JPS61109789A - スピロ‐ヘテロアゾロン化合物類 - Google Patents
スピロ‐ヘテロアゾロン化合物類Info
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- JPS61109789A JPS61109789A JP60239657A JP23965785A JPS61109789A JP S61109789 A JPS61109789 A JP S61109789A JP 60239657 A JP60239657 A JP 60239657A JP 23965785 A JP23965785 A JP 23965785A JP S61109789 A JPS61109789 A JP S61109789A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
併症、例えば糖尿病性山内症、網膜症及び神経病の処置
において有用な新規のスピロ−へテロアゾロン類、かか
る化合物を含有する薬剤組成物及びこれらの化合物の使
用方法に関する。
において有用な新規のスピロ−へテロアゾロン類、かか
る化合物を含有する薬剤組成物及びこれらの化合物の使
用方法に関する。
過去に、より有効な経口用抗糖尿病剤を得るための種々
な試みがなされた．一般に、これらの努力には新規な宥
機化合物、殊にスルホニルウレア類の合成、及び経口投
与した際に実質的に血糖レベルを降下させるその効力の
決定が含まれていた．しかしながら、糖尿病の慢性合併
症、例えば糖尿病性山内症，神経病及び網膜症を予防ま
たは軽減する際に有機化合物の効果についてはわずかに
認められたにすぎない．米国特許第３，８２１，３８３
号は１．３−ジオキソ−１−ベンズ［ｄ，ａｌインキノ
リン−２（３Ｈ）一酢酸及びその誘導体の如きアルドー
ス還元酵素阻害因子がこれらの症状の処置に有用である
ことを開示している．米国特許ｆＪＳ４，１１７，２３
０号はアルドース還元酵素阻害因子として糖尿病の合併
症を処置するために成る種のヒダントイン類の使用を示
唆している．かかるアルドース還元酵素阻害因子は酵素
のフルドース還元酵素の活性を阻害する役割を果たし、
これは主に人間及び他の動物においてアルドース、例え
ばグルコース及びガラクトースの対応するポリオール、
例えばソルビトール及びガラクチトールへの還元を調節
するためである．この方法において、ガラクトース血症
患者のレンズにおけるガラクチトール及びレンズにおけ
るソルビトールの望ましくない蓄積、末梢神経索及び種
々な糖尿病患者の腎を予防または低下させる．従って、
かかる化合物はこれらの眼の特性を含めて、成る種の慢
性糖尿病合併症を抑制するためのフルドース還元酵素阻
害因子として治療的に価値があり，その理由は、眼のレ
ンズにポリオール類の存在はレンズの透明度の付随する
損失によって山内症形成をもたらすことが当該分野にお
いて公知であるためである。
な試みがなされた．一般に、これらの努力には新規な宥
機化合物、殊にスルホニルウレア類の合成、及び経口投
与した際に実質的に血糖レベルを降下させるその効力の
決定が含まれていた．しかしながら、糖尿病の慢性合併
症、例えば糖尿病性山内症，神経病及び網膜症を予防ま
たは軽減する際に有機化合物の効果についてはわずかに
認められたにすぎない．米国特許第３，８２１，３８３
号は１．３−ジオキソ−１−ベンズ［ｄ，ａｌインキノ
リン−２（３Ｈ）一酢酸及びその誘導体の如きアルドー
ス還元酵素阻害因子がこれらの症状の処置に有用である
ことを開示している．米国特許ｆＪＳ４，１１７，２３
０号はアルドース還元酵素阻害因子として糖尿病の合併
症を処置するために成る種のヒダントイン類の使用を示
唆している．かかるアルドース還元酵素阻害因子は酵素
のフルドース還元酵素の活性を阻害する役割を果たし、
これは主に人間及び他の動物においてアルドース、例え
ばグルコース及びガラクトースの対応するポリオール、
例えばソルビトール及びガラクチトールへの還元を調節
するためである．この方法において、ガラクトース血症
患者のレンズにおけるガラクチトール及びレンズにおけ
るソルビトールの望ましくない蓄積、末梢神経索及び種
々な糖尿病患者の腎を予防または低下させる．従って、
かかる化合物はこれらの眼の特性を含めて、成る種の慢
性糖尿病合併症を抑制するためのフルドース還元酵素阻
害因子として治療的に価値があり，その理由は、眼のレ
ンズにポリオール類の存在はレンズの透明度の付随する
損失によって山内症形成をもたらすことが当該分野にお
いて公知であるためである。
カル（Ｃａｒｒ）等による米国特許第３，９８５，８８
８号は成る種のスピロ−アルカノン−イミド類及び鎮静
剤としてのその用途を示唆している．ヨーロッパ特許出
願第００６５３９２号は成る種のスピロ−コハク酸イミ
ド誘導体及びアルドース還元酵素阻害因子としてのその
用途を開示している。
８号は成る種のスピロ−アルカノン−イミド類及び鎮静
剤としてのその用途を示唆している．ヨーロッパ特許出
願第００６５３９２号は成る種のスピロ−コハク酸イミ
ド誘導体及びアルドース還元酵素阻害因子としてのその
用途を開示している。
本発明の化合物は式
式中、Ａはメチレン、ヒドロキシメチ
レンまたはメチンであり：
Ｙはメチレン、アルキルメチレン、メ
チンまたはアルキルメチンであり、こ
こで各々の場合に、アルキルは炭素原
子１〜４個を有し；条件として、Ａが
メチンである場合、Ｙはメチンまたは
アルキルメチンであるものとし：
Ｚは酸素、硫黄、または水素で置換さ
れた窒素であり；
Ｑは窒素または窒素−Ｎ−オキシドであり；
Ｘは３′−位置にあり、そして水素、
ハロ、アルキル、炭素原子１〜４個を
有するアルコキシ、アルキルチオ、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニル、フェノキシ、フェニルチオまた
はニトロであるか；或いはＸは２′−
位置にあり、そして水素、アルキルま
たは炭素原子１〜４個を有するアルコ
キシであり；ここで各々の場合に、ア
ルキルは炭素原子１〜４個を有し一条
件として、Ｑが窒素−トオキシドであ
る場合、Ｘはアルキルチオ、アルキル
スルフィニルまたはフェニルチオでは
なく；そして更に条件として、Ｑが窒
素であり、Ｘが水素であり、そしてＺ
が水素で置換された窒素である場合、
Ａ及びＹの少なくとも１つは常にメチ
レン以外のものであるものとする、
のスピロ−ヘテロアゾロン類またはその製剤上許容し得
る塩である。
る塩である。
好ましい化合物にはＺが水素で置換された窒素であり、
そしてＱが窒素または窒素−トオキシドであるものが含
まれる。更にＹがメチルメチレンであり、 Ａがメチレ
ンまたはヒドロキシメチレンであり、そしてＸが水素ま
たはクロロである化合物が好ましい、またＡがメチンで
あり、Ｙがメチルメチンであり、そしてＸが水素である
化合物も好ましい。
そしてＱが窒素または窒素−トオキシドであるものが含
まれる。更にＹがメチルメチレンであり、 Ａがメチレ
ンまたはヒドロキシメチレンであり、そしてＸが水素ま
たはクロロである化合物が好ましい、またＡがメチンで
あり、Ｙがメチルメチンであり、そしてＸが水素である
化合物も好ましい。
特許請求の範囲に示した化合物の光学的活性異性体及び
一部または完全に光学的に分割された異性体の双方の混
合物が本発明、の範囲内にある。
一部または完全に光学的に分割された異性体の双方の混
合物が本発明、の範囲内にある。
また本発明には製剤上許容し得る担体または希釈剤及び
式１の化合物からなる薬剤組成物が包含される。更に本
発明は式Ｉの化合物の有効量を糖尿病宿主に投与するこ
とからなる糖尿病に伴う合併症に対して該宿主を処置す
る方法からなる。
式１の化合物からなる薬剤組成物が包含される。更に本
発明は式Ｉの化合物の有効量を糖尿病宿主に投与するこ
とからなる糖尿病に伴う合併症に対して該宿主を処置す
る方法からなる。
式１のスピロ−化合物の番号付けは次に示した通りであ
る。
る。
本化合物はスピロ［イミダゾリジン、オキサゾリジンま
たはチアゾリジン−４，５’ （８’ Ｈ）−キノリン
またはキノリン−Ｎ−オキシド］−２．５−ジオン類で
ある０本化合物は、２′−または３′−位置においてＸ
で置換されていてもよく、そして？’、８’−ジヒドロ
誘導体であることができる。
たはチアゾリジン−４，５’ （８’ Ｈ）−キノリン
またはキノリン−Ｎ−オキシド］−２．５−ジオン類で
ある０本化合物は、２′−または３′−位置においてＸ
で置換されていてもよく、そして？’、８’−ジヒドロ
誘導体であることができる。
ジアステレオマーを当該分野において公知の方法によっ
て、例えばインプロパツールの如き適当な溶媒による再
結晶化、またはイソプロパノ−ルージエチルエーテルの
如きアルコール−エーテル溶媒と共に砕解することによ
って分離することができる。ｒＲｓｌＪ及び「（±）」
なる記号は各々２種の光学的活性エナンチオマーのｌ：
１ラセミ混合物を意味する。
て、例えばインプロパツールの如き適当な溶媒による再
結晶化、またはイソプロパノ−ルージエチルエーテルの
如きアルコール−エーテル溶媒と共に砕解することによ
って分離することができる。ｒＲｓｌＪ及び「（±）」
なる記号は各々２種の光学的活性エナンチオマーのｌ：
１ラセミ混合物を意味する。
Ｘがハロである場合、ハロにはフッ素、塩素。
臭素及びヨウ素が含まれる。
式１の化合物の製造を合成反応式において示す０式ＩＡ
−Ｄの化合物は式Ｉの化合物の亜群であり、そして本発
明の範囲内にある。Ｒが水素または炭素原子１〜４個を
有するアルキルである出発ジケトン■をベンゼンの如き
還流している溶媒中でアンモニアと反応させ、共沸混合
物として反応水を除去してケトンエネアミン■が得られ
る。
−Ｄの化合物は式Ｉの化合物の亜群であり、そして本発
明の範囲内にある。Ｒが水素または炭素原子１〜４個を
有するアルキルである出発ジケトン■をベンゼンの如き
還流している溶媒中でアンモニアと反応させ、共沸混合
物として反応水を除去してケトンエネアミン■が得られ
る。
Ｘが水素である場合、弐■の化合物を有極性の非プロト
ン性有機溶媒１例えばジメチルホルムアミド中にて初期
温度約−１０℃乃至２５℃間、好ましくは０℃でプロピ
ナールと反応させ、次いで約１００℃乃至１５３℃間、
好ましくは約１３５℃で約１５乃至９０分間、好ましく
は約４５分間加熱し、Ｘが水素であるテトラヒドロキノ
リン誘導体■が得られる。
ン性有機溶媒１例えばジメチルホルムアミド中にて初期
温度約−１０℃乃至２５℃間、好ましくは０℃でプロピ
ナールと反応させ、次いで約１００℃乃至１５３℃間、
好ましくは約１３５℃で約１５乃至９０分間、好ましく
は約４５分間加熱し、Ｘが水素であるテトラヒドロキノ
リン誘導体■が得られる。
Ｘが水素以外のものである場合、公知の化合物であるか
または公知の化合物と同様にして製造し得るアルケンア
ルデヒドＶまたは■を有極性の非プロトン性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中で約−１Ｏ℃乃至２５℃間の
温度でケトンエネアミンｍと反応させ、次に約１００℃
乃至１５３℃間の温度に加熱し、テトラヒドロキノリン
誘導体■が得られる。
または公知の化合物と同様にして製造し得るアルケンア
