PL152316B1 - Method of obtaining novel spiroheteroazolones - Google Patents

Method of obtaining novel spiroheteroazolones

Info

Publication number
PL152316B1
PL152316B1 PL1985255978A PL25597885A PL152316B1 PL 152316 B1 PL152316 B1 PL 152316B1 PL 1985255978 A PL1985255978 A PL 1985255978A PL 25597885 A PL25597885 A PL 25597885A PL 152316 B1 PL152316 B1 PL 152316B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
group
nitrogen
Prior art date
Application number
PL1985255978A
Other languages
English (en)
Other versions
PL255978A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL255978A1 publication Critical patent/PL255978A1/xx
Publication of PL152316B1 publication Critical patent/PL152316B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 316 POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr-Int. Cl.5 C07D 471/10
Zgłoszono: 85 10 28 (P. 255978)
Pierwszeństwo: 84 10 30 Stany Zjednoczone Ameryki CZUElHA
0GÓ l II
Zgłoszenie ogłoszono: 87 07 13
Opis patentowy opublikowano: 1991 07 31
Twórca wynalazku--Uprawniony k patentu: Pfizer Inc.,
Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania nowych spiro-heteroazolonów
Przedmotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych spiro-heteroazolonów użytecznych w leczeniu niektórych chronicznych powikłań związanych z cukrzycą, takich jak zaćma cukrzycowa, choroba siatkówki, neuropatia.
W przeszłości podejmowano różne starania w celu otrzymania bardziej skutecznych, doustnych środków przeciwcukrzycowych. W ich wyniku zsyntetyzowano nowe związki organiczne, w szczególności sulfonylomoczniki i oznaczono ich zdolność poważnego obniżania poziomów cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednakże mało wiadomo o zapobieganiu lub łagodzeniu przez te związki organiczne takich powikłań cukrzycowych, jak zaćma cukrzycowa, neuropatia i choroby siatkówki. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 821 383 ujawniono inhibitory redukozy aldozowej, takie jak kwas l,3-dwuketo-lH-benzo[d,e]izochinolino-2/3H/-octowy i jego pochodne, użyteczne w leczeniu tych powikłań. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4117 230 opisano stosowanie pewnych hydantoin do leczenia powikłań cukrzycowych jako inhibitorów reduktazy aldozowej. Takie inhibitory reduktazy aldozowej działają przez hamowanie aktywności enzymu reduktazy aldozowej, który jest w pierwszym rzędzie odpowiedzialny za regulację redukcji aldoz, takich jak glukoza i galaktoza, do polialkoholi, takich jak sorbit i galaktyt, u ludzi i zwierząt. W ten sposób, zostaje ograniczone lub zupełnie zahamowane niepożądane nagromadzanie galaktytu w soczewkach pacjentów z galaktosemią i sorbitu w soczewkach lub w obwodowym układzie nerwowym i w nerkach różnych cukrzyków. W związku z tym, powyższe związki mają wartość terapeutyczną jako inhibitory reduktazy aldozowej do leczenia pewnych chronicznych powikłań cukrzycowych, w tym dotyczących oczu, gdyż wiadomo, że obecność polialkoholi w soczewkach oczu prowadzi do powstawania zaćmy, połączonego z równoczesną utratą przejrzystości soczewek.
Carr i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 985 888 przedstawili pewne spiroalkanonoimidy i ich zastosowanie w charakterze środków uspakajających. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 065 392 ujawniono pewne pochdne spirosukcynimidowe i ich zastosowanie jako inhibitorów reduktazy aldozowej.
152 316
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są spiroheteroazolonami o wzorze 1 lub ich dopuszczalnymi w farmacji solami, w którym to wzorze 1A . oznacza grupę . hydfOkiyftiCtylenoWą lub metinową, Y oznacza grupę metylenową, alkilometylenową, metinową lub alkilometinową, W których to grupach podstawnik alkilowy ma w każdym przypadku 1-4 atomów węgla, z tym, że gdy A oznacza grupę metinową’, wówczas Y oznacza grupę metinową lub alkttOifl6tifl0Wą, d póihlędży A i Y we wzorze 1 występuje podwójne wiązanie zaznaczone na fyśiinku linią przerywaną, . Q oznacza atom azotu lub N-tlenek, natomiast X znajduje się w pozycji 3' i oznacza atom wodoru lub . chlorowca albo X znajduje się w pozycji 2' i oznacza atom wodoru.
.Korzystnymi związkami są takie, w których Y oznacza grupę metylofilfiylehówą, a A oznacza grupę hydroksymetylenową, jak również związki, w których A oznacza grupę metinową, Y oznacza grupę metylometinową a X oznacza atom wodoru. .
Sposobem według wynalazku wytwarza się zarówno mwszamny optycfóle ćżyf^fty^h jak i częściowo lub całkowicie. wydzielone izomery optyczne omawianych związków.
System numerownia spirozwiązków o wzorze 1 przedstawiono na rysunku.
