JPH03294268A

JPH03294268A - 活性酸素除去剤

Info

Publication number: JPH03294268A
Application number: JP2095958A
Authority: JP
Inventors: Akihiro Tanaka; 昭弘田中; Masaki Yokota; 正樹横田; Shusuke Yazawa; 矢沢　秀典; Masaharu Asano; 浅野　雅晴
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1990-04-10
Publication date: 1991-12-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、下記式（Ｉ）で示されるテトラヒドロイソキ
ノリン誘導体又はその塩を有効成分とする活性酸素除去
剤、殊に抗炎症剤に関する。

Ｕｌ′ｉ（式中、ＲＩは水素原子、低級アルキル基、アシル基又
はアルケニル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は
低級アルキル基を意味する。

以下同様）（従来の技術）生体にとって酸素は、エネルギー産生２伐謝等、生命の
維持に必要不可欠である。酸素は。

エネルギー産生系での反応、酵素反応、紫外線。

放射線による反応で酸素アニオンラジカル、過酸化イオ
ン、ヒドロキシラジカル等の所謂活性酸素種となる。活
性酸素種は、酸素添加酵素。

白血球の殺菌作用等生体にとり有用である半面。

生体に豊富に存在するオレイン酸、リノール酸。

リルン酸、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成す
る不飽和脂肪酸の過酸化を促進し。

過酸化脂質を形成する。この過酸化脂質は、上記活性酸
素種と同様にアルコキシラジカルやヒドロキシラジカル
の発生を惹起し、生体膜を攻撃し、膜障害及び種々の有
用酵素類の失活を招く［代謝１５　（１０）　１９７８
年、特集活性酸素コ。

しかるに生体内には例えば、スーパーオキサイドジニタ
ーゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルフチオンペルオキシ
ダーゼ等の上記活性酸素種の代謝失活に関与する酵素類
やα−トコフェロール（ビタミンＥ）を始めとする各種
の抗酸化能を有するビタミン類等が存在しており、これ
らの作用により正常な生体維持がなされているが。

何らかの理由により、これらの物質による適切な防御機
構に欠損が生じたり、またはこれらの防御機構の能力を
超える活性酸素種の発生や。

過酸化脂質の生成、蓄積が起ることがしばしば認められ
る。かかる防御機構の欠損等が生じた場合、過酸化が連
鎖反応的に進行し２種々重大な生体障害が惹起する。こ
れら障害の代表的なものとして炎症等が知られている（
例えば、炎症３　；　３３５〜３５６頁（１９８３）参
照）。

（課題を解決するための手段）本発明者等は、化合物０）又はその塩が活性酸素の除去
作用を有することを見出し２本発明を完成した。

頭記一般式（Ｉ）に包含される化合物をさらに説明する
と以下の通りである。−数式の定義において「ハロゲン
原子」としてはフッ素原子。

塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

また、「低級アルキル基」とは、炭素数１〜５個を有す
る直鎖状又は分校状のアルキル基を意味する。従って具
体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基。

イソブチル基、　　５ｅｃ−ブチル基、ペンチル基等が
挙げられる。「アシル基」としては、炭素が１乃至６個
の直鎖又は分岐状のものが挙げられ。

具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、インブチリル基、バレリル基、インバレリ
ル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等である。

また、「アルケニル基」としては、ビニル基。

１−プロペニル基、２−プロペニル＆、２−フチニル基
、３−−ｙ”テニル基、２−ペンテニル基。

３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−２
−ペンテニル＆、２−メチルー３−ペンテニル基、１−
エチル−２−ブテニル基、】−プロピル−３−へキセニ
ル基等である。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は３，４−ジヒド
ロキシフェニル基の結合炭素原子として４位に、又場合
により低級アルキル及び／又は低級アシルに不斉炭素原
子を有しており９本発明の有効成分である化合物（Ｉ）
は、これらの不斉炭素原子に基づく光学異性体の分離さ
れたもの又はその混合物の全てが含まれる。

化合物（Ｉ）は塩を形成することもでき１本発明の有効
成分としては化合物（Ｉ）の薬理学上許容される塩も含
まれる。このような塩゛としては。

塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、マ
レイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタ
ンスルホン酸、酒石酸等の各種の有機酸との酸付加塩が
挙げられる。

