JPH0465832B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、慢性の糖尿病合併症の治療剤として
有用なアルドース還元酵素の阻害剤としての、新
規な５−（置換フエニル）ヒダントイン化合物お
よび薬学的に許容し得るその塩類；およびそのた
めの中間体、に関する。 インシユリンの一般的な使用およびスルホニル
尿素類（例えばクロルプロパミド、トルブタミ
ド、アセトヘキサミド）およびビグアニド類（例
えばフエンホルミン）のような多くの合成血糖低
下剤の有効性にもかかわらず、改良された血糖低
下剤の探究は続いている。さらに最近では、努力
は、糖尿病性白内障、神経病および網膜症のよう
な、糖尿病の一定の慢性合併症を制御することに
向けられてきた。そうした努力により、アルドー
ル類の相当するポリオール類への還元を調節する
ために主として責を負うべきアルドース還元酵素
の活性を阻害する化合物であるアルドース還元酵
素阻害剤が開発された。こうして、望ましくな
い、ガラクトース血症患者の水晶体におけるガラ
クチトールの集積および種々の糖尿病患者の水晶
体、腎臓および末梢神経索におけるソルビトール
の集積が予防されまたは低下させられる。アルド
ース還元酵素阻害剤について記載している参考文
献は、米国特許第3821383号−１，３−ジオキソ
−1H−ベンズ〔ｄ，ｅ〕イソキノリン−２（3H）
−酢酸および関連化合物；米国特許第4200642号
−スピロ−オキサゾリジン−２，４−ジオン
類；．米国特許第4117230号；第4130714号；第
4147797号；第4210756号；第4235911号および第
4282229号−これらには各々、特定のスピロヒダ
ントイン類が記載されている；である。 米国特許第4281009号には、一方の置換基が置
換されたフエニル基であり、他方がアルキルまた
複素環基である、一連の５，５−ジ置換ヒダント
インが記載されており、この化合物は、ストレス
によつて誘発される病気の治療に有用である。 ヘンツエ（Henze）外の、J.Am.Chem.
Soc.64522−３（1942）には、５−フエニルヒダン
トインおよび、置換基がヒドロキシ基、アルコキ
シ基、ホルミル基、メチル基、塩素またはジメチ
ルアミノ基である、特定の５−（モノおよびジ置
換フエニル）ヒダントイン類が記載されている。
その他の５−（置換フエニル）ヒダントイン類は、
米国特許第3410865号および英国特許出願第
2063206A号に示されている。これらの公知の５
−（フエニル）ヒダントイン類のうちのどれにつ
いても、アルドース還元酵素阻害剤であるかまた
はフエニル環中にチオ、スルフイニルまたはスル
ホニル置換基を有することは、報告されていな
い。 今回、下の式の特定の５−（置換）フエニル
ヒダントイン類およびその薬学的に許容し得る塩
類が、慢性の糖尿病合併症を予防および／または
軽減するための治療剤として有用な、アルドース
還元酵素阻害剤であることがわかつた。 式（）中、ＸおよびＹは各々、水素、塩素、
フツ素、臭素、（C₁−C₆）アルキル基、（C₁−C₆）
アルコキシ基、トリフルオルメチル基、アミノ基
またはニトロ基であり； Ｚは、Ｓ（Ｏ）_nＲ、SO₂NHR¹または（C₁−C₄）
アルコキシ基であるが、但し、Ｚが（C₁−C₄）
アルコキシ基であるとき、ＸおよびＹは各々、フ
ツ素、塩素、（C₁−C₄）アルキル基またはニトロ
基であり； Ｒは、（C₁−C₆）アルキル基、塩素、メトキシ
メチル基または

【式】であり； ｍは０、１または２であるが、但しＲが塩素で
あるとき、ｍは２であり； ｎは、１から４までの整数であり； R²およびR³の各々は、水素、塩素、フツ素、
臭素、（C₁−C₆）アルキル基、（C₁−C₆）アルコ
キシ基、アミノ基またはニトロ基であり； R₁は、水素、フルフリル基、

【式】（C₁−C₆）アルキル 基、またはオメガ−置換（C₂−C₆）アルキル基
（ここで置換基はヒドロキシ基またはジメチルア
ミノ基である）であり；R⁴は水素、フツ素また
は塩素であり；そしてｐは０または１から４まで
の整数である。 好ましい式の化合物は、式中のＺがＳ（Ｏ）_n
Ｒであり；ｍが２であり；そしてＲが（C_1-6）ア
ルキル基または

【式】（ここ でｎは１または２である）である化合物；および
式中のＺがSO₂HNR₁〔ここでR¹はフリフリル基
または

【式】（R₄はフツ素または塩素 である）である〕である化合物；である。好適な
化合物は、これらの好ましい化合物のうち、Ｘが
フツ素または塩素であり；Ｙが水素、フツ素、塩
素またはメチル基であつて、Ｚが−SO₂CH₃、