ルデヒドＶまたは■を有極性の非プロトン性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中で約−１Ｏ℃乃至２５℃間の
温度でケトンエネアミンｍと反応させ、次に約１００℃
乃至１５３℃間の温度に加熱し、テトラヒドロキノリン
誘導体■が得られる。
合成反応式
％式％
合成反応式（続き）
■ｔ： １ｌ）
０ 。
■Ｂ
２が水素で置換された窒素である場合、式■の化合物を
例えば米国特許第４，１１７，２３０号に記載された方
法によって反応させ、対応する式ＩＡの化合物を得るこ
とができる９式■の化合物をアルカリ金属シアン化物（
例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）及
び炭酸アンモニウムと縮合させ、所望のスピロ−ヒダン
トイン最終生成物を生成させることができる。この反応
は通常反応体及び試薬の双方が相互に混和されて反応に
不活性な有極性有機溶媒の存在下において行われる。
例えば米国特許第４，１１７，２３０号に記載された方
法によって反応させ、対応する式ＩＡの化合物を得るこ
とができる９式■の化合物をアルカリ金属シアン化物（
例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）及
び炭酸アンモニウムと縮合させ、所望のスピロ−ヒダン
トイン最終生成物を生成させることができる。この反応
は通常反応体及び試薬の双方が相互に混和されて反応に
不活性な有極性有機溶媒の存在下において行われる。
好ましい有機溶媒には環式エーテル、例えばジオキサン
及びテトラヒドロフラン、エチレングリコール及びトリ
メチレングリコールの如き低級アルキレングリコール、
水和性低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル及びインプロパツール、並びにＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド及びＭ、Ｎ−
ジメチルアセトアミドの如きＮ、Ｎ−ジ（低級アルキル
）低級アルカノアミド、等が含まれる。一般にこの反応
は約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で約２時間乃
至約４日間行われる。この反応に用いる反応体及び試薬
の量は成る程度変えることができるが、最大の収率を得
るために、カルボニル環式化合物の出発物質に関してア
ルカリ金属シアン化物試薬の少なくともややモル過剰量
を用いることが好ましい０反応終了後、所望の生成物は
普通の方法において、例えば最初に反応混合物を水（必
要に応じて沸騰水）で希釈し、次に得られる水溶液を室
温に冷却し、続いて酸性にして容易に回収可能な沈殿物
の状態でスピロ−ヒダントイン化合物を得ることによっ
て、容易に単離される。
及びテトラヒドロフラン、エチレングリコール及びトリ
メチレングリコールの如き低級アルキレングリコール、
水和性低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル及びインプロパツール、並びにＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド及びＭ、Ｎ−
ジメチルアセトアミドの如きＮ、Ｎ−ジ（低級アルキル
）低級アルカノアミド、等が含まれる。一般にこの反応
は約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で約２時間乃
至約４日間行われる。この反応に用いる反応体及び試薬
の量は成る程度変えることができるが、最大の収率を得
るために、カルボニル環式化合物の出発物質に関してア
ルカリ金属シアン化物試薬の少なくともややモル過剰量
を用いることが好ましい０反応終了後、所望の生成物は
普通の方法において、例えば最初に反応混合物を水（必
要に応じて沸騰水）で希釈し、次に得られる水溶液を室
温に冷却し、続いて酸性にして容易に回収可能な沈殿物
の状態でスピロ−ヒダントイン化合物を得ることによっ
て、容易に単離される。
Ｘが２′−アルコキシである場合、式１の対応する化合
物を製造する好ましい方法はダバスースルイター（Ｄｕ
ｂａｓ−８ｌｕｙｔｅｒ）等により、レフエイル・デ・
トラバウクス・ヒミケス・デス・ペイスφバス（Ｒｅｃ
ｕｅｉｌ Ｃｈｉｎ、 Ｐａｙｓ Ｂａ５）、９１．１
５７−１８０（１９７２）に記載の方法であり、この場
合、弐ｍの化合物を有極性の非プロトン性溶媒、例えば
ジメチルホルムアミドまたはカルピトール中にて約１０
０℃乃至１５３℃間、好ましくは約１５３℃でフルキル
プロピオレート■、但し、 Ｒ１は炭素原子１〜４個
を有するアルキル、好ましくはメチルである、と反応さ
せ、式ＩＶＡのヒドロキシ化合物が得られる。また式ｆ
ｆＡの化合物は２−ピリドン異性体として存在し得るこ
とを理解されたい。
物を製造する好ましい方法はダバスースルイター（Ｄｕ
ｂａｓ−８ｌｕｙｔｅｒ）等により、レフエイル・デ・
トラバウクス・ヒミケス・デス・ペイスφバス（Ｒｅｃ
ｕｅｉｌ Ｃｈｉｎ、 Ｐａｙｓ Ｂａ５）、９１．１
５７−１８０（１９７２）に記載の方法であり、この場
合、弐ｍの化合物を有極性の非プロトン性溶媒、例えば
ジメチルホルムアミドまたはカルピトール中にて約１０
０℃乃至１５３℃間、好ましくは約１５３℃でフルキル
プロピオレート■、但し、 Ｒ１は炭素原子１〜４個
を有するアルキル、好ましくはメチルである、と反応さ
せ、式ＩＶＡのヒドロキシ化合物が得られる。また式ｆ
ｆＡの化合物は２−ピリドン異性体として存在し得るこ
とを理解されたい。
式ＩＶＡの化合物をｐＨ値約８乃至１２間、好ましくは
約１０．５及び温度約０℃乃至６０℃間、好ましくは約
２５℃で水溶性無機銀塩１例えば硝酸銀及び水性塩基、
例えば水酸化カリウムと反応させて銀塩を生成させる。
約１０．５及び温度約０℃乃至６０℃間、好ましくは約
２５℃で水溶性無機銀塩１例えば硝酸銀及び水性塩基、
例えば水酸化カリウムと反応させて銀塩を生成させる。
単離した銀塩を約２５℃乃至１００℃間の温度、好まし
くは６０℃で式Ｒ２−１、但し、 Ｒ２は炭素原子１
〜４個を有するアルキルである、のヨウ化アルキルと反
応させ、２−アルコキシキノリン誘導体ｆｆ１１が得ら
れる０式Ｉの化合物への転化を式■の化合物に対して示
した方法に従って続行する。
くは６０℃で式Ｒ２−１、但し、 Ｒ２は炭素原子１
〜４個を有するアルキルである、のヨウ化アルキルと反
応させ、２−アルコキシキノリン誘導体ｆｆ１１が得ら
れる０式Ｉの化合物への転化を式■の化合物に対して示
した方法に従って続行する。
Ｚが酸素である場合１式■の化合物を、例えば米国特許
第４，２２８，８７５号及び同第４．２８７．３４２号
に記載された方法によって反応させ、対応する式１Ａの
化合物を得ることができる。一方法においては、式■の
化合物をトリアルキルシリルシアナイド、但し、各アル
キルは炭素原子１−’４個を有し、そして好ましくはメ
チルである、と反応させ、対応するシアノトリアルキル
シリルオキシ銹導体を生成させる。この反応はルイス（
Ｌｅｗｉｓ）酸触媒１例えばハロゲン化亜鉛、ハロゲン
化アルミニウムまたは三フフ化ホウ素の存在下において
行われ、ヨウ化亜鉛が好ましい触媒である。不活性有機
溶媒、典型的にはエーテル、例えばジエチルエーテル、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
、またはハロ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム及び同様な溶媒中にて約０℃乃至約５０℃、好まゝ
しくは約０℃乃至２０℃の温度範囲が一般に用いられる
０次に生ずるシアノトリアルキルシリルオキシ誘導体を
アルコール溶媒Ｒ４０１（中で酸との反応によってアル
キルーヒドロキシーカルポキシイミデー１導体に転化す
る。適当な酸にはハロゲン化水素、得に塩化水素が含ま
れる。アルコールＲ４０Ｈは炭素原子１〜４個の低級ア
ルカノール、ベンジルアルコールまたは置換されたベン
ジルアルコールであることができ、該置換基にはクロロ
、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、炭素原子１〜３個の
アルキル及び炭素原子１〜３個のアルコキシが含まれる
。この反応は一般に約−１Ｏ℃乃至約２５℃、好ましく
は約０℃乃至１０℃の温度範囲で行われる。
第４，２２８，８７５号及び同第４．２８７．３４２号
に記載された方法によって反応させ、対応する式１Ａの
化合物を得ることができる。一方法においては、式■の
化合物をトリアルキルシリルシアナイド、但し、各アル
キルは炭素原子１−’４個を有し、そして好ましくはメ
チルである、と反応させ、対応するシアノトリアルキル
シリルオキシ銹導体を生成させる。この反応はルイス（
Ｌｅｗｉｓ）酸触媒１例えばハロゲン化亜鉛、ハロゲン
化アルミニウムまたは三フフ化ホウ素の存在下において
行われ、ヨウ化亜鉛が好ましい触媒である。不活性有機
溶媒、典型的にはエーテル、例えばジエチルエーテル、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
、またはハロ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム及び同様な溶媒中にて約０℃乃至約５０℃、好まゝ
しくは約０℃乃至２０℃の温度範囲が一般に用いられる
０次に生ずるシアノトリアルキルシリルオキシ誘導体を
アルコール溶媒Ｒ４０１（中で酸との反応によってアル
キルーヒドロキシーカルポキシイミデー１導体に転化す
る。適当な酸にはハロゲン化水素、得に塩化水素が含ま
れる。アルコールＲ４０Ｈは炭素原子１〜４個の低級ア
ルカノール、ベンジルアルコールまたは置換されたベン
ジルアルコールであることができ、該置換基にはクロロ
、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、炭素原子１〜３個の
アルキル及び炭素原子１〜３個のアルコキシが含まれる
。この反応は一般に約−１Ｏ℃乃至約２５℃、好ましく
は約０℃乃至１０℃の温度範囲で行われる。
ヒドロキシカルボキシイミデート誘導体を多くの方法に
よって所望のスピロ−オキサゾリジン−２，５−ジオン
ＩＡに直接転化することができる。全ての場合に、スピ
ロ−４−アルコキシ−オキサゾリン−２−オンが中間体
であり、そして必要に応じて、反応混合物から単離する
ことができる。しかしながら、一般に中間体のかかる単
離を行わずに直接転化することが好ましい、ヒドロキシ
カルボキシイミデートを塩基、例えばトリエチル７ミン
、または各アルキル基に炭素原子１〜４個を有する他の
トリアルキルアミンの存在下において、不活性有機溶媒
１例えばエーテル、例えばジニチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等中でホス
ゲンと反応させることができる。一般にホスゲンを約−
１Ｏ℃乃至約１０℃の温度で約５乃至１５分間反応溶液
に吹き込み、次にこの溶液を約２０℃乃至５０℃、好ま
しくは約２５℃で約１２乃至４８時間攪拌し、その際、
スピロ−オキサゾリン−２−オンが主に生成する０次に
この中間体を、約−１Ｏ℃乃至約１０℃で約１５乃至７
５分間ホスゲンを吹き込み、続いて室温で更に約１２〜
