Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowyioh 5-/podatawionych fenyilo/hydantoin i ich farmaceutycznie dopuszczalnych isodi, ibedacych im- bilbitoiraimii reduktazy alidozowieij, przyidatnyclh jaftco srodki terapeutyczne do leczenia chronicznych po¬ wiklan cukrzycowych.(Pomimo szeroko roizpowsizechnionego stosowania insuliny i dostejpnoisci licznych syntetycznych srod¬ ków hliipogiikemiicznych, takich jak suiMonyiloimocz- niki (injp. chlorpropaniiiide, toUbuitamiide, aicetohexa- miide) i dwuguanidów (np. pihenoiformiin), kontynu¬ uje sie poszukiwania uleplsizonych sroidków obniza¬ jacych poziom cukru we krwi. Ostatnio usilowano zwalczac pewne chroniczne powiklania u chorych na cukrzyce, takie jak zaóma cukrzycowa, meuro- 'patia i reflinopatia. Usilowania te doprowadzily do odkrycia inhibitorów reduktazy addozowej, zwiaz¬ ków które iinlhilbituja aktywnosc enzymu reduktalzy aldozowej, zasadniczo odpowiedzialnego za regu¬ lowanie redukcji aOidoz do odpowiednich polioli.W ten sposób zapobiega sie luib ogranicza niejpo- zaidane gromadzenie sie galaktytu w soczewkach pacjentów cierpiacych na galaktozemiie i sorlbitu w soczewkach, nerkach i Obwodowym ukladzie nerwowym osobników cierpiacych na cukrzyce. In- hiibitory redukitaizy alldozoweij znane sa z opisu pa¬ tentowego SLZjedn.Ameryki nr 3.8|2il 31813, — kwas 15!3Hdlwuketo-4iHHbenzo{idye]to i zwiaizki pokrewne z opiisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr 4ti20l0|'©4l2 — spirookisazoliid'ynodiony-2,4 10 15 20 25 a pewne spirohyldantoiny z opisów paitentowych St,Zijedn.Aimeryki nr nr 4U1/7 2I3I0, 4),li3J0l 714, 4 147 797, 4 210 756, 4 235 911 i 4 282 229.Z opisu patentowego St.Zjedn.Amieryfci 428110109 znanych jest szereg 5,6-io^upodistawionych hydan- toin, w których jednym podstawnikiem jest podsta¬ wiona grupa fenylowa a drugim adlkiil lufb grupa heterocykliczna, przy czym zwiaizlki te sa uzytecz¬ ne do leczenia chorób wywolanych stresem.'Henze i inni, J.Am;ahe.m.iSoc. 64, 5EI2M3 (H9f4!2) o;pisuija 5-ifenylohydantoine i pewne 5-/jedno- i dwu-podstawione fenylo/hyldantoiny, w których podstawnikami! isa grupy hydroksylowe aflkoksyilo- we, fonmyilowie, metylowe, atomy chloru luib gru¬ py dwumetyloaminowe. Inne 5-/podstawione feny- lo/hyidantoiny znane sa z opiisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr 3 4410 8(615. O zadnej z tyich zna¬ nych 5-i/fenylo/hydantoin nie mówi sie, ze jest in¬ hibitorem reduktazy aldozowej, albo ze ma w pierscieniu fenylowym podstawnik zawierajacy siarke.Obecnie stwierdzono, ze pewne 5~/|podstawione/ /fenylo hydantoiny o ogólnym wzorze 1 i ioh far¬ maceutycznie dopuszczalne sole sa inhibitorami re¬ duktalzy alidozowej, uzytecznymi jako srodki te¬ rapeutyczne do zapobiegania i/lujb lagodzenia chlo- nicznych powiklan cukrzycowych.(We wzonze 1 kazdy z podstawników X i Y ozna¬ cza atom wodoru, fluoru, chloru luib bromu1 aUbo grupe (Ci_6a(lkiflowa, (Ci-6)aflkofosy)lowa, trctfffluoro- 139 646139 646 3 metylowa, giruipe aminowa lufo nitrowa, a R ozna¬ cza grupe (Ci-6)alLkilowa, aixm chloru, grupe me- tofosymetylowa lufo grupe o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 a kazdy z pod¬ stawników R* i R* oznaczai atom wodoru, fluoru, cthioru luib biromiu, girupe (Ci-^alkilowa, (Ci_6)aQiko- kisyilowa, grupe aminowa lufo niitrowa.Korzystnymi zwiaizkaimi o wzorze 1 sa te, w któ¬ rych R oanacza girupe (Ci-eJalkilowa lufo girupe o wzorze 2, w którym n oznacza 1 lufo 2. Szczegói- nie korzystnymi zwiazkami sa te zwiaizki o wzo¬ rze 1, w którym X oznacza atom fluoru lufo chlo¬ ru a Y oznacza atom wodoru, fluoru lufo chloru albo grupe meitylowa.(Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów- filez larmaceujtyczniie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rych X lufo Y oznacza grupe atfninowa. Przykla¬ dami takich soli, bez ograniczania ido nich, sa chlorowodorki, bromowodorfci, siarczany, fosforany, azotany, octany, mleczany, cytryniany, maleiniany, bursztyniany i gllikoniany. Sole takie wytwarza sie przez kontaktowanie wodnej zasady z odpo¬ wiednim kwasem nieorganicznym lufo organicz¬ nym, w roztworze wodnym allbo w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Stala sól oitrzymiu- je sie nastepnie przez wytracenie lufo odparowa¬ nie rozpoiszczalnilka.Z powodu istniejacego atomu wodoru w piers¬ cieniu hydantoiinowym zwiajzków o wzorze 1, moga orne tworzyc w znany sposób sole z fairntóceuitycz.- nie dopuszczalnymi kationami. I tak, sole te moz¬ na latwo wytwarzac przez traktowanie zwiazków o wzorze 1 wodnym roztworem odpowiedniego, far¬ maceutycznie dopuszczalnego kationu i odparowa¬ nie do sucthia powstalego roztworu, korzystnie pod zmniiejiszonyim cisnieniem. Alternatywnie, mozna zmieszac roztwór zwiazku o wzorze 1 w nizszym alkoholu z alkoholaneni odpowiedniego metalu i nastepnie odparowac roztwór do sucha. Odpowied¬ nimi do tego celu, farmaceutycznie dopuszczalny¬ mi kationami, choc nie nalezy traktowac tego jako ograniczenia, sa kationy potasu, sodu, amonu, wap¬ nia i magnezu, glinu, benzatiny (kation N,N'^dwu- foenzyloetylenodwuaminy), piperazyny, N-metylo- glufeairniny i prokainy..Stosowane w opisie i zastrzezeniach Okreslenie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje za¬ równo sole addycyjne z kwiasamd, jak i sole uitwo- rzone z odpowiednimi kationami.-Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, w którym X, Y i R ma¬ ja wyzej podane znaczenie, polega na .poddaniu tioeteru hydantoiny o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, reak¬ cji z nadmanganianem potasu w kwasie octowym, w temperaturze od —llO°C do temperatury poko¬ jowej. Reakcje te ilustruje schemat na rysunku.Jezeli we wzorze 1 X i/l/ufo Y oznacza grupe ami¬ nowa, to otrzymany zwiazek o wzorze I mozna poddac reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lufo ewentualnie zwiazek o wzorze 1 moz¬ na poddac reakcji z wodnym roztworem farma¬ ceutycznie dopuszczalnego kationu. 10 15 25 30 35 45 60 W celu przeprowadzeniia reakcji na i mol tio¬ eteru o wzorze 3 stosuije sie dwa mole nadman¬ ganianu. Produkt odzyskuje sie podczas chlodzenia mieszaniny reakcyjnej w rozcienczonym, wodnym roztworze wodorosiarczynu sodu i przez ekstrak¬ cje produktu rozpuszczalnikiem, nie mieszajacym sie z woda, takim jak octan etylu.(Schemat 1 na rysunku poza wytwarzaniem zwiaz¬ ku o wzorze 1 ze zwiazku o wzorze 8, co jest przedmiiotem wynalazku, ilusitruije równiez wstep¬ ne etapy, wedlug których zwiazek o- wzorze 1 irnozna uzyskac z odpowiedniego kwasu 2-merkaip- tobenzoesowego (wzór 4). Kwas 2-merkaptoibenzoe- sowy redukuje sie do odpowiednich pochodnych alkoholu 2-merkaptobenzyiowego przez bezposred¬ nia redukcje girupy karboksylowej przy uzyciu wo¬ dorku litowo-glinowego (LAH). Redukcje prowa¬ dzi sie w rozpuszczaliriiku Obojetnym dHa przebiegu reakcji, takim jak eter dwiuaDkilowy, eter.cyklicz¬ ny, "np. eter etylowy, dioksan, tetralhydrofuren, eter dwuimetylowy glikolu etylenowego i eter dwuimety- lowy glikolu dwulmetylowego, w temperaturze od okolo —ili0°C do H-OO^C. Zwykle zwiazek podda¬ wany redukcji dodatje sie do roztworu lufo zawie¬ siny reagenta. W celu zapewnienia caSkowilteij re¬ dukcji zwykle stosuje sie nadmiar reagenta wy¬ noszacy do 215%. Nieprzereagowany reagent roz¬ klada sie przez dodanie octanu etylu. Produkt re¬ dakcji wydziela sie w znany sposób.Oprócz wodorku litowo-giiinowego, do redukcji wyjsciowego materialu stanowiacego pochodna kwasu benzoesowego do odpowiedniego alkoholu benzylowego, mozna stosowac inne wodorkowe srodki redukujace, tafcie jak wodorek dwuizolbuty- loglinowy, wodorek sodowcHdwuetyloglinowy i wo¬ dorek sodowo-dwu/12-metoksyetoksyt/glinowy.W przypadku kazdego z wymienionych wyzej srodków redukujacych, jako malterial wyjsciowy zaimiast wsipomniianego kwasu 2-imerfcaptolbenzoeiso- wego mozna stosowac pochodna tego reagenta (wzór 4), taka jak chlorek kwasowy, esiter lufo bez¬ wodnik.Nastepny etap, alkilowanie lufo a.rallkiloW;an'ie grupy markapto, polega na reakcji alkoholu 2- -mierkalptobenizylowego. (wzór 5), w rozpuszczalni¬ ku obojetnym dla przebiegu reakcji, z odpowied¬ nim srodkiem alkilujacym lufo aralfcilujalcytm o wzo¬ rze R—W w obecnosci zasady. Grulpa R we wzo¬ rze R^W ma wyzej podane znaczenie, a W ozna¬ cza atom chloru, bromu lufo jodu allbo girupe to- syiowa.