【式】

【式】または

【式】であるものである。 その他の好適化合物は、Ｚがメトキシ基または
エトキシ基であり；Ｘがフツ素または塩素であつ
て、Ｙがフツ素、塩素またはメチル基である化合
物である。 本発明にはまた、ＸおよびまたはＹがアミノ基
である式の化合物の、薬学的に許容し得る酸付
加塩も包含される。上記の塩の例（ただし、これ
に限定されない）は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩、りんご酸塩、こはく酸塩およびグルコン酸
塩、である。そのような塩は、水溶液中または適
当な有機溶媒中で、この遊離塩基を適当な鉱酸ま
たは有機酸と接触させることによつて製造され
る。固体の塩は、その後、沈んでまたは溶媒の蒸
発によつて得られる。 式の化合物のヒダントイン環中の酸性水素原
子のため、塩は、薬学的に許容し得る陽イオンを
用いて、通常の方法により形成されることができ
る。こうして、これらの塩は、式の化合物を、
所望の薬学的に許容し得る用イオンの水溶液で処
理し、得られる溶液を好適には減圧下で、蒸発乾
固させることによつて、容易に製造される。別法
として、式の化合物の低級アルキルアルコール
溶液を、所望の金属のアルコキシドと混合し、続
いてこの溶液を蒸発乾固させることができる。こ
の目的に適する、薬学的に許容し得る陽イオンに
は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、カル
シウムおよびマグネシウム、アルミニウム、ベン
ザシン、ピペラジン、Ｎ−メチルグルカミンおよ
びプロカインがあるが、これらに限定はされな
い。 ここでは、薬学的に許容し得る塩、という言葉
を用いることにより、上述したような、酸付加塩
および適当な陽イオンを用いて形成される塩の両
方を包服することを意味していることは、理解さ
れねばならない。 本発明にはまた、薬学的に許容し得る担体およ
び、糖尿病性白内障、神経病および網膜症を含
む、糖尿病に伴なう合併症の治療に有効な量の式
の化合物、より成る薬剤組成物も包含される。
そのような薬剤組成物中に用いるのに好適な化合
物は、この中で上に定義したような好適な置換基
を有するものである。 本発明の化合物は、糖尿病性の白内障、神経病
および網膜症を含む、糖尿病を伴なう合併症の治
療に有用である。そうした治療を行なうために
は、有効量の式の化合物（好適には上に定義し
たようなＸに対する好適な置換基を有する化合
物）を、治療の必要な患者に投与する。 式の化合物は、好適には、次の反応を包含す
る方法によつて製造される。： (1) Ｚが−SRまたは（C₁−C₄）アルコキシ基で
あるとき、式：− （式中、ＺはSRまたは（C₁−C₄）アルコキシ
基であり、Ｘ、ＹおよびＲは、上に定義した通
りである）の２−メルカプトベンズアルデヒド
を、水性アルコール溶液中温度50℃から60℃
で、炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウム
またはナトリウムと反応させる； (2) Ｚが−Ｓ（Ｏ）Ｒであるとき、段階(1)で形成
された式：− のヒダントインチオエーテルを、水性アルコー
ル性溶液中、周囲温度で過沃素酸ナトリウムと
反応させる； (3) Ｚが−SO₂Rであるときは、式（）のヒダ
ントインチオエーテルを、温度−10℃から室温
で、酢酸中で過マンガン酸カリウムと反応させ
る； (4) ＺがSO₂Clであるときは、Ｒがメトキシメチ
ル基である式（）のヒダントインチオエーテ
ルを、反応に不活性な溶媒中で塩素と反応させ
る； (5) ＺがSO₂NHR¹であるときは、段階(4)で形成
される、式：− の塩化スルホニルを、反応に不活性な溶媒中、
０℃から50℃までの温度で、式H₂NR¹のアミ
ンと反応させる；そして (6) 所望ならば、式（）の化合物を、その薬学
的に許容し得る塩に変える。 上述の各反応は、以下の反応図でさらに詳しく
説明される。これらの反応図には、出発化合物の
製法も含まれている。 ＺがＳ（Ｏ）_nＲであり、Ｒが塩素以外のもので
ある、本発明の化合物の製法が、反応図Ａに示さ
れている： ＺがSO₂ClまたはSO₂NHR¹である、式の化
合物の製法が、図Ｂに示されている： Ｚが（C₁−C₄）アルコキシ基である、本発明
の化合物の製法が反応図Ｃに具体的に示されてい
る： 反応図Ａのための都合のよい出発物質は、式
の適当な２−メルカプト安息香酸誘導体または式
の２−メルカプトベンズアルデヒドである。必
要とされる安息香酸またはベンズアルデヒド誘導
体の多くは、公知化合物である。文献に記載され
ていないものは、当技術分野に習熟した人々には
公知の種々の方法によつて容易に製造することが
できる。 図Ａの第一段階では、適当な２−メルカプト安
息香酸（式）が、水素化リチウムアルミニウム
（LAH）を用いるカルボキシ基の直接還元によつ
て還元されて、相当する２−メルカプトベンジル
アルコール誘導体となる。この還元は、ジアルキ
ルエーテル、環状エーテル、例えばジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテルまたはジエチレン
グリコールジメチルエーテル、のような、反応に
不活性な溶媒中で、−10℃から＋30℃までの温度
で、実施される。一般に、還元されるべき化合物
が、その試薬の溶液またはスラリーに加えられ
る。還元を完全に行なわせるために、通常、25％
過剰までの過剰な試薬を用いる。未反応および／
または過剰な試薬を、酢酸エチルの添加により分
解させる。還元生成物を公知方法によつて単離す
る。 水素化リチウムアルミニウムに加えて、水素化
ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウムジ
エチルアルミニウムまたは水素化ナトリウムビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムのような、
その他の水素化物還元剤が、安息香酸出発物質を
還元して相当するベンジルアルコールとするため
に、用いられることができる。 上記の還元剤の各々の場合に、出発物質とし
て、上記２−メルカプト安息香酸の代りに、２−
メルカプト安息香酸試薬（）の酸塩化物、エス
テルおよび無水物誘導体を用いることができる。 次の段階、すなわちメルカプト基のアルキル化
またはアラルキル化、は、２−メルカプトベンジ
ルアルコール（）を、塩基の存在において、反
応に不活性な溶媒中で、適当なアルキル化または
アラルキル化剤Ｒ−Ｑと反応させることによつて
達成される。基Ｒは、上に定義した通りであり、
そしてＱは、塩素、臭素、または沃素、またはト
ルエンスルホン酸エステルである。 アルキル化またはアラルキル化に適する塩基
は、ナトリウムおよびカリウムの、アルコキシ
ド、水素化物および水酸化物；トリアルキルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリンおよびＮ−メチ
ルモルホリンのような有機塩基；である。 アルキル化またはアラルキル化剤とメルカプト
