DK166150B - Spirooeimidazolidin-4,5'(6'h)-quinolinaa-2,5-dion-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

Description

DK 166150B

Opfindelsen angår hidtil ukendte spiro[imidazolidin-4,5'-(6'H)-quinolin]-2,5-dion-forbindelser, som er nyttige ved behandling af visse kroniske komplikationer stammende fra diabetes mellitus, såsom diabetiske katarakter, retinopa-5 ti og neuropati, samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser.

Der er tidligere gjort forskellige forsøg på at fremskaffe mere effektive orale anti-diabetiske midler. Alminde-10 ligvis har disse anstrengelser involveret syntese af nye organiske forbindelser, især sulfonylurinstoffer, og bestemmelse af deres evne til væsentligt at sænke blodsukkerniveauer, når de indgives oralt. Imidlertid vides kun lidt om virkningen af organiske forbindelser med hensyn 15 til at forhindre eller lette kroniske komplikationer af diabetes, såsom diabetiske katarakter, neuropati og reti-nopati. US patentskrift nr. 3 821 383 angiver, at aldose-reductase-inhibitorer som l,3-dioxo-lH-benz[d,e]-isogui-nolin-2-(3H)-eddikesyre og derivater deraf er nyttige til 20 behandling af disse tilstande. US patentskrift nr.

4 117 230 angiver anvendelsen af visse hydantoiner som aldosereductase-inhibitorer til behandling af komplikationer af diabetes. Sådanne aldosereductase-inhibitorer fungerer ved at inhibere aktiviteten af enzymet aldosere-25 ductase, som er hovedansvarligt for at regulere reduktionen af aldoser, såsom glucose og galactose, til de tilsvarende polyoler, såsom sorbitol og galactitol, hos mennesker og andre dyr. På denne måde forhindres eller reduceres uønskede akkumulationer af galactitol i linsen hos 30 galactosæmiske individer og af sorbitol i linsen, de perifere nervestrenge og nyrerne hos forskellige diabetiske individer. I overensstemmelse hermed er sådanne forbindelser af terapeutisk værdi som aldosereductase-inhibitorer til bekæmpelse af visse kroniske diabetiske komplika-35 tioner, herunder dem af oculær art, da det er kendt inden for teknikken, at tilstedeværelsen af polyoler i øjets linse fører til kataraktdannelse med ledsagende tab af 2

DK 166150B

linseklarhed.

De hydantoiner, der kendes fra US patentskrift nr.

4 117 230, er bl.a. forbindelser med formlerne 5 0 · 0 // // BB —f f Λ i \ - o$ hvori enten X er H, og X er H, OH, F, Br, lavere alkyl 15 eller lavere alkoxy, eller X og X1 hver for sig er Cl, lavere alkyl eller lavere alkoxy.

Fra DK fremlæggelsesskrift nr. 146 689 kendes endvidere 1^2^3^41 -tetrahydro-spiro [imidazolidin-4,41 -quinolin 20 eller -pyrido(2,3-b)pyridin]-2,5-dion-forbindelser med formlerne 1 l i

i R

30 hvori enten X er H, og X1 er H, F, Cl, Br, lavere alkoxy eller phenyl, eller X og X^ hver for sig er lavere alkoxy, chlor eller phenyl, der angives at være nyttige inden for terapien som aldosereductase-inhibitorer til 35 kontrol af visse kroniske diabetiske komplikationer, og fra DK patentansøgning nr. 1835/83 kendes benzoazacyclo-alkyl-spiro-imidazolidiner med formlen 3

DK 166150B

HN-^

/ NH

5 r1 * 2 hvori R* er hydrogen, halogen, hydroxy eller methoxy, og 2 10 R er hydrogen, alkyl, phenylalkyl, alkanoyl eller p-to-luensulfonyl, der angives at være nyttige til behandling af komplikationer ved diabetes.

Af de ovennævnte kendte forbindelser er den førende for-15 bindelse 6-fluor-spiro[chroman-4,4,-imidazolidin]-2',5'-dion med det generiske navn sorbinil, som har nået praktisk klinisk anvendelse. Det har vist sig, at forbindelserne ifølge den fqreliggende opfindelse er mindre toxis-ke end denne naphtho-type-forbindelse.

20

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er spiro [imidazolidin-4, 51 (6 ’H)-quinolin] -2,5-dion-forbindelser med den almene formel

0V

25 ^-“H

HN

o A

hvori X er hydrogen eller halogen, Q er N eller N-oxid, 35 A er methylen, hydroxymethylen eller me thin, og

Y er methylen, alkylmethylen, methin eller alkylmethin, hvor alkyl i hvert tilfælde har 1-4 carbonatomer, idet Y

4

DK 166150B

er methin eller alkylmethin, når A er methin, og idet yderligere mindst én af A og Y altid er forskellig fra me thyl en, når Q er N, og X er H, 5 og farmaceutisk acceptable salte deraf.

Foretrukne forbindelser inkluderer dem, hvori Q er N eller N-oxid, Y er methylmethylen, A er methylen eller hy-droxymethylen, og X er hydrogen eller chlor. Endvidere 10 foretrækkes forbindelser, hvori Q er N eller N-oxid, A er methin, Y er methylmethin, og X er hydrogen.

Både blandinger af optisk aktive isomere og delvis eller fuldstændigt optisk adskilte isomere af de omhandlede 15 forbindelser er omfattet af opfindelsen.

Opfindelsen omfatter også farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel 20 bærer eller fortyndingsmiddel.

Forbindelserne og de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling af en diabetisk vært for komplikationer forbundet med diabetes, hvorved 25 værten indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Nummereringssystemet for spiro[imidazolidin-4,5'(6'H)-quinolin]-2,5-dion-forbindelserne med formlen I er som 30 vist nedenfor.

35 5

DK 166150B

O

Nh_-—NH

A "S^° x \/4V/5\ ^V3' XV 6> C-Ar/

10 Q A

Forbindelserne er spiro[imidazolidin-4,5'(6'H)-quinolin eller quinolin-N-oxid]-2/5-dioner. Forbindelserne kan være substitueret med halogen (X) i 3'-stillingen og kan 15 være 7 *,8'-dihydro-derivater.

Diastereomere kan adskilles ved metoder, som er velkendte inden for teknikken, såsom omkrystallisation med et egnet opløsningsmiddel som isopropylalkohol eller udrivning med 20 f.eks. et alkohol/ether-opløsningsmiddel, såsom isopro-pylalkohol/diethylether. Betegnelserne "Rel" og "(+)" betyder begge en 1:1 racemisk blanding af de to optisk aktive enantiomere.