４８時間攪拌することによって、所望のスビローオギサ
ゾリジンー２，５−ジオンＩＡに転化することができる
。別法として、アルカリ金属炭酸基、例えば炭酸カリウ
ムもしくは炭酸ナトリウム、または炭酸アンモニウムを
例えば水性テトラヒドロフラン中の溶液に加え、約１５
℃乃至５０℃、好ましくは約２５℃の温度で約８乃至２
４時間攪拌し、所望のスピロ−オキサゾリジン−２，５
−ジオンＩＡを生成させることができる。
よって所望のスピロ−オキサゾリジン−２，５−ジオン
ＩＡに直接転化することができる。全ての場合に、スピ
ロ−４−アルコキシ−オキサゾリン−２−オンが中間体
であり、そして必要に応じて、反応混合物から単離する
ことができる。しかしながら、一般に中間体のかかる単
離を行わずに直接転化することが好ましい、ヒドロキシ
カルボキシイミデートを塩基、例えばトリエチル７ミン
、または各アルキル基に炭素原子１〜４個を有する他の
トリアルキルアミンの存在下において、不活性有機溶媒
１例えばエーテル、例えばジニチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等中でホス
ゲンと反応させることができる。一般にホスゲンを約−
１Ｏ℃乃至約１０℃の温度で約５乃至１５分間反応溶液
に吹き込み、次にこの溶液を約２０℃乃至５０℃、好ま
しくは約２５℃で約１２乃至４８時間攪拌し、その際、
スピロ−オキサゾリン−２−オンが主に生成する０次に
この中間体を、約−１Ｏ℃乃至約１０℃で約１５乃至７
５分間ホスゲンを吹き込み、続いて室温で更に約１２〜
４８時間攪拌することによって、所望のスビローオギサ
ゾリジンー２，５−ジオンＩＡに転化することができる
。別法として、アルカリ金属炭酸基、例えば炭酸カリウ
ムもしくは炭酸ナトリウム、または炭酸アンモニウムを
例えば水性テトラヒドロフラン中の溶液に加え、約１５
℃乃至５０℃、好ましくは約２５℃の温度で約８乃至２
４時間攪拌し、所望のスピロ−オキサゾリジン−２，５
−ジオンＩＡを生成させることができる。
また所望のスピロ−オキサゾリジン−２，５−ジオンＩ
Ａを、アルキル基が炭素原子１〜４個であるハロギ酸ア
ルキルとの反応によって、ヒドロキシカルボキシイミデ
ート誘導体から製造することができ、好ましい試薬はク
ロロギ酸エチルである。
Ａを、アルキル基が炭素原子１〜４個であるハロギ酸ア
ルキルとの反応によって、ヒドロキシカルボキシイミデ
ート誘導体から製造することができ、好ましい試薬はク
ロロギ酸エチルである。
一般にこの反応はヒドロキシカルボキシイミデート中間
体をハロギ酸アルキルと共に不活性溶媒、例えばピリジ
ン中にて約−１Ｏ℃乃至約１５℃、好ましくは約０℃の
温度で３０分間乃至約２時間攪拌し、続いてこの溶液を
高温、約５０℃乃至１５０℃、好ましくは約９０℃乃至
１２０℃、例えばピリジン中で還流温度に約２乃至約６
時間加熱することによって行われる。必要に応じて、ス
ピロ−オキサゾリジン−２−オン中間体を、この溶液を
比較的短時間１例えば約１時間加熱した後、最初の反応
混合物から単離することができる。
体をハロギ酸アルキルと共に不活性溶媒、例えばピリジ
ン中にて約−１Ｏ℃乃至約１５℃、好ましくは約０℃の
温度で３０分間乃至約２時間攪拌し、続いてこの溶液を
高温、約５０℃乃至１５０℃、好ましくは約９０℃乃至
１２０℃、例えばピリジン中で還流温度に約２乃至約６
時間加熱することによって行われる。必要に応じて、ス
ピロ−オキサゾリジン−２−オン中間体を、この溶液を
比較的短時間１例えば約１時間加熱した後、最初の反応
混合物から単離することができる。
またスピロ−オキサゾリジン−２，５−ジオンを１゜１
′−カルボニルージイミダゾールとの反応によってヒ
ドロキシカルボキシイミデート誘導体から製造すること
ができ、この反応は一般に約５０℃乃至１５０℃、好ま
しくは約８０℃乃至１１０℃の温度で溶媒なしに、また
は不活性有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等中にて約
１２乃至３８時間行われる。必要に応じて、中間体スピ
ロ−オキサゾリン−２−オンを比較的短時間１例えば約
３０分乃至３０分間のみ加熱することによって得ること
ができる。
′−カルボニルージイミダゾールとの反応によってヒ
ドロキシカルボキシイミデート誘導体から製造すること
ができ、この反応は一般に約５０℃乃至１５０℃、好ま
しくは約８０℃乃至１１０℃の温度で溶媒なしに、また
は不活性有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等中にて約
１２乃至３８時間行われる。必要に応じて、中間体スピ
ロ−オキサゾリン−２−オンを比較的短時間１例えば約
３０分乃至３０分間のみ加熱することによって得ること
ができる。
Ｚが硫黄である場合、式ＩＡの化合物をすでに述べたヒ
ドロキシカルボキシイミデート誘導体から有利に製造す
ることができる。これらのものをチオニルクロライドと
共に約３５℃乃至約７９℃の還流温度に１乃至３時間、
好ましくは約２時間加熱してクロロカルボキシイミデー
ト誘導体に転化することができる。得られるクロロカル
ボキシメート誘導体を炭素原子１〜４個の還流している
アルコール、好ましくはエタノール中で約１５乃至３０
分間、好ましくは３０分間チオウレアと反応させ、続い
て酸性シリカゲルカラム中で、或いは約０．１乃至６Ｎ
塩酩を含む水性テトラヒドロフランまたはジオキサン中
にて約０℃乃至ＢＯ℃、好ましくは約２５℃で短時間水
性加水分解する。
ドロキシカルボキシイミデート誘導体から有利に製造す
ることができる。これらのものをチオニルクロライドと
共に約３５℃乃至約７９℃の還流温度に１乃至３時間、
好ましくは約２時間加熱してクロロカルボキシイミデー
ト誘導体に転化することができる。得られるクロロカル
ボキシメート誘導体を炭素原子１〜４個の還流している
アルコール、好ましくはエタノール中で約１５乃至３０
分間、好ましくは３０分間チオウレアと反応させ、続い
て酸性シリカゲルカラム中で、或いは約０．１乃至６Ｎ
塩酩を含む水性テトラヒドロフランまたはジオキサン中
にて約０℃乃至ＢＯ℃、好ましくは約２５℃で短時間水
性加水分解する。
式ＩＡの化合物を当該分野において公知の方法によって
式１Ｂ、但し、Ｑは窒素−Ｎ−オキシドである、の化合
物に酸化することができる。一方法においては、約０℃
乃至１００℃、好ましくは約８５℃で酸性溶媒、例えば
酢酸中の約３０容量２過酸化水素を用いる。この酸化方
法は、Ｘにおける硫黄部分の酸化を防止するため、Ｘが
アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはフェニルチ
オである場合、避けるべきである。
式１Ｂ、但し、Ｑは窒素−Ｎ−オキシドである、の化合
物に酸化することができる。一方法においては、約０℃
乃至１００℃、好ましくは約８５℃で酸性溶媒、例えば
酢酸中の約３０容量２過酸化水素を用いる。この酸化方
法は、Ｘにおける硫黄部分の酸化を防止するため、Ｘが
アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはフェニルチ
オである場合、避けるべきである。
式ＩＢの化合物を約８０℃乃至９５℃の温度範囲、好ま
しくは約９５℃で酢酸中の無水酢酸または水の痕跡を含
む無水酢酸との反応によらて式ＩＣまたは１０の化合物
に変換することができる。
しくは約９５℃で酢酸中の無水酢酸または水の痕跡を含
む無水酢酸との反応によらて式ＩＣまたは１０の化合物
に変換することができる。
得られるアセテート塩■を水性溶媒、例えば水、水性テ
トラヒドロフランまたは水性ジオキサン中にてＰＨ値約
１０乃至１４間、好ましくは約１３で、約０℃乃至６０
℃、好ましくは約２５℃で反応させてＩＣ及びＩＩ）の
化合物が得られる。ｔｈ３１！基性水溶液性水溶液中の
生成物の生ずる相対量は反応温度、ｐＨ値及びＲ置換基
の性質に依存する。
トラヒドロフランまたは水性ジオキサン中にてＰＨ値約
１０乃至１４間、好ましくは約１３で、約０℃乃至６０
℃、好ましくは約２５℃で反応させてＩＣ及びＩＩ）の
化合物が得られる。ｔｈ３１！基性水溶液性水溶液中の
生成物の生ずる相対量は反応温度、ｐＨ値及びＲ置換基
の性質に依存する。
式Ｉの化合物のスピロ−５員複素環式環における酸性水
素原子のために、普通の方法によって製剤上許容し得る
陽イオンを用いて塩を生成させることができる。かくし
て、これらの塩は、式１の化合物を所望の製剤上許容し
得る陽イオンの水溶液で処理し、生ずる溶液を好ましく
は減圧下で蒸発乾固させることによって容易に製造する
ことができる。別法として１式Ｉの化合物の低級アルキ
ルアルコール溶液を所望の陽イオンのアルコキシド混合
し、次に生ずる溶液を蒸発乾固させる。この目的に対す
る適当な製剤上許容し得る陽イオンには、これに限定さ
れるものではないが、アルカリ金属陽イオン、例えばカ
リウム及びナトリウム、アルカリ土類金属陽イオン、例
えばカルシウム及びマグネシウム、アンモニウム、低級
アルカノール−アンモニウム並びに水溶性アミン付加塩
を生成し得る製剤上許容し得る有機アミンから誘導され
る他の陽イオンが含まれる。
素原子のために、普通の方法によって製剤上許容し得る
陽イオンを用いて塩を生成させることができる。かくし
て、これらの塩は、式１の化合物を所望の製剤上許容し
得る陽イオンの水溶液で処理し、生ずる溶液を好ましく
は減圧下で蒸発乾固させることによって容易に製造する
ことができる。別法として１式Ｉの化合物の低級アルキ
ルアルコール溶液を所望の陽イオンのアルコキシド混合
し、次に生ずる溶液を蒸発乾固させる。この目的に対す
る適当な製剤上許容し得る陽イオンには、これに限定さ
れるものではないが、アルカリ金属陽イオン、例えばカ
リウム及びナトリウム、アルカリ土類金属陽イオン、例
えばカルシウム及びマグネシウム、アンモニウム、低級
アルカノール−アンモニウム並びに水溶性アミン付加塩
を生成し得る製剤上許容し得る有機アミンから誘導され
る他の陽イオンが含まれる。
Ｑが窒素である場合１式■の化合物に酸付加塩を生成さ
せることができる。適当な塩には塩化水素酸、硫酸また
はメチルスルホン酸から誘導された塩が含まれる。これ
らの酸付加塩は適当な強酸を０℃乃至８０℃の温度、好
ましくは２５℃で式１の化合物の低級アルコール性溶液
に添加し、次に濃縮して所望の生成物を得ることによっ
て製造することができる。別法として、式１の化合物の
水性スラリを約０℃乃至６０℃、好ましくは約２５℃で
適当な強酸と混合し、次に連結乾燥し、そして低級アル
コールから再結晶させることができる。
せることができる。適当な塩には塩化水素酸、硫酸また
はメチルスルホン酸から誘導された塩が含まれる。これ
らの酸付加塩は適当な強酸を０℃乃至８０℃の温度、好
ましくは２５℃で式１の化合物の低級アルコール性溶液
に添加し、次に濃縮して所望の生成物を得ることによっ
て製造することができる。別法として、式１の化合物の
水性スラリを約０℃乃至６０℃、好ましくは約２５℃で
適当な強酸と混合し、次に連結乾燥し、そして低級アル
コールから再結晶させることができる。
製剤上許容し得る塩は投与した際に許容できない不利な
反応を起こさぬものである。
反応を起こさぬものである。
式１の新規化合物及びその製剤上許容し得る塩は糖尿病
の慢性合併症、例えば糖尿病性白内障、網膜症及び神経