（製造法）本発明の有効成分である化ａ物（Ｉ）には構造上新規な
化合物も含まわる。これら化合物（Ｉ）の代表的な製法
を以下に説明する。

第１製法（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｃｒａ）（式中　Ｒ＋及びＲ２は前記と同じであ
り　ｕ！、Ｒ４Ｒ５及びＲ６は同−又は異なって保護さ
れていてもよい水酸基を　Ｒ７は水素原子又は窒素原子
の保護基を意味する。以下同様）本方法は、一般式（ｎ）で示される化合物を環化し、所
望により保護基を除去することにより行われる。原料化
合物（ｎ）における水酸基の保護基としては、メチル基
、エチル基、イソプロピル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基
等の炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分岐状の低級ア
ルキル基、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基
が挙げられる。また、「窒素原子の保護基」としては、
メチル基、エチル基、イソプロピル基。

ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基、ベンジル基、
フェネチル基等のアラルキル基、アセチル基、トリフル
オロアセチル基等の未置換又は置換のアシル基が挙げら
れる。

化合物（Ｉａ）は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と
そのアルコール性水酸基からカルボニウムイオンを生成
させるような環化剤９例えば塩酸。

硫酸、トリフルオロ酢酸中硫酸、ポリリン酸。

ポリリン酸エステル、塩化メチレン中メタンスルホン酸
、臭化水素酸又は７ノ化ホウ素、塩化アルミニウムもし
くは塩化第二スズのようなルイス酸と反応させて分子内
環化することにより製造される。

反応温度は特に限定されないが１通常水冷下乃至加熱、
還流下に行う。反応時間は種々の反応条件を考慮して適
宜設定される。

次にここで得られた化合物が保護基を有する場合は１例
えば三臭化ホウ素、臭化水素、塩化アルミニウム、ヨウ
化トリメチルシリル、ヨウ化水素酸等で処理するか、あ
るいは水素添加等接触還元処理をほどこすことにより除
去する。

尚、窒素原子からの保護基の除去は他の水酸基の保護基
の除去とともにあるし・は、別工程により例えばブロム
シアン、塩酸水、アンモニア水又は触媒存在下水素添加
等適宜処理することによっても行うことができる。

第２製法Ｈ（ＩＩＩ）　　　　　　　　（ＩＶ）Ｊｆｌ（Ｉａ）（式中　Ｒ８は保護されていてもよいアルデヒド基を意
味する。以下同様）本方法は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に一般式
（ＩＶ）で示される化合物を反応させ、その後保護基が
ある場合、これを除去することにより行なう。化合物（
ｍ）におけるアルデヒド基の保護基としては、ジメチル
アセタール、ジエチルアセタール、ジエチルチオアアセ
タール等のアセタール（又はチオアセタール）が挙げら
れる。

化合物（ｍ）と化合物（ＩＶ）の反応は、室温下乃至加
熱下に行われる。反応溶媒としては水、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン。

ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの反応に
不活性な溶媒が挙げられる。また９反応は、塩酸、硫酸
、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロルスルホン酸等
の各種の鉱酸又は有機酸存在下に行うのが好ましい。

次にここで得られた化合物が保護基を有する場合は、第
１製法で述べた方法により除去する。

第３製法（Ｖ）（Ｉｂ）（式中＋　Ｒ９は低級アルキル基、アシル基、二はアル
ケニル基を、Ｘはハロゲン原子を意身する。以下同様）Ｘの意味するハロゲン原子としては、ヨウ；原子、臭素
原子、塩素原子等が挙げられる。

反応は、無溶媒下あるいはベンゼン、トル：ン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジク【ロメタン、ジクロロ
エタン、メタノール、工多ノール、アセトニトリル等の
反応に関与しな（有機溶媒中、化合物（Ｖ）に対して化
合物（ｍ）　４等モル乃至やや過剰モル用いて、室温乃
至加温下、あるいは加熱還流して実施するのが有利であ
る。

