FI80265B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-(substituerad-fenyl)hydantoiner. - Google Patents

Description

! 80265

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(substituoi-tu-fenyyli)hydantoiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien 5-(substituoitu fenyy-5 li)hydantoiinien valmistusta. Yhdisteet ovat aldoosireduk-taasi-inhibiittoreita, jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina kroonisten sokeritautikomplikaatioiden hoidossa.

Huolimatta insuliinin laajasta käytöstä ja vaikka 10 saatavissa on suuri määrä synteettisiä veren sokeripitoisuutta alentavia aineita, kuten sulfonyyliureat (esim. klooripropamidi, tolbutamidi, asetoheksamidi) ja biguani-dit (esim. fenformiini), tutkimukset parempien veren sokeria alentavien aineiden löytämiseksi jatkuvat. Aivan vii-15 me aikoina ponnistukset ovat suuntautuneet eräiden sokeritaudin kroonisten komplikaatioiden, kuten sokeritautikai-hien, hermosairauden ja verkkokalvosairauden, ehkäisemiseen. Kyseiset pyrkimykset ovat saaneet aikaan aldoosire-duktaasi-inhibiittoreiden kehittämisen, yhdisteiden, jotka 20 inhiboivat aldoosireduktaasientsyymin toimintaa, joka entsyymi on pääasiassa vastuussa aldoosien pelkistymisen säätelystä vastaaviksi polyoleiksi. Näin estetään tai vähennetään galaktitolin ei-toivottua kasaantumista sellaisten kohteiden mykiöön, joiden veren galaktoosipitoisuus on 25 kohonnut, tai sorbitolin kasaantumista erilaisten sokeritautisten kohteiden mykiöön, munuaiseen ja periferiseen hermorunkoon. Kirjallisuuslähteitä, joissa kuvataan aldoo-sireduktaasi-inhibiittoreita, ovat US-patenttijulkaisu 3 821 383 - l,3-diokso-lH-bents[d,e] isokinoliini-2(3H)-30 etikkahappo ja sitä lähellä olevia yhdisteitä - US-patent- tijulkaisu 4 200 642 - spiro-oksatsoliini-2,4-dioneja -US-patenttijulkaisut 4 117 230, 4 130 714, 4 147 797, 4 210 756, 4 235 911 ja 4 282 229, joista kukin kuvaa eräitä spirohydantoiineja, ja samanaikaisesti jätetty 35 Schnurin hakemus, jonka otsikkona on "Aldoosireduktaasia 2 80265 inhiboivia 5-(2-alkoksi-3-substituoitu-fenyyli)hydantoii-neja" (FI-hakemus 833994).

US-patenttijulkaisussa 4 281 009 esitetään joukko 5,5-disubstituoituja hydantoiineja, joissa toisena subs-5 tituenttina on substituoitu fenyyliryhmä ja toisena alkyy-liryhmä tai heterosyklinen ryhmä ja jotka ovat käyttökelpoisia stressin aiheuttamien sairauksien hoidossa.

Henze et ai., J. Am. Chem. Soc. 64 (1942) 522-523, kuvaavat 5-fenyylihydantoiinin ja eräitä 5-(mono- ja di-10 substituoitu fenyyli)hydantoiineja, joissa substituenttei-na ovat hydroksi, alkoksi, formyyli, metyyli, kloori tai dimetyyliamino. Muita 5-(substituoitu fenyyli)hydantoiine-ja esitetään US-patenttijulkaisussa 3 410 865 ja GB-hake-musjulkaisussa 2 053 206A. Yhdenkään näistä tunnetuista 15 5-fenyylihydantoiineista ei kerrota olevan aldoosireduk-taasi-inhibiittori tai sisältävän fenyylirenkaassa tio-, sulfinyyli- tai sulfonyylisubstituenttia.

Lisäksi esim. julkaisusta Chemical Abstracts, voi. 63 (1965), 4305 a, JP 40-9151 tunnetaan 5-p-sulfamoyylife-20 nyylihydantoiini ja julkaisuista GB-A-2012756 (C07 D 233/ 02) ja GB-A-2053206 (C07 D 233/72) tunnetaan 5-aryylihy-dantoiinijohdannaisia ja menetelmiä niiden valmistamiseksi.

Nyt on todettu, että eräät 5-(substituoitu fenyyli) 25 hydantoiinit, joilla on alla esitetty kaava I, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat aldoosireduk-taasi-inhibiittoreita, jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina kroonisten sokeritautikomplikaatioiden estämisessä ja/tai lievittämisessä.

30 Keksinnön kohteena on menetelmä yleiskaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(substituoi-tu-fenyyliJhydantoiiniyhdisteiden valmistamiseksi, 35 3 80265 o

^-N-H

B"k/S) :»c 1,1 10 jossa X on Y on vety, fluori, kloori, bromi, _ 6-alkyyli tai trifluorimetyyli, z on S(O )m R tai S02 NHR1 , m on 0, 1 tai 2, 15 R on C:.5-alkyyli, kloori, metoksimetyyli tai R1 on vety, furfuryyli,

Cj _ 6-alkyyli, U) -substituoitu C2. 6-alkyyli, jossa substi-tuenttina on hydroksi tai dimetyyliamino, 25 R4 on vety, fluori tai kloori, n on kokonaisluku 1-4, p on 0 tai kokonaisluku 1 - 4, ja R2 ja R3 on vety, fluori, kloori tai bromi, sillä edellytyksellä, että (1) kun R on kloori, m on 2, 30 ja (2) kun Rx on vety, ainakin toinen symboleista X ja Y on muu kuin vety.

Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Z on S(0)eR, m on 2, R on Cr _ 6 -alkyyli tai 4 80265 ja n on 1 tai 2, ja sellaiset, joissa Z on S02 NHR1, jossa R1 on furfuryyli tai R4 ir jossa R4 on fluori tai kloori. Erityisen edullisia era. edullisista yhdisteistä ovat ne, joissa X on fluori tai 10 kloori, Y on vety, fluori, kloori tai metyyli ja Z on -S02CH3, -S02-CH2^>-C1 -SO2NH^0\-F tai

[HS

-so2-nh-ch2-£^; .

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus keksinnön mukaisella tavalla on kuvattu patenttivaatimuksessa 1.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on S(0)mR ja R on muu kuin kloori, valmistetaan reaktiosarjan A mu-20 kaisesti: 5 80265

W —52- tqC

b SH \/^SH

Y Y

II III

10 0\_ (a) R-” 1U O'—-N-H emäs / \ (b) Mn02 Η-Νχ

ycΌ V

x^/Ny H X >—/X^CEO

15 i^of *— ^oc

^V/XSR XSR

Y v Y

V \ IV

20 \NaIO.

KMnO. \ 4 4 \ T \ 25 y—»rH y—γ

Β-“\Λ 4 KMn04 H\A

» yt τπι

Xrx^XS02R ^Y^^*S(0)R

Y Y

VI VII

6 80265

Yhdisteet, joilla on kaava I, jossa Z on S0„C1 tai 1 2 S02NHR , valmistetaan reaktiosarjän B mukaisesti: 5

^-N-H -N-H

C1

to ^ ipC

S ^OCHj ^ so2ci

y Y

15 V VIII

N^R1 20

V

°J-N-H

25

^ /''‘H

X^yCs/ to , ^j^^S02NHRa

30 Y

II

IX

V 80265

Tarkoituksenmukaisia lähtöaineita reaktiosarjaan A ovat soveltuvat 2-merkaptobentsoehappojohdannaiset, joilla on kaava II, tai 2-merkaptobentsaldehydit, joilla on kaava IV. Monet tarvittavista bentsoehappo- tai bent-5 saldehydijohdannaisista ovat tunnettuja yhdisteitä. Ne, joita ei esitetä kirjallisuudessa, ovat helposti valmistettavissa alan asiantuntijoille tutuin menetelmin.

Reaktiosarjän A ensimmäisessä vaiheessa soveltuva 2-merkaptobentsoehappo (kaava II) pelkistetään, jolloin 10 saadaan vastaava 2-merkaptobentsyylialkoholijohdannainen karboksyyliryhmän suoran pelkistymisen kautta, käyttäen litiumalumiinihydridiä (LAH). Pelkistys toteutetaan liuot-timessa, joka on reaktio-olosuhteissa inertti, kuten dial-kyylieetterissä tai syklisessä eetterissä, esimerkiksi 15 dietyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, etyleeniglykolidimetyylieetterissä, tai dietyleeniglykoli-dimetyylieetterissä, ja lämpötilassa, joka on noin -10 -+30°C. Yleensä pelkistettävä yhdiste lisätään pelkistys-reagenssiliuokseen tai -suspensioon. Tavallisesti reagens-20 siä käytetään ylimäärin täydellisen pelkistymisen varmistamiseksi; ylimäärä voi olla jopa 25 %. Reagoimaton ja/tai ylimääräinen reagenssi tuhotaan lisäämällä etyyliasetaattia. Pelkistystuote eristetään tunnetuin menettelytavoin.

