KR870000625B1

KR870000625B1 - 스피로-헤테로아졸론의 제조방법

Info

Publication number: KR870000625B1
Application number: KR1019850007992A
Authority: KR
Inventors: 에이 리핀스키 크리스토퍼
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 테렌스 제이. 갤라거
Priority date: 1984-10-30
Filing date: 1985-10-29
Publication date: 1987-03-26
Also published as: IE58287B1; FI83322B; HUT40659A; IE852695L; WO1986002647A1; DK495285A; ES548271A0; DK495285D0; FI83322C; EP0180421A1; KR860003262A; FI862634A; HU198051B; ES8704168A1; AU553839B2; ATE66228T1; JPS61109789A; PT81382A; PL255978A1; DK166150C

Abstract

내용 없음.

Description

스피로-헤테로아졸론의 제조방법

본 발명은 당뇨병에 의해 야기되는 만성적 합병증의 치료에 유용한 하기 일반식(I)의 신규 스피로-헤테로아졸론 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, A는 메틸렌, 하이드록시메틸렌 또는 메틴이며; Y는 메틸렌, 알킬메틸렌, 메틴 또는 알킬메틴이고, 여기에서 각 경우의 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며, 단 A가 메틴일 때 Y는 메틴 또는 알킬메틴이며; Z는 산소, 황 또는 수소로 치환된 질소이고; Q는 질소 또는 질소-N-옥사이드이며; X는 3'-위치에서 수소, 할로, 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬 설포닐, 페녹시, 페닐티오 또는 니트로를 나타내거나, 2' 위치에서 수소, 알킬 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 나타내며, 여기에서 각 경우에 알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖고, 단 Q가 질소-N-옥사이드일 때 X는 알킬티오, 알킬설피닐 또는 페닐티오가 아니며, 단, Q가 질소이고, X는 수소이며 Z가 수소로 치환된 질소일 때, A 및 Y중 적어도 하나는 항상 메틸렌 이외의 것이어야 한다.

본 발명은 또한 당뇨병성 백내장, 망막증 및 신경증 등과 같이 당뇨병에서 비롯되는 어떤 종류의 만성적 합병증의 치료에 유용한 신규인 상기 일반식(I)의 스피로-헤테로아졸론, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물을 사용하는 방법 등에 관한 것이다.

지금까지 보다 효과적인 경구용 당뇨병 치료제를 얻으려는 여러 가지 시도가 행해져 왔다. 일반적으로 이러한 노력에는 새로운 유기화합물, 특히 설포닐우레아의 합성 및 이들을 경우 투여했을 때 혈당 농도를 실질적으로 저하시키는 능력의 측정이 포함된다. 그러나 당뇨병의 백내장, 신경증 및 망막증 등과 같은 당뇨병의 만성적 합병증을 예방하거나 경감시키는데 대한 유기화합물의 효과에 관해서는 거의 알려지지 않았다. 미합중국 특허 제3,821,383호에는 이러한 질환의 치료에 유용한 1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]-이소퀴놀린-2(3H)-아세트산 및 그 유도체와 같은 알도스 환원효소 억제제가 제시되었다. 미합중국 특허 제4,117,230호에서는 당뇨병 합병증의 치료를 위해, 알도스 환원효소 억제제인 특정한 히단토인의 사용을 제안하였다. 이러한 알도스 환원효소 억제제는 인체 및 다른 동물에서 글루코스 및 갈락토스와 같은 알도스가 소르비를 및 갈락티롤과 같은 상응하는 폴리올로 전환하는 환원반응을 조절하는데 일차적으로 관여하는 효소인 알도스 환원효소의 활성을 억제함으로서 작용을 나타낸다. 이러한 방식으로 갈락토스혈증 환자의 수정체내에 원치 않는 갈락티톨의 축적 및 여러 당뇨병 환자의 수정체, 말초신경 대 및 신장에 소르비톨의 원치 않는 축적이 예방 또는 감소된다. 눈의 수정체내에 폴리올이 존재하면 수정체 투명도의 소실을 수반하는 백내장의 형성이 야기된다는 것은 본 분야에서 잘 알려져 있기 때문에 따라서 이러한 알도스 환원효소 억제제인 화합물들은 눈에 대한 것을 포함한 만성적 당뇨병 합병증을 치료하는데 치료적 유용성을 갖는다.

카르(Carr)등은 미합중국 특허 제3,985,888호에서 특정한 스피로알카논-이미드 화합물 및 진정제로서의 그들의 용도를 기술하였다. 유럽 공개 특허원 제0065392호에서는 특정한 스피로-숙신이미드 유도체 및 알도스 환원효소 억제제로서의 그들의 용도를 기술하였다.

본 발명에 이르러 상기 일반식(I)의 스피로-헤테로아졸론 화합물이 발명되었다.

본 발명의 바람직한 화합물은 Z가 수소로 치환된 질소이고, Q는 질소 또는 질소-N-옥사이드인 화합물을 포함한다. Y가 메틸메틸렌이고, A는 메틸렌 또는 히드록시 메틸렌이며 X가 수소 또는 클로로인 화합물도 또한 바람직하다. 또한 A가 메틴이고, Y는 메틸메틴이며, X가 수소인 화합물도 바람직한 화합물이다.

본 발명에서 청구되는 화합물의 광학적으로 활성있는 이성체의 혼합물 및 부분적 또는 완전히 광학적으로 분할된 이성체들도 모두 본 발명의 범주내에 포함된다.

약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 일반식(I)의 화합물로 구성되는 약제학적 조성물도 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 일반식(I)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 당뇨병 관련 합병증에 대하여 당뇨병환자를 치료하는 방법도 포함된다.

일반식(I)의 스피로 화합물의 넘버링(numbering)방식은 하기와 같다.