この反応に際し、ピリジン、ピリコン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン。

トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン
等の第二、三級塩基や炭酸カリウム。

炭酸す）　ＩＪウム、炭酸水素す）ＩＪウム等の無機塩
基または水を添加することが反応を円滑に進行させる上
で有利な場合がある。

尚、化合物（Ｖ）が保護基を有する場合は、第１製法で
述べた方法により除去することができる。

このようにして製造された化合物（Ｉ）は、遊離のまま
あるいはその塩として単離され精製される。単離・精製
は、抽出、結晶化、再結晶。

各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して
行われる。

（発明の効果）本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその塩は、以
下に示すように活性酸素除去作用及び抗酸化作用を有す
ることから各種炎症、火傷。

関節炎、リューマチ等の他、膵炎、白内障、抗ガン剤の
副作用、急性期の心筋梗塞、放射線傷害等の症状の予防
、治療剤としても有用である。

ンジ活性）を測定方法とともに示す。

（１）スーパーオキサイドアニオンラジカルスカベンジ
活性の測定試験方法：化合物（Ｉ）のスーパーオキサイドアニオンラジカルス
カベンジ活性の測定をＭｃＣｏｒｄ、　Ｆｒ１ｄｏｖｉ
ｃｈ等の方法（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２４
４．　（２２）、　６０４９−６０５５゜（１９６９）
）を多少変えて用イタ。即ち、　　ｌＸｌ０−’ＭＥＤ
ＴＡ、ｌＸｌ０−’Ｍヨードフェニル−ニトロフェニル
１−テトラゾリウムクｏフィト（ＩＮＴ）。

５Ｘ１０−’Ｍキサンチン（ｘａｎｔｈｊｎｅ　）　、
　ｏ、ｓｑ　／　ｍｌ牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、　
０．０８　ｕ／ｍ７カタラーゼ（ｃａｔａｌａｓｅ　）
を含む５０　ｍＭカリウムリン酸緩衝液（ｐｏｔａｓｓ
ｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ　）　（ｐ
Ｈ７，８）中に５５０　ｎｍの吸光度の増加が２５℃１
分間あたり０．０２５とナルヨうにキサンチンオキシダ
ーゼ（ｘａｎｔｈｉｎｅｏｘｉｄａｓｅ　）を加えて反
応系とした。

本反応系においてまずスーパーオキサイドジムスターゼ
（ＳＯＤ）において５５０ｎｍの吸光度増加を濃度依存
的に減少させることを確認した後。

化合物（Ｉ）のスーパーオキサイドアニオンラジカルス
カベンジ活性を測定した。

試験化合物（１）４−（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフヱニ
ル）　−７，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒトロインキノリン臭化水素酸塩（以下、化合物Ａと
称す。後記製造例１参照）（２）４−（２−ブロモ−４
，５−ジヒドロキシフ工二ル）　−７，８−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水
素酸塩（以下、化合物Ｂと称す。後記製造例２参照）（
３１７，８−ジヒドロキシ−４−（６−メチル−３，４
−ジヒドロキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（以下、化合物Ｃと称
す。後記製造例３参照）（４）２−アリール−７，８−
ジヒドロキシ−４＝（３，４−ジヒドロキシフェニル）
　−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水
素酸塩（以下、化合物りと称す。後記製造例４参照）（
５１４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）　−７，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（以下、化合物Ｅと
称す。特開平１−１９９９４８号公報番照）結　果：化合物（Ｉ）は、第１図に示すようにスーパーオキサイ
ドラジカルスカベンジ活性を示した゛。

これらの化合物のＩ　Ｃ，。値を以下に示す。

化合物Ａ　　　１．５　Ｘ　１０−’ 化合物Ｂ　　　１．５　ｘ　１０−’ 化合物Ｃ１，５ｘ　１０＝化合物Ｄ　　　２．５　ｘ　１０−’ 化合物Ｅ　　　２．５　ｘ　１０−’ （２）抗酸化活性の測定試験方法ニ一般に抗酸化剤と呼ばれている物は、安定なラジカルで
ある１、１−ジフェニル−２−ビクリルヒドラジル（Ｄ
ＰＰＨ）を脱色する活性を有している。そこで化合物（
Ｉ）の抗酸化活性の測定は以下の様に行った。即ち、Ｄ
ＰＰＨをエタノールに０．１ｍＭになるように溶解し、
試験化合物と混合し、３０分後に５１７　ｎｍの吸光度
を測定した。