¦Odpowiednimi zasadami do alkilowania luib aral- kilowania sa alkoholany, wodorki i wodorotlenki -sodu i potasu, zasady organiczne, tafcie jak trójal- kiloamiiny, pirydyna, dlwumetyloaniillina i N-mety- lomorfoliina.Srodek alkilujacy lufo arailkiluijacy i alkohol mer- kaptobenzylowy (wzór 5) poddaje sie reafccji w stosunku molowym od równomolowego do lOP/o nadmiaru tego srodka. Wiejkszy nadmiar tego srod¬ ka nie daje korzysci i unika sie zwykle jego silo¬ sowania ze wzgledów ekonomicznych. Bósc stoso¬ wanej zasady jest co najmniej równa ilosci re^ agenta stanowiacego alkohol merkaptóbenzylowy.139 646 5 6 Tak wytworzona pochodnia tioeterowa utlenia sie nastepnie do odfpowiedniego benzaldehydu (wzór 6) za pomoca aktywowanego dwurtilenku manganu, prowadzac reakcje w rozpuszczalniku- obojetnym dila przebiegu reakcji w temperaturze od okolo 2KH°IC do okolo 1I000C.W wiekszosci przypadków stosuje sie tempera¬ ture pokojowa. Odpowiednimi rozpuszczalnikaimi obojetnymi, dila przebiegu reakcji sa chlorek me¬ tylenu, chloroform, aceton, dioksan, tetrahydrofu- ran, benzen i toluen. W celu zapewnienia komplet¬ nosci reakcji stosuje sie nadmiar dwutlenku man¬ ganu, zwykle 4—ii© równowazników, dzas reakcji oczywiscie zalezy od temperatury reakcji, iloscT uzytego srodka utleniajacego i od rodzaju utle¬ nianego zwiajzku. Zwykle konieczny jest czas reak¬ cji wynoszacy 4-^24 godzin. Produkt utleniania (wzór 6) odzylskuje sie w znany sposób, taki jak fifltracja w celu ilsuniecia nadmiaru MnOi, i od¬ parowanie przesaiczu pod zmniejszonym cisnieniem, uzylsktujac surowe pochodne benzaddehydu (wzór 6).Te pochodne benzaldehydu stasuj sie syfcie bez dodatkowego oczyszczania w dialszyfch reakcjach. iPochodna benzaldehydowa {wzór 6) przeksztalca sie w hydanitoine (wzór 3j) w reakcji z weglanem amonowym i cyjankiem potasu (lub sodu) w roz¬ tworze uwodnionego alkoholu, prowadzonej w cia¬ gu 2hh24 godzin w temperaturze 50—G0°C. Stosunek molowy reagent benzaldehydowy : cyjanek potasu (sodu) :' weglan amonu 1:12:4 zapewnia zadawala¬ jace wydajnosci wytwarzanej hydamtoiny.- Ptrodufet odzyskuje sie przez zakwaszenie mieszaniny reak¬ cyjnej i ekstrakcje mieszajacym sie z woda roz¬ puszczalnikiem, takim jak octan etylu.Tioester hydaotoiny (wzór 3) utlenia sie w ra¬ zie potrzeby do odpowiedniego sulfonu (wzór 1) bezposrednio lub stopniowo, -przez posredni sul- foTilenek (wzór 7). Stopniowe utlenianie prowadzi sie, traktujac tioeter (wzór 3) nadjodanem sodu w roztworze aflitoholowo-wodnym w temperatu¬ rze pokojowej, przy stosunku molowym tioestru do nadjodanu sodu wynoszacym 1:2, Produkt, mieszanine diastereomerycznyich sulfotlenków, od¬ zyskuje sie przez ekstrakcje nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, np. octanem etylu.(Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole sa przydatne jako inhi¬ bitory enzymu reduktazy aidozowej w leczeniu chronicznych powiklan u chorych na cukrzyce, takich jak zacrrfa. cukrzycowa, neuropatia i reti- nopatia: Stosowane w opisie okreslenie „leczenie" rozumie sie jako obejmujace zarówno zapobiega¬ nie takim schorzeniom jak i • ich lagodzenie.Zwiazki mozna podawac pacjentom w miare po¬ trzeby leczenia róznymi konwencjonalnymi dro¬ gami podawania, wlacznie z (podawaniem doust? nym, pozajelitowym i miejscowym. Zwykle zwiaz¬ ki te podaje sie doustnie lub pozajelitowo w daw¬ kach pomiedzy okolo 0,26 a 25 mg/kg ciezaru cia¬ la leczonego pacjenta na dzien, korzystnie od oko¬ lo 1,0 do 10 mg^kg. Zaleznie jednak ód stanu le¬ czonego pacjenta, konieczne moga okazac sie pew¬ ne zmiany w dawkowaniu. Osoba odpowiedzialna za podawanie okresli w kazdym przypadku od¬ powiednia dawke dila kazdego pacjenta.