Związki o wzorze 1 są spiro [imidazolidyno-4,5'-/6'H/-chinolino lub N-oksochinolino= dionami-2,5 ewentualnie 8'-hydroksy i mogą być w pozycji 2' lub 3' podstawione podStftWfliktSin X, jak również mogą być pochodnymi 7', 8'-dwuwodorowymi.
Diastereoizomery można rozdzielać znanymi metodami, takimi jak rekrystalizacja z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład izopropanolu, lub ucieranie, np. w rozpuszczalniku alkoholowo-eterowym,takim jak miesranina izopropanolu i CCfU etylowego. Określenia i „( +)“ oznaczają zawsze mieszaninę racemiczną dwóch optycznie czynnych eaancjometów.
Gdy X oznacza atom chlorowca to jest to atom fluoru, chloru, bromu lub jodu . _
Na schemacie na rysunku przedstawiono otrzymywanie związków 0 WKOże 1. Związki o wzorach lc i ld są podklasą związków o wzorze 1 i są wytwarzane Sposobem według wynalazku, natomiast pozostałe związki o wzorach 2-4 i la występujące w schemacie prowadzą do wyjściowego związku o wzorze lb. Dwuketon o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilOWą o 1-4 atomach węgla, poddaje się reakcji z amoniakiem we wrzącym rozpuszczalniku, takim jak benzen, który usuwa wodę tworzącą się podczas reakcji w postaci azeotropu. Otrzymuje Się enaminę ketonową o wzorze 3. Gdy X oznacza atom wodoru, wówczas związek o Wzorze 3 poddaje się reakcji z propynalem w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takiff jak dwumetyloformamid, prowadząc reakcję początkowo w temperaturze od około -10°C do około 25°C, korzystnie około 0°C, a następnie ogrzewając w ciągu około 15-90 minut, korzystnie około 45 minut, w temperaturze około 100-153°C, korzystnie około 153°C. Otrzymuje się pochodną czterowodorochinolinową o wzorze 4, w którym X oznacza atom wodoru. Gdy X nie oznacza atomu wodoru, wówczas aldehyd alkanowy o wzorze 5 lub o wzorze 6, które to związki są albo znane albo można je otrzymywać analogicznie jak znane związki, poddaje się reakcji z enatniną ketonu O wzorze 3 w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetylofofmamid, w temperaturze od około -10°C do 25°C, a następnie ogrzewa się w temperaturze od Około 100°C do 153°C i otrzymuje się pochodną czterowodorochinolinową o wzorze 4,
Związek o wzorze 4 poddaje się reakcji w celu otrzymania związku wyjściowego o wzorze la, stosując np. metodę opisaną w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4117230. Związek o wzorze 4 poddaje się kondensacji z cyjankiem metalu alkalicznego, np. cyjankiem sodowym lub potasowym i węglanem amonowym, przy czym, otrzymuje się spiro-hydantoinę. Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, w którym zarówno reagenty jak i reaktanty mieszają się wzajemnie. Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi są cykliczne . etery, takie jak dioksan i czterowodorofuran, niższe glikole alkilenowe, takie jak glikol etylenowy i glikol trójmetylenowy, mieszające się z wodą alkanole, takie jak metanol, etanol . i izopropanol, a także niższe dwu-(niższy alkil)- niższe alkanoamidy, takie jak N,N-dwumetyloformamid, Ν,Ν-dwuetyloformamid i Ν,Ν-dwumetyloacetamid, itp. Reakcję prowadzi się . na ogół . w zakresie temperatur od około 20°C do około 120°C, w ciągu od około dwóch godzin do około czterech dni. Aczkolwiek ilości reagentów stosowanych w tej reakcji może się w pewnych granicach zmieniać, to korzystnie jest stosować co najmniej mały nadmiar molowy cyjanku metalu alkalicznego w stosunku do wyjściowego, karbonylowego związku pierścieniowego, aby otrzymać maksymalną wydajność.
152 316
Związek o wzorze la otrzymany w opisany sposób utlenia się do związku o wzorze lb, stosując w tym celu dowolny, znany sposób. W jednym ze sposobów utlenianie prowadzi się około 30% roztworem wodnym nadtlenku wodoru w kwasowym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, w temperaturze około 0-100°C, korzystnie około 85°C.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku związek o wzorze lb otrzymany w opisany poprzednio sposób, w którym to wzorze X ma wyżej podane znaczenie a R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, poddaje się reakcji z bezwodnikiem octowym w środowisku kwaśnym a następnie przeprowadza się hydrolizę otrzymanej soli octanowej w rozpuszczalniku takim jak woda, tetrohydrofuran lub dioksan, przy wartości pH co najmniej około 10, otrzymane związki o wzorach lc i ld rozdziela się, ewentualnie spiro-hydantoinę o wzorze lc lub ld utlenia się do N-tlenku, w ' którym X i R mają podane znacznie, i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w dopuszczalną w farmacji sól. Utlenianie do N-tlenku prowadzi się według wyżej podanego sposobu.