Paitsi litiumalumiinihydridiä, muitakin hydridipel-25 kistimiä, kuten di-isobutyylialumiinihydridiä, natriumdi- etyylialumiinihydridiä ja natriumbis(2-metoksietoksi)alu-miinihydridiä, voidaan käyttää bentsoehappolähtöaineen pelkistämiseksi vastaavaksi bentsyylialkoholiksi.

Kutakin edellä mainittua pelkistintä käytettäessä 30 voidaan mainitun 2-merkaptobentsoehapon asemesta käyttää lähtöaineena 2-merkaptobentsoehapporeagenssin (II) happo-kloridi-, esteri- ja anhydridijohdannaisia.

Seuraava vaihe, raerkaptoryhmän alkylointi tai aral-kylointi, toteutetaan antamalla 2-merkaptobentsyylialko-35 holin (III) reagoida liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inertti, soveltuvan alkyloivan tai aralkyloivan β 80265 aineen R - W kanssa emäksen ollessa läsnä. Ryhmä R on edellä määritelty, ja W on kloori, bromi, jodi tai tosy-laatti.

Alkyloinnissa tai aralkyloinnissa käytettäviksi so-5 veltuvia emäksiä ovat natrium- ja kaliumalkoksidit, -hyd-ridit ja -hydroksidit sekä orgaaniset emäkset, kuten trial-kyyliamiinit, pyridiini, dimetyylianiliini ja N-metyylimor-foliini.

Alkyloiva tai aralkyloiva aine ja merkaptobentsyyli-10 alkoholi (III) reagoivat moolisuhteessa, joka vaihtelee ekvivalenttisista moolimääristä korkeintaan 10 %:n ylimäärään alkuloivaa tai aralkyloivaa ainetta. Mainitun aineen suuremmilla ylimäärillä ei saavuteta mitään etua, ja niitä vältetään yleensä taloudellisuussyistä. Käytettävä 15 emäsmäärä on yleensä vähintään yhtä suuri kuin merkapto- bentsyylialkoholireagenssimäärä. Näin syntynyt tioeetteri-johdannainen hapetetaan sitten vastaavaksi bentsaldehydik-si (IV) aktivoidun mangaanidioksidin avulla reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa noin 20 - 100°C:n lämpöti-20 lassa. Useimmissa tapauksissa käytetään ympäristön lämpötilaa. Soveltuvia liuottimia, jotka ovat reaktio-olosuhteissa inerttejä, ovat metyleenikloridi,kloroformi, asetoni, dioksaani, tetrahydrofuraani, bentseeni ja tolueeni. Mangaanidioksidiylimäärää, yleensä noin 4-15 ekvivalent-25 tia, käytetään täydellisen reaktion varmistamiseksi. Reaktioaika riippuu luonnollisesti reaktiolämpötilasta, käytettävästä hapetinmäärästä, ja hapetettavan yhdisteen luonteesta. Yleensä tarvittavat reaktioajat ovat noin 4 - 24 h. Hapetettu tuote (IV) saadaan talteen tunnetuin 30 menetelmin, kuten suodattamalla ylimääräisen MNC^jn poistamiseksi ja haihduttamalla suodos alipaineessa, jolloin saadaan epäpuhtaita bentsaldehydijohdannaisia (IV). Mainitut bentsaldehydijohdannaiset käytetään yleensä ilman perusteellisempaa puhdistamista reaktiosarjassa A.

9 80265

Bentsaldehydijohdannainen (IV) muutetaan hydanto-iiniksi (V) reaktiolla ammoniumkarbonaatin ja kaliumsya-nidin (tai natriumsyanidin) kanssa alkoholi-vesi -seoksessa 50 - 60°C:n lämpötilassa reaktioajan ollessa 2 -5 24 h. Bentsaldehydireagenssi: kaliumsyanidi(tai natrium- syanidi) :ammoniumkarbonaatti -moolisuhteet 1:2:4 :stä alkaen johtavat tyydyttä\7iin halutun hydantoiinin saantoihin. Tuote saadaan talteen tekemällä reaktioseos happamaksi ja uuttamalla se veteen sekoittumattomalla liuottimena, 10 kuten etyyliasetaatilla.

Hydantoiinitioeetteriyhdiste (V) hapetetaan sitten vastaavaksi sulfoniksi (VI) joko suoraan tai asteittain sulfoksidivälituotteen (VII) kautta. Asteittainen hapetus toteutetaan käsittelemällä tioeetteri (V) natriumperjodaa-15 tiliä alkoholi-vesi -seoksessa ympäristön lämpötilassa tioeetterin ja natriumperjodaatin moolisuhteen ollessa 1:2. Tuote, diastereomeeristen sulfoksidien seos (VIII), saadaan talteen uuttamalla veteen sekoittumattomalla liuottimena, esimerkiksi etyyliasetaatilla.

20 Tioeetterin (V) suora hapetus vastaavaksi sulfonyy- lijohdannaiseksi (VI) on tarkoituksenmukaista tehdä antamalla tioeetterin reagoida kaliumpermanganaatin kanssa etikkahapossa lämpötilassa, joka on noin -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Moolia kohden tioeetteriä käyte-25 tään 2 moolia permanganaattia. Tuote saadaan talteen kaatamalla reaktioseos natriumbisulfiitin laimeaan vesiliuokseen ja uuttamalla tuote siitä veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten etyyliasetaatilla.

Vaihtoehtoisesti sulfonyylijohdannainen (VI) valmis-30 tetaan hapettamalla sulfoksidi (VII) kaliumpermanganaatilla. Käytettävä menettelytapa on sama kuin se, joka esitettiin tioeetterin suoraan sulfonyylijohdannaiseksi muuttamisen yhteydessä, paitsi että käytetään ekvivalenttista moolimäärää permanganaattia.

10 80265

Reaktiosarjassa B yhdisteet, joilla on kaava VIII ja jotka toimivat välituotteina kaavaa IX vastaavien sul-fonamidijohdannaisten valmistamisessa, valmistetaan yhdisteestä, jolla on kaava V, jossa R on metoksimetyyli, anta-5 maila mainitun yhdisteen reagoida kloorin kanssa reaktio- olosuhteissa inertissä liuottimessa. Tyypillisessä esimerkissä kloorikaasua johdetaan liuokseen, jossa on metoksime-tyylitioeetteriä (V) veteen sekoittuvan liuottimen ja veden seoksessa ja jonka lämpötila on 0 - 20°C, kunnes keltainen 10 väri jää pysyväksi. Reaktio pysäytetään lisäämällä reaktio-seos natriumbisulfiitin laimeaan vesiliuokseen, ja tuote saadaan siitä talteen uuttamalla. Tähän reaktioon soveltuvia liuottimia ovat dioksaani, tetrahydrofuraani, 1,2-dime-toksietaani (monoglyymi) ja dietyleeniglykolidimetyylieet-15 teri (diglyymi).

Sulfonyylikloridit, joilla on kaava VIII, muutetaan sulfonamideiksi, joilla on kaava IX, antamalla niiden reagoida soveltuvan, kaavaa H^NR vastaavan amiinin kanssa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa 0 - 50°C:ssa, 20 kunnes reaktio on mennyt loppuun. Monenlaiset liuottimet, kuten metyleenikloridi, kloroformi, dioksaani, tetrahydrofuraani, monoglyymi, diglyymi ja alkoholit, ovat käyttökelpoisia. Tuotteet saadaan talteen pysäyttämällä reaktio kaatamalla reaktioseos hapon laimeaan vesiliuokseen ja uut-25 tamalla sitten tuloksena oleva liuos veteen sekoittumatto-malla liuottimena, kuten etyyliasetaatilla.

Uudet yhdisteet, joilla on kaava I, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia aldoo-sireduktaasi -entsyymin inhibiittoreina sokeritaudin kroo-30 nisten komplikaatioiden, kuten sokeritautikaihien, verkko-kalvosairauden ja hermosairauden, hoidossa. Patenttivaatimuksissa ja tässä selitysosassa käytettynä hoidolla tarkoitetaan sekä sellaisten tilojen ehkäisemistä että lievittämistä. Yhdisteet voidaan antaa hoidon tarpeessa olevalle 35 potilaalle erilaisia tavanomaisia autoteitä käyttäen, mm.

n 80265 suun kautta, parenteraalisesti ja paikallisesti. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan suun kautta tai parenteraalisesti annoksina, joiden suuruus on noin 0,25 - 25 mg hoidettavan potilaan painokiloa kohden päivässä, edullisesti 5 noin 1,0 - 10 mg/kg. Hoidettavan potilaan tilasta riippuen esiintyy kuitenkin pakostakin jonkin verran vaihtelua annostuksessa. Antamisesta vastuussa oleva henkilö päättää joka tapauksessa kullekin yksittäiselle potilaalle soveltuvan annoksen.