ベンジルアルコール（）とは、等モルから、上
記アルキルまたはアラルキル化剤の10％過剰まで
の範囲のモル比で反応させられる。上記アルキル
またはアラルキル化剤をさらに過剰に用いること
は、何ら利益をもたらさず、経済的な理由で一般
に避けられる。使用される塩基の量は、少なくと
も、メルカプトベンジルアルコール反応体の量に
等しい。このようにして生成されたチオエーテル
誘導体は、その後、反応に不活性な溶媒中、20℃
から100℃までの温度で、活性化された二酸化マ
ンガンを用いることによつて酸化される相当する
ベンズアルデヒド（）となる。ほとんどの場合
に、周囲温度が用いられる。適する、反応に不活
性な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ンおよびトルエンである。反応を確実に完了させ
るために、過剰の二酸化マンガン、（一般には、
４ないし15当量）、が使用される。反応時間は、
もちろん、反応温度、使用する酸化剤の量、およ
び酸 アルキル化またはアラルキル化剤とメルカプト
ベンジルアルコール（）とは、等モルから、上
記アルキルまたはアラルキル化剤の10％過剰まで
の範囲のモル比で反応させられる。上記アルキル
またはアラルキル化剤をさらに過剰に用いること
は、何ら利益をもたらさず、経済的な理由で一般
に避けられる。使用される塩基の量は、少なくと
も、メルカプトベンジルアルコール反応体の量に
等しい。このようにして生成されたチオエーテル
誘導体は、その後、反応に不活性な溶媒中、20℃
から100℃までの温度で、活性化された二酸化マ
ンガンを用いることによつて酸化されて相当する
ベンズアルデヒド（）となる。ほとんどの場合
に、周囲温度が用いられる。適する、反応に不活
性な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ンおよびトルエンである。反応を確実に完了させ
るために、過剰の二酸化マンガン、（一般には、
４ないし15当量）、が使用される。反応時間は、
もちろん、反応温度、使用する酸化剤の量、およ
び酸化されるべき化合物の性質に依存する。一般
に、４時間から24時間までの反応時間が必要であ
る。酸化生成物（）は、過剰な二酸化マンガン
を除去するための過および粗製ベンズアルデヒ
ド誘導体（）を得るための過物の減圧蒸発の
ような、公知の方法によつて回収される。このベ
ンズアルデヒド誘導体は、一般に、さらに精製す
ることなく、図Ａで使用される。 ベンズアルデヒド誘導体（）は、水性アルコ
ール溶液中、50°−60℃の温度で、２ないし24時
間、炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウム
（またはナトリウム）と反応させることにより、
ヒダントイン（）に変わる。ベンズアルデヒド
反応体：シアン化カリウム（またはナトリウ
ム）：炭酸アンモニウムのモル比１：２：４で、
所望のヒダントインが満足すべき収率で得られ
る。生成物は、この反応混合物を酸性化し、そし
てそれを酢酸エチルのような水と混和しない溶媒
で抽出することによつて回収される。 ヒダントイチオエーテル化合物（）は、その
後、酸化されて、直接にまたは中間体スルホキシ
ド（）を経て段階的に、相当するスルホン
（）となる。この段階的な酸化は、チオエーテ
ルの過沃素酸ナトリウムに対するモル比１：２を
用いて、水性アルコール性溶液中、周囲温度で、
チオエーテル（）を過沃素酸ナトリウムで処理
することにより、実施される。生成物であるジア
ステレオマーのスルホキシドの混合物（）は、
水と混和しない溶媒、例えば酢酸エチル、を用い
る抽出により回収される。 チオエーテル（）の相当するスルホニル誘導
体（）への直接酸化は、チオエーテルを、酢酸
中、温度約−10°から室温で、過マンガン酸カリ
ウムと反応させることによつて、都合よく実施さ
れる。チオエーテル１モルあたり、２モルの過マ
ンガン酸塩が用いられる。生成物は、希重亜硫酸
ナトリウム水溶液中で反応混合物の反応を停止さ
せ、酢酸エチルのような水と混和しない溶媒を用
いて、そこから生成物を抽出することによつて、
回収される。 別法として、スルホキシド（）の過マンガン
酸カリウム酸化によつて、スルホニル誘導体
（）が製造される。等モル量の過マンガン酸塩
を用いることを除いて、手順は、チオエーテルの
スルホニル誘導体への直接変換について述べたも
のと同一である。 反応図Ｂにおいては、式（）のスルホンアミ
ド誘導体のための中間体として役立つ式（）の
化合物は、式（）（Ｒはメトキシメチル基であ
る）に相当する、式（）の化合物から、この化
合物を、反応に不活性な溶媒中で塩素と反応させ
ることによつて、製造される。典型的な例では、
黄色が残存するまで、塩素ガスを、０℃ないし20
℃で、水と混和性の溶媒−水媒質中のメトキシメ
チルチオエーテル（）の溶液内に通す。反応混
合物を、希重亜硫酸ナトリウム水溶液に加えるこ
とによつて、この反応混合物の反応を停止させ、
そしてそのものから抽出によつて生成物を回収す
る。この反応に適する溶媒は、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン（モ
ノグライム）およびジエチレングリコールジメチ
ルエーテル（ジグライム）である。 式（）の塩化スルホニルは、それを、反応が
完了するまで、反応に不活性な溶媒中、温度０℃
ないし50℃で、適当な式H₂NR¹のアミンと反応
させることにより、式（）のスルホンアミドに
変えられる。塩化メチレン、クロロホルム、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジ
グライムおよびアルコール類のような種々の溶媒
を用いることができる。生成物は、反応混合物を
希酸水溶液中で反応停止させ、次いで得られる溶
液を、水と混和しない酢酸エチルのような溶媒で
抽出することによつて、回収される。 反応図Ｃの都合のよい出発物質は、式XIの適当
なフエニルアルキルエーテルまたは式の２−
アルコキシ−ベンズアルデヒドである。必要とさ
れるフエニルアルコールエーテルまたはベンズア
ルデヒド誘導体の多くは、公知化合物である。文
献に記載されていない化合物は、当技術分野に習
熟した人々には公知の方法によつて、容易に製造
することができる。 図Ｃの第一段階では、適当なフエニルアルキル
エーテル（式XI）は、アルフア、アルフア−ジク
ロルメチルメチルエーテルおよび四塩化チタンを
用いるベンゼン環の直接ホルミル化によつてホル
ミル化されて、相当するアルデヒド誘導体とな
る。この反応は、ハロゲン化炭素、例えば、ジク
ロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンまた
は四塩化炭素、のような反応に不活性な溶媒中、
しかも温度−10℃ないし＋30℃で、行なわれる。
一般に、ホルミル化されるべき化合物が、四塩化
チタン試薬の溶液に加えられる。還元を確実に完
了させるために、通常、100％過剰までの、過剰
