HU198051B - Process for producing spiro square brackets open imidazolidine-4,5'(6h)-quinoline square brackets closed-2,5-dione derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új spirofimidazolidin4,5’(6ll)-kinolinj-2,5-dion-származékok előállítására, melyek bizonyos diabetikus cukorvizelésből eredő krónikus betegségek, mint például diabetikus szürkehályog, recehártya bántalom és neurosis kezelésére alkalmasak.

Az utóbbi időben számos kutatás folyt hatásosabb díabctes ellenes szerek előállítására. Általában ezek során új szerves vegyületeket, különösen szulfonil-karbamidokat állítottak elő, amelyek orálisan adagolva jelentősen csökkentik a vér cukortartalmának szintjét. Azonban kevés ismeretes a szerves vegyületek krónikus diabetes komplikációk megelőzésében vagy csökkentésében, például diabetikus szürkehályog, neurosis és recehártya bántalom ellen kifejtett itatásáról. A 3.821.383. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban áldoz reduktáz inhibitorokat, mint például az l,3-dioxo-lH-benzo[d,e]izokinolin-2(3H>ecetsavat és származékait írták le, mint ilyen betegségek kezelésében alkalmazható anyagokat. A

4.117.230. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban bizonyos hidantoinokat írtak le, amelyek mint áldoz reduktáz inhibitorok diabetes komplikációk kezelésére alkalmasak. Ezek az áldoz reduktáz inhibitorok emberekben és más állatokban inhibiálják az áldozok, például szorbitollá és galaktitollá történő, redukcióját szabályozó áldoz reduktáz enzimet. Ilyen módon a nem kívánt galaktitol feldúsulás a szemlencsében, vagy perifériás idegkötegekben és a vesékben a különféle diabetes betegségek esetében, megelőzhető vagy csökkenthető. Ennek megfelelően ilyen vegyületek terápiásán alkalmazhatók, mint áldoz reduktáz inhibitorok bizonyos krónikus diabetes komplikációk, mint például szcmbántalmak gyógyítására, mivel ismeretes, hogy a szemlencsében a poliolok jelenléte szürkehályog kifejlődéséhez vezet..

A 3.985.888. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Carr és munkatársai leírtak bizonyos spiro-alkanon-imideket, és ezeket mint szedatívumokat alkalmazták. A 0065392. számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírtak bizonyos spiro-szukcinimíd származékokat és ezek áldoz reduktáz inhibiáló hatását.

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű spiro-hetero-azolonok előállítására, ahol az általános képletben

A jelentése metílén-csoport, mctincsoport vagy hidroxi-metil én -csoport,

Y jelentése metilén-csoport vagy (1 -4 szénatomos alkil )-metilén csoport,

Z jelentése hidrogénatommal szubsztituált nitrogénatom,

Q jelentése nitrogénatom vagy nitrogén-oxid-csoport, és

X a 3’-helyzetben található és jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.

A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, amelyekben az (1) általános képletben

Y jelentése metil-metilén-csoport és

A jelentése metílén-csoport vagy hidroxi-metilén-csoport és

X jelentése hidrogénatom vagy klóratom.

A találmány szerinti eljárás tárgykörébe beletartoznak az optikailag aktív izomerek elegyei és a részben vagy teljesen rezolvált optikailag aktív izomerek előállítása is.

A fenti vegyületekből gyógyszerészeti készítmények állíthatók elő úgy, hogy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot á az (1) általános képletű vegyületet keverjük össze.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek spiro-(imidazolidin-oxazolidin- vagy tiazolidin-4,S’j6’H]kinolin vagy kinolin-N-oxid)-2,5-dionok. A vegyületek a 3’ helyzetben X csoport szubsztituenst tartalmazhatnak, és lehetnek 7 ’ ,8 ’-díhidro -szár mazékok.

A diasztereomereket a szakirodalomban ismert módszerekkel, például alkalmas oldószerből, mintpéldául izopropanolból végzett átkristályosítással, vagy alkohol-éter oldószereleggyel, például izopropanol-dietiléter eleggyel végzett eldolgozással lehet elválasztani egymástól.

Amennyiben X jelentése halogénatom, ez lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.

A „Szintézis vázlat”-ban bemutatjuk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítási eljárását. Az (ΙΛ -D) általános képletű vegyületek az (1) általános képletű vegyület egyes alcsoportjait képezik és beletartoznak a találmány szerinti eljárás tárgykörébe. A (H) képletű kiindulási diketont valamely oldószerben, például benzolban, amely a reakcióban keletkező víz azeotróp elegyként való eltávolítására alkalmas, visszafolyatás melletti forralás közben, ammóniával reagáltatjuk és a (111) ááltalános képletű keton-enamint állítjuk elő. Amennyiben az általános képletben X jelentése hidrogénatom, a (ΠΙ) általános képletű vegyületet poláris, aprotikus, szerves oldószerben, mint például dimetil-formamidban, kezdeti, körülbelül -10 °-25 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten, propinallal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 15-90 percig, előnyösen körülbelül 45 percig, körülbelül 100°—153 °C közötti, előnyösen körülbelül 153 °C hőmérsékletre melegítjük, és a (IV) általános képletű tetrahidrokinolin származékot állítjuk elő, ahol az általános képletben X jelentése hidrogénatom.

Amennyiben X jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport, az (V) vagy (VI) általános képletű ismert, vagy Ismert vegyületekkel analóg módon előállítható alkcn-aldchidet reagáltatjuk poláris, aprotikus, szerves oldószerben, például dímetilformamidban körülbelül -10 ° - +25 C kezdeti hőmérsékleten a (Hl) általános képletű vegyülettel. Majd a reakcióelegyet körülbelül 100° — 153 °C hőmérsékletre melegítjük és a (IV) általános képletű tetrahidro-kinolin származékot állítjuk elő.

A (IV) általános képletű vegyület például a

4.117.230. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi eljárásban leírt módszerrel az (IA) általános képletű vegyületté alakítható. A (IV) általános képletű vegyületet alkálifém cianiddal (például nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal) és ammóniumkarbonáttal kondenzáljuk és a kívánt spiro-hidantoin végterméket kapjuk. A reakciót általában a reakcióban inért, mindkét reagenssel elegyedő, poláros, szerves oldószerben hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható oldószerek a ciklusos éterek, például a dioxán és a tetrahidrofurán, a kis szénatomszámú alkil én-glikolok, például az etilénglikol és a trimetilén-glikol, a vízzel elegyedő kis szénatomszámú alkanolok, például a metanol, az etanol és az Izopropanol, valamint az N,N-di(kis szénatomszámú alkil >kis szénatomszámú alkanoamidok, például az Ν,Ν-dimetil-formamid, az Ν,Ν-dietil-formamid és az Ν,Ν-dimetil-acetamid stb. A reakciót általában körülbelül 20 °C 120 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül két óra és egy nap közötti időtartamig végezzük. Bár a reakcióban alkalmazott reagensek mennyisége bizonyos határok között változhat, előnyösen kis moláris feleslegíí alkálifém cianid reagenst alkalmazunk a karbonil ciklusos kiindulási anyagra vonatkoztatva, hogy a maximális termelést biztosítsuk. A reakció befejeződése után a kívánt terméket a szokásos módszerekkel, például először a reakcióelegyet vízzel hígítva és szükség esetén forralva), majd a kapott vizes oldatot szobahőmérsékletre hűtve és megsavanyítva, így a spiro-hidantoin vegyületet könnyen kinyerhető csapadék formába hozva, nyerhetjük ki.

Az (1A) általános képletü vegyületet az irodalomban ismert bármely eljárás segítségével olyan (IB) általános képletü vegyületté oxidálhatjuk, amelyben Q jelentése nitrogcn-N-oxid-csoport. Egyik eljárás szerint például erre a célra körülbelül 30 térfogat%-os vizes hidrogénperoxidot alkalmazunk savas oldószerben, például ecetsavban, körülbelül 0° 100 °C közötti , előnyösen körülbelül 85 Chőmérsékleten. Ez az eljárás nem alkalmazható, amennyiben X jelentése alkiltio-csoport, alkil-szulfinil-csoport vagy feniltio-csoport, hogy az X csoport kénatomjának oxidációját elkerüljük.

Az (IB) általános képletü vegyidet nyomnyi vizet tartalmazó ecetsavanhidriddel önmagában vagy ecetsavban körülbelül 60 °-95 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 95 °C hőmérsékleten reagáltatva (IC) vagy (1D) általános képletü vegyületté alakítható.

A kapott (VII) általános képletü acetátot körülbelül 0° -60 C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten, vizes oldószerben, mint például vizes tetrahidrofuránban, vagy vizes díoxánban körülbelül 10 -14 pH értéken, előnyösen 13 pH értéken a kívánt (IC) vagy (1D) általános képletü vegyületté alakíthatjuk. A termékből képződő vizes hidroxíd oldat függ a reakció hőmérséklettől és a pH-tól.