この結果を第２図に示す。

化合物（Ｉ）は、ＤＰＰＨの５１７　ｎｍにおける吸光
度を減少させる活性を有していた。化合物（Ｉ）はほぼ
１対１でＤＰＰＨラジカルと反応し、抗酸化活性を示す
ものと思われる。

化合物（１）又はその塩は通常用いられている製剤用の
担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて錠剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤。

丸剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され経口的
（舌下投与含む）または非経口的に投与される。

化合物（Ｉ）の臨床投与量は、適用される患者の症状９
体重２乍令や性別等を考慮して適宜決定されるが２通常
成人１人当り、ｓｏｑ〜１０００■であり、これを１回
であるいは数回に分けて投与する。

（実施例）以下に実施例を掲記し９本発明を更に詳細に説明する。

尚、−数式（Ｉ）で示される化合物の合成法を製造例と
して掲記する。

製造例　１４４−（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）　
−７，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン臭化水素酸塩の合成（化合物Ａ）Ｈ（１）　　α−［［（２，３−ジメトキシベンジル）ア
ミノ］メチル］−２−クロロ−４，５−ジメトキシベン
ジルアルコール０．９１ｇのα−（アミノメチル）−２
−クロロ−４，５−ジメトキシベンジルアルコールおよ
び０．７２ｇの２．３−ジメトキシベンヅアルデヒドを
１０　ｒｎｌのメタノールに溶解し３０分間加熱還流し
た。この溶液を冷却し、水冷攪拌下に２２３ｒｌ１ｇの
水素化はう素ナトリウムをゆっくり加え４発泡終了後に
濃縮した。得られた残渣をクロロホルムと水にて分液操
作を行い、クロロホルム層を取り、これを飽和食塩水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
留去後得られた残漬をエーテル−ｎ−ヘキサンより結晶
化し、１．４４ｇのα−［［（２，３−ジメトキシベン
ジル）アミノコメチル］−２−クロロ−４，５−ジメト
キシベンジルアルコールヲ得た。

融点　１２５〜１２５．５℃ ＋２１４−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル
）　−７，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン１．４ｇのα−［［（２，３−ジメトキシベンジル）ア
ミノコメチル］−２−クロロ−４゜５−ジメトキシベン
ジルアルコールヲ９．８１）５１のトリフルオロ酢酸に
溶解し、水冷下に０．３３　ｍｌの濃硫酸を加え、その
まま４０分間攪拌した。

続いて０．９６ｇの酢酸す）　ＩＪウムを加えた後。

反応液を濃縮した。残渣にクロロホルムおよび水を加え
、水冷下に２８％アンモニア水を加えて塩基性となし９
分液操作を行った。クロロホルム層を取り、これを飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した
。溶媒を留去し、１．２１ｇの４−（２−クロロ−４，
５−ジメトキシフェニル’）　−７，８−ジメトキシ−
１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリンをシロップ
状物質として得た。

（３）４−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）　−７，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩０．６５ｇの４−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフ
ェニル）　−７，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒトロインキノリンを１５　ｍｌのジクロロメタン
に溶解し、アルゴン気流下、−４０〜−３０℃、攪拌下
に２１．４　ｔｎｌの１Ｍ三臭化はう素−ジクロルメタ
ン溶液を滴下した。続いてこれを室温に戻し３時間攪拌
した後、−４０℃以下の温度に保ちながら。

５．６ｍ７のメタノールを滴下した。滴下終了後に室温
に戻し、さらに３０分間攪拌した後析出し。

た結晶を戸数し、０．５７ｇの４−（２−クロル−４，
５−ジヒドロキシフェニル）　−７，８−ジヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素
酸塩を得た。

（１）　　融点　〉２３８℃（ｄｅｃ、）（ｉｉ）　　
元素分析値　Ｃ，５Ｈ，Ｎｏ４Ｃ１−ＨＢｒとしてＣ（
％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値　　４６，３
４　　３，８９　　３．６０実測値　　４６，２５　　
４，０７　　３．６７質量分析（ＦＡＢ）　　３０８　
（Ｍ”＋１　）核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ、　ｉ
ｎ　ＤＭＳＯ−ｄ、　）３．１〜３．７（ｍ、２Ｈ）、
４．２２（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）。