본 발명 화합물은 스피로[이미다졸리딘, 옥사졸리딘 또는 티아졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린 또는 퀴놀린-N-옥사이드]-2,5-디온이다. 본 발명 화합물은 2'-또는 3'-위치가 X에 의해 치환될 수 있고 7', 8'-디하이드로 유도체가 될 수 있다.

디아스테레오머는 이소프로판올과 같은 적절한 용매로 재결정하거나 또는 이소프로판올-디에틸에테르와 같은 알코올-에테르 용매로 연마하는 등의 본 분야에 공지된 방법으로 분리시킬 수 있다. 용어 "rel" 및 "(±)"는 각각 두개의 광학적으로 활성있는 에난티오머의 1:1 라세미 혼합물을 의미한다.

X가 할로일 때, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.

합성 반응도식에서 일반식(I)화합물의 제조방법이 도시되어 있다. 일반식(IA)-(ID)의 화합물은 일반식(I)의 화합물의 아류로서 본 발명의 범주내에 포함된다. R이 수소 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬인 출발물질 디케톤(Ⅱ)을 반응에 의해 생성되는 물을 공비 혼합물로서 제거해 주는 벤젠과 같은 환류 용매 중에서 암모니아와 반응시켜 케톤엔 아민(Ⅲ)을 수득한다. X가 수소이면, 케톤엔아민(Ⅲ)을 디메틸 포름아미드와 같은 극성 비양자성 유기용매 중, 초기온도 약 -10

내지 25℃, 바람직하게는 약 0℃에서 프로핀알과 반응시키고, 이어서 약 100

내지 153℃사이의 온도, 바람직하게는 약 153℃에서 약 15 내지 90분 사이의 가열기간 동안, 바람직하게는 약 45분간 가열하여 X가 수소인 테트라하이드로퀴놀린 유도체(Ⅳ)를 수득한다.

X가 수소 이외의 것일 때는, 공지의 화합물이거나 또는 공지의 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 알켄 알데히드(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)을 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양자성 유기용매 중, 약-10

내지 25℃사이에서 케톤엔아민(Ⅲ)과 반응시키고, 이어서 약 100

내지 153℃사이의 온도에서 가열하여 테트라하이드로퀴놀린 유도체(Ⅳ)를 수득한다.

Z가 수소로 치환된 질소일 때, 일반식(Ⅳ)의 화합물은, 예를 들면 미합중국 특허 제4,117,230호에 기술된 방법에 따라 반응시켜 상응하는 일반식(IA)의 화합물을 수득할 수 있다. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알칼리금속 시안화물(예를 들면 시안화나트륨 또는 시안화칼륨) 및 탄산암모늄과 축합시켜 목적하는 스피로-히단토인 최종 생성물을 생성시킨다. 이 반응은 일반적으로는 반응물 및 시약이 모두 상호 혼화될 수 있는 반응-불활성 극성 유기 용매의 존재하에서 수행한다. 바람직한 유기용매에는 디옥산 및 테트라하이드로푸란과 같은 사이클릭 에테르, 에틸렌 글리콜 및 트리메틸렌 글리콜과 같은 저급알킬렌글리콜, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 수-혼화성 저급 알칸올 뿐 아니라 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸 포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 N,N-디(저급알킬) 저급 알카노아미드도 포함된다. 일반적으로 반응은 약 20℃부터 약 120℃까지 범위의 온도에서 약 2시간 내지 약 4일 동안 수행한다. 비록 반응에 사용되는 반응물 및 시약의 양은 어느 정도까지 변화시킬 수 있으나, 최대 수율을 달성하기 위해서는 카보닐 환 화합물 출발물질에 비해 적어도 약간 몰 과량의 알칼리 금속 시안화물 시약을 사용하는 것이 바람직하다. 반응을 완결시킨 후에 목적 생성물은, 예를 들어 먼저 반응 혼합물을 물로 희석하고(필요에 따라 가열하고) 생성된 수성의 용액을 실온으로 냉각한 후 산성화하여 스피로-히단토인 화합물을 쉽게 회수할 수 있는 침전 형태로 수득하는 것과 같은 통상적인 방식으로 쉽게 분리된다.

X가 2'-알콜시일 때 상응하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 듀바스-슬로이터 등의 방법[참조 : Dubas-Sluyter et al., Recueil Chim. Pays Bas, 91, 157-160(1972)]에 따르는데, 여기에서는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 디메틸포름아미드 또는 카비톨과 같은 극성 비양자성 용매 중 약 100

내지 153℃범위의 온도, 바람직하게는 약 153℃에서 R₁이 1내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸인 알킬 프로피올레이트(Ⅷ)와 반응시켜 일반식(IVA)의 하이드록시 화합물을 수득한다. 일반식(IVA)의 화합물은 2-피리돈 이성체로서 존재할 수도 있다.

일반식(IVA)의 화합물을 pH를 약 9 내지 12, 바람직하게는 약 10.5로 하고, 약 0

내지 60℃ 바람직하게는 약 5℃의 온도에서 질산은과 같은 수용성 무기은염 및 수산화 칼륨과 같은 수성 염기와 반응시켜 은염을 수득한다. 분리된 은염을 약 25

내지 100℃, 바람직하게는 60℃의 온도에서 일반식 R₂-I(여기에서 R₂는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬이다)의 알킬 요오다이드와 반응시켜 2-알콕시퀴놀인 유도체(IVB)를 수득한다.

생성물의 일반식(I)화합물로의 전환 반응은 일반식(Ⅳ)의 화합물에 대하여 기술한 방법에 따라 계속 진행시킨다.