25 Når X er halogen, inkluderer halogen fluor, chlor, brom og iod.

I det efterfølgende synteseskema belyses en fremstilling af forbindelser med formlen I. Forbindelserne med form-30 lerne IA-D er underklasser af forbindelser med formlen I og er omfattet af opfindelsen.

35 6

DK 166150B

K

H

H

H

+ <n en *—t H-)

< -CJ

S _ o — ω Pi x z | °-0> s ”N—( 5

z \ X

> S

cn £N

ffi u ω

rH

(D f\] 00 I—*

O

o — X z ,_/* u / O =/ \ H ^>=3=1/ > \ ^ * o

w DK 166150 B

7

/Ό cS

sy / 's—o

X

Λ 4-1

CO

CO

4-1 u a li en s:

Id

X

cn

Ld

CO

^ yO & £ k s? / 2 2 ^ --( y <^r~\

X

>

M

8

DK 166150B

,o « w / s— —yv c ·(/ s Z i

CD M

CD O

-u O

^ co +·

o W

<<- O

c s:

LlJ

LO

LU

tn LU + 2 cn _________

Di Ό f K yP i ** > JP A ) o u / \ / U H-? / \ / j—7>l_i" M, _________*_ x Λ ra

H

DK 166150B

9

Cd K

i °=\ ) ί °=( ) s i k-k s

ω O O

I . ffi CN

W «

Ld I—

Z

> tn

H

H

H

+

rH

cd 0

1 H 0=0 H

I H

O > 8 i tc 10

DK 166150B

Udgangs-diketonen II, hvori R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, omsættes med ammoniak i et tilbagesva-lende opløsningsmiddel, såsom benzen, der vil fjerne reaktionsvandet som en azeotrop, til opnåelse af keton-en-5 aminen III. Når X er hydrogen, omsættes III med propynal i et polært aprotisk organisk opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid, ved en begyndelsestemperatur på fra omkring -10 til omkring 25 °C, fortrinsvis omkring 0 eC, efterfulgt af en opvarmningsperiode på fra omkring 15 til 10 omkring 90 minutter, fortrinsvis omkring 45 minutter, ved en temperatur på fra omkring 100 til omkring 153 °C, fortrinsvis 153 °C, til opnåelse af tetrahydroquinolin-deri-vatet IV, hvori X er hydrogen.

15 Når X er forskellig fra hydrogen, omsættes alkenaldehydet V eller VI, der er kendte forbindelser eller kan fremstilles analogt med kendte forbindelser, med keton-enami-nen III i et polært, aprotisk organiske opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid ved fra omkring -10 til omkring 20 25 °C, efterfulgt af opvarmning til en temperatur fra om kring 100 til omkring 153 °C, til opnåelse af tetrahydro-quinolin-derivatet IV.

Når Z er NH, kan forbindelsen med formlen IV omsættes til 25 opnåelse af de tilsvarende forbindelser med formlen IA, f.eks. ved hjælp af de fremgangsmåder, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4 117 230. En forbindelse med formlen IV kondenseres med et alkalimetalcyanid (f.eks. natriumcyanid eller kaliumcyanid) og ammoniumcarbonat til dan-30 nelse af det ønskede spiro-hydantoin-slutprodukt. Denne reaktion udføres normalt i nærvær af et reaktionsinert polært organisk opløsningsmedium, hvori både reaktanterne og reagenserne er gensidigt blandbare. Foretrukne organiske opløsningsmidler inkluderer cycliske ethere, såsom 35 dioxan og tetrahydrofuran, lavere alkylenglycoler, såsom ethylenglycol og trimethylenglycol, med vand blandbare lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol og isopropylal- 11

DK 166150B

kohol, såvel som N,N-di(lavere alkyl)-lavere-alkansyre-amider, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-diethylformamid og Ν,Ν-dimethylacetamid. I almindelighed gennemføres reaktionen ved en temperatur i området fra omkring 20 til 5 omkring 120 eC i et tidsrum fra omkring 2 timer til omkring 4 dage. Selv om mængden af reaktant og reagenser, der anvendes ved reaktionen, kan variere i nogen udstrækning, foretrækkes det at anvende mindst ét svagt molært overskud af alkalimetalcyanidreagenset i forhold til carlo bonylringforbindelse-udgangsmaterialet for at frembringe maksimalt udbytte. Efter fuldførelse af reaktionen isoleres det ønskede produkt let på konventionel måde, f.eks. ved først at fortynde reaktionsblandingen med vand (kogning om nødvendigt) og derpå afkøle den resulterende van-15 dige opløsning til stuetemperatur efterfulgt af syrning til opnåelse af spiro-hydantoin-forbindelsen i form af et let udvindeligt bundfald.

Når X er 2' -alkoxy, er den foretrukne fremgangsmåde til 20 fremstilling af de tilsvarende forbindelser med formlen I ifølge den procedure, der er beskrevet af Dubas-Sluyter et al., Recueil Chim. Pays Bas, 91, 157-160 (1972), hvorved en forbindelse med formlen III omsættes med et alkyl-propiolat VIII, hvori R1 er alkyl med 1-4 carbonatomer, 25 fortrinsvis methyl, i et polært aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller carbitol, ved en temperatur i området fra omkring 100 til omkring 153 eC, fortrinsvis omkring 153 °C, til opnåelse af hydroxyforbin-delsen med formlen IVA. Det skal forstås, at forbindelsen 30 med formlen IVA også kan være til stede som 2-pyridon-isomeren.

Forbindelsen med formlen IVA omsættes med et vandopløseligt uorganisk sølvsalt, såsom sølvnitrat, og vandig ba-35 se, såsom kaliumhydroxid, ved en pH-værdi på fra omkring 9 til omkring 12, fortrinsvis omkring 10,5, og ved en temperatur fra omkring 0 til omkring 60 °C, fortrinsvis 12

DK 166150B

omkring 25 °C, til dannelse af et sølvsalt. Det isolerede sølvsalt omsættes med et alkyliodid med formlen F^I, hvori R2 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, ved en temperatur fra omkring 25 til omkring 100 °C, fortrinsvis 5 60 °C, til opnåelse af 2-alkoxyquinolin-derivatet IVB.

Omdannelsen til forbindelser med formlen I fortsætter ifølge de procedurer, der er anført for en forbindelse med formlen IV. ^ 10 Når Z er oxygen, kan forbindelsen med formlen IV omsættes til opnåelse af de tilsvarende forbindelser med formlen IA ved hjælp af de fremgangsmåder, der er beskrevet f.eks. i US patentskrifterne nr. 4 226 875 og 4 267 342.