な試薬が使用される。それから、ホルミル化剤の
ジクロルメチルメチルエーテルを、この反応混合
物に滴加する。未反応および／または過剰の試薬
は、大過剰の水を添加することによつて分解され
る。反応生成物は、公知方法により単離される。 別法として、必要なベンズアルデヒド反応体
（）は、酸性触媒の存在においてヘキサメチ
レンテトラミンを用いるフエノールのホルミル化
より成るダフ（Duff）反応によつて、適当な酸
から製造される。このようにして生成した２−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド誘導体は、その後、ウ
イリアムソン（Wiliamson）反応によつてアルキ
ル化され、所望の２−アルコキシベンズアルデヒ
ド反応体（）となる。 必要な２−ヒドロキシベンズアルデヒド反応体
を生成するためのさらに別の方法は、適当なフエ
ノール化合物；すなわち２−Ｙ−４−Ｘ−ジ置換
ヒドロキシベンゼン、をNaOH水溶液中のクロ
ロホルムと反応させ〔ライマー−テイーマン
（Reimer−Tiemann）反応〕、所望の２−ヒドロ
キシ−３−Ｙ−５−Ｘ−ベンズアルデヒドを得
て、このものを上記の方法によつてアルキル化す
ること、より成る。 このベンズアルデヒド誘導体（）は、水性
アルコール溶液中、温度50−60℃で、炭酸アンモ
ニウムおよびシアン化カリウム（またはナトリウ
ム）と、２ないし24時間反応させることによつ
て、 ヒダントイン（）に変わる。ベンズアルデヒド
反応体：シアン化カリウム（またはナトリウ
ム）：炭酸アンモニウムのモル比１：２：４で、
所望のヒダントインが満足すべき収率で得られ
る。生成物は、この反応混合物を酸性化し、それ
を酢酸エチルのような水と混和しない溶媒で抽出
することにより回収される。 式の新規化合物およびその薬学的に許容し得
る塩類は、糖尿病性の白内障、網膜症および神経
病のような、糖尿病の慢性合併症の治療における
アルドース還元酵素の阻害剤として有用である。
本発明の化合物を用いる患者の治療には、そのよ
うな状態の予防と軽減との両方が含まれる。この
化合物は、治療の必要な患者に、経口、非経口お
よび局所的投与を含む、種々の通常の投薬経路に
よつて投与されることができる。一般に、これら
の化合物は、１日に、0.25ないし25mg／治療され
る患者の体重Kg、好適には、1.0ないし10mg／Kg
の投与量で、経口的または非経口的に投与される
であろう。しかしながら、治療をうける患者の状
態によつて、投与量の多少の変動が必然的に起こ
るであろう。投薬責任者が、いずれにしても、
個々の患者に対して適当な投与量を決定するであ
ろう。 本発明の新規化合物は、単一または複数の投与
量のいずれかで、単独または薬学的に許容し得る
担体と組み合わせて、投与されることができる。
適当な製薬担体には、不活性固体希釈剤または賦
形薬、無菌の水溶液および種々の有機溶媒があ
る。式の新規化合物と薬学的に許容し得る担体
とを合わせることによつて形成された薬剤組成物
は、その後、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、シロツプ
または注射溶液のような種々の剤形で、容易に投
与される。 所望ならば、この薬剤組成物は、香料、結合剤
および賦形剤のような付加成分を含有してもよ
い。こうして、経口投薬の目的には、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム
のような種々の賦形薬を含有する錠剤は、でんぷ
ん、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のよう
な種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリド
ン、蔗糖ゼラチンおよびアラビアゴムのような結
合剤、とともに使用されることができる。さら
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよび滑石のような潤滑剤がしばしば錠
剤化のためには有用である。同様の型の固体組成
物はまた、軟質で固く充てんされたゼラチンカプ
セル中の充てん物としても用いることができる。
このために好適な物質は、乳糖および高分子量の
ポリエチレングリコールである。経口投与用に、
水性懸濁液またはエリキシルが望ましいときは、
その中の必須活性成分は種々の甘味料または香
料、ならびに水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリンおよびそれらの組み合わせ物の
ような希釈剤、と合わせることができる。 非経口投与用には、胡麻油または落花生油、水
性プロピレングリコール中、または無菌の水溶液
の式の新規化合物の溶液を用いることができ
る。そのような水溶液は、必要があれば適当に緩
衝されるべきであり、そして液体希釈剤は、はじ
めに、十分な塩またはグルコースで等張にされね
ばならない。これらの特定の水溶液は、特に、静
脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適する。
この点については、使用される無菌の水性媒質
は、すべて、当技術分野に習熟した人々には公知
の標準的な技術によつてたやすく得ることができ
る。 本発明の式の化合物およびその薬学的に許容
し得る塩は、他の類似の化合物、特にアミノ基ま
たは置換されたアミノ基を有しない相当する式
の化合物、と比較して、水溶液中でより高い溶解
度を有するため、上述したような非経口投与用の
水性薬剤組成物の製造に対して有利であるのみな
らず、さらに眼科用溶液としての使用に適する薬
剤組成物の製造のためにも殊に有利である。その
ような眼科用溶液は、局所投与による糖尿病性白
内障の治療に主として有用であり、このような方
法でのそうした状態の治療は、本発明の好適な具
体化である。このように、糖尿病性白内障の治療
には、本発明の化合物は、一般的な製薬法〔例え
ば「レミントンズ・フアーマシユーテイカル・サ
イエンシズ（Remington′s Pharmaceutical
Sciences）」第15版、第1488ないし1501ページ、
（ペンシルバニア州、イーストン市、マツク・パ
ブリシング社（Mack Publishing Co.）を参照
のこと〕に従つて製造される眼科用製剤の形で、
治療を要する患者の眼に投与される。この眼科用
製剤は式の化合物またはその薬学的に許容し得
る塩を、薬学的に許容し得る溶液、懸濁液または
軟膏中に、重量で約0.1ないし約５％、好適には
約0.5ないし約２％、の濃度で含有するであろう。
用いられる特定の化合物、治療される患者の状態
およびこれに類するものによつて、濃度の多少の
変動は当然起こつてくるはずであつて、治療につ
いての責任者が個々の患者について最も適する濃
度を決定するであろう。眼科用製剤は、所望なら
ば付加成分、例えば防腐剤、緩衝剤、等張化剤、
酸化防止剤および安定化剤、非イオン性湿潤また