A találmány szerinti eljárással előállított új (1) általános képletü vegyületek az áldoz reduktáz enzim hatásos inhibitorai, és diabetes krónikus komplikációk, mint például diabetikus szürkehályog, a recehártya bántalonii és neurózis kezelésére alkalmasak. A találmány tárgya eljárás ilyen jellegű megelőző kezelésre és a tünetek enyhítésére szolgáló kezelésre. A találmány szerinti anyagot a kezelést igénylő egyednek a számos módon, például orálisan, parenterálisan és helyileg is adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan általában körülbelül 0,05-25 mg/kg testsúly/nap, előnyösen körülbelül 0,1—10 mg/kg testsúly/nap dózisban adagoljuk. A beteg állapotától függően ez a dózis változhat. Minden esetben az adagolást előíró orvos határozza meg az alkalmazandó dózist.

A találmány szerinti eljárással előállított anyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal keverve egyszeres vagy többszörös dózisban adagolhatjuk. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok lehetnek inért szilárd hígító vagy töltőanyagok, steril vizes oldatok, és különböző szerves oldószerek. Az új találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok elegyítésével kapott gyógyszerészeti készítmények különböző dózis formában, például tablettaként, porként, pasztillaként, szirupként, injektálható oldatként és hasonló formában adagolhatok. Ezek a gyógyszerészeti készítmények kívánt esetben további alkotóelemeket, például ízesítő anyagokat, kötőanyagokat, kiszerelési segédanyagokat és hasonlókat Is tartalmazhatnak. Így például orális adagolás céljára a tabletták különféle hordozóanyagokat, mint például nátriumcitrátot, kálciumkarbonátot és kalciumfoszfátot, különböző dezintegrátor anyagokat, például keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat, különböző kötőanyagokat, mint például polivinil-pirrolidont, szacharózt, zselatint és akáciát is tartalmazhatnak. Ezen túlmenően kenőanyagokat, például magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is gyakran alkalmazunk tabletta készítés céljára. Hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók lágy vagy kemény töltött zselatin kapszulák töltőanyagként is. Erre a célra előnyösen alkalmazható anyagok a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Amennyiben orális adagolás céljára vizes szuszpenzió vagy elixír készítendő, az alapvető aktív hatóanyagot különböző édesítő és ízesítő anyagokkal, színező anyagokkal vagy festékekkel, és kívánt esetben emulgeálószerekkel vagy szuszpendálószerekkel, valamint hígítóanyagokkal, mint például vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek elcgyével elegyítjük.

Parenterális adagolás céljára az. új találmány szennti (I) általános képletü vegyületet szezám vagy földimogyoró olajban, vizes propilénglikolban vagy steril vizes oldatban alkalmazhatjuk. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferoljuk és elegendő mennyiségű sóoldattal vagy glükózzal izotóniássá alakítjuk. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális adagolás céljára. Az ezekben alkalmazott steril vizes közeget a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyületeket nemcsak a fent leírt vizes parenterális adagolás céljára alkalmas gyógyszerészeti készítmény készítésében liasználhaljuk előnyösen, hanem szemészeti oldatok készítésére is. Az ilyen szemészetioldatok elsősorban a diabetikus szürkehályog helyi kezelés formájában történő gyógyítására alkalmasak, és az ilyen betegségek kezelési eljárása a találmány szerinti eljárás előnyös részét képezi. Áz eljárás szerint az ilyen kezelést igénylő betegnek a diabetikus szürkehályog kezelésére a találmány szerinti vegyületeket szembe adagolt szemészeti oldat formájában alkalmazzuk, amely formált alakot a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak, lásd például Remington „Pharmaceutical Sciences” 15th Edition, p. 1488- 1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA), megfelelően állíthatjuk elő. A szemészeti oldat az (1) általános képletü vegyületet, avagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját kör'lbelül 0,01 1 súly%, előnyösen körülbelül 0,05-0,5 súly% mennyiségben tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható oldat, szuszpenzió vagy kenőcs formában. Az alkalmazott vegyülettől, a betegség súlyosságától és hasonló tényezőktől függően ettől eltérő dózis koncentráció is alkalmazható, és az alkalmazandó koncentrációt a kezelőorvos a/ adott esettől függően határozza meg. Λ szemészeti oldat előnyösen vizes steril oldat, amely kívánt esetben további adalékanyagokat, például bomlásgátlókat, pulfereket, tónusnövelo anyagokat, anlioxidánsokat és stahilizálókat, nem ionos nedvesítő anyagokat és tiszta oldat előállítását segítő adalékanyagokat viszkozitás növelő anyagokat és hasonló adalékanyagokat is tartalmazhat. Alkalmas bomlásgátlók például a benzalkonium-klorid, a benetonium-klorid, a klór-butanol, a timerosal és hasonlók. Alkalmas pufferek például a bórsav, a nátrium és káliumhidrogénkarbonát, a nátrium és káliumborát, a nátrium és káliumkarbonát, a nátriumaeetát, a nátrium-hí drogénfoszfát és hasonlók, olyan mennyiségben adagolva, amely a pH körülbelül 6-8 érték, előnyösen körülbelül 7 7,5 érték között való tartására alkalmas. Alkalmas tónus növelő anyagok a dextrán 40, a dextrán 70, a dextróz, a glicerin, a káli undd őri d, a propilénglikol, a nátriumklorid és hasonlók, olyan mennyiségben alkalmazva, hogy a szemészeti oldat nátriumklorid ekvivalense 0,9 ± 0,2% legyen. Alkalmas antioxidánsok és stabilizátorok például a nátriumhidrogénszulfit, a nátriummetabiszulfit, a nátriumtioszulfit, a tiokarbamid és hasonlók. Alkalmas nedvesítő és tiszta oldat létrehozását segítő szerek például a poliszorbát 80, a poliszorbát 20, a poloxamer 282 és a tiloxapol. Alkalmas viszkozitás növelő szerek például a dextrán 70, a dextrán 40, a zselatin, a glicerin, a hidroxi-etil-cellulóz, a hidroxi-metil-propil-cellulóz, a lanolin, a metil-cellulóz, a vazelin, a polietilénglikol, a polivinilalkohol, a polivinil-pirrolidon, a karboxi-metil-cellulóz és hasonlók.

A szemészeti oldatot a kezelést igénylő betegnek helyileg szembe alkalmazzuk, a szokásos módszerek szerint, például csepp formában vagy a szem szemészeti folyadékkal való Öblítésével.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek krónikus diabetikus komplikációk kezelésében való aktivitását számos standard biológiai vagy farmakológiai teszttel meghatározhatjuk. Alkalmas teszt például (1) a vegyületek izolált aldóz reduktáz enzim inhibiáló hatása, (2) a vegyületek aktivitása diabetikus patkányok esetében, az akut módon streptozotocín inkubált szorbitol akkumuláció csökkentésében vagy meggátlásában a csípőidegben és szemlencsében, (3) krónikusan stretpzotocin indukált diabetikus patkányok csípőidegében és szemlencséjében akkumulálódott magas szorbitol szint megfordításában kifejtett aktivitásuk, (4) akut galaktoszemikus patkányok szemlencséjében a galaktitol képződésének megakadályozásában vagy megelőzésében kifejtett aktivitás, (5) krónikusan gaiaktoszemikus patkányokon kialakuló szürkehályog képződésének megakadályozásában és a szemlencse homályosságának csökkentésében kifejtett aktivitás, (6) glükózban inkubált izolált patkány szemlencsében való szorbitol akkumuláció és szürkehályog képződés megelőzésében kifejtett aktivitás, (7) glükózban inkubált izolált patkány szemlencsében már magas szorbitol szint csökkentésében kifejtett aktivitás meghatározása.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A magmágneses rezonancia proton spektrumokat (NMR) (hacsak másképp nem jelezzük) 250 MHz-cs berendezésen, perdeutero-dimetilszulfoxidban (DMSO-d₆) mértük és a kémiai eltolódás értékeket ppm értékben adjuk meg a tetra metil-szilán standardra vonatkoztatva. A jelek multiplicitását az alábbiak szerint jelöljük: s, szingulel. d, dublett, t, triplett, q, kvartett, m, multiplett, sz, széles, e, erős.

1. példa rel-4,5S,7’R-spíro-(imidazolidin-4,5’(6'H)-kinolin)-7’,8’-dihidro-7’-metil-2,5’-dion

13,3 g (0,138 mól) ammóniumkarbonát és 3,8 g (0,058 mól) káliumdanid 53 ml vízben készült oldatát 4,75 g (0,029 mól) 7-metil-7,8-dihidro-kinolin5(6H)-on 53 ml metanolban készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet 72 óráig 65 °C-ra melegítjük, majd az oldatot lehűtjük, leszűrjük és a szűrlet pH értékét

6,5 értékre állítjuk be. Gumiszerű csapadék válik ki, amelyet leszűrünk és vízzel alaposan mossuk. A csapadékot etanolból átkristályosítjuk, és 0,2 e kívánt címbeli terméket kapunk. Op.. 252-254 ^C, 80% 7‘S-metil és 20% 7’R-meti) diasztereomert tartalmazó keverék.