Reakcje z bezwodnikiem octowym prowadzi się w temperaturze około 60°C do 95°C, korzystnie około 95°C; przy czym używa się bezwodnika octowego w kwasie octowym lub sam bezwodnik octowy, zawierający śladowe ilości wody, a sól octanową poddaje się hydrolizie w wodzie o pH od 10 do 14.
Korzystnie octan o wzorze 7 poddaje się reakcji w temperaturze około 0-60°C, korzystnie około 25°C, w wodnym rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór czterowodorofuranu lub wodny rozwtór dioksanu, przy pH od około 10 do 14, korzystnie około 13. Otrzymuje się związki o wzorach lc i ld, które rozdziela się w razie potrzeby. Względne ilości produktów otrzymywanych w środowisku wodnego roztworu wodorotlenku stosowanego do hydrolizy zależą od temperatury reakcji, pH i rodzaju podstawnika R.
Ze względu na obecność kwaśnego atomu wodoru w 5-członowym pierścieniu spiroheterocyklicznym związków o wzorze 1, można tworzyć sole z dopuszczalnymi w farmacji kationami, stosując w tym celu znane sposoby. Takie sole można łatwo otrzymywać poddając związek o wzorze 1 reakcji z wodnym roztworem odpowiedniego, dopuszczalnego w farmacji kationu i następnie odparowując otrzymany roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie, roztwór związku o wzorze 1 w niższym alkoholu alkilowym można mieszać z alkoksylanem kationu i odparowywać następnie roztwór do sucha. Odpowiednimi, ale nie wyłącznie, dopuszczalnymi w farmacji kationami służącymi do tego celu, są kationy metali alkalicznych, takie jak potasowy i sodowy, kationy metali ziem alkalicznych, takie jak wapniowy i magnezowy lub kation amoniowy. Mogą to być także rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z aminami, takie jak niższe alkanoloaminowe i inne sole zasadowe z dopuszczalnymi w farmacji, organicznymi aminami.
Związki o wzorze 1 mogą również tworzyć addycyjne sole z kwasami. Odpowiednimi solami są sole z chlorowodorem, kwasem siarkowym lub kwasem metylosulfonowym. Takie addycyjne sole kwasowe można otrzymywać dodając odpowiedni, mocny kwas do roztworu związku o wzorze 1 w niższym alkonolu, w temperaturze 0-60°C, korzystnie 25°C i następnie zatężając roztwór dla otrzymania pożądanego produktu. Alternatywnie, wodną zawiesinę związku o wzorze 1 można mieszać w odpowiednim, mocnym kwasem w temperaturze około 0-60°C, korzystnie około 25°C i następnie roztwór liofilizować i produkt rekrystalizować z niższego alkoholu.
Dopuszczalne w farmacji są sole nie wy wołujące przy podawaniu niedopuszczalnych, szkodliwych działań.
Nowe związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w farmacji sole są użyteczne jako inhibitory enzymu reduktazy aldozowej w leczeniu chronicznych powikłań cukrzycowych, takich jak zaćma cukrzycowa, choroba siatkówki i neuropatia.
Leczenie oznacza zarówno zapobieganie jak i łagodzenie powyższych powikłań. Związki można podawać pacjentom wieloma typowymi sposobami, w tym doustnie, pozajelitowo i miejscowo.
Na ogół, związki powinno się podawać doustnie lub pozajelitowo w ilości około od 0,05 do 25 mg/kg ciężaru ciała pacjenta na dzień, korzystnie około od 0,1 do lO mg/kg ciężaru ciała na dzień. Mogą być jednak konieczne pewne odchylenia od powyższego dawkowania w zależności od stanu pacjenta. Osoba odpowiedzialna za podawanie ustala w każdym przypadku odpowiednią dawkę dla indywidualnego pacjenta.
152 316
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku, mogą być podawane same lub w kombinacji z dopuszczalnymi w farmacji nośnikami, w dawkach pojedyńczych lub wielokrotnych. Do odpowiednich nośników farmaceutycznych należą obojętne, stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe roztwory wodne i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne utworzone przez zmieszanie nowych związków o wzorze 1 z dopuszczalnymi w farmacji nośnikami są łatwe do podawania w różnych postaciach, takich jak tabletki, proszki, romboidalne pastylki, syropy, roztwory do iniekcji i podobne.- Takie kompozycje farmaceutyczne mogą w razie potrzeby zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki aromatyzujące, środki wiążące, zaróbki i podobne. Tak więc, dla podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne substancje, takie jak cytrynian sodowy, węglan wapniowy i fosforan wapniowy, oraz różne środki rozpraszające, takie jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, a także środki wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, a także środki wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska.
