羟基、氨基、氰基、硝基、羧酸、烷基取代的羧基、酰胺或酯；R4、R5可成环；R6为氢、烷基、卤素原子、烷氧基、羧酸、烷基取代的羧基、酰胺或酯，R5、R6可成环，R7为氢、卤素原子、烷氧基、烷胺基、羟基、氨基、氰基、硝基、羧酸、烷基取代的羧基、酰胺或酯。
作为一种优选方案，R1为氢、C1～C6的烷基；R2为氢、C1～C6烷基、C1～C6不饱和烷基、苯基或取代苯基、羧酸及烷基取代的酯、烷基取代的醛、烷基取代的醚。
作为一种优选方案，R3为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、羧酸及烷基取代的酯、烷基取代的醛、烷基取代的醚。
作为一种优选方案，R4为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、氰基、卤素原子、羧酸及烷基取代的酯、烷基取代的醛、烷基取代的醚。
作为一种优选方案，R5为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基。
作为一种优选方案，R6为氢或甲基。
作为一种优选方案，R1、R2成环，R3、R4成环，R4、R5成环，成环为五元或六元芳环或非芳环。
作为一种优选方案，酯、醛和醚中的碳原子数为1～6。
作为一种优选方案，所述噻唑苯甲酰胺衍生物的结构式为如下结构式中的一种：
作为一种优选方案，所述药物包括药学上可接受的盐、载体和/或赋形剂。
本发明所述噻唑苯甲酰胺类衍生物是作为破骨细胞分化抑制剂在制备抗骨质疏松药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有如下的优点及效果：
本发明提供的噻唑苯甲酰胺衍生物结构新颖，活性测试结果显示此类化合物均能显著抑制破骨细胞分化；本发明提供的噻唑酰胺衍生物结构简单、易合成，而且此类化合物毒性小，可安全用于制备治疗和/或预防骨质疏松或骨量减少的药物。
附图说明
图1为1a细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图2为1b细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图3为1c细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图4为1d细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图5为1e细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图6为1f细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图7为1g细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图8为1h细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图9为1i细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图10为1j细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图11为1k细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图12为1l细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图13为1m细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图14为1n细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图15为1o细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图16为1p细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图17为1q细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图18为1r细胞毒性和破骨细胞分化抑制曲线图。
图19为1o在不同浓度下对破骨细胞的抑制图。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1：噻唑苯甲酰胺衍生物合成
实施例2：NF-κB信号通路抑制实验
S1.细胞培养。
体外培养稳定转染高表达NF-κB的RAW264.7细胞。使用含有10％胎牛血清，DMEM高糖培养基，在37℃，5％二氧化碳浓度条件下进行常规维持培养和传代。
S2.化合物干预。
收集对数期细胞，将细胞悬液浓度配成5×105个/ml，加入96孔细胞培养板中。于二氧化碳培养箱中培养24h后，将培养液换成含有不同化合物浓度的培养基，共同培养6h。使用DMSO将待测化合物配置为不同浓度的溶液。每个浓度设3个平行复孔，并设不经化合物处理的对照组进行比较。
S3.测试方法。
实验结束后，采用细胞裂解液裂解细胞，根据荧光检测试剂盒说明书对细胞裂解液的荧光进行检测，所得化学发光值反映NF-κB信号通路抑制活性情况。
S4.结果处理。
按下面的公式计算各个药物对NF-κB信号通路的抑制作用：
以抑制率为纵坐标，化合物浓度的log值为横坐标绘制各化合物对NF-κB信号通路抑制作用曲线图，根据各化合物对通路的抑制率，求出半数有效率IC50，即抑制信号通路达50％时药物浓度。
实施例3：化合物细胞的毒性测定
S1.细胞培养。
体外培养RAW264.7细胞。使用含有10％胎牛血清，DMEM高糖培养基，在37℃，5％二氧化碳浓度条件下进行常规维持培养和传代。
S2.化合物干预。
收集对数期细胞，将细胞悬液浓度配成1×105个/ml，加入96孔细胞培养板中。于二氧化碳培养箱中培养24h后，将培养液换成含有不同化合物浓度的培养基，连续培养2天，于第3天检测细胞毒性。使用DMSO将待测化合物配置为不同浓度的溶液。每个浓度设3个平行复孔，并设不经化合物处理的对照组进行比较。
S3.测试方法。
采用MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐]法测定经化合物处理6天之后的细胞。应用酶标仪(检测波长570nm，参考波长630nm)测定个孔吸光值(OD值)。
S4.结果处理。
按下面的公式计算各个药物对RAW264.7细胞的生长抑制率：