Ved én procedure omsættes en forbindelse med formlen IV 15 med et trialkylsilylcyanid, hvori hver alkylgruppe indeholder 1-4 carbonatomer og fortrinsvis er methyl, til dannelse af det tilsvarende cyantrialkylsilyloxy-derivat. Reaktionen gennemføres i nærvær af en Lewis-syre-kataly-sator, såsom et zinkhalogenid, aluminiumhalogenid eller 20 bortrifluorid, hvori zinkiodid er en foretrukken katalysator. I almindelighed anvendes temperaturer i området på fra omkring 0 til omkring 50 °C, fortrinsvis fra omkring 0 til omkring 20 0C, i et inert organisk opløsningsmiddel, typisk en ether, såsom diethylether, dimethoxyethan, 25 tetrahydrofuran og dioxan, eller et halogencarbonhydrid, såsom methylenchlorid, chloroform og lignende opløsningsmidler. Det resulterende cyantrialkylsilyloxy-derivat omdannes derpå til et alkyl-hydroxy-carboximidat-derivat ved omsætning med en syre i et alkoholopløsningsmiddel 30 R^OH. Egnede syrer inkluderer hydrogenhalogenider, især hydrogenchlorid. Alkoholen R^OH kan være enten en lavere alkanol på 1-4 carbonatomer, eller en eventuelt substitueret benzylalkohol, hvor substituenten inkluderer chlor, brom, fluor, hydroxy, alkyl med 1-3 carbonatomer 35 og alkoxy med 1-3 carbonatomer. Reaktionen gennemføres almindeligvis ved temperaturer i området fra omkring -10 til omkring 25 °C, fortrinsvis fra omkring 0 til omkring 13

DK 166150B

10 eC.

Hydroxy-carboximidat-derivatet kan omdannes direkte til den ønskede spiro-oxazolidin-2,5-dion IA ved et stort an-5 tal fremgangsmåder. I alle tilfælde er en spiro-4-alkoxy-oxazolin-2-on et mellemprodukt og kan, om ønsket, isoleres fra reaktionsblandingen. Imidlertid foretrækkes det almindeligvis at omdanne direkte uden nogen sådan isolering af mellemproduktet. Hydroxy-carboximidatet kan om-10 sættes med phosgen i nærvær af en base, såsom triethyl-amin eller andre trialkylaminer med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, dime-thoxyethan og dioxan. Phosgenet opløses almindeligvis 15 igennem reaktionsopløsningen ved en temperatur på fra omkring -10 til omkring 10 °C i fra omkring 5 til omkring 15 minutter, og opløsningen omrøres derpå ved fra omkring 20 til omkring 50 °C, fortrinsvis ved omkring 25 °C, i fra omkring 12 til omkring 48 timer, hvorefter spiro-oxa-20 zolin-2-onen overvejende er dannet. Dette mellemprodukt kan derpå omdannes til den ønskede spiro-oxazolidin-2,5-dion IA enten ved en yderligere gennembobling af phosgen ved fra omkring -10 til omkring 10 °C i fra omkring 15 til omkring 75 minutter, efterfulgt af omrøring ved stue-25 temperatur i et yderligere tidsrum fra omkring 12 til omkring 48 timer. Alternativt kan der sættes et alkalime-talcarbonat, såsom kalium- eller natriumcarbonat, eller ammoniumcarbonat til en opløsning af mellemproduktet i f.eks. vandigt tetrahydrofuran, og opløsningen omrøres 30 ved en temperatur på fra omkring 15 til omkring 50 °C, fortrinsvis omkring 25 °C, i et tidsrum på fra omkring 6 til omkring 24 timer til dannelse af den ønskede spiro-oxazolidin-2,5-dion IA.

35 Den ønskede spiro-oxazolidin-2,5-dion IA kan også fremstilles udfra hydroxycarboximidat-derivatet ved omsætning med et alkylhalogenformiat, hvor alkylgruppen indeholder 14

DK 166150B

1-4 carbonatomer, idet et foretrukkent reagens er ethyl-chlorformiat. Reaktionen gennemføres almindeligvis ved omrøring af hydroxy-carboximidat-mellemproduktet sammen med alkylhalogenformiatet i et inert opløsningsmiddel, 5 såsom pyridin, ved en temperatur på fra omkring -10 til omkring 15 °C, fortrinsvis omkring 0 °C, i et tidsrum på fra 30 minutter til omkring 2 timer, efterfulgt af opvarmning af opløsningen til en højere temperatur, fra omkring 50 til 150 °C, fortrinsvis fra omkring 90 til om-10 kring 120 °C, f.eks. til tilbagesvalingstemperaturen i pyridin, i fra omkring 2 til omkring 6 timer. Om ønsket kan spiro-oxazolidin-2-on-mellemproduktet isoleres fra den oprindelige reaktionsblanding efter opvarmning af opløsningen i relativt kortere tidsrum, f.eks. omkring 1 15 time.

Spiro-oxazolidin-2,5-dionerne kan også fremstilles udfra hydroxy-carboximidat-derivatet ved omsætning med 1,1'r carbonyldiimidazol, idet reaktionen almindeligvis gennem-20 føres ved en temperatur på fra omkring 50 til omkring 150 °C, fortrinsvis fra omkring 80 til omkring 110 °C, rent eller i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan og diethylether, i et tidsrum på fra omkring 12 til omkring 36 timer. Om 25 ønsket kan spiro-oxazolin-2-on-mellemproduktet opnås ved opvarmning i kun et relativt kort tidsrum, f.eks. fra omkring 30 minutter til omkring 90 minutter.

Når Z er svovl, kan forbindelserne med formlen IA frem-30 stilles ved at drage fordel af de tidligere omtalte hydr-oxy-carboximidat-derivater. Disse omdannes til chlorcarb-oximidat-derivater ved opvarmning med thionylchlorid til mellem ca. 35 °C og tilbagesvalingstemperaturen på omkring 79 °C i 1-3 timer, fortrinsvis omkring 2 timer. De 35 resulterende chlorcarboximidat-derivater omsættes med thiourinstof i en tilbagesvalende alkanol på 1-4 carbonatomer, fortrinsvis ethanol, i fra omkring 15 til omkring 15

DK 166150B

90 minutter, fortrinsvis 30 minutter, efterfulgt af en kortvarig vandig hydrolyse enten ved søjlechromatografi på sur silicagel eller i vandigt tetrahydrofuran eller dioxan indeholdende fra omkring 0,1 til 6 N saltsyre ved 5 fra omkring 0 til omkring 60 °C, fortrinsvis fra omkring 25 °C.