Ponadto, do tabletkowania stosowane są często lubrykanty, takiejak laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być także wykorzystywane do napełniania miękkich i twardych kapsułek żelatynowych. Korzystnymi materiałami do tego ealu sią laktoza lub cukier mleczny i wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe» Ody do podawania doustnego potrzebne są wodne zawiesiny lub eliksiry, to podstawowy składnik aktywny może być mieszany z różnymi środkami słodzącymi lub aromatyzującymi, materiałami barwnymi lub barwnikami i ewentualnie emulgatorami lub środkami rozpraszającymi, a także rozpuszczalnikami, takimijak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich mieszaniny.
Do stosowania pozajelitowego można stosować rożWOfy nowego związku o wzorze 1 w oleju sezamowym lub arachidowym, w wodnym roztworze glikolu propylenowego lub jałowe roztwory wodne. Takie wodne roztwory powinny być ewentualnie buforowane, a ciekły rozCsńćcalnik powinien być najpierw doprowadzony do poziomu izotonicznego dodatkiem Odpowiedniej ilości soli lub glukozy. Takie roztwory wodne są szczególnie przydatne do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i doodbytniczego. W związku z tym, jałowe media wodfle §4 łatwe do uzyskiwania standardowymi sposobami znanymi specjalistom.
Związki o wzorze 1 mogą być nie tylko z powodzeniem stosowane do sporządzania wodnych preparatów farmaceutycznych do stosowania pozajelitowego, jak to opisano powyżej, file 'również do sporządzania kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do stosowania jako roztwory oczne. Takie roztwory oczne mają podstawowe znaczenie w leczeniu Zlćmy cukrzycowej przez podawanie miejscowe. Do leczenia zaćmy cukrzycowej, związki wytwarzane sposobem według Wynalazku są podawane do oczu pacjenta w postaci preparatu ocznego sporządzonego zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną, patrz np. „Remingtoąs Pharmaceutical Sciences, wydanie 15, str, 148815(01, Mack Publishing Co., Easton, Pa. Preparaty oczne powinny zawierać związek O wzorze 1, lub jego dopuszczalną w farmacji sól, w stężeniu od około 0,01 do około 1% Wagowego, korzystnie od okło 0,05 do około 0,5% w dopuszczalnym w farmacji roztworze odchylenia w stężeniu, zależnie od stosowanego związku, stanu pacjenta itp. Osoba odpowiedzialna za leczenie określa najbardziej odpowiednie stężenie dla indywidualnego pacjenta. Preparaty oczne mają korzystnie postać jałowych roztworów wodnych, zawierających w razie potrzeby dodatkowe składniki, takie jak śródkl konserwujące, buforujące, tonizujące przeciwutleniacze i stabilizatory, niejonowe środki zwilżające lub klarujące, środki zwiększające lepkość i podobne. Do odpowiednich środków konserwujących należą chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, chlorobutanol, timerozal i podobne. Odpowiednimi środkami buforującymi są takie jak kwas borowy, węglan sodowy i potasowy, wodorofosforan sodowy i podobne. Stosuje się ilość wystarczającą dla utrzymania pH na poziomie około 6-8, korzystnie około 7-7,5. Odpowiednimi środkami tonizującymi są dekstran 40, dekstran 70, dekstroza, gliceryna, chlorek potasowy, glikol propylenowy, chlorek sodowy i podobne, które powodują, że równoważnik chlorku sodowego w roztworze ocznym wynosi plus 0,9 lub minus 0,2%. Odpowiednimi antyutleniaczami i stabilizatorami są takie jak wodorosiarczyn sodowy, metanowodorosiarczyn sodowy, tiosiarczyn sodowy, tiomocznik i podobnie. Odpowiednimi środkami zwilżającymi i klarującymi są polisorbitan 80, polisorbitan 20, poloxamer 282 i ' tyloxapol. Odpowiednimi, zwiększającymi lepkość środkami są dekstran 30, dekstran 70, żelatyna, gliceryna,
152 316 hydroksyetyloceluloza, hydroksymetylopropyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, wazelina, glikol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i podobne. Preparat oczny podaje się miejscowo, do oczu, zwykłymi metodami, np. w postaci kropli lub przez zanurzenie oka w roztworze ocznym.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako czynników do leczenia chronicznych powikłań cukrzycowych można oznaczać za pomocą wielu standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Do takich testów należą: (1) oznaczanie ich zdolności hamowania aktywności enzymatycznej izolowanej reduktazy aldozowej, (2) oznaczanie ich zdolności redukowania lub hamowania akumulacji sorbitu w nerwie kluszowym i soczewkach ostro streptozotocynowych, to znaczy cukrzycowych szczurów, (3) oznaczanie ich zdolności do zmiany podwyższonego poziomu sorbitu w nerwie kluszowym i soczewkach u takich szczurów, (4) oznaczanie ich zdolności do zapobiegania lub hamowania powstawania galaktytu w soczewkach ostro galaktosemicznych szczurów, (5) oznaczanie ich zdolności do opóźniania tworzenia się zaćmy i zmniejszania stopnia zmętnienia soczewek o chronicznie galaktosemicznych szczurów, (6) oznaczanie ich zdolności do zapobiegania akumulacji sorbitu i powstawania zaćmy w izolowanych soczewkach szczurów inkubowanych z glukozą, oraz (7) oznaczanie ich zdolności zmniejszania już podwyższonego poziomu sorbitu w izolowanych soczewkach szczurów inkubowanych z glukozą.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady z tym, że przykład I dotyczy wytwarzania związku wyjściowego a przykłady III i IV ilustrują rozdzielanie izomerów przestrzennych. Widma protonowego rezonansu magnetycznego (PMR) wykonywano przy 250 MHz (o ile nie podano inaczej), w roztworach w deuterodwumetylosulfotlenku (DMSO-de), a pozycję sygnałów wyrażono w częściach na milion (ppm) w dół pola od czterometylosilanu. Kształt sygnałów określono następująco: s - singlet, d - dublet, t - tryplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki, v bardzo.