病の処置において酵素アルドース還元酵素の阻害因子と
して有用である。添付の特許請求の範囲及び本明細書に
用いた如き処置はかかる症状の予防及び軽減の双方を含
むことを意味する０本化合物を経口的、非経口的及び局
部的を含めて、普通の種々な投与径路によって処置を必
要とする患者に投与することができる。一般に、これら
の化合物を約０．０５乃至２５履ｇ／ｋｇ処置する患者
体重１日間、好ましくは約０．１〜ｌｏｎｇ／ｋｇ／日
の投薬量で経口的または非経口的に投与されよう。
の慢性合併症、例えば糖尿病性白内障、網膜症及び神経
病の処置において酵素アルドース還元酵素の阻害因子と
して有用である。添付の特許請求の範囲及び本明細書に
用いた如き処置はかかる症状の予防及び軽減の双方を含
むことを意味する０本化合物を経口的、非経口的及び局
部的を含めて、普通の種々な投与径路によって処置を必
要とする患者に投与することができる。一般に、これら
の化合物を約０．０５乃至２５履ｇ／ｋｇ処置する患者
体重１日間、好ましくは約０．１〜ｌｏｎｇ／ｋｇ／日
の投薬量で経口的または非経口的に投与されよう。
しかしながら、処置する患者の症状に応じて投薬量を一
部変えることが必要であろう、いずれにしても、投与に
責任をもつ者は個々の患者に対する適当な投薬量を決定
できよう。
部変えることが必要であろう、いずれにしても、投与に
責任をもつ者は個々の患者に対する適当な投薬量を決定
できよう。
本発明の新規化合物は単独で、または製剤上許容し得る
担体との配合物として１回または多数回の投薬量として
投与することができる。適当な製薬学的担体には不活性
な固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液及び種々な有
機溶媒が含まれる０式１の新規化合物及び製剤上許容し
得る担体を配合して製造した薬剤組成物は種々な投与形
態、例えば錠剤、粉剤、ロゼンジ、シロップ、注射溶液
等の形態で容易に投与される。必要に応じて、薬剤組成
物には追加の成分、例えば風味剤、バインダー、賦形剤
等を含ませることができる。
担体との配合物として１回または多数回の投薬量として
投与することができる。適当な製薬学的担体には不活性
な固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液及び種々な有
機溶媒が含まれる０式１の新規化合物及び製剤上許容し
得る担体を配合して製造した薬剤組成物は種々な投与形
態、例えば錠剤、粉剤、ロゼンジ、シロップ、注射溶液
等の形態で容易に投与される。必要に応じて、薬剤組成
物には追加の成分、例えば風味剤、バインダー、賦形剤
等を含ませることができる。
かくして、経口投与の目的のために、種々な賦形剤１例
えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カ
ルシウムを含有する錠剤を種々な崩解剤、例えば殿粉、
アルギン酸及び成る種の複合シリケートを伴って、結合
剤１例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチ
ン及びアラビアゴムと共に用いることができる。加えて
、油滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム及びタルクが度々錠剤製造に対して有用
である。また軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤における
充填剤として同様なタイプの固体組成を用いることがで
きる。これに対して好ましい物質にはラクトースまたは
乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。
えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カ
ルシウムを含有する錠剤を種々な崩解剤、例えば殿粉、
アルギン酸及び成る種の複合シリケートを伴って、結合
剤１例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチ
ン及びアラビアゴムと共に用いることができる。加えて
、油滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム及びタルクが度々錠剤製造に対して有用
である。また軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤における
充填剤として同様なタイプの固体組成を用いることがで
きる。これに対して好ましい物質にはラクトースまたは
乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。
経口投与に対する水性懸濁液またはエリキシルを望む場
合、必須の活性成分を希釈剤、例えば水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリン及びその配合物と共
に、種々な甘味剤または風味剤、着色物質または染料及
び必要に応じて、乳化剤または懸濁剤と配合することが
できる。
合、必須の活性成分を希釈剤、例えば水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリン及びその配合物と共
に、種々な甘味剤または風味剤、着色物質または染料及
び必要に応じて、乳化剤または懸濁剤と配合することが
できる。
非経口投与のために、ゴマ油もしくは落花生油、水性プ
ロピレングリコールまたは無菌の水溶液中の式１の新規
化合物の溶液を用いることができる。かかる水溶液は必
要に応じて適当に緩衝すべきであり、そして液体希釈剤
はまず十分な塩水またはグルコースによって等張にナベ
きである。
ロピレングリコールまたは無菌の水溶液中の式１の新規
化合物の溶液を用いることができる。かかる水溶液は必
要に応じて適当に緩衝すべきであり、そして液体希釈剤
はまず十分な塩水またはグルコースによって等張にナベ
きである。
これらの特定の水性溶液は静脈内、筋肉内、皮下または
腹膣内投与に得に適する。これに関して、用いる無菌の
水性媒質は当該分野に精通せる者にとっては公知の標準
法によって全て容易に得られる。
腹膣内投与に得に適する。これに関して、用いる無菌の
水性媒質は当該分野に精通せる者にとっては公知の標準
法によって全て容易に得られる。
式Ｉの化合物は上記の如く非経口投与に対する水性薬剤
組成物の製造に有利に使用し得るのみならず、また点眼
液として用いるために適する薬剤組成物の製造に対して
殊に用いることができる。
組成物の製造に有利に使用し得るのみならず、また点眼
液として用いるために適する薬剤組成物の製造に対して
殊に用いることができる。
かかる点眼液は局部投与による糖尿病性白内障の処置に
対して主に重要であり、この方法でかかる症状の処置は
本発明の好ましい具体例である。かくして、糖尿病性白
内障の処置に対して、本発明の化合物は普通の製薬学的
実行に従って製造した眼科用調製物の形態で処置を必要
とする患者の眼に投与される、例えば「レミングトンズ
・フ７−マスニーティカル・サイエンスイズＪ （”Ｒ
ａａｉｎｇｔ。
対して主に重要であり、この方法でかかる症状の処置は
本発明の好ましい具体例である。かくして、糖尿病性白
内障の処置に対して、本発明の化合物は普通の製薬学的
実行に従って製造した眼科用調製物の形態で処置を必要
とする患者の眼に投与される、例えば「レミングトンズ
・フ７−マスニーティカル・サイエンスイズＪ （”Ｒ
ａａｉｎｇｔ。
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｓｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ”） 、第１５版、１４８８〜１５０１３（［マツ
グ・パブリッシング拳カンパニー（Ｈａｃｋ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｇｏ、） 、 イーストン（Ｅａｓｔ
ｏｎ）、ペンシルバニア（Ｐａ、）］参照、眼科用調製
物は製剤上許容し得る溶液、懸濁液または軟膏中に式Ｉ
の化合物またはその製剤上許容し得る塩を約０．０１乃
至約１重量２、好ましくは約０．０５乃至約０．５重量
２の濃度で含有するであろう、用いる特定の化合物、処
置を受ける患者の症状等に応じて、濃度をやや変えなけ
ればならない場合も起こり、処置に責任をもつ者は個々
の患者に対して最も適する濃度を決定できよう、眼科用
調製物は好ましくは。
ｅｓ”） 、第１５版、１４８８〜１５０１３（［マツ
グ・パブリッシング拳カンパニー（Ｈａｃｋ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｇｏ、） 、 イーストン（Ｅａｓｔ
ｏｎ）、ペンシルバニア（Ｐａ、）］参照、眼科用調製
物は製剤上許容し得る溶液、懸濁液または軟膏中に式Ｉ
の化合物またはその製剤上許容し得る塩を約０．０１乃
至約１重量２、好ましくは約０．０５乃至約０．５重量
２の濃度で含有するであろう、用いる特定の化合物、処
置を受ける患者の症状等に応じて、濃度をやや変えなけ
ればならない場合も起こり、処置に責任をもつ者は個々
の患者に対して最も適する濃度を決定できよう、眼科用
調製物は好ましくは。
必要に応じて追加の成分、例えば保存剤、緩衝剤１強壮
剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ） 、酸化防止剤
及び安定剤、非イオン性湿潤剤または清澄化剤、粘度増
加剤等を含む無菌の水性溶液の形態であろう。
剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ） 、酸化防止剤
及び安定剤、非イオン性湿潤剤または清澄化剤、粘度増
加剤等を含む無菌の水性溶液の形態であろう。
適当な保存剤にはベンズアルコニウムクロライド、ベン
ズエトニウムクロライド、クロロブタノール、チメロサ
ル等が含まれる。適当な緩衝剤には、ｐ）Ｉ値約６乃至
８間、好ましくは約７乃至７．５間を保持するために十
分な量において、ホウ酸、ｍｙ酸ナトリウム及びカリウ
ム、ホウ酸ナトリウム及びカリウム、炭酸ナトリウム及
びカリウム、酢醜ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
等が含まれる。適当な強壮剤はデキストラン（ｄｅｘｔ
ｒａｎ）４０、デキストラン７０、デキストロース、グ
リセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化
ナトリウム等であり、点眼液の塩化ナトリウム当量は０
．８±０．２ｚ範囲になるようにする。適当な酸化防止
剤及び安定剤には重亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナト
リウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオウレア等が含まれ
る。適当な湿潤剤及び清澄剤にはポリンルベー） （ｐ
ｏｌｙｓｏｒｂａｔａ）８０ 、ポリソルベート２０．
ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）２８２及びチロキ