Z가 산소일 때는, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 예를 들어 미합중국 특허 제4,226,875호 및 제4,267,342호에서 기술된 방법에 따라 반응시켜 상응하는 일반식(IA)의 화합물을 수득할 수 있다. 한 방법에 따르면, 일반식(Ⅳ)의 화합물을, 트리알킬실릴시아나이드(여기에서 각 알킬은 1 내지 4개의 탄소를 가지며, 바람직하게는 메틸이다)와 반응시켜 상응하는 시아노 트리알킬실릴옥시 유도체를 생성시킨다. 이 반응은 할로겐화 아연, 할로겐화 알루미늄 또는 삼불화붕소, 바람직하게는 요오드화 아연 같은 루이스산 촉매의 존재하에서 수행한다. 반응은 통상적으로 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르 또는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 유사용매와 같은 할로겐화 탄화수소 등의 불활성 유기용매 중, 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 20℃의 범위의 온도에서 수행한다. 그후 생성된 시아노 트리알킬 실릴옥시 유도체는 알콜 용매 R₄OH중에서 산과 반응시켜 알킬-하이드록시-카복스 이미데이트 유도체로 전환시킨다. 적절한 산에는 할로겐화수소, 특히 염화수소가 포함된다. 알콜 R₄OH는 탄소원자 1 내지 4개의 저급 알칸올, 벤질알콜 또는 클로로, 브로모, 플루오로, 하이드록시, 탄소원자 1 내지 3개의 알킬 또는 탄소원자 1 내지 3개의 알콕시로 치환된 벤질 알콜 등이 될 수 있다. 반응은 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 10℃범위의 온도에서 수행된다.

하이드록시 카복스이미데이트 유도체는 여러가지 방법에 의해 목적하는 스피로-옥사졸리딘-2,5-디온(IA)으로 직접 전환될 수 있다. 모든 방법에 있어서, 스피로-4-알콕시-옥사졸린-2-온이 중간체이고, 필요에 따라 반응혼합물로부터 분리할 수도 있다. 그러나 일반적으로는 이러한 중간체를 분리하지 않고 직접 전환시키는 것이 바람직하다. 하이드록시 카복스이미데이트는, 디엘틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르와 같은 불활성 유기 용매 중에서, 트리에틸아민 또는 각 알킬그룹의 탄소수가 1 내지 4인 다른 트리알킬아민과 같은 염기의 존재하에 포스겐과 반응시킬 수 있다. 포스겐은 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 약 5 내지 15분 동안 반응용액 중에 도입시켜 거품을 일게 한 후, 용액을 약 20℃ 내지 50℃에서, 바람직하게는 약 25℃에서 약 12 내지 48시간 동안 교반시키면 스피로-옥사졸린-2-온이 주로 생성된다. 이 중간체는 약 -10℃내지 약 10℃에서 약 15 내지 75분간 더 포스겐을 도입시킨 후 실온에서 약 12 내지 48시간 더 교반하여 목적하는 스피로-옥사졸리딘-2,5-디온(IA)으로 전환시킬 수 있다. 또 다른 방법으로는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산 암모늄을, 예를 들어 수성 테트라하이드로푸란 중의 중간체의 용액에 가하고 약 15℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 25℃에서 6 내지 24시간 동안 교반하여 목적하는 스피로-옥사졸리딘-2,5-디온(IA)를 생성시킬 수 있다.

목적하는 스피로-옥사졸리딘-2,5-디온(IA)는 또한 하이드록시 카복스이미데이트 유도체를 알킬 할로포르메이트(여기에서 알킬그룹의 탄소수는 1 내지 4이다), 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수도 있다. 반응은 일반적으로 하이드록시 카복스이미데이트 중간체를 약 -10℃ 내지 약 15℃, 바람직하게는 약 10℃온도에서 피리딘과 같은 불활성 용매 중의 알킬 할로포르메이트와 함께 30분 내지 약 2시간 동안 교반시킨 후, 이 용액을 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 90℃ 내지 120℃의 고온(예를 들면 피리딘의 환류온도)으로 약 2 내지 약 6시간 동안 가열시킴으로서 수행된다. 필요에 따라 용액을 비교적 단시간, 예를 들어 약 1시간 동안 가열한 후에 초기반응 혼합물로부터 스피로-옥사졸리딘-2-은 중간체를 분리할 수 있다.

스피로-옥사졸리딘-2,5-디온온 또한 하이드록시 카복스이미데이트 유도체를 1,1'-카보닐-디이미다졸과 반응시켜 제조할 수도 있는데, 이 반응은 일반적으로 용매 부재하, 또는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 및 유사용매 등과 같은 불활성 유기용매 존재하에 약 50℃ 내지 15℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 110℃의 온도에서 약 12 내지 36시간 동안 수행된다. 필요에 따라 비교적 단시간, 예를 들어 약 30분 내지 약 90분 동안 가열함으로서 중간체인 스피로-옥사졸린-2-은을 수득할 수 있다.

Z가 황일 때 일반식(IA)의 화합물은 상기에서 기술한 하이드록시 카복스이미데이트 유도체를 이용하여 제조할 수 있다. 하이드록시 카복스이미데이트 유도체는 약 35℃ 내지 환류온도인 약 79℃사이의 온도에서 1 내지 3시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 티오닐 클로라이드와 함께 가열함으로서 클로로카복스이미데이트 유도체로 전환시킨다. 생성된 클로로카복스이미데이트 유도체를 환류중인 탄소수 1 내지 4의 알칸올, 바람직하게는 에탄올 중에서 티오우레아와 약 15 내지 90분, 바람직하게는 30분동안 반응시킨 후, 산성 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피 중에서 또는 약 0.1 내지 6N 염산을 함유하는 약 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 약 25℃의 수성 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중에서 간단히 가수분해시킨다.

일반식(IA)의 화합물은 본 분야에 공지된 방법에 의해 Q가 질소-N-옥사이드인 일반식(IB)의 화합물로 산화시킬 수 있다. 한 방법에 따르면 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 85℃의 아세트산과 같은 산성용매 중에서 약 30 용적%의 수성 과산화수소에 의하여 수행된다. 이러한 산화 방법은 X가 알킬티오, 알킬설피닐 또는 페닐티오인 경우에는 X상의 황잔기의 산화를 방지하기 위해 피해야 한다.