Przykład I. 7', 8'-Dwuwodoro-7'-metylo-rel-4,5'S, 7 R-spiro [imidazolldyno-4,5'/6'H/chinolino]dion-2,5'.
Do roztworu 13,3 g (0,138 mola) węglanu amonowego i 3,8 g (0,058 mola) cyjanku potasowego w 53 ml wody dodano roztwór 4,75 g (0,029 mola) 7-metylo-7,8-dwuwodorochmolino-5 (6H)-onu w 53 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 72 godzin w temperaturze 65°C, po czym ochłodzono, przesączono i pH przesączu doprowadzono do 6,5. Wytrącony gumowaty osad odsączono i dobrze przemyto wodą. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2,0 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 252-254óC, oęuącegO mieszaniną składającą się z 80% diastereomeru rel-7'Rmetylowego i 20% diastereomeru rel-7'S-metylowego, Widmo PMR (DMSO-de).· <11,05 (vbs, 1H), 8,76 (s, 0.8 X 1H), 8,47 (tri, llf), 8,36 (s, 0,2 X 1H), 7,68 (m, 0,2 X 1H), 7,46 (m, 0,8 X 1H), 7,27 (m, 1H), 2,85-3,0 (m, 1H), 2,35-2,6 (m, 1H), 2-0-2,2 (m, 1H), 1-75-2,0 (m, 0,8 X 1H), 1,64 (t, 0,2 X 1H), 1,09 (d, 0,8 X 3H) i 1,05 (d, 0,2 X 3H) ppm.
Przykład II. 7T'-Dwuwodoro-7'-metylo-rel-4,5' S 7' S-spiro [oimidazolidyno-4,5'-(6'H)cliihoiiiiojdión-2,5;
Etanolowe ługi macierzyste z przykładu I wzbogacone w diasiereomer rel-4,5'S, 7'R zatężono i następnie rekrystalizowano z octanu etylu, Otrzymując 1,45 g materiału, który rekrystalizowano z Wcfty.· Olfźymano 860 mg 7\ 8,-dwuwodoro-7'-metyło-rel-4,5' S,7'-spiro[imidazohdyno-4,5'(6'H)chinolino]dioiiu-2,! O temperaturze topnienia 145-152°C w postaci mieszaniny zawierającej 90% diastereomeru rel-7'S-metylowego oraz 10%. diastereomeru rel-7'-R-metylowego. Widmo PMR (DMSO-de): < 10,88 (vbs, 1, NH), 8,76 (S, 0,1 X 1, NH), 8,5 (m, 1H), 8,36 (s, 0,9 X 1, NH), 6,68 (m, 0,9 X 1H), 7,46 (m, 0,1 X 1H), 7,27 (m, 1H), 2,9-3,05 (m, 1H, 2,5-2,75)(m, 1H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,05-2,15 (bd, 1H), 1,75-1,95 (m, 0,1 X 1H), 1,64 (t, 0,9 X 1H), 1,09 (d, 0,1 X3H),i 1,05 (d, 0,9 Χ3Η) ppm.
Przykład III. l'-Tlenek 7', 8'-dwuwodoro-7'-metylo-rel-4,5'S, 7'R-spiro [tmidazolidyno4,5'(6'H)-chinolino-]dionu.2,5. , , ,
1,0 g (4,32 milimola) mieszaniny 65:35 diastcreomerów rel-4, 5'S, 7'R i rel-4,5'S,7'8'dwuwodoro-7'-metylospiro[imidazolidyno 4, 5'(6'H)-chinolino]dionu-2,5 rozpuszczono w roztworze 0,72 ml (7,0 milimoli) 30% nadtlenku wodoru w 3,0 ml lodowatego kwasu octowego i całość Ogrzewano w ciągu 15 godzin w temperaturze 85°C. Próba na nadtlenek za pomocą papierka z jodkiem potasowym i skrobią nie wykazała obecności nadtlenku. Mieszaninę zatężono pod zmniej6
152 316 szonym ciśnieniem, po czym otrzymany pomarańczowy, piankowaty osad ucierano w mieszaninie octanu etylu, eteru etylowego i metanolu. Otrzymano 650 mg brązowego osadu o temperaturze topnienia 185-195°C, będącego mieszaniną 75:25 diastereomerów 4,5'S, 7'R i 4,5'S, 7'S. Widmo PMR (DMSO-de): Ó8,8 (bs, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 3,05-3,35 (m, H), 1,8-2,6 (m, H), 1,15 (d, 0,75 X 3H) i 1,10 (d, 0,25 X 3H) ppm.