は清澄剤、粘度上昇剤およびこれに類似するも
の、を含有する、無菌の水溶液の形であるのが好
適であろう。適当な防腐剤としては、塩化ベンズ
アルコニウム、塩化ベンゼソニウム、クロブタノ
ール、チメロサルおよびこれに類似のもの、があ
る。適当な緩衝剤は、PHを約６および８の間、好
適には約７および7.5の間、に保つのに十分な量
の、硼酸、重炭酸ナトリウムおよびカリウム、硼
酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムお
よびカリウム、酢酸ナトリウム、重燐酸ナトリウ
ムおよびこれに類似のもの、である。適当な等張
化剤は、その眼科用溶液の塩化ナトリウム当量が
0.9プラスまたはマイナス0.2％の範囲内であるよ
うな、デキストラン40、デキストラン70、デキス
トローズ、グリセリン、塩化カリウム、プロピレ
ングリコール、塩化ナトリウム、およびこれに類
似のもの、である。適当な酸化防止剤および安定
化剤には、重亜硫酸ナトリウム、異性重亜硫酸ナ
トリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素およ
びそれに類するもの、がある。適当な湿潤および
清澄化剤は、ポリソルベート80、ポリソルベート
20、ポロキサマー282およびチロキサポールであ
る。適当な粘度上昇剤は、デキストラン40、デキ
ストラン70、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセ
ルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリ
ン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチル
セルロースおよびこれに類するもの、である。眼
科用製剤は、例えば、一般的な方法、例えば点眼
剤の形で、または眼科用溶液に眼を浸すことによ
り、治療の必要な患者の眼に局所的に投与される
であろう。 本発明の化合物の、慢性糖尿病合併症制御剤と
しての活性は、数多くの標準的な生物学的または
薬理学的試験によつて決定することができる。適
当な試験は、(1)その、単離されたアルドース還元
酵素の酵素活性を阻害する能力を測定する；(2)そ
れらが、急性の、ストレプトゾトシン処理された
（すなわち糖尿病の）ラツトの坐骨神経における
ソルビトールの集積を低下させるかまたは阻害す
る能力を測定する；(3)それらが、慢性の、ストレ
プトゾトシンに誘発された糖尿病のラツトの坐骨
神経および水晶体において、すでに高められたソ
ルビトール水準を逆転させる能力を測定する；(4)
それらが、急性のガラクトース血症のラツトの水
晶体におけるガラクテイトール形成を予防または
阻害する能力を測定する；および(5)それらが、慢
性のガラクトース血症のラツトにおいて、白内障
の形成を遅らせ、そして水晶体の乳白度を減少さ
せる能力を測定する；ことである。適当な実験法
は、米国特許第3821383号およびそこに引用され
た参考文献に記載されている。 以下の実施例は、本発明と、それを達成する方
法を具体的に示している。出発物質の製法は、指
定の製造例に記載されている。 これらの実施例では、与えられた反応の収率を
最適にするための努力はなされなかつた。すべて
の核磁気共鳴データ（NMR）は、標準的な表示
法によつており、トリメチルシランから低磁場側
へのパーツ・パー・ミリオン（ppm）で報告され
ている。デユテリウム置換されたジメチルスルホ
キシド（DMSO−dσ）は、全実施例で溶媒とし
て用いられた。 製造例 Ａ ４−クロル−２−ヒドロキシメチルオフノール 乾燥テトラヒドロフラン（250ml）中の５−ク
ロル−２−メルカプト安息香酸（40.0ｇ、0.21
ml）の溶液を、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン
（50ml）中の水素化リチウムアルミニウム（10.0
ｇ、0.26モル）のスラリーに滴加した。添加の完
了に続いて、反応混合物を室温まであたためてか
ら、上記温度で３時間かくはんした。そのもの
を、０℃まで冷却し、酢酸エチル（40ml）を加え
て、過剰の水素化リチウムアルミニウムの反応を
止めた。反応停止させた反応物を、30分間かくは
んした後、慎重に、水（10ml）で処理し、次いで
1Nの水酸化ナトリウム（40ml）で処理した。沈
でんしたアルミニウム塩を過して除き、10％の
塩酸に溶解させ、そして溶液を酢酸エチルで抽出
した。この抽出物を、溶液（アルミニウム過か
らのもの）と合わせ、10％塩化水素、水およびブ
ラインで連続して洗浄した。それを乾燥させ
（MgSO₄）減圧下で蒸発させて、表題生成物を油
状固体として得た；35.0ｇ、収率94％。 このものは、製造例Ｂにおけるように使用され
た。 製造例 Ｂ ５−クロル−２−チオメチルベンズアルデヒド ナトリウムメトキシ（11.5ｇ、0.21モル）を、
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（300ml）
中の４−クロル−２−ヒドロキシメチルチオフエ
ノール（35.0ｇ、0.20モル）の溶液に加えた。こ
の混合物を、０℃で30分間かくはんしてから、ヨ
ードメタン（15ml、0.24モル）を加えた。混合物
を、さらに30分間かくはんし、その後、水（500
ml）中に注ぎ、そしてそこから、エーテルを用い
て生成物を抽出した。抽出物を、水とブラインと
でひきついで洗浄した後、乾燥させた
（MgSO₄）。乾燥させた抽出物を、減圧下で蒸発
させると、黄色の固体が得られた。 この黄色固体を塩化メチレン（600ml）に溶解
させ、二酸化マンガン（250ｇ）を加えて、混合
物を、室温で６時間かくはんした。反応混合物を
過し、液を減圧下で蒸発させると、表題生成
物が油状固体として33.0ｇ（収率89％）得られ
た。このものは、実施例１におけるように使用さ
れた。 実施例 １ ５−（５−クロル−２−チオメチルフエニル）
ヒダントイン ５−クロル−２−チオメチルベンズアルデヒド
（33.0ｇ、0.18モル）、シアン化カリウム（23.0ｇ、
0.36モル）、炭酸アンモニウム（68.0ｇ、0.71モ
ル）および20％エタノール水溶液（1200ml）の混
合物を、60℃に24時間加熱した。その後これを冷
却して、10％の塩化水素（1000ml）中に注意して
注ぎ、そして生成物を、得られる混合物から酢酸
エチルで抽出した。この抽出物を水、その後ブラ
イン、で洗浄し、乾燥させた（MgSO₄）。減圧下
で溶媒を除去すると、一部固体化した油が得られ
た。この残留物をエーテルで研和して、灰白色の
固体を27.5ｇ（収率60％）得た。融点＝183°−
185℃。 分析： C₁₀H₉N₂SClとしての 計算値：46.79％Ｃ；3.53％Ｈ；10.91％Ｎ 実測値：46.91％Ｃ；3.65％Ｈ；10.58％Ｎ MS：256（M⁺）、209（100％）、170。 以下の各化合物は、上記式（）の適当なチオ
ベンズアルデヒド誘導体から同様に製造された：

