KR860001507B1 - 5-(치환된 페닐) 히단토인의 제조방법 - Google Patents

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화이자 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

5-(치환된 페닐) 히단토인의 제조방법
본 발명은 만성 당뇨병 합병증의 치료제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 5-(치환된 페닐) 히단토인 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, (C1-6),알킬, (C1-6)알콕시, 트리플루오로메틸,아미노 또는 니트로이고 ;
Z는 S(O)mR 또는 SO2NHR1이며 ;
m은 0, 1 또는 2이고,
단, R이 클로로인 경우 m은 2이며 ;
R은 (C1-6)알킬, 클로로, 메톡시메틸 또는
Figure kpo00002
n은 1 내지 4의 정수이고, R2및 R3는 각각 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 아미노 또는 니트로이다)이고 ;
R1은 수소, 푸르푸릴,
Figure kpo00003
(여기에서, R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, P는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.), (C1-6)알킬, 하이드록시 또는 디메틸아미노에 의해 오메가-치환된(C2-6)알킬이다.
인슐린의 사용이 널리 보급되어 있고 설포닐우레아(예, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드)및 비구아니드(예, 펜포르민)와 같은 여러가지의 합성 혈당 저하제가 이용되고 있음에도 불구하고 개선된 혈당 저하제의 연구가 계속되고 있다. 최근에 당뇨병성 백내장, 신경병 및 망막증과 같은 당뇨병의 특정한 만성적인 합병증을 억제하기 위한 노력이 집중되었다. 이러한 노력으로 알도오즈의 상응하는 폴리올로의 환원을 억제하는 알도오즈 환원 효소의 효소활성을 억제하는 화합물, 즉 알도오즈 환원효소 억제제가 개발되었다. 이러한 알도오즈 환원 효소 억제제에 의해 갈락토오즈혈증 환자의 수정체에서의 갈락티톨의 축적 및 여러 당뇨병 환자의 수정체, 신장 및 말초신경색에서의 소르비톨의 불필요한 축적이 방지되거나 감소된다. 알도오즈 환원효소 억제제가 기술된 문헌은 미합중국 특허 제 3,821,383호 (1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]-이소퀴놀린-2(3H)-아세트산 및 관련된 화합물), 미합중국 특허 제4,200,642호(스피로-옥사졸리딘-2, 4-디온), 미합중국 특허 제4,117,230호, 제4,130,714호, 제4,147,797호, 제4,210,756호, 제4,235,911호 및 제4,282,229호 (상기 각 문헌에는 특정한 스피로 히단토인이 기술되어 있다.) ; 및 본원과 동시에 출원되는 슈너의 "알도즈 환원효소를 억제하는 5-(2-일콕시-3 치환된 페닐) 히단토인" [참조 : Pfizer Inc.의 docket number DPC(Ph) 6582]이란 명칭의 특허원이다.
미합중국 특허 제4,281,009호에는 하나의 치환기가 치환된 페닐 그룹이고, 다른 하나는 알킬 또는 헤테로사 이클 그룹인 일련의 5,5-이 치환된 히단토인이 기술되어 있으며, 이 화합물은 스트레스에 의해 야기된 질병의 치료에 유용하다.
5-페닐히단토인 및 치환기가 하이드록시, 알콜시, 포르밀, 메틸, 클로로 또는 디메틸아미노인 특정한 5-(일-및 이치환된 페닐) 히단토인은 하기문헌에 기술되어 있다. [참조 : Henze et al., J. Am. Chem. Soc. 64, 522-3(1942)]. 다른 5-(치환된 페닐) 히단토인은 미합중국 특허 제3,410,865호 및 영국 특허원 제2,063,206A호에 기술되어 있다. 이들 공지된 5-(페닐) 히단토인중 어느 하나도 알도오즈 환원 효소 억제제이거나 페닐환에 티오, 설피닐 또는 설포닐 치환기를 갖는 것으로 보고된 것은 없다.
본 발명에 이르러 특정한 5-(치환된 페닐)히단토인 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 만성 당뇨병 합병증을 방지하고/하거나 완화시키기 위한 치료제로서 유용한 알도오즈 환원 효소 억제제임을 발견하게 되었다.