Forbindelsen med formlen IA kan oxideres til forbindelsen med formlen IB, hvori Q er N-oxid ved enhver procedure, 10 der kendes inden for teknikken. Ved en procedure anvendes omkring 30 volumen-% vandigt hydrogenperoxid i et surt opløsningsmiddel, såsom eddikesyre, ved en temperatur på fra omkring 0 til omkring 100 'C, fortrinsvis omkring 85 eC. Denne oxidationsprocedure bør undgås, når X er al-15 kylthio, alkylsulfinyl eller phenylthio, for at forhindre oxidation af svovldelen på X.

Forbindelsen med formlen IB kan omdannes til en forbindelse med formlen IC eller ID ved omsætning med eddikesy-20 reanhydrid i eddikesyre eller rent indeholdende et spor af vand ved en temperatur i området fra omkring 60 til omkring 95 "C, fortrinsvis omkring 95 °C.

Det resulterende acetatsalt VII omsættes ved fra omkring 25 0 til omkring 60 °C, fortrinsvis omkring 25 °C i et van digt opløsningsmiddel, såsom vand, vandigt tetrahydrofuran eller vandigt dioxan, ved en pH-værdi på fra omkring 10 til omkring 14, fortrinsvis omkring 13, til opnåelse af IC og ID. De relative mængder, som dannes af disse 30 produkter i den basiske vandige opløsning, af hasnger af reaktionstemperaturen, pH-værdien og arten af R-substituen ten.

På grund af det sure hydrogenatom i den 5-leddede hetero-35 cycliske spiro-ring i forbindelserne med formlen I, kan der dannes salte med farmaceutisk acceptable kationer ved konventionelle metoder. Således kan disse salte let frem- 16

DK 166150B

stilles ved behandling af forbindelsen med formlen I med en vandig opløsning af den ønskede farmaceutisk acceptable kation og inddampning af den resulterende opløsning til tørhed, fortrinsvis under formindsket tryk. Alterna-5 tivt kan en opløsning af forbindelsen med formlen I i en lavere alkylalkohol blandes med et alkoxid af den ønskede kation, og den resulterende opløsning derefter inddampes til tørhed. Egnede farmaceutisk acceptable kationer til dette formål inkluderer, men er ikke begrænset til, alka-10 limetalkationer, såsom kalium og natrium, jordalkalime-talkationer, såsom calcium og magnesium, ammoniumionen, lavere-alkanol-ammoniumioner og andre kationer afledt fra farmaceutisk acceptable organiske aminer, som kan danne vandopløselige aminadditionssalte.

15

Syreadditionssalte kan dannes af forbindelser med formlen I, når Q er N. Egnede salte inkluderer dem, der afledes fra saltsyre, svovlsyre og methylsulfonsyre. Disse syreadditionssalte kan fremstilles ved tilsætning af den pas-20 sende stærke syre til en opløsning af en forbindelse med formlen I i en lavere alkohol ved en temperatur på 0-60 °C, fortrinsvis 25 °C, efterfulgt af koncentrering til opnåelse af det ønskede produkt. Alternativt kan en vandig opslæmning af en forbindelse med formlen I dannes med 25 den passende stærke syre ved fra omkring 0 til 60 °C, fortrinsvis omkring 25 °C, efterfulgt af frysetørring og omkrystallisation fra en lavere alkohol.

Farmaceutisk acceptable salte er sådanne, som ikke forår-30 sager uacceptable skadelige reaktioner, når de indgives.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen I og de farmaceutisk acceptable salte deraf er nyttige som inhibitorer for enzymet aldosereductase ved behandling af kroniske 35 komplikationer af diabetes, såsom diabetiske katarakter, retinopati og neuropati. I denne beskrivelse skal behand-. ling forstås at inkludere både forhindring og lettelse af 17

DK 166150B

sådanne tilstande. Forbindelsen kan indgives et individ, som har behov for behandling ad en række forskellige konventionelle indgivningsveje, herunder oralt, parenteralt og topisk. I almindelighed vil disse forbindelser blive 5 indgivet oralt eller parenteralt i doseringer på fra omkring 0,05 til omkring 25 mg/kg legemsvægt af det behandlede individ pr. dag, fortrinsvis fra omkring 0,1 til omkring 10 mg/kg pr. dag. Imidlertid vil der nødvendigvis forekomme nogen variation i dosering afhængigt af til-10 standen af det individ, som behandles. Den person, som er ansvarlig for indgivningen, vil i hvert tilfælde bestemme den passende dosis for det enkelte individ.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan 15 indgives alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærere, i enten enkelte eller flergangs-doser.

Egnede farmaceutiske bærere inkluderer inerte faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige opløsninger og forskellige organiske opløsningsmidler. De far-20 maceutiske præparater, som dannes ved kombinering af de hidtil ukendte forbindelser med formlen I og de farmaceutisk acceptable bærere, indgives derpå let i en række forskellige doseringsformer, såsom tabletter, pulvere, pastiller, sirupper, injicerbare opløsninger og lignende.

25 Disse farmaceutiske præparater kan, om ønsket, indeholde yderligere ingredienser, såsom aromamidler, bindemidler, excipienter og lignende. Således kan der til oral indgiv-ning anvendes tabletter indeholdende forskellige excipienter, såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og calcium-30 phosphat, sammen med forskellige nedbrydningsmidler, såsom stivelse, alginsyre og visse komplekse silicater, sammen med bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine og acaciagummi. Desuden er glittemid-ler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og tal-35 cum, ofte nyttige til tabletteringsformål. Faste præparater af en lignende type kan også anvendes som fyldninger i bløde og hårde fyldte gelatinekapsler. Foretrukne mate- 18

DK 166150B

rialer hertil inkluderer lactose eller mælkesukker og po-lyethylenglycoler med høj molekylvægt. Når der ønskes vandige suspensioner eller elixirer til oral indgivning, kan den nødvendige aktive ingrediens deri kombineres med 5 forskellige søde- eller aromamidler, farvende materiale eller farvestoffer og, om ønsket, emulgerings- eller suspenderingsmidler, sammen med fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, propylenglycol, glycerol og kombinationer deraf.

10

Til parenteral indgivning kan der anvendes opløsninger af de hidtil ukendte forbindelser med formlen I i sesam- eller jordnøddeolie, vandig propylenglycol eller i steril vandig opløsning. Sådanne vandige opløsninger bør, om 15 nødvendigt, være passende pufret, og det flydende fortyndingsmiddel bør først gjort isotonisk med tilstrækkeligt salt eller glycose. Disse bestemte vandige opløsninger er særlig egnede til intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal indgivning. I denne forbindelse er de an-20 vendte sterile vandige medier alle let tilgængelige ved standardteknik, der er kendt af fagfolk.