10 Tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voidaan antaa sellaisenaan tai yhdistettyinä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin ja joko yhtenä ainoana tai useana annoksena. Soveltuvia farmaseuttisia kantaja-aineita ovat inertit kiinteät laimennus- tai täyteaineet, steriili 15 vesiliuos ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttiset koostumukset, jotka on muodostettu yhdistämällä uudet yhdisteet, joilla on kaava I, ja farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet, on sitten helppo antaa erilaisissa annosmuodoissa, kuten tabletteina, pulvereina, pastilleina, 20 siirappeina, ruiskeliuoksina ja vastaavina. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää muitakin aineosia, kuten makuaineita, sideaineita, täyteaineita ja vastaavia. Niinpä suun kautta annettaessa voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineta, kuten 25 natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia, yhdessä erilaisten hajotusaineiden, kuten tärkkelyksen, algiinihapon ja eräiden kompleksisten silikaattien, ja sideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja arabikumin, kanssa. Lisäksi voidaan liukastus-30 aineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisyl- faattia ja talkkia, usein käyttää tabletointitarkoituksiin. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täyteaineina pehmeissä ja kovissa, täytetyissä gela-tiinikapseleissa. Tähän tarkoitukseen edullisia aineita 35 ovat laktoosi eli maitosokeri ja polyetyleeniglykolit, 12 80265 joilla on korkea molekyylipaino. Haluttaessa suun kautta annettavia vesisuspensioita tai eliksiirejä niiden olennainen vaikuttava aineosa voidaan yhdistää erilaisiin makeutus- tai makuaineisiin samoin kuin laimennusaineisiin, 5 kuten veteen, etanoliin, propyleeniglykoliin, glyseroliin tai niiden yhdistelmiin.

Parenteraalisesti annettaessa voidaan käyttää liuoksia, jotka sisältävät uutta kaavan I mukaista yhdistettä seesami- tai maapähkinäöljyssä, propyleeniglykoli-vesi 10 -seoksessa tai steriilissä vesiliuoksessa. Sellaiset vesi-liuokset tulisi edullisesti puskuroida, mikäli se on tarpeen, ja nestemäinen laimennusaine tehdä ensin isotoniseksi riittävällä määrällä suolaa tai glukoosia. Nämä määrätyt vesiliuokset soveltuvat erityisesti laskimon-, lihaksen-15 tai vatsakalvonsisäisesti tai ihonalaisesti annettaviksi. Tässä yhteydessä kaikki käytettävät steriilit vesiväliai-neet ovat helposti saatavissa tavanomaisella tekniikalla, jonka alan asiantuntijat tuntevat.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on kaa-20 va I, suurempi liukoisuus vesiliuokseen verrattuna muihin jen suurempi liukoisuus vesiliuokseen verrattuna muihin samankaltaisiin yhdisteisiin ja erityisesti vastaaviin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, jotka eivät sisällä amino-tai substituoituja aminosubstituentteja, on edullinen pait-25 si edellä esitettyjen, parenteraalisesti annettaviksi soveltuvien, vettä sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa myös aivan erityisesti valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka soveltuvat silmäliuoksi-na käytettäviksi. Sellaisilla silmäliuoksilla on merkitys-30 tä pääasiassa hoidettaessa sokeritautikaiheja paikallista antotapaa käyttäen, ja sellaisten tilojen hoitaminen tällä tavalla on tämän keksinnön edullinen ilmenemismuoto. Soke-ritautikaihien hoitamiseksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet pannaan siis hoidon tarpeessa olevan potilaan silmään 35 tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti valmistetun oftalmisen valmisteen muodossa, ks. esimerkiksi " Re- i3 80265 mington's Pharmaseutical Sciences", 15. painos, s. 1488 -1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA). Oftalminen valmiste sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa noin 0,1-5 paino-%, edulli-5 sesti noin 0,5-2 paino-%, farmaseuttisesti hyväksyttävässä liuoksessa, suspensiossa tai voiteessa. Jonkin verran vaihtelua pitoisuudessa esiintyy pakostakin kulloinkin käytettävästä yhdisteestä, hoidettavan potilaan tilasta ja muista vastaavista seikoista riippuen, ja hoidosta vastuus-10 sa oleva henkikö päättää kullekin yksittäiselle potilaalle parhaiten soveltuvan pitoisuuden. Oftalminen valmiste on edullisesti steriilinä vesiliuoksena, joka haluttaessa sisältää muitakin aineosia, esimerkiksi säilymistä edistäviä aineita, puskurlaineita, isotoniseksi tekeviä aineita, an-15 tioksidantteja ja stabilaattoreita, ei-ionisia kostutus-tai selkeyttämisaineita, viskositeettia lisääviä aineita ja vastaavia. Soveltuvia säilymistä edistäviä aineita ovat bentsalkoniumkloridi, bentsetoniumkloridi, klooributanoli, timerosali ja vastaavat. Soveltuvia puskuriaineita ovat boo-20 rihappo, natrium, ja kaliumbikarbonaatti, natrium- ja kaliumboraatti, natrium- ja kaliumkarbonaatti, natriumase-taatti, natriumbifosfaatti ja vastaavat sellaisina määrinä, jotka riittävät pH:n pitämiseen suunnilleen alueella 6-8, edullisesti noin arvossa 7 - 7,5.

25 Soveltuvia isotoniseksi tekeviä aineita ovat dekst- raani 40, dekstraani 70, dekstroosi, glyseroli, kalium-kloridi, propyleeniglykoli, natriumkloridi ja vastaavat sellaisina määrinä, että ekvivalenttinen määrä natriumklo-ridia silmäliuoksessa olisi 0,9 - 0,2 %. Soveltuvia anti-30 oksidantteja ja stabilaattoreita ovat natriumbisulfiitti, natriummetabisulfiitti, natriumtiosulfiitti, tiourea ja vastaavat. Soveltuvia kostutus- ja selkeyttämisaineita ovat polysorbaatti 80, polysorbaatti 20, poloksameeri 282 ja tyloksapoli. Soveltuvia viskositeettia lisääviä aineita 35 ovat dekstraani 40, dekstraani 70, gelatiini, glyseroli, hydroksietyyliselluloosa, hydroksimetyylipropyylisellu-loosa, lanoliini, metyyliselluloosa, vaseliini, polyety- 14 80265 leeniglykoli, polyvinyylialkoholi, polyvinyylipyrrolidoni, karboksimetyyliselluloosa ja vastaavat. Oftalminen valmiste annetaan paikallisesti hoidon tarpeessa olevan potilaan simaan käyttäen tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi tippo-5 jen muodossa tai hautomalla silmää oftalmisella liuoksella.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus kroonisia sokeritautikomplikaatioita ehkäisevinä aineina voidaan määrittää useilla tavanomaisilla biologisilla tai farmakologisilla testeillä. Soveltuvia testejä ovat (1) 10 testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky estää eristetyn al-doosireduktaasin entsymaattinen vaikutus; (2) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky vähentää tai estää sorbitolin kasaantumista akuutisti streptotsotosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon; (3) testi, 15 jossa mitataan yhdisteiden kyky saada kroonista, streptotsotosiinilla aiheutettua sokeritautia potevien rottien lonkkahermon ja mykiön jo kohonneet sorbitolitasot laskemaan; (4) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky estää tai inhiboida galaktitolin muodostumista sellaisten rottien 20 mykiöön, joiden veren galaktoorispitoisuus on äkillisesti kohonnut; ja (5) testi, jossa mitataan yhdisteiden kyky hidastaa kaihien muodostusta ja vähentää mykiön samentu-mien vakavuusastetta rotilla, joilla on krooninen kohonnut veren galaktoosipitoisuus. Soveltuvia koemenetelmiä kuva-25 taan US-patenttijulkaisussa 3 821 383 ja siinä mainituissa lähteissä.

Seuraavissa esimerkeissä ei pyritty optimoimaan esitetyn reaktion saantoja. Kaikki ydinmagneettista resonanssia (NMR) koskevat tiedot esitetään tavanomaista merkit-30 semistapaa noudattaen ja ilmoitetaan miljoonasosina (ppm) alemman kentän suuntaan trimetyylisilaanista. Kaikissa esimerkeissä käytettiin liuottimena deutetoitua dimetyy-lisulfoksidia (DMSO-dg).

is 80265

Esimerkki 1 4- kloori-2-hydroksimetyylitiofenoli

Liuos, jossa oli 5-kloori-2-merkaptobentsoehappoa (40,0 g, 0,21 moolia) vedettömässä tetrahydrofuraanissa 5 (250 ml), lisättiin pisaroittain 0°C:ssa suspensioon, joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (10,0 g, 0,26 moolia) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (50 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin sitten 3h. Seos jäähdytettiin 0°C:een, 10 ja siihen lisättiin etyyliasetaattia (40 ml) ylimääräisen litiumalumiinihydridin hapettamiseksi. Reaktion pysäyttämisen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, sitten siihen lisättiin varovasti vettä (10 ml) ja sen jälkeen 1 N natriumhydroksidia (40 ml). Saostuneet alumiinisuolat 15 erotettiin suodattamalla, ja liuotettiin 10 % suolahappoon, ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uuttoliuos ja suodos (alumiinisuolojen suodatuksesta) yhdistettiin ja pestiin perätysten 10 % suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella. Liuos kuivattiin (MgS04) ja haihdu-20 tettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä otsikon mukaista tuotetta; 35,0 g, saanto 94 %.