바람직한 일반식(Ⅰ) 화합물은 Z가 S(O)mR이고, m은 2이며, R은 (C1-6)알킬 또는
Figure kpo00004
(여기서, n은 1 또는 2이다)인 화합물 및 Z가 SO2NHR1이며 R1은 푸르푸릴 또는
Figure kpo00005
(여기서, R4는 플루오로 또는 클로로이다)인 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은 X가 플루오로 또는 클로로이고 ; Y가 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이며 ; Z가 -SO2CH3,
Figure kpo00006
인 화합물이다.
본 발명은 또한 X 및 Y가 아미노인 일반식(Ⅰ) 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염도 포함한다. 대표적인 산부가염에는 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 말레이트, 숙시네이트 및 글루코네이트가 있으며, 이들 염에만 제한되는 것은 아니다. 이 염들은 유리 염기를 수용액 또는 적절한 유기용매중에서 적절한 무기 또는 유기산과 접촉시켜 제조한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 히단토인 환중의 산성 수소원자로 인하여, 통상적 방법으로 약학적으로 허용되는 양이온과 염을 생성할 수 있다. 그러므로 이들 염은 일반식(Ⅰ) 화합물을 바람직한 약학적으로 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건고시켜 쉽게 제조할 수 있다. 또는 일반식(Ⅰ) 화합물의 저급 알킬 알코올 용액을 바람직한 금속의 알콕사이드와 혼합할 수 있고 계속해서 용액을 증발 건고시킨다. 이러한 용도에 적절한 약학적으로 허용되는 양이온에는 칼륨, 나트륨, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘, 알루미늄, 벤자틴, 피페라진, N-메틸글루카민 및 프로카인이 포함되며, 이들 양이온으로만 제한되지 않는다.
본 명세서중에 사용된 약학적으로 혀용되는 염이란 용어에는 상술한 바와 같이 산부가염 및 적절한 양이온으로 생성된 염 모두가 포함된다는 것이 인지될 것이다.
또한, 본 발명의 범주에는 약학적으로 허용되는 담체 및 당뇨병성 백내장, 신경병 및 망막증을 포함한 당뇨병과 관련된 합병증을 치료하기 위한 유효량의 일반식(Ⅰ) 화합물로 이루어진 약학 조성물도 포함된다. 이런 약학 조성물에 사용되는 바람직한 화합물은 상술한 바와 같은 바람직한 치환기를 갖는 화합물이다.
본 발명에는 또한 유효량의 일반식(Ⅰ) 화합물, 바람직하게는 상술한 바와 같이 X에 대해 바람직한 치환기를 갖는 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 당뇨병성 백내장, 신경병 및 망막증을 포함한 당뇨병과 관련된 합병증을 치료하는 방법도 포함된다.
Z가 S(O)mR이고 R이 클로로가 아닌 볼 발명의 화합물은 반응도식 A에 따라 제조한다 :
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Z가 SO2Cl 또는 SO2NHR1인 일반식(Ⅰ) 화합물은 반등도식 B에 따라 제조한다 :
Figure kpo00009
반응도식 A에서, 편리한 출발물질은 일반식(Ⅱ)의 적절한 2-머캅토벤조산 유도체 또는 일반식(Ⅳ)의 :2-머캅토벤즈알데히드이다. 필요한 여러가지 벤조산 및 벤즈알데히드 유도체들은 공지된 화합물이다. 문헌에 기술되어 있지 않은 화합물들은 당해분야에 숙련된 기술자에게 공지된 방법에 따라 융이하게 제조할 수 있다.
반응도식 A의 1단계에서 적절한 2-머캅토벤조산 (일반식 Ⅱ)은 수소화 알루미늄 리튬(LAH)을 사용하여 카복실 그룹을 직접 환원시킴으로써 상응하는 2-머캅토벤질 알코올 유도체로 환원된다. 이 환원반응은 디알킬에테르, 사이클릭에테르(예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르)와 같은 반응-불활성 용매중에 약 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로 환원시킬 화합물을 시약의 용액 또는 슬러리에 가한다. 보통 과량의 시약, 25% 과량까지를 사용하여 환원 반응의 완결을 확인한다. 미반응된/되거나 여분의 시약은 에틸아세테이트를 가하여 제거한다. 환원 생성물은 공지된 방법으로 분리시킨다.
벤조산 출발물질을 상응하는 벤질 알코올로 환원시키기 위해서 수소화 알루미늄 리튬외에 디이소부틸알루미륨 하이드라이드, 나트륨 디에틸 알루미늄 하이드라이드 및 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드와 같은 다른 하이드라이드 환원제를 사용할 수 있다.
