DK158724B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-phenylhydantoinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

i DK 158724 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-phenylhydantoinderi-vater eller farmaceutisk acceptable salte deraf. De omhandlede forbindelser er aldosereduktase-inhibitorer, og de er nyttige som terapeutiske midler ved behandlingen af komplikationer i forbindelse med kronisk diabetes.

5

Man forsker stadig efter forbedrede hypoglymæiske midler trods den udbredte anvendelse af insulin og til trods for tilgængeligheden af et stort antal syntetiske hypoglykæ-miske midler, såsom sulfonylurinstofferne (.f.eks. chlor-propamid, tolbutamid og acetohexamid og biguanidinerne f.eks. phenformin). Man for for nylig rettet sine anstrengelser mod at beherske visse kroniske komplikationer af diabetes, såsom diabetiske katarakter, neuropati og retinopati. Disse anstrengelser har ført til udviklingen 15 af aldosereduktase-inhibitorer, som er forbindelser, der inhiberer aktiviteten af enzymet aldosereduktase, som primært er ansvarligt for reguleringen af reduktionen af aldoser til de tilsvarende polyoler. På denne måde forhindres eller reduceres den uønskede akkumulering af 20 galactitol i øjelinsen hos galactosæmiske individer og af sorbitol i øjelinsen, nyrerne og i den perifere nervestreng hos forskellige diabetiske patienter. I litteraturen beskrives aldosereduktase-inhibitorer i US patentskrift nr. 3 821 383 - l,3-dioxo-lH-benz[d,e]isoqui-25 nolin-2-(3H)-eddikesyre og beslægtede forbindelser; i US patentskrift nr. 4 200 642 - spirooxazolidin-2,4-dioner; i US patentskrift nr. 4 117 230; 4 130 714; 4 147 797; 4 210 756; 4 235 911 og 4 282 229, i hvert af hvilke der beskrives visse spirohydantoin-forbindelser. Endvidere 30 omtales sådanne forbindelser i dansk patentansøgning nr. 5000/83 med benævnelsen fremgangsmåde til fremstilling af 5-(2-alkoxyphenyl)hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 35

DK 158724 B

2 I US patentskrift nr. 4 281 009 omtales en række 5,5-di-substituerede hydantoin-forbindelser, hvori den ene substituent er en substitueret phenylgruppe, og den anden er en alkylgruppe eller heterocyclisk gruppe, hvilke for-5 bindeiser omtales som værende anvendelige ved behandlingen af sygdomme forårsaget af stress.

Henze et al., J. Am. Chem. Soc. 64, 522-523 (1942) omtaler 5-phenylhydantoin og visse 5-(mono- og di-substitue-10 ret phenyl)hydantoin-forbindelser hvori substituenterne er hydroxy, alkoxy, formyl, methyl, chlor eller dimethyl-amino. Andre 5-(substitueret phenyl)-hydantoin-forbindelser er omtalt i US patentskrift nr. 3 410 865 og i britisk patentansøgning nr. 2 063 206A. Ingen af disse 15 kendte 5-(phenyl)hydantoin-forbindelser rapporteres som værende aldosereduktase-inhibitorer eller som havende en thio-, sulfinyl- eller sulfonyl-substituent i phenylrin-gen.

20 Man har nu overraskende fundet, at visse hidtil ukendte 5-(substitueret phenyl)-hydantoin-forbindelser med den nedenfor anførte almene formel (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf er aldosereduktase-inhibitorer, som er nyttige som terapeutiske midler til forbyggelse 25 og/eller afhjælpning af komplikationer ved kronisk diabetes.

°\

Y—NfH

30 y y 35 I formel (I) er hver af X og Y hydrogen, chlor, fluor, brom, C1_galkyl, C1_galkoxy, trifluormethyl, amino eller 3

DK 158724B

nitro; Z er S(0) R eller S0oNHR1, hvor ilt £» 5 m er 0, 1 eller 2; R er hydrogen, C^^alkyl, chlor, methoxymethyl eller 10 ___ * 15 2 3 hvor n er et helt tal fra 1 til 4, og hver af R og R er hydrogen, chlor, fluor, brom, galkyl, C-^galkoxy, amino eller nitro; og 20 R^" er hydrogen, furfuryl, ©c , hvor R^ 25 er hydrogen, fluor eller chlor, og p er 0 eller et helt tal fra 1 til 4, eller R^ er C^ ^alkyl eller omegasubstitueret C2_galkyl, hvori substituenten enten er hydroxy eller dimethylamino, 30 under den forudsætning, at m er 2, når R er chlor.

De foretrukne forbindelser med formlen (I) er sådanne, hvori Z er S(0)mR; m er 2; og R er C^_galkyl eller 35

DK 158724B

4 5 n har værdien 1 eller 2, samt sådanne forbindelser, hvori Z er SC^NHR1 hvori R1 er - 10 furfuryl eller 15 X- 4 hvori R er fluor eller chlor. De mest foretrukne forbindelser er sådanne blandt ovennævnte forbindelser, hvori X er fluor eller chlor; Y er hydrogen, fluor, chlor eller 20 methyl, og Z er -so2ch3, -so2-CH2^ci, eUer -so2nh-ch2^ 30 Blandt de omhandlede forbindelser er ligeledes de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af sådanne forbindelser med formlen (i), hvori X og/eller Y betegner amino. Som eksempler på sådanne salte kan nævnes hydro-genchloridet, hydrogenbromidet, sulfatet, phosphatet, ni-35 tratet, acetatet, lactatet, citratet, maleatet, succi-natet og gluconatet. Sådanne salte fremstilles ved, at

DK 158724 B

5 man bringer den frie fase i kontakt med den udvalgte uorganiske eller organiske syre enten i vandig opløsning eller i et egnet organisk opløsningsmiddel. Det faste salt opnås derved ved udfældning eller ved afdampning af 5 opløsningsmidlet.

Man kan danne salte med farmaceutisk acceptable kationer ved konventionelle fremgangsmåder på grund af det sure hydrogenatom i hydantoinringen i forbindelser med formlen 10 (I). Disse salte lader sig således let fremstille ved behandling af forbindelsen med formlen (I) med en vandig opløsning af den ønskede, farmaceutisk acceptable kation og inddampning af den derved fremkomne opløsning til tørhed, fortrinsvis under reduceret tryk. Man kan al-15 ternativt blande en opløsning af forbindelsen med formlen (I) i en lavere alkylalkohol med et alkoxid af det Ønskede metal, hvorpå opløsningen inddampes til tørhed.

Til dette formål egnede farmaceutisk acceptable kationer inkluderer kalium, natrium, ammonium, calcium, magnesium, 20 aluminium, benzatin, piperazin, N-methylglucamin og procain.

Det er underforstået, at udtrykket farmaceutisk acceptable salte i denne beskrivelse med krav skal omfatte 25 såvel syreadditionssalte som salte dannet med passende kationer, således som det er beskrevet ovenfor.

De omhandlede forbindelser finder anvendelse i farmaceutiske præparater indeholdende et farmaceutisk acceptabelt 30 bærestof og en forbindelse med formlen (I) i en mængde, der' er effektiv til behandling af komplikationer knyttet til diabetes, herunder diabetiske katarakter, neuropati og retinopati. Foretrukne forbindelser til anvendelse ved fremstillingen af sådanne farmaceutiske præparater er 35 sådanne, som har de særligt foretrukne substituenter, som ovenfor beskrevet.

6

DK 158724B

De omhandlede forbindelser anvendes til behandling af komplikationer knyttet til diabetes, inklusive diabetiske katarakter, neuropati og retinopati, ved at et individ, som behøver behandling, indgives en effektiv mængde af en 5 forbindelse med formlen (I), fortrinsvis en forbindelse med de foretrukne substituenter for X, således som det er defineret i det ovenstående.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det 10 i kravets kendetegnende del anførte.

De omhandlede forbindelser, hvori Z betegner S(0)mR fremstilles ved hjælp af reaktionssekvensen A: 15 20 25 30 35

DK 158724 B

7 XCOOH ^20Ξ -æs* 5 y y

IX III

ΟΛ N-H MnO_ 10 / \ E-NX/O ir . 1?(.·- y v i

v N. IV

\ν3ΙΟλ 20 ΚΜγ.04 N.

V V

Π* Tt H_N>; 0 < Kte'oT"

^ / 'H «· ^ ^ /^H

ΊΟ TOL

30 ^N^SvS02R ^Y^S(0)R

y y VI VI1 hvori X, Y og R har de i kravet angivne betydninger.

35

DK 158724 B

8

De omhandlede forbindelser med formlen (I) hvori Z betegner SC^NHR^ fremstilles i overensstemmelse med nedenstående reaktionssekvens B: 5

~~ N—H N—H

-xA ci2 η\Λ * ‘tA ” A' S 2 OCH3 S02C1 Y *

15 yt VIII

ΝΗ2ΪΓ 20

V

0O-N-H

25 / V, E"N\/X) ..... ίο ^so,nhra 30 l 2

Y

- IX

hvori X, Y og R·*1 har de i kravet angivne betydninger.

35

DK 158724 B

9

Som udgangsmaterialer for reaktionssekvensen A kan man bekvemt anvende de tilsvarende 2-mercaptobenzosyrederi-vater med formlen (II) eller 2-mercaptobenzaldehyder med formlen IV. Mange af de nødvendige benzosyre- eller ben-5 zoldehydderivater er kendte forbindelser. Sådanne, som ikke er omtalt i litteraturen, lader sig let fremstille ved fremgangsmåder, som vil være velkendte for fagmanden.

I det første trin af reaktionssekvensen A reducer man den 10 tilsvarende 2-mercaptobenzosyre (formel II) til det tilsvarende 2-mercaptobenzylalkoholderivat ved direkte reduktion af carboxylgruppen under anvendelse af lithium-aluminihydrid (LAH). Reduktionen gennemføres i et ved reaktionen inert opløsningsmiddel, såsom en dialkylether, 15 en cyclisk ether, f.eks. diethylether, dioxan, tetra-hydrofuran, ethylenglycoldimethylether og diethylengly-coldimethylether, samt ved en temperatur på fra ca.

-10 °C til +30 °C. De forbindelser, der skal reduceres, sættes i almindelighed til en opløsning eller opslæmning 20 af reagenset. Et overskud af reagenset op til 25% overskud anvendes sædvanligvis for at sikre en fuldstændig reduktion. Man ødelægger det ikke omsatte reagens og/-eller reagenset i overskud ved tilsætning af ethylacetat.

Det ved reduktionen opnåede produkt isoleres ved kendte 25 fremgangsmåder.

Man kan udover lithiumaluminiumhydrid anvende andre reducerende midler af hydridtypen, såsom diisobutylalumi-niumhydrid, natriumdiethylaluminiumhydrid og natrium-bis-30 (2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, til reduktion af udgangsmaterialet af benzosyretypen til den tilsvarende benzylalkoholderivat.