NMR (DMSO-d₆): 11,03 (e, sz, s, 1H), 8,76 (s, 0,8xlH), 8,47 (m, 1H, 8,36 (s, 0,2x1 H), 7,68 (m, 0,2x111) 7,46 (m, 0,8xlH), 7,27 (m, 1H), 2,85-3,0 (m, 1H), 2,33-2,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 1,75-2,0 (nr, 0,8x1 H), 1,64 (t, 0,2x1 H), 1,09 (d, 0,8x x3H), 1,05 (d, 0,2x3H) ppm.

2. példa rel -4,5 S,7 ’S- S pi ro(i midazolidin 4,5 ’(6 ’H)-kinolin)-7 ’,8’-dihidro-7 ’-metil-2,5 -dión

A reI4,5'S,7’-R-diasztereomerben gazdag termék 1. példa szerinti előállításának etanolos anyalúgját betöményítjük, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 1,45 g terméket kapunk, amelyet vízből átkristályosítunk és 850 mg rel4,5’S,7’S-spiro(imidazolidin4,5’(6’H)-kinolin)-7',8’-dihidro-7’-metil-2,5-diont kapunk. Op.: 145-152 °C, 90% rel-7’-S-metildiasztereomer és 10% rel-7’R-metil diasztereomer elegye.

NMR (DMSO-d₆). 10,88 (e, sz, s, 1H), 8,76 (0,lx xlll), 8,5 (m, 1H), 8,36 (s, 0,9xlH), 7,68 (tn, 0,9x xlH), 7,46 (tn, O.lxlH), 7,27 (m, 1H), 2,9-3,05 (m, 1H), 2,5-2,75 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,05-2,15 (sz, d, 1H), 1,75-1,95 (m,0,lxlH), 1,64 f, 0,9x1 Η), 1,09 (d, 0,1 x3H), 1,05 (d, 0,9x3H) ppm.

3. példa rel-4,5’S,7’-R-Spiro(imidazolidin4,5’(6’H)-kinolin-7 ’,8 ’-dihi dro-7 ’-metil - l’-oxid-2,5 -dión

1,0 g (4,32 mmól) 65:35 diasztereomer arányú rel4,5’-S,7’R- és 4,5’S,7’S-spiro[imidazblidin4,5’(6’H> -kinolin]-7’,8’-dihidro-7’-metil-2,5-diont oldunk 0,72 ml (7,0 mmól) 30%-os hidtogénperoxid és 3,0 ml ^égecet elegyében, majd a reakcióelegyet 15 óráig 85*Cra melegítjük. Káliumjodidos keményítős indikátorpapírral végzett vizsgálat szerint a reakcióelegy nem tartalmaz peroxidot. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a sárga habos maradékot etilacetát-dietiléter-metanol eleggyel eldolgozzuk. 650 mg barna szi4

Járd anyagot kapunk, Op.: 185-195 °C- 75:25 arányú ieÍ4,5’S,7’R- és 4,5'S,7'S- diasztereomer keverék

NMR (DMSO-iL): 8,8 (sz, s, IH). 8,32 (m, 111),

7,35 (m, 1H), 7,l(m, 1H), 3,05-3,55 (ni, - H),

1,8-2.6 (rn, H), 1,15 (d, O,75x3H), 1,10 (d, 0,25x3H) ppm.

4. példa rel4,5'S,7’S-Spiro[imidaz.olidín-4,5'(6’H)-kinolinj-7’,8’-dihidro-7’-metil-l ’-oxid-2,5-dion

A rel4,5’-S,7'R-diasztereomer 3. példa szerinti előállításának anyalúgjait bepároljük és a maradékot 1:1 arányú dietiléter-hexán eleggyel eldolgozzuk. 60 mg 70:30 arányú 4,5’-S,7'S- és 4,5’S,7'R-diasztereomer elegyet kapunk. Op.. 261 264 °CNMR (DMSO-dJ. 8,82 (s. 0,3x1 H), 8,46 <s, 0,7x xlH), 8,3 (t, IH), 7,35 (d,0,7x1 H), 7,1 (d,0,3x1 H), 3,05 .3,35 (m, 2H), 1,5- 2,3 (m, 3H), 1,15 (d, 0,3x x3H). 1,0 (d. 0,7x3H) ppm.

5. példa rcl 4,5 'S,7 ’S,8 ’ R-Spi ro [ í mi dazoli din 4,5 '(6 ’H)-kinolinj-7’,8’ dibidro-8’-liidroxi-7'-metil-2,5-dión

2,7 g (11,68 mmól) 65:35 arányú rel4,5’S,7'R és

4,5 S,7’S-spíro[imidazolidin4,5 '(6'H)-kinoliuj-7',8’-di!iidro-7'-metil-2,5-dion diaszlereomcr elegyet oldunk 2,11 ml (20,6 mmól) 30%-os bidrogénperoxid és 8,1 ml jégecet elegyében. A reakcióelegyet Γ7 óráig 90 °C-ra melegítjük A káliumjodidos keményítős indikátorpapírral végzett vizsgálat szerint az elegy nem tartalmaz peroxidot. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és sárga olajos terméket kapunk. A maradékot etanollal eldolgozzuk és az oldószert vákuumban cl párologtatjuk. 3,5 g sárga habot kapunk. 3,33 g habos anyaghoz 14 ml ecetsavanhidridet és 2 csepp vizet adunk, majd az elegyet 20 percig 95 °C-on keverjük. Tiszta sárga oldatot kapunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk, majd ismét vákuumban bepároljuk. Ennek az eljárásnak ismétlésével 3,8 g barnás babos anyagot kapunk, amelyet 100 ml vízben szuszpendálunk és 5%-os vizes nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Vékonyrétegkromatográftás analízis szerint (20:80, metanol-kloroform eluens, szilikagcl lap) négy új 254 nm UV lámpa alatt látható folt megjelenését mutatja. Az oldatot tömény sósavval 7 pH értékig semlegesítjük., majd ötször 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljük és 1,94 g barnás habot kapunk.

Diasztereomerek szétválasztása

A terméket nagynyomású folyadékkromatográfla segítségével Dupont 8800 HPLC berendezésen, Zorbax preparatív szilikagél kolonnát alkalmazva választjuk szét. A szétválasztást lineáris gradiens extrakcióvnl 95:5, diklórmetán metanol eluenstől 85:15, diklórmctán-metano! eluens felé haladva, 20 perc alatt, 20 ml/perc áramlási sebesség mellett, 254nm-en végzett UV detektálással végezzük. 1,33 g nyers terméket 7 ml 95:5 diklórmetán-metanol oldószerelegyben oldva 0,5 1,0 ml injektálásokat végeztünk. Az öt komponenshez tartozó csúcsoknak megfelelő anyagokat izoláltuk, amelyek nem feleltek meg a vékonyrétegkromatográfiás analízis során tapasztalt eluációs sorrendnek.

A nagynyomású folyadékkromatográfla (HPLC) első csúcsa a vékonyrétegkromatográfiás (VRK) analízis második legkevésbé poláros foltjának felel meg. A HPLC második csúcsa megfelel a VRK harmadik legkevésbé poláros foltnak. A HPLC harmadik csúcsa megfelelő a VRK legkevésbé poláros foltjának. A negyedik HPLC csúcs megfelel a VRK harmadik legkevésbé poláros foltjának. Az ötödik HPLC csúcs megfelel a VRK legpolárosabb foltjának.

A HPLC első csúcsának megfelelő anyagot metanolból átkiistályosítjuk és 239 -242 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Az NMR analízis adatai szerint rel4,5’S,7’S,8’R-spiro[imidazolidin4,5'(6’H)-kinolín]-7',8'-dihidro-7’-mctil -8’-hidroxi-2,5-dion.

NMR (DMSO-d<,): 11,1 (sz, s, IH), 8,86 (s, IH), 8,61 (m, IH), 7,50 (m 1H), 7,38 (ni, 1H), 5.35 (sz, s, IH), 4,13 (d, IH, 8’-H,D₂O hozzáadás J= 7,5Hz), 1,8 2,15 (m, 3H), 1,15 (d, 3H) ppni.

rel4.5'S,7’R,8’S-Spiro[iniida/.olidin-4,5’(6’H)kinolin]-7’,8’-dihidro-8’-hidroxi-7'-nietil-2,5-dion

A HPLC második csúcsának megfelelő anyagot dietiléter-nictanol-etanol oldószerelegyből átkristátyosítjnk és op.: 236 239 °C terméket kapunk. Az alábbi magtnágneses spektrum alapján az anyag a címbeli vegyület.

NMR (DMS0-d₆): 10,9 (e, sz, s, IH), 8,60 (ni, Ili), 8,36 (s, 111), 7,61 (m, I). 7,36 (ni, IH), 5,28 tsz, s, 1H), 4,08 fd, III, J40Hz), 2,3 (ni, IH), 2,1 (d, IH), 1,87 (t, III). 1,12 (d, 3H)ppm.

rel 4,5 ’S-Spi ro| i midazolidin 4,5 ’(6'H)-kinolin]-7'-mctil 2,5-dion

Λ HPLC harmadik csúcsának megfelelő anyagot dietiléter-mctanol-etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ορτ. 228 231 °C. Az alábbi magmágneses rezonancia spektruma alapján a termék a címbeli vegyület.