상술된 환원제 각각의 경우에 있어서, 출발물질로서 언급된 2-머캅토 벤조산 대신에 2-머캅토 벤조산시약(Ⅱ)의 산 클로라이드, 에스테르 및 안하이드라이드 유도체가 사용될 수 있다.
다음 단계인 머캅토 그룹의 알킬화 또는 아르알킬화는 반응 불활성 용매중의 2-머캅토 벤질알코올(Ⅲ)을 염기의 존재하에 적절한 알킬화제 또는 아르알킬화제 R-W와 반응시켜 수행한다. R 그룹은 상술한 바와 같고 W는 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 토실레이트이다.
알킬화 또는 아르알킬화에 적절한 염기는 나트륨 및 칼륨의 알콕사이드, 하이드라이드 및 하이드록사이드 ; 트리알킬아민, 피리딘, 디메틸 아닐린 및 N-메틸 모르플린과 같은 유기염기이다.
알킬화 또는 아르알킬화제 및 머캅토 벤질알콜(Ⅲ)을 언급된 알킬화 또는 아르알킬화제의 동물 내지 10%과량 까지의 몰 비율로 반응시킨다. 언급된 알킬화 또는 아르알킬제를 지나치게 과량으로 사용하는 것을 바람직하지 못하며 일반적으로 경제적인 이유로 인하여 피한다. 사용된 염기의 용량은 머캅토 벤질 알콜 반응물에 대해 적어도 동량이다. 이와 같은 방법으로 생성된 티오에테르 유도체를 약 20℃ 내지 약 100℃ 에서 반응-불활성 용매중에 활성화된 이산화망간을 사용하여 상응하는 벤즈알데하이드(Ⅳ)로 산화시킨다. 대부분의 경우에 주위온도가 사용된다. 적절한 반응-불활성 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세튼, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠 및 톨루엔이다. 과량의 이산화망간, 일반적으로 4 내지 15당량을 사용하여 반응의 완결을 확인한다. 반응시간은 물론 반응 온도, 사용된 산화제의 양, 및 산화될 화합물의 성질에 따라 좌우된다. 일반적으로 약 4 내지 24시간의 반응시간이 필요하다. 다음에 여과시켜 과량의 MnO2를 제거하고 감압하에 여액을 증발시켜 산화된 생성물, 조 벤즈알데히드 유도체(Ⅳ)를 수득한다. 언급된 벤즈알데히드 유도체(Ⅳ)를 반응도식 A에서 일반적으로 더 정제하지 않고 사용한다.
벤즈알데히드 유도체(Ⅳ)를 50℃ 내지 60℃ 에서 2 내지 24시간 동안 알코올 수용액중에 탄산암모늄 및 시안화 칼륨(또는 나트륨)과 반응시켜 히단토인(Ⅴ)으로 전환시킨다. 벤즈알데히드 반응물 : 시안화칼륨(또는 나트륨) : 탄산 암모늄을 1 : 2 : 4의 몰비율로 하여 목적하는 히단토인의 만족한 수율을 얻는다. 반응 혼합물을 산성화시키고 이를 에틸아세테이트와 같은 수-불혼화성 용매로 추출하여 생성물을 회수한다.
다음에 히단토인 티오에테르 화합물(Ⅴ)을 직접 사용하는 설폰(Ⅵ)으로 산화시키거나, 단계적으로 중간체 설폭사이드(Ⅶ)를 거쳐 설폰(Ⅵ)으로 산화시킨다. 단계적 산화반응은 티오에테르를 알코올 수용액중에 티오에테르 : 나트륨퍼요오데이트의 몰비율 1 : 2로 하여 주위온도에서 나트륨 퍼요오데이트로 처리하여 수행한다. 다음에 수-불혼화성 용매(예, 에틸 아세테에트)로 추출하여 생성물, 부분 입체 이성체 설폭사이드(Ⅷ)의 혼합물을 회수한다.
티오에테르(Ⅴ)를 상응하는 설포닐 유도체(Ⅵ)로 직접 산화시키는 반응은 편리하게는 티오 에테르를 약 -10°내지 실온에서 아세트산중에 과망간산 칼륨과 반응시켜 수행한다. 티오에테르 몰당 2몰의 과망간산칼륨을 사용한다. 반응 혼합물을 회수성 중아황산 나트륨으로 처리한 다음 에틸아세테이트와 같은 수불혼화성 용매로 생성물을 추출하여 생성물을 회수한다.