４．６６（ｍ、ＩＨ）、６．０６（ｄ、ＩＨ）、６．４
２（ｓ。

ＩＨ）、６．６５（ｄ、ＩＨ）＋　６．８２（ｓ、ＩＨ
）製造例　２４−（２−フロモー４．５−ジヒドロキシフェニル）　
−７，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン臭化水素酸塩（化合物Ｂ）ＲＯ製造例１と同様に合成を行い、４−（２−ブロモ−４，
５−ジヒドロキシフェニル）　−７，８−ジヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素
酸塩を得た。

（１）融点　〉２３０℃（ｄｅｃ、）（１））元素分析値　Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ４Ｂｒ　＋　Ｈ
ＢｒとしてＣＨＮ　　　Ｂｒ　　（％）計算値　４１，６０　３，４９　３．２３　３６．９０
実測値　４１，５０　３，６８　３．５１　３６．７９
（ｉｉｉ）　　質量分析（ＦＡＢ）　　３ｓ４（Ｍ＝＋
１）（１ψ　核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ、　ｉｎ
　ＤＭＳＯ−ｄ６）３．０〜３．８（ｍ、　２Ｈ）、　
４．２１（ｂｒ−ｓ、　２Ｈ）、　４．６１（ｍ。

１　Ｈ）、６．０８　（ｄ、Ｌ　Ｈ）＋　　６．４４　
（ｓ、Ｉ　Ｈ）、６．７２　（ｄ、ｌ　Ｈ）。

６．８０（ｓ、ＩＨ）製造例　：３７．８−ジヒドロキシ−４−（６−メチル−３，４ジヒ
ドロキシフエニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ
イノキノリン臭化水素酸塩（化合物Ｃ）Ｈ０（１）　　７．８−ジメトキシ−４−（６−メチル−３
，４−ジヒドロキシフェニル）　−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンの合成３ｇの１．１−ジェトキシ−２−［（２，３−ジメトキ
シベンジル）アミノコエタンおよび′。

１４５ｇの４−メチルカテコールを２４ｒｎｌの６Ｎ塩
酸に溶解し、室温にて１晩撹拌した。反応溶液を冷却し
、析出した結晶をｒ取した。得られた結晶を水に溶解し
、それを炭酸水素ナトリウムにて中和し結晶を析出させ
、これをｒ取し、　２．３６ｇの７，８−ジメトキシ−
４−（６−メチル−３，４−ジヒドロキシフェニル）　
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。

融点　〉２０４℃（ｄｅｃ、）（２）　　７．８−ジヒドロキシ−４−（６−メチル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）　−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩１．２ｇの７，８−ジメトキシ−４−（６−メチル７３
．４−ジヒドロキシフェニル）　−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンを４５　ｍｌのジクロロメタン
に溶解し、アルゴン気流下、−４０〜・−３０℃、撹拌
下に２２．９ｍｌの１Ｍ三臭化はう素−ジクロルメタン
溶液を滴下した。続いてこれを室温に戻し３時間撹拌し
た後、−４０℃以下の温度に保ちながら５．９１　ｍｌ
のメタノールに滴下した。滴下終了後に室温に戻し、さ
らに３０分間撹拌した後に７反応溶液が僅かに白濁する
までメタノールを加え、析出した結晶をｒ取し、得られ
た結晶をア七ト二トリルにて洗浄し、　０．６５ｇの７
，８０ｉｉ）（ＩＶＩドロキシ−４−（６−メチル−３，４−ジキシフェニル
）　−１，２，３，４−テトラヒトキノリン臭化水素酸
塩を得た。

融点　２１３〜２１５°Ｃ元素分析値　Ｃ＋ａＨ＋ｇＮＯ４・ＨＢｒ−”ｙ’：　
ＣＨ３ＣＮとしてＣＨＮ　　　Ｂｒ　　（％）計算値　５２，６８　５，１２　６．１４　２０．０３
実測値　５２．７０　５，０３　６．２８　２０．３１
質量分析（ＦＡＢ）　　２４５（Ｍ”＋１）核磁気共鳴
スペクトル（δｐｐｍ、　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄ６）２．
１５（ｓ、　３Ｈ）、　３．０−３．７（ｍ、　２Ｈ）
、　４．２２（ｂｒ−ｓ。