Forbindelserne med formlen I kan ikke blot anvendes med fordel til fremstilling af vandige farmaceutiske præpara-25 ter til parenteral indgivning, som beskrevet ovenfor, men nærmere bestemt til fremstilling af farmaceutiske præparater, som er egnet til anvendelse som ophthalmiske opløsninger. Sådanne ophthalmiske opløsninger er af hovedinteresse for behandlingen af diabetiske katarakter ved 30 topisk indgivning. Således indgives forbindelserne ifølge opfindelsen til behandling af diabetiske katarakter til øjet på det individ, som har behov for behandling, i form af et ophthalmisk præparat fremstillet i overensstemmelse med konventionel farmaceutisk praksis, se f.eks. "Reming-35 ton’s Pharmaceutical Sciences”, 15th Edition, side 1488-1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa, U.S.A.. Det ophthalmiske præparat vil indeholde en forbindelse med 19

DK 166150B

formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en koncentration på fra omkring 0,01 til omkring 1 vægt-%, fortrinsvis fra omkring 0,05 til omkring 0,5 vægt-%, i en farmaceutisk acceptabel opløsning, suspension eller 5 salve. Nogen variation i koncentrationen vil nødvendigvis forekomme afhængigt af den bestemte anvendte forbindelse, tilstanden hos individet, som skal behandles, og lignende, og den person, som er ansvarlig for behandlingen vil bestemme den meste egnede koncentration for det enkelte 10 individ. Det ophthalmiske præparat vil fortrinsvis være i form af en steril vandig opløsning, som, om ønsket, kan indeholde yderligere ingredienser, f.eks. konserveringsmidler, puffere, tonicitetsmidler, antioxidanter og stabilisatorer, ikke-ioniske befugtnings- eller klaringsmid-15 ler, viskositetsforøgende midler og lignende. Egnede konserveringsmidler inkluderer benzalkoniumchlorid, benz-ethoniumchlorid, chlorbutanol, thimerosal og lignende.

Egnede puffere inkluderer borsyre, natrium- og kaliumhy-drogencarbonat, natrium- og kaliumborat, natrium- og ka-20 liumcarbonat, natriumacetat, natriumhydrogenphosphat og lignende i tilstrækkelige mængder til at holde pH-værdien i området fra omkring 6 til omkring 8, fortrinsvis fra omkring 7 til omkring 7,5. Egnede tonicitetsmidler er dextran 40, dextran 70, dextrose, glycerol, kaliumchlo-25 rid, propylenglycol, natriumchlorid og lignende, således at den ophthalmiske opløsnings natriumchlorid-ækvivalent er i området 0,9 — 0,2 %. Egnede antioxidanter og stabilisatorer inkluderer natriumhydrogensulfit, natriumdisul-fit, natriumthiosulfit, thiourinstof og lignende. Egnede 30 befugtnings- og klaringsmidler inkluderer polysorbate 80, polysorbate 20, poloxamer 282 og tyloxapol. Egnede viskositetsforøgende midler inkluderer dextran 40, dextran 70, gelatine, glycerol, hydroxyethylcellulose, hydroxymethyl-propylcellulose, lanolin, methylcellulose, petrolatum, 35 polyethylenglycol, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, carboxymethylcellulose og lignende. Det ophthalmiske præparat vil blive indgivet topisk til øjet hos det individ, 20

DK 166150B

som har behov for behandling, ved konventionelle metoder, f.eks. i form af dråber eller ved badning af øjet i den ophthalmiske opløsning.

5 Aktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen som midler til bekæmpelse af kroniske diabetiske komplikationer kan bestemmes ved et antal biologiske eller farmakologiske standardprøvninger. Egnede prøvninger inkluderer (1) måling af deres evne til at inhibere enzymaktiviteten af 10 isoleret aldosereductase, (2) måling af deres evne til at reducere eller inhibere sorbitolakkumulation i ischias-nerven og linsen hos akut streptozotocinerede, dvs. diabetiske rotter, (3) måling af deres evne til at reversere allerede forhøjede sorbitolniveauer i ischiasnerven og 15 linsen hos kronisk streptozotocin-inducerede diabetiske rotter, (4) måling af deres evne til at forhindre eller inhibere galactitoldannelse i linsen hos akut galactosæ-miske rotter, (5) måling af deres evne til at udskyde kataraktdannelse og reducere alvoren af linseuklarheder hos 20 kronisk galactosæmiske rotter, (6) måling af deres evne til at forhindre sorbitolakkumulation og kataraktdannelse i isoleret rottelinse inkuberet med glucose, og (7) måling af deres evne til at reducere allerede forhøjede sorbitolniveauer i isoleret rottelinse inkuberet med glu- 25 cose.

I det følgende anføres prøvningsdata til sammenligning af forbindelserne ifølge opfindelsen med sorbinil, den førende forbindelse, der er angivet i US patentskrift nr.

30 4 117 230.

1. 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-21,5'-dion-(sorbinil) blev syntetiseret ifølge proceduren fra eksempel XX i US patentskrift nr. 4 147 795 som følger:

En blanding bestående af 5,9 g (0,033 mol) 6-fluor-4-chromanon (kan skaffes fra the Aldrich Chemical Company, 35

DK 166150 B

21

Inc., Milwaukee, Wis. USA.), 2,8 g (0,43 mol) kaliumcyanid og 8,26 g (0,086 mol) pulveriseret ammoniumcarbonat i 40 ml ethanol blev anbragt i en bombe af rustfrit stål og opvarmet til 60 °C i et oliebad i 24 timer. Reaktions-5 blandingen blev derpå fortyndet med 300 ml vand, kogt i 15 minutter og efter at være afkølet til stuetemperatur gjort sut med 6N saltsyre. Det udfældede produkt blev derpå opsamlet ved sugefiltrering og efterfølgende omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 2,5 (35%) rent 6-10 fluor-spiro[chroman-4,4,-imidazolidin]-2',5'-dion, smp.

234 °C. Udbyttet af rent produkt var 36% af den teoretiske værdi.

Analyse beregnet for C^HgF^Og: 15 C 55,93, H 3,84, N 11,86.

Fundet C 55,54, H 3,88, N 12,12.

2. Spiro[imidazolidin-4, 5'(61H)-quinolin]-2,5-dion-3'-chlor-7',8'-dihydro-7'-methyl blev syntetiseret ifølge 20 proceduren i det efterfølgende eksempel 6.