NMR (DMSO-dfi): 10,97 (e, sz, s, 1H), 8,64 (s, IH), 8,43 (ni, IH), 7,46 (in. 1H). 7,20 (m, IH). 6,39 (s, 1H), 2,67 (q. 2H). 1,94 (s, 3H) ppm.

rel4,4’S,7’R,8’R-Spiro[unidazolidin4,5’(6’H)-kinolin j-7’,8’-dihidro-7’-metil-8‘-hidroxi-2,5-dión

A HPLC negyedik csúcsának megfelelő anyagot dietil éter-metanol-oldószerelegyből átkristályosítjuk, op: 252-256 °C·

Az alábbi magmágneses rezonancia spektrum alapján az anyag szerkezete megfelel a címbeli vegyületnek.

NMR (DMSO-d₆): 10,85 (e, sz. s, IH). 8,55 (m, IH), 8,47 (s. Hl), 7,37 (s, 1H), 5,42 (in, 1H),4,44 (sz, d. IH, ,1=2,5Hz). 2,5 (m, 111), 2,17 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 0,96 (d, 3H) ppm.

rel 4,5'S ,7’S,8 ’ S-S pi ro[i mi d a zoli din-4,5’(6 Ή)kinolin]-7 ’^'-dihidro-S'-hidroxi-i.S-dion

A HPLC ötödik csúcsának megfelelő anyagot dietiléterből átkristályosítjuk, op.: 238 241 C. Az alábbi magmágneses rezonancia spektrum alapján az anyag megfelel a címbeli szerkezetnek.

NMR (DMSO-d₆): 11,06 (e, sz. s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,5 (m. 1H), 7,37 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,37 (sz, s, 1H, 8’-H,D₂O hozzáadás, H =2,5Hz.), 2,32 (t, 1H), 2,14 (m, I Η), 1,59 (d, Hí), 1,06 (d, 3H) ppnr.

6. példa

Spiro[imidazolidin-4,5'(6’H)-kinolin]-7’,8’-dihidro-3’-klór-7’-nietil-2,5-dion

28,8 mg (0,44 mmól) káliumcianid és 100 mg (1,04 mmól) ammóniumkarbonát 4 ml etanol és 4 ml víz elegyében készült oldatához 40 mg 7,8-dihidro-3-klór-7-metil-kinolin-5(6H)-ont adunk és a reakcióelegyet 24 óráig 65 °C-on keverjük. Ezután további 101 mg ammónlumkarbonátot adunk hozzá és a melegítést 72 óráig folytatjuk. Ekkor további 101 mg ammónlumkarbonátot 3 ml etanolt és 2 ml vizet adunk az elegyhez, majd 24 óráig 65 °C-ra melegítjük. További 101 mg ammónlumkarbonátot adunk nozzá és a melegítést 6 napig folytatjuk. A sötét reakcióelegyből az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és pH értékét vizes sósavval 7 értékre állítjuk be. Az elegyet kétszer 50 ml etilacetáttal extrahaljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 30 mg sötétzöld szilárd anyagot kapunk. Nagyfelbontású tömegspektroszkópiás vizsgálat szerint a terméket tartalmazza.

A C,₂Hi₂NjO₂a képlet alapján számított molekulatömeg: m/e 265,0619, a talált molekulatömeg: 265,0624.

Előállítás

3-Klór-7-me til -7,8 -dihidro-kinolin -5 (6H)-on

2,14 g (0,018 mól) 2-klór-3-(dimetil-amino)-akrolein 20 ml dimetilformamidban készült oldatához 2,25 g (0,018 mól) 3-amino-5-metil-ciklohex-2-enont adunk. A reakcióelegyet 40 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószer nagy részét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot petroléterrel eldolgozzuk és vákuumban betöményítjük. Ezt az eljárást háromszor megismételjük. A kapott ámbra színű olajat 50 ml etilacetáttal eldolgozzuk és a fekete oldhatatlan port leszűrjük. Az etilacetátos anyalúgot vákuumban bepároljuk és 1,54 g sötétbarna olajat kapunk. Ezt az anyagot (0,93 g) szilikagélen, etilacetát eluens alkalmazásával oszlopkromatografáljuk. A 0,45 Rf értékű anyagot izoláljuk és barna olajos anyagot kapunk. Az alábbi spektroszkópiai adatok alapján a termék fő tömegében a címbeli vegyületet tartalmazza.

MS bázis csúcs m/e 195, arány 195:197, ahol.3:1 megfelel a klór izotópoknak.

NMR DMSO-d₆): 8,78 (d, 1H, J=2,5Hz), 8,15 (d, 1H, J=2,SHz), 2,2-3,2 (m, 5H), 1,14 (d, 5H) ppm.

7. példa (5’R)- és (5’S>3’-klói-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-1 -[(R)-l -fenil-etil-karbamoil]spiro[inúdazoli din -4,5 ’-kinoli n J-2,5 -dión

Lánggal szárított edényben, nitrogén atmoszfc r.íban 0,82 g (0,02 mól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet mosunk hexánnal az olaj eltávolítására, majd 60 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá, és ezután 5,13 g (0,02 mól) racém diont. Az elegyet 30 percen át 25 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a kapott fehér szuszpenziót 3,0 g (0,02 mól) R-(*)a-metil-benzil-izodanáttal (aldrich Chem. Co.) kezeljük, a reakcióelegyet további 18 órán át 25 C hőmérsékleten keverjük. Ez idő eltelte után a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (etil acetátJrexán 1:1 arányú elegye) csak a diasztereo mer párt mutatta. A reakcióelegyet 300 ml jég—víz elegyre öntjük, keverjük, majd 1 normál sósav hozzáadásával pH-értékét 4-re állítjuk, és a keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítás után 8,3 g (98%) diasztereomer elegyet kapunk.

A kapott elegy 6,6 g-ját minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, és szilikagéllel töltött oszlopon (0,035-0,07 mm szemcseméret, 75x300 mm) eluáljuk, eluensként etil-acetát hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon a következő vegyületeket nyerjük:

a) 1,84 g (56%) tiszta S.R-diasztereomert, op.. 95 100 °C (elsőként lejövő frakciók).

Analízis a C₂oH_I9N40₃Cl x 1/2 hexán képlet alapján:

számított: C: 62,51, H: 5,93, N: 12,28%, mért: C: 62,27, H: 5,68, N: 12,41%.

NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1,42 (d, 3H), 1,95 (bs, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,80 (m, IH), 7,10-7,36 (m, 5H), 7,95 (s, 1H),

8,36 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).

b) 2,04 g vegyes frakciót.

c) 1,50 g (45%) tiszta R,R-diasztereomert, op.: 80—100 °C (végsőnek lejövő frakciók).

Analízis a C_2oH|₉N4O₃C1 x 1/2 hexán képlet alapján:

számított. C: 62,51, H: 5,93, N: 12,28%, mért: C: 62,27, H. 5,49, N: 12,26%, (5'S)-3’-klór-5’,6’,7’,8’-tetrahidro[i midazolidin-4,5’-kinolin]-2,5-dión

Az S, R-diasztereomer (1,73 g, 4,43 mmól) és 4,68 g nátrium-metoxid (86,8 mmól, Fisher Scientific) 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített elegyét nitrogén atmoszférában 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, mely idő elteltével a vékonyréteg -kromatográfiás vizsgálat (etil-acetáthexán 1:1 arányú elegye) csak kismennyiségű reagálatlan kiindulási anyagot mutat. Εζυίώ a reakcióelegyhez további 2,4 g (44,4 mmól) nátrium-metoxidot adunk, és a visszafolyatás közben végzett forralást további 18 órán át folytatjuk. Vékonyréteg-komatográflás vizsgálat során csak a kívánt hidantoin volt kimutatható, és egy egészen gyenge, gyorsan haladó folt, mely állás közben elhalványodott. A szuszpenziót ezután 25 °C hőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk, 100 ml vízzel higítjuk, szűrjük és 1 normál sósavval pH-értékét 5-re állítjuk be. A kapott fehér, szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, és metanol-kloroform elegyből átkristályosítva finom, fehér tűket kapunk. Kitermelés: 0,848 g (78%), op.: 256- 258 °C, [a]³⁵ = ♦ 42,75° (CH₃OH).

Analízis a Ci |H_]ON₃O₂Cl képlet alapján: számított: C: 52,50, H: 4,01, N: 16,70%, mért. C: 52,71, H. 4,23, N: 16,51%.

NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 211), 2,90 (t, 2H), 7,62 (s, IH), 8,50 (s, IH), 8,57(s, IH).

Hasonló módon, 1,5 g 93,75 mmól) R.R-diasztereomert és 5,94 g (110 mmól, 30 mólegyenértéknyi) nátrium-metoxidot 50 ml vízmentes tetrahidro-furánban 18 órán át visszafolyatás közben forralva, majd az előzőekben megadottak szerint feldolgozva és metanol-kloroform elegyből átkristályosítva 0,890 g (94%) fehér, tűs anyagot kapunk, op.: 258-259,5 °C, [aj³⁵ = 42,1° (CH₃OH).