Man kan istedet for den omtalte 2-mercaptobenzosyre som 35 udgangsmateriale i forbindelse med hver af de ovenfor nævnte reducerihgsmidler anvende syrechloridet, esterde-

DK 158724 B

10 rivatet og anhydridderivatet af 2-mercaptobenzosyreagen-set (II).

Det næste trin, alkyleringen eller aralkyleringen af mer-5 captogruppen opnås ved omsætning mellem 2-mercaptoben- zylalkoholen med formlen (III), hvori R er hydrogen, i et reaktionsinert opløsningsmiddel med et passende alkyle-ringsmiddel eller aralkyleringsmiddel med formlen R-W, hvori R har den i kravet angivne betydning undtagen hy-10 drogen, og W betyder chlor, brom, iod eller tosylat.

Egnede baser ved alkylering eller aralkylering er al-koxider, hydrider og hydroxider af natrium eller kalium; organiske baser såsom trialkylaminer, pyridin, dimethyl-15 anilin og N-methylmorfolin.

Man omsætter alkyleringsmidlet eller aralkyleringsmidlet og mercaptobenzylalkoholen (III, R = H) i molære forhold på fra det ækvimolære op til 10% overskud af midlet.

20 Større overskud af midlet frembyder ikke nogen fordele, og undgås i almindelighed af økonomiske grunde. Den anvendte mængde base er mindst lig med mængden af mercapto-benzylalkoholreaktionskomponent. Man oxiderer derpå det således fremstillede thioetherderivat til det tilsvarende 25 benzaldehydderivat (IV) ved hjælp af aktiverede man-gandioxid i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved temperaturer på fra ca. 20 °C til ca. 100 °C. I de fleste tilfælde anvender man omgivelsernes _ temperatur. Egnede opløsningsmidler, der er inerte ved omsætningen er methy-30 lenchlorid, chloroform, acetone, dioxan, tetrahydrofuran, benzen og toluen. Man anvender for at sikre en fuldstændig omsætning et overskud af mangandioxid, i almindelighed fra 4 til 15 ækvivalenter. Reaktionstiden afhænger naturligvis af reaktionstemperaturen, af den 35 mængde oxidationsmiddel, der er anvendt, samt af arten af den forbindelse, der skal oxideres. Reaktionstider på fra

DK 158724 B

11 ca. 4 timer til 24 timer er i almindelighed nødvendige.

Det således oxidererde reaktionsprodukt (IV) udvindes ved kendte metoder, såsom ved filtrering til fjernelse af overskydende MnC^ og inddampning af filtratet under 5 reduceret tryk til opnåelse af de rå benzaldehydderivater (IV). Disse benzaldehydderivater anvendes i almindelighed uden yderligere oprensning i reaktionssekvensen A.

Benzaldehydderivatet (IV) omdannes til hydantoin-forbin-10 delsen (V) ved reduktion med ammoniumcarbonat og kaliumcyanid eller natriumcyanid i vandig alkoholsk opløsning ved en temperatur på fra 50 °C til 60 °C i gennem fra 2 til 24 timer. Molære forhold mellem benzaldehyd-reak-tionskomponenten, kaliumcyanid eller natriumcyanid og 15 ammoniumcarbonat på fra 1:2:4 fører til tilfredsstillende udbytter af den ønskede hydantoinforbindelse. Reaktionsproduktet udvindes ved, at man gør reaktionsblandingen sur og ekstraherer den med et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, såsom ethylacetat.

20

Hydantointhioetherforbindelsen (V) oxideres derpå, om ønsket til den tilsvarende sulfon (VI) direkte eller trinvis over mellemproduktet sulfoxidet (VII). Den trinvise oxidation gennemføres ved, at man behandler thioe-25 theren (V) ved natriumperiodat i vandig alkoholisk opløsning og ved omgivelsernes temperatur under anvendelse af et molært forhold mellem thioether og natriumperiodat på 1:2. Reaktionsproduktet, der er en blanding af de di-astereomere sulfoxider (VII) udvindes ved ekstraktion med 30 et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, f.eks. e-thylacetat.

Direkte oxidation af thioetheren (V) til det tilsvarende sulfonyIderivat (VI) gennemføres bekvemt ved, at man om-35 sætter thioetheren med kaliumpermanganat i eddikesyre ved en temperatur på fra ca. -10 °C til omgivelsernes tempe-

DK 158724 B

12 ratur. Man anvender fortrinsvis 2 mol permanganat pr. mol thioether. Reaktionsproduktet udvindes ved at udslukke reaktionsblandingen i fortyndet vandig natriumhydrogen-sulfitopløsning og ekstrahere det derved opnåede reak-5 tionsprodukt med et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, såsom ethylacetat.

Alternativt kan man fremstille sulfonylderivatet (VI) ved oxidation af sulfoxid-forbindelsen (VII) med kalium-10 permanganat. Den her anvendte procedure er, med undtagelse af at der anvendes en ækvimolær mængde permanganat, den samme som den der er beskrevet i forbindelse med den direkte omdannelse af thioetheren til sulfonylderivatet.

15 Ved reaktionssekvensen B fremstilles de forbindelser med formlen (VIII), der tjener som mellemprodukter for sulfonamidoderivaterne med formlen (IX), ud fra en forbindelse med formlen (V), hvori R er methoxymethyl, ved omsætning af denne forbindelse med chlor i et reaktions-20 inert opløsningsmiddel. I et typisk eksempel ledes chlor-gas ind i opløsningen af methoxymethyl thioetheren (V) i et reaktionsmedium bestående af et med vand blandbart opløsningsmiddel og vand ved 0-20 °C, indtil der foreligger en blivende gul farve. Reaktionen standses ved, at 25 man sætter reaktionsblandingen til en fortyndet vandig opløsning af natriumhydrogensulfit, og reaktionsproduktet udvindes derfra ved ekstraktion. Egnede opløsningsmidler til denne reaktion er dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan (monoglym) og diethylenglycoldimethylether 30 (diglym).

Sulfonylchloriderne med formlen (VIII) omdannes til sul-fonaminer med formlen (IX) ved, at man omsætter den med

X

en passende amin med formlen I^NR i et ved omsætningen 35 inert opløsningsmiddel ved fra 0 °C til 50 °C indtil reaktionen. er tilendebragt. Man kan anvende et udvalg af

DK 158724 B

13 opløsningsmidler, såsom methylenchlorid, chloroform, dio-xan, tetrahydrofuran, monogly, diglym og alkoholer. Reaktionsprodukterne udvindes ved, at man standser reaktionen i fortyndet vandig syre efterfulgt af ekstraktion af den 5 derved opnåede opløsning med et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, såsom ethylacetat.

De omhandlede hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) og de farmaceutiske acceptable salte deraf er anvendelige 10 som inhibitorer for enzymet aldosereduktase ved be handlingen af kroniske komplikationer af diabetes, såsom diabetiske katarakter, retinopati og neuropati. I denne beskrivelses med krav skal "behandling" forstås at inkludere både forebyggelse og afhjælpning af sådanne 15 tilstande. Forbindelserne kan indgives et individ, som behøver behandling, ad en række forskellige konventionelle indgivningsveje, herunder oralt, parenteralt og topisk. De omhandlede forbindelser vil i almindelighed blive indgivet oralt eller parenteralt i doseringer på mel-20 lem ca. 0,25 og ca. 25 mg/kg legemsvægt af det individ, der behandles, pr. dag, fortrinsvis fra ca. 1,0 til ca.

10 mg/kg. Afhængigt af det behandlede individs tilstand vil der imidlertid nødvendigvis forekomme nogen variation i doseringen. Den person, der er ansvarlig for indgivnin-25 gen, vil i hvert tilfælde fastlægge den passende dosis for det enkelte individ.

De omhandlede hidtil ukendte forbindelser kan indgives a-lene eller i kombination med farmaceutisk acceptable 30 bærestoffer, i enten enkelte eller multiple doser. Egnede farmaceutiske bærestoffer inkluderer inerte faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, steril vandig opløsning og forskellige organiske opløsningsmidler. De farmeceuti-ske præparater dannet ved kombination af de hidtil ukend-35 te forbindelser med formlen (I) og de farmaceutiske acceptable bærestoffer, indgives derpå let i en række

DK 158724 B

14 forskellige doseringsformer, såsom tabletter, pulvere, sugetabletter, sirupper, inj icerbare opløsninger og lignende.

5 Disse farmaceutiske præparater kan om ønsket indeholde y-derligere bestanddele, såsom smagsgivende stoffer, bindemidler, excipienser og lignende. Tabletter kan således med henblik på oral indgivning indeholde forskellige excipienser, såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og cal-10 ciumphosphat sammen med forskellige sprængmidler, såsom stivelser, alginsyre og visse komplekse silicater, sammen med bindemidler såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine og acaciagummi. Derudover er smøremidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum ofte 15 nyttige med henblik på fremstilling af tabletter. Faste præparater af lignende type kan ligeledes anvendes som fyldstof i bløde og hårde fyldte geletinekapsler. Foretrukne materialer hertil inkluderer lactose eller mælkesukker og polyethylenglycoler med høj molekylvægt. Når 20 man ønsker vandige suspensioner eller eliksirer ved per oral indgift kan man forene den vigtigste aktive bestanddel deri med forskellige sødemidler eller smagsgivende midler, sammen med fortyndingsmidler, såsom vand ethanol, propylenglycol, glycerin og kombinationer deraf.

25

Man kan til parenteral indgift anvende opløsninger af de omhandlede forbindelser med formlen (I) i sesamolie eller jordnøddeolie, vandig propylenglycol eller i sterile vandige opløsninger. Sådan vandige opløsninger bør på pas-30 sende måde være bufferindstillede om nødvendigt, og det flydende fortyndingsmiddel bør først gøres isotonisk med tilstrækkelige mængder af saltvand eller af glucose.

Disse særlige vandige opløsninger er specielt egnede til intravenøs, intramuskulær, subcutan og intraperitoneal 35 indgift. De sterile, vandige substrater, som anvendes i denne forbindelse, er alle let tilgængelige ved standard

DK 158724 B

15 fremgangsmåde, der er velkendte for fagmanden.