Se käytettiin sellaisenaan seuraavassa esimerkissä.

Esimerkki 2 5- kloori-2-tiometyylibentsaldehydi 25 Liuokseen, jossa oli 4-kloori-2-hydroksimetyylitio- fenolia (35,0 g, 0,20 moolia) N,N-dimetyyliformamidissa (300 ml), lisättiin 0°C:ssa natriummetoksidia (11,5 g, 0,21 moolia). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, ja sen jälkeen siihen lisättiin jodimetaania (15 ml, 0,24 30 moolia). Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, ja sen jälkeen se kaadettiin veteen (500 ml), ja tuote uutettiin siitä eetterillä. Uuttoliuos pestiin perätysten vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^) sen jälkeen. Haihduttamalla kuivattu uuttoliuos 35 alipaineessa saatiin keltaista kiinteätä ainetta.

16 80265

Keltainen kiinteä aine liuotettiin metyleenikloridiin (600 ml), liuokseen lisättiin magnaanidioksidia (250 g), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 h. Suodattamalla reaktioseos ja haihduttamalla suodos alipaineessa 5 saatiin 33,0 g (saanto 89 %) öljymäistä otsikon mukaista tuotetta. Se käytettiin sellaisenaan seuraavassa esimerkissä.

Esimerkki 3 5-(5-kloori-2-tiometylifenyyli)hydantoiini

Seosta, jossa oli 5-kloori-2-tiometyylibentsaldehy-10 diä (33,0 g, 0,18 moolia), kaliumsyanidia (23,0 g, 0,36 moolia), ammoniumkarbonaattia (68,0 g, 0,71 moolia) ja etanolin 20 % vesiliuosta (1 200 ml), kuumennettiin 60° C:ssa 24 h. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja kaadettiin varovasti 10 % suolahappoon (1 000 ml), ja tuote uutettiin 15 syntyneestä seoksesta etyyliasetaatilla. Uuttoliuos pestiin vedellä ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Poistamalla liuotin alipaineessa saatiin osittain kiinteäksi muuttumutta öljyä. Trituroimalla tämä jäännös käyttäen eetteriä saatiin 20 27,5 g (saanto 60 %) likaisen valkoista kiinteätä ainetta.

Sp. = 183 - 185°C.

Analyysi:

Laskettu C1()HgN202SCl: lie: 46,79 % C; 3,53 % H; 10,91 % N Todettu: 46,91 % C; 3,65 % H; 10,58 % N

25 MS: 256 (M+), 209 (100 %), 170.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla soveltuvista tiobentsaldehydijohdannaisista, joilla on edellä esitetty kaava IV: i7 80265 «·. 11 * ' u. — *

ES I -—- rt « S

ih«? Sm co cm in · vrH ·. n N ΙΛ * σι Οί ΜΓ» *H «-3 kg ^ E — »- ui - o co m —· o Z rt — — n II X. CN ·.

n N CO N *>.»-3 —* CO —.

N vES in ES ' co *. ES ·* ES

SE co co «-co >. ES m cn cn Σ ^ il m li i—i ». | »—

—' *~3 '*3 n ES - E E n O SE *· — * ES t—i Ό ·—o ^ ES

m »—( SE ES SE co ·» w rt ·. «ο· co cm scm n n n n n m m v n CD *. «. ·. ,Q tn ·- *· »-*73 Λ Ό S O1 “ *— S' -—· I—I τ SE Ή Γ" I SE ι s: tn in © in ro co >·οίΗ inn *.ιη n σι ·. ·——. m « ιο «· o ·> »* »-4J o es ·- n ».m r-H ^ (Ί —- rt H I— w f—1 *—* ολ r-~ o\ ro m n es o rt rt rt rt . B 1 1 1 « a ou ^ 40 r- ° co en en cm o

pH rH rH rH

' I I ·ι· M I· I — .1·-··· I » K ! I — ·* *

^ H

OP VO ¢0 LO

w o en o σ» SE .O S ° *h o ^ I I —' rt ** rt ».

I X 1 S rt + + O

1 /\ co «H Sh S cm /y^z N—( s 5 rr , * — -

ES (( )V-iH S, £*«-· VO o CO

\\y/ UI CM rt (M CM rt j o ro io in cv o\ cv ro • lomeop» >—ι rt mm ^ g ·. ·. «. ·. v ·> k k

CM CM rt rt rt rt OO

rt rt rt rt rt rt rtrt

S CO lO ‘ CM lO rt CO o CM

I* 5 rt 10 1/1 *“· ° IO IO rt C7\ Q\ I) ^ ^ V l> ·*- K K ·» a) rtrt m in in m ιοιη

Cfl T?--——-— (dO io rt cm io C3cv r- o rt o cv oo in io o ro ^ K KK K. v K.

o rtrt in in r-r* cv cv ____ in in in in m m min_ •H rt Ή Ή

-PUH H

SS 01 <D CD

I -H +J -H -P -H P rt

UJOPCPC -P C

& I IS * &S

tn P ra en tn

H -H -H A{ rt Ai rt ÄJ

iSprtjSrtJl rt x:

_ CO CO

« ES ES

O O

ro CM ro

5 ”"cM ~CM

CO CM SS ES

ES S3 O O

O O_—_~_ >* ES SS_SS_SS_ X ES SS_SS_S__ 18 80265 o •k S —· in * - «· ·-* n nm ui'' m m 04-•oi - tr: k— e — o- «.

S «o co o- m oi o -»-^

E — n - in - -o n- E

»N ^3 -—· ^ E -—- »k ».>—I

N »*io >Sinw S co— - E K sOn -moi -E tn E rrt f*» '—- kk -—- i—I *k -—' f—l '— - in E n k E E -σι o -.—τ —'Em·—· r-ι en o in tn e —o co | o - — ·-.

CM Λ rrt r- n II 04 O- SO "3> VO

—--- «»t-j en »v ,Q σ\ - tn <—>r— ^ — 04 '— »k-—k —

04 —-n I E m i mr-EE

σ> o- E o cm - o o -mm •km co -—»σι ·»— - - 2 o ^ n »»o E ·» rrt E tn « ^

HO bO—HN r-I rrt — — O

—— ...... ' ..... - VO

rrt O VO UI ^ VO «tr 03 *3« U3

. -rt rrt »H 04 O

CU — I 1 I I

W _υ ά ό 4· 4- f '-L. tn m co tj·

rrt «-rt rrt 04 -H

„___-P

_ -μ

<tS

-<#» <fl

M* -O rrt O -P

un rrt r- -r o $ E 04 rrt rrt 04 rrt $

, g -OI - -— -H

ro — -—. - m —»un «rj

W rt- —. CO rt- 04 O

(/5 -H »—rt . «m .

Hp S ÖO rrt rrt -p g +3 —o - — - 0)

X vo o σι ’-o o I

W 03 rrt O VO O- g ti Oi —04 m rrt f3 _____._— (0

I— -O OI <Ti -T O' rrt H

o o vo -o m in tj< ·φ k7 %k —k -k »-k -k —. »» σισιο-r-r-p- co _

fO

---——- e

•H

θ' σι σι rrt O VO O' 4J

p cd σι 04 m θ' oo vo -P

-j-jE·.·» ·» »k »» »k ·» S

-¾] mm mm mm oi 3 ^ " rrt en cd m 04 in in-T o- φ /¾ o «-n m tn in vo vo «j o vo vo 04 04 mm o ____rr «q·_un in in in_«a» •Η I -H I L Φ +j cn H cm n Φ Έ rrt 3 , rrt di Dl il ‘8 Hm'Ö £ 'g HmH §Tj ,3 en-ρ ω ω ω Nti -h uj p , rH £ rC H,C_'H ®_ [5 -h a s VO ti -τϋ 5 S rH J3 “> V 8 « 2 -i -8 m U I <0 = » r* m

U -3· — -H

O -I OI ly es cm K m $ E E O E g, O O — L) ö --—---—- .p m g >4 xu g __E_E E_U_ ö i-H rH rH rH *

ixl o_o o_o__I

II

19 80265

Esimerkki 4 5-(5-kloori-2-metyylisulfinyylifenyyli)hydantoiini

Liuokseen, jossa oli 5-(5-kloori-2-tiometyylifenyy-li)hydantoiinia (1,0 g, 3,9 millimoolia) etanolissa (50 ml), 5 lisättiin huoneen lämpötilassa vettä (8 ml) ja natriumper-jodaattia (1,7 g, 7,8 millimoolia). Seosta sekoitettiin yön yli, sen jälkeen se kaadettiin veteen (50 ml), ja tuote uutettiin siitä etyyliasetaatilla. Uuttoliuos kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 10 0,4 g (saanto 37 %) valkoista kiinteätä ainetta, joka oli diastereomeeristen sulfoksidien seos. Sp. 165 - 170°C.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla vastaavista 5-(2-(RS)-fenyyli)hydantoiineista, joilla on edellä esitetty kaava V: 20 80265 o 00 O O o N* <n «h n en r- *r

Λ H f—< H rH rH rH

CMJ I I I I II

öx) σ\ uo in r-~ m o rH rH CM (N MO *3·

H H H rH H rH

> ^ X. "m "u “u "u TT u I C Λ Λ JQ JQ Λ Λ β § — ~ ~ o r »— η σι m mo in O rH O i—I I—t rH rH !