【表】 実施例 ２ ５−（５−クロル−２−メチルスルフイニルフ
エニル）ヒダントイン エタノール（50ml）中の５−（５−クロル−２
−チオメチルフエニル）ヒダントイン（1.0ｇ、
3.9ミリモル）の溶液に、室温で、水（８ml）お
よび過沃素酸ナトリウム（1.7ｇ、7.8ミリモル）
を加えた。混合物を一夜かくはんした後、水（50
ml）中に注ぎ、このものから、酢酸エチルを用い
て生成物を抽出した。抽出物を、MgSO₄上で乾
燥させ、減圧で蒸発させて、ジアステレオマーの
スルホキシドの混合物より成る白色固体を0.4ｇ
（収率37％）を得た。融点165°−170℃・同様にし
て、上記式（）の相当する５−（２−（RS）−フ
エニル）ヒダントインから、次の化合物を製造し
た：

【表】 実施例 ３ ５−（５−クロル−２−メチルスルホニルフエ
ニル）ヒダントイン 過マンガン酸カリウム（11.0ｇ、0.07モル）お
よび水（10ml）を、０℃で。氷酢酸（100ml）中
の５−（５−クロル−２−チオメチルフエニル）
ヒダントイン（9.0ｇ、0.035モル）のスラリーに
加えた。この反応混合物を、０℃で半時間かくは
んしてから、重亜硫酸ナトリウムの10％水溶液
500ml中に注いだ。このものから、酢酸エチルを
用いて生成物を抽出し、抽出物を水およびブライ
ンで洗浄してから、乾燥させ（MgSO₄）減圧下
で蒸発させた。白色の固体残留物を、エーテルで
研和し、過して、空気乾燥させた。表題生成物
の収量＝8.5ｇ（84％）；融点238−240℃ 分析： C₁₀H₉N₂O₄SClとしての 計算値：41.60％Ｃ；3.14％Ｈ；9.70％Ｎ 実測値：41.37％Ｃ；3.39％Ｈ；9.43％Ｎ MS：288、289、209（100％）、202 適当な式（）の５−（２−（RS）−フエニル）
ヒダントインから、同様にして次の化合物が製造
される：

【表】

【表】 実施例 ４ ５−（５−クロル−２−クロルスルホニルフエ
ニル）ヒダントイン ジオキサン（175ml）および水（50ml）中の、
５−（５−クロル−２−チオメトキシメチルフエ
ニル）ヒダントイン（3.5ｇ、0.012モル）の溶液
を０℃に冷却した。０℃でこの溶液に、黄色が残
存するまで塩素ガスを通した。混合物を、15分間
かくはんした後、氷冷した10％の重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液200ml中に注いだ。その結果生ずる溶
液から、酢酸エチルを用いて生成物を抽出して、
抽出物を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥さ
せた（MgSO₄）、減圧下での蒸発により、白色固
体を得た。この固体を、エーテル：ヘキサン
（１：１）中で研和し、続いて過すると、2.8ｇ
（74％）の収量が得られた；融点211−212℃。 250MHz NMR：10.92（bs）、8.00（bs、1H）、
7.80（ｄ、1H、Ｊ＝8Hz）、7.43（ｄ、1H、Ｊ＝
8Hz）、7.12（ｓ、1H）、6.20（ｓ、1H）。 実施例 ５ ５−（５−クロル−２−スルホンアミドフエニ
ル）ヒダントイン ０℃で、塩化メチレン（100ml）中の５−（５−
クロルスルホニルフエニル）ヒダントイン（5.0
ｇ、0.016モル）のスラリーに、混合物が均質に
なり、色が黄色になるまで、アンモニアガスを通
した。０℃でのかくはんを１時間続けた後、反応
混合物を、10％の塩化水素（200ml）内に注ぎ、
このものから、酢酸エチルを用いて生成物を抽出
した。抽出物を、水、10％塩化水素、水およびブ
ラインで連続的に洗浄し、その後乾燥させた
（MgSO₄）。この乾燥させた抽出物を、減圧下で
蒸発させ、次いで残留物を酢酸エチルで研和する
と、2.7ｇ（59％）の白色固体が得られた。 融点239°−240℃。 分析： C₉H₈N₃O₄SClとしての 計算値：37.31％Ｃ；2.78％Ｈ；14.49％Ｎ 実測値：37.62％Ｃ；2.99％Ｈ；14.11％Ｎ 250MHz NMR：11.08（bs、1H）、8.44（ｓ、
1H）、7.97（ｄ、1H、Ｊ＝8Hz）、7.69（ｄ、1H、
Ｊ＝8Hz）、7.63（bs、2H）、7.46（ｓ、1H）、6.13
（ｓ、1H） 適当なアミンおよび上記式（）の５−（２−
クロルスルホニル）ヒダントインから、同様にし
て、次の化合物が製造される：