Den højere opløselighed af de omhandlede forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf i 5 vandig opløsning sammenlignet med andre lignende forbindelser, og især sammenlignet med de kendte forbindelser svarende til formlen (I), men uden nogen amino- eller substitueret-amino-substituent, er fordelagtig, ikke kun med henblik på fremstillingen af vandige, farmaceutiske 10 præparater til parenteral indgivning, som beskrevet ovenfor, men mere specielt for fremstillingen af farmaceutiske præparater, der er egnet til anvendelse som oftalmiske opløsninger. Sådanne oftalmiske opløsninger har stor interesse til behandlingen af diabetiske kata-15 rakter ved topisk indgivning, og behandlingen af sådanne tilstande på denne måde er en vigtig anvendelse af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Ved behandling af diabetiske katarakter indgiver man således de omhandlede forbindelser til øjet hos 20 det individ, der behøver behandling, i form af et of- talmisk præparat, som er fremstillet i overensstemmelse med konventionel farmaceutisk praksis, se f.eks. "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, side 1488 til 1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA). Det of-25 talmiske præparat vil indeholde en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en koncentration på fra ca. 0,1 til ca. 5 vægt-%, fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. 2 vægt-% i en farmaceutisk acceptabel opløsning, suspension eller salve. Der vil 30 nødvendigvis forekomme nogen variation i koncentrationen afhængig af den særlige forbindelse, der anvendes, af tilstanden hos det individ, der skal behandles, og lignende, og den person, der er ansvarlig for behandlingen, vil fastlægge de mest egnede koncentrationer for det en-35 kelte individ. De oftalmiske præparater vil fortrinsvis foreligge i form af en steril vandig opløsning inde-

DK 158724B

16 holdende, om ønsket, yderligere bestanddele, f.eks. konserveringsmidler, puffere, tonicitetsmidler, antioxidan-ter og stabilisatorer, ikke-ioniske befugtningsmidler eller klaringsmidler, viskositetsforøgende midler og lig-5 nende. Egnede konserveringsmidler inkluderer benzalkoni-umchlorid, benzethoniumchlorid, chlorbutanol, thimerosal og lignende. Egnede puffere-inkluderer borsyre, natrium-og kaliumhydrogencarbonat, natrium- og kaliumborat, natrium- og kaliumcarbonat, natriumacetat, natriumhydrogen-10 phosphat og lignende, i mængder, der er tilstrækkeligt store til at holde pH på mellem ca. 6 og 8, fortrinsvis mellem ca. 7 og 7,5. Egnede tonicitetsmidler er dextran 40, dextran 70, dextrose, glycerol, kaliumchlorid, propy-lenglycol, natriumchlorid og lignende, på en sådan måde, 15 at natriumchloridækvivalentet af den oftalmiske opløsning er i området 0,9 τ 0,2%. Egnede antioxidanter og stabilisatorer inkluderer natriumhydrogensulfit, natriumdi-sulfit, natriumthiosulfit, thiourinstof og lignende. Egnede befugtningsmidler og klaringsmidler inkluderer poly-20 sorbat 80, polysorbat 20, polomaxer 282 og tyloxapol. Egnede midler til forøgelse af viskositeten inkluderer dextran 40, dextran 70, gelatine, clyserol, hydroxyethyl-cellulose, hydroxymethylpropylcellulose, lanolin, mathyl-cellulose, petrolatum, polyethylenglycol, polyvinylalko- s · 25 hol, polyvinylpyrrolidon, carboxymethylcellulose og lignende. Det oftalmiske præparat vil blive indgivet topisk til øjet hos det individ, der behøver behandling, ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. i form af dråber eller ved at bade øjet i den oftalmiske opløsning.

30

Aktiviteten af de omhandlede forbindelser som midler til regulering af komplikationer ved kronisk diabetes kan bestemmes ved et antal biologiske eller farmakologiske standardprøvninger. Egnede prøvninger inkluderer: 35

DK 158724 B

17 (1) måling af forbindelsernes evne til at inhibere enzymaktiviteten af isoleret aldosereduktase; (2) måling af forbindelsernes evne til at reducere eller 5 inhibere akkumulering af sorbitol i ischiasnerven hos akut streptozotocinerede (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling af forbindelsernes evne til at reversere allerede forhøjede sorbitolniveauer i ischiasnerven og 10 linsen hos rotter, som var kronisk diabetiske frem kaldt med streptozotocin; (4) måling af forbindelsernes evne til at forhindre eller inhibere dannelsen af galactitol i linsen hos akut 15 galactosæmiske rotter; og (5) måling af forbindelsernes evne til at forsinke dannelsen af katarakter og reducere alvorligheden af linseuklarheder hos kronisk galactosæmiske rotter.

20

Egnede forsøgsprocedurer er beskrevet i USA patentskrift nr. 3 821 383 og de deri anførte litteraturhenvisninger.

25 30 35

DK 158724 B

18

Biologiske data O.

*S —.N-H H-N

0

χ H

Z

Y

19 DK 158724 B

o Q) VD O H VO 00 σ>

> VD LO "tf H

* (-i * 0)

0 0) S

> ^ Η X - ----------------------- > Cn C ε

H 00 <D IN O O vO CO 00 N

M -tf H 0Ί 00 H 0^1 G 1

•H

J

['Ο’ίνΩΟΟΟΟνΟνΟνΟΟΟΟΟΟΟνΟΐΩΟΟίηΟΟ I CO H O 0Ί 03 I Η I H 00 H 00 00 I ItH H

rH

* o

in VO

jj i in [Ν'ψοΊνοίΝι-ιοοοοοίΗ^ρσισιοοοΊίησίι-ΗΐΓ)

•ri o VD INOOLnvD'^VDINvD'^vDCOCOHC'IVDinHC'IVD

> H G

H ----------------------

[V t^COO'IO'OrlOC^SDCf'OSOVOOO'ivDHOOvDO

O IN OVlNOOCOC'-OSOOOOOOCOCOOOVDf'COCOVDOOO'

rH

33

VO

^ U

33 H

VD O

0 I 0Ί 00 00 00 00 33

rH S ffi 33 ffi sO

O i 00OOOU <NU|

N I M 00 33 Μ ^ ΙΟ N 00 „ '"V

^1^53053^^^33 00 00 h 1 osU'-'UO'JC'JO'JO 33 33 ^ OO 00 00 00 00 0Ί 33 NCIOSBGSN OIOO l

aaii!5C3SOSSKOOOSK53^HK

oo οϋϋϋϋϋ^ϋϋϋ'^'^'-'ϋζζζ u s K nnnnnnnnnnncmnn N n n n n o oooooooooooo o o o o o o o

CO COCOOQCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCQOOCOCOCOCO

00 oo oo ^ U 33033U03333333333333333333333333333 — H HH HHHHHHHHH r d ri il Γί Ti

X ϋ OOfeOOOOOUOUOtufeOUOOO

H

O) a c O) oo ininininininininininco i ioioinin

io H

X

ω ___

20 DK 158724B

co

ffl rH

* >

* Μ O O) <D

> X 2 •H \ --------- - - - - - > ft c 6 H CO (1) 00

CO C

ri >4

^ CO CO CO CO I CO I I CO I O to CO vo i I CS CO vO I

o I I 00 I I i η I H

rH

*

O

Li vO _ 4J i ΗοοΗΐο^ιηοοσ>ιηο3ΐ>σ>Ηθ i i co cr\ lo lo •H o NN0)OlM'i(0^Nf'®N,i^ OS CS i-l

> H

c H -----— — — — — — — — — —-----

OOHOOCSCO'tfOO’iCOHCSftCOVOOLnvOvOOlS

o iscocotsr^iscoisincocnisvococoHisvoisvo

rH

<N

/*—S

cm in in in "Φ te te w w æ

u VO CO CO vO CO vO „JO

te >.✓ wk a o k a o k ,-λο jvf o o z te o o · u u · o p<} · te · „ NNOvfCOCONCOvf CS VO H ^ /—s /—.. ø ^ /-«. .—* 55 Q CO O te

N CSCS'CSCSCSCSCSCSCS'O· te ^ O

55 55 CS 55 æ tC tC te te te es es Η U I CS

outeuououoosæo co co es co ~

»w/ w O V^< v <w/ O O ^ ffi ffi CS

tctctctctctetetetetetetei es u es u w g g g g g g g g g g 2 2 es CO a co es B es o cscscscscscscscscscscs es te te O te te U te oooooooooooooo^oo-^oo wcocowwwwcQCQCQcocococoæcocncowcn ^ stcxtcatctetetetctctetctetctctcMtcte

ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗι—IHHH HH

x ouuuuuuuuuuoooatisKUUte

H

0) ft g 0) c^t^c^c^c^c^isc^is IS IS in o ι o i o o i [/] i—1 i—I i—i i ii i λ: ω __________________

DK 158724 B

21 * %-inhibering af isoleret aldosereduktase ved -5 -6 koncentrationer af prøveforbindelserne på 10 , 10 _7 og 10 molær.

** %-reduktion i sorbitolakkumulering i rotter, som er 5 gjort diabetiske, ved en koncentration af prøveforbindelserne på 3 mg/kg.

I de efterfølgende eksempler er der ikke gjort nogen anstrengelse for at optimere udbytterne af en given reak-10 tion. Alle magnetisk-kerneresonans-data (NMR) er anført i standardnotationen og rapporteres i dele pr. million (ppm) nedad fra trimethylsilan. I alle eksemplerne er anvendt deutereret dimethylsulfoxid (DMSO-dg) som opløsningsmiddel .

15 EKSEMPEL 1 4-chlor-2-hydroxymethyl-thiophenol 20 En opløsning af 5-chlor-2-mercaptobenzoesyre (40,0 g, 0,21 mol) i tørt tetrahydrofuran (250 ml) sattes dråbevis til en opslæmning af lithiumaluminiumhydrid (10 g, 0,26 mol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ved 0 °C. Efter afslutning af tilsætningen fik reaktionsblandingen lov at 25 opvarmes til stuetemperatur, hvorpå den blev omrørt i 3 timer ved denne temperatur. Den blev afkølet til 0 °C, og man tilsatte ethylacetat (40 ml) for at udslukke overskydende lithiumaluminiumhydrid. Den standsede reaktionsblanding blev omrørt i 30 minuter og derpå forsigtigt 30 behandlet med vand (10 ml) efterfulgt af IN natriumhydroxidopløsning (40 ml). Aluminiumsaltene, der udfældede, blev frafiltreret, opløst i 10% saltsyre, og opløsningen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev forenet med filtratet (fra aluminiumfiltreringen) og 35 vasket successivt med 10% saltsyre, vand og saltvand. Det blev tørret (MgS04) og inddampet under reduceret tryk til

DK 158724B

22 dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et olieagtigt fast stof; 35,0 g, 94% udbytte.

Det blev anvendt, som det forelå i efterfølgende eksem-5 pel.