Analízise Ci ,Hi₀N₃0₂a képlet alapján: számílot!: C: 52,50, H: 4,01, Ν: 16,70%, mért: C: 52,71, 11:4,23, N: 16,51%.

8. példa

A 3’-klór-7’,8’-dihidro-7'-metil-spiroÍimidaz.olidin4,5’(6’H)kinolin]-2,5-dion 4,5'S7’S- és 4,5’R7’R enantiomerjei kémiai tulajdonságainak összehasonlítása

A két enantiomer ÍR (KBr) spektrumát összehasonlítottuk, és a kísérleti hibán belül azok azonosak voltak, ugyanakkor eltértek a racemát spektrumától. A racemát ugyanis 907 cm'¹ hullámszámnál sávot mutat, mely az enantiomerek egyikénél sem mutatható ki. Ugyanakkor az IR vizsgálat felbontóképességének hibahatárán belül megállapítható volt, hogy egyik enantiomer sincs szennyezve a másikkal. A két enantiomer tisztaságának további meghatározására diasztereomer-származékot készítettünk a királis (R)-(+)-a-metil-benzil-izocianáttal, amely kereskedelmileg hozzáférhető, és az Aldrich Chemical Company gyártmánya.

Mindkét enantiomer hidantoint (20 mg, 0,075 mmól) 2 mg (0,083 mmól) nátrium-hidriddel reagáltattuk 5 ml vízmentes dimetil-formamidban. A világossárga, átlátszó oldatokhoz 12 ml (0,083 mmól) (R)-(+)-a-metil-benzil-izodanátot adtunk, és a reakciót 2 órán át 22 °C hőmérsékleten keveréssel folytattuk, majd ez idő elteltével az elegyeket vákuumban bepároltuk, és a maradékot vízzel trituráltuk. Ezután a visszamaradt anyagot 1 normál sósavval trituráltuk, és etil-acetátban oldottuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A pozitív forgatóképességű 4,5'S7’S-hídantion karbamid-adduktuma 1,01 delta értéknél metil dubletet mutat, és 0,96 delta értéknél nem mutatható ki dublet, míg a negatív forgat óképességfl 4,5’R7’R-hidantion karbamid-adduktja 0,96 delta értéknél mutat metil dubletet, és az 1,01 deltánál nem látható dublet. Az NMR spektroszkópia hibahatárán belül egyik enantiomerben sem volt kir mutatható a másikra utaló szennyezés.

9. példa

Rel4,5’R,7’S3’-Klói-7’,8’-dihidro-7’-metil-spÍro[imidazoÍidin-4,5’(6’H)-kinolin]-2,5-dion

6,7 g rel4,5’S,7’S- és reM^’R^’S-a’-klór?’,»’-dihidro-7’-metil-epiro[imidazolidin4,5’(6’H)-kinolin]-2,5-dion kezdeti 70:30 arányú elegyét 14 napon át 300 ml pH= 9,5 értékű 1:1,6 arányú formamid-víz oldatban keverjük. A szuszpenziót szűrjük, és az átlátszó anyalúgot 3,9 pH-értékre savanyítjuk, majd a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. Az NMR analízis a két diasztereomer 50:50 arányú elegyét mutatja. Az eljárást a szilárd anyagon megismételve, a rel4,5’S,7’S- és rel4,5’R,7’S diasztereomerek 38:62 arányú elegyéhez jutunk. Ezt az anyagot forró acetonból átkristályosítjuk, majd lassan történő lehűtés és szárítás után (1,33 1¾)

2,0 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 307 °C.

NMR (DMSO-d₆): 8,78 (s, IH, NH), 8,53 (d, IH, J=2Hz), 7,59 (d, IH, J=2Hz), 1,7-3,0 (m, 5H), 1,10 (d, 3H, J=2Hz).

Analízis a Ci₂Hi₂C1N₃O₂ = 1/3 H₂0képlet alapján:

számított: C: 53,05, H: 4,70, Ν: 15,46%, mért: C: 53,22, H: 4,27, N: 15,40%.

10. példa

A reakciót lásd az A-reakdóvázlaton la) lépés

7-MetiI-3-nitro-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-on

39,88 g (0,2539 mól) nitro-malonaldehid, náttium-só-monohidrát [előállítását lásd Org. Syn, CoU., 4. kötet, 844 (1963)] 150 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 2 órán át 48 g aktivált 4A molekula szűrővel rázatjuk, a víz eltávolítására. A molekula szűrőt szűréssel elválasztjuk, majd kismennyiségű száraz dimetil-formamiddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 75 ml száraz piridinhez adjuk, és -10°C-ra hűtjük. Az oldathoz 48,4 g (0,2539 mól) p-toluol-szulfonü-klorid 100 ml meleg dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadd során a hőmérsékletet 0 °C vagy az alatti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegy vöröses színű lesz, és az oldatot ezután 22 °C-ra hagyjuk melegedni, és cserszínű csapadék keletkezik. A szuszpenzióhoz lassan 28,89 g (0,2308 mól) 3-amino-5-metil-2-ciklohexanont adunk [előállítását lásd Arch. Pharm., 294 , 759 (1961)], mialatt a reakcióelegy színe ismét vörössé válik. 20 órás, 22 °C hőmérsékleten végzett keverés után az elegyet 600 ml vízre öntjük, és kétszer etil-acetáttal extraháljuk, majd 1 normál nátriumhidroxid-ddattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éter-petrol-éter 1:1 arányú elegyével mossuk. Uy módon 37 g nyers, barna színű, szilárd anyagot kapunk. Vízzel történő átkristályosítás után a maradékot 22 °C hőmérsékleten, 1,33 Pa nyomáson szárítjuk, és ily módon 27,6 g (76%) halványbarna port kapunk, melynek olvadáspontja 68-70

NMR (CDC1₃): 9,49 (d, IH, J=2Hz), 9,0 (d, IH, J* ‘2 Hz), 3,40 (d, IH), 2,90 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,27 (d, 3H, J=3Hz).

2a) lépés

3-Amino-7-nietil-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-on

27,6 g (0,134 mól) 7-metil-3-nitro-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-on, 151 g (0,669 mól) ón-klorid-dihidrái és 240 ml abszolút etanol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 600 ml vízre öntjük, és a pH-értéket nátrium-hidroxiddal bázikusra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist szűrjük, majd a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves és etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízzel majd híg, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 17,3 g (73%) nyersterméket kapunk barna, szilárd anyagként, melynek olvadáspontja 157-161 °C.

NMR (CDG₃): 8,13 (d, IH, J=2Hz), 7,47 (d, IH, J=2Hz), 3,77 (széles s, 2H), 3,04 (m, IH), 2,66 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,10 (d, 3H, J=3Hz).

2b) lépés

3-Klór-7 -metil -7,8 -dihi dro(6H)kin öli n -5 -on

3,0 g (17,02 mmól) 3amlno--7-metil-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-ont 80 ml 6 normál sósavban oldunk, és az elegyet 60 °C-ra melegítjük, majd jégfürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez 1,2 g (17,88 mmól) nátrium-nitrit 20 ml vízzel készített oldatát adjuk 0—5 °C hőmérsékleten, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét végig 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk. 4 perces keverés után a hideg oldatot lassan 1,85 g (18,73 mmól) réz-klorid 30 ml tömény sósavval készített, 0-5 °C hőmérsékleten erősen kevert oldatához adjuk. Erős gázfejlődés figyelhető meg, majd a reakcióelegyet ezután 22 °C-ra hagyjuk melegedni, ezután 10 percen át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet hűtjük, és nátrium-hidroxid pelletekkel meglúgosítjuk. A keletkezett zöldes csapadékot szűréssel elválasztjuk. A tiszta, vizes anyalúgot etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva barna olajat kapunk. Szilikagélen végzett Flash kromatográfiával (2%-os metanol-metilén-klorid elegy)

1,8 g (54%) cím szerinti terméket kapunk, halványrózsaszínű porként. Op.: 49-49,5 °C.

’) lépés

2-Klór-3-hidroxi-propenal(klór-malonaldehid)

200 g (1,11 mól) 1,2,3,3-tetraklór-propént (a geometriai izomerek kereskedelmi forgalomban levő elegye) 300 ml tömény kénsavban oldunk, 1 1-es, háromnyak, mechanikai keverővei, gázkivezető csővel és hőmérővel ellátott lombikban, majd 35 °C hőmérsékletre melegítjük. 20 órás melegítés és gázfejlődés közben a belső hőmérséklet 39 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezután 22 °C-ra hűtjük és óvatosan 740 g jégre öntjük, miközben a hűtést hatékony belső szárazjég-aceton fürdővel biztosítjuk. A hűtési eljárás közben lényeges, hogy a hőmérsékletet a lehető legalacsonyabb értéken tartsuk, és hogy ne lépjük túl a fentiekben megadott jégmennyiséget. A reakcióelegyet 4 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, ezalatt az időtartam alatt sűrű csapadék keletkezik. Ezt szűréssel elválasztjuk, levegőn szárítjuk, majd 22 °C hőmérsékleten, 1,3 Pa nyomáson szárítva 99 g (83,7%) nyersterméket kapunk. Op.: 125—128 °C.