Przykład IV. l'-Tlenek 7', 8'-dwuwodoro-7'-metylo-rel-4,5'S, 7'S-spiro-[imidazolidyno4,5'(6'H)-chinolino]dionu-2,5.
Ługi macierzyste po wytrąceniu w przykładzie III diastereomeru 4,5'S, 7'R zatężono i pozostałość ucierano w mieszaninie 1:1 eteru etylowego i heksanu. Otrzymano mieszaninę 70:30 diastereomerów 4,5'S, 7'S i 4,5'S, 7'R o temperaturze topnienia 261-264°C. Widmo PMR (DMSO-de): δ 8,82 (s, 0,3 X 1H), 8,46 (s, 0,7 X 1H), 8,3 (t, 1H), 7,35 (d, 0,7 X 1H), 7,1 (d, 0,3 X 1H), 3,05-3,35 (m, 2H), 1,5-2,3 (m, 3H), 1,15 (d, 0,3 X 3H) i 1,0 (d, 0,7 X 3H) ppm.
Przykład V. 7', 8'-Dwuwodoro-8'-hydroksy-7'-metylo-4,5'S, 7'S, 8'R-spiro [imidazolidyno4,5'(6'H)chinolino]dion-2,5.
2,7 g (11,68 milimola) mieszaniny 65:35 diastereomerów rel-4,5'S, 7'R i 4,5'S, 7'S 7', 8'dwuwodoro-7'-metylo-spiro [imidazolidyno-4, 5'(6'H)-chinolino]dionu-2,5, rozpuszczono w roztworze 2,11 ml (20,5 milimola) 30% nadtlenku wodoru w 8,1 ml lodowatego kwasu octowego i całość ogrzewano w ciągu 17 godzin w temperaturze 90°C. Test przeprowadzony papierkiem z jodkiem potasowym i skrobią wykazał nieobecność nadtlenku. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany żółty, oleisty produkt utarto z etanolem, a po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3,35 g żółtego piankowatego osadu. Do 3,33 g tego osadu dodano 14 ml bezwodnika octowego i 2 krople wody i całość mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze 95°C, otrzymując klarowny żółty roztwór. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano etanolu i znów zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, Postępowanie to powtórzono i otrzymano 3,8 g brązowego, piankowatego osadu, który zawieszono w 100 ml wody i dodano 5% wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Całość mieszano do uzyskania klarownego roztworu. Analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej na płytkach z żelem krzemionkowym, z zastosowaniem do rozwijania mieszaniny 20% metanolu i 80% chloroformu, wykazała obecność czterech nowych, bardziej polarnych plam, widocznych przy 254 nm w UV. Roztwór zobojętniono stężonym kwasem solnym do pH 7 i ekstrahowano 5 X 100 ml octanu etylu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano l,84g brązowego piankowatego osadu.
Rozdział diasteromerów. Produkty rozdzielano za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując chromatograf Dupont 8800, kolumnę preparatywną z żelem krzemionkowym Zorbax, liniowy gradient, rozpoczynając od mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i metanolu a kończąc na mieszaninie 85:15 tych rozpuszczalników i czas 20 minut. Szybkość przepływu wynosiła 20ml/minutę, do wykrywania stosowano detektor UV przy 254 nm. W 7 ml mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i metanolu rozpuszczono 1,33 g surowego produktu i wstrzykiwano w porcjach 0,5 do 1,0 ml. Wyizolowano piki odpowiadające 5 składnikom, przy czym kolejność elucji nie była zgodna z kolejnością w chromatografii cienkowarstwowej. ‘
Pik 1 z wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) odpowiadał drugiej, najmniej polarnej plamie z chromatografii cuenkowarstwowej (TLC). Pik 2 z HPLC odpowiadał trzeciej najmniejszej polarnej plamie z TLC. Pik 3 z HPLC odpowiadał najmniej polarnej plamie z TLC. Pik 4 miał czas retencji identyczny jak dla trzeciej, najmniej polarnej plamy z TLC. Pik 5 z HPLC odpowiadał najbardziej polarnej plamie z TLC.