サポール（ｔｙｌａｘａｐｏｌ）が含まれる。適当な粘
度増加剤にはデキストラン４０、デキストラン７０、ゼ
ラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチル
セルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロース等が含まれる。眼科用調製物は普
通の方法、例えば点眼によって、或いは点眼液中に眼を
体浴することによって、処置を必要とする患者の眼に局
部的に投与されよう。
ズエトニウムクロライド、クロロブタノール、チメロサ
ル等が含まれる。適当な緩衝剤には、ｐ）Ｉ値約６乃至
８間、好ましくは約７乃至７．５間を保持するために十
分な量において、ホウ酸、ｍｙ酸ナトリウム及びカリウ
ム、ホウ酸ナトリウム及びカリウム、炭酸ナトリウム及
びカリウム、酢醜ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
等が含まれる。適当な強壮剤はデキストラン（ｄｅｘｔ
ｒａｎ）４０、デキストラン７０、デキストロース、グ
リセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化
ナトリウム等であり、点眼液の塩化ナトリウム当量は０
．８±０．２ｚ範囲になるようにする。適当な酸化防止
剤及び安定剤には重亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナト
リウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオウレア等が含まれ
る。適当な湿潤剤及び清澄剤にはポリンルベー） （ｐ
ｏｌｙｓｏｒｂａｔａ）８０ 、ポリソルベート２０．
ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）２８２及びチロキ
サポール（ｔｙｌａｘａｐｏｌ）が含まれる。適当な粘
度増加剤にはデキストラン４０、デキストラン７０、ゼ
ラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチル
セルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロース等が含まれる。眼科用調製物は普
通の方法、例えば点眼によって、或いは点眼液中に眼を
体浴することによって、処置を必要とする患者の眼に局
部的に投与されよう。
慢性の糖尿病性合併症の抑制に対する薬剤としての本発
明の化合物の活性を多くの標準生物学的または薬理学的
試験によって測定することができる。遊出な試験には、
（１）単離されたアルドース還元酵素の酵素活性を阻害
するその効力の測定：（２）急性ストレプトオゾトナイ
ズされた（ｇｔｒｅｐｔ。
明の化合物の活性を多くの標準生物学的または薬理学的
試験によって測定することができる。遊出な試験には、
（１）単離されたアルドース還元酵素の酵素活性を阻害
するその効力の測定：（２）急性ストレプトオゾトナイ
ズされた（ｇｔｒｅｐｔ。
ｚｏｔｏｃｉｎｉｚｅｄ）、即ち、糖尿病性ラットの坐
骨神経及びレンズにおけるソルビトール蓄積を減じるか
、または抑制するその効力の測定：（３）慢性ストレプ
トオゾトシンー誘発された（ｓｔｒｅｐｔｏｚ口ｔｏｃ
ｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ）糖尿病性ラットの坐骨神経及び
レンズにおけるすでに高められたンルどトールレベルを
減少させるその効力の測定：（０急性ガラクトース血症
ラツトのレンズにおけるガラクチトール生成を予防また
は抑制するその効力の測定；（５）慢性ガラクトース血
症ラットにおける白内障形成を遅らせ、そしてレンズの
乳白度の重さを減少させるその効力の測定：（Ｂ）グル
コースと共に培養した単離したラットのレンズにおける
ソルビトール蓄積及び白内障形成を予防するその効力の
測定：並びに（７）グルコースと共に培養した単離した
ラットのレンズにおけるすでに高められたンルビトール
レベルを減少させるその効力の測定が含まれる。
骨神経及びレンズにおけるソルビトール蓄積を減じるか
、または抑制するその効力の測定：（３）慢性ストレプ
トオゾトシンー誘発された（ｓｔｒｅｐｔｏｚ口ｔｏｃ
ｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ）糖尿病性ラットの坐骨神経及び
レンズにおけるすでに高められたンルどトールレベルを
減少させるその効力の測定：（０急性ガラクトース血症
ラツトのレンズにおけるガラクチトール生成を予防また
は抑制するその効力の測定；（５）慢性ガラクトース血
症ラットにおける白内障形成を遅らせ、そしてレンズの
乳白度の重さを減少させるその効力の測定：（Ｂ）グル
コースと共に培養した単離したラットのレンズにおける
ソルビトール蓄積及び白内障形成を予防するその効力の
測定：並びに（７）グルコースと共に培養した単離した
ラットのレンズにおけるすでに高められたンルビトール
レベルを減少させるその効力の測定が含まれる。
本発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら
、本発明はこれらの実施例の特定の詳説に限定されぬこ
とが理解できよう、プロトン核磁気共鳴スペクトル（Ｎ
ＭＲ）はパーデユーテロジメチルスルホキシド（ｎｘｓ
ｏ−ａ ｓ ）中の溶液に対して（特記せぬ限り） ２
５０ＭＨｚで測定し、そしてピーク位置はテトラメチル
シランを基準にして百方分率（ｐｐｍ）として表わした
。ピークの形状は次の如く表わした：Ｓ：単一線；ｄ：
二重線；ｔ：三重線；ｑ：四重線：１：多重線：ｂ＝巾
広い：マ：極めて。
、本発明はこれらの実施例の特定の詳説に限定されぬこ
とが理解できよう、プロトン核磁気共鳴スペクトル（Ｎ
ＭＲ）はパーデユーテロジメチルスルホキシド（ｎｘｓ
ｏ−ａ ｓ ）中の溶液に対して（特記せぬ限り） ２
５０ＭＨｚで測定し、そしてピーク位置はテトラメチル
シランを基準にして百方分率（ｐｐｍ）として表わした
。ピークの形状は次の如く表わした：Ｓ：単一線；ｄ：
二重線；ｔ：三重線；ｑ：四重線：１：多重線：ｂ＝巾
広い：マ：極めて。
実施例１
ジヒドロ−７１−メチル
水５３■見中の炭酸アンモニウム１３．３ｇ（０，ｉ３
８モル）及びシアン化カリウム３．８ｇ（０，０５８モ
ル）の溶液に、エタノール５３腸文中の７−メチル＝７
、８−ジヒドロ−キノリン−５（８１）−オン４．７５
８（０，０２９モル）の溶液を加えた０反応混合物を７
２時間Ｂ５℃に加熱した。この溶液を冷却し、濾過し、
濾液をｐ）Ｉ値８゜５にし、この時点でゴム状の固体が
沈殿した。この固体を濾過し、水で十分に洗浄した。エ
タノールから再結晶させ、ｔｅｌ？’Ｒメチルジアステ
レオマー８０１及びｔｅ１７’ｓメチルジアステレオマ
ー２０％からなる混合物として表題の化合物２．０ｇを
得た：融点２５２〜２５４℃、 Ｎ）ＩＲ（ＤＭＳＯ−
ｄｓ ）：δ１１．０３ （ｖｂａ、１１）； ８
．７８ （ｓ、０．８ ｘ ＩＨ）； ８．４
７ （ｍ、ＩＭ）；８．３Ｂ （ｓ、０．２ ｘ
ＩＨ）； ７．８８ Ｃ１１，０，２！ Ｉ
Ｈ）； ７．４８（ｍ、０．８ ｘｌＨ）； ７
．２７ （ｍ、ＩＨ）； ２．８５−３．０ （
ｍ、ＩＨ）；２．３５−２．８ （層、ＩＨ）；
２．０−２．２ （腸、１Ｍ）； １．７５−２．
０ （腸、０．８ＸＩＨ）； １．８４ （ｔ、０−
２ｘｌＨ）； １．０９ （ｄ、０．８ｘ３Ｂ）；及び
１．０５ （ｄ、０．２ｘ３Ｈ） ｐｐｍ 。
８モル）及びシアン化カリウム３．８ｇ（０，０５８モ
ル）の溶液に、エタノール５３腸文中の７−メチル＝７
、８−ジヒドロ−キノリン−５（８１）−オン４．７５
８（０，０２９モル）の溶液を加えた０反応混合物を７
２時間Ｂ５℃に加熱した。この溶液を冷却し、濾過し、
濾液をｐ）Ｉ値８゜５にし、この時点でゴム状の固体が
沈殿した。この固体を濾過し、水で十分に洗浄した。エ
タノールから再結晶させ、ｔｅｌ？’Ｒメチルジアステ
レオマー８０１及びｔｅ１７’ｓメチルジアステレオマ
ー２０％からなる混合物として表題の化合物２．０ｇを
得た：融点２５２〜２５４℃、 Ｎ）ＩＲ（ＤＭＳＯ−
ｄｓ ）：δ１１．０３ （ｖｂａ、１１）； ８
．７８ （ｓ、０．８ ｘ ＩＨ）； ８．４
７ （ｍ、ＩＭ）；８．３Ｂ （ｓ、０．２ ｘ
ＩＨ）； ７．８８ Ｃ１１，０，２！ Ｉ
Ｈ）； ７．４８（ｍ、０．８ ｘｌＨ）； ７
．２７ （ｍ、ＩＨ）； ２．８５−３．０ （
ｍ、ＩＨ）；２．３５−２．８ （層、ＩＨ）；
２．０−２．２ （腸、１Ｍ）； １．７５−２．
０ （腸、０．８ＸＩＨ）； １．８４ （ｔ、０−
２ｘｌＨ）； １．０９ （ｄ、０．８ｘ３Ｂ）；及び
１．０５ （ｄ、０．２ｘ３Ｈ） ｐｐｍ 。
実施例２
ｔｅｌ ４５’Ｓ ？’Ｓスピロ イミダゾリジン
−４実施例１のｔｅｌ ４．５’Ｓ ？’Ｒジアス
テレオマーに富んだ物質の製造によるエタノール母液を
濃縮し、酢巖エチルから再結晶させて物質１．４５ｇが
得られ、このものを水から再結晶させ、ｔｅｌ ７ ’
Ｓメチルジアステレオマー９０２及びｔｅ１７’Ｒメチ
ルジアステレオマー１０％の混合物として、ｔｅｌ４．
５’Ｓ ７’Ｓスピロ［イミダゾリジン−４，５′（
８’ Ｈ）−キノリン］−２，５−ジオン−７’、８’
−ジヒドロ−７′−メチル８Ｈ■ｇを得た：融点１４５
〜１５２”０． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６ ）：δ１０
．８８ （マｂ ｓ、１．ＮＨ）； ８．７Ｂ（ｓ、０
．１ｘｌ、ＮＨ）； ８．５ （ｍｌ、１Ｍ）；
８．３８ （ｓ、０．９ｘｌ、ＮＨ）； ７．８８
（ｍ、０．８ｘｌＨ）； ７．４８ （ｇ、０．１ｚ
ｌＨ）； ７．２７ （Ｉｌ。
−４実施例１のｔｅｌ ４．５’Ｓ ？’Ｒジアス
テレオマーに富んだ物質の製造によるエタノール母液を
濃縮し、酢巖エチルから再結晶させて物質１．４５ｇが
得られ、このものを水から再結晶させ、ｔｅｌ ７ ’
Ｓメチルジアステレオマー９０２及びｔｅ１７’Ｒメチ
ルジアステレオマー１０％の混合物として、ｔｅｌ４．
５’Ｓ ７’Ｓスピロ［イミダゾリジン−４，５′（
８’ Ｈ）−キノリン］−２，５−ジオン−７’、８’
−ジヒドロ−７′−メチル８Ｈ■ｇを得た：融点１４５
〜１５２”０． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６ ）：δ１０
．８８ （マｂ ｓ、１．ＮＨ）； ８．７Ｂ（ｓ、０
．１ｘｌ、ＮＨ）； ８．５ （ｍｌ、１Ｍ）；
８．３８ （ｓ、０．９ｘｌ、ＮＨ）； ７．８８
（ｍ、０．８ｘｌＨ）； ７．４８ （ｇ、０．１ｚ
ｌＨ）； ７．２７ （Ｉｌ。
ＩＨ）； ２．９−３．０５ （履、ＩＨ）；
２．５−２．７５ （ｍ、ＩＨ）： ２．３５−２
．５ （履、ＩＨ）； ２．０５−２．１５ （ｂ
ｄ、ＩＨ）； １．７５−１．９５ （腸。
２．５−２．７５ （ｍ、ＩＨ）： ２．３５−２
．５ （履、ＩＨ）； ２．０５−２．１５ （ｂ
ｄ、ＩＨ）； １．７５−１．９５ （腸。
０．１ ！ＩＨ）； １．８４ （ｔ、０．９ｘｌＨ）
； １．０９ （ｄ、０．１ｚ３Ｈ）；及び１．０５
（ｄ、ｏ、９ｘ３Ｈ） ｐＰ謹。
； １．０９ （ｄ、０．１ｚ３Ｈ）；及び１．０５
（ｄ、ｏ、９ｘ３Ｈ） ｐＰ謹。