２Ｈ）、　４．４０（ｍ、　ＩＨ）、　６．０２（ｄ、
　ＩＨ）、　６．３０（ｓ。

ＩＨ）、　６．５７（ｄ、　ＩＨ）、　６．６４（ｓ、
　ＩＨ）ジヒヒドロロイン（１）（ＩＩ）製造例　４２−アリール−７，８−ジヒドロキシ−４−（３，４−
ジヒドロキンフェニル）　−１，２，３−４−テトラヒ
ドロイソキノリン臭化水素酸塩（化合物Ｄ）ｈυ （１）２−アリール−７，８−ジメトキシ−４−（３，
４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン臭化水素酸塩２ｇの７．８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）　−１，２，３，４−テトラヒトロインキノ
リン［特開平−１９９９４８実施例６（１）参照コを１
０　ｒｎｌのジメチルホルムアミドに溶解し、　０．７
５ｒｎｌの水および１．１５ｇの炭酸カリウムを加え、
室温にて７ｍｌのジクロロメタン中の、　　０．７２ｏ
＋ｔのアリールプロミドを滴下し３時間撹拌した。反応
液を１００ｍ１の水中に注ぎ、エーテルにて抽出した。

エーテル層を飽和食塩水にて洗浄した後。

硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られ
た残渣を溶媒系クロロホルム−酢酸エチル（４：１）の
シリカゲルカラムに付した。

得られた油状物質をエタノールに溶解し、０４１ｍ１の
４８％臭化水素酸を加えた後溶媒を留去した。得られた
残渣をアセトンから結晶化して。

１．１３ｇの２−アリール−７，８−ジメトキシ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩を得た。

融点　１５２〜１５３℃ （２）２−アリール−７，８−ジヒドロキシ−４−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）　−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩１．０５ｇの２−
アリール−７，８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメト
キシフェニル）　−１，２，３，４−ｆトラヒドロイソ
キノリン　臭化水素酸塩を２５ｍ１のジクロロメタンに
溶解し、アルゴン気流下。

−４０〜−３０℃、撹拌下に２８ｍｔのＩＭ王臭化はう
素−ジクロルメタン溶液を滴下した。続いてこれを室温
に戻し３時間撹拌した後、−４０℃以下の温度に保ちな
がら、　　５．９ｍ７のメタノールを滴下した。滴下終
了後に室温に戻し、さらに３０分間撹拌した。溶媒を留
去し得られた残渣をメタノール−酢酸エチルから結晶化
して０．７０ｇの２−アリール−７，８−ジヒドロキシ
−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）　−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩を得た
。

（１）融点　〉２２２℃（ｄｅｃ、）（１））　　元素分析値　Ｃ１ｇ　Ｈ１ｇＮＯ４・ＨＢ
ｒ−Ｘ　Ｈ２ＯとしてＣＨＮ　　　Ｂｒ　　（％）計算値　５４．３４　５，１７　３．５２　２０．０８
実測値　５４．２１　５，０１　３．５０　２０．３８
（面　質量分析（ＦＡＢ）　　３１４（Ｍ”＋１）（Ｉ
Ｖ）　　核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ、　ｉｎ　Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）３．１〜３．８（ｍ、　２Ｈ）、　３．
８〜４．６（ｍ、　５Ｈ）、　５．６〜５．８（ｍ、　
２Ｈ）、　５．８〜６．１（ｍ、　ＬＨ）、　６．０〜
６．８（ｍ、　５Ｈ）製造例５゜（１）　　特開平１−１９９９４８号公報実施例６（１
）の方法により得られた（Ｒ，５）−７，８−ジメトキ
シ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，
３゜４−テトラヒドロイソキノリン１６．９ｇを５０．
７　ｒａｔの工夛ノールに懸濁し、室温攪拌下、　　１
９．３ｇの（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸−水和物
の６７．６ｎｌエタノール溶液を滴下し、無色の結晶を
得た。これをエタノール−水より２回再結晶して（Ｒ）
　−（＋）　−７、８−ジメトキシ−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒト口チイソキノリン・（−）−ジベンゾイル−Ｌ−６石酸塩
の無色針状晶１２ｇを得た。

融点　〉１８１℃分解。

元素分析値　Ｃ１０Ｈ２Ｓ　ＮＯ４・Ｃ１０Ｈ１４０８
とじてＣ（％）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値
　　６４．６２　　５，４２　　２．０４実測値　　６
４．４３　　５，４８　　２．０５（Ｒ）　−（＋）−
７，８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・（
−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の製造に用いた反応
母液を合して濃縮し。