3. Forbindelserne blev prøvet ifølge den procedure, der er beskrevet af S. P. Spielberg et al., J. Pharmacol.

Exp. Ther. 217:286-389, 1981. Denne prøvning blev udvik- 25 let for at bedømme et lægemiddels potentielle toxicitet.

Kort fortalt omfattede prøvningssystemet de følgende trin: der blev isoleret lymphocyter fra phenytoinfølsomme donorer, og de isolerede lymphocyter blev inkuberet med muselevermicrosomer, et NADPH-frembringende system, og 30 prøveforbindelsen. Celler blev opsamlet ved centrifugering og inkuberet i medium uden midlet i yderligere 16 timer. Efter denne tid blev cellelevedygtigheden bedømt ved trypan-blåt-udelukkelse. Resultaterne af prøvningen er sammenfattet i tabel I.

35 22

DK 166150B

TABEL I

Døde celler

Forbindelse Koncentration over basislinie 5 -

Sorbinil 50 u.M 9,4 +_ 1,1 500 uM 20,7 + 1,0

Spiro[imidazolidin- 10 4,5'(6'H)quinolin]- 50 nM 2,3 + 0,6 2,5-dion-3'-chlor- 7',8'-dihydro-7'methyl 500 nM 6,3+1,3 15 Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen er mindre toxiske end de tilsvarende naphtho-type-forbin-delser, som er angivet i US patentskrift nr. 4 117 230.

Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.

20 Magnetiske protonkerneresonansspektre (NMR) blev målt ved 250 MHz (med mindre andet er anført) for opløsninger i perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) og maksimumspositioner udtrykkes i dele pr. million (ppm) nedad fra tetrame-thylsilan. Maksimumsformerne angives som følger: s = 25 singlet, d - dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, b « bred, v = meget.

EKSEMPEL 1 30 rel 4,5'S 7'R Spiro[imidazolidin-4,5'(6'Hj-quinolin]-2,5-dion-7 *,8'-dihydro-7 *-methyl

Til en opløsning af 13,3 g (0,138 mol) ammoniumcarbonat og 3,8 g (0,058 mol) kaliumcyanid i 53 ml vand sattes en 35 opløsning af 4,75 g (0,p29 mol) 7-methyl-7,8-dihydro-qui-nolin-5-(6H)-on i 53 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 65 °C i 72 timer. Opløsningen blev afkølet

DK 166150B

23 og filtreret, og filtratet blev bragt til pH 6,5, hvorved der udfældedes et gummiagtigt fast stof. Det faste stof blev frafiltreret og vasket godt med vand. Omkrystallisa-tion fra ethanol gav 2,0 g af den i overskriften angivne 5 forbindelse: Smp. 252-254 °C som en blanding sammensat af 80 % af rel 7'R methyl diastereomeren og 20 % af rel 7'S methyl diastereomeren. NMR (DMSO-dg): δ 11,03 (vbs, IH); 8,76 (s, 0,8 x IH); 8,47 (m, IH); 8,36 (s, 0,2 x IH); 7,68 (m, 0,2 x IH); 7,46 (m, 0,8 xlH); 7,27 (m, IH); 10 2,85-3,0 (m, IH); 2,35-2,6 (m, IH); 2,0-2,2 (m, IH); 1,75-2,0 (m, 0,8xlH); 1,64 (t, 0,2 xlH); 1,09 (d, 0,8 x 3H); og 1,05 (d, 0,2 x 3H) ppm.

EKSEMPEL 2 15 rel 4,5'S 7'R Spiro[imidazolidin-4,5*(6lH)-quinolin]-2,5-dion-7 *,8 *-dihydro-7'-methyl

Koncentrering af ethanol-modervæskerne fra fremstillingen 20 af materiale beriget med hensyn til rel 4,5'S 7'R diastereomeren fra eksempel 1 og omkrystallisation fra ethyl-acetat gav 1,45 g materiale, som blev omkrystalliseret fra vand, hvorved der blev opnået 860 mg rel 4,5'S 7'S spiro[imidazolidin-4,5'(6’H)-quinolin]-2,5-dion-7',8'-di-25 hydro-7'-methyl: Smp. 145 - 152 °C som en blanding af 90 % rel 7'S methyl diastereomer og 10 % rel 7'R methyl diastereomer. NMR (DMSO-dg): δ 10,88 (vb s, 1, NH); 8,76 (s, 0,1 x 1, NH); 8,5 (m,lH); 8,36 (s, 0,9 x 1, NH); 7,68 (m, 0,9 x IH); 7,46 (m, 0,1 x IH); 7,27 (m, IH); 2,9-3,05 30 (m,IH); 2,5-2,75 (m, IH); 2,35-2,5 (m,lH); 2,05-2,15 (bd, IH); 1,75-1,95 (m, 0,1 x IH); 1,64 (t, 0,9 x IH), 1,09 (d, 0,1 x 3H); og 1,05 (d, 0,9 x 3H) ppm.

35

DK 166150 B

24 EKSEMPEL 3 rel 4,5*S 7'R Spiro[imidazolidin-4,5*(6'H)-quinolin]-2,5-dion-7',8'-dihydro-7'-methyl-1*-oxid 5 1,01 g (4,32 mmol) af en 65:35 diastereomerblanding af rel 4,5's 7'R og 4,5'S spiro[imidazolidin-4,5'(6'H)-qui-nolin]-2,5-dion-7', 8'-dihydro-7'-methyl blev opløst i en opløsning af 0,72 ml (7,0 mmol) 30 % hydrogenperoxid i 10 3,0 ml iseddike og blev opvarmet til 85 °C i 15 timer. En prøvning for peroxid med kaliumiodid-stivelse-prøvepapir viste intet tilstedeværende perioxid. Reaktionsblandingen blev koncentreret i vakuum til et orange skum, som blev udrevet med en blanding af ethylacetat, diethylether og 15 methanol, hvorved der blev opnået et lysebrunt fast stof i en mængde på 650 mg: Smp. 185-195 °C bestående af en 75:25 blanding af 4,5’S 7’R og 4,5'S 7’S diastereomerene.

NMR (DMSO-dg): δ 8,8 (b s, IH); 8,32 (m, IH); 7,35 (m, IH); 7,1 (m, IH); 3,05-3,35 (m,_H); 1,8-2,6 (m, IH); 1,15 20 (d, 0,75 x 3H); og 1,10 (d, 0,25 x 3H) ppm.