EKSEMPEL 2 5-chlor-2-thiomethylbenzaldehyd 10

Man satte natriummethoxid (11,5 g, 0,21 mol) til en opløsning af 4-chlor-2-hydroxymethylthiophenol (35,0 g, 0,20 mol) i N,N-dimethylformid (300 ml) ved 0 “C. Blandingen blev omrørt i 30 minutter ved 0 °C, hvorpå man 15 tilsatte iodmethan (15 ml, 0,24 mol). Blandingen blev omrørt i yderligere 30 minutter og derpå hældt ud i vand (500 ml) og reaktionsproduktet blev ekstraheret derfra ved hjælp af ether. Ekstrakten blev vasket successivt med vand og med saltvand og derpå tørret (MgSO^). Inddampning 20 af den tørrede ekstrakt under reduceret tryk førte til et gult fast stof.

Det gule faste stof blev opløst i methylenchlorid (600 ml), man tilsatte mangandioxid (250 g), og blandingen 25 blev omrørt ved stuetemperatur i 6 timer. Filtreringen af reaktionsblandingen og inddampning af filtratet under reduceret tryk førte til 33,0 g (89% udbytte) af den i o-verskriften nævnte forbindelse, som et olieagtigt fast

·* » Q

stof. Det blev anvendt, som det forelå, i følgende eksem-30 pel.

EKSEMPEL 3 5-(5-chlor-2-thiomethylphenyl)hydantoin 35

Man opvarmede en blanding af 5-chlor-2-thiomethylbenzal-dehyd (33,0 g, 0,18 mol), kaliumcyanid (23,0 g, 0,36

DK 158724 B

23 mol), ammoniumcarbonat (68,0 g, 0,71 mol) og 20% vandig ethanol (1200 ml) til 60 °C i 24 timer. Blandingen blev derpå afkølet og forsigtigt hældt ud i 10% saltsyre (1000 ml) og reaktionsproduktet blev ekstraheret fra den derved fremkomne blanding med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og derpå med saltvand og tørret (MgS04). Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk førte til en delvis størknet olie. Triturering af denne inddampningsrest førte til 27,5 g (60% udbytte) af et snavset hvidt fast stof. Smp. = 183-185 °C.

Grundstofanalyse:

beregnet for C1()HgN202SCl: 46,79% C; 3,53% H; 10,91% N Fundet: 46,91% C; 3,65% H? 10,58% N

MS: 256 (M+), 209 (100%), 170.

g 24 DK 158724B

>

H

U

0) Ό Ό - · S- 00

Kf n νιλ Λ - -— x * (1) — v O OD ΙΛ —

rrt HT O T *A It -CM <f X

__j ΙΛΝΜΗ N N •'Π^Ο’ίίΛ 73 - - - -xx æ -x - - - ju ωΌί^ «ωω •‘ΧΚννηιλ N -— c — ti il ^ *—i •‘i i —" CJ q; lT\ <f CO (—3 ·“3 X »> E H tA iT\ Λ) ς ΙιΛ *·ιΛ ·> ·* HO'-'O'OOs Λ 2 rH -f^ -XX --- -r^* - lA CM ΙΆ ΜΓΛΝίΛΗΟ U Μ ω - - - Χ3 ΙΛ - - - "Η χ X Ν CT4J W - Γ-^ ^ ^ Ν -Ρ X ^XXXww ΗΝ ΙΧΧΧΧ

ΙΛ Η CD ΐΛ Η CD - C?N i—I CM CM CO

Φο - - II - 0\ CM ΓΑ *· - - II

ιΛ □ (ΟΠΣ ♦* - ΟΙ *(0 Ε επ ς\| Γ-i '— ^CSH Η Η Ρ- *—'---*—

C

0) __;_

Lj . ο\ r- θ' m J” O.CJ m m ν ο ? Ε α Ή Ή —I -Μ tO in ι ι ι ι r-l r~- ό ο ι m (Λ CM Ο

—( ι—I *—I 1 I

JJ Ό Φ - « w ε: --- ^ * -__ 6= Ό SS ιΛ (0 Ο m Ο θ' G ω ε ο .-ι oh η, 0) 3 Ή - Ή - 1¾ CO U -Ό -θ' ^ Π il + νΟ + Ο Ό ε: -Υ ε ή χ ο-ι 3 ω ^ - w *

Q. CM m <t CO

cn cm r- ό ο

U) CM I—I CM CM

Ό 0(0 --- g O m Ό m O'O' O' m Ό ιλ co γμ ι—ι r-ι mm 0} *i q 2 — — ** o

1 f \ *|* . CM CM r-Η H 1—i <—! Ο O

^ m ^ iJ >—I ι—I ι—I ι—1 r—1 ι—! 1—l 1 1 \v- ( ® ^

W yL / \ Oj CD CD m Ό CM Ό <T CO O CM

0) ( I a) ho I mm «-π o vo md «—ι d\ Η ο I //'“'Λ h cx -- -- -- ~ -

I S U jV—^ Q)3 <J- in ΙΛ iA lA vOiA

Y^^/r CO a.

o(0 ) c

Qj · Ό <t CM Ό CO O' ('Ο ·** <t Ο Q\ CQ ιΓννΟ Ο ΙΛ CJ -- -- ~

<t <t iA ΙΛ p·"» Γ*'· (J\ ON

Q) lAiAiAiA lAiA lAtA

H -*--

rH

Tj σι

Τ' I c I I I

03 c —ι (-ι c-i f-< g , o u ω ω ω η) -- ·η ω jz sz x

Ct :/Μ iJ Ci iJ 4J iJ

rfl ** CD 3 (U C <D C ω c

ΤΗ r—I iJ -CO CO * CO

H O n-| ,-C X >“t X Ή X

^ «) cd u · ω · ω ·· ω

φ g I—I 4J i—1 _C i—I jC 1—I -C

H h Q 0 M-t --:- Q) « ® mm Η Ό 3: i <1) fi u cj Όφ. ce m cm m

.5 JJ <5 cm CM

2 t. m cm -c -JL

Jj CO ix cj o G ti cj CJ W vr 0 0) m > 0--

<D

T3 c 5- x -JL jc 3: d 0) 0) Ό ____ D) Η Ό x 3: x x π: ·© 0) fc E --

” DK 158724 B

<-n m ~

N N tD^ CO

X *^X ^-lA

r* *CD Γ> LA CM KM II MA * <ί"Χ

•Ή Π «"·* #» £ ^ ^ P"* rH

CO ·* *X LA w X CO ·» ·* ~TJ Ό fA ·* fA CM M to CG X CM LA E N ~ £ X ~ On Σ Η νβ A w rH LOO-^v Η - - - o co i o -sw ~x ΙΟΑΑίΛ il CM A CO <f Ό ΓΛ N .O ·* - ~n PA * JO o X w^-N^r*. ~ ~cm w ·»*—«. w Σ CMXNixrAimr-xw

DNHION - O O ~*H O

O **CD <t Q\ 'z-' - <t lA O O II ~*Ό X ·* HI (Il ~

CM »-i — π Ν'-Ή Μ H H'-'N

• ^ <—I O vO LA

au vo <t co <r

S O'. rH 1—I r—i CM

LO —< I II I

On O <t <t ΙΛ fA CD -3"

i—I »—I »—I CM

/s /-s tf) ~ ·»£? Σ <r -o ή a —<- ΙΛ H A <f Ο

# NHH CM .—I

(D E ** CM ·*

CO 13 *.PA /«s (A

CD U f^CX) + CM

CD -U 2 o? H X ·—I

SJC ^ O ·* ^ ~ 0) NO o on VO o · a coho \ΰΑ 4-)

CD CM---CM fA *H CD

___ 4-> 1 ω a r-- <3- CM ο <r h i—i co r^x CO Ό <Τ ΙΛ ιΛ <t «Η

2 « - *s ^ ^ . - >S

on Ov r- a- r·*· r- co jz

4J

--- 0 4J \

OJ A- On on i-H o no fxx C

C 44 CO On CM fA Γ*χ CO NO CO

σ <d x ~ ·* x ΟΌ fA fA fA fA fA ΓΑ CM 0

U C X

ω □ -

CD Ll. O

CO tA CM lA tA <t A* *sf Ο Ή ΙΛιΛ iA v£> VO ·· £J ·«.·<. *i ·> *. r. ». 0

NO vQ CM CM fA ΓΑ a VO

<f <j- ΙΛ ΙΑ ιΛ ιΛ Ό*

TI

<u —---- ε σ> I C CN I I O' C ·Η ϊ-3 Ρ rH -4 c Ο ti U 0) Ο >-, ·Η η ω cn .c μ Οι ti 4J ti K 4J W _ Ο ω CD Ο UCMcOtj Η ti Ο Η il CD CD ν Oj to —i

O-H —I X r4 X .-i Oj; (D

CD tl ·· (U ·· CD ·· Jr cn 44 >-4 44 r-4 £Z <f -C -4 H 0) - -_____.._ «Η ω cn <r cd x o VO ·Η

CJ I rH

cr —i <t ·η rA c_) i co x i cm <r

CJ <J- X »CD

o i cm vo a

CM CM X o fA

X X ζ_> Ή X ·Η U CJ w CJ CJ C- co -- u cn ΓΑ o

Lu 4-)

>· X X X CJ CD

ε -- o u rH rH H »H .c x u u u u u «-1------—— -— J * EKSEMPEL 4 5-(5-chlor-2-methylsulfinylphenyl)hydantoin

DK 158724 B

26

Til en opløsning af 5-(5-chlor-2-thiomethylphenyl)hydan-toin) (1,0 g, 3,9 mmol) i ethanol (50 ml) sattes vand (8 ml) og natriumperiodat (1,7 g 7,8 mmol) ved stuetemperatur. Blandingen blev omrørt natten over og derpå hældt ud i vand (50 ml), og reaktionsproduktet blev ekstraheret derfra ved ethylacetat. Ekstrakten blev tørret over MgS04 og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav 0,4 g (37% udbytte) af et hvidt fast stof, som bestod af en blanding af de diastereomere sulfoxider smp. 165-170 °C.

g 27 DK 158724 B

Ό

N

Λ »s

rH

& 0) λ α --—-—

CG

os rsi o co o o o -d; ” . oj ·—t i^~> r—n r-~- -C3- , α-7ϊ ^ ^ ^ 7 7 7

* e w i I i i I I

10 ^°ovo^r-LAO

n, ^ r-t r-l OJ CSI vO

$ rH -p ^ -1 ^ ^ c CD ________ (0 σ > c ^ CO ^'c ^ ^ ^ ^ u ^ d d" ' f- t-· ^ ^ I ® _Q _Q -Q -Ω ^ r§ d- 1/1 CVJ CJN <r r^v MD ^ CCO H O —! ·“· 1—1 7 Π3 .-«Νοσοοαο S η _W -* -1 ^ ^ 7___

^ Η ιΛ LfS

0 > D 1 μ CD --—---—- ω ^ ιλγ> ® « T3 C -J I ^ C & σ 13 s? .3 _ *-· ω ό _____—-—— 5 - s .o — μ c U > i -—<> S O o) =j ^ Λ n w \ / —- α° Λ £ 7 V ej ^ ^ ^ h j /S. / a ~ ~ cd i ;—( έ? d d