実施例３
ｔｅｌ ４．５ ’ Ｓ ？ ’ Ｒ及び４．５’
Ｓ ？’Ｓスピロ［イミダゾリジン−４，５’ （８
’ Ｈ）−キノリン１〜２．５−シオンー７’、８’−
ジヒドロ−７′−メチルの８５：３５ジアステレオマ一
混合物１．０ｇ（４，３２ミリモル）を氷酢酸３．Ｏｍ
ｌ中ノ３０ｇ過酸化水素０．７２ｔａｌ （７，０ミリ
モル）の溶液に溶解し、８５℃に１５時間加熱した。ヨ
ウ化カリウム−殿粉試験紙による過酸化物試験は過酸化
物の存在を示さなかった０反応混合物を真空下で濃縮し
て橙色泡状物が得られ、このものを酢酸エチル、ジエチ
ルエーテル、メタノール混合物と共に砕解し、４．５’
Ｓ ？’Ｒ対４，５′Ｓ ？’Ｓジアステレオマー
の７５：２５混合物の黄褐色固体１３５０ｍｇを得た：
融点１８５〜１９５℃、 ＮＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ
）：δ ８．８ （ｂ ｓ、ＬＨ）； ８．３２
（ｍ、ＩＨ）； ７．３５（ｍ、ＩＨ）； ７
．１ （層、ＩＨ）； ３．０５−３．３５ （
ｍ、 Ｈ）： １．８−２．８ （ｍ、 Ｈ）
； １．１５ （ｄ、０．７５ｘ３Ｈ）；及び１．１０
（ｄ。
Ｓ ？’Ｓスピロ［イミダゾリジン−４，５’ （８
’ Ｈ）−キノリン１〜２．５−シオンー７’、８’−
ジヒドロ−７′−メチルの８５：３５ジアステレオマ一
混合物１．０ｇ（４，３２ミリモル）を氷酢酸３．Ｏｍ
ｌ中ノ３０ｇ過酸化水素０．７２ｔａｌ （７，０ミリ
モル）の溶液に溶解し、８５℃に１５時間加熱した。ヨ
ウ化カリウム−殿粉試験紙による過酸化物試験は過酸化
物の存在を示さなかった０反応混合物を真空下で濃縮し
て橙色泡状物が得られ、このものを酢酸エチル、ジエチ
ルエーテル、メタノール混合物と共に砕解し、４．５’
Ｓ ？’Ｒ対４，５′Ｓ ？’Ｓジアステレオマー
の７５：２５混合物の黄褐色固体１３５０ｍｇを得た：
融点１８５〜１９５℃、 ＮＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ
）：δ ８．８ （ｂ ｓ、ＬＨ）； ８．３２
（ｍ、ＩＨ）； ７．３５（ｍ、ＩＨ）； ７
．１ （層、ＩＨ）； ３．０５−３．３５ （
ｍ、 Ｈ）： １．８−２．８ （ｍ、 Ｈ）
； １．１５ （ｄ、０．７５ｘ３Ｈ）；及び１．１０
（ｄ。
０．２５ｘ３Ｈ） ＰＰＩＩ。
実施例４
実施例３ （７）ｒｅｌ ４，５ ’Ｓ ？’Ｒジ
アステレオマーの沈殿による母液を濃縮し、ｌ：１ジエ
チルエーテル−ヘキサンと共に砕解し、４．５’Ｓ
７’Ｓ対４．５’Ｓ ？’Ｒジアス？し：ｔママ−７
）７０：３０混合物８０＋ｓｇｅ得た：融点２６１〜２
６４℃、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ ）：δ８．８２
（ｓ、０．３ｘｌＨ）； ８．４Ｂ （＄、０．７！Ｉ
Ｈ）； ８．３ （ｔ。
アステレオマーの沈殿による母液を濃縮し、ｌ：１ジエ
チルエーテル−ヘキサンと共に砕解し、４．５’Ｓ
７’Ｓ対４．５’Ｓ ？’Ｒジアス？し：ｔママ−７
）７０：３０混合物８０＋ｓｇｅ得た：融点２６１〜２
６４℃、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ ）：δ８．８２
（ｓ、０．３ｘｌＨ）； ８．４Ｂ （＄、０．７！Ｉ
Ｈ）； ８．３ （ｔ。
ＩＨ）； ７．３５ （ｄ、０．７ｘ１Ｍ）； ７．１
（ｄ、０．３ｘｌＨ）； ３．０５−３．３５（層、
２Ｈ）； １．５−２．３ （園、 ３Ｈ）；１．１５
（ｄ、Ｑ、３ｘ３Ｈ）；及び１．０ （ｄ、０．７ｘ
３Ｈ） ｐｐ置。
（ｄ、０．３ｘｌＨ）； ３．０５−３．３５（層、
２Ｈ）； １．５−２．３ （園、 ３Ｈ）；１．１５
（ｄ、Ｑ、３ｘ３Ｈ）；及び１．０ （ｄ、０．７ｘ
３Ｈ） ｐｐ置。
実施例５
Ｊユニ２１」に１二」Ｌ白しと辷ユニニｌ±亜ｔｅｌ
４．５’Ｓ ？’Ｒ及び４．５’Ｓ ７’Ｓスピ
ロ［イミダゾリジン−４，５’ （８’ Ｈ）−キノリ
ン］−２，５−ジオン−７’、８’−ジヒドロ−７′−
メチルの８５：３５ジアステレオマ一混合物２．７ｇ（
１１，１３８ミリモル）を氷酢酸８．１層文中の３０！
過酸化水素２．１１層又（２０，５ミリモル）の溶液に
溶解し、３０℃に１７時間加熱した。ヨウ化カリウム−
殿粉試験紙による過酸化物試験は過酸化物の存在を示さ
なかった０反応混合物を真空下で濃縮して黄色油を得た
。エタノールと共に砕解し、溶媒を真空下で濃縮した後
、黄色泡状物３．３５ｇを得た。この泡状物（３−３３
ｇ）に、水２滴を加えた無水酢酸１４■文を加え、反応
混合物を９５℃で２０分間攪拌し、透明な黄色溶液を得
た。
４．５’Ｓ ？’Ｒ及び４．５’Ｓ ７’Ｓスピ
ロ［イミダゾリジン−４，５’ （８’ Ｈ）−キノリ
ン］−２，５−ジオン−７’、８’−ジヒドロ−７′−
メチルの８５：３５ジアステレオマ一混合物２．７ｇ（
１１，１３８ミリモル）を氷酢酸８．１層文中の３０！
過酸化水素２．１１層又（２０，５ミリモル）の溶液に
溶解し、３０℃に１７時間加熱した。ヨウ化カリウム−
殿粉試験紙による過酸化物試験は過酸化物の存在を示さ
なかった０反応混合物を真空下で濃縮して黄色油を得た
。エタノールと共に砕解し、溶媒を真空下で濃縮した後
、黄色泡状物３．３５ｇを得た。この泡状物（３−３３
ｇ）に、水２滴を加えた無水酢酸１４■文を加え、反応
混合物を９５℃で２０分間攪拌し、透明な黄色溶液を得
た。
この反応混合物を真空下で濃縮し、エタノールを加え、
真空下で再ｅ縮した。この操作をくり返し行い、黄褐色
の泡状物３．８ｇが得られ、このものを水Ｉ００■皇で
スラリにし、５ｚ＊酸化ナトリウム水溶液を加えた。こ
の反応混合物を透明な溶液が得られるまで攪拌した。シ
リカゲルプレート上での薄層クロマトグラフ分析（メタ
ノール２０！ 、クロロホルム８０％溶離剤）は、２５
４ｎｍ紫外線を用いて。
真空下で再ｅ縮した。この操作をくり返し行い、黄褐色
の泡状物３．８ｇが得られ、このものを水Ｉ００■皇で
スラリにし、５ｚ＊酸化ナトリウム水溶液を加えた。こ
の反応混合物を透明な溶液が得られるまで攪拌した。シ
リカゲルプレート上での薄層クロマトグラフ分析（メタ
ノール２０！ 、クロロホルム８０％溶離剤）は、２５
４ｎｍ紫外線を用いて。
４種の新しいより少極性のスポットの出現を示した。こ
の溶液を濃塩酸でｐＨ値７に中和し、酢酸エチル５Ｘ
１００ｔＪＬで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下でＳ縮した後、黄褐色の泡状物１．８４ｇを
得た。
の溶液を濃塩酸でｐＨ値７に中和し、酢酸エチル５Ｘ
１００ｔＪＬで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下でＳ縮した後、黄褐色の泡状物１．８４ｇを
得た。
ジアステレオマーの）ｇｌ：生成物を高速流体クロマト
グラフィーによって、デュポン（Ｄｕｐｏｎｔ）８８０
０ＨＰＬＣ、ゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）分取型シリ
カゲルカラム、２０分間にわたり９５：５塩化メチレン
−メタノールから出発して８５：１５塩化メチレン−メ
タノールまでの直線グラジェント、流速２０１１ＩＬ１
分、２５４ｎｓの紫外線検出器を用いて分離した。粗製
の生成物（１，３３ｇ）を９５：１５塩化メチレン−メ
タノールに溶解した。０．５〜１．０腸文を注入した。
グラフィーによって、デュポン（Ｄｕｐｏｎｔ）８８０
０ＨＰＬＣ、ゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）分取型シリ
カゲルカラム、２０分間にわたり９５：５塩化メチレン
−メタノールから出発して８５：１５塩化メチレン−メ
タノールまでの直線グラジェント、流速２０１１ＩＬ１
分、２５４ｎｓの紫外線検出器を用いて分離した。粗製
の生成物（１，３３ｇ）を９５：１５塩化メチレン−メ
タノールに溶解した。０．５〜１．０腸文を注入した。
５種の成分に相当するピークを単離し、このものは薄層
クロマトグラフ分析によって監察された溶離順序に対応
しなかった。
クロマトグラフ分析によって監察された溶離順序に対応
しなかった。
高速流体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるビーク
１は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による第２の最
も極性の小さいスポットに対応した。 ＨＰＬＣによる
ビーク２はＴＬＣによる第３の最も極性の小さいスポッ
トに対応した。 ＨＰＬＣによるビーク３はＴＬＣによ
る最も極性の小さいスポットに対応した。
１は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による第２の最
も極性の小さいスポットに対応した。 ＨＰＬＣによる
ビーク２はＴＬＣによる第３の最も極性の小さいスポッ
トに対応した。 ＨＰＬＣによるビーク３はＴＬＣによ
る最も極性の小さいスポットに対応した。
ＨＰＬＣによるビーク４はＴＬＧによる第３の最も極性
の小さいスポットと同一の保持時間を示した。 ＨＰＬ
Ｃによるビーク５はＴＬＣによる最も有極性のスポット
に対応した。
の小さいスポットと同一の保持時間を示した。 ＨＰＬ
Ｃによるビーク５はＴＬＣによる最も有極性のスポット
に対応した。
ＨＰＬＣヒークｌに相当する物質をメタノールから再結
晶させ、融点２３３〜２４２℃を有する物質を得た。こ
のものは下記の核磁気共鳴吸収スペクトル特性に基すき
、 ｔｅｌ ４．５’Ｓ ７’Ｓ、 ８’Ｒスピロ
［イミダゾリジン−４，５’ （８’ Ｉ（）−キノリ
ン］−２，５−ジオン−７’、８’〜ジヒドロ−８′−
ヒトａキシ−７′−メチルとして同定された。 ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄｓ ）：δ１１．１ （ｂｓ、１．Ｎ
Ｈ）； ８．８Ｂ （ｓ、１．ＮＨ）； ８．８
１ （ｍ、ＩＭ）；７．５０ （ｍ、ＩＨ）；
７．３８ （ｍ、ＩＨ）； ５．３５ （ｂｓ、
１．ＯＨ）；４゜１３ Ｃｄ、ＩＨ，８’ −Ｈ，Ｄ
２０付加Ｊ寓７．５Ｈｚ）； １．８−２．１５（ｍ、
３Ｈ）：及びｔ、ｔ５ （ｄ、３Ｈ） ｐｐ會。
晶させ、融点２３３〜２４２℃を有する物質を得た。こ
のものは下記の核磁気共鳴吸収スペクトル特性に基すき
、 ｔｅｌ ４．５’Ｓ ７’Ｓ、 ８’Ｒスピロ
［イミダゾリジン−４，５’ （８’ Ｉ（）−キノリ
ン］−２，５−ジオン−７’、８’〜ジヒドロ−８′−
ヒトａキシ−７′−メチルとして同定された。 ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄｓ ）：δ１１．１ （ｂｓ、１．Ｎ
Ｈ）； ８．８Ｂ （ｓ、１．ＮＨ）； ８．８
１ （ｍ、ＩＭ）；７．５０ （ｍ、ＩＨ）；
７．３８ （ｍ、ＩＨ）； ５．３５ （ｂｓ、
１．ＯＨ）；４゜１３ Ｃｄ、ＩＨ，８’ −Ｈ，Ｄ
２０付加Ｊ寓７．５Ｈｚ）； １．８−２．１５（ｍ、
３Ｈ）：及びｔ、ｔ５ （ｄ、３Ｈ） ｐｐ會。
ＨＰＬＣビーク２に相当する物質をジエチルエーテル−
メタノール−エタノールの混合物から再結晶させ、融点
２３６〜２３３℃を有する物質を得た。このものは下記
の核磁気共鳴スペクトル特性に基ずき、表題の化合物と