EKSEMPEL 4 rel 4,5’S 7'R Spiro[imidazolidin-4,5'(6'H)-quinolin]-2,5-25 dion-7',8'-dihydro-7'-methyl-1'-oxid

Koncentrering af modervæskerne fra udfældningen af rel 4,5rS 7'R diastereomeren i eksempel 3 og udrivning med 1:1 diethylether/hexan gav 60 mg af en 70:30 blanding 30 4,5'S 7'S og 4,5'S 7'R diastereomerene: Smp. 261-264 °C

NMR (DMSO-dg): δ 8,82 (s, 0,3 x IH); 8,46 (s, 0,7 x IH); 8,3 (t, IH); 7,35 (d, 0,7 x IH); 7,1 (d, 0,3 x IH); 3,05-3,35 (m, 2H); 1,5-2,3 (m, 3H): 1,5 (d, 0,3 x 3H); og 1,0 (d, 0,7 x 3H) ppm.

35

DK 166150 B

25 EKSEMPEL 5 rel 4,5*S 8'R Spiro[imidazolidin-4,5'(6*H)-quinolin]-2,5-dion-7', 8'-dihydro-8 *-hydroxy-7 *-methyl 5 2.7 g (11,68 mmol) af en 65:35 diastereomerblanding af rel 4,5'S 7'R og 4,5'S 7'S spiro[imidazolidin-4,5'(6Ή)-quinolin]-2,5-dion-7',8'-dihydro-7'-methyl blev opløst i en opløsning af 2,11 ml (20,5 mmol) 30 % hydrogenperoxid 10 i 8,1 ml iseddike og blev opvarmet til 80 °C i 17 timer.

En prøvning for peroxid med kaliumiodid-stivelse-papir viste intet tilstedeværende peroxid. Reaktionsblandingen blev koncentreret i vakuum til en gul olie. Udrivning med ethanol gav 3,35 g af et gult skum, efter af opløsnings-15 midlet var fjernet i vakuum. Til skummet (3,3 g) sattes 14 ml eddikesyreanhydrid plus to dråber vand, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 95 °C i tyve minutter til opnåelse af en klar gul opløsning. Reaktionsblandingen blev koncentreret i vakuum, tilsat ethanol og igen kon-20 centreret i vakuum. Gentagelse af denne procedure gav 3.8 g af et lysebrunt skum, som blev opslæmmet i 100 ml vand og tilsat en 5 % vandig natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen blev omrørt, indtil der blev opnået en klar opløsning. Tyndtlagschromatografisk analyse 25 (elueringsmiddel: 20 % methanol, 80 % chloroform) på si- licagelplader viste forekomsten af fire nye mere polære pletter, som var synlige ved anvendelse af 254 nm ultraviolet lys. Opløsningen blev neutraliseret med koncentreret saltsyre til pH 7 og blev ekstraheret med fem 100 ml 30 portioner ethylacetat. Efter tørring over vandfrit natriumsulfat gav koncentrering i vakuum 1,84 g af et lysebrunt skum.

Diasteromer-adskillelse

Produkterne blev adskilt ved højtryksvæskechromatografi under anvendelse af en "Dupont 8800" HPLC, Zorbax præpa- 35 26

DK 166150B

rativ silicagelsøjle, lineær gradient fra 95:5 methylen-chlorid/methanol til 85:15 methylenchlorid/raethanol i løbet af 20 minutter, strømningshastighed ml/min med ultraviolet detektion ved 254 nm. En portion af det rå produkt 5 (1,33 g) blev opløst i 7 ml af en 95:5 blanding af methy- lenchlorid og methanol. Der blev foretaget injektioner på 0,5-1,0 ml. Maksima svarende til 5 komponenter blev isoleret i en rækkefølge, som ikke svarede til den elue-ringsrækkefølge, der blev iagttaget ved tyndlagschromato-10 grafisk analyse.

Maksimum 1 ved højtryksvæskechromatografi (HPLC) svarede til den næstmindst polære plet ved tyndlagschromatografi (TLC). Maksimum ved 2 ved HPLC svarede til den tredie 15 mindst polære plet ved TLC. Maksimum 3 ved HPLC svarede til den mindst polære plet ved TLC. Maksimum 4 ved HPLC udviste retentionstid identisk med den trediemindst polære plet ved TLC. Maksimum 5 ved HPLC svarede til den mest polære plet ved TLC.

20

Materiale svarende til HPLC maksimum 1 blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået materiale med smp. 239-242 eC. Baseret på de følgende magnetisk-kerne-resonans-spektrale egenskaber blev det identificeret som 25 rel 4’5’S 7 "S, 8’R spiro[imidazolidin-4,51(6’H)-quino- lin]-2,5-dion-7',8'-dihydro-8'-hydroxy-7'-methyl, NMR (DMSO-dg): 6 11,1 (bs, 1, NH); 8,86 (s, 1, NH); 8,61 (m, IH): 7,50 (m, IH); 7,38 (m, IH); 5,35 (bs, 1, OH); 4,13 (d, IH, 8’-H, D20 addition J = 7,5 Hz); 1,8-2,15 (m, 30 3H) og 1,15 (d, 3H) ppm.

rel 4,5*S 7'R, 8'S spiro[imidazolidin-4,5'(6'Hj-quino- lin]-2,5-dion-7', 8'-dihydro-8'-hydroxy-7 *-methyl 35 Materiale svarende til HPLC maksimum 2 blev omkrystalliseret fra en blanding af diethylether, methanol og ethanol, hvorved der blev opnået materiale med smp. 236-

DK 166150B

27 239 °C. Baseret på de følgende magnetisk-kerneresonans-spektralegenskaber blev det identificeret som den i overskriften angivne forbindelse. NMR (DMSO-dg): 6 10,9 (vbs, 1, NH); 8,60 (m, IH); 8,36 (s, 1, NH); 7,61 (m, IH); 7,36 5 (m, IH); 5,28 (bs, 1, OH); 4,08 (d, IH, J = 10 Hz); 2,5 (m, IH); 2,1 (d, IH); 1,87 (t, IH) og 1,12 (d, 3H) ppm.

rel 4,5fS spiro[imidazolidin-4,51(6'HJ-quinolin]-2,5-di-on-7 *-methyl 10

Materiale svarende til HPLC maksimum 3 blev omkrystalliseret fra en blanding af diethylether, methanol og ethanol, hvorved der blev opnået materiale med smp. 228-231 °C. Baseret på de følgende magnetisk-kerneresonans-15 spektralegenskaber blev det identificeret som den i overskriften angivne forbindelse. NMR (DMSO-dg): 6 10,97 (vbs, 1, NH); 8,64 (s, 1, NH); 8,43 (m, IH); 7,46 (m, IH); 7,20 (m, IH); 6,39 (s, 1, CH=C); 2,67 (q, 2H) og 1,94 (s, 3H) ppm.