1 ° - O

Cn ^ y=ZJ _J--—:-------- d cD / i Cl I i I I (U i (g- Ό 1 c 7 r-H Λ rH rH I I—t S°CC3 jJUiOrrO0ratu0 EW ”^&α>α,ωαωθ4θ> Λ ω οι S o -η ox o-c or or ήό oj= ,$ P to d cn.u $ -p tn -u w -p ·· -o ω -p

l-i4->H(DHmHajHai'-i(i;H(D

rH U

d β μ -S ------- g <r ε ό x (D q) vo «Η E <1-0

C X -H

-% rH vo CJ

Ό ω γλ α i

5 “3 X X <N4 rH

Ud CJ CJ — o I

e $ ^ <n ™ (Dr! X ^ X <i TI .5 CJ CH <M CJ I ^

do CSJ X X — CVJ X

S xu^55^ β o cj ' *^J ^

Cn m •Η I ----,---------------

Η β (_I 1_I

4 0 XXXX^CJCJ

A -μ _[____—_—--1 5-(5-chlor-2-methylsulfonylphenyl)hydantoin

DK 158724 B

EKSEMPEL 5 28

Kaliumpermanganat (11,0 g, 0,07 mol) og vand (10 ml) sattes til en opslæmning af 5-(5-chlor-2-thiomethylphe-nyl)hydantoin (9,0 g, 0,035 mol) i iseddikesyre (100 ml) ved 0 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0 °C i en halv time, hvorpå den blev hældt ud i 500 ml af en 10% opløsning af natriumhydrogensulfit i vand. Reaktionsproduktet blev ekstraheret derfra med ethylacetat, ekstrakten blev vasket med vand og med saltvand og derpå tørret (MgSO^) og inddampet under reduceret tryk. Den faste hvide inddampningsrest, blev tritureret med ether, filtreret og lufttørret. Udbytte = 8,5 g (84%) af den i over skriften nævnte forbindelse? smp. 238-240 °C.

Grundstofanalyse:

beregnet for C^QHg^^SCl: 41,60% C; 3,14% H; 9,70% N

Fundet: 41,47% C; 3,39% H; 9,43% N

MS: 288, 289, 209 (100%), 202.

1 29 DK 158724 B

(0 Ό 5

H

6 a) Λ ft i /—s ------ - — - CO I - _ - <1 PZ I ^ \o r- ^ I X X IMI) ·* *

I r-i 0) •‘CO *—I

ro ·* v-r ίΛ II Γ- I X

y* w i o ω σ\ cm cm

^ '—c' r- C7N ΓΛ wr-tAvO

I *. ιΛ vO ·“ *»·.** fg ΙΠ Is* ·» *» X ιΛ N h· K\ £1 lA ΓΑ ΓΑ ΙΑ x w m ·" ·* · ·» - co

fW CC CO ^ ---- CO CO —CM

S Σ N X <t II

M z - X N Xw ·» H X ^ (D r-NCO XH ^ ΗΠ

P N X II CD - CO I π CO — I

/h x *ή n cn<H *-i ω co -

ίζ 2Γ *Hv/ ^ ^llv^M

E -X rH -X -rA

wJ σ ϋ) Η Π ΙΛ Cfl -H O CM -H

Η ιΛΛ*'Ν»·ιΟ·'Ν ·*

-j-J CM “O ·«* w *U · · ^4J

i) '—X VO X '-Ί

^ i—i r-H CM O X

HG · HO

(0 ** O - -O - 0\ P Ή 'ΌΙ e Ή -ΌΙ E - m j I <—I CO ^ »-Η s-r «—( 00 %_✓ i—i 'w' O j Ό__ 3 ov ov Q) ,_. ^ co

Irt t! Q.LJ CM Ή

2 ^ EDI I

°jD CD'-' CD CO

5 M CO

CM <-i 0) ‘__ n

C3 IA IA -cf IA

0) CM Ov 00 VO

Ο) V /? X ^CM o“ ov co eo‘o

-H s O

H , \X W - I /\ / VO CO <r D\

°id / Λ. / VO h- rH r—I

6 '*> 7?~\ ΐ s kC« n s (C )>-* 5Ϊ _ φ \M_X/ o) -o ,_| i-' Ci C <f LA O ΓΑ

I / tu 3 VO f- 1A N

H vi mii.u - -

"Cl ·** ΙΑ ΙΑ ΙΑ IA

P -Cf -d- <f

CO

S · <u — —1-- P ^ σ

4-1 w i c i I

' C -H rH ,_| > C ° u >< >1 ® i> 8* &

^ Γ2 H 3 H H

Λ S ή ί-1 α ω am

p o -H O X OJZ

U O 0) ti J] +J CQ I-* j) (JJ ι-l U H> tu H tu

CO

Η Ό Φ Φ--

V S

J c ^

"HP X

Λ Cl) oc u

U CO IA CM

«3 s« ;~ el 5 “

V "H

C Λ φ p --- D) O >- x x

H <H

& I--

^ C -H

„ "ej X o CJ

Q) O -

Q P

30 DK 158724B

·* Γ-*· ·» O ·» cu

VO '—s. ^ ιΛ K*\ *—s t/V KV

X ** NX -*sT X - X KV

rH CO ~K\ II X rH Γ-* *> i—t f** ·* rH

r- cd i *> i ιλ ~ i -k- ι π - «»νηποο woo » o vo <01 ιλ OD Γ-* 00 II W IΛ ^ V^vo w CM r*· n ~ O ·* -"> - ΙΛ ·. - *>νθηΐ ΓΛ Γ' T »TiMH O ·*«^ «Η *·

Γ^^-ν ·* K\ ·* ΐΛ . ΙΛ *—I ιΛ Γ>* X X

^ N f^· ~ X ·* ·* ** ·* - *· .H **KV

♦ x ·<« KV CO r~> *» CO <-*> -—\ co ·« /—s C£ CO -ΧΌ X (0 X (0 X N ^ **X ·»

X CO ^ ^ —- -* ·* *—| '— ·Ην/ΝΧ »»X (ONoJ

2 ·* II N Ό z'"·'* i—I v-' ^nx -CM^ x **<t X **lA **C0 x «· **

N X W KV Η E ΙΛ Η ΕΝ ε ·—I E O E O

X rH «i CO ''-s ·*0 >-/ ** w •»'w' I] «w» CM ·*—" Q\ X ·* X II HH ·* VO *»V0 *.·«.*

03 ι—I »“3 ON **030 0> <t OD *~D 10 O vO O O

O jO * *H JD O ·* JO O **<T JD O <J* CM wXvOX -s CO X X CD X KV X CO ^ KV--«* O »H o | ΝΙΛ CD I N I ΓΛ ΙΛ IX IX"-"*

«—I CO ·» N HC0 OO O O VO N VON N

~Ov **--^ **X ·» *—I ** *· ·» Ή ** νθ ·* **0 **ιΛ **X

Ή **Ό X £ ι-i ·* E 0) Ή ** E i-i ** E ·* E

H h*'—------CO <—i CO '——' H ____KV —* *—I CO w KV *.— CO

cm vt vo \o r-

• CM CM CD VO VO

D_CJ CM CM **H «Η «Η

E O 1 I I I I

LO —' #—f CM KV <f ΙΛ

CM CM CO VO VO

CM CM «—I «Η «Η

sJ-Ov 0V Ov CM CO

CO <t CM CO KV CM

z ·* ** ·* ** ·* ~ o° OD CO O Ov Ov Ov

H

-U

(D *d* «—i κν ον κν <t

C4J HN KV <r KV KV

σ ø x ~ ·* ** ·* - - QD T3 o® -vT <J KV KV <i <j-

C-I C

ω xj CO Ll. - O CD CM CM ov <t

ιΛ UV Η H Ov OV

CJ ·* ·* ** ·* ** ** ς,ο irs ιλ <t- ^ r^* *sf <t <r <i <r σ * i ί ^ Η i I . £ £ 7\ >i >t ' i? ° ^ 0< Q, T3 >> •H <u o O C to

-P K H 2 æ (U

cou”p Sh P * rn -<-> ir cu iraj <u -h

° ·Η to -1- M-C -C Ή -O

cnp”t4J Λ*)*) ·· -o W 4J Qi 0© rH 0 <t

X

vo

ΡΛ CJ

CM X «-Η

QC ^ CJ CJ

KV KV CM I

X X ^ <3-

.CJ CJ CM I

' KV CM X CM

X X X O X

CJ CJ CJ ^ CJ

>- X X X

«Η ι—I

X CJ Li_ LL. Li- CJ

31 DK 158724 B

/-s Λ * ---s

X

«-Ί ·. (β *—X rH s-* ^*>.

<3* <0 ^ XX rH **“s X XX

γλ ·ηι^ tD ·* !**· ~ 03 £0 £0 W Γ"*» Q N ^ V-' Λ 4K *—' #. r* x—/ ·» ·» VO ·» X 0? 03 W to to (0 νθ *· *\Q CM lA x-«' v-^· O ^ CM 'w' »w* X lA/^fN KN <J U"\ X N * λ **N CO -ΟιΛ »ΙΛ h· X CO X ~*-n ΟΟνΟΐΛ CO -d- <ί CO Ον ιΛ

/—** X -W- X *. f. K ·, ·. <S

N - II N <f CM ·Ά- ΓΆ ~r- fA - Γ·" ΓΑ

X «"J X O /·Ν f—N

ε x ·ά- ~ x ~ ~ x * ·* x - ~

rH ~C0 CO ·" ε f—1 X—s r-N. «Η /—sy-N

O X ΙΙ^ΙΛ^ XX XXX XX

lA ^ Η I *» ·Ή i-H ** Η rH (Λ »* Η H

CM CO ΠΗΟιΛ £0 (0 (0 _Q~

w-Q * ~ *v w tø (0 ^ C) tø CO n—' CO CO

-—i h· <r n s^w — —'— s-^w i-H «-Η I ιΛ CM ΓΑ

r-4 O O O fA »-Η O \o CM O i-H O 1—I

*» O «-Η *» r—< CO “ vo f'' r*- **CM vO

»-Η •'OXX ·* <—I *++>. 1—i ^ ,-h ·. ».