일반식(IB)의 화합물은 약 60

내지 95℃, 바람직하게는 약 95℃의 온도에서 아세트산 중의 무수아세트산 또는 미량의 물을 함유하는 순수한 무수아세트산과의 반응에 의해 일반식(IC) 또는 (ID)의 화합물로 전환될 수 있다.

생성된 아세테이트염(Ⅶ)을 약 0

내지 60℃, 바람직하게는 약 25℃에서 pH 약 10 내지 14, 바람직하게는 약 13의 물, 수성 테트라하이드로푸란 또는 수성 디옥산과 같은 수성 용매 중에서 반응시켜(IC) 및 (ID)를 얻을 수 있다. 이러한 생성물이 염기성 수성 용액 중에서 생성되는 양은 반응온도, pH 및 R치환체의 특성에 의존한다.

일반식(I)화합물의 스피로-5-원 헤테로사이클린환 중에는 산성 수소원자가 존재하기 때문에 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 양이온과의 염이 생성될 수 있다. 즉, 이러한 염은 일반식(I)의 화합물을 목적하는 약제학적으로 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고 생성된 용액을, 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시킴으로서 쉽게 제조할 수 있다. 다른 방법은 일반식(I)화합물의 저급 알킬 알콜용액을 목적하는 양이온의 알콕사이드와 혼합한 후, 생성된 용액을 증발 건고시키는 방법이다. 이 목적에 적합한 약제학적으로 허용되는 양이온에는 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리금속양이온, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 양이온, 암모늄, 저급 알칸올암모늄 및 수용성 아민 부가염을 생성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 유기 아민으로부터 유도된 다른 양이온 등이 포함되나 이들만으로 제한되는 것은 아니다.

산부가염은 Q가 질소일 때 일반식(I)의 화합물에 대해서 생성될 수 있다. 적절한 염에는 염산, 황산 또는 메틸 설폰산으로부터 유도된 염이 포함된다. 이러한 산부가염은 0

내지 60℃, 바람직하게는 25℃의 온도에서 일반식(Ⅰ)화합물의 저급 알콜성 용액에 적절한 강산을 가한 후 농축하여 목적 생성물을 수득함으로서 제조할 수 있다. 다른 방법으로는 일반식(Ⅰ)화합물의 수성 슬러리를 약 0°내지 60℃, 바람직하게는 약 25℃의 적절한 강산과 혼합한 후 동결 건조하고 저급 알콜로부터 재결정화시키는 방법이 있다.

약제학적으로 허용되는 염이란 투여했을 때 허용되지 않는 부작용을 야기하지 않는 염이다.

일반식(I)의 신규화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 당뇨병성 백내장, 망막증 및 신경증과 같은 당뇨병의 만성적인 합병증의 치료에 있어서 알도스 환원 효소의 억제제로서 유용하다. 특허청구의 범위 및 명세서에서 사용하는 바와 같이 치료는 이러한 상태의 예방 및 경감도 포함되는 것에 의미한다. 본 발명의 화합물은 경구, 비경구 및 국소투여를 포함하는 여러가지 통상적인 투여 경로를 통해 치료를 요하는 환자에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 화합물은 하루에 치료받는 환자 체중 kg당 약 0.05 내지 25mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg/kg일의 용량을 경구 또는 비경구로 투여한다. 그러나 치료받는 환자의 상태에 따라 용량에 있어서 다소의 변화는 필요하다. 어떠한 경우에도 투여 책임자는 개개의 환자에 대한 적절한 용량을 결정한다. 본 발명의 신규 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 용량 또는 다수 용량으로 투여된다. 적절한 약제학적 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충진제, 멸균된 수용액 및 여러가지 유기용매가 포함된다. 일반식(I)의 신규 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체로 구성된 약제학적 조성물은 정제, 산제, 함당정제(lozenges), 시럽제, 주사용 용액 및 그와 유사한 여러가지 제형으로 쉽게 투여된다. 이러한 약제학적 조성물은 필요에 따라 향료, 결합제, 부형제 및 유사한 부가적인 성분을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여 목적으로는 구연산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 여러가지 부형제를 함유하는 정제를 전분, 알긴산 및 어떤 종류의 실리케이트 복합체와 같은 여러가지 붕해제 및 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스, 젤라틴 및 아카시아 등과 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한 스테아르산, 마그네슘, 라우릴 황산나트륨 및 탈크와 같은 활탁제는 타정 공정에서 유용하게 사용된다. 유사한 형태의 고체 조성물도 또한 연질 및 경질 젤라틴 캅셀에서의 충진제로 사용될 수 있다. 이 목적에 바람직한 물질에는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 경구 투여용의 수성 현탁액제 또는 엘릭실제가 필요할 때는 필수적인 활성성분에 여러가지 감미제 또는 향료, 착색제 또는 염료 및 필요에 따라 유화제 또는 현탁화제 또한 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물과 같은 희석제를 혼합할 수 있다.