20 rel 4,5'S 7'R, 8'R spiro[imidazolidin-4,51(6tH)-quino- lin]2,5-dion-7',8 *-dihydro-81-hydroxy-71-methyl

Materiale svarende til HPLC maksimum 4 blev omkrystalli-25 seret fra en blanding af diethylether og methanol, hvorved der blev opnået materiale med smp. 252-256 °C. Baseret på de følgende magnetisk-kerneresonans-spektralegen-skaber blev det identificeret som den i overskriften angivne forbindelse. NMR (DMSO-dg): 6 10,85 (vbs, 1, NH); 30 8,55 (m, IH); 8,47 (s, 1, NH); 7,37 (s, IH); 5,42 (m, 1, OH); 4,44 (bd, IH, J = 2,5 Hz); 2,5 (m, IH); 2,17 (m, IH); 1,77 (m, IH) og 0,96 (d, 3H) ppm.

35 28

DK 166150B

rel 4,5'S, 7*5,8'S spiro[imidazolidin-4,51(61H)-quino-lin]-2,5-dion-71,8'-dihydro-81-hydroxy

Materiale svarende til HPLC maksimum 5 blev omkrystalli-5 seret fra diethylether, hvorved der blev opnået materiale med smp. 238-241 °C. Baseret på de følgende magnetisk-kerneresonans-spektralegenskaber blev det identificeret som den i overskriften angivne forbindelse. NMR

(DMSO-dg): 6 11,06 (vbs, 1, NH); 8,71 (s, 1, NH); 8,56 10 (m, IH); 7,5 (m, IH); 7,37 (m, IH); 5,40 (d, 1, OH); 4,37 (bs, IH, 8’-H, D20 addition, J = 2,5 Hz); 2,32 (t, IH); 2,14 (m, IH); 1,59 (d, IH) og 1,06 (d, 3H) ppm.

EKSEMPEL 6 15

Spiro[imidazolin-4,5 *(6T H)-quinolin]-2,5-dion-3 *-chlor-71,8'-dihydro-71-methyl

Til en opløsning af 28,8 mg (0,44 mmol) kaliumcyanid og 20 100 mg (1,04 mmol) ammoniumcarbonat i 4 ml ethanol og 4 ml vand sattes 40 mg (0,204 mmol) 3-chlor-7-methyl-7,8-dihydroquinolin-(5'6H)-on, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 65 °C i 24 timer. Der tilsattes yderligere 101 mg ammoniumcarbonat, og opvarmningen fortsattes i 72 25 timer. Der tilsattes yderligere 101 mg ammoniumcarbonat og 3 ml ethanol og 2 ml vand, og opvarmningen fortsattes ved 65 eC i 24 timér. Så tilsattes yderligere 101 mg ammoniumcarbonat, og opvarmningen fortsattes i 6 dage. Ethanolet blev fjernet fra den mørke reaktionsopløsning 30 ved koncentrering i vakuum. Remanensen blev fortyndet med vand, og pH-værdien blev bragt til 7 med vandig saltsyre, og reaktionsblandingen blev ekstraheret med to 50 ml portioner ethylacetat. Efter tørring over vandfrit natrium-sulfat blev opløsningen koncentreret i vakuum til 30 mg 35 af et mørkegrønt fast stof. Højopløsnings-massespektro-skopisk analyse bekræftede tilstedeværelsen af den i overskriften angivne forbindelse.

DK 166150B

29

Beregnet for C^H^NgOjCl: masse m/e 265,0619.

Fundet: 265,0624.

5 PRÆPARATION

3-Chlor-7-methyl-7,8-dihydroquinolin-5(6H)-on

Til 2,14 g (0,018 mol) 2-chlor-3-dimethylamino-acrolein i 10 20 ml dimethylformamid sattes 2,25 g (0,018 mol) 3-amino- 5-methyl-cyclohex-2-enon. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 40 timer. Det meste af opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev udrevet med petroleumsether og koncentreret i vakuum. Denne 15 procedure blev gentaget tre gange. Den resulterende rav farvede olie blev udrevet med 50 ml ethylacetat og filtreret for at fjerne et uopløseligt sort pulver. Ethylacetat -modervæskerne blev koncentreret i vakuum til opnåelse af 1,54 g af en mørkebrun olie. Dette materiale 20 (0,93 g) blev underkastet søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. Materiale med Rf 0,45 blev isoleret som en brun olie. Materialet blev identificeret som stort set indeholdende den i overskriften angivne forbindelse baseret på de følgende 25 spektraldata. Massespektrum basistop, m/e 195, med forhold 195:197 på 3:1 svarende til chlorisotoper. NMR (DMSO-dg): 6 8,78 (d, IH, J = 2,5 Hz); 8,15 (d, IH, J = 2,5 Hz); 2,2-3,2 (m, 5H) og 1,14 (d, 5H) ppm.

30 35

Claims (10)

1. Spiro-[imidazolidin-4,5'(6’H)-quinolin]-2,5-dion-for-5 bindeiser med den almene formel O -,ΜΣί hn Jv 10 \ ‘VyS W hvori X er hydrogen eller halogen, Q er N eller N-oxid, A er methylen, hydroxymethylen eller methin, og 20 Y er methylen, alkylmethylen, methin eller alkylmethin, hvor alkyl i hvert tilfælde har 1-4 carbonatomer, idet Y er methin eller alkylmethin, når A er methin, og idet yderligere mindst én af A og Y altid er forskellig fra methylen, når Q er N, og X er H, 25 og farmaceutisk acceptable salte deraf.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Q er N-oxid, og X, A og Y er som defineret i krav 30 1.

3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X er hydrogen, Q er N-oxid, A er methylen, og Y er methylmethylen. 35

4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, Q er N, og X, A og Y er som defineret i krav 1. DK 166150 B

5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at X er hydrogen, Q er N, A er methin, og Y er me-thylmethin.

6. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at X er som defineret i krav 1, Q er N, A er methy-len eller hydroxymethylen og Y er methylmethylen.

7. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet 10 ved, at X er hydrogen, Q er N, A er methylen, og Y er methylmethylen.

8. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet ved, at X er chlor, Q er N, A er methylen, og Y er me- 15 thylmethylen.

9. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet ved, at X er hydrogen, Q er N, A er hydroxymethylen, og Y er methylmethylen. 20

10. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-9 og en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel. 25 30 35