Materiał odpowiadający pikowi 1 z HPLC rekrystalizowano z metanolu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 239-242°C. Na podstawie podanego poniżej widma PMR zidentyfikowano go jako 7', 8'-dwuwodoro-8'-hydroksy-7'-metylo-rel 4, 5'S, 7'S, 8'R-spiro-[imidazolidyno4,5'(6'H)-chinolino]-dion-2,5. Widmo PMR (DMSO-de): < 11,1 (bs, 1H), 8,85 (s, 1, NH), 8,61 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 5,35 (bs, 1, OH), 4,13 (d, 1H, 8'-H, wymienialny z D2O, J = 7,5 Hz), 1,8-2,15 (m, 3H) i 1,15 (d, 3H) ppm.
7', 8'-Dwuwodoro-8'-hydroksy-7'-metylo-rel-4,5'S, 7'R, 8'S-spiro-[imidazolidyno-4,5'(6'H)chinolino]dion-2,5.
Materiał odpowiadający pikowi 2 z HPLC rekrystalizowano z mieszaniny eteru etylowego, metanolu i etanolu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 236-239°C. Na podstawie widma
152 316
PMR zidentyfikowano go jako tytułowy związek. Widmo PMR (DMSO-de): < 10,9 (vbs, 1, NH). 8,60(m, 1H), 8,36(s, 1,NH),7,61 (m, lH),7,36(m, lH),5,28(bs, 1, OH), 4,08 (d, 1H, J= 10Hz),2,5 (m, 1H), 2,1 (d, 1H), 1,87 (t, 1H) i 1,12 (d, 3H) ppm.
7'-Metylo-rel-4,5'S-spiro[imidazolidyno-4,5'(6'H)-chinolino]-dion-2,5.
Materiał odpowiadający pikowi 3 z HPLC rekrystalizowano z mieszaniny eteru etylowego, metanolu i etanolu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 228-231°C. Na podstawie widma PMR zidentyfikowano go jako tytułowy związek. Widmo PMR (DMSO-ge): < 10,97 (vbs, 1, NH), 8,64 (s, 1, NH), 8,43 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,39 (s, 1, CH = C, 2,67 )(q, 2H) i 1,94 (s, 3H) ppm.
7'8'-Dwuwodoro-8'-hydroksy-7'-metylo-rel-4,5'S, 7'R, 8'R-spiro-[imidazolidyno-4,5'(6'H)chinolino]dion-2,5.
Materiał odpowiadający pikowi 4 z HPLC rekrystalizowano z mieszaniny eteru etylowego i metanolu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 252-256°C. Na podstawie widma PMR zidentyfikowano go jako tytułowy związek. Widmo PMR (DMSO-de): 6 10,85 (vbs, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,47 (s, 1,NH), 7,37 (s, lH),5,42(m, 1, OH), 4,44 (bd, 1H,J = 2,5 Hz), 2,5 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,77 (m, 1H) oraz 0,96 (d, 3H) ppm.
7', 8'-Dwuwodoro-8'-hydroksy-4,5'S, 7'S, 8'S-spiro[imidazolidyno-4,5'(6'H)-chinolino]dion-2,5.
Materiał odpowiadający pikowi 5 z HPLC rekrystalizowano z eteru etylowego i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 238-241°C. Na podstawie widma PMR zidentyfikowano go jako tytułowy związek. Widmo PMR (DMSO-de): <11,06 (vbs, NH), 8,71 (s, NH), 8,56 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 5,40 (d, 1, OH), 4,37, (bs, 1 Η, 8Ή, wymienialny z D2O, J = 2,5 (Hz), 2,32 (t, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,59 (d, 1H) i 1,06 (d, 3H) ppm.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych spiro-heteroazólanów o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze A oznacza grupę hydroksymetylenową lub metinową, Y oznacza grupę metylenową, alkilometylenową, metinową lub alkilometinową, w których to grupach podstawnik alkilowy ma w każdym przypadku 1-4 atomów węgla, z tym że gdy A oznacza grupę metinową, wówczas Y oznacza grupę metinową lub alkilometinową, a pomiędzy A i Y we wzorze 1 występuje podwójne wiązanie zaznaczone na rysunku linią przerywaną, Q oznacza atom azotu lub N-tlenek, natomiast X znajduje się w pozycji 3' i oznacza atom wodoru lub chlorowca albo X znajduje się w pozycji 2' i oznacza atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze lb, w którym λ i??9 wvżej podane znaczenie, a R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, poddaje się reakcji z bezwodnikiem vvvrn w środowisku kwaśnym, a następnie przeprowadza się hydrolizę otrzymanej soli octanowej w takim rozpuszczalniku jak woda, tetrohydrofuron lub dioksan, przy Wartości pH co najmniej około 10, otrzymane związki o wzorach lc i ld rozdziela się, ewentualnie spito- hydantóirtę o wzorze lc lub ld utlenia się do N-tlenku, w którym X i R mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w dopuszczalną w farmacji sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji utleniania stosuje się 30% wodny roztwór nadtlenku Wodoru, w kwaśnym rozpuszczalniku, w temperaturze zawartej w zakresie od około 0°Ć do około 100°C.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przekształcenia prowadzi się z użyciem bezwodnika Octowego w kwasie octowym lub z użyciem samego bezwodnika octowego, zawierającego Śladowe ilości wody, w temperaturze zawartej w zakresie od około 60°C do około 95°C, a następnie otrzymaną sól octanową poddaje się hydrolizie w wodzie o pH w zakresie od około 10 do około 14.