비경구 투여시에는 참기름 또는 낙화생유, 수성 프로필렌글리콜 또는 멸균된 수성 용액 중의 일반식(I)의 신규 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수성용액은 필요에 따라 적절히 완충되어야 하고 또한 액체 희석제는 먼저 충분량의 식염수 또는 글루코스로 등장화되어야 한다. 이러한 특수한 액체 용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 여기에서 사용되는 멸균된 수성 용매는 본 분야의 전문가에게 공지되어 있는 표준 기술에 따라 쉽게 얻을 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 상기에서 기술한 바와 같이 비경구 투여용 수성의 약제학적 조성물의 제조에 유용하게 사용될 수 있을 뿐 아니라 안과용 용액으로서 사용하기에 적합한 약제학적 조성물의 제조에 특히 유용하다. 이러한 안과용 용액은 국소 투여에 의한 당뇨병성 백내장의 치료라는 점에서 주로 흥미를 끌고 있으며, 이러한 방식에 의한 상기 질환의 치료는 본 발명의 바람직한 태양이다. 따라서 당뇨병성 백내장의 치료를 위하여 본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 방법[참조 : "Remington's Pharmaceutical Sciences", 15th Edition, pages 1488 to 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)]에 따라 제조된 안과용 제제의 형태로서 치료를 필요로 하는 환자의 눈에 투여된다. 본 안과용 제제는 약제학적으로 허용되는 용액, 현탁액 또는 연고내의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 약 1중량%, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.5%의 농도로서 함유한다. 농도에 있어서 다소의 변화는 사용한 특정 화합물, 치료받는 환자의 상태 등에 따라 필요하며, 치료의 책임자는 개개 환자에 가장 적합한 농도를 결정한다. 안과용 제제는 필요에 따라 예를 들어 보존제, 완충제, 등장화제, 항산화제 및 안정화제, 비이온성 수화 또는 청정화제, 점증제 및 유사한 추가 성분을 함유하는 멸균된 수성 용액의 형태가 바람직하다. 적절한 보존제에는 벤잘코늄 클로라이드, 벤젠토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살 등이 포함된다. 적절한 완충제는 pH를 약 6 내지 8, 바람직하게는 약 7 내지 7.5로 유지시키기에 충분한 양으로서 함유된 붕산, 중탄산 나트륨 및 칼륨, 붕산 나트륨 및 칼륨, 아세트산 나트륨, 이이산 나트륨 등이 포함된다. 적절한 등장화제는 안과용 용액의 염화나트륨 당량이 0.9±0.2% 범위내에 있도록 하는 것으로서 덱스트란 40, 덱스트란 70, 덱스트로스, 글리세린, 염화칼륨, 프로필렌글리콜, 염화나트륨 등이다. 적절한 항산화제 및 안정화제에는 중아황산나트륨, 피로아황산 나트륨, 티오아황산나트륨, 티오우레아 등이 포함된다.

적절한 수화 및 청정화제에는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트20, 폴록사머 282 및 틸록사플 등이 포함된다. 적절한 점증제에는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 젤라틴, 글리세린, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 라놀린, 메틸셀룰로스, 페트롤라툼, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸 셀룰로스 등이 포함된다. 본 안과용 제제는 예를 들어 점적액의 형태 또는 안과용 용액 속에 눈을 담그는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 치료를 필요로 하는 환자의 눈에 국소적으로 투여된다.

만성적인 당뇨병 합병증을 치료하는 약제로서 본 발명 화합물의 활성은 많은 표준적인 생물학적 또는 약물학적 시험에 의해 결정될 수 있다. 적절한 시험에는 (1) 분리된 알도스 환원효소의 활성을 억제하는 본 화합물의 능력의 측정, (2) 급성으로 스트렙토조토신 처리한 당뇨병 래트의 좌골 신경 및 수정체 내에서 소르비톨의 축적을 감소 또는 억제하는 본 화합물의 능력의 측정; (3) 만성적인 스트렙토조토신-유도성 당뇨병 래트의 좌골 신경 및 수정체내에서 이미 상승되어 있는 소르비톨 수준을 역전시키는 본 화합물의 능력의 측정; (4) 급성 갈락토스혈증 래트의 수정체 내에서 갈락티톨의 생성을 저해 또는 억제하는 본 화합물의 능력의 측정; (5) 만성적인 갈락토스 혈중 래트에서 백내장 생성을 지연시키고 수정체 혼탁의 심화를 감소시키는 본 화합물의 능력의 측정; (6) 글루코스와 함께 인큐베이션시키는 분리된 래트의 수정체에서 소르비톨 축적 및 백내장 생성을 저해하는 본 화합물의 능력의 측정; 및 (7) 글루코스와 함께 인큐베이션시키는 분리된 래트의 수정체에서 이미 상승되어 있는 소르비톨 수준을 감소시키는 본 화합물의 능력의 측정 등이 포함된다.

본 발명은 하기의 실시예로 설명된다. 그러나 본 발명이 하기 실시예의 특정 항목만으로 제한되지 않음을 이해하게 될 것이다. 양자 핵자기 공멸 스펙트라(NMR)는 퍼듀테로디메틸 설폭시드(DMSO-d₆)중의 용액에 대하여 다른 지시가 없는 경우 250MHZ에서 측정하였고 피크 위치는 테트라메틸실란으로 부터 하향으로 백만분율(ppm)로서 표시하였다. 피크 형태는 다음과 같이 표시된다.

s : 단일선, d : 이중선, t : 삼중선, q : 사중선, m : 다중선, b : 넓은, v : 매우

[실시예1]

rel 4,5'S 7'R 스피르[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하이드로-7'-메틸

물 53ml중의 탄산암모늄 13.3g(0.138몰) 및 시안화칼륨 3.8g(0.058몰)의 용액에 에탄올 53ml중의 7-메틸-7,8-디하이드로-퀴놀린-5(6H)-온 4.75g(0.029몰)의 용액을 가한다. 반응은 65℃에서 72시간 동안 가온하여 진행시킨다. 용액을 냉각하고 여과한 후 여액을 pH6.5로 조정하면 고무상의 고체가 침전된다. 고체를 여과하고 물로 잘 세척한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 252 내지 254℃의 표제화합물2.0g을 7'R메틸 부분 입체 이성체 80% 및 rel 7'S 메틸 부분 입체이성체 20%로 구성된 혼합물로서 수득한다.