(Nowe zwiazki wytwatrzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac same luib w komtoiK nacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnika¬ mi, w dawkach pojedynczych luib wielokrotnych.Do odpowiednich nosników fairmaceutycznych na¬ leza obojetne stale rozcienczalniki lub wypelnia¬ cze, sterylne roztwory wodne i rózne rozpuszczal¬ niki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne, u- tworzone przez polaczenie nowych zwiazków a wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalnych nos¬ ników sa nastepnie latwe do podawania: w róz¬ nych postaciach dawek, takich jak tabletki, prosz¬ ki, cukierki do ssania, syropy, roztwory do in- jefccjl i podobne.Takie kompozycje farmaceutyczne moga, jesli to pozadane, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak substancje smakowe, srodki wiazace, zarob¬ ki i podobne. I tak, w celu podawania doustne¬ go mozna stosowac tabletki, zawierajace rózne za¬ robki, takie jak cytrynian sodu, weglan wap^ nia i fosforan wapnia- wraz z róznymi srodkami G^zmitegTAillajcyimi, takimi jak skrobia, kwas al¬ ginowy i pewne kompleksy krzemianowe oraz srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopiroli- don, cukrozai zelatyna i zywica akacjowa/ Ponadto, w celu tabletkowana czesto uzywa sie srodków smarujacych, takich jak stearynian mag¬ nezu, laurydosiarczan sodu i talk.' Stale kompozyt oje podobnego typu mozna tez stosowac jako wy¬ pelnienie w miekkich i twardych kapsulkach ze¬ latynowych. Korzystne materialy stosowane w tym celu obejmuja laktoze lub cukier mleczny i gliko¬ le polietylenowe o duzym ciezarze czaisteczkowym.Gdy pozadane sa wodne zawiesiny lu/b eliksiry do podawania' doustnego, zawarta w nich istotna substancja czynna moze, byc polaczona z róznymi srodkami slodzacymi lub smakowymi oraz rozcien¬ czalnikami, takknti jak woda, etanoly glikol pro¬ pylenowy, gliceryna i ich kombinacje.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowych zwiajzków o wzorze 1 w oleju sezamowym luib w oleju arachidowym, w wodnym roztworze glikolu propylenowego luib ^terytoym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne powin¬ ny byc, jesli trzeba, odtpowiednio buforowane i ciekly nosnik najpierw czyni, sie izotoniicznyim z wystarczajaca iloscia solanki luib gliktozy. Te po&z- czególne roztwory wodne sa szczególnie odpowied¬ nie do podawania dozylnego, domiesniowego, pod¬ skórnego i oVotrzewnowego. W zwiajzku z tym, sto¬ sowane sterylne wodne srodowiska sa wszystkie latwo dostepne standardowymi sposobami, znany¬ mi znawcy. .IWyósza rozpuszczalnosc zwiazków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w roz¬ tworach wodnych w porównaniu z innytml podob¬ nymi zwiajzkaimi, a zwlaszcza w porównaniu z od¬ powiednimi zwiazkami o wzorze 1 nie zawierajacy¬ mi grupy aminowej and podistawionych grulp anilino¬ wych jest korzystna nde tylko do wytwarzania wodnych kompozycji farmaceutycznych do podawa¬ nia pozajelitowego, jak opisano wyzej, lecz jesz¬ cze bardziej korzystna do wytwarzani kompozycji farmaceutycznych nadajacych sie do zastosowania jako roztwory oftalmkzne. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 139 646 8 Tafcie roztwory ofltalimiczne sa szidzieig-óajrLiie intere¬ sujace do leczenia zactm cukrzycowych, przy poda¬ waniu niiiejiscowym. I (talk, (do leczenia zacm cukrzy¬ cowych zwiazki wytwarzane sposobem wedtlug wy¬ nalazku wprowadza sie do oka: leczonego pacjen¬ ta w postaci preparaitu oftailtmiczmego, sporzadza¬ nego zgodnie z konwencjonalna praktyka farma¬ ceutyczna, patrz rap. ,/Remingiton's. Pharimaceutical Sciences" 16 th Edition, str. l(48!8M15fO}l (IMack Pu- bHshimg Go,, Eaiston, PA). Preparat ofltaHmiczny zawiera' zwiaizek o wzorze 1 lufo jego fairtmaceuitycz- nie dopuszczalna sól w stezeniu od okolo 0yl do okolo 5M wagowych, korzystnie od okolo 0,5 do okolo 2l°/o w farmaceutycznie dopuszczalnym rozr tworze, zawiesinie lufo masci.'Oczywiscie moga nastepowac pewne konieczne zmiany sitezenia, zalezne od rodzaju stosowanego zwtfaizku, stanu leczonego pacjerotai i poklotocie, a osoba odpowiedzialna za kuracje okresli odipowied^ nio stezenie dla kazdego pacjenta. Ptelparat oftal- mticzny korzystnie ma postac sterylnego wodnego roztworu zawierajacego, jesli to pozadane, dodat¬ kowe skladuSki, np. srodki konserwujace, bufory, srodki taniczne, antyutleniacze i stabilizatory, nie¬ jonowe srodki zwilzajace lufo klarujace, srodki zwiekszajace lepkosc i podobne.Do odpowiednich srodków konserwujacych nale¬ za chlorek benzalkoniowy, chlorek dwuizlofoultylo- fenoksyetofcsyelyloHdwumet^ 14;l-tróJcMoro-l2^metyloproipainolH2J sól sodowa [/o- ^artooksy(fenylo/tio]etyloriteci i podobne. Odtpowied- mie bufory obejmuja kwas borowy, wodoroweglany sodu i potasu, borany sodu i. potalsu, weglany so¬ du i potasu, octan sodu, dwuwbdorofosforan sodu i podobne, w ilosci wystarczajacej do utrzymania wamtosci ipiH pomiedzy okolo 6 a 8, korzystnie po- miejdzy okolo 7 a 7,5. Odpowiednilmi srodkami to- rricznyimi sa: deksltran 40, dekstran 70, dekstroza, gliceryna, chlorek .potasu, glikol propylenowy, chlo¬ rek sodu i podobne, tak ze równowaznik chlorku sodu/ roztworu odftalimlicznego zawiera sie w gra¬ nicach O^+O^/o. Odjpowiednie antyutleniacze i sta¬ bilizatory ofoejimuja wodorosiarczyn sodu, pirosiar- czyn sodu, tiosiarczyn sodu, tiomocznik i podotbne.Do otdipowiedlniiich sroidków zwilzajacych i klaru¬ jacych naleza: poiysonbat 8K), polysorfoat 20, polb- xamer 28)2 i tyloxaipol. Odpowiednimi srodkami zwiettaszajacymi lepkosc sa: dekstran 40, dekstran 710, zelatyna, gliceryna, hydrokisyetyloceluloza, hyd- iy)ksyimeltylopropyloceluloza, lanofca, metylocelulo¬ za, wazelina, glilkol polietylenowy, alkohol poliwi¬ nylowy, poliwinylopirolidon, kadlboiksymetylocelulo- za i podobne. Preparat oifltatoniczny .podaje sie miej¬ scowo do oka leczonego pacjenta konwencjonaitoy- mii sposobami, np. w postaci kropli lulb pTzez ka¬ piel oka w roztworze oftaMcznym, Aktywnosc zwiazków wyffcworzonych sposobem wedlug wynalaizfcu jako srodków do zwalczania chroniloznyich powiklan u chorych na cukrzyce moz¬ na okreslic w licznych standardowych próbach bio¬ logicznych lufo farmakologicznych.. Odlpowiednie próby obejmuja (1) mierzenie ich zdolnosci do ha¬ mowania. aMywnosci enzyimui wyizolowanej redu- ktaizy aldozowej, (2) mierzenie ich zdolnosci do zmniejszania luib injhiibiitowainia grom^zenjia sor¬ bitu w nerwie kulszowym u szczurów z ostra cuk¬ rzyca wywolana strepitozotiocyna, (13) mierzenie ich zdolnosci do zmniejszania juiz podwyziszonego po¬ ziomu sorfoiitu w nerwie kulszowym i soczewkach 5 szczurów cienpiacych na chroniczna cukrzyce wy¬ wolana sltrepitozotocynaJ. (4) mierzenie ich zdolnosci do zapobiegania lufo inhiijbiitowania tworzenia sie galaktyltu . w soczewce szczurów cierpiacych na ostra galaktozemie i (5) mierzenie ich zdolnosci 10 do opózniania powstawania zaómy i zmniejszania stopnia zmetnienia soczewek u szczurów cierpia¬ cych na chroniczna galaktozemie.Odlpowiednie sposoby postepowania podczas eks¬ perymentów otpilsano w opisie paltentowytm Stanów 15 Zjednoczonych Ameryki nr 3<82ili3i6S i cytowanych w nim pulblikacjach.W * nastepujacych przykladach nie usilowano opftylmalizowa^ wydajnosci danej reakcji. Wszy- srtkie dane magnetycznego rezonansu jadrowego 20 (INiMR) wyrazono w zapdisie standardowym i poda¬ no je w czjejsciacth na miflikm fapm) w dól ojd $rój- metylosilanu. Jako rozpuszczalnik we wszjrtsIfltiSch przykladach