以RAW264.7细胞生长抑制率为纵坐标，化合物浓度得log值为横坐标绘制各化合物对细胞生长的抑制曲线图，根据各化合物对细胞抑制率，求出半数毒性浓度CC50，即抑制细胞生长达50％时药物浓度。
另按照公式：选择抑制常数(SI)＝CC50/IC50计算各化合物的选择抑制常数，以评价各化合物的用药安全性。1a、1b、1c和1d四个化合物的选择抑制常数结果见表1。1a、1b、1c和1d四个化合物对RAW264.7细胞的毒性测定结果分别见图1～图4。
实施例4：破骨细胞分化抑制实验
S1.细胞培养。
体外培养RAW264.7细胞。使用含有10％胎牛血清，DMEM高糖培养基，在37℃，5％二氧化碳浓度条件下进行常规维持培养和传代。
S2.化合物干预。
收集对数期细胞，将细胞悬液浓度配成2×104个/mL，加入96孔细胞培养板中。于二氧化碳培养箱中培养24h后，将培养液换成含有100ng/ml RANKL及不同化合物浓度的培养基，连续培养5天，每2天换上相同RANKL浓度和化合物浓度的培养基，于第5天检测采用TRAP染色法对破骨细胞进行染色。每个浓度设3个平行复孔，并设不经化合物处理的对照组进行比较。
S3.测试方法。
采用TRAP试剂盒对分化形成的破骨细胞进行染色，计数≧3个细胞核融合的破骨细胞数目。
S4.结果处理。
按下面的公式计算各药物对RANKL诱导的破骨细胞分化抑制率：
以破骨细胞分化抑制率为纵坐标，化合物浓度的log值为横坐标绘制各化合物对破骨细胞分化抑制曲线图，根据各化合物对破骨细胞分化的抑制率，求出半数有效率IC50，即抑制破骨细胞分化达50％时药物浓度。其中1o的破骨细胞分化图见图19
另按照公式：选择抑制常数(SI)＝CC50/IC50计算各化合物的选择抑制常数，以评价各化合物的用药安全性。1a、1b、1c和1d四个化合物的选择抑制常数结果见表1。1a、1b、1c和1d四个化合物对宿主细胞的毒性测定结果分别见图1～图4。
根据选择性指数SI＝CC50/IC50值，按以下标准评价化合物的抗骨质疏松分化的效果。SI<1.0表明化合物有毒无效，1.0≤SI≤2.0表明化合物低效有毒即弱阳性，2.0<SI<10.0表明化合物有效低毒即阳性，SI≥10.0表明化合物高效低毒即强阳性。
由表1和图1～4的结果可见，本发明通过破骨细胞分化抑制实验，发现4个化合物对破骨细胞分化均有不同程度的抑制作用，其中1o活性最好，治疗指数最高，IC50为1.16，SI为328.29(见图15、表1)；其次为1q，IC50为3.94，SI为6.36(见图17、表1)；活性次之的是1p，IC50为3.98，SI为126.97(见图16、表1)；化合物1j，IC50为4.00，SI为87.46(见图10，表1)；与其它三个化合物相比，1c活性较差，IC50为11.43，SI为18.58(见图3、表1)。
表1药物筛选获得的化合物结构及其对破骨细胞分化的抑制作用
本发明通过计算机辅助药物设计相似度检索的方法发现一类噻唑酰胺衍生物。并通过破骨细胞分化抑制实验和细胞毒性(MTT)实验，发现此类化合物中，1o、1p、1q对破骨细胞分化抑制活性均小于10μM，细胞毒性小，治疗指数高。1o对破骨细胞分化半数抑制剂量(IC50)为1.16μM，细胞半致死剂量(CC50)为379.5μM，选择抑制常数(SI)为328.29(表1，图15)；1p对破骨细胞分化半数抑制剂量(IC50)为3.98μM，细胞半致死剂量(CC50)为505.6μM，选择抑制常数(SI)为126.97(表1，图16)；1q对破骨细胞分化半数抑制剂量(IC50)为3.98μM，细胞半致死剂量(CC50)为25.07μM，选择抑制常数(SI)为6.36(表1，图17)；1c对破骨细胞分化半数抑制剂量(IC50)为11.43μM，选择抑制常数(SI)为18.58(表1，图3)。结果表明，此类化合物对破骨细胞分化的抑制活性高、细胞毒性小，可作为一类破骨细胞抑制剂用于制备骨质疏松或骨质减少防治药物。
Claims (4)
1.一种噻唑苯甲酰胺衍生物，其特征在于，所述噻唑苯甲酰胺衍生物为如下结构式中的一种：
、/>、/>。
2.一种噻唑苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗骨质疏松药物中的应用，其特征在于，所述噻唑苯甲酰胺衍生物为如下结构式中的一种：
、/>、/>、/>、/>。
3.一种噻唑苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备防治骨质减少药物中的应用，其特征在于，所述噻唑苯甲酰胺衍生物为如下结构式中的一种：
、/>、/>、/>、/>。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述药物包括所述噻唑苯甲酰胺衍生物药学上可接受的盐、载体和/或赋形剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111480226.2A CN114105902B (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 噻唑苯甲酰胺衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811623081.5A CN109730999B (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 噻唑苯甲酰胺衍生在制备抗骨质疏松、抗骨关节炎药物中的应用 |
| CN202111480226.2A CN114105902B (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 噻唑苯甲酰胺衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811623081.5A Division CN109730999B (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 噻唑苯甲酰胺衍生在制备抗骨质疏松、抗骨关节炎药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114105902A CN114105902A (zh) | 2022-03-01 |
| CN114105902B true CN114105902B (zh) | 2023-11-03 |
Family
ID=66361811