NMR(DMSO-d₆) ; δ11.03(vbs, 1H) ; 8.76(s, 0.8×1H) ; 8.47(m,1H) ; 8.36(s, 0.2×1H) ; 7.68(m, 0.2×1H) ; 7.46(m, 0.8×1H) ; 7.27(m, 1H) ; 2.85-3.0(m, 1H) ; 2.35-2.6(m, 1H) ; 2.0-2.2(m, 1H) ; 1.75-2.0(m, 0.8×1H) ; 1.64(t, 0.2×1H) ; 1.09(d, 0.8×3H) ; 및 1.05(d, 0.2×3H) ppm.

[실시예2]

rel 4,5'S 7'S 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하이드로-7'-메틸

실시예1의 rel 4,5'S 7'R 부분입체 이성체가 풍부한 물질을 제조할 때 얻은 에탄올 모액을 농축하고 에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 1.45g의 물질을 얻고 다시 물로부터 재결정화시켜 융점이 145 내지 152℃인 rel 4,5'S 7'S 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하이드로-7'-메틸 860mg을 rel 7'S메틸 부분입체이성체 90% 및 rel 7'R 메틸 부분입체이성체 10%의 혼합물로서 수득한다.

NMR(DMSO-d₆) ; δ10.88(vbs, 1, NH) ; 8.76(s, 0.1×1, NH) ; 8.5(m, 1H) ; 8.36(S, 0.9×1, NH) ; 7.68(m, 0.9×1H) ; 7.46(m, 0.1×1H) ; 7.27(m, 1H) ; 2.9-3.05(m, 1H) ; 2.5-2.75(m, 1H) ; 2.35-2.5(m, 1H) ; 2.05-2.15(bd, 1H) ; 1.75-1.95(m, 0.1×1H) ; 1.64(t, 0.9×1H) ; 1.09(d, 0.1×3H) 및 1.05(d, 0.9×3H) ppm.

[실시예3]

rel 4,5'S 7'R 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하이드로-7'-메틸-1'-옥사이드

rel 4,5'R 7'S 및 4,5'S 7'S 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하디드로-7'-메틸의 65 : 35 부분입체 이성체 혼합물 1.0g(4.32mmol)을 빙초산 3.0ml 중의 30% 과산화수소 0.72ml(7.0mmol)의 용액에 용해시키고 85℃에서 15시간 동안 가열한다. 요오드화칼륨-전분 시험지에 의한 과산화물 시험에서는 과산화물이 존재하지 않음을 나타낸다. 반응혼합물을 진공 중에서 농축시켜 생성된 등색포말을 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메탄올 혼합물로 연마하여 4,5'S 7'R 과 4,5'S 7'S 부분입체 이성체의 75 : 25 혼합물인 융점 185 내지 195℃인 갈색 고체 650g을 수득한다.

NMR(DMSO-d₆) ; δ8.8(bs, 1H) ; 8.32(m, 1H) ; 7.35(m, 1H) ; 7.1(m, 1H) ; 3.05-3.35(m, -H) ; 1.8-2.6(m, -H) ; 1.15(d, 0.75×3H) 및 1.10(d, 0.25×3H) ppm.

[실시예4]

rel 4,5'S 7'S 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하디드로-7'-메틸-1'-옥사이드

실시예 3의 rel 4,5'S 7'R 부분입체 이성체를 침전시킨 모액을 농축하고 1 : 1의 디에틸에테르-헥산으로 연마하여 융점이 261 내지 264℃인 4,5'S 7'S 과 4,5'S 7'R 부분입체 이성체의 70 : 30 혼합물 60mg을 수득한다.

NMR(DMSO-d₆) ; δ8.82(s, 0.3×1H) ; 8.46(s, 0.7×1H) ; 8.3(t, 1H) ; 7.35(d, 0.7×1H) ; 7.1(d, 0.3×1H) ; 3.05-3.35(m, 2H) ; 1.5-2.3(m, 3H) ; 1.15(d, 0.3×3H) 및 1.0(d, 0.7×3H) ppm.

[실시예5]

rel 4,5'S 7'S, 8'R 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하디드로-8'-하이드록시-7'-메틸

rel 4,5'S 7'R 및 4,5'S 7'S 스피로[이미다졸리딘-4,5'-(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하디드로-7'-메틸의 65 : 35 부분입체 이성체 혼합물 2.7g(11.68mmol)을 빙초산 8.1ml 중의 30% 과산화수소 2.11ml(20.5mmol)의 용액의 용해시키고 90℃에서 17시간 동안 가열한다. 요오드화칼륨-전분 시험지에 의한 과산화물 시험에서는 과산화물이 존재하지 않음을 나타낸다. 반응혼합물을 진공 중에서 농축하여 황색오일로 한다. 오일을 에탄올로 연마한 후 용매를 진공중에서 제거하여 황색 포말 3.35g을 수득한다. 포말(3.33g)에 무수초산 14ml 및 물 2적을 가하고 반응물을 95℃에서 20분간 교반시켜 등명한 황색 용액을 수득한다. 반응물을 진공 중에서 농출한 후, 에탄올을 가하고 다시 진공 중에서 재농축한다. 이 과정을 반복하여 황색 포말 3.8g을 수득하고, 이 포말을 물 100ml중에 슬러리로 하여 5% 수산화나트륨 수용액을 가한다. 반응 혼합물을 교반하여 등명한 용액을 생성시킨다. 길리카겔 플레이트 상에서 20% 메탄올, 80% 클로로포름 용출액으로 박층크로마토그래피 분석을 실시하면 254nm 자외선하에서 4개의 새로운 보다 극성인 반점으로 나타난다. 용액을 진한 염산으로 pH7로 중화하고 에틸아세테트 100ml씩으로 5회 추출한다. 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 농축하여 갈색 포말 1.84g을 수득한다.

부분입체이성체 분리

생성물을 듀퐁 8800HPLC, 조박스(Zorbax) 예비 실리카겔 컬럼을 사용하여 95 : 5 메틸렌 클로라이드-메탄올부터 시작하여 85 : 15 메틸렌 클로라이드-메탄올에 이르는 직선 구배의 용매로 유속 20ml/min에서 20분 이상 용출하고, 254nm의 자외선으로 검출하는 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분리한다. 조 생성물(1.33g)의 일부를 95 : 5메틸렌 클로라이드-메탄올 7ml에 용해시킨다. 0.5 내지 1.0ml의 주입을 시행한다. 5성분에 상응하는 피이크가 분리되는데, 용출 순서가 박층크로마토그래피 분석에서 관찰된 순서와 일치하지는 않는다.

고속 액체 크로마토그래피에서의 제1피이크는 박층크로마토그래피(TLC)에서의 2번째 낮은 극성의 반점과 상응한다. HPLC에서의 제2피이크는 TLC에서의 3번째 낮은 극성의 반점과 상응한다. HPLC에서의 제3피이크는 TLC에서의 가장 낮은 극성의의 반점과 상응한다. HPLC에서의 제4피이크는 TLC에서의 3번째 낮은 극성의 반점과 일치하는 유지 시간을 나타낸다. HPLC에서의 제5피이크는 TLC에서의 가장 극성인 반점과 상응한다.

HPLC 제1피이크와 상응하는 물질을 메탄올로부터 재결정화시켜 융점이 239 내지 242℃인 물질을 수득한다. 하기, 핵 자기 공명 스펙트럼의 특성을 근거로, 수득한 물질이 rel 4,5'S 7'S, 8'R 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하디드로-8'-하이드록시-7'-메틸임이 확인된다.

NMR(DMSO-d₆) ; δ1.11(bs, 1, NH) ; 8.86(s, 1, NH) ; 8.61(m, 1H) ; 7.50(m, 1H) ; 7.38(m, 1H) ; 5.35(bs, 1, OH) ; 4.13(d, 1H, δ'-H, D₂O 부가 J = 7.5Hz) ; 1.8-2.15(m, 3H) ; 및 1.15(d, 3H)ppm.

HPLC 제2피이크와 상응하는 물질을 디에틸 에테르-메탄올-에탄올 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 236 내지 239℃인 물질을 수득한다. 하기의 핵자기공명 스펙트럼의 특성을 근거로 수득한 물질이 표제 화합물임이 확인된다.

NMR(DMSO-d₆) ; δ10.9(vbs, 1, NH) ; 8.60(m, 1H) ; 8.36(s, 1, NH) ; 7.61(m, 1H) ; 7.36(m, 1H) ; 5.28(bs, 1, OH) ; 4.08(d, 1H, J = 10Hz) ; 2.5(m, 1H) ; 2.1(d, 1H) ; 1.87(t, 1H) ; 및 1.12(d, 3H)ppm.

rel 4,5'S 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-메틸

HPLC 제3피이크와 상응하는 물질을 디에틸 에테르-메탄올-에탄올 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 228 내지 231℃인 물질을 수득한다. 하기의 핵자기공명 스펙트럼의 특성을 근거로 수득한 물질이 표제 화합물임이 확인된다.

NMR(DMSO-d₆) ; δ10.97(vbs, 1, NH) ; 8.64(s, 1, NH) ; 8.43(m, 1H) ; 7.46(m, 1H) ; 7.20(m, 1H) ; 6.39(s, 1, CH = c) ; 2.67(q, 2H) ; 및 1.94(s, 3H)ppm.

HPLC 제4피이크와 상응하는 물질을 디에틸 에테르-메탄올 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 252 내지 256℃인 물질을 수득한다. 하기의 핵자기공명 스펙트럼의 특성을 근거하여 수득한 물질이 표제 화합물임이 확인된다.

NMR(DMSO-d₆) ; δ10.85(vbs, 1, NH) ; 8.55(m, 1H) ; 8.47(s, 1, NH) ; 7.37(s, 1H) ; 5.42(m, 1, CH) ; 4.44(bd, 1H, J = 2.5Hz) ; 2.5(m, 1H) ; 2.17(m, 1H) ; 1.77(m, 1H) ; 및 0.96(d, 3H)ppm.

rel 4,5'S 7'S, 8'R 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하디드로-8'-하이드록시

HPLC 제5피이크와 상응하는 물질을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 238 내지 241℃인 물질을 수득한다. 하기의 핵자기공명 스펙트럼의 특성을 근거로 수득한 물질이 표제 화합물임이 확인된다.

NMR(DMSO-d₆) ; δ11.06(vbs, 1, NH) ; 8.71(s, 1, NH) ; 8.56(m, 1H) ; 7.5(m, 1H) ; 7.37(m, 1H) ; 5.40(d, 1, OH) ; 4.37(bs, 1H, 8'-H, D₂O 부가, J = 2.5Hz) ; 2.32(t, 1H) ; 2.14(m, 1H) ; 1.59(d, 1H) ; 및 1.06(d, 3H)ppm.

[실시예6]

스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-3'-클로로-7',8'-디하디드로-7'-메틸

에탄올 4ml 및 물 4ml 중의 시안화칼륨 28.8mg(0.44mmol) 및 탄산암모늄 100mg(1.04mmol)의 용액에 3-클로로-7-메틸-7,8-디하이드로퀴놀린-5(6H)-온 40mg(0.204mmol)을 가하고 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반한다. 추가로 탄산암모늄 101mg을 가하고 72시간 동안 가열을 계속한다. 추가로 탄산암모늄 101mg 및 에탄올 3ml 및 물 2ml를 가하고 65℃에서 24시간 동안 가열을 계속한다. 추가로 탄산암모늄 101mg을 가하고 6일 동안 가열을 계속한다. 진공 중에서 농축하여 짙은색의 반응용액으로부터 에탄올을 제거한다. 잔류물을 물로 희석하고 수성의 염산으로 pH를 7로 조정한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 추출한다. 무수 황산나트륨상에서 건조한 후 용액을 진공 중에서 농축하여 암녹색의 고체 30mg을 수득한다. 고분해 질량 분광 분석으로 표제화합물의 존재를 확인한다.

정밀 분자량 : C₁₂H₁₂N₃O₂Cl

계산치 : 265.0619

실측치 : 265.0624

제조실시예

3-클로로-7 메틸-7,8-디하이드로퀴놀린-5(6H)-온

디메틸포름아미드 20ml 중의 2-클로로-3-디메틸 아미노-아크롤레인 2.14g(0.018몰)에 3-아미노-5-메틸-사이클로헥스-2-엔은 2.25g(0.018몰)을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 40시간동안 가열한다. 대부분의 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 석유에테르로 연마한 후 진공 중에서 농축한다. 이 과정을 3회 반복한다. 생성된 호박색의 오일을 에틸 아세테이트 50ml로 연마하고 여과하여 불용성의 흑색분말을 제거한다. 에틸 아세테이트 모액을 진공 중에서 농축하여 암갈색 오일 1.54g을 수득한다. 수득한 물질(0.93g)을 실리카겔상에서 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시한다. Rf치가 0.45인 물질을 갈색 오일로서 분리한다. 하기의 스펙트럼 결과에 근거하여 분리한 물질이 주로 표제 화합물을 함유하는 것으로 확인된다. 질량 스펙트럼의 페이스 피이크 m/e는 195로 195 : 197의 비율은 염소등위 원소에 상응하는 3 : 1 이다.

NMR(DMSO-d₆) ; δ8.78(b, 1H, J = 2.5Hz) ; 8.15(d, 1H, J = 2.5Hz) ; 2.2-3.2(m, 5H) ; 및 1.14(d, 5H)ppm.

Claims

(a) 일반식(Ⅳ)의 적절히 치환된 카보닐 환 화합물을 알칼리 금속 시안화물 및 탄산암모늄과 축합시켜 Z가 수소로 치환된 질소인 일반식(IA)의 상응하는 스피로-히단토인 최종 생성물을 수득하고, 필요에 따라 (b) Z가 수소로 치환된 질소인 일반식(IA)의 화합물을 Z가 산소 또는 황인 상응하는 일반식(IA)의 스피르-헤테르아졸론 최종 생성물로 전환시키고, 또한 필요에 따라 (c) X가 알킬티오, 알킬설피닐 또는 페닐티오가 아닌 일반식(IA)의 화합물을 산화시켜 일반식(IB)의 상응하는 화합물을 수득하고; 또한 필요에 따라 (d) 일반식(IB)의 화합물을 산성 매질 중에서 무수아세트산과 반응시킨 후 생성된 아세테이트염을 적어도 pH가 약 10인 수성 용매중에서 가수분해시켜 일반식(IB)의 화합물을 일반식(IC) 및 (ID)의 화합물로 전환시키고; 계속해서 필요에 따라 일반식(IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 스피로-헤테로아졸론 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서, A는 메틸렌, 하이드록시메틸렌 또는 메틴이며; Y는 메틸렌, 알킬메틸렌, 메틴 또는 알킬메틴이고 여기에서 각 경우에 알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 가지며, 단 A가 메틴일 때 Y는 메틴 또는 알킬메틴이며; Z는 산소, 황 또는 수소로 치환된 질소이고; Q는 질소 또는 질소-N-옥사이드이며; X는 3'-위치에서 수소, 할로, 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 페녹시, 페닐티오 또는 니트로를 나타내거나, 2' 위치에서 수소, 알킬 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시를 나타내며, 여기에서 각 경우에 알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖고 단 Q가 질소-N-옥사이드일 때 X는 알킬티오, 알킬설피닐 또는 페닐티오가 아니며; R은 수소 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬이고; 단, Q가 질소이고 X는 수소이며, Z가 수소로 치환된 질소일 때, A 및 Y 중 적어도 하나는 항상 메틸렌 이외의 것이어야 하며; 일반식(IB), (IC) 및 (ID)에서 X는 알킬티오, 알킬설피닐 또는 페닐티오가 아니다.
제1항의 (a)에 있어서, 축합반응이 출발물질인 카보닐환 화합물에 대하여 약간 몰과량의 알칼리금속 시안화물 시약을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항의 (a)에 있어서, 축합반응이 수성 반응불활성 극성 유기용매 매질 중 약 20℃ 내지 약 120℃범위의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, 유기 용매가 수-혼화성 저급 알칸올임을 특징으로 하는 방법.
제1항의 (a)에 있어서, 제조된 스피로-헤테로아졸론 화합물이 rel 4,5'S 7'R 스피로[이미다졸리딘-4,5(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하이드로-7'-메틸인 방법.
제1항의 (c)에 있어서, 산화반응이 산성용매중, 약 0℃ 내지 약 100℃범위의 온도에서 30%수성 과산화수소를 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항의 (c)에 있어서, 제조된 스피로-헤테로아졸론 화합물이 rel 4,5'S 7'R 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하이드로-7'-메틸-1'-옥사이드인 방법.
제1항의 (d)에 있어서, 전환반응이 약 60℃ 내지 약 95℃범위의 온도에서 아세트산중의 무수 아세트산 또는 미량의 물을 함유하는 순수한 무수 아세트산과 반응시킨 후, 생성된 아세테이트 염을 pH가 약 10 내지 약 14인 물 중에서 가수분해시켜 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항의 (d)에 있어서, 제조된 스피로-헤테로아졸론 화합물이 rel 4,5'S 7'R, 8'S스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7',8'-디하이드로-8'-하이드록시-7'-메틸인 방법.
제1항의 (d)에 있어서, 제조된 스피로-헤테로아졸론 화합물이 rel 4,5'S 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6'H)-퀴놀린]-2,5-디온-7'-메틸인 방법.