또는, 설폭사이드(Ⅶ)를 과망간산칼륨으로 산화시켜 설포닐유도체(Ⅵ)를 제조한다. 사용된 방법은 등몰량의 과망간산염을 사용하는 것을 제외하고는 티오에테르를 설포닐 유도체로 직접 전환시키는 반응과 동일하다.
반응 도식 B에서, R이 메톡시메틸인 일반식(Ⅴ)화합물은 반응 불활성 용매중에서 염소와 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 설폰아미도 유도체의 중간체인 일반식(Ⅷ) 화합물을 제조한다. 대표적인 실예로 염소가스를 0℃ 내지 20℃에서 수-혼화성 용매-물 매질중의 메톡시 메틸티오에테트(Ⅴ)의 용액에 황색이 지속될 때까지 통기시킨다. 반응 혼합물을 희 수성 중아황산 나트륨에 가하여 처리하고 이로부터 추출하여 생성물을 회수한다. 이 반응에 적절한 용매는 디옥산, 테트라하이드로푸란 1,2-디메톡시에탄(모노글라임) 및 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르(디글라임)이다.
일반식(Ⅷ)의 설포닐클로라이드를 0℃ 내지 50℃에서 반응이 완료될 때까지 반응 불활성용매중에 일반식 H2NR1의 적절한 아민과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 설폰아미드로 전환시킨다. 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 모노글라임, 디글라임 및 알코올과 같은 여러가지 용매를 사용할 수 있다. 반응 혼합물을 희수성산으로 처리한 다음 생성된 용액을 에틸-아세테이트와 같은 수-불 혼화성 용매로 추출하여 생성물을 회수한다.
신규의 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 약학학적으로 허용되는 염은 당뇨병성 백내장, 망막증 및 신경병 같은 당뇨병의 만성적인 합병증의 치료에서 효소 알도오즈 환원 효소의 억제제로 유용하다. 본 발명의 경우, 치료라 함은 이러한 상태의 방지 및/또는 경감을 포함한다. 본 화합물은 치료를 필요로하는 환자에게 경구, 비경구 및 국소를 포함한 여러가지의 통상적인 투여경로에 의해 투여할 수 있다. 일반적으로 이 화합물은 하루에 치료 받을 환자의 체중 ㎏당 약 0.25 내지 25mg, 바람직하게는 약 1.0 내지 10mg의 용량으로 경구 또는 비경구 투여한다. 그러나 치료받을 환자의 상태에 따라 용량을 변화시킬 필요가 있다. 경우에 따라 투여하는 사람이 환자 개개인에 대해 적절한 용량을 결정할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 1회 또는 수회 용량으로 투여할 수 있다. 적절한 약학 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충진제, 멸균수용액 및 여러 유기용매가 포함된다. 신규의 일반식(Ⅰ) 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 형성시킨 약학 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 주사액 등과 같은 여러가지 용량형으로 용이하게 투여된다. 경우에 따라 이를 약학 조성물은 향료, 결합제, 부형제 등과 같은 특정한 추가성분을 함유할 수 있다. 그러므로 경구 투여용으로 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산 칼슘과 같은 여러가지 부형제를 함유하는 정제가 플리비닐 피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아고무와 같은 결합제와 전분, 알긴산 및 특정한 실리케이트 착물과 같은 분해제와 함께 사용될 수 있다.
이외에도 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 가끔은 정제화에 있어서 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 충진제로 사용될 수 있다. 이에 바람직한 물질에는 락토오즈 또는 유당 및 고분자량의 플리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 이의 필수적인 활성성분을 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물과 같은 희석제와 함께 여러 감미제 또는 향료와 배합할 수 있다. 비경구 투여용으로 참기름 또는 낙하생유, 수성 프로필렌 글리콜중의, 또는멸균수중의 신규 일반식(Ⅰ) 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적절하게 완충시켜야 하고 희석액을 먼저 충분한 식염수 또는 글루코즈로 등장시켜야 한다. 이들 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적절하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균수 매질은 본 분야의 숙련가에게 잘 알려진 표준 기술에 의해 쉽게 이용된다. 용해도가 높은 수용액중의 본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 다른 유사한 화합물 특히 아미노 또는 치환된 아미노 치환기를 갖지 않는 일반식(Ⅰ) 화합물과 비교하여 상술한 바와 같이 비경구 투여용 수성 약학조성물의 제제 뿐만 아니라 특히 안과용 액제로 사용하기에 적절한 약학제제에도 이용된다. 이런 안과용 액제는 국소적으로 투여하여 당뇨병성 백내장을 치료하는데 주로 사용되며, 이것이 본 발명의 바람직한 태양이다. 그러므로 당뇨병성 백내장을 치료하기 위해서는 본발명의 화합물을 통상적인 약학 실시 [참조 : Remington's Pharmaceutical [Sciences" 15th Edition, pages 1488 내지 1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에 따라 제조된 안과용 제제의 형태를 치료를 필요로 하는 환자의 눈에 투여한다. 안과용 제제는 약학적으로 허용되는 용액, 현탁액 또는 연고제중 0.1 내지 약 5중량 퍼센트, 바람직하게는 약 0.5내지 약 2중량 퍼센트의 농도로 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 것이다. 사용된 특징 화합물 및 치료받을 환자의 상태에 따라 농도를 변화시킬 필요가 있으며 치료할 책임이 있는 사람이 환자 개개인에 대한 최적 농도를 결정할 것이다.