NMR (DMSO-d₆). 8,66 (s, 2H). A termék megfelelő vízoldhatósággal rendelkezik, és hőmérsékletre érzékeny. Az anyag kezelése során különös tekintettel kell lenni a már említett mutagén és kardogén hatás miatt.

2’) lépés

3-Klór-7-me til-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-on

49,38 g (0,464 mól) 2-klór-hidroxi-propenalt 33,85 ml (0,464 mól) tionil-kloriddal reagáltatunk 350 ml metilén-kloridban, és az elegyet 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakdóelegyet lehűtjük, és a tiszta ámbraszínű oldatot dekantáljuk a fekete gumiról, majd vákuumban bepárolva 40,5 g 2,3-diklór-propenalt kapunk barna olajként, NMR (DMSO-d₆): 9,50 (s, IH), 8,39 (s, IH), 400 ml dimetil -formamidhoz 67,8 g (1,6 mól) lítium-kloridot és 39,75 g (0,32 mól) 3-amino-5-metil-2-dklohexenorit adunk. Az elegyet 20 peroen át szuszpendáljuk, majd 40 g 2,3-diklór-propenal-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegy hőmérsékletét 60 órán át 85 °C-on tartjuk. Ezután 22 °C hőmérsékletre hűtjijk és a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk. Így fekete maradékot kapunk, melyet vízben felveszünk, és etil-acetáttal extrahálunk 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, 0,1 normál sósavval, majd vizes nátriutn-klorid-oldattal visszamossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A kapott szürletet vákuumban bepároljuk, és így barna olajat kapunk. Ezt ismételten meleg petroléterrel extraháljuk, majd a petroléteres fázisokat vákuumba; be párolva 29,7 g (47%) cím szerinti terméket kapunk, sárga, szilárd anyagként. NMR (DMSO-d_é): 8,74 (d, IH, J=2Hz), 8,11 (d, IH, J=2Hz), 2,1-3,2 (m, 5H), 1,10 (d,3H) J=3 Hz).

Az anyag kis mintáját szilikagélen kromatografálva fehér, szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 49-51 °C.

Analízis a CioH₁₀C1NO képlet alapján: számított: C: 61,41,Ή:ι 5,15, N: 7,16%, mért: C: 61,23, H: 5,07, N: 7,08%.

3’) lépés rel -4,5 ’S,7 ’S-3 ’-Klór-7 ’,8 ’-dihidro-7’-metil-spiro[imidazolidin-4,5 ’(6’H)kinolin]-2,5 -dión g (0,26 mól) 3-klór-7-metil-7,8 dihidro(6H)kinolin-5-on, 33,9 g (0,52 mól) kálium-danid, 174,4 g (1,82 mól) ammónium-karbonát és 27,4 g (0,26 mól) nátrium-biszulfit elegyét finom porrá őröljük, és 4 napon át 22 °C hőmérsékleten 1110 ml formamiddal keveijük. Ez idő alatt a kezdeti szuszpendált anyag oldatba megy, és új csapadék keletkezik. A reakcióelegyet 1800 ml vízbe öntjük, és 1 órán át 22 C hőmérsékleten keveijük. A keletkezett sötét, szilárd anyagot elválasztjuk a 9,5 pH-értékű, vizes formamid-oldattól és tölcséren, vákuumszívatással egy napon át szárítjuk, majd a szárítást 2 napon át 85 °C hőmérsékleten és 1,33 Pa nyomáson folytatjuk. Ily módon 45 g nyers terméket kapunk, mely a rel-4,5’S7’S- és rel-4,5'R7’S-diasztereömerek 90:10 arányú elegye. A 4,5’S7’S-diasztereomer NMR (DMSO-d₈) spektrumában delta = 8,48 (d, 2Hz), a 4,5’R7’S-dia-81 sztcreonier delta értékei: 8,76 (s, IH, NH), 8,50 (d, III, J=2Hz), 7,56 (d, IH, J=2Hz). Az anyagban formamid-nyomok még találhatók. Ezután 1,8 1 forró acetonban oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd az oldatot vízfürdőn, enyhe zavarosodásig pároljuk be. Az anyalúgot tartalmazó lombikot igen gyorsan jégfürdöben lehűtjük, és erősen keverjük, hogy a hőmérsékletet a lehető leggyorsabban csökkentsük. A keletkezett szilárd anyagot a csapadékkiválás megszűnése után kb. 20 pere) leszűrjük. 48 órás, 85 °C hőmérsékleten és 1,33 Pa nyomáson végzett szárítás után 21,0 g (79 mmól, 30,4%) rel4,5'S7'S-diazstereomert kapunk. Op.: 256 -259 °C, NMR (DMSO-de): 8,50 (d, IH, J=2Hz). 8,36 (s, IH, NH). 7,68 (d, IH, J=2Hz), 1,5 3,1 (m. 5H), 1,05 (d, 3H, ,G3Hz).

Analízis a Ci₂H₁₂ClN₃O₂ χ 1/4 H₂Oképlet alapján:

számított. C: 53,34, H:4,66, N: 15,55%, mért: C: 53,42,11:4,32, N: 15,41%.

4’) lépés rel-5S,7S,5-[(Amino-karbonil)-amino|-3-klór-7-metil-7,8-dilúdro(6H)-kinolin-5-karbonsav

4,47 g (17 mmól) rcl4,5’S,7’S.3'-7’,8’-dihidrometil-spiro[imidazolidin-4,5’(6'H)kinolin]-2,5-dion oldatát visszafolyatás közben 2,4 g (59 mmól) nátrium-hidroxid 52 ml vízzel készített oldatával forraljuk 6 napon át. Ezután az elegyhez további 2,2 g (55 mmól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldalát adjuk, és a forralást további 24 órán át folytatjuk. Kis mennyiséget eltávolítunk az elegyből. és vákuumban bepároljuk. Az NMR spektrum a rel-5S,7S,5-amino-3-klór-7-metil-7,8-dihidro(6H)kinolin-karbonsav nyers nátrium-sóját mutatja, melynek DMS0d₆ delta értékei: 8,16 (d, lfí, J=2Hz), 7,84 (d, 1(1. J=2Hz). A kiindulási spiro-imidazolin-2.5-dion vegyület nátrium-sójából eredő delta 8,22 és

7,37 értékek a kinolin-5-amino-5-karbonsav menynyiségénél kevesebb, mint 1%-ot mutatnak. Az 5-[(amino-karbonil)-amino]-5-karbonsav-nátrium-sónak megfelelő delta 8,10 és 7,42 értékek nem figyelhetők meg. A bázikus reakcióelegyet 22 °C-ra hűtjük és szűrjük Az oldatot 225 ml vízzel hígítjuk, és a pH-t 6 normái sósavval 7,3-ra állítjuk, majd 45 °C-ra melegítjük. A meleg oldathoz 3,37 g (42 mmól) kálium-cianátot adunk három részletben, miközben a pHértéket 6 normál sósav hozzácsepegtetésével

7,3 cs 7,6 között tartjuk. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten melegítjük, és három órán át 6 normál sósavat csepegtetünk hozzá, a pH-értéket 7,3 és 7,6 érték között tartva. Ezután további 1 g (12 mmól) kálium-danátot adunk hozzá, és 60 °C hőmérsékleten 20 órán át melegítjük. Ekkor a pH-értéke 10,7-re emelkedett. Á reakcióelegyet hűtjük, a pH-értéket ’,3-ra állítjuk, és a kapott szürke, szilárd anyait szűréssel elválasztjuk, és 1,33 Pa nyomáson, 22 C hőmérsékleten szárítjuk. Uy módon 5,3 g anyagot kapunk, melyet 125 ml vízben felveszünk, pH-ér íékét 1 normál nátrium-hidroxiddal 7,3-ra állítjuk, es í órán át keverjük, miközben szükség szerint bázist adunk hozzá a pHnak 7,3 értéken történő tartására Λ kapott szürke, szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, az anyalúg pH-értékét 3,2-re állítjuk, és 2 órái. keverés után a kapott szilárd anyagot kiszűrjük. 1,33 Pa nyomáson, 22 °C hőmérsékleten végzett szárítás után 1,8 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 203 °C (éles).

NMR (DMSO-d₆): 8,34 (d, IH, J=2Hz), 7,80 (d, IH, J=2Hz), 6,83 (s, IH), 5,67 (s, 2H), 1,7-3,0 (m, 511), 1,0 (d, 3H, J=3Hz).

Analitikai mennyiségű és minőségű mintát készítünk oly módon, hogy 1,2 g terméket vízben, visszafolyatás közben forralunk, majd a forró szuszpenziót szűrjük. A szüredéket vízben szuszpendáh juk, és pH-értékét 6,5-re állítjuk. A csaknem tiszta oldatot szűrjük, és a tiszta szűrletet lassan pH= 5 értékre savanyítjuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a keletkezett, enyhén zavaros oldatot ismét szűrjük. A tiszta szűrletet 4,5 pH-értékre savanyítjuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. 22 °C hőmérsékleten, 1,33 Pa nyomáson végzett szárítás után 710 mg tiszta terméket kapunk, op.: 203 °C (cles).