05 ,. O O O O O O

M rH rH rH rH rH rH

ΙΛ m m 55 ° ™ •k »k <Jf> t*.

_ m r* 3 am 10 ^ es -P* ~ - ho .— οι n on r _Sz — o ^ <u — >> m -3 -—---—- , yC W 3 B om

1 /\ / <<r CN

= P -L=-

J”—1 Il I I AC I

/ -p +j -p -μ 2 -ι-i / m a) m m -H m X-h $ 35 φ 35 -p 35

-P -Η -Η -Η -Η φ -H

U] C rH rH rH rH I rH

rjl -H -H

d 3 !L Μ Ή iL iL S a M-H

ad P'S PS PS PS d§- PS

Eh -Η -P -Η -P ·Η -P -Η -P i—I Η -Η -P

HJ* »-4 M0

<1- U

K rH

vo U

tn tn Ο I

05 as rs rH N·

u u ^ α I

m <n m m I cn B *-* — B — Ο IN CN U I nj

CN B B *- CN B

B O U B B U

U w U CJ w.

rH rH

X| 5 B B B U_O

ii 2i 80265

Esimerkki 5 5-(5-kloori-2-metyylisulfonyylifenyyli)hydantoiini

Suspensioon, jossa oli 5-(5-kloori-2-tiometyylife-nyyli)hydantoiinia (9,0 g, 0,035 moolia) jääetikassa 5 (100 ml), lisättiin 0°C:ssa kaliumpermanganaattia (11,0 g, 0,07 mol) ja vettä (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa puoli tuntia, ja sen jälkeen se kaadettiin natrium-bisulfiitin 10 % vesiliuokseen (500 ml). Tuote uutettiin siitä etyyliasetaatilla, ja uuttoliuos pestiin vedellä ja 10 kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgSO^) sen jälkeen ja haihdutettiin alipaineessa. Valkoinen kiinteä jäännös trituroitiin käyttäen eetteriä, suodatettiin ja kuivattiin ilmalla. Saanto oli 8,5 g (84 %) otsikon mukaista tuotetta; sp. 238 - 240°C.

15 Analyysi:

Laskettu c10H9N2O4Scl: lie 41,60 % C; 3,14 % H; 9,70 % N Todettu: 41,37 % C; 3,39 % H; 9,43 % N

MS: 288, 289, 209 (100 %), 202.

Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavalla 20 soveltuvista 5-(2-(RS)-fenyyli)hydantoiineista, joilla on kaava V: 22 80265 —. r*· m — r*· K r» * rr Ϊ2γ>··>^τ» r-t V to V r-t V ta N'-' r^'—nn c»- —<n s «»I - I ts tn »o n tn »wn — — m o « — m to *·—»

N *» ·> ** N — ·» £ N

co £3 t'· co 53 in B r» co »« 53 in co m •»co - » —co - ^ cm co a oo .—..—. ·. co —* —.

Z UNtS4J n ΝΪ *»u

2 » HH fH » —I ^ rH

-4 —*-3 I »-3 N 53 CO »CO a CO ».co SC r-i » in r-t I—I ·. tn n~ » Z £S II — ·» K II — -33

»H i“1 »rH r—1 CO

o n *-3 co n b <n in Λ* (N » ,q » cm * » cm ·—* Ό «. v— —»Ό *- — —+) «StoK «S io S«

H r-t CM — O r-t CM

rH O - N r-l O - in —o - ·—· » S3 —o * <—- »(Tt r-t —Ό S3 £ r-t — Ό 53 E ·» r-t CO — I—I — 00 r-t CO — r-t —· © σι σ\

r-t CO

CM r-t _ . U 1 * SO « cl, 0 » a I /y 53 CM CO — r-t 00 Z—X y O CM r-l 1 V ; ___ / x / m co τ u-> O^^Z, 7 \ _ cm σι co vo 53 ( f ) y—in op cn oo co co / Ssk'0® -M· σ\ / +J -p VO t— r-t f-t X φ +J <#> - — r- — ^ ,¾ ro co_«tr »a· ,3 h m1 m o co vo r» m cm ^ »» q^p mm in m 3 H .it I -5 $ $ 03 ο >frt kir1 +? ^ p Ö ρω

03 -P Η -P S-l -P

•H -H QU -P Ci, 4-J

Ö £t -it $ Λ $ cs af* u

co CM

K —

O CM

CM S

μ υ o — >t

Nr4 *H »··

H iH

xl U_u_ 23 80 2 65 ^ ·» ^ CO Γ** N ^ O ^ CO * tT> 0> -« K K'O’in Km » Km m •H *» ö) ·» m ·ν*β* rH ·» 4J m K ·»

P» «— m It 00 P» ·» P» '—' p» «-HII

* I .»tm »l » i i o » o m pj ti m co m o to tn cm tn pj »——» VO CO win..» w ID »i—I win »p» N *» ·. » Pj ·».—. *v >. »

p» K p- ro K ro r» K mp Sh opshS

in ro » m m m i—i mmm ».co » % 53 #^ » ·». » » ·» » v.

01 oo ·—··~» »m co—» » oo—» »—. co—» »—» »

ε unko km s ns s ns4J

Z » Km»— » »m»— »m —· cm »m ·— rs — —» P3 73 Λ —» —» N K CO »CM»— K »'S· K »in »—» K »o »o Ä r-ι» mm m E m m e m E n m E cn E en ε k n »— •‘Cd — ·» »— »—* k »— ·»«— ·» »m m m » ιο » vo » id o o m pj c* ·» tn o tn »r co oo in o o tn Λ» m »m Λ o » Λο "f Λ o »^ »

-Svoa * oo K K oo K m co k m K

o m m—» o I pm m ro | cm I pj m i cn i cn ~ m oo » n m ro o O o o id id n

·»o\ »— »K »m » » »»m »vo » »»o »m »K

m ktu KE m ·» g öj m ·» E »K m ·» E »-5 mr»wmwCo m oo w w m oo »— mm m co — m »— co m »r id id p» m cm ro vo vo .-»pm pm m m m ά nu 1 1 1 1 1 Ä19_ rH pm m »r m

J PM PM 00 ID ID

ρί pm m m m •h· a\ σ\ σ\ pm ro 2 ro h* pm ro m pm

co co o ro en σ\ I

Η h ή ί* m m o m h> jjA m pm m h· nm Q) +J d° » ·» K k .» ».

•M ίΰ r» mm «g»_ ,3 p -o oo· pm pm σ\ H*- m m m m en tn u » *. ·» ·» »» ·» λ m tn -c· *3· p» r» __»p »a» «y «g»_ •H 1 I 0 4J -H -H Qj

ist* t* i E

tn -h >i , >ί m -h cg £8 a Tl s ti & * s| sB gjs s >1 ^ iäi S m ω

K

vo m mu «CM Km — CJ u m m pm i s k -» 4-

U U CM I

~ «*> M s n

K K K u K

__o_u_u_w_u ►«

SK K

m m

X U Eti h b U

24 80265 *» kk « 53 Γ— k k. 53 - 53 -- 53 - r-H -01 W pH·--rH --rH r-— kw - - - - kp kpk kp k* kk kk I kk kk kk kk kk kk * -rn m -«-nm -ph n tn - o r- k tn m m —· k—k VO CM k—k «k — — kk k — —k> — — n »k — 53 ci n tn co tn tn VO 53 Γ- VO CM LO —' —' o—w cm —- — in m ry m —co - - - — (N co —o in -m r- C3 co —»—« E — co vo m co ry rq« co cv in S II N 33 —53 — — — — 2 - 53 ry <n -r-cn - n- n -r-«n r-l-3 O k- k- — N 53 co — r- k 53— — 53— — 53 — — 53 rH — CO — E rH *— -“k pH k— *- rH — k- S S I -n- 53 53 53 53 53 53 53

— rH I — rH H -H H O -H H

o en Artoin tn tn -ta 3 tn Λ - m o r- .Q - - jQ - - - J3 - - ry cn —"a--.--—tntn — tn tn tn — tn tn 53 Γ- -Γ (N -k-r --- g rH rH | ΙΛ CM CO 33

rH O - -O * O CO H O O (N O rH O rH

—O -rkkkH —rH 00 —VO Γ— f- —CM VO $

rH —O 53 53 — rH — — rH —. — —. ; rH — — M

H 03 — rH H n H Q 10 rH P- VO CM rH CD VO 0)

_______I

rH r- en n '_jj en cm in m +j •— CN cm cm cm m * iii 5 rn ° cv m 00 rH Q) — cm cm m m cn CM CM CM CM rt

^—— ·—I

in «o· ^ S 1» - — | tie cv σν -h

- ^ f" I

P 53 vo r~ m -p — - rt +> we en en ^ $--« en -r cm q rt C vo r- -rj M — — Tj op cn en q ____ry ry_ 55 , 2 1-l rt i rt •H ’H ^ rt q ^ H & -rt in

Il .1 5 I Is I

sl * * * .si a £ d 1 en ra· kkk q

"vo H

u X!

rH +J

e V I

tq ra· Ή I o o· -9 ”~CM * 53 en cn en rt O·—· m m *n M~* **« lii —__a_o_u_ * en en n 5h rH 53 Ch 03 53_O_O_CJ_ g

rH H rH rH

xl cj_y_y_y_ * 25 80265

Esimerkki 6 5-(5-kloori-2-kloorisulfonyylifenyyli)hydantoiini Liuos, jossa oli 5-(5-kloori-2-tiometoksimetyylife-nyyli)hydantoiinia (3,5 g, 0,012 moolia) dioksaanissa 5 (175 ml) ja vedessä (50 ml), jäähdytettiin 0°C:een. Liu oksen, jonka lämpötila oli 0°C, läpi johdettiin kloorikaasua, kunnes keltainen väri jäi pysyväksi. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, ja sen jälkeen se kaadettiin jääkylmään natriumbisulfiitin 10 % vesiliuokseen (200 ml). Tuote uutet-10 tiin syntyneestä liuoksesta etyyliasetaatilla, ja uutto- liuos pestiin vedellä ja sen jälkeen kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihdutus alipaineessa antoi tulokseksi valkoista kiinteätä ainetta. Tritu-roimalla kiinteä aine käyttäen eetteri-heksaani -seosta 15 (1:1) ja sen jälkeen suodattamalla saatiin saannoksi 2,8 g (74 %); sp. 211 - 212°C.

NMR (250 MHz): 10,92 (bs), 8,00 (bs, 1H), 7,80 (d, 1H, J - 8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,12 (s, 1H), 6,20 (s, 1H).

20 Esimerkki 7 5-(5-kloori-2-sulfonamidofenyyli)hydantoiini Ammoniakkikaasua johdettiin suspensioon, jossa oli 5-(5-kloori-2-kloorisulfonyylifenyyli)hydantoiinia (5,0 g, 0,016 moolia) metyleenikloridissa (100 ml) ja jonka lämpö-25 tila oli 0°C, kunnes seos tuli homogeeniseksi ja väriltään keltaiseksi. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa tunnin ajan, jonka jälkeen raktioseos kaadettiin 10 % suolahappoon (200 ml), ja tuote uutettiin siitä etyyliasetaatilla. Uuttoliuos pestiin perätysten vedellä, 10 % suolahapolla, 30 vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (MgSC>4) sen jälkeen. Haihduttamalla kuivattu uuttoliuos alipaineessa ja trituroimalla sen jälkeen jäännös käyttäen etyyliasetaattia saatiin 2,7 g (59 %) valkoista kiinteätä ainetta. Sp. 239 - 240°C.

26 8 0 2 6 5

Analyysi:

Laskettu C^HgN^SCl: lie: 37,31 % C; 2,78 % H; 14,49 % N Todettu: 37,62 % C; 2,99 % H; 14,11 % N

NMR (250 MHz): 11,08 (bs, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, 5 J = 8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8Hz), 7,63 (bs, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,13 (s, 1H).

Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavalla soveltuvasta amiinista ja 5-(2-kloorisulfonyylifenyyli) hydantoiinista, jolla on edellä esitetty kaava VIII: 27 802 65 »«> — σ'. ·» j2 o to - I—ί -.Q n r- — % W ·*Η 03

-—' *— VO O

Ci N ·» —

ε Ο “ Γ- VO

Z in vCO ·«. ·*.

N CO — — —

55 II MSS

ε ·* s «η n — ^ o S co - - in ί—ί ·. 05 tn ΓΜ 5C II ww

^ H

m »-3 ο σι Λ ·» m ** — n3 » » ·-— X Γ- cn C\ t—i o m ·» ·> **CTl ·.— — .H -¾ 55 55 *h n~ — i—i i—< r- o

. ~ fN

Cu<-> » ιλ e m — o

CN

«n .-t

CO VO

z -.- i—i nn 55 Ci * hh

l-^V K

Z \ S5 Z ·3 - JL /\ o<N ϋ5« Ma

Mw H; O I / \ y) Γφ ^ Π ro = //~\\ itf O _ \(J/ \v—y / m >-< } " J m vo

/ O

fH (« σν σν U _J_

•rH I

H-> Ή

G H

oi -a 0)

So O -G -H

H-> M -PC

01 G QJ cO

-rHU 0) tÖ U -rH 01

H H rH X

E-ι "CD

rH x

rH

C5 n s

-L_o-J

28 80265 % «·—«* % CN ·* χ ^ ^ g — χ - » Ε — χ - - Ε — χ α - —' η rH W J-I ·—· N Ι-Η Ο CP-—· N 1—I ω e1'— Ν ι-Η λΌ X - —— χ —— χ -- χ r^-HS ^

- rH - O - © - CM

n »in n n n ·«o m n ie eo ►» © © r—i in tn »-1— — -

— tj· ». ·—.—. LT) CD K — —^ "cr © — — © tn - X

CJ N ·“ -rH II N — -rH n N — -rH Π N ——-P CS

Σ NSMN I O m Is N I © x r- es i © X Γ- — 2 -r m (-a m © i~3 -s· o >"2 'r σ\ - ·»© *» ·» K CO i» ·» SCO ··· ·» Id »V© ·» 'T O O1 N © .— r— ». «. © --. .—· · - © — K * © --· —."S* — x n sana n a an a urana n n r- - Σ -» es ι-h n ·* es h en ·» m h n ·- S m© 1-3 »^ pj r» -—' Pj ** -—' © ·- © O X - «r-. - X - -r·» - x - -r— - x © ·—· ·-. ».

tn rH - e W N JJ H O E Q N JJ rH-EON-U rH - N — es CS 2 — — X --- X — — X — X --‘ —' X --- X II XX

-rH - rH - rH -rH rH ·- w ravovo© 01 o N io s· 01 m o in rH 01 ^

XX -in O Γ— Si -VO rH © Λ - in rH © Λ - -N

—»Q ·.·.!! v — T3 K - Il — — Ό — —. H ·» — TS - Il 01 X

<r|su) o — r- © o — r- © o — X —· rH 1 1-3 VOI·-} -r I X 10 rH o r* —* o © r- — ·» o n o - ·- o © o ·« —» o tn o n ·

— Cl © «. r·^ KC\ r— r“* -—* ·*© P— r— - r.. -.CV - -«H U X

rH - -X XX rH - — 2 XX rH - -X XX rH VJJ X — h r- r- ri (s cs h r- r- ri es s· h f- r» h es 10 h > — hio 13 Γη h o a vo r— tp in

rH rH rH rH

• r-. I I I I

au es en © vo ©O © © t in

rH rH rH rH

es rH © 2 — —

es rH

dP rH rH

3 © -s' 4J a X © r- -P -P K ^ oi +j dp -r »? ai tn xl -——-----__ m o x Eh © r- h n o - ».

in m dr>_-y ry_ S . i

-S !L

tn O -H -H -H >i-rl

>1 P Sh Sh »h α P

.μ a cd d) ns o d) tn -P -P -p -p ^ •H -rl -p -P 4-> &| -S-1

Sh Sh d) Cl) d) Id)

W [j-ι G) Q) d) -HO

n n ro m *-« as 22 mm **· ·*; 22

rH u U O O

X es en s· jn

"~cs cs es U

X X w CJ CJ u x 29 80265 i— ^ II", ----1 s

K K

·« » GO ^ « J3 k LO O

— » » E in — » * H — '—· —· »r cm κ - tl *»

K M il W . * X MX> *— N N — *» r-( K CO

ι-t *— *—I N rH -— 5 OSr· CS i-t l-J —· »ns o cm . I - ‘ »OUDH · »«.cootsin »»CO ·» Π W » k M1 (0 —» ·*ί· ^3* *·'—. »o W —. *3· ·» eo —. »a· wig s ψ-t DC ^ N ·» »TO K — N ·». ΚΠ II I II N — ·*—» — r-l *» S S r·* m1 I (m u ϊ r ^ l ο ϊινϊ cd ·» ιο 2σ% cm co o ro o 1-3 —i co »r cm » —» CO «»» ·» »5* » rg CO ·» ·» »3· ·» CO ·» ·- CC HP S ·» N ·» —» —» ·<. E ·* —- —» »v » —. CC * ·» -—- ·« CO ·»-— rH ·—· -—* s ω il a a n - » cd n s κ ro κ s s « m s w r- ars