인과용 제제는 바람직하게는, 경우에 따라 첨가제(예. 보존제, 완충액, 등장화제, 항산하제 및 안정화제, 비이온성 습윤 또는 정화제, 점도 증진제)를 함유하는 멸균수 용액의 형태일 것이다. 적절한 보존제에는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살 등이 포함된다. 적절한 완충액에는 약 6 내지 8, 바람직하게는 약 7 내지 7.5의 pH를 유지하기에 충분한 양의 붕산, 중탄산나트륨 및 칼륨, 붕산나트륨 및 칼륨, 탄산나트륨 및 칼륨, 나트륨 아세테이트, 이인산 나트륨 등이 포함된다. 적절한 등장화제로는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 덱스트로즈, 글리세린, 염화칼륨, 프로필렌글리콜, 염화나트륨 등이 있으며 안과용액제에 상당하는 염화나트륨이 0.9±0.2%가 되도록 한다. 적절한 항산화제 및 안정화제에는 중아황산나트륨, 메타중아황산 나트륨, 티오아황산나트륨, 티오우레아 등이 포함된다. 적절한 습윤제 및 정화제에는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 플록사머 282 및 티록사폴이 포함된다. 적절한 점도 증진제에는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 젤라틴, 글리세린, 하이드록시에틸 셀롤로오즈, 하이드록시메틸프로필셀룰로오즈, 라놀린, 메틸 셀룰로오즈, 와셀린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 카복시메틸셀룰로오즈 등이 포함된다. 안과용 제제는 치료를 필요로 하는 환자에게 통상적 방법으로, 예를들어 안과용 액제를 눈에 떨어뜨리거나 적시는 방법으로 눈에 국소적으로 투여된다.
만성적인 당뇨병성 합병증을 치료하기 위한 약제로서 본 발명 화합물의 활성은 여러 표준 생물학적 또는 약리학적 시험으로 측정할 수 있다. 적절한 시험에는(1) 분리된 알도오즈 환원효소의 효소활성을 억제하는 효능을 측정하는 시험 ; (2) 급성 스트렙토조토신화 된(예, 당뇨병성) 쥐의 좌골 신경에서의 소르비톨 축적을 감소시키거나 억제하는 효능을 측정하는 시험 ; (3) 만성적인 스트렙토조토신-유발된 당뇨병 쥐의 좌골신경 및 수정체에서 이미 상승된 정도의 소르비톨을 전환시키는 효능을 측정하는 시험 ; (4) 급성갈락토오즈 축적된 쥐의 수정체에서 갈락티톨 생성을 방지하거나 억제하는 효능을 측정하는 시험 ; (5) 만성적인 갈락토오즈 축적된 쥐에서 백내장 생성을 막고 심한 수정체의 불투명도를 감소시키는 효능을 측정하는 시험이 있다. 적절한 실험 방법이 미합중국 특허 제3,821,383호 및 거기에 언급된 문헌에 기술되어 있다.
다음의 실시예에서는 선택된 반응의 수율을 최대로 하기 위한 어떠한 시도도 하지 않았다. 모든 핵자기공명 데이타(NMR)는 표준 표기방법으로 표시되었으며 트리-메틸실란으로부터 하부자장(down field) ppm으로 나타내었다. 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d6)가 모든 실시예에서 용매로 사용되었다.