stosowano dwueterowy dwumetylosul-f fotlenek (DMSD-ld). Przyklady I-^TV, ilusitruja wy^ 25 twarzanie zwiazków wyjlsciowych.Przyklad I. 4Hcihloro-!2Hh3^rdklsymetylotiofenol Roztwór kwasu 4^c^loro-l2-arierkaptolenzoesowe- gio (40,0 g, 0,211 mola) w suchym tetraihydltfafuranie (2l5iO ml) wkratplano w temperaturze OPC do za- 30 wiesiny wodorku liijowongllinowego Cl'0,0 g, 0ySi6 mo¬ la) w suchym tetraihydrofuranie (5i0i ml). Po za- konczen!iu, wlcraplainia, mieszanine reakcyjna pozo¬ stawiano, do ogrzania do temperatury pokojowej i nastejpnie mieszano w tej temperaturze w ciagu 35 3 godzin, oziejbdano do ternperaitury 0°(C i w ceiu usuniecia, nadmiaru wodorku litoWo-glinowego do¬ dawano octan etylu (40 ml). Ochlodzona miesza- ndine, reakcyjna mieszano w ciagu W minut i na¬ stejpnie ostroznie traktowano woda (110 ml) a po- 40 tern IN roztworem wodorotlenku: sodu ('40 ml). Od^ saCzano wytracone sole glinowe, roizpus.zczano w li0p/o kwasie solnym i rozltwór* eibstrahowano octa¬ nem etylu. Ekstrakt laczono z przesaczeni (z od¬ filtrowania soli glinowych) i przemywano kolejno 45 10M rozitworern kwasu solnego, woda i solanka, suszono (MigSOO i odparowywano piod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac produkt tytulowy w postaci oleistego ciala stalego — 3l5y0 g, wydajnosc 94P/o. 50 ©tasowano go w tej postaci w nastepnym przy¬ kladzie.Przyklad II. Aldehyd 5-cMoro^2HtLometyloben- zoesowy. t Do rozltworui 4^hloro-i2-hydrolkBymietylotiofenolu 55 C3i5,'0 g, 0^Q mola) w N,iN-idwumetyloformalmiidzie p (13100 ml) w temperaturze 0°C dodiano metanolan sodu (l!ly5 g, 0,52H mola). Calosc mieszan-o w ciagu 310 minut w temperaturze 0°C i nastejpnie doda¬ wano jodometan (\15 ml, 0^24 mola). Caftosc miies.za- 80 no w ciagu dalszych 30 minut, po czyim wylewano do wody (5*010 ml) i ekstraJhowano produkt eterem.Ekstrat przemywano kolejno woda i solanka a na¬ stepnie suszono (MgtSQ4). Po odparowaniu wysu¬ szonego ekstraktu pod zmniejszonym cisnieniem 95 otrzymano zófte ciafco s-taie.139 6*8 9 Zólte ciailo stale rozpuszczono w chlorku mety¬ lenu(600 mil), dodano dwutlenek manganu i ca¬ losc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej i odparowaniu przesaczu pod zmniegisizonyni cis¬ nieniem otrzymano 313,0 g (wydajnosc 819!%) tytu¬ lowego produktu w postaci oleistego ciala stalego.Stosowano go w tyim stanie w nastepnym przy¬ kladzie. 10 Przyklad III. ,5-A5-Ohloro-2-tiometyl'Ocfenylo/ /hydanitoina.(Mieszanine aldehydu B-ic!Mor'0^2-ltioimeityilobenzoe- sowego (33,0 g, 0,18 mola), cyjanku potasu (213,0 g, 0,316 mola), wejglanu anionu (i66,0 g, 0,71 mola) i 20°/o wodnego roztworu etanolu (L20I0 ml) ogrzewano w ciagu 2i4 godzin w temperaturze 0O°C, nastepnie chlodzono i ostoozniie wylewano do l'0°/o roztworu kwasu solnego a produkt ekstrahowano z otrzy- PC H H H H Cl Cl Cl Cl Y R H CH3 H CU2CH2 H (CHij)aCH2 H (CH^CHa H CH2OCH3 « CH2-4- -Cl C6H4 H (CHa)2-4- -Cl C6H4 1CF3 CH3 Wydzie¬ lanie- rozcie¬ ranie 1:1 eter -(heksan i:l eter -heksan * 1:1 eter- heksan 1.11 OHdCl2 heksan 4:1 eter heksan '1:1 CHdClh heksan eter izopro¬ pylowy C 54,46 54,04 56,92 6I5,8i6 57,5& 09,-07 59,30 416,018 46,!3 612,32 15/2,155 I53,i5l5 153,64 4/0,617 Tablica 1 wzór 3 obliczono znaleziono H 4,ea 4,516 5,112 6,06 15,64 6,10 15,912 3,&7 3,9)9 13^219 8,31 3,70 3,66 2,67 N 12,60 12,-53 11,86 11,75 Il,li9 10,69 ¦10,53 9,77 9,84 7,612 7,4© 7,34 7,517 6,41 Spektrosko¬ pia masowa (MS) 21212 (M+, li00%) 175, 164, 1.316 2i&4 (M+, 10'(Wo) 2108, 2107, 1915, 136 266 (M+, 254 (100°/o), 2111 209, 1613, 170 3166 (M+), 24J1 170—126 (100»/o) * Teimipe- ratuira topnienia 1(3(7^11319 13161—1137 1271—(12(9 I1OO1—11013 150M161 .11319—<14!0 I;84h^l8l6 244—2145 250 MBz NMR H0,5 (bs„liH), 8,3! i^s,IH), 7,55 (d,2(H, J=8Hz), 7,4- 7,20 (M,3H), 5,58 (/S,1H), 2,915 (q, 2H, J=8Hiz), 1,2)1 (t,3H, J=i8Hlz) 10,811 (bs,lH), 8,30 (s,lH), 7,613 (d,lH, J=8Hz). 7,39—7,24 (m,3H). 