残渣に塩化メチレンを加え、０．５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を加え塩基性となし４分液操作を行った。塩化メ
チレン層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣に５６　ｍｌのエタノ
ールを加え、　１６．３ｇの（＋）−ジベンゾイル−Ｄ
−酒石酸−水和物のエタノール溶液５６　ｒｎｌを滴下
し無色の結晶を得た。これをエタノール−水より２回再
結晶して（Ｓ）−（−）　−７，８−ジメトキシ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン・（＋）−ジベンゾイル−Ｄ
−酒石酸塩の無色針状晶１２．４ｇを得た。

融点〉１８１℃分解（２）　　（１）で得られた（Ｒ）　−（＋）　−７、
８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）
−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン・（−）
−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩及び（Ｓ）　−（−）　
−７、８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリンφ
（＋）ジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩の各々に、塩化
メチレンを加え、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩
基性となし９分液操作を行った。塩化メチレン層を水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再
結晶して。

各々（Ｒ）　−（＋）　−７、８−ジメトキシ−４−（
３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン５，３ｇおよび（Ｓ）　−（−）
、−７、８ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリン５
．０ｇを得た。

ｆｉｌ　　（Ｒ）−（＋）−７，８−ジメトキシ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）　−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン、［αコ’：＝＋１４°（Ｃ
＝　１　。

ＣＨＣｌ５）　　融点　９８℃。

元素分析値　Ｃｌ９Ｈ２３ＮＯ４としてＣ（％）　　　
Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値　　６９．２８　　７，０４　　４．２５実測値
　　６９．０４　　７．０６　　４．１８＋＋ｌ　　（
Ｓ）−（−）−７，８−ジメトキシ−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン；［α］Ｄ＝−１４℃（Ｃ＝１゜ＣＨＣｌ３
）　　融点　９８°Ｃ元素分析値　Ｃ，、Ｈ２３Ｎｏ４としてＣ（％）　　　
Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値　　６９．２８　　７．０４　　４．２５実測値
　　６９，０７　　７．０３　　４．１２（３）ｍ（Ｒ
）−（＋）−７，８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン２．０ｇを１０１ＩＩｌの塩化メチレンに溶解
し、室温下、　０．８６ａ＋７の無水酢酸を加え。

そのまま３０分間反応を行った。反応液を濃縮し。

トルエンで２回共沸後、塩化メチレンを加え。

１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性となし１分液
操作を行った。塩化メチレン層を水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣
を、酢酸エチル−ｎヘキサンから再結晶して、（Ｒ）−
（−）−Ｎ−アセチル−７，８−ジメトキシ−４−（３
，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン２．１２ｇを得た。　融点　１２８
℃。

［α］２；＝−３９°（Ｃ＝　１．　ＣＨＣｌ３）元素
分析値　Ｃ，，８５Ｎｏ、としてＣ（％）　　Ｈ（％）　Ｎ（％）計算値　　６７．９１　　６．７８　　３．７７実測値
　　６７．６７　　６．７０　　３．７７（ｒｌ）（Ｓ
）−＜−＞　−７、ｓ−ジメトキシ−４−（３，４＝ジ
メトキシフエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン３．０ｇを、　（３）（ｉ）と同様に処理し
。

（Ｓ）　−（＋）−Ｎ−アセチル−７，８−ジメトキシ
−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン３．ｘ９ｇヲ得た。