[실시예 1]
4-클로로-2-하이드록시메틸티오페놀
무수 테트라하이드로푸란 250㎖ 중의 5-클로로-2-머캅토벤조산(40.0g, 0.21몰)의 용액을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 수소화 알루미늄 리튬(10.0g,0.26몰)의 슬러리에 적가한다. 첨가가 완결된 후 반응 혼합물을 실온으로 기온시키고 동일한 온도에서 3시간 교반시킨다. 0℃로 냉가시킨 다음 에틸아세트 40㎖를 가하여 과량의 수소화 알루미늄 리튬을 처리한다. 처리된 반응물을 30분간 교반시킨다음 조심스럽게 물 10㎖로 처리한 다음 1N 수산화나트륨 40㎖로 처리한다. 침전된 알루미늄염을 여과시키고, 10% 염산에 용해시킨 다음, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 여액(알루미늄 여과로 부터)과 합하여 연속적으로 10% 염화수소, 물, 염수로 세척한다. MgSO4상에서 건조시키고 김압하에 증발시켜 표제 생성물을 유상의 고체로 수득한다.
수득량 : 35.0g(수율 94%). 이를 다음의 실시예에 사용한다.
[실시예 2]
5-클로로-2-티오메틸벤즈알데히드
나트륨 메톡사이드(11.5g, 0.21몰)를 0. C에서 N,N-디메틸포름아미드 (300㎖ 중의 4-클로로-2-하이드록시메틸 티오페놀(35.0g, 0.20몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨 다음 요오도메탄(15㎖, 0.24몰)을 가한다. 혼합물을 30분간 더 교반시킨 다음 물 500㎖에 붓고 에테르로 추출한다. 추출물을 연속적으로물, 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시킨다. 건조된 추출물을 감압하에 증발시켜 황색고체를 수득한다.
황색 고체를 메틸렌 클로라이드 600㎖에 용해시키고, 이산화망간(250g)을 가한후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압하에 여액을 증발시켜 표제생성물 33.0g(수율 89%)을 유상의 고체로 수득한다. 이를 다음의 실시예에 사용한다.
[실시예 3]
5-(5-클로로-2-티오메틸페닐) 히단토인
5-클로로-2-티오메틸벤즈알데히드(33.0g, 0.18몰), 시안화칼륨(23.0g, 0.36몰), 탄산 암모늄(68.0g, 0.71몰) 및 20% 수성 에탄올(1200㎖)의 혼합물을 60℃에서 24시간 가열한다. 다음에 이를 냉각시키고 10% 염화수소(1000㎖)에 조심스럽게 붓고 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 부분적으로 고체화된 오일을 얻는다. 이 잔사를 에테르로 연마하여 회백색 고체 27.5g(수율 60%)을 수득한다.
융점 : 183 내지 185℃
원소분석 : C10H9N2O2SCl
계산치 : C,46.79%; H,3.53%; N, 10.91%
실측치 : C,46.91%; H,3.65%; N,10.58%
질량스펙트럼 : 256(M+), 209(100%), 170
다음 화합물들은 상기 일반식(Ⅳ)의 적절한 티오벤즈알데히드 유도체로부터 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
용출제로 60 : 40 헥산-에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔상 크로마토그라피
[실시예 4]
5-(5-클로로-2-메틸설피닐페닐) 히단토인
에탄올 50㎖중의 5-(5-클로로-2-티오메틸페닐) 히단토인(1.0g, 3.9밀리몰)의 용액에 실온에서 물 8㎖ 및 나트륨 피요오데이트(1.7g, 7.8밀리몰)를 가한다. 혼합물을 밤새교반시킨 다음 물 50㎖에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 부분 입체 이성체 설폭사이드의 혼합물의 백색고체 0.4g(수율 37%)을 수득한다. 융점 : 165 내지 170℃
유사하게, 다음의 화합물들은 상기 일반식(Ⅴ)의 상응하는 5-(2-(R S)-페닐)히단토인으로부터 제조한다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[실시예 5]
5-(5-클로로-2-메틸설포닐페닐) 히단토인
과망간산 칼륨(11.0g, 0.07몰) 및 물(10㎖ )를 0℃에서 빙초산 100㎖ 중의 5-(5-클로로-2-티오메틸페닐) 히단토인(9.0g, 0.035몰)의 슬러리에 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 반시간 동안 교반시킨 다음 물중의 중아황산나트륨의 10% 용액 500㎖ 에 붓는다. 이를 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 백색고체 잔사를 에테르로 연마하고 여과시킨 공기중에 건조시킨다.