Analízis a C₎₂Hi₄C1N₃O₃ x 1/6 H₂O képlet alapján:

számított: C: 50,27, H: 5,15, N: 14,66%, mert: C: 50,10, H: 4,90, N: 14,60%,.

5) lépés

5S,7S,5-[(amino-karbonil)-amino]-3-klór-7-metil-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-karbonsav (1 R,2SV(-)-L-efedrinnel alkotott, 1:1 só

3,95 g (98,7 mmól) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített, 60 °C hőmérsékletű oldatához részletekben 14,0 g (49,3 mmól) rel-5S,7S,5-[(amino-karbonil)-amino]-3-klór-7-metil-7,8-dihidro-(6H)kinolin-5-karbonsavat adunk. Ezután az elegyhez 20 ml metanolt és 20 ml vizet adunk, minimális térfogatú oldat készítéséhez. 60 °C hőmérsékleten 9,95 g (49,3 mmól) (I R,2S)-(-)-L-efedrin-hidrokloridot adunk (a kereskedelmi forgalomban levő szabad bázisból tiltottuk elő), és a pH-értéket 8,5-re állítjuk, majd az oldatot jegfürdőn, 30 percen át hűtjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 1,33 Pa nyomáson, 22

C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott anyagot tovább szárítjuk, 55 °C hőmérsékleten, 1,33 Pa nyomáson 3 órán át, és így 9,3 g (20,7 mmól) sót kapunk, melynek olvadáspontja 169—172 °C. [ajf? = —0,16° (DMSO-dfc, c=l). Ezt 10 percen át 20,7 mi 1 normál nátrium-hidroxid-oldatban keverjük, az anyag részben oldatba megy, részben gumiszerű csapadék képződik. A pH-értéket 1 normál sósav hozzáadásával 8,8-9,0 értékre állítjuk, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és

1,33 Pa nyomáson, 55 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 4,85 g (10,8 mmól) anyagot kapunk. Op.:

183,5—184,5°C, l«]£> ~ ⁺¹⁴>⁸ (DMSO-d₆, c=l). Ezt az anyagot 11 ml 1 normál nátrium-hidroxidban felvesszük, a csaknem tiszta sárga oldatot 15 percen át keverjük, és pH-értékét 9,5-re állítjuk be, majd jégfürdőn lehűtjük. Az igen sűrű, keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és levegőn történő szárítással 234 g (5,2 mmól) anyagot kapunk. Op.: 185-189 °C, [“lü ~ *21,1° (DMSO-d₆, c=l). Az anyagot 6 ml normál nátrium-hidroxidban felvesszük, és 55 °C hőmérsékleten 15 percen át keveijük. A pH-értéket 8,5-re állítjuk, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és

1,33 Pa nyomáson, 55 °C hőmérsékleten szárítjuk 20 órán át, és így 1,9 g (8,6%) (4,23 mmól) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 184-185,5 °C, 1«]^= +20,7 ° (DMSO-d₆, c=l) Az NMR (DMSO-dt,) spektrum 1:1 só-adduktot mutatott: 8,18 (d, 1H, J=3Hz), 7,2-7,5 (m, 5H), 6,97 (s,lH), 5,56 (s,2H), 4,04 (s, 2H), 1,65 -2,9 (m, 7H), 2,6 (s, 3H), 0,9 (d, 3H, J-- 3Hz), 0,91 (d, 3H, J=3Hz).

6’) lépés

4,5’S,7’S3’-klór-7’,8’-dihidro-7’-metil-spiro[imidazolidin-4,5'(6’H)kinolin]-2,5-dion

1,9 g (4,23 mmól) 5') lépésben nyert 1:1 sót 20 ml' jégecetben 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet ezután vákuumban olajjá pároljuk be, melyet ezután vízzel triturálunk, jégfürdő hőmérsékletén, és fgy szilárd anyagot kapunk, melyet szűréssel elválasztunk, és 1,33 Pa nyomáson, 23 °C hőmérsékleten szárítunk. Ily módon 1,0 g anyagot nyerünk, melynek forgatóképessége [«]{)- *131,2° (DMSO-de, c-l). Az anyagot 50 ml forró acetonban felvesszük, majd hűtjük és részben be pároljuk, így kis mennyiségű szilárd anyagot kapunk. Ezt szűréssel elválasztjuk, és az anyalúg térfogatát további acetonnal 50 ml-re egészítjük ki, és az oldatot ismét szűrjük, a szilárd anyag eltávolítására. Az acetonos oldathoz 50 ml dietil-étert adunk, és a tiszta oldatot 60 órán át lassan hagyjuk bepárolódni. Két különböző típusú, szilárd anyag keletkezik: egy fehér por és egy határozott alakú, lemez-szerű kristályos termék. Ezeket mechanikus úton elválasztjuk. A por mennyisége 300 mg (meglágyul olvadás előtt), op.: 195-200 °C, [a]fj = +133 ° (DMSO-d₆, c= 1)._A kristályos anyag mennyisége 371 mg (1,27 mmól), és ez a cím szerinti vegyület, op.: 130-135,5°C [«])?=+159° (DMSO-d_6l c=l). ÍR (KBr): 3452, 3317, 3144, 3058, 2953, 2921, 2871,2765, 1758,1725,1665,1451,1400, 1295,926,780,754,742.

NMR (DMSO-d₆): 8,50 (d, IH, J=3Hz), 8,35 (széles s, IH), 7,68 (d, IH, J=3Hz), 1,5-3,1 (m, 5H), 1,05 (3M, d, J=3Hz), analízis céljára 1,33 Pa nyomáson, 100 °C hőmérsékleten 60 órán át végzett szárítással nyertünk terméket.

Analízis a CjjHi 2CIN3O2 képlet alapján: számított: C: 54,24, H: 4,55, N: 15,81%, mért: C: 54,17, H: 4,53, N: 15,77%.

7’) lépés

4,5’R,7’R,3’-Klór-7’,8’-díhidro-7’-metil-spiro · [i midazolidin -4,5 ’(6 ’H)-kin olin ] -2,5 -dión

14,0 g (49,3 mmól) rel-5S,7S,5-[(amino-karbonil)-aminol-3-klór-7-metil-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-karbonsavból és 9,95 g (49,3 mmól) (1 R2S)-(-)-L-efedrin-hidrokloridból kiindulva 9,3 g (10,7 mmól) sót kapunk, melynek olvadáspontja: 169- 172 °C. [a]J) = * —0,16“ (DMSO-d₆₎ 0=1). Az anyalúgot, mely az

5R,7R-dihidro-kinolin-karbonsavban dúsult fel, pH= = 7 értékre állítjuk, és vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk, miközben az oldószert nitrogén áram bán távolítjuk el, így nyers, szilárd anyagot kapunk, mely 14,7 g (32,7 mmól) dihidro-kinolin-karbonsav -I-efedrin-só, melyben az 5R,7R-kinolin-karbonsav van feldúsulva. Ezt megfelelő mennyiségű vizes bázis bán felvesszük, teljes oldódásig, és az L-efedrint metilén-kloriddal történő extrakcióval eltávolítjuk. A vizes fázis pH-értékét 3,3-ra állítjuk, és a kapott 5-[(amino-karboníl)-amino]-3-klór-7-metil-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-karbonsavat szűréssel elválasztjuk, majd

1,33 Pa nyomáson, 55 °C hőmérsékleten szárítjuk. By módon 4,52 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 189-191,5°C. Ezt az anyagot 0,64 g nátrium-hidroxid 16 ml vízzel készített oldatában oldjuk 22 °C hőmérsékleten, majd 3,2 g (15,86 mmól) (1S,2R) (+)-D-efedrin-hidrokloridot adunk hozzá, és a pH -értéket 8,5-re állítjuk. Az oldatot keveijük és jégfürdőn lehűtjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 55 °C hőmérsékleten, 1,33 Pa nyomáson szárítjuk 20 órán át, és így 3,68 g sót kapunk, op..