HOJwHHn H CO vO H fN Ό N *-H CO SO

* ^ rH Γ- OS KV

CL CJ fA CM lA fA

G o CM CM CM CM

LO w I II I 4_j

Os ιΛ CO Ή dj CM CM ΙΛ fA 4j CM CM CM CM φ

O

CO

i-H

-->»

X

m <f jj CM <—I tø

** ~ I

Z Os Os c as to

X

_ ω x 03 \OP- c h-> so r-* o D o - * ^- 03 “O X ΓΑ fA ,,

U C o? O

ω "D M3 CO L. - Ό CM tø SO Γ-* g CJ «· ~ o? fA fA jj)

__MT <3-_ C

~~ Ή

Cm

O1 CD

IC 3

C Ή rH

O fa I-H 0) Ή d) >» HJ U "D Q. „ CD 3 C U U Ot. ^ HH to ωω ch 03 o o -π > xx αχ cn

CO Cm 4J hJ ί 4-1 CD

t—I 4J _ 03 fD_Ή 03 tø

<r -H

X ΓΗ

vo ‘«H

CJ CO

i—1 o Cm

I CD

<* > I o or cm ·Η CM U_ X rA r\ rA to CJ XXX Cm ^ cj u cj cn __o

HJ

fA fA CO

Ή X U. G

>- X CJ CJ CJ O

Cm

--JZ

CJ

r—I rH rH r-H

X CJ O CJ CJ * EKSEMPEL 6 5-5(chlor-2-chlorsulfonylphenyl)hydantoin

DK 158724 B

32 5 En opløsning af 5-(5-chlor-2-thiomethylphenyl)hydantoin (3,5 g, 0,012 mol) i dioxan (175 ml) og vand (50 ml) blev afkølet til 0 °C.

Chlorgas blev sendt gennem opløsningen ved 0 °C, indtil 10 der opstod en blivende gul farve. Blandingen blev omrørt i 15 minutter og derpå hældt i 200 ml iskold 10% vandig natriumhydrogensulfitopløsning. Reaktionsproduktet blev ekstraheret fra den dannede opløsning med ethylacetat, ekstrakten blev vasket med vand, derpå med saltvand og 15 tørret (MgSO^). Inddampning under reduceret tryk gav et hvidt fast stof. Triturering af det faste stof i ether/-hexan (1:1) efterfulgt af filtrering gav 2,8 g (74%) udbytte; smp. 211-212 °C.

20 250 MHz NMR: 10,92 (bs), 8,00 (bs, IH), 7,80 (d, IH, J = 8 Hz), 7,43 (d, IH, J = 8 Hz), 7,12 (s, IH), 6,20 (s, IH).

EKSEMPEL 7 25 5-(5-chlor-2-aminosulfonylphenyl)hydantoin

Ammoniakgas blev sendt igennem en opslæmning af 5-(5-chlor-2-sulfonphenyl)hydantoin (5,0 g, 0,016 mol) i me-30 thylenchlorid (100 ml) ved 0 °C, indtil blandingen blev homogen og gul i farven. Man fortsatte omrøringen ved 0 °C i 1 time, hvorpå reaktionsblandingen blev hældt ud i 10% saltsyre (200 ml), og reaktionsblandingen blev ekstraheret derfra med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket 35 successivt med vand, 10% saltsyre, vand og saltvand og derpå tørret (MgSO^). Inddampning af den tørrede ekstrakt under reduceret tryk efterfulgt af triturering af ind-

DK 158724 B

33 dampningsresten med ethylacetat gav 2,7 g (59%) af et fast hvidt stof. Smp. 239-240 °C.

Grundstofanalyse: beregnet for CgHgN304SCl: 37,31% C; 2,78% H; 14,49% N Fundet: 37,62% C; 2,99% H; 14,11% N.

250 MHz NMR: 11,08 (bs, IH), 8,44 (s, IH), 7,97 (d, IH, J = 8 Hz), 7,69 (d, IH, J = 8 Hz), 7,63 (bs, 2H), 7,46 (s, IH), 6,13 (s, IH)*

1 34 DK 158724 B

m I—i

2 CO

u o

iH

Δ 0

<N

'w' f- " ’’ " - LO Q\ ΙΌ ·» ·* O) «Η - 0) w o ω ··> co

^ ^ H O

N VO **

3 O X -NO

5 ce ιλ r*** (o 2: ~co 2Γ CO ·**/—>* O) ** ^ ^ ^

rr-J N — N Ή f'N

S X X

g S X CO - -

G) rH - to CO

U o i (rt 1Λ *·Ή s CM to '"i o O' lu - - -

H —-31 f" CM

•ri Ον —! JJ o ιΛ : ·- ·*· *. on

. r-H -T3 X X

C Hh· ' «Η Ή 0) Ό ___ (d tø γ- ή .^v o

0.0 CM

X ε O I

O H CO —' ιΛ 3 . o

CM

tø H

® H

w H -— --

rH

n) ** «""i K\ *H

-S ~ s^rp g z

S h 4r \ a S s? fArA

rf o 7 V M ^ ^ Λ S I K o —- o i λ^/\ / »

0 0 \ / CO CM CO

*+H (if o I / _ \ σ (u ίΛ η m //^\\ φ Ό X - - § <B \U/ SS* e ·δ vx/ - 1 § /

Dl «m r* *a-< H S ° o ^ ® S *! ks Q) CO s Φ o -- Ό Φ r* Η φ cn H irt 1 c ,· „_J U C -H t· Γ, O U 0)

ti Ό h (U X

CO n) o u jj G CS 0 3 t c Φ K h 4J o fj w o Ή *—ί x

«s -S 55 ZZ

<D .{j Ό C -- «8 «3 E >6 o å Ό <—· C H —i

φ bn -o: tA

C C x

Di Φ u •Η Δ H Qt

H

°D >i —--

de C

DK 158724 B

35 y-s

N

X

ir. ··> ·*. ·“

r-S ·. ^ ~ '-N *· CM ··» II

x ~ ~ e x ·» ·* e ^ x » »-e^ iæ r-i £0 4Jv^^ 4—1 CJ O*'—’ N Γ-J CO O"N «—I ·» Ό X *·

s / Vwr» N ^ X v_>’ -—’ X f'* '—’ i-H X

~ HI O * M3 CM

03- ΐΛ ΓΛ ίΛ VO CO *»Ό N iV vO CO ••'VO O H lA CO ··» P*· ·* v_y> «f, ^ f>. * CO Λ ^ CO ·» '*—·' VO CO ·*'

r—v ^ ·. ι-H || N ·» *»«—I II N ·* *»*-H Μ N ·"— -*-> N

M N Γ·* N I O X 1^· CM I 'ΰ I Is· N I U'llh '—X

cc <fX ωπ ΙΛ CO «“3 O *"3 <* On y »>CO <f ·»CO ··»··. ^ ».CO «**··»ιΛ ·* CO ·~ >t OP-

2 CO /—»*—> *< «. CO ^ *% *. CO ^ ^ ·* ·* CO

II I I Η X IIIIHI II I X Η I II N f"· -II

N ·*» N H m Ni—l ΓΛ ·~ CM ·—I K\ ··* X ΓΛ X r-J r—N ryj ‘ t~3 rr. r—s f~J '·* · f~) 2 X ~ o-—s * X ·. ψκ*~* Λ X ·. ·* X VO<^ ·* H »E (0 NH ι-H I. £ £0 M 4J «-Η »- E (/) N Η *-H * N ^ ·*

o Xwsw'Xw Xw^Xw XwwX^ X II X XX

tr* ‘ *.rH ·. r-H ·»·—I *Ή »“ICM

CSJ to CO VO M3 CO 03 O N νύ sf 03 COOlAH (I) Π GO

.Q *.ιΛ O Γ" X ·*Ό «-Η CO X) -ιΛ «-Η CO J3 ·> ·» ·> w ό ~ ~ π *5 wxj ~ ~ n ~ ^->*o •»•'li ~ '-'•o *ii «σ w r*- VO O- I— M3 o —-- f-'· VO O wX v-a_/ r—i i η νοιη -*r ι o ό -h o

o O r*** ··* ·~ ΟΙΛΟ ·*· ·». o ΙΛ O ^ *·* O 4Λ O CO

**0\ VD'"'n »{Λ Γ"*^ »0> h· ^ »'-n *»0\ * •‘«“ICO

r-4 ~ *XXX rH ~ ~XXX «Η - •'XXX «Η •'-u X

Η Γ" h· Η N N Η N I’'' Η N <ί Η Γ"· h Η N VO *—I Γ- —- »-H OCSI

m ι-n oo co • /-N VO Γ-·* <f ΙΛ 0.0 ·—I I—I r-H r-i

E o I I I I

CO w CM 0> VO Ό VO \C <J- ιΛ

r-H ι-l »H

I <1- CSI

•H CO

X - ~

S? CM rH

ι-H *—I

4-3 VO <r Q) Ό f-'· C 4-3 ~ ~ α ω x <r <ί ω *o ss .... ¢4 c ω □ - CQ U. Ό Γ-*

«Η KV

ιΓ\ ΙΑ CJ <f <f ο° οι r1 1 c δ C -Η g* O t-t u

•ri ø u u U H P

-p p cd ω <D “ m co 3 n n SL g -c r-l -U 4-> -P *> “ -p o -Η ω ω ω aj -

co P

t—t i-> ιΛ ro f-\ cm x x n: x CJ CJ u o

r-i Cvi r-J vf CM

QC ·— ^ — X

CM CM CM CJ

X X I CM

CJ CJ CJ X

w w — CJ

36 DK 158724 B

·#> /—V.

N

* X .·» Σ ^

- — CO X

·*. ·. CO ··» *» **- X) ·*>*ί\ O lA

·* r» £ lA ^ ·* *k S ^ CM X ·* II ·*

X (0 Jj^ *k^-N X opjJwN N*k *k r-4X

t—( Η N «—( ^'v-' X O X Γ*- Μ H 3 k—<^X

lA X O CM I ·» CM

~ ·~0Ν VO fA «♦ ·> «».CD O CM ΙΛ *00··» fA 05 * *MA

ff) *->> -d" »>/-k vo 05 '“'k <t <fr ·» 00 ^ ·»> <ί k-/Tp I N * <w- N ·. *·(ΛΧ w N ** ~fA II I II -— «-Η ~ (/5 x iN<f i n ii xr*k<ri α iinx co

x ON CM CO * O η on W vo »k I

Z <J· CO **k ··*<T ·.«“) CD **k *·»<j- ·* CO ··> *»0\ Ό 1Λ1Α

«. >—v /*n k g *% /-s *> »>/*\ On *k *k CO ••'w' fA O

N CO IIXXfAw ~ CO Il I X fA I X X II 0) X 05 f- ~ » X CM rH X CM H CM ^ ••‘«-H '—CM ^ ·~ A P^vf X .^<“5 —O CM ·*η Λ o <—s «*\0 *—«V *V CO ^ »k ·» » I ·> fA ·> lA -I— •'"k λ ·* ·♦ O X *k £ CO N *k ·» X *«E (D N σε -ΗΌ ~0 £ O Hil·