S CM iH S CM H CM M1 -» rH '— CM "—- ·» Π * ΙΟ (M

·» rg »o O CM *-» t-g ·«. —» l-j .—. ·» VO CO

O —» «» ·» —» CO —* » »—» ·» >» S3 V CO »in ΪΠ —» k—1 » ·> m κ - e m n ·» » a *έ “ n tre >-> n »o e o ,-h k r» en CM ΗΪ'-'-'ΚΝ D1 rtE ^K K— *» r-i O --- ιΗ | iH * rH VO CM » «»tn - · co oh in in,—. - cm o ττ r-ι o tn m vo tn » — ».m m w "o o a\ -H co » vo h corn Λ tn ·. «. co ·* Λ tn nmno »-»O »- ». U «.tJ —'O ». *» tl *» — «—· •'O —. «sr— —- JO K *» *- wio ID CM Φ —' f*» Ό CM i-H Γ» --' K CM K — ·* Γ» in | ι-a -P in i 1-3 | o ih | cm r· cd—, i o CM —f — ·» ΟΠΗ*. «»O O «»CO CM O ΙΠ N 1Γ. κ •»ci t— — * —» s *»oc r~ —» »—-tn ·—» ό »o ·» »»cm n S ro —»

—ι - *»X S S £ r-» ·» »-K KK·» Ηϊ V» v£ f-ι·» *»K

H r Γ» H H CM — rir r rl rl (M H ι—I CM Γ— — CO ·— ι—I CO CD ΓΉ —. HJ·

o ·— CM

• - - χ) O r-H

H U in £ βχ) I

tn ° m· m o Λ cm •— *—ι in a\ Ό · cm

> rH D rH

' > i—i ro co tn

CO CM O CO

K *» ·» ·» ·»

HH HO

rH rH rH rH

H

ij rj VD r^> VD rH

χ) χ)Κ Ό* -^· CO 00 φ χ) * *» ·»

^ (U dP TJ· ·3« ro CO

tn τ3 (0 O---—------—--—-

J EH

COM· O O

r-l CO CO CO

O ·. ·» ·ν ·» ro cm o o '0° -rr «3« _____m m

O I I

C -H -rl I-H rH r-l tn o >1 >i >1 Ih >1 -rl >1 -H -le χ) Dj Pj Ih Pj Ih tn 4-) 0 1) OI) H -H M 4-) t-l 4->

Ih Ih Pj -P Oi-P

W EH id ID

HO) -Hl)

CM

ro s u K K — m

rH O O Z S

K ro cm vo

— — K CJ

CM CM CJ |

X S CM CM

CJ U SS

__^_CJ_CJ_ 30 80265 ·«

LT) VO —.CO ... O

a r» i h »· ·—- ^ ·—. s »· co rH ·- Il tfl ·» rH •v'U SON rH UI *- r» «—es r» rt <-* a —· es n « *~3 " - I —

03 · - l"···» U3.*P«. «. (N ΙΟ rH W ·* OS O >"3 X

—- —· ** i—i —» *—'^.voWi-h r«N — ^-'τσ*. O* ci n te «.a n ·>*— ·» n *^a n · ·» » 2 inSH»*vocN o a r·* vo >-h coä>n3! * Z *r — m o 1-3 in «? n e •*00 ·» a ·» * *.C0 ... LO ·* ... *^CO ·«. ·« —' N co T3 1—< E —· co —. « —> U co .—..—. - cc u *— a—»N il n r- a a a naa-um 2 ·» »m a »- a in rs rs b ·- rs h -^n •—b ω n o ~ 1-3 1-3 ·

o a in — »o n> a h· ^~ * * ·. * a *. *. m rH

in »h » ·* E ·* 1-1«» n E CES h ‘E din l es a r- co — n 11 a n a a—--- -es 1 ^ 1 »h *»h rs vc to ·~ *>rn m >-3 tn b o o tr o tn rr o ·* Λ - —«Γ" rH -H jQ « HO in τ] Λ - Ό H — f-i *— o a *· ·«. ·* —' Ό ·. u *.*.·. tj —r* Ό ·* ».»-* ~ ih — p~ m a —- a Msts j) *— mc ϊ k m — I rH VO rH 1-3 1 J +J ITI | tN —*

o in -no»- o rs o ♦» m H o n s· ►. N

•*os tn a m —» - κσι «. * rv—·νο ‘C . *-cs r- .—. -a f-i •-xi »a -u γη ·.+> a -a *. χ r-t ·- «a e «H n» O ^ H —. t—I Γ- *-» rH O' f—* CS H fO H *—' in __.__' ___'__ co n Γ"· -s· in

— rH rH rH

Λ U I I I

en o r-~ m r-» '— r-* n· in

rH rH rH

m in

OS CO

9! r- *v OS OS c*> H CO o +j 3S r* co -Pl-P »- »r <1)|.μ c)P -S* λ; φ tn 'ö ----------------- — m o J E-ι os «n O CO ·- ·<. m _dP__ in m

•H

$

I -H U

-¾ S

.2 .ti s

Sh M

W E-i m m tn

M M M

(—•f* ►*·

VD VO IO

o u u

rH I I I

Ä rs m τ es rs rs as s o u u

II

3i 80265 — *- o — — \ Z — N — *—- \χ) -¾ as to —ta en — n^H —· h ^ — — as ä o J3 — - — r-< r- -—»n to - ^aifiN '— r- »ö X >h —ΌΚηπ *

K O K-' r-t V —r-t -Il til W

S rr r» vo in -vo — o Z — o - xrm-Et^ ^ o - tn 0 - -en ό — σν o γ N rH — CO V— en -ft 1 a: as p- a r> -r -a - .

SZ ·»I—< OV-r ·- VO LO VO (—1 n· _p — ·» rg· — ·— VO — o as — —» — — a —» —.Γ— ·— — ·— nj »n γηοινρ-Ε i-i a r- i — ό — (ö cNt as —f ft co as * as - 4-1 — ·— — ·— in ft rH o) w ry m .— m to-—»*, in en jam no ja en n r- - cm - rt — ·» u x - --ja k to - tn -h

CO f- w ·--— VO '— I—I

m hoi cm co —» >1 O— O OO N ω -ry >1 - il γμ — *»m n a: -cc —<-! p* .-η a a *»x -1 - -a ·» ω HHHtor-H H CD tO 03 I- rt VO · (

: : I

-s· r- tn

CM ft V

• — I I 'S

ο* υ ^ m Ä tn O ^ vo

" ’ cn i-i rtS

C

•H

__ -P

I *5" CO -p en p- e

2 = = S

00

(SP I—I I—t QJ

** *Γ~Ί +j ai en cm

-P -P K CO O -H

Φ -p ... ,-H

M ω <#> cm <n tn “ ’S ω ns o — —. 1 - , (ji ^ Et rt m p- ^ r . CV CO -rl

-^ *». *» '—I

M, VO VO -h J_ •g» ry en Π3

fS

•r-\ *H

-p -P

(S -P

I -p e

tn O ^ <D

>1 M * Λ 3 m m

en -P ι-t O

*p ή CJ en MP a t3

Mft ϋ tö —__ rt -rt 4-4 rt ή £i >1 g* U 0 3 % •H *S* UM 5 «a 1 §

,'0 f* M

0 1 2

&4 PM

1 X * _ -ry__U_ 32 8 0 2 6 5

Esimerkki 8 5-(2-heksyylisulfonyylifenyyli)hydantoiini Liuokseen, jossa oli 5-(5-kloori-2-heksyylisulfi-nyylifenyyli)hydantoiinia (4,8 g, 0,014 moolia) jääetikas-5 sa (50 ml), lisättiin kaliumpermanganaattia (2,2 g, 0,014 moolia) ja vettä (5 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia, ja sen jälkeen se kaadettiin nat-riumbisulfiitin 10 % vesiliuokseen (50 ml). Syntynyt liuos uutettiin eeterillä, ja eetteriuuttoliuos kuivattiin sitten 10 MgSO^:lla ja haihdutettiin alipaineessa. Ruskea öljymäinen jäännös käsiteltiin kromatografisesti adsorbenttina silika-geeli, ja tuote eluoitiin etyyliasetaatti-heksaani -seoksella (40:60). Haihduttamalla eluaatti alipaineessa saatiin 1,32 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena (saanto 26 %). 15 Sp. 188 - 189°C.

Analyysi:

Laskettu C-^H^N^SCl: lie: 50,21 % C; 5,34 % H; 7,81 % N Todettu: 50,05 % C; 5,23 % H; 7,76 % N

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla 20 vastaavista 5-(2-alkyylisulfinyylifenyyli)hydantoiineista: 33 80265 00 ·« 00 ··1 σι —» in σι — cn ·» N * rH ·- Ν -τΤ f- -X ω ·- r«· »-x cn

SC 1—' r—i X »-»I—l N

•»rH CO ·- f-H CO I 55 «— in ·» — m o

55 «. Il (NJ —* 55 - II tN 00 CO

rH <U 1- N r—( ·Ρ ^ k wt-3VOK — ^ IOH I! ^ * 05 111 n 1 «* OD W T—| ·.·1·« I*} 2 —'00 55 «-» 1-r co X —

2 »f-t N tl ^rH NX V

"c r-^ χ mr~ 55 cn 2 n in » to in · cn 2 jj co —jj co «.