    Schemat
    Schemat
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL1985255978A 1984-10-30 1985-10-28 Method of obtaining novel spiroheteroazolones PL152316B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1984/001767 WO1986002647A1 (en) 1984-10-30 1984-10-30 Spiro-heteroazolones for treatment of diabetes complications

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL255978A1 PL255978A1 (en) 1987-07-13
PL152316B1 true PL152316B1 (en) 1990-12-31

Family

ID=22182314

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985255978A PL152316B1 (en) 1984-10-30 1985-10-28 Method of obtaining novel spiroheteroazolones
PL1985281584A PL152323B1 (en) 1984-10-30 1985-10-28 Method of obtaining novel spiro-heteroazolones

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985281584A PL152323B1 (en) 1984-10-30 1985-10-28 Method of obtaining novel spiro-heteroazolones

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0180421B1 (pl)
JP (1) JPS61109789A (pl)
KR (1) KR870000625B1 (pl)
AT (1) ATE66228T1 (pl)
AU (1) AU553839B2 (pl)
DE (1) DE3583791D1 (pl)
DK (1) DK166150C (pl)
ES (1) ES8704168A1 (pl)
FI (1) FI83322C (pl)
GR (1) GR852606B (pl)
HU (1) HU198051B (pl)
IE (1) IE58287B1 (pl)
IL (1) IL76855A0 (pl)
PH (1) PH23491A (pl)
PL (2) PL152316B1 (pl)
PT (1) PT81382B (pl)
WO (1) WO1986002647A1 (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4537892A (en) * 1983-09-14 1985-08-27 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase
US4952694A (en) * 1988-07-27 1990-08-28 Pfizer Inc. Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins
US5006657A (en) * 1988-07-27 1991-04-09 Pfizer Inc. Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins
US5037831A (en) * 1990-05-21 1991-08-06 American Home Products Corporation Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2449030A1 (de) * 1974-10-11 1976-05-20 Schering Ag Neue pyridin-derivate
CA1088945A (en) * 1976-10-18 1980-11-04 Pfizer Limited Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4147795A (en) * 1977-02-11 1979-04-03 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4283409A (en) * 1979-10-29 1981-08-11 Pfizer Inc. Imidazolone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT81382A (en) 1985-11-01
AU4916485A (en) 1986-05-08
DK166150B (da) 1993-03-15
KR860003262A (ko) 1986-05-21
ES548271A0 (es) 1987-03-16
EP0180421B1 (en) 1991-08-14
GR852606B (pl) 1986-03-04
KR870000625B1 (ko) 1987-03-26
DK495285A (da) 1986-05-01
PL255978A1 (en) 1987-07-13
FI83322C (fi) 1991-06-25
PH23491A (en) 1989-08-16
PT81382B (pt) 1987-11-30
HU198051B (en) 1989-07-28
ATE66228T1 (de) 1991-08-15
IE852695L (en) 1986-04-30
DK495285D0 (da) 1985-10-29
EP0180421A1 (en) 1986-05-07
AU553839B2 (en) 1986-07-31
HUT40659A (en) 1987-01-28
FI862634A0 (fi) 1986-06-19
DK166150C (da) 1993-08-09
PL152323B1 (en) 1990-12-31
FI83322B (fi) 1991-03-15
FI862634A (fi) 1986-06-19
DE3583791D1 (de) 1991-09-19
JPS61109789A (ja) 1986-05-28
ES8704168A1 (es) 1987-03-16
IL76855A0 (en) 1986-02-28
WO1986002647A1 (en) 1986-05-09
IE58287B1 (en) 1993-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0034063B1 (en) Hydantoin amines and pharmaceutical compositions thereof
JPS607997B2 (ja) ヒダントイン誘導体治療剤
US5066659A (en) Spiro-heteroazalones for treatment of diabetic complications
US4996204A (en) Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
US4235911A (en) Hydantoin derivatives
EP0203791B1 (en) Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors
PL152316B1 (en) Method of obtaining novel spiroheteroazolones
EP0269355B1 (en) Imidazolidinedione derivatives
EP0159143B1 (en) Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications
PL142143B1 (en) Method of obtaining novel spiro-3-heteroazolydinodiones
JPH0573754B2 (pl)
EP0136143B1 (en) Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications
US4457939A (en) Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxy-3-substituted phenyl)hydantoins
CA1292992C (en) Spiro-heteroazolones for treatment of diabetes complications
US4680306A (en) Sprio-imidazolones for treatment of diabetes complications
US4766141A (en) Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications
CS244683B2 (en) Production method of spiro-3-hereroazolanes
KR860001870B1 (ko) 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법