ΙΑ «—I ------- CM σ «-Η x W X w w wX - »—I XX

CM Η I «—4 ·> t-H VO CM *k **k r—I *—I

~ fAONlAiA·* *k CM O <J- r-} O CO lA VO CO

0)*kVOO CN 4J CO ·» vO ·—4 COK\«OON*k»*kCO**.OCON*k·*

w x «s ·% II *k Q) w -Q -k *k l| *k --w· ~"Ό *~n Λ/-Ν _Q X 01 CO

—-- M3 VO CM JJ wNVO NH f^* w X CM X —' ww

lA I <~3 c IA I n I O <—I I CM l· CO

o CM «—I *** **k«H O ΙΛ H ··* -*kO O ***00 CM O lA 0<t

#. ΟΝ Γ*·* ^ > *»Q\ Γ» *«y—v ia **/—» sO *» O ·· ·- CM II lA r“H

•-i ·* *kXXX^£ «—I *k **X X X ~ HI *k 05 * £ *-H * » « HAhrlHN^ H A Α Η Ή CM H HNl·^' fA w HCOHl·^

• ✓—s v"v O CM

Q.CJ IA £ O E «-Η

go <t 3 ON 3 I

to W H ^ rH JC CM

CO 05 CM

kW' «—l

i—I IA M3 ON

Z vO CM O CO

£0 *. Vk *» ·»

»—1 ι-H r—I O

Η H HH

4J \£) A VO *—I

ωχ <i <f vo co C ^->o5 ~ ~ *· *

Q ω <3“ kd* IA fA

ω ό U c - ω 3 vo <r o o OL Η ΟΝ Ό Μ)

O fA CM O O

6° <r *d- ia ia

O 1 I

IC ^ ,—1 C -H >< >1 ° n S1 s* (U K\ P ti op + jj u «-i y. a) y as

0) 3 CJ

^ -t> 3: g j-> o^j o -η cj ΰ ω ,2 ω

05 (4 M H

HH H-> *"cM "

fA

X

O

X X ^ IA

f—I O O Z X

X fA <r CM VO

^k r-v x CJ

CM CM CJ I

XX CM CM

CJ CJ 'X X

w CJ CJ

37 DK 158724 B

s il O *· Ό >> ·- Mk **· s o æ w g ^ b w c

Γ-) l"3 V. H N H W

00 35^3 H

s V I K VD O ' _ ir< ac in ^ v η ιπ ' Ό * on Z, H H — IN - X w03in

v t> II CS Ϊ O

in oo cs ·»· i £2 ^ 3

rn irt θ' O *O * 03 cn 'T

v v^ .< *. n co -μ * ^ ·*> IS· ^ ^ ' IS K - ' Φ ^ ^ « e CO X N IS SC P ISWg •V in η X ·- 'tf N C ·* Ν /-> v ·«· "H ^ ·> os a c** * ** a c: « 2, 2 v es' J8

2H 10 H W D1 0* H*BOO

g tv w II lOHs-'v-^ CS ^ ^ /»-s S *· N 0)iC S O øj v v Η 03 _*· O 1

ffi '—Η Η »w/ ® CO CO IS wgCOJN

g v H w v v wvUD

in · ·«· ud £ O osh °o cn - o t# μ ^ η m»o 'τ ' 1-1

LO & X *< V +j LO ·κ ·< <VOO

OS CO ___H ^ v 00 w v ^ <-v CO - 03 · <

w μ tS<N

•v m v in ·ν co hos tv i cs K

- IS M ^ IS - te v ^ v vd trjv^sv »c is ··> tn HIS eis H IS N CO e HrCæn COwv [Sffill v tv t^1 OS v tv * ’“I .

0]/-vv00 CO ^ co OS O CO·»· T

A N H ·*· ΛΝ Hin ΛΝ «.

—- te v ^ v>< s ii » » w a ® _<* tv is X ΙΟ 0S w a m co ^ i es ud co tn i ^ m co es

O NO O ** CD N ° „ O

V II X 00 j· “ 11 ' CT Ό * _T 11 ij· _i v ϋ —j tCtd·*· pH v Ή H O CO IS w_^^H_^_(SW___H_2.JP^_ 00 s co t fs m

ft U Η Η H

e ° i 1 co ^ is in £ is s· m

Η Η H

in in 2 03 00 V s .μ 03 033 CD _______ S S CO o

0)OK IS CO

μ ΰ ' J· <D 3 dp III fe ___ _ _ _ ____________ en in U °v °°v

<*> s*' CO

in in O)

C

a η o u •H ID u

1) Li H

03* * <5 HP £ 0 H +? co μ ® H p , in in m XX a UD UD S3 u ϋ v 1 1 L.

H OS CO ^ te /~n ^ ^ cs os cs te tc a ο ϋ u ^

58 DK 158724 B

•fc /% II

Μ *~X ··! - x -n^Hi o

o N N ·—< *-H

X * X ~x - ** - - E X O -<f CD X CO «w* «—I CD Ό Λ H » w ·*» w II ΐΛ D ·> II CD ^ * O w-O <?ΛΙ O Ό · wO *CM —i |s V\ N ·» ·* i <r n - \q ~ OMO “CM« ¢) QC H fs h CM GO »·“< *»'-^· x - - x^ z •-r* — *»*ή x <r

/% T3 ··* Ό Η H

N X ·*— «*> X^·*-" · ~ ·* X .-t ^ ^-s^N —< X £ £v0

S X Ον X X

·> Η ιΛ ·—I H * Ό *

0 05 *> 03 ·* ·*-^ιΛ-—* -U

«Λ .O -*r< » J3 05ΜΛΙΛ N CO

CM ^0) CO 03 '— JD * ~X ^ -U

«*—*· _ v—' Γ' nO X Q3

©y ^ *N Λ I I NH O

Ο^ΝΟΝίΛΟΟΝβΟΟΝ «

*ΙΛΙ<3Η ♦‘ΙΛΙΛΙ^ II ~ rH

«-i ·* ·» ·» «Η ·* ·» ·* CO X

ri CO CD Γ"ΰ -H CO CON so Π^« JZ

4J

--ft) c

(Λ O CO

• Λ <t · Γ-* X

Q.CJ CM -H ft)

B o i i X

tn — ^ crv

NO O

CM —I <f ·· _!_ o S3

<J- CO

X ON f- “D

&S *· * ft) 0 o ε *—I t—i C7>

±J .......... " ........... ...... -. C

03 ·Η C J-> Ov CM u O 03 X CO O 0) 03 Ό έ® ·> ·» 3 U C CM K\ ·Η 03 3 03 X U. ------- ιΑ fs ·> Q\ CD r-4 - *. 0) o NO vo ΟΊ ^ <r co o

•H

———— — — .... . - r—i

•H

05 σ» 1 C ti C ·Η 03 O U >

•H <D K\ O

4J U »-i * CD 3 CJ ·Η Η*ί I <*-

o *w o CO

o u .u

H4J O

o

-U

(0 e

H O

H

3 O

^3“ W

GI X I *

\0 CM

O I

U. CM

1 X

<T o

DK 158724 B

EKSEMPEL 8 39 5-(2-hexylsulfonylphenyl)hydantoin 5 Til en opløsning af 5-(5-chlor-2-hexylsulfinylphenyl)hy-dantoin (4,8 g, 0,014 mol), fremstillet på samme måde som forbindelserne i eksempel 4, i iseddikesyre (50 ml) sattes kaliumpermanganat (2,2 g, 0,014 mol) og vand (5 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 45 minutter 10 og derpå hældt ud i 10% natriumhydrogensulfatopløsning (50 ml). Den dannede opløsning blev ekstraheret med ether, og etherekstrakten blev derpå tørret (MgSO^) og inddampet under reduceret tryk. Inddampningsrersten i form af en brun olie blev chromatograferet over 15 silicagel, og reaktionsproduktet blev elueret med ethylacetat/hexan (40:60). Inddampning af eluatet under reduceret tryk gav 1,32 g af reaktionsproduktet i form af et hvidt fast stof (26% udbytte). Smp. 188-189 °C.

20 Grundstofanalyse: beregnet for C^gH^g^i^SCl: 50,21% C; 5,34% H; 7,81% N Fundet: 50,05% C; 5,23% H; 7,76% N.

o 25 30 35

-i 40 DK 158724 B

& -ri m

rH

3

CO

r—I >1 Λί H

cd -- 03 I x x

I p. 03 >—1 Γ*~\ CQ

UJ 0\ — · a\ *-> CM

~ ^ . - N r-a- φ *. n to -u r* *χ ω

rrt XXww x wrH NJ

g «·*«-π —μ ω i x

Js CD ΐΛ ΙΛ ^ KN O

Φ X». NH I^IINCO» Η Η ^ II *· ·< rH-U - ~

(0 — V0r-c V-O VØH II

> - *-> [Λ CO ΓΛ ·*···» 03 Ή ......

j*J or —co wcox^-s^.

^ X ~X N N ~ r-H N X - •H x <r r*· ^ x x *λ r* xcmx 4J ΙΑ IA *. K\ N ·» ··» ^ CO CO ~.~.UC0~ ΦΧ CD 4-) CD ^ W ε **

X N W || Il N II

Ό —X —X 4Λ W

o vonn ^ \on«M

rr\ iA X©vO X CO ~ <T

r, CM fH ·»·.·» *H Γ*1* * ·*©\ fn II MI Μ X ΓΑ ·*

Ή H ~ r-i CM I O

> wn"' ^tun'-' ΙΛ rrt -O 'Ni ~ N -Q N *»ιΑ ·* 5 w ~x -o crx w ^x*d

X X ^K\X

—i CD CD *—< ·—I CD CM

(1) O iA O O vO ··*

Ό I ·* *. IIIA ΙΓ| II ~*»Ι|ιΛ<-ν~ I

ofrt «—I *U ·· ·* *-t Ό -X £ g «—i — nhnn ^ r-) ,—ι — ©__ •d C _ ^ Λ S pi · — Η ε

C Λ*"^ \ x C« CLCJ IA D O X

O) i \ ο ε o co σ\ j* •Η I K Jq tnw h co «—i cd H · ^/V/ ^ ° ά O _

h jij TT

H ε * s' τ' u +* o ® CO £ C+.-- S σ <u m — ® Ό r Ό ^ cx H m ω 3 a? 4-1 g t n b.

> (4 © 3__ h co Λ H y o)

h 'O

© c CO -W -1--

Η ,Q

© fc -S O x

Cm o: u

Η i »O CM

O c X ~

U .5 CJ <M

s 2 cm x O 0 x cj m +j CJ —

C

© © O Ό

C

© Λ O) ~ xxx

Η H

S- >i__ <H C - © © Λ Q Ck

« DK 158724 B

N

X

CO — O o CT\ ^ CO o o ·» N * ·> •'CO «05 Γ- ~X (0Ό II CO ·» CO **w *.

X '_' v_«· XX XX

··**—!© o «·ΗίΛ ΙΑ ••‘ΗΙΛ K\ CO σ ^ CM n CM *»> X · II Η ΓΛ *X ·* •'^ ~ X * * ^ 4J •»•'Xr-f*U\ON-i-> HOvfl NJJ 4j —' Π \0 Η ΙΛ wXw w X ^

~ " ~ C

tDH ft (Dh^CDiA ω VO ^ O <t fil ^COI^^O CO v^r-NX CO e[w ·» ·—I N X ·» *“H II ·* ·» *“H II *· jj OC ΙΛΓ^ XH ΛΙΝ O u\rs o "Jn

Σ tf*\ Λ 0\ lf\ ·Ό ΙΛ #»I“3 JH

2 *. ••'J-J CO **0 ~ ··* to ··» ·> ·~ W ··» φ CD -^O· 4J ·» CO ^ w *·/—^ CO ^' ·>'—v k,

N N II (D Η N XX N XX O

X ·*χ \0 4J —x ON CM <t ·**Χ O CM vo

S ‘ SO Π α ··> ^ tA ^v\0 .H

ICO · e)/-> SCO * * » X 00 * * » O *—I Γ-^WNrH -U £ r-iP^-UE ^ ιΑ || X '>—·' X II v> v_>- H s> qj CM - ·*'““I ·* ··* ~ ··' O) 03 rH CQ 03Q/-MAO^ 03 Π^*μΛ OD^ jQ N •'t"* JO N ΙΛ ΙΛ N jQ N iS\ *H N Q) >— ** x *U ·* II ^ ·» X ·* ·* X ^ * X * ·» X φ X w fA X ΙΛ Η X KN rH g

(ΛΗ03 r> Øv r-ί CO I CO OHO ICO -H

O \0 ··* O ··»NO «Η ··© ,QH

k λΙΙΙΛλ a »V " II /-'Γ'* M m. ·. II ν Η Μ .(33 •Η Ό ~Χ X Ή XI X ·» ΓΗ "Ο χ·' Ο ft ι—| W·' ί-3 I— ι—J ΙΑ ·Η '—' <“D *—I ι-Η Ο Ή '—' *—i ·—( Ο l|_J £3 Φ Φ ω «Ρ * --c φ > Q «·Η S CM -Ή g 0.0 ΙΛ “ θ' Ό +J 0) εοσ\“ μ —i cod CO '-ρ rH “·. i ι Og rH a -ri <v cjs vo tn en H r-i O (I) +J Ό C d) -r) .--Ό X! g P~ CM CM CM *—I 0 <fr c—I I—I -r-l U-4

X *s ·* *> ·» -P

SS CO CO GO CO m ÉS

rtf o c w ω S 0) c-p r- ·η r*. σ\ u 5

„ σω IT>MJ 0\ On >'S

I) Ό I ·"« ·-·> [fl 6 PCS? <t <t <t -d- (DO Φ g CD L·.--μ g ® g M ® o o Γ' cm ,_i m CM «-i Γ- CO Φ _, o - - - - ^ ^ SS r^- r**- co co G 04 *3* <1* <* <t *H ,.

8 t

0 pH

UJ ^ --m S* i fO ΙΛ (dg cm x x Cn 2 °= ^ u u -a « Κ\ ΓΛ <f g O CM CM ι-l g X X >( ω

X U O C

U ~ ^ -,ί « Λ --3 td *"H »-H W v XX CJ o EKSEMPEL 9

DK 158724 B

42

En gentagelse af proceduren fra eksempel 1, men under anvendelse af det tilsvarende benzosyrederivat (II) som 5 reaktant giver de følgende forbindelser: roe

XV XV

15_______

Br H CH-j NO^- H Cl CH3 NH2 H Br CH3 Cl 20 H F n-C3H? Cl

F H CH3 F

ch3 h nh2 F

n-C.Hg H NH2 CF3 25 NH2 h f f no2 h ch3 CH3 F CF3 Cl NH2 30 F CH3 Br N°2 OCH-j H 0CH3 0CH3 och3 Cl ch3 och3

Cl och3 f oc2h5 35 0C6H13 H NH2 °CH3 0CH3 N02 Br 0C2H5

DK 158724 B

EKSEMPEL 10 43

Forbindelserne fra eksemplerne 1 og 9 omdannes ifølge proceduren fra eksempel 2 ved omsætning med det passende 5 alkyleringsmiddel eller aralkyleringsmiddel RI til forbindelser med den følgende formel, hvori X og Y er som defineret i de nævnte eksempler, og R har de værdier, som er anført nedenfor: v: ϊ 15

R R

CHj CH2~4-( i-CjH^O )C4H4 n-C3H? CH2-2-NH2C6H4 n-C6H13 CH2-3-NH2C6H4 i-C4H9 CH2-4-NH2C6H4 CH2-0-CHj (CH2)3-4-NHzC6H4 25 CH2-2-ClC6H4 CH2-4-N02C6H4 (CH2)3-4-FC6H4 CH2-2,4-F2C6H3 (CH2)2-4-ClC6H4 CH2-2,4-CX2C6H3 CH2-3-FC6H4 (CH2)3-2,4-F2C6H3 ^ CH2-4-BrCgH4 CH2-2-NH2-4-F-CgH3 CH2-2-(CH3)C6H4 CH2-2-F-4-CH30C6H3 (CH2)2-4-(BH3)C6H4 (CH2)2-2-CH30-4-FC6H3 CH2-4-(C6H13)C6H4 (CH2)2-2-C4H90-4-FC6H3 CH2-4-(CH30)C6H4 CH2-2-(C2H50)C6H4 (CH2)3-3-CH30CgH^ (CH2)2-2,4-(CH3)2CgH3 35

DK 158724 B

44 —. .......... I---- ——

R R

5 CH2-3-N02-4-CH3C6H3 (CHz)2-3,4-F2C6H3 CH2-2,6-F2C6H3 (CH2)2-2-CH3-6-FC6H3 CH2-3,3-Cl2C6H3 (CH2)3-C6H5 (CH2)3-2,5-(CH3)2C6H5 CH2-3-C2H5C6Ha CH2-2-NH2-4-N02C6H3 (CH2)a-C6H5 (CH2)4-4-FC6Ha (CH2)4-2,4-Cl2C6H3 (CHz)4-4-H2NC6H4 15 20 25 30 35 EKSEMPEL 11

DK 158724 B

45

Ifølge proceduren fra eksempel 3 omdannes benzaldehydde-rivaterne fra eksempel 10 til de tilsvarende hydantoin-5 derivater med den nedenstående formel, hvori X, Y og R er som defineret i eksempel 10:

°\>-N-H

Tøf* 15 EKSEMPEL 12 20 Oxidation af hydantoin-derivaterne fra eksempel 11 ved proceduren fra eksempel 4 giver sulfinylphenylhydantoin-derivaterne med formlen: 25 ^

h-\A

xnf/ H

30 ^Y^S(0)R

Y

hvori X, Y og R er som defineret i eksempel 10.

35

DK 158724B

EKSEMPEL 13 46 5-(2-thiophenyl)hydantoin-derivaterne fra eksempel 11 o-xideres Ifølge proceduren fra eksempel 5, hvilket giver 5 de tilsvarende forbindelser med den nedenstående formel, hvori X, Y og R er som defineret i eksempel 10:

-N-H

5-N

x tøl

15 SC^R

Y

EKSEMPEL 14 20 Forbindelserne fra eksempel 11, hvori R er methoxymethyl, omdannes ved proceduren ifølge eksempel 6 til de tilsvarende chlorsulfonylderivater med formlen: 25

°<j-N-H

• S02C1

Y

hvori X og Y er som defineret i eksempel 10.

35

DK 158724 B

47 EKSEMPEL 15

Under anvendelse af proceduren fra eksempel 7 omdannes (2-chlorsulfonylphenyl)hydantoin-derlvaterne fra eksempel 14 til de følgende aminosulfonyl-derivater ved omsætning med den passende amin R^NI^: 5

C\S-N-H

^Y^^S02NHRa

Y

15 hvori X og Y er som defineret i eksempel 10.

20 _r!__R1 H (CH2)2-4-FC6H4 CH, (CH2)2-4-ClC6H4 25 n-C3H? (CH2)4'C6H5 n-C6H13 (CH2)4-2-F-C6H4 sec-C4H9 (CH2)4-4-Cl-C6H4 CH2CH2OH furfuryl 30 (CH2)60H CH2-4-FC6H4 CH2-4-ClC6H4 CH2-2-ClC6H4 CH2-2-FC6H4 CH2-3-ClC6H4 CH2_C6H5 (CH2)2~C6H5 35______

Claims (2)

1. 2. NS-oC i ji y^-/ r 2 3 hvor n betyder et helt tal fra 1 til 4, og R og R hver for sig betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, C^-Cgalkyl,
2. 30 C^-Cgalkoxy, amino eller nitro, og R1 betyder hydrogen, furfuryl, 35 DK 158724B r4 -<CS2V<|§f ' 4 hvor p er 0 eller et helt tal fra 1 til 4, og R betyder i hydrogen, fluor eller chlor, eller R betyder C^-Cgalkyl eller ω-substitueret C2-Cgalkyl, hvor substituenten er • · 10 hydroxy eller dimethylamino, idet m er 2, når R er chlor, 15 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at (1) et 2-mercaptobenzaldehyd med formlen 20 . - Y 30 hvori X, Y og R har de ovenstående betydninger, omsættes med ammoniumcarbonat og kalium- eller natriumcyanid i vandig alkoholisk opløsning ved en temperatur på 50-60 °C til dannelse af en hydantointhioether med formlen (I), hvori Z er -SR, hvorpå den dannede hydantointhioether, om ønsket, 35 DK 158724 B (2) omsættes med natriumperiodat i vandig alkoholisk opløsning ved stuetemperatur i et molforhold mellem thioe-ther og natriumperiodat på 1:2 til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori Z er -S(0)R, 5 eller (3) omsættes med kaliumpermanganat i eddikesyre ved en temperatur på fra -10 °C til stuetemperatur til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori z 10 er -S02R, eller (4) når R er methoxymethyl, omsættes med chlor i et reaktionsinert opløsningsmiddel til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori Z er -S02C1, 15 og, om Ønsket, (5) et dannet sulfonylchlorid med formlen (I), hvori Z er i -S02C1, omsættes med en amin med formlen H2NR i et reak-20 tionsinert opløsningsmiddel ved en temperatur på fra 0 til 50 °C til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori Z er -S02NHR^, og, om ønsket, 25 (6) en dannet forbindelse med formlen (I), hvori X og/-eller Y er amino, omsættes med en farmaceutisk acceptabel syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, eller 30 (7) en dannet forbindelse med formlen (l) omsættes med en vandig opløsning af en farmaceutisk acceptabel kation til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 35