【表】

【表】 実施例 ６ ５−（２−ヘキシルスルホニルフエニル）ヒダ
ントイン 氷酢酸（50ml）中の５−（５−クロル−２−ヘ
キシルスルフイニルフエニル）ヒダントイン
（4.8ｇ、0.014モル）の溶液に、過マンガン酸カ
リウム（2.2ｇ、0.014モル）および水（５ml）を
加えた。混合物を室温で45分間かくはんしてか
ら、10％の重亜硫酸ナトリウム溶液（50ml）中に
注いだ、こうして得られる溶液を、エーテルで抽
出し、その後このエーテル性抽出物を乾燥させ
（MgSO₄）、そして減圧下で蒸発させた。褐色の
油状残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフに
かけて、生成物を酢酸エチル：ヘキサン（40：
60）で溶離した。減圧で溶出液を蒸発させて、
1.32ｇの生成物を、白色固体として得た（収率26
％）。融点188−189℃。 分析： C₁₅H₁₉N₂O₄SClとしての 計算値：50.21％Ｃ；5.34％Ｈ；78.1％Ｎ 実測値：50.05％Ｃ；5.23％Ｈ；7.76％Ｎ 相当する５−（２−アルキルスルフイニルフエ
ニル）ヒダントインから、同様にして、次の各化
合物を製造した：

【表】 製造例 Ｃ ３−クロル−５−フルオル−２−メトキシベン
ズアルデヒド 水（70ml）中の水酸化ナトリウム（50ｇ、1.25
モル）の溶液に、２−クロル−４−フルオル−フ
エノール（10ｇ、0.068モル）およびクロロホル
ム（30ml）を加え、この混合物を、２時間、還流
温度に加熱した。追加のクロロホルム30mlを加え
て、さらに２時間、還流を続けた。この段階をも
う一度くり返した後、混合物を室温まで冷却し
た。形成された褐色沈澱を過によつて除去し、
その後、水中に懸濁させ、そして、この懸濁液
を、3NHClで酸性化した。得られる黄褐色の固
体、３−クロル−５−フルオル−２−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド、を過し、水で洗浄し、乾燥
させた；4.03ｇ（34％）、融点31°−83℃。 表題化合物は、アセトン（25ml）中に３−クロ
ル−５−フルオル−２−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（1.25ｇ、7.2ミリモル）を溶解させ、そし
て、炭酸カリウム（1.27ｇ、9.2ミリモル）およ
び沃化メチル（1.3ｇ、9.2ミリモル）を添加する
ことによつて製造した。この混合物を、室温で一
夜かくはんしてから過した。フイルターケーキ
を、アセトンで洗浄し、合わせた液と洗浄液を
減圧濃縮して、ゴム状固体とした。この固体を、
塩化メチレンと水との間に分配させた。塩化メチ
レン相を分離して、水、1NNaOHおよびブライ
ンでひき続き洗浄した後、乾燥させ（MgSO₄）、
減圧濃縮した。得られた淡黄色固体（710mg、収
率52％）は、59−61℃で融解した。 適当な反応体から、同様にして、次の化合物が
製造される：

【表】 製造例 Ｄ ５−クロル−２−メトキシ−３−メチルベンズ
アルデヒド ℃で、塩化メチレン（150ml）中の４−クロル
−２−メチルアニソール（10ｇ、0.064モル）の
溶液に、四塩化チタン（24.3ｇ、0.128モル）を
加えてから、（8.04ｇ、0.070モル）を、０℃でか
くはんしながら、３分かけて滴加した。混合物
を、０℃で30分間かくはんした後、重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液（700ml）中に注いだ。その後、
有機層を分離し、そして、水性相を、塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで
洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真空濃縮した。残
留物を、溶離剤としてヘキサン−エーテル（６−
１）を用いる、シリカゲル（300ｇ）カラム上の
クロマトグラフにかけた。各々15mlづつの分画を
集めた。分画21−50を合わせて、真空蒸発させ、
白色固体（8.9ｇ）とした。この固体を、再びシ
リカゲル（300ｇ）上のクロマトグラフにかけて、
ヘキサンで溶離した（15ml分画）。分画174−215
を合わせて、真空蒸発させ、表題生成物2.1ｇを
白色固体として得た。 NMR：2.3（ｓ、3H）、3.9（ｓ、3H）、7.4（ｄ、
1H）、7.6（ｄ、1H）10.4（CHO）。 適当な反応体から、同様にして、次の化合物が
製造される：

【表】 実施例 ７ ５−（５−クロル−２−メトキシ−３−メチル
フエニル）ヒダントイン ５−クロル−２−メトキシ−３−メチルベンズ
アルデヒド（1.22ｇ、0.0066モル）、シアン化カ
リウム（0.86ｇ、0.014モル）、炭酸アンモニウム
（2.53ｇ、0.0264モル）および50％エタノール水
溶液（150ml）の混合物を、60℃で５時間加熱し
た。ほぼ半分の溶媒を、減圧下で蒸発させて除
き、残留物を冷却し、そして、1N塩酸を用いて
注意して酸性化した。沈澱してくる淡黄色の結晶
を、過によつて分離して、水で洗浄し、空気乾
燥させた。収量＝1.27ｇ（76％）。エタノール−
水（５：40）からの再結晶により、白色結晶2.03
ｇを得た；0.086ｇ（51％）。融点182°−184℃。 赤外（KBr、cm^-1）：3299（ｍ、ｓ）、1771（ｓ）、
1729（ｓ）。 実施例 ８−10 実施例７の方法に従つて、適当な２−メトキシ
ベンズアルデヒドから、次の化合物を製造した：

【表】 実施例 11 ５−クロル−２−メトキシ−３−メチルベンズ
アルデヒドを、等モル量の、適当な２−アルコキ
シベンズアルデヒド反応体で置き換えて、実施例
７の方法をくり返すと次の化合物が得られる：