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111480226.2A Active CN114105902B (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 噻唑苯甲酰胺衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用 |
| CN201811623081.5A Active CN109730999B (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 噻唑苯甲酰胺衍生在制备抗骨质疏松、抗骨关节炎药物中的应用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811623081.5A Active CN109730999B (zh) | 2018-12-28 | 2018-12-28 | 噻唑苯甲酰胺衍生在制备抗骨质疏松、抗骨关节炎药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN114105902B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112957358A (zh) * | 2021-04-01 | 2021-06-15 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 硝唑尼特及其衍生物在制备预防和治疗骨破坏性疾病药物中的用途 |
| CN117771226B (zh) * | 2023-12-28 | 2024-08-20 | 山东博森医学工程技术有限公司 | 一种加快骨关节炎损伤修复的促进剂 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1226245A (zh) * | 1996-06-20 | 1999-08-18 | 德克萨斯州大学系统董事会 | 具有药理活性的化合物,其制备方法及其用途 |
| CN1440383A (zh) * | 2000-04-28 | 2003-09-03 | 三共株式会社 | PPARγ调制剂 |
| US20050080113A1 (en) * | 2001-06-11 | 2005-04-14 | Shigenori Ohkawa | Medicinal compositions |
| CN101678107A (zh) * | 2007-08-03 | 2010-03-24 | 萨米特公开有限公司 | 用于治疗杜兴型肌营养不良的药物组合物 |
| CN101830855A (zh) * | 2009-03-13 | 2010-09-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 取代的苯并含氮杂环化合物及其制法和用途 |
| WO2012129562A2 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
| CN105228626A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 加州生物医学研究所 | 用于诱导软骨形成的化合物和方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2562075C (en) * | 2004-04-20 | 2012-08-14 | Transtech Pharma, Inc. | Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators |
-
2018
- 2018-12-28 CN CN202111480226.2A patent/CN114105902B/zh active Active
- 2018-12-28 CN CN201811623081.5A patent/CN109730999B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1226245A (zh) * | 1996-06-20 | 1999-08-18 | 德克萨斯州大学系统董事会 | 具有药理活性的化合物,其制备方法及其用途 |
| CN1440383A (zh) * | 2000-04-28 | 2003-09-03 | 三共株式会社 | PPARγ调制剂 |
| US20050080113A1 (en) * | 2001-06-11 | 2005-04-14 | Shigenori Ohkawa | Medicinal compositions |
| CN101678107A (zh) * | 2007-08-03 | 2010-03-24 | 萨米特公开有限公司 | 用于治疗杜兴型肌营养不良的药物组合物 |
| CN101830855A (zh) * | 2009-03-13 | 2010-09-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 取代的苯并含氮杂环化合物及其制法和用途 |
| WO2012129562A2 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
| CN105228626A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 加州生物医学研究所 | 用于诱导软骨形成的化合物和方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Aminothiazoles and aminothiadiazoles as nucleophiles in aminocarbonylation of iodobenzene derivatives;Máté Gergely et al.;《Tetrahedron》;第74卷(第16期);2030-2040 * |
| Discovery of novel trimethoxy-ring BRD4 bromodomain inhibitors: AlphaScreen assay, crystallography and cell-based assay;Zhifeng Chen et al.;《MedChemComm》;第8卷(第6期);1322-1331 * |