176.5- 179,5 °C, [«[ft = -15,0° (DMSO-d₆, c= 1). Az anyagot 8 ml 1 normál nátrium-hidroxidban 55 “C hőmérsékleten oldjuk, a pH-értéket 8,5-re állít jak, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elválaszt juk, és 1,33 Pa nyomáson, 55 °C hőmérsékleten szárítjuk. Dy módon 3,06 g terméket kapunk. Op.:

186.5- 188 °C, [a]V = -20,0° (DMS0-d₆, c= 1). Az anyagot 7 ml 1 normál nátrium-hidroxidban 55 °C hőmérsékleten oldjuk. A pH-értéket 8,5-re állítjuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 1,33 Pa nyomáson, 55 °C hőmérsékleten 20 órán át szárítjuk Így 2,2 g szilárd terméket kapunk, op,: 186-187 °C, («β = -22,1° (DMSO-d₆, c= 1). Az anyagot 20 ml jegecetben felvesszük, és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet le hűtjük, és vákuumban olajjá koncentráljuk. Ezt vízzel trituráljuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 1,33 Pa nyomáson 55 C hőmérsékleten szárítjuk 20 órán át, és így 1,01 g szilárd anyagot kapunk. Op.: 124—131 °C, [<*]p = -140,8° (DMS0-d₆, c= 1). A tiszta acetonos oldat lassú bepárlásával 525 mg lemezes, kristályos anyagot kapunk. Op.: 132-140 °C, [oc]f>²= - 147,0° (DMSOd₆, c= 1). Ezen kristályok egyikét elválasztjuk, gyorsan epoxigyantával borítjuk, az oldószer-veszteség megakadályozására, és egykristályos, röntgen-diffrakciós vizsgálatot végzünk. A cím szerinti vegyület abszolút konfigurációja és szerkezete: 4,5’R,7’R,3’-klór-7’,8’-dihidro-7’-metil-spiro[imidazolidin-4,5’(6’H)kinolin]-2,5-dionnal adódik, mely egységenként 1 molekula vizet és 1 molekula acetont tartalmaz. Analitikai vizsgálathoz egy mintát 100 °C hőmérsék létén, 1,33 Pa nyomáson szárítunk.

Analízis CijHuCINjOj képlet alapján: számított: C: 54,24, H:4,55, N: 15,81%, mért: C. 54,20, H: 4,56, N: 15,78%.

Az alábbiakban néhány, találmány szerinti optikai izomer aktivitását hasonlítjuk össze a szorbinolé val.

Az 1C₅ 0 -értékeket úgy határoztuk meg, hogy rész legesen tisztított, humán placenta aldóz reduktózt k&zítettünk Gabbay és Kenoshita [Methods in Enzimology, Vol. XL1, 159. oldal) módosított eljárása szerint. Az NADPH-oxidációt spektro-fotome·

-101 riásan követtük. 10 percen át 25 °C hőmérsékleten, olyan rendszerben, mely 0,5 mmól DL-gliceraldehidet, 0,067 mmól NADPH-t, 50 mmól kálium-foszfátot (pH- 7,1) és 0,4 mól ammónium-szulfátot tartalmazott.

1. Táblázat

Vegyület	Koncentráció (mól)	%-os gátlás	ic5
(a) képletű	ι,οχίο;5	81
vegyület	1,6x10	68
	7,5xlO’7	60
	5,OxlO'7	57
	2,5xl0’7	49	2,74x10'
	Ι,ΟχΙΟ'7	42
	7,5x10'8	39
	5,OxlO’8	33
	2,5x10’8	23
	1,0x10°	15
	Ι,ΟχΙΟ’9	1
(b) képletű	Ι,ΟχΙΟ'5	90
vegyület	Ι,ΟχΙΟ’6	79
	7,5xlO’7	76
	5,0x10’7	73
	2,5 xlO'7	70	3,73x10’
	Ι,ΟχΙΟ’7	66
	7,5xl0'8	60
	5,OxlO'8	53
	2,5xl0'8	41
	Ι,ΟχΙΟ'8	32
	Ι,ΟχΙΟ'9	20
(c) képletű	Ι,ΟχΙΟ’5	94
vegyület	Ι,ΟχΙΟ’6	53
	7,5x10'	45
	5,Οχ ΙΟ'7	40
	2,5χ10’7	37
	Ι,ΟχΙΟ’7	23	7,14x10’
	7,5χ10’8	20
	5,0χ10'8	10
	2,5x10'8	1
	Ι,ΟχΙΟ’8	1
	Ι,ΟχΙΟ'9	1
(d) képletű	Ι,ΟχΙΟ’5	96
vegyület	Ι,ΟχΙΟ'6	64
	7,5x10’'	61
	5,0χ10'7	58
	2,5χ10'7	52	2,81x10
	Ι,ΟχΙΟ'7	46
	7,5χ10’8	35
	5,0x10’8	22
	2,5x10°	13
	Ι,ΟχΙΟ’8	1

	Ι,ΟχΙΟ’9	1
(e) képletű	Ι,ΟχΙΟ4	92
vegyület	Ι,ΟχΙΟ'5	57
	7,5x10’6	40
	5,0x10’6	27
	2,5χ10’6	24	9,80x10
	Ι,ΟχΙΟ’6	20
	7,5χ10'7	12
	5,0x10’7	1
	2,5χ10'7	1
	Ι,ΟχΙΟ’7	1
	Ι,ΟχΙΟ’8	1
	Ι,ΟχΙΟ’9
	Ι,ΟχΙΟ’10	-
(f) képletű	Ι,ΟχΙΟ4	83
vegyület	Ι,ΟχΙΟ'5	70
	7,5χ1Ο’6	68
	5,0x10'6	63
	2,5χ10’6	52	2,18x10'
	Ι,ΟχΙΟ’6	48
	7,5χ10’7	41
	5,Οχ ΙΟ’7	24
	2,5χ1Ο'7	22
	Ι,ΟχΙΟ'7	18
	Ι,ΟχΙΟ’8	1
	Ι,ΟχΙΟ'9
	Ι,ΟχΙΟ’10	-
(g) képletű	Ι,ΟχΙΟ’5	92
vegyület	Ι,ΟχΙΟ’6	73
	7,5χ1Ο’7
	5,0x10'7	_
	2,5x10'7	—	1,38x10'
	Ι,ΟχΙΟ’7	52
	7,5χ10'8	_
	5,0χ10'8
	2,5χ10'8
	Ι,ΟχΙΟ’8	18
szorbinol	1 ,ΟχΙΟ’9	3

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (l) általános képletű sp»ro[imidazolidin-4,5’(6H)-kinolin]-2,5-dion-származékok előállítására, anol az általános képletben

   A jelentése hidroxi-metil én-csoport, metin-csoport vagy metiléncsoport,

   Y jelentése n tiléncsoport vagy alkil-metilén-csoport, ahol az alkilcsoport 1 —4 szénatomszámú,

   Z jelentése hidrogénatommal szubsztituált nitrogénatom,

   Q jelentése nitrogénatom vagy nltrogén-oxid-csoport és

   -111

   198.051

   X jelentése hidrogénatom vagy 3’-helyzetű halogénatom, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Q jelentése nitrogénaton) és Z jelentése hidrogénatommal szubsztituált nitrogénatom, A és Y legalább egyikének jelentése metiléncsoporttól eltérő csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű tetraliidro-kinolin-származékot, ahol

   X jelentése a fentiekben megadott és alkálifém-daniddal és ammónium-karbonáttal kondenzálunk, és így az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1A) általános képletű spiro-hidantoint állítjuk elő, ahol Z jelentése hidrogénatommal szubsztituált nitrogénatom, és X jelentése a fentiekben megadott, és ezt követően kívánt esetben

   i) a kapott (1A) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a tárgyi körben megadott, az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IB) általános képletű vegyületté oxidáljuk, előnyösen hidrogén-peroxiddal, ahol X és Z jelentése a fent megadott, és kívánt esetben ii) az (IB) általános képletű vegyületet savas közegben ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, majd vizes oldószerben legalább 10 pH-érték mellett a kapott acetát sót hidrolizáljuk, és így az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IC) és (ID) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol X és Z jelentése a fentiekben megadott, és kívánt esetben a keletkezett vegyületeket optikailag aktív izomerjeikké választjuk szét.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mólegyenértéknyihez képest feleslegben levő alkálifém-cianid reagenst alkalmazunk a kiindulási ciklusos karbonil-vegyületre vonatkoztatva.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal g jellemezve, hogy a reakciót vizes, inért poláros szerves oldószerben, 20 °C és 120 °C közötti hő mérsékleten végezzük.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, Ihogy szerves oldószerként vízzel elegyedő alkanolt alkalmazunk.

   10
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás spiro-hetero

   -azolon a rel4,5’S,7’R*piro[imidazolidin4,5’(
6. 6’H) -kinolin]-7’,8’-dihidro-7’-metil-2,5-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szub sztituált anyagokból indulunk ki.

   _ 6. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés, azzal ¹⁰ jellemezve, hogy az oxidációt savas oldószerben oldott 30%-os, vizes hidrogénperoxiddal 0 °C -:00°C közötti hőmérsékleten végezzük.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti i) eljáráslépés rel4,5’ -S_J7’-spiro[imidazolidin4,5’(6’H)-kinolin]-2,5-dion-7'

   20 8'dihidro-7’-metiI-l’-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti ii) eljáráslépés, azzal jellemezve, hogy a reakciót ecetsavban oldott ecetsavanhidriddel vagy víznyomokat tartalmazó

   25 tiszta ecetsav anhidriddel 60 °C-95 °C közötti hő mérsékleten végezzük, majd a kapott acetát sót vízben 10-14 ρΗ-érték mellett hidrolizáljuk.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti ii) eljáraslépés a rel4,5'

   S,7’R,8’S-spiro[imidazolidin4,5’(6'H)-kinolin]7’,8’4ihidro-8’-hidroxi-7’-metil-2,5-dion előállítására,

   30 azzal jeli e m e z v e, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ld.