수득량 ; 표제화합물
8.5(84%) : 융점 238 내지 240℃
원소분석 : C10H9N2O4SCl
계산치 : C,41.60%; H,3.14%; N,9.70%
실측치 : C,41.37%; H,3.39%; N,9.43%
질량 스펙트럼 : 288, 289, 209(100%) 202.
다음 화합물물들은 일반식(Ⅴ)의 5-(2-(R S)-페닐)히단토인으로 부터 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
60-40 헥산-에틸 아세테이트를 용출제로 한 실리카겔상 크로마토그라피
[실시예 6]
5-(5-클로로-2-클로로설포닐페닐) 히단토인
디옥산 175㎖ 중의 5-(5-클로로-2-티오메톡시메틸페닐)히단토인(3.5g, 0.012몰)의 용액 및 몰 50㎖ 를 0℃로 냉각시킨다. 염소 가스를 0℃에서 황색이 지속될 때까지 용액에 통과시킨다. 혼합물을 15분간 교반시킨 다음 빙냉의 10% 중아황산나트륨 수용액 200㎖에 붓는다. 생성된 용액의 에틸아세테이트로 추출하고 추출물을 물로, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨다. 감압하에 증발시켜 백색고체를 수득한다. 고체를 에테르 : 헥산(1 : 1)으로 연마한 다음 여과시켜 2.8g(74%)을 수득한다.
융점 : 211 내지 212℃
250MHz NMR : 10.92(bs) 8.00(bs,1H), 7.80(d,1H,J=8Hz),7.43(d,1H,J=8Hz), 7.12(s,1H), 6.20(s,1H)
[실시예 7]
5-(5-클로로-2-설폰아미도페닐) 히단토인
암모니아가스를 0℃에서 혼합물이 균질화되고 황색이 될때까지 메틸렌 클로라이드 100㎖ 5-(5-클로로설포닐페닐) 히단토인(5.0g, 0.016몰)의 슬러리에 통과시킨다. 0℃에서 1시간 교반시킨 후 반응 혼합물을 10% 염화수소 200㎖에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 연속적으로 물, 10% 염화수소, 물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시킨다. 건조된 추출물을 감압하에 증발시킨 다음 잔사를 에틸아세테이트로 연마하여 백색고체 2.7g(59%)을 수득한다.
융점 : 239°내지 240℃
원소분석 : C9H8N3O4SCl
계산치 : C,37.31%; H,2.78%; N,14.49%;
실측치 : C,37.62%; H,2.99%; N,14.11% 250MHz NMR : 11.08(bs,1H), 8.44(s,1H), 7.97(d,1H, J=8Hz), 7.69(d,1H,J=8Hz), 7.63(bs,2H), 7.46(s,1H), 6.13(s,1H).
다음 화합물들은 유사하게 적절한 아민 및 상기 일반식(Ⅷ)의 5-(2-클로로설포닐페닐) 히단토인으로 부터 제조한다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
* 60 : 40 헥산 : 에틸아세테이트를 용출제로 한 실리카겔상 크로마토그라피
[실시예 8]
5-(2-헥실설포닐페닐) 히단토인
빙초산 50㎖ 중의 5-(5-클로로-2-헥실설피닐페닐)-히단토인(4.8g, 0.014몰)의 용액에 과망간산칼륨(2.2g, 0.014몰), 및 물 5㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반시킨 다음 10% 중아황산나트륨용액 50㎖에 붓는다. 생성된 용액을 에테르로 추출한 후, 에테르성 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 갈색오일상 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(40 : 60)으로 용출시킨다. 용출물을 감압하에 증발시켜 생성물 1.3g을 백색고체(수율 26%)로 수득한다.
융점 188 내지 189℃
원소분석 : C15H19N2O4SCl
계산치 : C,50.21%; H,5.34%; N,7.81%
실측치 : C,50.05%; H,5.23%; N,7.76%
다음 화합물들은 유사한 방법으로 상응하는 5-(2-알킬설피닐페닐) 히단토인으로 부터 제조한다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[실시예 9]
실시예의 1방법에 따르되, 단 반응물로서 적절한 벤조산 유도체(Ⅱ)를 사용하여 하기 화합물을 수득한다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[실시예 10]
실시예 1 및 9의 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 적절한 알킬화제 또는 아르알킬화제 RI와 반응시켜 X 및 Y가 언급된 실시예에서 정의한 바와 같고, R이 하기와 같은 하기 일반식 화합물로 전환시킨다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[실시예 11]
실시예 3의 방법에 따라 실시예 10의 벤즈알데히드 유도체를 하기 일반식의 상응하는 히단토인으로 전환시킨다.