して同定された。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ１０
．９ （ｖｂｓ、１．ＮＨ）； ８．１ｌｉＯ（ｍ、Ｉ
Ｈ）： ８．３Ｂ（ｓ、１．ＮＨ）； ７．８１ （ｍ
、ＩＨ）； ７．３ｇ （ｓ、ＩＨ）： ５．２８ （
ｂｓ、１．ＯＨ）；４．０８ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ｌＯＨ
ｚ）； ２．５ （ｍ、１Ｂ）； ２．１（ｄ、ＩＨ）
；−１，８７（ｔ、ｉｎ）；及び１．１２ （ｄ、３Ｈ
） ＰＰ層。
メタノール−エタノールの混合物から再結晶させ、融点
２３６〜２３３℃を有する物質を得た。このものは下記
の核磁気共鳴スペクトル特性に基ずき、表題の化合物と
して同定された。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ１０
．９ （ｖｂｓ、１．ＮＨ）； ８．１ｌｉＯ（ｍ、Ｉ
Ｈ）： ８．３Ｂ（ｓ、１．ＮＨ）； ７．８１ （ｍ
、ＩＨ）； ７．３ｇ （ｓ、ＩＨ）： ５．２８ （
ｂｓ、１．ＯＨ）；４．０８ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ｌＯＨ
ｚ）； ２．５ （ｍ、１Ｂ）； ２．１（ｄ、ＩＨ）
；−１，８７（ｔ、ｉｎ）；及び１．１２ （ｄ、３Ｈ
） ＰＰ層。
ＨＰＬＣピーク３に相当する物質をジエチルエーテル−
メタノール−エタノールの混合物から再結晶させ、融点
２２８〜２３１ ”Ｏを有する物質を得た。このものは
下記の核磁気共鳴スペクトル特性に基ずき１表題の化合
物として同定された。 ＮＭＲ（ＤＭ！９Ｏ−ｄｓ）：
δ １０．９７ （ｖｂｓ、１．ＮＨ）； ８．８４
（ｓ、１．ＮＨ）； ８゜４３ （ｍ、ＩＨ）；
７．４Ｂ （ｍ、１Ｍ）； ７．２０ （ｍ、Ｉ
Ｈ）； ８．３９ （ｓ、ｔ、ｃｏ−＝ｃ）； ２
．６？ （ｑ、２Ｈ）；及び１．１１１４ （ｓ、３Ｈ
） ｐｐｍ 。
メタノール−エタノールの混合物から再結晶させ、融点
２２８〜２３１ ”Ｏを有する物質を得た。このものは
下記の核磁気共鳴スペクトル特性に基ずき１表題の化合
物として同定された。 ＮＭＲ（ＤＭ！９Ｏ−ｄｓ）：
δ １０．９７ （ｖｂｓ、１．ＮＨ）； ８．８４
（ｓ、１．ＮＨ）； ８゜４３ （ｍ、ＩＨ）；
７．４Ｂ （ｍ、１Ｍ）； ７．２０ （ｍ、Ｉ
Ｈ）； ８．３９ （ｓ、ｔ、ｃｏ−＝ｃ）； ２
．６？ （ｑ、２Ｈ）；及び１．１１１４ （ｓ、３Ｈ
） ｐｐｍ 。
ＨＰＬＣビーク４に相当する物質をジエチルエーテル−
メタノールの混合物から再結晶させ、融点２５２〜２５
８℃を有する物質を得た。このものは下記の核磁気共鳴
スペクトル特性に基ずき、表題の化合物トＬ、テｒＷＩ
足すレタ、 ＮＮＲ（ＩＩＮｓＯ−ｄｓ ）：δ１Ｏ−
８５（ｖｂａ、１．ＮＨ）； ８．５５ （ｍ、ＩＨ
）； ８．４７ （ｓ、１．ＮＨ）； ７゜３７ （
ｓ、ＩＨ）； ５．４２ （ｍ、１．ＯＨ）；
４．４４ （ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）； ２
．５ （ｍ、ＩＨ）； ２．１？ （ｍ、ＩＨ）
； １．７？ （ｍ、ＩＨ）； 及び０．９ｓ
（ｄ、３）１） ｐｐｍ 。
メタノールの混合物から再結晶させ、融点２５２〜２５
８℃を有する物質を得た。このものは下記の核磁気共鳴
スペクトル特性に基ずき、表題の化合物トＬ、テｒＷＩ
足すレタ、 ＮＮＲ（ＩＩＮｓＯ−ｄｓ ）：δ１Ｏ−
８５（ｖｂａ、１．ＮＨ）； ８．５５ （ｍ、ＩＨ
）； ８．４７ （ｓ、１．ＮＨ）； ７゜３７ （
ｓ、ＩＨ）； ５．４２ （ｍ、１．ＯＨ）；
４．４４ （ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）； ２
．５ （ｍ、ＩＨ）； ２．１？ （ｍ、ＩＨ）
； １．７？ （ｍ、ＩＨ）； 及び０．９ｓ
（ｄ、３）１） ｐｐｍ 。
ｒｅｌ ４，５’Ｓ、 ７’Ｓ、 ８’Ｓスピロ［イ
ミダゾリジン−４５′ ６′Ｈ−キノリン１−２５−ジ
オン−７′Ｊ二二１よ」注七ｌ二【Ｌ王土２ ＨＰＬＣピーク５に相当する物質をジエチルエーテルか
ら再結晶させ、融点２３８〜２４１ ’０を有する物質
を得た。このものは下記の核磁気共鳴スペクトル特性に
基ずき、表題の化合物として同定された。 ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−δ６ ）：δ １１．０Ｂ （ｖｂｓ、１．Ｎ
Ｈ）； ８．７１（ｓ、１．ＮＨ）； ８．５Ｂ
（ＩＩ、ＩＨ）； ７．５ （ｓ＋、ＩＨ）；
７．３７ （ｍ、ＩＨ）； ５．４０ （ｄ、１．Ｏ
Ｈ）； ４．３７ （ｂｓ、ＩＭ、８’ −Ｈ，Ｄ２０
付加、Ｊ＝２．５Ｈｚ）； ２．３２ （ｔ、ＩＨ）；
２．１４ （ｗ、１）１）； １．５１？（ｄ 、
ＩＨ） ；及び１．０８ （ｄ、３Ｈ） ＰＰ層。
ミダゾリジン−４５′ ６′Ｈ−キノリン１−２５−ジ
オン−７′Ｊ二二１よ」注七ｌ二【Ｌ王土２ ＨＰＬＣピーク５に相当する物質をジエチルエーテルか
ら再結晶させ、融点２３８〜２４１ ’０を有する物質
を得た。このものは下記の核磁気共鳴スペクトル特性に
基ずき、表題の化合物として同定された。 ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−δ６ ）：δ １１．０Ｂ （ｖｂｓ、１．Ｎ
Ｈ）； ８．７１（ｓ、１．ＮＨ）； ８．５Ｂ
（ＩＩ、ＩＨ）； ７．５ （ｓ＋、ＩＨ）；
７．３７ （ｍ、ＩＨ）； ５．４０ （ｄ、１．Ｏ
Ｈ）； ４．３７ （ｂｓ、ＩＭ、８’ −Ｈ，Ｄ２０
付加、Ｊ＝２．５Ｈｚ）； ２．３２ （ｔ、ＩＨ）；
２．１４ （ｗ、１）１）； １．５１？（ｄ 、
ＩＨ） ；及び１．０８ （ｄ、３Ｈ） ＰＰ層。
実施例Ｂ
−７１−メチル
エタノール４＋ｓＪＬ及び太軸文中のシアン化カリウム
２８．８ｍｇ（０，４４ミリモル）及び炭酸アンモニウ
ム１００ｍｇ（１，０４ミリモル）の溶液に３−クロロ
−７−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（８Ｈ）
−オン４０ｍｇ（０，２０４ミリモル）を加え、この反
応混合物を６５℃で２４時間攪拌した。追加の炭酸アン
モニウム１０１１ｇを加え、加熱を７２時間続けた。追
加の炭酸アンモニウム１０１ ｒａｇ並びにエタノール
３１文及び水２ｍｊＬを加え、加熱を６５℃で２４時間
続けた。追加の炭酸アンモニウム１０１ｍｇを加え、加
熱を８日間続けた。エタノールを暗色の反応溶液から、
真空下で濃縮して除去した。残渣を水で希釈し、ｐＨ値
を水性塩酸で７にし１反応混合物を酢酸エチル各５０ｍ
ｆＬで２回抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、溶液を真空下で濃縮し、暗緑色の固体３０■ｇを得
た。高分解能質量スペクトル分析により表題の化合物の
存在が確認された− ０１２ Ｈｔ２ Ｎ３０２
Ｃ１に対する正確な質量；計算値：ｍ／ｅ ２Ｂ５．
０６１９；実測値：２Ｂ５．０８２４ 。
２８．８ｍｇ（０，４４ミリモル）及び炭酸アンモニウ
ム１００ｍｇ（１，０４ミリモル）の溶液に３−クロロ
−７−メチル−７，８−ジヒドロキノリン−５（８Ｈ）
−オン４０ｍｇ（０，２０４ミリモル）を加え、この反
応混合物を６５℃で２４時間攪拌した。追加の炭酸アン
モニウム１０１１ｇを加え、加熱を７２時間続けた。追
加の炭酸アンモニウム１０１ ｒａｇ並びにエタノール
３１文及び水２ｍｊＬを加え、加熱を６５℃で２４時間
続けた。追加の炭酸アンモニウム１０１ｍｇを加え、加
熱を８日間続けた。エタノールを暗色の反応溶液から、
真空下で濃縮して除去した。残渣を水で希釈し、ｐＨ値
を水性塩酸で７にし１反応混合物を酢酸エチル各５０ｍ
ｆＬで２回抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、溶液を真空下で濃縮し、暗緑色の固体３０■ｇを得
た。高分解能質量スペクトル分析により表題の化合物の
存在が確認された− ０１２ Ｈｔ２ Ｎ３０２
Ｃ１に対する正確な質量；計算値：ｍ／ｅ ２Ｂ５．
０６１９；実測値：２Ｂ５．０８２４ 。
製産
ジメチルホルムアミド２０履見中の２−クロロ−３−ジ
メチルアミノアクロレイン２．１４ｇ（０，０１８モル
）に３−アミノ−５−メチル−シクロへキシ−２−二ノ
７２．２５ｇ（０，０１８モル）を加えた０反応混合物
を還流下で４０時間加熱した。大部分の溶媒を真空下で
除去し、残渣を石油エーテルと共に砕解し、真空下で濃
縮した。この操作を３回くり返し行った。生じたコハク
色の油を酢酸エチル５０膳見と共に砕解し、濾過して不
溶性の黒色粉末を除去した。酢酸エチル母液を真空下で
濃縮し、暗褐色油１．５４ｇを得た。この物質（０，９
３ｇ）を、溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーにかけた。 Ｒｆ値
０．４５を有する物質を褐色油として単離した。この物
質は次のスペクトルデータに基すき、表題の化合物を多
量に含有するものとして同定された。質量スペクトル・
ベース・ビーク、 ｙｉ／ｅ １９５ 、３＝１の塩素
同位元素に対応する比１９５：１９７ 、 ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｓ ）：δ８．７８ （ｄ、ｌＨ。
メチルアミノアクロレイン２．１４ｇ（０，０１８モル
）に３−アミノ−５−メチル−シクロへキシ−２−二ノ
７２．２５ｇ（０，０１８モル）を加えた０反応混合物
を還流下で４０時間加熱した。大部分の溶媒を真空下で
除去し、残渣を石油エーテルと共に砕解し、真空下で濃
縮した。この操作を３回くり返し行った。生じたコハク
色の油を酢酸エチル５０膳見と共に砕解し、濾過して不
溶性の黒色粉末を除去した。酢酸エチル母液を真空下で
濃縮し、暗褐色油１．５４ｇを得た。この物質（０，９
３ｇ）を、溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーにかけた。 Ｒｆ値
０．４５を有する物質を褐色油として単離した。この物
質は次のスペクトルデータに基すき、表題の化合物を多
量に含有するものとして同定された。質量スペクトル・
ベース・ビーク、 ｙｉ／ｅ １９５ 、３＝１の塩素
同位元素に対応する比１９５：１９７ 、 ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｓ ）：δ８．７８ （ｄ、ｌＨ。
Ｊ＝２．５Ｈｚ）； ８．１５ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２
．５Ｈｚ）； ２．２−３．２ （ｍ、５Ｈ）；及び１
．１４ （ｄ、５Ｈ） ＰＰ脂。
．５Ｈｚ）； ２．２−３．２ （ｍ、５Ｈ）；及び１
．１４ （ｄ、５Ｈ） ＰＰ脂。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａはメチレン、ヒドロキシメチレンまたはメチン
であり； Ｙはメチレン、アルキルメチレン、メチンまたはアルキ
ルメチンであり、ここで各々の場合に、アルキルは炭素
原子１〜４個を有し； 条件として、Ａがメチンである場合、Ｙはメチンまたは