S co .—. — * —. co .—. ·—· ε -

N II S N N It '—- -U

o ·«» 2 ^ cn 2 · — 55 in »-r

in lO >"3 —1 ID fo <N

CN s 00 ·> ^00 s O v ΤΓ rH P~ » 01 rH I ·“ *-C> II 55 — Il II X cn -.

* »»rH » — f-H I O

in p) —. o>o cnt-3—. m J3 N-m ja n » m ·- -- 1 X 73 ·» » ·—· * X 73 »-»

55 '—ns 53 -- m X

cn f-π CO m rH rt CO CN

o in ·» ο io —

* 1 II Ifl «— « ·- ·. || in r—. V

rH TJ -X 4J ΗΌ .-X ε rH *** l"3 f» rH w rH — C3 P- rH — o' '0

P -P

. — £, X

a 0 1n<a 0 <o to 0 co (0 σι fö « r-j ^ 1-1 1 —-"v « 2 \ a cn JL /\ f -1-- 1—( z 4 P ·_ ^ .p 53 1 -p -p 0) -P ^ λ; <d m 73__... — " . —— id 0 PI ^ 0 *p cn

X

u cn cn « X — υ cn

CN X

x a 0 ~ i X_s_

-- I

34 80265 CO ·« o o o\ ^ o *. o «· *»CQ k Dl Γ- *> S Cft Ό II oo ·» —· «. oo * — ·.

Ä — — KM KK

•*H oo *"3 ·-»—i ro ro «.h in ro ** - CO O CN *% *·% (N k K * il .h ro » K * »-p-» ^ K ·*«>-* * pH JJ ·>· kK HflU) NU H OU3 Nil —' ^ ID r-1 ro — K— — K —» ^ ^ K ^ ·*.

Cm oi i—i ·«.·«.*. oi r*. — oo in (o m -—m ^ S —oi K - —Ό — r-> K oo — γ- K co

K *-rH N K — ·η.ρΗ Il ·. «-pH II «M

m K ph inn» o m r* o n m ·. σι m ·. 13 tn ·. 13 K v Xl CO ^ O s *% 0} .« «v ·— 01 (« S 00—» — X) «S. 00---- . CO .— —

N H Q) 1—I N KK N KK

o »mK m x> •»Kmnii1 ··» κ o rs m in « 3 a ·» — m —» id IN SO ·. dl — SOO K k >. E CO » rH n- - O N r-l > XJ E rH l> il £ il K — K n -- il —— ^ ··* H ^ »·. ^ k w 1-3 — ph co w 3 —. in o 01 1-3 — m co —.

•Q N »r* J3 n in ro n Xl nioh n

— ^ 31 *0 ^ Π — ^ μη *- ·— S — ^ S —— — S

K —ro K ro rH K ro rH

ro pH CO 1-3 — σι pH 00 |C0 O rH 00 |C0 O tO·» N O ··» lO pH »m 00 ·> * n inr» »s v » n »Nt*. g *». *. n j·'- n ΗΌ KK K ΗΌ K - pH Ό K ·» pH '—1 13 r-H fO 00 H — l"3 pH pH l"3 pH — I3 pH pH 13 '

„ CN pH

o c\ VO

• —» χ| rH pH

ftU inj3 I 1

C/3 O σ (ö pH O

— pH fö 0\ IO

> rH pH

Γ"* ON CN «N

55 HJ· ny pH rH

K ·» K K

<*> CO 00 00 00 R ( 3 _ r- pH I" ci 7,7j ® m 10 moi mx) ·" ·*- *- p» ^ Φ H· O' h· ui Ό rt o --

XI EH

o o r·» m

U CS pH r·» CO

«h. »*. ·»- öp r- co 00 . «y _ ro m

es K K

— u u ro ro «y «K — — U cn rs

— KK

K u u o — —

rH rH

x) k_d_o_

Claims (14)

1. 35 80265 Patenttivaatimus Menetelmä yleiskaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(substituoitu-fenyyli)hydantoiiniyhdis-5 teiden valmistamiseksi, CL N)-N-H H-J I
2. 10 Xv^r^0 ^C.
3. 15 Y jossa X ja Y on vety, fluori, kloori, bromi, C16-alkyyli tai trifluorimetyyli, Z on S(0)B R tai SO^HR1, m on O, 1 tai 2, 20. on Cj_6-alkyyli, kloori, metoksimetyyli tai --2>„-<gCR3 R1 on vety, furfuryyli,
4. 25 R -<CH2>p—\0/ Cx_6-alkyyli, oj -substituoitu C2.6-alkyyli, jossa substi-tuenttina on hydroksi tai dimetyyliamino,
5. 30 R4 on vety, fluori tai kloori, n on kokonaisluku 1-4, p on 0 tai kokonaisluku 1 - 4, ja R2 ja R3 on vety, fluori, kloori tai bromi, sillä edellytyksellä, että (1) kun R on kloori, m on 2, 35 ja (2) kun Rx on vety, ainakin toinen symboleista X ja Y 36 80265 on muu kuin vety, tunnettu siitä, että (1) kun Z on -SR, 2-merkaptobentsaldehydin, jolla on kaava (IV) 5 χ CHO
6. 10 Y jossa X, Y ja R ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida ammoniumkarbonaatin ja kalium- tai natriumsyanidin kanssa alkoholi-vesi-seoksessa 50-60°C:n lämpötilassa; (2) kun Z on -S(0)R, vaiheessa (1) muodostuneen 15 hydantoiinitioeetterin, jolla on kaava (V) 0 %-N-H JTx 20 ^0 1 II SR
7. 25 I Y annetaan reagoida natriumperjodaatin kanssa alkoholi-vesi-seoksessa ympäristön lämpötilassa tioeetterin ja natriumperjodaatin moolisuhteen ollessa 1:2; 30 (3) kun Z on -S02 R, hydantoiinitioeetterin, jolla on kaava (V), annetaan reagoida kaliumpermanganaatin kanssa etikkahapossa -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa; (4) kun Z on S02C1, hydantoiinitioeetterin, jolla 35 on kaava (V), jossa R on metoksimetyyli, annetaan reagoida 37 80265 kloorin kanssa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimes-sa; tai (5) kun Z on -S02 NHR1 , vaiheessa (4) muodostuneen sulfonyylikloridin, jolla on kaava (VIII) 5 O -N-H B-N
8. 10 H (VIII) p! ^ S02C1 Y 15 annetaan reagoida kaavan H2 NR1 mukaisen amiinin kanssa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa 0-50"C:n lämpötilassa. 38 80265 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 5-(substituerad-fenyl)hydantoinföreningar med den 5 allmänna formeln (I) O ^-N-H \qL i
9. 15 Y där X och Y är väte, fluor, klor, brom, C2.6-alkyl eller trifluormetyl, Z är S(0)nR eller S02 NHR1 , m är 0, 1 eller 2,
10. 20 R är Cj.g-alkyl, klor, metoximetyl eller -‘“2»n-@CR 3 R1 är väte, furfuryl, ;= 25 " C1.6-alkyl, cu-substituerad C2.6-alkyl, väri substituenten är hydroxi eller dimetylamino,
11. 30 R4 är väte, fluor eller klor, n är ett heltal 1-4, p är 0 eller ett heltal 1-4, och R2 och R3 är väte, fluor, klor eller brom, med villkor att (1) dä R är klor, är m lika med 2, och (2) dä Rx är väte, är ätminstone den ena av symbolerna X och 35 Y annat än väte, 39 80265 kännetecknat därav, att (1) dä Z är -SR, omsätts 2-merkaptobensaldehyd med formeln (IV)
12. 5. CH0 LOI (IV) ^SR Y 10 väri X, Y och R är som ovan definierats, med ammoniumkar-bonat och kalium- eller natriumcyanid i alkohol-vatten-lösning vid en temperatur av 50-60°C; (2) dä Z är -S(0)R, omsätts en i steget (1) bildad hydantointioeter med formeln (V) 15 20 x ^ H (v) SR
13. 25 Y med natriumperjodat i alkohol-vatten-lösning vid omgiv-ningens temperatur under användande av ett molförhällande tioeter:natriumperjodat av 1:2, (3) dä Z är -S02R, omsätts en hydantointioeter med 30 formeln (V) med kaliumpermanganat i ättiksyra vid en tem peratur frän -10°C till rumstemperatur, (4) dä Z är S02C1, omsätts en hydantointioeter med formeln (V), väri R är metoximetyl, med klor i ett reak-tionsinert lösningsmedel, eller 35 (5) dä Z är S02NHR1 , omsätts en i steget (4) bildad 40 80265 sulfonylklorid med formeln (VIII) 0 5 Ύ~γ H (VIII)
14. 10 Y^Xso2ci Y med en amin med formeln H2 NR1 i ett reaktionsinert lös-ningsmedel vid en temperatur av 0-50°C. II