Figure kpo00026
(상기식에서, X, Y 및 R은 실시예 10에서 정의한 바와 같다).
[실시예 12]
실시예 11의 히단토인을 실시예 4의 방법에 따라 산화시켜 하기 일반식의 설피닐페닐히단토인을 수득한다.
Figure kpo00027
(상기 식에서, X, Y, 및 R은 실시예 11에서 정의한 바와 같다.)
[실시예 13]
실시예 11의 5-(2-티오페닐) 히단토인을 실시예 5의 방법에 따라 산화시켜 하기 일반식의 상응하는 화합물을 수득한다.
Figure kpo00028
(상기식에서, X, Y 및 R은 실시예 11에서 정의한 바와 같다).
[실시예 14]
R이 메톡시메틸인 실시예 11의 화합물을 실시예 6의 방법에 따라 하기 일반식의 상응하는 클로로설포닐유도체로 전환시킨다.
Figure kpo00029
(상기 식에서, X 및 Y는 실시예 11에서 정의한 바와 같다).
[실시예 15]
실시예 14의 (2-클로로설포닐페닐) 히단토인을 실시예 7의 방법에 따라 적절한 아민(R1NH2)과 반응시켜 하기 일반식의 설폰아미드 유도체로 전환시킨다.
Figure kpo00030
(상기식에서, X 및 Y는 실시예 14에서 정의한 바와 같다).
Figure kpo00031

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅳ)의 2-머캅토벤즈알데히드를 알코올 수용액중, 50℃ 내지 60℃의 온도에서 탄산암모늄 및 시안화칼륨 또는 시안화 나트륨과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅴ)의 5-(치환된 페닐)히단토인 티오에테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기 식에서, X 및 Y는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 니트로이고 : R은 (C1-6)알킬, 클로로, 메톡시메틸 또는
    Figure kpo00033
    1 내지 4의 정수이고 , R2및 R3는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 아미노 또는 니트로이다)이다.
  2. 일반식(Ⅴ)의 히단토인 티오에테르를, 티오에테르 대 나르륨 퍼요오데이트의 몰비를 1 : 2로 하여, 알코올 수용액중, 주위온도에서 나트륨 퍼요오데이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅶ)의 5-(치환된 페닐)히단토인 설폭사이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기 식에서, X 및 Y는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 트리플로오로메틸, 아미노 또는 니트로이고 :R은 (C1-6)알킬, 클로로, 메톡시메틸 또는
    Figure kpo00035
    1 내지 4의 정수이고, R2및 R3는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시,아미노 또는 니트로이다)이다.
  3. 일반식(Ⅴ)의 히단토인 티올에테르를 아세트산중, -10℃ 내지 실온에서 과망간산 칼륨과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅵ)의 5-(치환된 페닐) 히단토인 설폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00036
    상기 식에서,X 및 Y는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 트리플로오로메틸, 아미노 또는 니트로이고 : R은 (C1-6)알킬, 클로로, 메톡시메틸 또는
    Figure kpo00037
    (여기서, n은 1내지 4의 정수이고, R2및 R3는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 아미노 또는 니트로이다)이다.
  4. 일반식(Ⅴ)의 히단토인 티오에테르를 반응 불활성 용매중에서 염소와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅷ)의 5-(치환된 페닐)히단토인 설포닐클로라이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00038
    상기 식에서,X 및 Y는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 니트로이다.
  5. 일반식(Ⅷ)의 설포닐 클로라이드를 반응 불활성 용매중, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 일반식 H2NR1의 아민(여기서, R1은 하기에 정의하는 바와 같다)과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅸ)의 5-(치환된 페닐) 히단토인 설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    상기 식에서, X 및 Y는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 니트로이고,
    R1은 수소, 푸르푸릴,
    Figure kpo00040
    (여기서, R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, P는 0 또는 1 내지 4의 정수이다), (C1-6)알킬, 또는 오메가-치환된(C2-6)알킬 (여기서 치환기는 하이드록시 또는 디메틸 아미노이다)이다.
KR1019830005157A 1982-11-01 1983-10-31 5-(치환된 페닐) 히단토인의 제조방법 KR860001507B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US438,199 1982-11-01
US438199 1982-11-01
US06/438,199 US4452806A (en) 1982-11-01 1982-11-01 Treating diabetic complications with 5-(substituted phenyl)hydantoins

Publications (2)

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