アルキルメチンであるものとし； Ｚは酸素、硫黄、または水素で置換された窒素であり； Ｑは窒素または窒素−Ｎ−オキシドであり； Ｘは３′−位置にあり、そして水素、ハロ、アルキル、
炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキ
シ、フェニルチオまたはニトロであるか； 或いはＸは２′−位置にあり、そして水素、アルキルま
たは炭素原子１〜４個を有するアルコキシであり； ここで各々の場合に、アルキルは炭素原子１〜４個を有
し； 条件として、Ｑが窒素−Ｎ−オキシドである場合、Ｘは
アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはフェニルチ
オではなく；そして 更に条件として、Ｑが窒素であり、Ｘが水素であり、そ
してＺが水素で置換された窒素である場合、Ａ及びＹの
少なくとも１つは常にメチレン以外のものであるものと
する、 のスピロ−ヘテロアゾロン化合物またはその製剤上許容
し得る塩。 ２、Ｚが水素で置換された窒素であり、そしてＱが窒素
−Ｎ−オキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３、Ａがメチレンであり、Ｙがメチルメチレンであり、
そしてＸが水素である特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 ４、Ｚが水素で置換された窒素であり、そしてＱが窒素
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ａがメチンであり、Ｙがメチルメチンであり、そし
てＸが水素である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ａがメチレンまたはヒドロキシメチレンであり、そ
してＹがメチルメチレンである特許請求の範囲第４項記
載の化合物。 ７、Ａがメチレンであり、そしてＸが水素である特許請
求の範囲第６項記載の化合物。 ８、Ａがメチレンであり、そしてＸが塩素である特許請
求の範囲第６項記載の化合物。 ９、Ａがヒドロキシメチレンであり、そしてＸが水素で
ある特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １０、特許請求の範囲第１項記載の化合物及び製剤上許
容し得る担体または希釈剤を含んでなる薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1984/001767 WO1986002647A1 (en) | 1984-10-30 | 1984-10-30 | Spiro-heteroazolones for treatment of diabetes complications |
| WO84/01767 | 1984-10-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61109789A true JPS61109789A (ja) | 1986-05-28 |
Family
ID=22182314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60239657A Pending JPS61109789A (ja) | 1984-10-30 | 1985-10-28 | スピロ‐ヘテロアゾロン化合物類 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0180421B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61109789A (ja) |
| KR (1) | KR870000625B1 (ja) |
| AT (1) | ATE66228T1 (ja) |
| AU (1) | AU553839B2 (ja) |
| DE (1) | DE3583791D1 (ja) |
| DK (1) | DK166150C (ja) |
| ES (1) | ES8704168A1 (ja) |
| FI (1) | FI83322C (ja) |
| GR (1) | GR852606B (ja) |
| HU (1) | HU198051B (ja) |
| IE (1) | IE58287B1 (ja) |
| IL (1) | IL76855A0 (ja) |
| PH (1) | PH23491A (ja) |
| PL (2) | PL152316B1 (ja) |
| PT (1) | PT81382B (ja) |
| WO (1) | WO1986002647A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4537892A (en) * | 1983-09-14 | 1985-08-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase |
| US4952694A (en) * | 1988-07-27 | 1990-08-28 | Pfizer Inc. | Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins |
| US5006657A (en) * | 1988-07-27 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins |
| US5037831A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-06 | American Home Products Corporation | Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5353653A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-16 | Pfizer | Hydantoin derivatives medicines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2449030A1 (de) * | 1974-10-11 | 1976-05-20 | Schering Ag | Neue pyridin-derivate |
| US4147795A (en) * | 1977-02-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4283409A (en) * | 1979-10-29 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Imidazolone derivatives |
-
1984
- 1984-10-30 HU HU844630A patent/HU198051B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-30 WO PCT/US1984/001767 patent/WO1986002647A1/en active IP Right Grant
-
1985
- 1985-10-25 EP EP85307712A patent/EP0180421B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1985-10-25 DE DE8585307712T patent/DE3583791D1/de not_active Expired - Fee Related
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- 1985-10-28 PH PH32977A patent/PH23491A/en unknown
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- 1985-10-28 PL PL1985255978A patent/PL152316B1/pl unknown
- 1985-10-28 JP JP60239657A patent/JPS61109789A/ja active Pending
- 1985-10-28 PL PL1985281584A patent/PL152323B1/pl unknown
- 1985-10-29 KR KR1019850007992A patent/KR870000625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-29 DK DK495285A patent/DK166150C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-29 AU AU49164/85A patent/AU553839B2/en not_active Ceased
- 1985-10-29 GR GR852606A patent/GR852606B/el unknown
- 1985-11-01 IE IE269585A patent/IE58287B1/en not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-19 FI FI862634A patent/FI83322C/fi not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5353653A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-16 | Pfizer | Hydantoin derivatives medicines |
Also Published As
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| PT81382A (en) | 1985-11-01 |
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| PL152323B1 (en) | 1990-12-31 |
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| FI862634A (fi) | 1986-06-19 |
| PH23491A (en) | 1989-08-16 |
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| HU198051B (en) | 1989-07-28 |
| EP0180421A1 (en) | 1986-05-07 |
| WO1986002647A1 (en) | 1986-05-09 |
| IL76855A0 (en) | 1986-02-28 |
| DK495285A (da) | 1986-05-01 |
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| ATE66228T1 (de) | 1991-08-15 |
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