【表】

【表】 製造例 Ｅ 反応体として、適当な安息香酸の誘導体（）
を用いて、製造例Ａの方法をくり返すと、次の、
追加の出発化合物が得られる：

【表】

【表】 製造例 Ｆ 製造例Ｅの追加の出発化合物は、適当なアルキ
ル化剤またはアラルキル化剤Ｒとの反応によ
り、製造例Ｂの方法によつて、式中のＸおよびＹ
が製造例Ｅで定義された通りであつて、Ｒが下に
与えられた意味を有する。次の式を有する化合物
に変えられる：

【表】

【表】 実施例 12 実施例１の方法に従つて、製造例Ｆのベンズア
ルデヒド誘導体は相当する。下式のヒダントイン
（式中、Ｘ、ＹおよびＲは製造例Ｆで定義した通
りである）に変えられる。 実施例 13 実施例２の方法により、実施例12のヒダントイ
ンを酸化すると、式 を有するスルフイニルフエニルヒダントインが得
られる。式中、Ｘ、ＹおよびＲは、実施例12で定
義した通りである。 実施例 14 実施例12の５−（２−チオフエニル）ヒダント
イン類は、実施例３の方法に従つて酸化されて、
相当する下の式の化合物となる。式中Ｘ、Ｙおよ
びＲは、実施例12で定義した通りである。 実施例 15 Ｒがメトキシメチル基である実施例12の化合物
は、実施例４の方法によつて、相当する、式 （式中、Ｘ、およびＹは、実施例12で定義した通
りである）のクロルスルホニル誘導体に変えられ
る。 実施例 16 実施例７の方法を用いて、実施例15の（２−ク
ロルスルホニルフエニル）ヒダントイン類は、適
当なアミンR¹HN₂との反応によつて、下のスル
ホンアミド誘導体に変えられる。 式中、ＸおよびＹは、実施例15で定義した通り
である。

【表】

【表】 本発明の化合物は下表のような生物活性を有す
る。

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 を有する、５−（置換フエニル）ヒダントイン化
   合物、またはその薬学的に許容し得る塩。〔式中、
   ＸおよびＹは各々、水素、フツ素、塩素、臭素、
   （C₁−C₆）アルキル基、（C₁−C₆）アルコキシ基、
   トリフルオルメチル基、アミノ基またはニトロ基
   であり； Ｚは、Ｓ（Ｏ）_nＲ、SO₂NHR¹または（C₁−C₄）
   アルコキシ基であるが、但し、Ｚが（C₁−C₄）
   アルコキシ基であるとき、ＸおよびＹは各々、フ
   ツ素、塩素、（C₁−C₄）アルキル基またはニトロ
   基であり； Ｒは、（C₁−C₆）アルキル基、塩素、メトキシ
   メチル基または【式】であ り； ｍは０、１または２であるが、但しＲが塩素で
   あるとき、ｍは２であり； R¹は、水素、フルフリル基、
   【式】（C₁−C₆）アルキル 基、あるいはオメガ−置換（C₂−C₆）アルキル
   基（ここで置換基は、ヒドロキシ基またはジメチ
   ルアミノ基）であり； R⁴は、水素、フツ素または塩素であり； ｎは、１から４までの整数であり；ｐは０また
   は１から４までの整数であり； そして、R²およびR³は各々、水素、フツ素、
   塩素、臭素、（C₁−C₆）アルキル基、（C₁−C₆）
   アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基である〕。 ２ ＺがSO₂R〔但し、Ｒは（C₁−C₆）アルキル
   基または【式】（ここで、ｎ は１または２であり、R²およびR³は、特許請求
   の範囲第１項で定義した通りである）である〕で
   ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ＺがSO₂CH₃であり、Ｘがフツ素または塩素
   であり、そしてＹがフツ素、塩素、メチル基また
   は水素である、特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ４ Ｚが、【式】であり、 Ｘがフツ素または塩素であり、そしてＹが水素で
   ある、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５ Ｚが、SO₂NHR¹（ここでR¹は、フルフリル
   基または【式】であり、R⁴はフツ素ま たは塩素である）であり、Ｘがフツ素または塩素
   であり、そしてＹは水素、フツ素、塩素またはメ
   チル基である、特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ６ ＺがSCH₃またはSCH₂OCH₃であり、Ｘが塩
   素またはフツ素であり；そしてＹが水素、フツ
   素、塩素、メチル基またはトリフルオルメチル基
   である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ ＺがSO₂Clであり、Ｘが塩素またはフツ素で
   あり、そしてＹが水素、塩素、フツ素またはメチ
   ル基である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ８ Ｚがメトキシ基またはエトキシ基であり、Ｘ
   がフツ素または塩素であり、そしてＹがフツ素、
   塩素またはメチル基である、特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ９ 次式の化合物またはその薬学的に許容し得る
   塩より成る、糖尿病に伴なう合併症の治療剤。 を有する、５−（置換フエニル）ヒダントイン化
   合物、またはその薬学的に許容し得る塩。〔式中、
   ＸおよびＹは各々、水素、フツ素、塩素、臭素、
   （C₁−C₆）アルキル基、（C₁−C₆）アルコキシ基、
   トリフルオルメチル基、アミノ基またはニトロ基
   であり； Ｚは、Ｓ（Ｏ）_nＲ、SO₂NHR¹または（C₁−C₄）
   アルコキシ基であるが、但し、Ｚが（C₁−C₄）
   アルコキシ基であるとき、ＸおよびＹは各々、フ
   ツ素、塩素、（C₁−C₄）アルキル基またはニトロ
   基であり； Ｒは、（C₁−C₆）アルキル基、塩素、メトキシ
   メチル基または【式】であ り； ｍは０、１または２であるが、但しＲが塩素で
   あるとき、ｍは２であり； R¹は、水素、フルフリル基、
   【式】（C₁−C₆）アルキル 基、あるいはオメガー置換（C₂−C₆）アルキル
   基（ここで置換基は、ヒドロキシ基またはジメチ
   ルアミノ基）であり； R⁴は、水素、フツ素または塩素であり； ｎは、１から４までの整数であり；ｐは０また
   は１から４までの整数であり； そしてR²およびR³は各々、水素、フツ素、塩
   素、臭素、（C₁−C₆）アルキル基、（C₁−C₆）ア
   ルコキシ基、アミノ基またはニトロ基である〕。