5,58 (s,lH), 3,0,1— 2,812 (im2H), 1,66—1,44 (m,2H), 0,95 (5,3H, J= =i8iHz) 10,02 (bsylH), 8,37 1H, J=60z), 7,45 (d,J=8Hz), 7,40- 7,30 (im,3'H), 7,25 (d,2H, J=<8!Hlz), • 5^5 (s,lH), 3,312— 3,13 (m,2H), 2,90 —S„7i0 (m,2H) 11,015 (bs;l'H), 8,40 (is,liH), 7,94 (s, 1H), 7,75 (s,lH), 6,09 (s,lH), 2,40 (s,3H) * Chróimaitogirafia na zelu krzeimionkowyon, eluowaoie mdetszantina 60a4K heksairiHOictain etylu139 646 11 manej mieszaniny octanem etylu. Ekstrakt prze¬ myto woda, nastepnie solanka i suszono (M&SO4).Pó usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejiszonyim cisnieniem otrzymano czesciowo zestalony olej.Rozcierajac ta pozostalosc z eterem otrzymano 27,5 5 g (wydajnosc 6KW0) bialego ciala stalego o tempera¬ turze topnienia lflS^-Jlia^C.Wyniki anafey eflementairnej dla CioH^a/O^SlOi: Obliczono: &3Tfr/sC, 3,53MH iliO,91°/oN 10 Znaleziono: 46,01"/*:, B$5MH , 10,5i8MN MS: 2156 «M+), 209 (lOOM), ltfO.W podobny sposób, z odpowiedniej pochodnej aldehydu tjobenzowego o wzorze 6 otrzymano na¬ stepujace zwiazki o wzorze 3, których podstawni¬ ki i wyniki analityczne podano w tablicy 1. 15 12 godziny w temperaturze 0°C, po czytm wylewa¬ no do 600 ml 10M roztworu wodorosiarczanu sodu w wodzie. Produkt ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto woda i solanka, nastepnie s-U- szono (MgiS04) i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Biala stala pozostalosc rozcierano z ete¬ rem saczono i suszono na powietrzu. Wydajnosc <— 8,6 g (&4P/o) zwiazku tytulowego, temperatura top¬ nienia 2&a-^24fO°C.Wyniki analizy elementarnej. Dda CioHgNaOjSCl: Obliczono: AlfiO^/o C, Byl^/o H, 0,70P/o N Znaleziono: 41,3Wo C, 8,3#Vo H, 0,43*/© N MS: 2193, 209, 1209 (lOOM), 2012.W podobny sposób z odjpowiednich &-P-i/R!S/-tfe- nylo]-hydantoin o wzorze 3 wytwarzano nastejpuja- ce zwiazki o wzorze 1, których poctetawniki i wy¬ niki analityczne podano w tablicy 3.X H H H H Cl R CHdCHj 4CHa)sOH3 ,(tJHa)iOHs OttGEL), OH»-4^aCeK4 Wyidzielanre- rozcieranie eter izopro- pyilowy eter izopro¬ pylowy eter izopro¬ pylowy eter izopro¬ pylowy l:jl kwas octowy eter izopro¬ pylowy Ta •/oC 611,40 '51,25 blica 2 wzór 8 Obliczono (znaleziono • 3,35 2,77 %N 7,i0|5 7,26 IR (cm-1) S O rozciagniete 1012 (bs) 1009 (tor) liOK4 (br) &0H3 (br) 1016 (br) Jl00i5 (ibr) Temperaitura topnienia <°C) IMMiaO 116—illS 1215—^130 12T7l—100 1165^170 140^144 Przyklad IV. 5-/5<3hloro-»2Hmetylosulfinylofe- nyk/hydantoina.Do roztworu 5-/-6r dantoiny i(fl,0 g, 6,0 mimola) w etanolu nul) do¬ dano w tem|petaturze pokojowej wode & ml) i nad- jodan sodu (1,7 g, 7,8 mmoia). Calosc mieszano w ciajgui nocy, po czym wylewano do wody (50 ml) i ekstraibowano produkt octanem etylu. Ekstrakt suszono nad Mg$0A i odparowano pod zmniejszo¬ nym cdsnieniem, otrzymujac 0,4 ig (wydajnosc 37?/o) bialego ciala stalego, stanowiacego mieszanine dia- stereomeryciznych suliftftlemków. Temperatura top¬ nienia U0&-^17O°C.* Podolbnie, z odjpowiedniioh 6-C2MRS/Hfenylo]ihydan- toin o wzorze 3, otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 8, których podstawnik i wyniki anali¬ tyczne podiano w tablicy 2.Przyklad V. B^/^CMoro-a-metylosulIonylofe- nyioAhydantoina.Do zawiesiny 5-/5Mcbloro-(^1nometylO(fenylo/'hy- dantoiny {9,0 g, 0,036 mola) w lodowatym kwasie octowym (100 ml) dodano w temperaturze 0°C nad¬ manganian potasu ((1(1,0 g, 0,flr7 mola) i wode (10 ml). Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu pól 45 55 65 Przyklad VI. 5^/l5- nylo/hydantoina. iRoztwór 5-/5^bloro-2Htiomeitcteym darotoiny (3$ g, 0,012 mola) w dioksanie (1715 ml) i wodzie (50 ml) chlodzono do temperatury OflC.Przez roztwór przepuszczano w temperaturze 0°C gazowy chlor* dopóki utrzymywalo sie jego zólte zabarwienie, po czym calosc mieszano w ciagu 16 minut i nastepnie wylewano ójo 000 ml il0P/» wod¬ nego rozitworu wodorosiarczanu sodu, chlodzonego lodem. Produkt ekstrahowanp z powstalego roztwo¬ ru octanem etylu, ekstrakt przemyto woda, nastep¬ nie solanka & suszono (MgSCU). Odjparowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano biale cialo stale, 8z którego po rozcieraniu w mieszaninie eter : heksan •01:HD z nastejpnyim saczeniem otrzymano 2,8 g produkitu z wydajnoscia (74P/»), temperaitura topnienia aiil-H2lll20C. 1250 MHz UMR: ,10,021 i(bs), 8,00 (br, 1H), 7,80 (d, liH, J=!8 Hz), 7,43 Od, 1H, J=!B Oz), 7^2 & 1H), 6,20 -te, d'H).PrzyikJlad VH. 6M/2-Heksylosuilfcmyaofenylo/liy- damtoina.Do roztworu 6^/4-chloro-B-(hekByl^^13 139 646 Tablica 3 wzór 9 X Y Wydzielanie rozcieranie */o€ Obliczono znaleziono */«H °/oiN Temipe- ratoa topnienia 250 MHz NMR 1 2 6 -8 9 Cl H CH*CH3 eter izo- 43y64 3,66 9,25 018—2H0 lil,lil ( propylowy 43,715 3,78 8,93 1H), 8,00 (d,lH, J=8 Hl), 7,77 (d,lH, J= 8Hz), 7,50 (is,1H), 6,23 (s,lH), 3,63—3,46 (m, 2H), 1,113 (t,3H, J=8 Hz) Cl H (CHaJaCHe Cl H CHi(CH3)i eter izo- ¦ 45,50 4,14 8,84 H88—189 11,10 (bs,lH), 8,5i5 (s, propylowy 45,213 4,19 8,65 1H), 8,0i0 (d,lH, J=8 Hz), 7,77 (d,lH, J=« Hz), 7,59 (s,lH), 6,212 (fc,lH), 3,62^3,4f4 Om, 2H), 1,718^1,412 (ni, 2H), 0,95 (t, 3H), J= 8iHz) eter izo- 45,5'0 4,14 8,84 22,1^222 11,10 (bs,lH), 8,57 propylowy 45,58 4,21 8,49 1H), 7,i98 (,d,lH, J = 8'Hz), 7,78 (d,lH, J= 8Hz), 7,00 ( (s,lH), 3,93—3,67 («m, 1H), 1,3(2 (d,3H, J=8 Hz), 1,10 (d,3H, J=Q Hz) F F F H CH3 CHaCHa (dHa)iCH3 eter izo¬ propylowy eter * 44,12 44,10 47,9-9 47,94 3,33 3,49 4,33 4,34 10,29 9,89 9,3E 9,23 2fe2—.2)24 1813—»18|S 1/64—166 1<1,I0 (bs,lH), 8,513 (is, 1H), 8,18^8,00 (im,l H), 7,5®—7,40 (m,i2H), 6,34 (s/LH), 3,45 (s, 3H) 11,08 Obs,lH), 8,515 s, ,1.H, 8,1-0^8,04 (im, 1H), 7,60—7,3i8 (m,2H), 6/215 J=i8iHz) 11,05 (bs,lH), 8,50 (s, 1H), 8,06—8,00 (m, 1H), 7,50^7,3(5 (m,2H), 6,20 faylH), 3,56^3,40 (im,2H), 1,7<5—«1,3i9 (ni, 2H), 0,90 Hz) Cl H CHb-4hC1C6H4 1:1 woda- -kwas octowy 195—1167 Cl H (CHB)2-C1C6H4 229^2(3[1 1(1,11 flbs,lH), 8,56 (s, 1H), 18,00 (d,lH, J=S Hz), 7,74 (d,lH, J=8 Hz), 7,60 (,sAH), 7,31 Cs, 4H), 6,27 (is,1H), 4,00^3,70 (m,2H), 3,li0—fi,7i5 (m,2H) /139 646 17 18 duktu w postaci bialego ciala stalego (wydajnosc 261%). Temperatura topnienia 18©—180°C.Wyniki analizy elementarnej. Dla CisHiaNdO^Cl Obliczono: f50,,2il°/o C, 5,34tyo H, «,6ll°/o N Znaleziono*. 510,015% C, 5&P/o H, 75?6°/o N W podobny sposób, z odpowiednich 5-/2-alfcilo- sul£inylofenyQo/hyidaotO'in otrzymano nastepujace awiajzki o wzorze 10, których podstawniki i wyni¬ ki analityczne podano w taiblicy 4.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwainzanda- nowych 5-/podstawionych fenylo/hydamtoin o ogólnymi wzorze 1, w którymi kazdy z podstawników X i Y oznacza atom wo¬ doru, ffluoru, chloru lufb bromu aflibo grupe (Ci-s) ailkilowa, (Ci_6)alkokisyaowa, trójfluorometylowa, 10 13 grupe anilinowa lub nitrowa, a R oznacza grupe (Ci-6)alkilowa, atom ©Moru, grupe imetoksymetylo- wa lulb grupe o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—14 a kazidy z podstawników R2 i R3 oznacza atom wodoru, fiLuonu, cMoru mu, grupe (Ci-eJiaflkilowa, aminowa lub nitrowa i ich farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli, znamienny tym, ze tioeter hy- dantoiny o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y i R maja wyzej podane [znaczenie, poddaje sie w kwa¬ sie octowym reakcji z nadmanganianem potaisui, w temperaturze od —1i0°C do temperatury pokojowej i ewentualnie, gdy X i/lub Y oznacza grupe ami¬ nowa, otrzymany zwiazek o wzorze 1 .poddaje sie reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasem lulb ewentualnie zwiazek o wzorze 1, poddaje sie reakcji z wodnym roztworem fanmaceutycznie do¬ puszczalnego kationu. y-n-H Wzór 1 tCH2)n.-<0( R3 Wzór 2 Wzór 3139 646 X^COOH (a) LAH X^CH2QH XSH (b) zosada T\p R-W Y mar 1 -N-H Wzór 8 o, VN-H DI H S02NHR' Wzór 9 o H-h Wzór 7 Wzór 10 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 33/87 Cena 130 zl PL PL