融点　１２８℃。　［α］’；＝＋３９°（Ｃ＝１．　
ＣＨＣｌ５）元素分析値　Ｃ２１８２５ＮＯ６としてＣ
（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値　　６７．９１　　６．７８　　３．７７実測値
　　６７．８１　　６．８２　　３．７２（４）　　ｍ
　１．７８　ｇの（Ｒ）　−（−）　−Ｎ−アセチル−
７，８−ジメトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを９
．０ＩＩｌｔの塩化メチレンに溶解し、−３０℃で２４
ｒｎｌの１Ｍ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液を加え、室
温で９０分間反応を行った。ついで−３０℃で４．４　
ａｒｌのメタノールを加えた。反応液を濃縮後、メタノ
ールで２回共沸した。残渣に１７．８ｍｌの０．ＩＮ塩
酸を加え、析出した結晶をＰ取し、　　１．４６ｇの（
Ｒ）　−（−）　−Ｎ−アセチル−７，８−ジヒドロキ
シ−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，２゜
３．４−テトラヒドロイソキノリン１／４水和物を得た
。　融点　〉２３０℃分解。　［αコ習＝−８５゜（Ｃ
＝１．　ＣＨ，ＯＨ）元素分析値　ＣｌｙＨＩｙＮＯａ・＋Ｈ，ＯとしてＣ（
％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値　　６３，８
４　　５，５２　　４．３８実測値　　６３，６８　　
５．４６　　４．３７＋４）ｃ＋＋＋　２．０　ｇの（
Ｓ）　−（＋）　−Ｎ−アセチル−７，８−ジメトキシ
−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンを（４）（１）と同様に
処理し１．６１ｇの（Ｓ）　−（＋）　−Ｎ−アセチル
−７，８−ジヒドロキシ−４−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン１／４水和物を得た。　融点〉２２５°Ｃ分解。　［
αコ２Σ＝＋８５°（Ｃ＝１．　ＣＨ，ＯＨ）元素分析
値　ＣＩｙＨ＋ｙＮＯｓ・７Ｈ２０としてＣ（％）　　
Ｈ（％）　Ｎ（％）計算値　　６３．８４　　５，５２　　４．３８実測値
　　６３．８７　　５．５２　　４．３１実施例　１゜化合物Ａステアリン酸マグネシウムラクトース２５■ １）１ｇ２００１Ｑｇ上記成分をよく混合し、ノ・−ドゼラチンカプセルに充
填する。

実施例２゜化合物Ａ　　　　　　　　　　　５０■結晶セルロース
　　　　　　　７５１）１ｇ１００メツシー乳糖　　　
　　　　６０ｒｒＩｇ部分α化デンプン　　　　　　１
２ｒｒＩｇメルク　　　　　　　　　　　　２ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　ｌｆｆ１ｇ化合物Ａ、結晶
セルロース、１００メツシユ乳糖及び部分α化デンプン
を混合後、更にメルク及びステアリン酸マグネシウムを
加えて混合し。

常法により、直接打錠し１錠剤を得た。

実施例　３゜化合物Ａ乳　　　糖トウモロコンデンプンヒドロキシプロビルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウム１００１）１ｇ９０■ ４０　■ ７．３ｍｇ２ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．７１部ｇ化
合物Ａ、乳糖及びトウモロコンデンプンを混合Ｌ　　ｉ
ｏ％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を用いて、流
動層造粒機により、造粒、乾燥した後２０メソシー篩で
篩過し、顆粒とする。

得うした顆粒をカルボキシメチルセルロースカルシウム
及びステアリン酸マグネシウムと混合し、常法により打
錠し、素錠を得た。

実施例４゜上記実施例３で得た素錠７００　ｇをフィルムコーテイ
ング機ＨＣＴ−３０（フロイント社製）に仕込み２次の
コーテイング液を、１錠当り　７．５１ｒ＠（固形分と
して）になる様コートし、フィルムコート錠を得た。

ヒドロキシプロビルメチルセルロース　１０部プロピレ
ングリコール　　　　　　　２部酸化チタン　　　　　
　　　　　　　４部精製水　　　　　９０部実施例５゜化合物Ａ　　　　　　　　　　　１００　ｒｒ＠乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇトウモ
ロコシデンプン　　　　１００ｆｆ＠Ｄ−マンニトール
　　　　　　　８５１）１）！？ヒトロキシグロビルセ
ルロース　　　１５１＃化合物Ａ、乳糖、トウモロコシ
デンプン及びＤ−マンニトールヲ混合し、ヒドロキシプ
ロビルセルロース水溶液を結合剤として造粒し、　２０
メンシー篩で篩過した後乾燥し、散剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第２図は、化合物（Ｉ）の抗酸化活性を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、アシル基
又はアルケニル基を、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子
又は低級アルキル基を意味する。）で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩
を有効成分とする活性酸素除去剤。
（２）抗炎症剤である請求項（１）記載の活性酸素除去
剤。