| RN 884440-11-3、574708-54-6、519147-43-4、313660-66-1;ACS;《STN-REG》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109730999A (zh) | 2019-05-10 |
| CN109730999B (zh) | 2021-12-24 |
| CN114105902A (zh) | 2022-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | New MD2 inhibitors derived from curcumin with improved anti-inflammatory activity | |
| CN114105902B (zh) | 噻唑苯甲酰胺衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用 | |
| TW201033182A (en) | Tetrahydrotriazine compounds for treating diseases associated with AMPK activity | |
| WO2021195507A1 (en) | Methods and compositions for treating viral infections | |
| US7812058B2 (en) | Methods and compounds useful to induce apoptosis in cancer cells | |
| Pola et al. | Design, synthesis, in silico studies, and evaluation of novel chalcones and their pyrazoline derivatives for antibacterial and antitubercular activities | |
| Prudent et al. | Azaindole derivatives are inhibitors of microtubule dynamics, with anti‐cancer and anti‐angiogenic activities | |
| KR20210027382A (ko) | 접히지 않은 단백질 반응의 활성화제 | |
| CN112457281B (zh) | 阻断covid-19棘突状蛋白与人血管紧张素转化酶2结合的小分子抑制剂及其用途 | |
| TWI660951B (zh) | 阿可拉定化合物的晶型、含有該晶型的藥物及用途 | |
| Hao et al. | Iridium (III) complexes induce cervical carcinoma apoptosis via disturbing cellular redox homeostasis disorder and inhibiting PI3K/AKT/mTOR pathway | |
| Liu et al. | Rational design, synthesis and activities of hydroxylated chalcones as highly potent dual functional agents against Alzheimer's disease | |
| dos Santos et al. | Promising Ag (I) complexes with N-acylhydrazones from aromatic aldehydes and isoniazid against multidrug resistance in tuberculosis | |
| KR102660247B1 (ko) | 4-(나프탈렌-1-일)-4h-1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 이의 제조방법 | |
| US4782073A (en) | Amides of [(5,6-dichloro-3-oxo-9-alpha-substituted-2,3,9,9-alpha-tetrahydrofluoren-7-yl-oxyl]acetic acids, and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP4253388A1 (en) | Salt form used as cdc7 inhibitor and crystal form thereof | |
| Chen et al. | Simvastatin reverses cardiomyocyte hypertrophy via the upregulation of phosphatase and tensin homolog expression | |
| CN111603464B (zh) | 仙鹤草内酯在拮抗缺氧引起的心肌细胞损伤中的用途 | |
| Northrop et al. | Biochemical effects of mithramycin on cultured cells | |
| CA3212256A1 (en) | Novel salts of heterocyclic compound as protein kinase inhibitor and uses thereof | |
| CN109496211B (zh) | 一种抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN109939109B (zh) | N-噻唑-乙酰胺衍生物作为破骨细胞分化抑制剂在制备抗骨质疏松药物中的应用 | |
| CN112430223A (zh) | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及其应用 | |
| CN107501219B (zh) | 不对称姜黄色素类化合物及其在制备抗胃癌药物中的应用 | |
| Lü et al. | Guattegaumerine protects primary cultured cortical neurons against oxidative stress injury induced by hydrogen peroxide concomitant with serum deprivation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |