PL152323B1

PL152323B1 - Method of obtaining novel spiro-heteroazolones

Info

Publication number: PL152323B1
Application number: PL1985281584A
Authority: PL
Priority date: 1984-10-30
Filing date: 1985-10-28
Publication date: 1990-12-31
Also published as: DK495285D0; ATE66228T1; DK166150B; EP0180421B1; EP0180421A1; PL255978A1; IL76855A0; DK495285A; FI862634A; HUT40659A; FI83322C; PL152316B1; DK166150C; HU198051B; IE58287B1; PH23491A; DE3583791D1; AU553839B2; PT81382B; JPS61109789A

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS 'PATENTOWY 152 323 POLSKA

urzAd

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr- Zgłoszono: 85.10 28	(P. 281584)	Int. Cl.⁵ C07D 471/10
Pierwszeństwo: 84 10 30	Stany Zjednoczone Ameryki	tlUŁLU gttlU

Zgłoszenie ogłoszono: 87 07 13 'Opis patentowy opublikowano: 1991 08 30

Twórca wynaliaiuUprawniony z patentu: Pfizer Inc.,

Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)

Sposób wytwarzania nowych spiro-heteroazolonów

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych spiro-heteroazolonów użytecznych w leczeniu niektórych chronicznych powikłań związanych z cukrzycą, takich jak zaćma cukrzycowa, choroba siatkówki, neuropatia.

W przeszłości podejmowano różne starania w celu otrzymania bardziej skutecznych, doustnych środków przeciwcukrzycowych. W ich wyniku zsyntetyzowano nowe związki organiczne, w szczególności sulfonylomoczniki i oznaczono ich zdolność znacznego obniżania poziomów cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednakże mało wiadomo o zapobieganiu lub łagodzeniu przez te związki organiczne takich powikłań cukrzycowych, jak zaćma cukrzycowa, neuropatia i choroby siatkówki.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 821383 ujawniono inhibitory reduktazy aldozowej, takie jak kwas 1,3-dwuketo-lH-benzo [d, e]izochinollno-2/3H/-octowy i jego pochodne, użyteczne w leczeniu tych powikłań. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki, nr 4117 230 opisano stosowanie pewnych hydantoin do leczenia powikłań cukrzycowych jako inhibitorów reduktazy aldolowej. Takie inhibitory reduktazy aldozowej działają przez hamowanie aktywności . enzymu reduktazy aldozowej, który jest w pierwszym rzędzie odpowiedzialny za regulację redukcji aldoz, takich jak glukoza i galaktoza, do polialkoholi, takich jak sorbit i galaktyt u ludzi - i zwierząt. W ten sposób zostaje ograniczone lub zupełnie zahamowane niepożądane nagromadzenie galaktytu w soczewkach pacjentów z galaktosemią i sorbitu w soczewkach lub w obwodowym układzie nerwowym i w nerkach różnych ' cukrzyków. W związku z tym, powyższe związki mają wartość terapeutyczną jako inhibitory reduktazy aldozowej do leczenia oczu, gdyż wiadomo, że obecność polialkoholi w soczewkach oczu .prowadzi do powstawania zaćmy, połączonego - z równoczesną utratą przejrzystości soczewek.

Carr i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 985 888 przedstawili pewne spiroalkanoimidy i ich zastosowanie w charakterze środków uspokajających. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 065 392 ujawniono pewne pochodne spirosukcynimidowe i ich zastosowanie jako inhibitorów reduktazy aldozowej.

152 323

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są spiroheteroazolonami o wzorze 1 lub ich dopuszczalnymi w farmacji solami, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, Q oznacza atom azotu lub N-tlenek, natomiast X znajduje się w pozycji 3' i oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub X znajduje się w pozycji 2' i oznacza atom wodoru. Korzystnymi związkami są takie, w których R oznacza grupę metylową, zwłaszcza te, w których X oznacza atom wodoru.

Sposobem według wynalazku wytwarza się zarówno mieszaniny optycznie czynnych izomerów jak i częściowo lub całkowicie wydzielone izomery optyczne omawianych związków.

System numerowania spirozwiązków o wzorze 1 przedstawiono na rysunku.

Związki o wzorze 1 są spiro [imidazolidyno-4,5'-/6'H/-chinolino lub N-eksochinolino]dionami-2,5 i mogą być w pozycji 2' lub 3' podstawione podstawnikiem X.

Diastereoizomery można rozdzielać znanymi metodami, takimi jak rekrystalizacja z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład izopropanolu, lub ucieranie, np. w rozpuszczalniku alkoholowo-eterowym, takim jak mieszanina izopropanolu i eteru etylowego. Określenie „rel“ i „( + )“ oznaczają zawsze mieszaninę racemiczną dwóch optycznie czynnych enancjomerów.

Gdy X oznacza atom chlorowca to jest to atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Na schemacie na rysunku przedstawiono otrzymywanie związków o wzorze 1. Związki o wzorach la i lb są podklasą związków o wzorze 1 i są wytwarzane sposobem według wynalazku. Wyjściowy dwuketon o wzorze 2, w którym R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, poddaje się reakcji z amoniakiem we wrzącym rozpuszczalniku, takim jak benzen, który usuwa wodę tworzącą się podczas reakcji w postaci azeotropu. Otrzymuje się enaminę ketonową o wzorze

3. Gdy X oznacza atom wodoru, wówczas związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z propynalem w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, prowadząc reakcję początkowo w temperaturze od około -10°C do około 25°C, korzystnie około 0°C, a następnie ogrzewając w ciągu około 15-90 minut, korzystnie około 45 minut, w temperaturze około 1OO-153°C, korzystnie około 153°C. Otrzymuje się pochodną czterowodorochinolinową o wzorze

4, w którym X oznacza atom wodoru, czyli związek wyjściowy. Gdy X oznacza atom chlorowca, wówczas aldehyd alkanowy o wzorze 5 lub wzorze 6, które to związki są albo znane albo można je otrzymywać analogicznie jak znane związki, poddaje się reakcji z enaminą ketonu o wzorze 3 w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, w temperaturze od około -10°C do 25°C, a następnie ogrzewa się w temperaturze od około 100°C do 153°C, i otrzymuje się pochodną czterowodorochinolinową o wzorze 4.

Związek o wzorze 4 poddaje się zgodnie ze sposobem według wynalazku reakcji w celu otrzymania odpowiedniego związku o wzorze la, stosując np. metodę opisaną w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 117 230. Związek o wzorze 4 poddaje się kondensacji z cyjankiem metalu alkalicznego, np. cyjankiem sodowym lub potasowym i węglanem amonowym, przy czym otrzymuje się spiro-hydantoinę. Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności wodnego obojętnego wobec reakcji, polarnego rozpuszczalnika organicznego, w którym zarówno reagenty jak i reaktanty mieszają się wzajemnie. Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi są cykliczne etery, takie jak dioksan i czterowodorofuran, niższe glikole alkilenowe, takie jak glikol etylenowy i glikol trójmetylenowy, mieszające się z wodą alkanole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, a także niższe dwu-(niższy alkil)-alkanoamidy, takie jak Ν,Ν-dwumetyloformamid, N,N-dwuetyloformamid i N,N-dwumetyloacetamid, itp. Reakcję prowadzi się na ogół w zakresie temperatur od około 20°C do około 120°C, w ciągu od około dwóch godzin do około czterech dni. Aczkolwiek ilości reagentów stosowanych w tej reakcji mogą się w pewnych granicach zmieniać, to korzystnie jest stosować co najmniej mały nadmiar molowy cyjanku metalu alkalicznego w stosunku do wyjściowego karbonylowego związku pierścieniowego, aby otrzymać maksymalną wydajność. Po zakończeniu reakcji pożądany produkt łatwo daje się wyodrębniać za pomocą zwykłych sposobów, takich np. jak rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej wodą (w razie potrzeby wrzącą), ochłodzenie otrzymanego wodnego roztworu do pokojo wej temperatury, i w końcu zakwaszenie w celu uzyskania spiro-hydantoiny w postaci łatwego do odzyskania osadu.

Związek o wzorze la można utlenić do związku o wzorze lb, w którym Q oznacza N-tlenek, stosując w tym celu dowolny znany sposób. W jednym ze sposobów utlenianie prowadzi się około

152 323 3

30% roztworem wodnym nadtlenku wodoru w kwaśnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, w temperaturze około 0-100°C, korzystnie około 85°C.

' Ze względu na obecność kwaśnego atomu wodoru w 5-członowym pierścieniu spiroheterocyklicznym związków o wzorze 1, można tworzyć sole z dopuszczalnymi w farmacji kationami, ' stosując w tym celu znane sposoby. Takie sole można łatwo otrzymywać poddając związek o wzorze 1 reakcji z wodnym roztworem odpowiedniego, dopuszczalnego w farmacji kationu i następnie odparowując otrzymany roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie, roztwór 'związku o wzorze 1 w niższym alkoholu alkilowym można ' mieszać w alkoksylanem kationu i odparowywać następnie roztwór do sucha. Odpowiednimi, ale nie wyłącznie, dopuszczalnymi w farmacji kationami służącymi do tego celu, są kationy metali alkalicznych. Takie jak potasowy i sodowy, kationy metali ziem alkalicznych, takie jak wapniowy i magnezowy lub kation amoniowy. Mogą to być także rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z aminami, takie jak niższe alkanoloaminowe i inne sole zasadowe z dopuszczalnymi formacji organicznymi aminami.

Związki o wzorze 1 mogą również tworzyć addycyjne sole z kwasami. Odpowiednimi solami są sole z chlorowodorem, kwasem siarkowym lub kwasem metylosulfonowym. Takie addycyjne sole kwasowe można otrzymywać dodając odpowiedni, mocny kwas do roztworu związku o wzorze 1 w niższym alkanolu, w temperaturze 0-60°C, korzystnie 25°C i następnie' natężając roztwór dla otrzymania pożądanego produktu. Alternatywnie, wodną zawiesinę związku o wzorze 1 można mieszać z odpowiednim, mocnym kwasem w temperaturze około 0-60°C, korzystnie około 25°C, i następnie roztwór liofilizować i produkt rekrystalizować z niższego alkoholu.

Dopuszczalne w farmacji są to sole nie wywołujące przy podawaniu niedopuszczalnych, szkodliwych działań.

Nowe związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w farmacji sole są użyteczne jako inhibitory enzymu reduktazy aldozowej w leczeniu chronicznych powikłań cukrzycowych, takich jak zaćma cukrzycowa, choroba siatkówki i neuropatia.

Tę aktywność biologiczną ilustrują wyniki badań zestawione w tabeli.

Tabela

Związek	Stężenie (M)	% Inhibitowania	ΙΟ»
1	2	3	4
wzór 7	1,0 Χ10^-5	81
	1,0X10®	68
	7,5 Χ107	60
	5,0 Χ10’⁷	57
	2,5 Χ10’⁷	49	2,74 Χ10“7
	1,0 Χ107	42
	7,5X105®	39
	5,0X0)®	33
	2,5X05®	23
	1,0X10“®	15
	1,0 Χ10®	1
wzór 8	1,0X10®	90
	1,0X05®	79
	7,5 Χ10“7	76
	5,0 Χ10’7	73
	2,5 Χ107	70	3,73X05®
	1,0 Χ107	66
	7,5X105®	60
	5,0X05®	53
	2,5 Χ10®	41
	1,0X05®	32
	10X10“®	20

152 323

1	2	3	4
wzór 9	1,0 Χ104	83
	1,0 Χ10⁵	70
	7,5X10®	68
	5,0X10®	63
	2,5X00®	52 .	2,18X0)®
	1,0X0)®	48
	7,5 Χ107	41
	5,0 Χ107	24
	2,5Χ107	22
	1,0 Χ10⁷	18
	1,0X10®	1
	1,0 Χ10®	—
	1,0 Χ10Ί	—

Leczenie oznacza zarówno zapobieganie jak i łagodzenie powyższych powikłań. Związki można podawać pacjentom wieloma ' typowymi' sposobami, w tym doustnie, pozajelitowo i miejscowo. Na ogół, związki powinno się podawać doustnie lub pozajelitowo w ilości około od 0,05 do 25 mg/kg ciężaru ciała pacjenta na dzień, korzystnie od około 0,1 do lOmg/kg ciężaru ciała na dzień. Mogą być jednak konieczne pewne odchylenia od powyższego dawkowania w zależności od stanu pacjenta. Osoba odpowiedzialna za podawanie ustala w każdym przypadku odpowiednią dawkę dla indywidualnego pacjenta.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane same lub w kombinacji z dopuszczalnymi w farmacji nośnikami, w dawkach pojedyńczych lub wielokrotnych. Do odpowiednich ' nośników farmaceutycznych należą obojętne, stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe roztwory wodne i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne utworzone przez zmieszanie nowych związków o wzorze 1 z dopuszczalnymi w farmacji nośnikami są łatwe do podawania w różnych postaciach, takich jak tabletki, proszki, romboidalne pastylki, syropy, roztwory do iniekcji i podobne. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą w razie potrzeby zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki aromatyzujące, środki wiążące, zaróbki i podobne. Tak więc, dla podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne substancje, takie jak cytrynian sodowy, węglan wapniowy i fosforan wapniowy, oraz różne środki rozpraszające, takie jak skrobia, kwas algigowy i pewne kompleksowe krzemiany, a także środki wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto, do tabletkowania stosowane są często lubrykanty, takie jak laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być także wykorzystywane do napełniania miękkich i twardych kapsułek żelatynowych. Korzystnymi materiałami do tego celu są laktoza lub cukier mleczny i wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Gdy do podawania doustnego potrzebne są wodne zawiesiny lub eliksiry, to podstawowy składnik aktywny może być mieszany z różnymi środkami słodzonymi lub aromatyzującymi, materiałami barwnymi lub barwnikami i ewentualnie emulgatorami lub środkami rozpraszającymi, a także rozpuszczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich mieszaniny.

Do stosowania pozajelitowego można stosować roztwory nowego związku o wzorze 1 w oleju sezamowym lub archaidowym, w wodnym roztworze glikolu propylanowego lub jałowe roztwory wodne. Takie wodne roztwory powinny być ewentualnie buforowane, a ciekły rozcieńczalnik powinien być najpierw doprowadzony do poziomu izotonicznego dodatkiem odpowiedniej ilości soli lub glukozy. Takie roztwory wodne są szczególnie przydatne do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i doodbytniczego. W związku z tym, żejałowe media wodne są łatwe do uzyskiwania standardowymi sposobami znanymi specjalistom.

Związki o wzorze 1 mogą być nie tylko z powodzeniem stosowane do sporządzania wodnych preparatów farmaceutycznych do stosowania pozajelitowego, jak to opisano powyżej, ale również do sporządzania kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do stosowania jako roztwory oczne. Takie roztwory oczne mają podstawowe znaczenie w leczeniu zaćmy cukrzycowej przez podawanie miejscowe. Do leczenia zaćmy cukrzycowej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są podawane do oczu pacjenta w postaci preparatu ocznego sporządzonego zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną, patrz np. „Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 15, str. 1488152 323

1501, Mack Publishing Co., Baston, Pa. Preparaty oczne powinny zawierać związek o wzorze 1, lub jego dopuszczalną w farmacji sól, w stężeniu od około 0,01 do około 1% wagowego, korzystnie od około 0,05 do około 0,5% w dopuszczalnym w farmacji roztworze, zawiesinie lub maści. Mogą ewentualnie występować odchylenia w stężeniu, zależnie od stosowanego związku, stanu pacjenta itp. Osoba odpowiedzialna za leczenie określa najbardziej odpowiednie stężenie dla indywidualnego pacjenta.

Preparaty oczne mają korzystnie postać jałowych roztworów wodnych, zawierających w razie potrzeby dodatkowe składniki, takie jak środki konserwujące, buforujące, tonizujące, przeciwutleniające i stabilizatory, niejonowe środki zwilżające lub klarujące, środki zwiększające lepkość i podobne. Do .odpowiednich środków -konserwujących należą chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, chlorobutanol, timerozal i podobne. Odpowiednimi środkami buforującymi są takie jak kwas borowy, węglan sodowy i potasowy, boran sodowy i potasowy, wodorofosforan sodowy i podobne. Stosuje się ilość wystarczającą dla utrzymania pH na poziomie około 6-8, korzystnie około 7-7,5. Odpowiednimi środkami tonizującymi są: dekstran 40, dekstran 70, dekstran, gliceryna, chlorek potasowy, glikol propylenowy, chlorek sodowy i podobne, które powodują, że równoważnik chlorku sodowego w roztworze ocznym wynosi plus 0,9 lub minus 0,2%. Odpowiednimi antyutleniaczami i stabilizatorami są takie jak wodorosiarczyn sodowy, metanowodorosiarczyn sodowy, tiosiarczyn sodowy, tiomocznik i podobne. Odpowiednimi środkami zwilżającymi i klarującymi są: polisorbitan 80, polisorbitan 20, jłoloxamee 282 i tyloxapol. Odpowiednimi, zwiększającymi lepkość środkami są: dekstran . 30, dekstran 70, żelatyna, gliceryna, hydroksyetyloceluloza, hydroksymetylopropylorelulora,, lanolim, metyloceluloza, wazelina, glikol polietylenowy, alkohol - poliwinylowa, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i podobne. Preparat oczny podaje się miejscowo- do oczu pacjentowi- zwykłymi metodami, np. w postaci kropli lub przez zanurzenie oka w roztworze ocznym.

Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako czynników do leczenia chronicznych powikłań cukrzycowych można oznaczać za pomocą wielu standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Do takich testów należą: (1) oznaczanie ich zdolności hamowania aktywności enzymatycznej izolowanej reduktazy aldozowej, (2) oznaczanie ich zdolności redukowania lub hamowania akumulacji sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach ostro streptozotocymowych, to znaczy cukrzycowych szczurów, (3) oznaczanie ich zdolności do zmiany podwyższonego poziomu sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach u takich szczurów, (4) oznaczanie ich zdolności do zapobiegania lub hamowania powstawania galaktytu w soczewkach ostro galaktosemicznych szczurów, (5) oznaczanie ich zdolności do opóźniania tworzenia się zaćmy i zmniejszania stopnia zmętnienia soczewek u chronicznie galaktosemicznych szczurów, (6) oznaczanie ich zdolności do zapobiegania akumulacji sorbitu i powstawania zaćmy w izolowanych soczewkach szczurów inkubowanych z glukozą, oraz (7) oznaczanie ich zdolności zmniejszania już podwyższonego poziomu sorbitu w izolowanych soczewkach szczurów inkubowanych z glukozą.

Sposób według wynalazku ilustrują przykłady poniższe z tym, że przykład VI dotyczy wytwarzania związku wyjściowego stosowanego w przykładzie V. Widma protonowego rezonansu magnetycznego (PMR) wykonywano przy 250 MHz (o ile nie podano inaczej), w roztworach w deuterodwumetylosulfotlenku (DMSO-de), a pozycję sygnałów wyrażono w częściach na milion (ppm) w dół pola od czterometylosilanu. Kształt sygnałów określano następująco: s - singlet, d -dublet, t - tryplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki, v - bardzo.

Przykład I. 7', 8' - Dwuwodoro - 7' -metylo-rel-4,5'S,7'R-spiro[imiito:olid^ico4,5'/6'H/chinolino]dion-2,5'.

Do roztworu 13,5 g (0,138 mola) węglanu amonowego i 3,8 g (0,058 mola) cyjanku potasowego w 53 ml wody, dodano roztwór 4,75 g (0,029 mola) 7-metylo-7,8-d’^wlW(κiorochinolino·5/6H-onu w 53 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 72 godzin w temperaturze 65°C, po czym ochłodzono, przesączono i pH przesączu doprowadzono do 6,5. Wytrącony gumowaty -osad odsączono i dobrze przemyto wodą. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2,0 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 252-254°C, będącego mieszaniną składającą się z 80% diastereomeru rel-7'Rmetylowego i 20% diastereomeru rel^S-metylowego. Widmo PMR (DMSO-de): δ 11,03 (vbs, 1H), 8,76 (s, 0,8 X 1H), 8,47 (mJH), 8,36 (s, 0,2 X 1H), 7,68 (m, 0,2 X 1H), 7,46(m, 0,8 X lH),7,27(m,

152 323 lH),2,85-3,0^, 1H), 2,35-2,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 1,75-2,0(m, 0,8 X 1H), 1,64 (t, 0,2 X 1H), 1,09 (d, 0,8 X 3H) i 1,05 (d, 0,2 X 3H) ppm.

Przykład II. 7', 8' - Dwuwodoro- -7%netyk>rel-4,5'S7'S-spi:O[imida/Oli.dyno-4.5'-(6'H) chinolino]dion-2,5.

Etanolowe ługi macierzyste z przykładu I wzbogacone w diastereomer rel-4,5'S,7'R zatężono i następnie rekrystalizowano z octanu etylu, otrzymując 1,45 g materiału, który rekrystalizowano z wody. Otrzymano 860 g 7',8'-dwuwodoro-7'-metylo-rel-4,5'S,7'S-spiro[imidazolldyno-4,5'/6TI/'chinolino]-dionu-2,5 o temperaturze topnienia 145-152°C w postaci mieszaniny zawierającej 90% diastereomeru rel-7'S-metylowego oraz 10% diastereomeru rel-7'R-metylowego. Widmo PMR (DMSO-de):<51O,88(vbs,l,NH),8,76(S, 0,1 X 1,NH),8,5(m, 1H),8,36(s,0,9 X l,nH),6,68(m, 0,9 X 1H),7,46(m,0,1 X lH),7,27(m, 1H),2,9-3,05(m, 1H), 2,5-2,75(m, 1H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,05-2,15 (bd, lH), 1,75-1,95 (m, 0,1 X 1H), 1,64(t, 0,9 X 1H), 1,09 (d,0,1 X 3H),i l,05(d,0,9 X 3H) ppm.

Przykład III. 1' - Tlenek 7', 8' - dwuwodoro-7'smetylo-rels4,5'S, ''R-spiroiImidazolidyno4,5'/6'H/-chinolino]dionu-2,5.

l,0g (4,32 milimola) mieszaniny 63:35 diastereomerów rel-4,5'S,7^,R i rel-4,5'S,7'8'-dwuwodoros7'-metylospiroiimldazolldyno 4,5'/6'H/-chmoIino]dionu-2,5 rozpuszczono w roztworze 0,72 ml (7,0 milimola) 30% nadtlenku wodoru w 3,0 ml lodowatego kwasu octowego i całość ogrzewano w ciągu 15 goy/in w temperaturze 85°C. Próba na nadtlenek za pomocą papierka z jodkiem potasowym i skrobią nie wykazała obecności nadtlenku. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymany pomarańczowy, piankowaty osad ucierano w mies/aninie octanu etylu, eteru etylowego i metanolu. Otrzymano 650 mg brązowego osadu o temperaturze topnienia 185-195°C, będącego mieszaniną 75:25 diastereomerów 4,5'S, 7'R i 4,5'3,7'S. Widmo PMR (DMSO-de): < 8,8 (bs, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 3,05-3,35 (m, H), 1,8-2,6 (m, H), 1,15 (d, 0,75 X 3H) i 1,10 (d, 0,25 X 3H) ppm.

Przykład IV. Γ - tlenek 7', 8' - dwuwodoro-7'-metylos4,5'S,7'S-splro-iimldazoliyyno4,5'/6'H/-chmolino]dionu-2,5.

Ługi macierzyste po wytrąceniu w przykładzie III diastereomeru 4,5'S, 7'R zatężono i pozostałość ucierano w mieszaninie 1:1 eteru etylowego i heksanu. Otrzymano mieszaninę 70:30 diastereomerów 4,5'S, 7'S i 4,5'S, 7'R o temperaturze topnienia 261-264°C. Widmo PMR (DMSO-de): 8,82 (s, 0,3 X 1H), 8,46 (s, 0,7 X 1H), 8,2 (t, 1H), 7,35 (d, 0,7 X 1H), 7,1 (d, 0,3 X 1H), 3,05-3,35 (m, 2H), 1,5-2,3 (m, 3H), 1,15 (d, 0,3 X 3H) i 1,0 (d, 0,7 X 3H) ppm.

Przykład V. 3' - chloro -T, 8'-dwuwodoros7'smetylo-splroilmldazolldynos4,5's(6Ή)chlnolino]-ylons2,5.

Do roztworu 28,8 mg (0,44 milimola) cyjanku potasowego i 100 mg (1,04 milimola) węglanu amonowego w 4 ml etanolu i 4 ml wody dodano 40 mg (0,204 milimola) 3-chloro-7-metylo-7,8dwuwodorochinollnonu-S/6H/ i całość mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze 65°C. Następnie dodano jeszcze 101 mg węglanu amonowego i ogrzewanie kontynuowano w ciągu 72 godzin. Dodatkowo dodano 101 mg węglanu amonowego, 3 ml etanolu i 2 ml wody i całość ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze 65°C. Jeszcze raz dodano 101 mg węglanu amonowego i ogrzewanie kontynuowano w ciągu 6 dni. Etanol z ciemnegó roztworu reakcyjnego odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą, pH doprowadzono do 7 kwasem solnym i ekstrahowano 2 X 50 ml octanu etylu. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 30 mg ciemnozielonego, stałego produktu. Wysokorozdzielcza spektroskopia masowa potwierdziła obecność tytułowego związku. Obliczona dla wzoru C12H12N3O2CI dokładna masa cząsteczkowa wynosi 265, 0619, znaleziono m/s 265,0624.

Przykład VI. 3_δChlo[o-7-metylo-4,8-4wuwody[ochirioliIioo-4/6H/.

Do 2,14 g (0,018 mola) 2-chloro-3-dwumetyloaminoakroleiny w 20 ml dwumetyloformamidu dodano 2,25 g (0,018 mola) 3-amlnos5-metylocnkloheks-2-enonu. Całość ogrzewano w ciągu 40 godzin w temperaturze wrzenia, po czym większość rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z eterem naftowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Postępowanie powyższe powtórzono trzykrotnie. Otrzymany bursztynowy olej ucierano z 50 ml octanu etylu i przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego czarnego proszku. Octanowe

152 323 ługi macierzyste zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano l,54g ciemnobrązowego, oleistego produktu. Produkt ten (0,93 g) poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Produkt o Rf = 0,45 wyizolowanego w postaci brązowego oleju i zidentyfikowano na podstawie danych spektralnych jako zawierający głównie tytułowy związek. Podstawowy pik masowy m/e 195, stosunek 195 do 197 wynosił 3:1 dla izotopów chloru. Widmo PMR (CDMO-de): δ 8,78 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 2,2-3,2 (m, 5H), 1,14 (d, 5H) pp^m.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych spiro-heteroazolonów o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę alkilową 1-4 atomach węgla, Q oznacza atom azotu lub N-tlenek, natomiast X znajduje się w pozycji 3' i oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub X znajduje się w pozycji 2' i oznacza atom wodoru, znamienny tym, że kondensuje się związek z grupą karbonylową w pierścieniu o wzorze 4, w którym X i R mają wyżej podane znaczenia, z cyjankiem metalu alkalicznego i węglanem amonowym, przy czym otrzymuje się spiro-hydantoinę o wzorze la, w którym X i R mają wyżej podane znaczenia i ewentualnie spirohydantoinę o wzorze la utlenia się do związku o wzorze lb, w którym X i R mają wyżej podane znaczenia i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w dopuszczalną w farmacji sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję kondensacji prowadzi się z użyciem niewielkiego nadmiaru molowego cyjanku metalu alkalicznego, w stosunku do związku wyjściowego, zawierającego w pierścieniu grupę karbonylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję kondensacji prowadzi się w środowisku wodnego, obojętnego wobec reakcji, polarnego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze zawartej w zakresie od około 20°C do około 120°C.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się mieszający się z wodą niższy alkohol.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji utleniania stosuje się 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru w kwaśnym rozpuszczalniku, w temperaturze zawartej w zakresie od około 0°C do około 100°C.

Schemat

Schemat

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł