CN109384803B

CN109384803B - Atx抑制剂及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN109384803B
Application number: CN201810903939.7A
Authority: CN
Inventors: 张健存; 邹晴安; 林财; 陈延维; 张礼军
Original assignee: Guangzhou Henovcom Bioscience Co ltd
Current assignee: Guangzhou Henovcom Bioscience Co ltd
Priority date: 2017-08-09
Filing date: 2018-08-09
Publication date: 2021-08-31
Anticipated expiration: 2038-08-09
Also published as: WO2019029620A1; CN109384803A

Abstract

本发明公开了一种ATX抑制剂及其制备方法和应用。本发明的具有式I结构特征的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，能够与Autotaxin结合并作为Autotaxin抑制剂，进而能够应用于预防和治疗具有Autotaxin表达增加的病理学特征的疾病。与单一抑制剂相比，本发明的化合物能在各类关键信号通路上游进行阻断和干扰，减轻或延缓肿瘤细胞的生长和转移，可以避免药物过早出现耐药性，为肿瘤细胞的治疗提供了新的可能。

Description

ATX抑制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种ATX抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

Autotaxin(ATX)于1992年首次从A2058黑素瘤细胞中被分离出来，被称作“自分泌动力因子”，是一个分泌型糖蛋白。ATX具有磷酸二酯酶(PDE)的活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员。ATX还具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，能够以溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine,LPC)为底物催化生成溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)。LPA不但是磷脂合成的前体，而且能通过各种信号传导途径引起广泛的生物学效应。LPA一旦生成，能够通过六个细胞表面特异的受体蛋白(LPA1-6)，即G蛋白偶联受体(GPCR)介导发挥作用。根据内皮细胞分化基因(Edg)和心室区基因命名，LPA1-6分别为LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4、LPA3/Edg-7、LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，每个受体均通过Gα蛋白(Gs Gi、Gq和G12/13)介导，进而引发一系列的细胞信号级联作用。其中，主要的通路包括磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP2)的水解，进而引发细胞内的钙离子释放和蛋白激酶C(PKC)激活；抑制腺苷酸环化酶(cAMP)信号通路；激活Ras-MAPK、MERK、ERK通路，调控细胞增殖活动；激活磷酸肌醇PI3K-AKT通路，调控细胞存活和凋亡活动；以及，激活Rho通路调控细胞骨架重塑、形状改变和细胞迁移活动。在很多病理条件下，尤其是在肿瘤细胞中，ATX处于高表达状态，导致LPA浓度过高。在肿瘤细胞中，LPA浓度能升高至10μmol/L，远高于100nmol/L的正常水平。过多的LPA增加血管内皮生长因子(VEGF)的生成，促进血管生成；降低抑癌因子p53的表达，增加肿瘤细胞的存活和转移。ATX-LPA信号通路涉及到很多生理和病理过程，从而与很多严重疾病有着重要联系，主要包括心血管疾病、自身免疫性疾病、癌症、纤维化疾病、炎症、神经系统疾病、疼痛等。LPA在肿瘤生成中具有多重功能，促进肿瘤细胞的生长、血管生成、转移和出现耐药性。所以，降低LPA的浓度水平，有利于肿瘤的治疗与控制。相对应的，抑制ATX的活性，阻断LPA的生成途径，是治疗多种严重疾病的研究热点。

随着对ATX的研究不断深入，促使很多以其为靶点的新型抑制剂的出现，其中，研究最集中的是癌症和纤维化疾病。纤维化疾病主要是特发性肺纤维化(IPF)和肝纤维化。IPF是一种表现为弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，并导致肺间质性纤维化进行性发展的一种致死性疾病，预后较差，平均生存时间为2到5年。IPF可能是与ATX-LPA通路联系最紧密的疾病，因为在肺部组织中，ATX的表达最高集中在支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞，而这些细胞可以并置成纤维细胞灶。

目前，GLPG-1690，作为Autotaxin抑制剂，已经进入临床II期试验阶段，用于特发性肺纤维化的治疗；血清中ATX浓度与肝纤维化和肝硬度值紧密相关，是预测肝硬化最好的指标之一。此外，ATX在许多肿瘤组织中高度表达，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌和霍奇金淋巴瘤。LPA/ATX在肿瘤细胞生长过程中，能促使细胞侵袭和转移。所以，能够阻断ATX-LPA信号传导通路的ATX抑制剂为临床治疗癌症和纤维化疾病提供了一条新途径。

与传统激酶抑制剂相比，ATX抑制剂抑制ATX活性的同时影响多条与细胞增殖、生长和凋亡等相关的信号通路，对一些耐药型肿瘤产生较好的抑制效果，而且与多个器官的纤维化发生紧密相关，是研究与开发新型纤维化疾病药物的重要靶标。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供一种ATX抑制剂，其能够与ATX结合并抑制ATX的活性。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

一方面，本发明提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：

其中，在式I中：

Ar₁为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，或取代或未取代的5-10个原子组成的单环或双环杂芳基；当Ar₁被取代时，可被选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄烯基、氰基、-CF₃、-C(C＝O)CH₃、-C(C＝O)CF₃、-C(C＝O)OCH₃、-C(C＝O)NH₂和-NH(C＝O)CH₃中的一个或多个取代基在任意位置取代；

Ar₂为取代或未取代的五元或六元杂芳基；当Ar₂被取代时，可被选自卤素、氰基、C₁-C₄烷基、-C(C＝O)NH₂和-NH(C＝O)CH₃中的一个或多个取代基在任意位置取代；

R₁为H，C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基；

R₂为H，取代或未取代的C₁-C₄烷基，取代或未取代的C₃-C₇环烷基，或取代或未取代的3-7个原子组成的杂环烷基；

R₃为H，卤素，氰基，C₁-C₃烷基，C₁-C₄烷氧基，C₂-C₄烯基，或C₂-C₄炔基；

A和M各自独立地为N或CR₆；其中R₆为氢，卤素或C₁-C₃烷基；

Cy为取代或未取代的7-11个原子组成的螺杂环、取代或未取代6-11个原子组成的稠合杂环，或取代或未取代7-11个原子组成的桥杂环；当Cy被取代时，可被1-2个选自氧，卤素，氰基，甲基，甲氧基和三氟甲基的基团取代。

R₄为氢，卤素或C₁-C₃烷基；

X为-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)-，-NR₇-，-SO₂-，-NR₇SO₂-，-SO₂NR₇-，-C(＝O)NR₇-，或-NR₇C(＝O)-；其中，R₇为氢或C₁-C₄烷基；

L为取代或未取代的C₁-C₆烷基，取代或未取代的C₃-C₇环烷基，取代或未取代的4-7个原子组成的杂环烷基，取代或未取代的C₅-C₆环烷基，取代或未取代的5-6个原子组成的杂环烷基；当L被取代时，可被选自卤素、C₁-C₄烷基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基和C₁-C₄烷氧基的基团取代；

R₅为氢，取代或未取代的C₁-C₄烷基，羟基，氰基，或-N(R₈)₂；其中，R₈为氢或C₁-C₄烷基；

a为0、1、2、3、4或5；

b为0或1；

c为0或1；

其中，当a，b或c为0时，相应基团为化学键，例如a为0时，C(R₄)₂为化学键，b为0时，X为化学键，c为0时，L为化学键。

在一些实施方案中，本发明的式I的化合物为式II(a)或II(b)的化合物：

上述式II(a)或II(b)中，R₉为卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，氰基或三氟甲基；

R₁₀为氢，卤素，氰基或三氟甲基；

R₁₁为氢，卤素或氰基；

W为S或O；

M为N或CR₆，其中R₆为氢；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、Cy、X、L、a、b、c如式I所定义。

在一些实施方案中，本发明的式I或式II(a)或II(b)的化合物中：

R₁为C₁-C₄烷基，优选地为C₁-C₂烷基，更优选地为甲基；

R₂为取代或未取代的C₁-C₄烷基，优选地为未取代的C₁-C₄烷基，更优选地为乙基；

R₃为H，卤素，氰基或C₁-C₃烷基，优选地为H，卤素或C₁-C₃烷基，更优选地为H，氟或甲基；

在另一些实施方案中，本发明的式I或式II(a)或II(b)的化合物中：

A和M各自独立地为N或CR₆，其中R₆为氢；优选地，A和M均为CR₆，其中R₆为氢；更优选地，A为CR₆，其中R₆为氢，M为N。

R₄为氢或C₁-C₃烷基；优选地，R₄为氢；

X为-C(＝O)-，-C(＝O)NR₇-，或-SO₂-；其中，R₇为甲基；

L为取代或未取代的C₁-C₄烷基，取代或未取代的4-5个原子组成的杂环烷基，当L被取代时，可被选自卤素或羟基的基团取代；优选地L为未取代或被羟基取代的

未取代或被卤素或羟基取代的C₁-C₄的烷基；

R₅为氢，羟基，未取代的C₁-C₄烷基，或-N(R₈)₂，其中，R₈为氢或C₁-C₄烷基；

a为0或1；

b为1；

c为0或1。

在一些实施方案中，本发明的式I或式II(a)或II(b)的化合物中：Cy选自以下基团：

其中，d为0，1，2；

e为1，2，3；

f为0，1，2；

g为1，2，3；且在螺杂环中，d、e、g和f之和不小于4并不大于8；在稠合杂环中，d、e、g和f之和不小于2并不大于7；在桥杂环中，d、e、g和f之和不小于2并不大于6。

在另一些实施方案中，本发明的式I或式II(a)或II(b)的化合物中，Cy选自以下基团：

在一些实施方案中，本发明的式II(a)的化合物中，

R₉为卤素，R₁₀为氢，R₁₁为氰基，W为S，R₁为C₁-C₄烷基(例如甲基)，R₂为

C₁-C₄烷基(例如乙基)，R₃为氢或卤素(例如F)或C₁-C₃烷基(例如甲基)，M

为N。

Cy选自以下基团：

R₄为氢，

X为-C(＝O)-，-C(＝O)NR₇-，或-SO₂-；其中，R₇为甲基；

未取代或被卤素或羟基取代的C₁-C₄的烷基；

a为0或1；

b为1；

c为0或1。

在一些实施方案中，本发明的式II(b)的化合物中，

C₁-C₄烷基(例如乙基)，R₃为氢或卤素(例如F)或C₁-C₃烷基(例如甲基)，

Cy选自以下基团：

R₄为氢，

X为-C(＝O)-，-C(＝O)NR₇-，或-SO₂-；其中，R₇为甲基；

未取代或被卤素或羟基取代的C₁-C₄的烷基；

a为0或1；

b为1；

c为0或1。

在一些实施方案中，本发明的式I、式II(a)或式II(b)的化合物为选自式III至式XXI的化合物：

其中，R₉为卤素，C₁-C₄烷基或三氟甲基；

R₁₀为氢，卤素或氰基；

R₁₁为氢或氰基；

R₁为C₁-C₄烷基；

R₂为C₁-C₄烷基；

R₃为氢，卤素或C₁-C₃烷基；

X为-C(＝O)-，-C(＝O)NR₇-，或-SO₂-；其中，R₇为氢或C₁-C₄烷基；

L为取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₇环烷基、取代或未取代的4-7个原子组成的杂环烷基，取代或未取代的C₅-C₆环烷基、取代或未取代的5-6个原子组成的杂环烷基；所述L被取代时，可被选自卤素，甲基和三氟甲基的取代基取代；

a为0、1、2或3；

b为0或1；

c为0或1。

优选地，在一些实施方案中，本发明的式III至式XXI的化合物中，

R₉为卤素；更优选地为F；

R₁₀为氢；

R₁₁为氰基；

R₁为甲基；

R₂为乙基；

R₃为F或甲基；

X为-C(＝O)-，-C(＝O)NR₇-，或-SO₂-；其中，R₇为甲基；

L为取代或未取代的C₁-C₄烷基，取代或未取代的4-5个原子组成的杂环烷基，当L被取代时，可被选自卤素和羟基的基团取代；更优选地L为未取代或被羟基取代的

未取代或被卤素或羟基取代的C₁-C₄的烷基；

R₅为氢，羟基，未取代的C₁-C₄烷基，或-N(R₈)₂，其中，R₈为氢或C₁-C₄烷基；；

a为0或1；

b为1；

c为0或1。

在一些实施方案中，本发明的式I所示的化合物为选自下列的化合物：

另一方面，本发明还提供了本发明的化合物的制备方法，包括以下合成路线：

步骤1：中间体I与相应的醛和1,1,3,3-四甲基丁基异腈在氯化镁催化以及加热的条件下反应生成中间体II；

步骤2：中间体II在甲酸中经加热脱去保护基可得到中间体III；

步骤3：中间体III与相应卤代烃经亲核取代反应可得到中间体IV；步骤4：中间体IV经水解反应可得中间体V；

步骤5：中间体V与中间体VI在碱性条件下经加热发生亲核反应或金属催化的偶联反应得到中间体VII；

步骤6：中间体VII与中间体VIII经Buchward偶联反应得到中间体IX；

步骤7：中间体IX在酸性条件下脱去保护基得到中间体X；

步骤8：中间体X与中间体XI经亲核取代反应得到式I的化合物，

其中Ar₁、Ar₂、A、M、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、Cy、X、L、a、b、c如式I所定义，L₁为卤素。

再一方面，本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于预防或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病包括：癌症，纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、神经系统疾病或疼痛；优选地，所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病为肺纤维化或肝纤维化。

又一方面，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，以及药学上可以接受的辅料或载体。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

术语“取代”是指用指定取代基的基团置换特定结构中的氢基。本发明中烷基或环烷基上的取代，如没有指明发生在特定的碳原子上，则表示可以发生在任何取代基个数尚未达到饱和的碳原子上。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。本发明中苯环、芳杂环或者杂环上的取代，如没有指明发生在特定的原子上，则表示可以发生在任何未被除氢与外的其它原子取代的位置。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。本发明所述的取代基包括，但不限于卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄烯基、氰基、-CF₃、-C(C＝O)CH₃、-C(C＝O)CF₃、-C(C＝O)OCH₃、-C(C＝O)NH₂和-NH(C＝O)CH₃、-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)-，-NR₇-，-SO₂-，-NR₇SO₂-，-SO₂NR₇-，-C(＝O)NR₇-，或-NR₇C(＝O)-，其中R₇为本文所定义。

术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当所述结构清楚地需要连接基团时，针对所述基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果所述结构需要连接基团并且针对所述变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应理解，所述“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp²双键，其包括“顺”和“反”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)等等。

术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH₃)等等。

本文所用术语“烷基”是指饱和链状烷基，“链状烷基”是指直链或支链的烷基，如C₁-C₄烷基是指具有1至4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，其中直链烷基的示例包括但不限于乙基，正丙基等，支链烷基的示例包括但不限于异丙基，叔丁基等；“环烷基”是指具有环状结构的烷基，如C₃-C₄环烷基指具有3至4个碳原子的具有环状结构的烷基，示例包括但不限于环丙基，环丁基、甲基取代环丙基等。“烯基”是指不饱和链状烷基，如C₂～C₄烯基表示碳原子数为2个到4个的具有一个双键的直链或支链烯基，示例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。

术语“烷氧基”表示末端含有一个氧原子的直链或支链烷基，示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。

术语“环烷基”是指具有环状结构的烷基，如C₃-C₇环状烷基指具有3至7个碳原子的饱和或不饱和的具有环状结构的烷基，其中饱和环状烷基的示例包括但不限于环丙基，环戊基、环己基等，不饱和环状烷基的示例包括但不限于环戊烯等。

术语“杂环烷基”代表由碳原子以及选自氮、氧、硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或者2个双键)的非芳香环状基团。杂环烷基的示例包括但不限于：吡咯烷-2-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基等。

术语“杂芳基”是指至少有一个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，可为5-7元单环杂芳基或7-12元双环杂芳基。示例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基等。

术语“螺杂环”是指至少含有一个选自氮、氧或硫的杂原子的两个环共用一个碳原子而形成的环状体系。螺杂环的示例包括但不限于：

等。

术语“稠合杂环”是指至少含有一个选自氮、氧或硫的杂原子的两个环共用两个碳原子而形成的环状体系。稠合杂环的示例包括但不限于：

等。

术语“桥杂环”是指至少含有一个选自氮、氧或硫的杂原子的两个环共用三个或三个以上碳原子而形成的环状体系。示例包括但不限于：

等。

术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语如“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO₂-。术语“烷基磺酰基”是指烷基取代的磺酰基基团，形成烷基磺酰基(-SO₂烷基，如-SO₂CH₃)。

术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO₂H。

术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。

术语“羧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羧基基团所取代，其中烷氧基和羧基基团具有如本发明所述的定义，这样的实例包括，但并不限于羧基甲氧基，羧基乙氧基等。

术语“烷硫基”包括C_1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施方案是，烷硫基是较低级的C_1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH₃S-)。

术语“卤代烷硫基”包括C_1-10的卤代烷基连接到二价硫原子上。其中一些实施方案是，卤代烷硫基是较低级的C_1-3卤代烷硫基，这样的实例包括，但并不限于三氟甲硫基。

在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。

术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

如本发明所描述的，环体系中有两个连接点与分子其余部分相连，如式(a1)或(a2)所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式I-XXI所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。

术语“溶剂化物”在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。

本发明包括式I-XXI化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体及溶剂化物和前药。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。

因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2－乙酰氧基－苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。

如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。由无机碱制备的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱制备的盐，所述药学上可接受的有机无毒碱包括伯胺、仲胺、叔胺和取代的胺等，其中取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'－二苄基乙二胺、二乙胺、2－二乙基氨基乙醇、2－二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－乙基吗啉、N－乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。

如本文中所用的，术语“药物组合物”涉及适用于给患者(优选人患者)施用的组合物。本发明的特别优选的药物组合物包含一种或多种优选地治疗有效量的本发明的化合物。优选地，药学组合物包含一种或多种(药学上可接受的)载体、稳定剂、赋形剂、稀释剂、增溶剂、表面活性剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂的合适制剂。组合物可接受的组成成分优选在所用剂量和浓度下对接受体无毒性。本发明的药物组合物包括但不限于液体、冷冻和冻干组合物。

某些实施方案提供药物组合物，其包含本发明的化合物和一种或多种赋形剂，比如在本章节和本文中其它地方示例性描述的赋形剂。在此方面，本发明中可使用赋形剂达成多种目的，比如调节制剂的物理、化学或生物学性质，比如调节粘度，和/或用于本发明的方法中以改进有效性和/或使此类制剂和方法针对由于例如应力引起的降解和损坏稳定化，此类应力在制造、装运、储存、使用前准备、施用和随后过程期间发生。

在某些实施方案中，药物组合物可含有用于修饰、维持或保持例如组合物的pH、容积摩尔渗透浓度(osmolarity)、粘度、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸收或渗透的制剂材料。

药学上可以接受的辅料或载体可以为赋形剂或缓释剂等。本发明的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。此外，本发明的药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。

本文中所描述的化合物在有此需要的患者中治疗、改善和/或预防如本文中所描述的病理性医学病情中是有用的。术语“治疗”既是指治疗性治疗，也是指预防或防止性措施。治疗包括将制剂应用于或施用于来自患有疾病/障碍、具有疾病/障碍的症状或具有对疾病/障碍的倾向的患者的机体、分离的组织或细胞，其目的是治愈、治疗、缓解、减轻、改变、补救、改善、增进或影响疾病、该疾病的症状或罹患该疾病的倾向。

如本文中所用的术语“改善”是指通过向有此需要的受试者施用根据本发明的化合物或组合物，具有如本文中所指定的肿瘤或癌症类型之一的患者的疾病状态的任何增进。这种改善也可以被看作是患者的(转移性)肿瘤或癌症进展的减慢或停止。如本文中所用的术语“预防”意为通过向有此需要的受试者施用根据本发明的化合物或组合物，避免具有如本文中所指定的(转移性)肿瘤或癌症类型之一的患者的发生或再发生。

术语“疾病”是指能够从用本文中所描述的化合物或药物组合物的治疗中获益的任何病况。除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

本发明的化合物通常经设计以特别在某些生物利用度和持续性范围内用于特定施用途径和方法、特定施用剂量和施用频率、特定疾病的特定治疗。组合物的材料优选以施用位点可接受的浓度存在。

因此本发明的化合物和组合物可通过任何合适施用途径递送。在本发明的上下文中，施用途径包括但不限于：局部途径(比如表皮、吸入、鼻、眼、耳/听觉、阴道、粘膜)；肠内途径(比如口、胃肠、舌下、唇下、颊(buccal)、直肠)；和胃肠外途径(比如静脉内、动脉内、骨内、肌肉内、脑内、脑室内、硬膜外、囊内、皮下、腹膜内、羊膜腔(extra-amniotic)、关节内、心脏内、皮肤内、病灶内、子宫内、膀胱内、玻璃体内、透皮、鼻内、穿粘膜、滑膜内、管腔内)。

具体实施方式

以下实施例中所用缩写释义如下：

Boc：叔丁氧羰基

Pd₂(dba)₃：三(二亚苄基丙酮)二钯

JohnPhos：2-(二叔丁基膦)联苯

除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下实施例中的方法制备本发明化合物。结合下述的实施例，能够对本发明的化合物以及合成方法进行更好的理解。实施例中的所有参数及相关说明，除另加说明外，都是以质量为依据的。柱层析分离所用填料若未说明均为硅胶。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。以下实施例描述了可以用于制备本发明中所述的化合物的方法，所述的方法仅仅是为说明目的的说明性方案描述，并不构成对本发明所具有的范围的限制。

实施例1

2-{[2-乙基-8-甲基-6-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

按照以下路线进行制备：

(1)2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(2.0g，12.26mmol)溶于乙醇(25mL)中，70℃搅拌15分钟。待反应液冷至室温，滴加硫脲(1.87g，24.5mmol)和碘(3.0g，12.26mmol)的乙醇溶液(15mL)，加完后继续反应2小时。将反应液倒入1M Na2S2O3(20mL)中，搅拌15分钟后，再加入水(45mL)，过滤，滤饼经水洗涤，真空干燥得白色固体1.48g，收率：55％。

(2)2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将氯化铜(1.36g,10.1mmol)悬浮于乙腈(30mL)中，加入亚硝酸叔丁酯(1.61mL,13.5mmol)，室温搅拌15分钟后，再分批加入2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1.48g,6.75mmol)。过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝25:1)得淡黄色固体1.5g，收率：93％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.14(m,2H),7.23(m,2H)。

(3)6-溴-2-乙基-8-甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺的制备。

将5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(4.49g,24mmol)、丙醛(4.32mL,60mmol)、1,1,3,3-四甲基丁基异氰(5mL,28.8mmol)和氯化镁(115mg,1.2mmol)溶于正丁醇(50mL)中，加热回流反应3小时。待反应液冷至室温，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得黄色油状物8.5g，收率：96％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(d,J＝1.6Hz,1H),6.97(m,1H),2.79(m,3H),2.58(s,3H),1.69(s,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H),1.18(s,6H),1.12(s,9H)。

(4)N-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酰胺的制备。

将6-溴-2-乙基-8-甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(8.5g,23.1mmol)溶于甲酸(100mL)，回流反应3小时。待反应液冷却，旋干，加水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8左右，再用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，经石油醚打浆得淡黄色固体5.8g，收率：89％。

(5)6-溴-2-乙基-N,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺的制备。

将N-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酰胺(5.8g,20.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入硼烷四氢呋喃溶液(35mL,35mmol)，50℃反应过夜。待反应液冷却，加入甲醇(15mL)淬灭反应，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得淡黄色固体4.0g，收率：72％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(s,1H),6.97(s,1H),2.81(m,6H),2.57(s,3H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

(6)2-{[6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将6-溴-2-乙基-N,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(2.0g,7.43mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，氮气保护，冷至0℃，加入钠氢(0.9g,22.3mmol)，回流反应半小时。待反应液冷至室温，加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(3.1g，12.99mmo)的四氢呋喃溶液(20mL)，继续回流反应过夜。将反应液冷至0℃，滴加水淬灭反应，旋干溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取(80mL x 3)，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得棕黑色稠状物。加入甲基叔丁基醚(50mL)和石油醚(50mL)，超声，过滤，烘干得棕色固体2.75g，收率79％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17(m,2H),7.80(s,1H),7.22-7.18(m,3H),3.64(s,3H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),2.66(s,3H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)。

(7)2-{3-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备。

将2-{[6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(472mg,1.0mmol)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐(395mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)、JohnPhos(30mg,0.1mmol)和叔丁醇钠(192mg,2.0mmol)悬浮于甲苯(15mL)中，加热回流反应36小时。待反应液冷却，硅藻土过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得棕色泡沫状物205mg，收率：33％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(m,2H),7.19(m,2H),6.66(m,1H),6.58(m,1H),3.61(m,7H),3.40(m,4H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.80(m,4H),1.47(s,9H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

(8)2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{3-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(205mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8左右，水层用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得棕色稠状物165mg，直接用于下一步反应。

(9)2-{[2-乙基-8-甲基-6-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40mg,0.078mol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(22μL,0.16mmol)和甲磺酰氯(10μL,0.12mmol)。室温反应1小时后，旋干，经厚制备板纯化得淡黄色固体35mg，收率：76％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.66(m,1H),6.57(s,1H),3.62(m,7H),3.24(m,4H),2.79-2.74(m,5H),2.62(s,3H),1.98(m,4H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例2

2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

将2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40mg,0.078mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(22μL,0.16mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(14mg,0.156mmol)，室温反应48小时。旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得棕色固体38mg，收率：80％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.65(m,1H),6.58(s,1H),3.61(s,3H),3.58(s,4H),3.18(s,2H),3.08(s,3H),2.96(s,3H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.52(m,4H),1.88(m,4H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例3

2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(80mg,0.16mmol)溶于乙腈(2mL)，加入碳酸钾(44mg,0.32mmol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙酮(24mg,0.16mmol)，室温反应24小时。旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得棕色固体40mg，收率：41％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.19(m,2H),6.64(m,1H),6.57(s,1H),4.69(m,1H),4.44(m,1H),4.28(m,1H),4.10(m,1H),3.89(m,1H),3.61(s,3H),3.57(s,4H),3.02(m,2H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.48(m,4H),1.87(m,4H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例4

2-{[2-乙基-8-甲基-6-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参考实施例1，用2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-8-甲基-6-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.83(m,1H),6.77(m,1H),3.63-3.48(m,5H),3.48-3.40(m,2H),3.29(m,2H),3.24-3.14(m,4H),2.88(s,3H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.64(s,3H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例5

2-{5-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

参照实施例2，用2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{5-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.20(m,2H),7.20(m,2H),6.88(m,1H),6.78(m,1H),3.62(s,3H),3.37(m,2H),3.31(s,2H),3.07-3.03(m,5H),2.99-2.94(m,5H),2.86(m,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.62(m,5H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例6

2-{[2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例3，用2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(m,2H),7.19(m,2H),6.89(m,1H),6.78(m,1H),4.63(m,1H),4.35(m,1H),4.24(m,1H),4.03(m,1H),3.87(m,1H),3.62(s,3H),3.33(m,2H),3.13(m 2H),3.08(m,2H),2.97(m,2H),2.84(m,2H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.56(m,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例7

2-{[2-乙基-8-甲基-6-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例1，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-8-甲基-6-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.68(m,1H),6.56(m,1H),4.12(s,4H),3.97(s,4H),3.59(s,3H),2.89(s,3H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),2.62(s,3H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例8

2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

参照实施例2，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.66(m,1H),6.56(m,1H),3.93(s,4H),3.61(s,3H),3.59(s,4H),3.32(s,2H),2.98(s,3H),2.94(s,3H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例9

2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例3，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.65(m,1H),6.55(m,1H),4.69(m,1H),4.36(m,1H),4.26(m,1H),4.02(m,1H),3.91(m,5H),3.61(s,3H),3.54(s,4H),3.11(s,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例10

2-{[2-乙基-8-甲基-6-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例1，用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-8-甲基-6-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.68(m,1H),6.57(m,1H),3.86-3.77(m,4H),3.62(s,3H),3.57(m,2H),3.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.63(s,3H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例11

2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

参照实施例2，用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.66(m,1H),6.57(m,1H),3.82(m,2H),3.75(m,2H),3.61(s,3H),3.36(s,2H),3.05(s,3H),2.96(s,5H),2.78-2.73(m,4H),2.61(s,3H),2.15(t,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例12

2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例3，用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.66(m,1H),6.57(m,1H),4.70(m,1H),4.42(m,1H),4.29(m,1H),4.06(m,1H),3.90(m,1H),3.82(m,2H),3.74(m,2H),3.61(s,3H),3.19(m,2H),2.92(s,2H),2.79-2.71(m,4H),2.61(s,3H),2.14(t,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例13

2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例1，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-8-甲基-6-(6-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),7.00(m,2H),6.57(m,1H),3.73(s,4H),3.63(s,3H),2.98(m,4H),2.88(s,3H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),2.62(s,3H),1.98(m,4H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例14

参照实施例2，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),7.00(m,2H),3.63(s,3H),3.38(s,2H),3.26(s,4H),2.99-2.93(m,10H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.95(m,4H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例15

2-{[2-乙基-6-(2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例3，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.20(m,2H),7.20(m,2H),6.99(m,2H),6.57(m,1H),4.66(m,1H),4.38(m,1H),4.25(m,1H),4.04(m,1H),3.86(m,1H),3.63(s,3H),3.22-3.13(m,6H),2.95(m,4H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.93(m,4H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)

实施例16

2-{[2-乙基-8-氟-6-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

(1)5-溴-3-氟吡啶-2-胺的制备。

将3-氟吡啶-2-胺(5.01g,44.7mmol)溶于乙腈(200mL)，冷却至0℃，加入NBS(8.03g,45.1mmol)，继续0℃反应半小时。旋干溶剂，加水(200mL)，用二氯甲烷萃取(100mLx 3)，有机层经1N氢氧化钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠干燥，旋干，得8.1g淡黄色固体，直接进行下一步反应。

(2)6-溴-2-乙基-8-氟-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺的制备。

将5-溴-3-氟吡啶-2-胺(3.07g,15.7mmol)、丙醛(4.94mL,68.5mmol)、1,1,3,3-四甲基丁基异氰(5mL,28.8mmol)和氯化镁(130mg,1.37mmol)溶于正丁醇(30mL)中，加热回流反应3小时。待反应液冷至室温，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得黄色油状物5.8g，收率：98％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(d,J＝1.6Hz,1H),6.93(dd,J＝1.6Hz,9.6Hz,1H),2.85(s,1H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),1.69(s,2H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H),1.18(s,6H),1.13(s,9H)。

(3)N-(6-溴-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酰胺的制备。

将6-溴-2-乙基-8-氟-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(6g,16.2mmol)溶于甲酸(60mL)，回流反应3小时。待反应液冷却，旋干，加水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8左右，再用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，经石油醚打浆得淡黄色固体4.5g，收率：98％。直接进行下一步反应。

(4)6-溴-2-乙基-8-氟-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺的制备。

将N-(6-溴-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酰胺(2.86g,10.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入硼烷四氢呋喃溶液(15mL,15mmol)，50℃反应过夜。待反应液冷却，加入甲醇(5mL)淬灭反应，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得淡黄色固体1.5g，收率：55％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.93(dd,J＝1.6Hz,9.6Hz,1H),2.83-2.77(m,6H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。

(5)2-{[6-溴-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将6-溴-2-乙基-8-氟-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0.98g,3.60mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，氮气保护，冷至0℃，加入钠氢(0.43g,10.8mmol)，回流反应半小时。待反应液冷至室温，加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1.30g，5.40mmo)的四氢呋喃溶液(10mL)，继续回流反应过夜。将反应液冷至0℃，滴加水淬灭反应，旋干溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得棕色固体1.3g，收率76％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.16(m,2H),7.79(m,1H),7.22-7.17(m,3H),3.67(s,3H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H)。

(6)2-{3-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备。

将2-{[6-溴-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(350mg,0.74mmol)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐(292mg,1.11mmol)、Pd2(dba)3(34mg,0.037mmol)、JohnPhos(22mg,0.074mmol)和叔丁醇钠(142mg,1.48mmol)悬浮于甲苯(10mL)中，加热回流反应36小时。待反应液冷却，硅藻土过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得棕色泡沫状物150mg，收率：33％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(m,2H),7.20(m,2H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),6.50(dd,J＝1.6Hz,11.2Hz,1H),3.62(m,7H),3.41(m,4H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),1.80(m,4H),1.40(s,9H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)。

(7)2-{[2-乙基-8-氟-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{3-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(150mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8左右，水层用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得棕色稠状物120mg，直接用于下一步反应。

(8)2-{[2-乙基-8-氟-6-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{[2-乙基-8-氟-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40mg,0.077mol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(22μL,0.16mmol)和甲磺酰氯(10μL,0.12mmol)。室温反应1小时后，旋干，经厚制备板纯化得淡黄色固体20mg，收率：44％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(m,2H),7.20(m,2H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(dd,J＝2.0Hz,11.2Hz,1H),3.63(m,7H),3.24(m,4H),2.80-2.73(m,5H),1.99(m,4H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例17

2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

将2-{[2-乙基-8-氟-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40mg,0.077mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(22μL,0.16mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(14mg,0.156mmol)，室温反应48小时。旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得棕色固体25mg，收率：53％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.59(d,J＝1.6Hz,1H),6.50(dd,J＝11.2Hz,1.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.58(s,4H),3.19(s,2H),3.07(s,3H),2.96(s,3H),2.75(q,J＝7.2Hz,2H),2.53(m,4H),1.88(m,4H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例18

2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{[2-乙基-8-氟-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40mg,0.077mmol)溶于乙腈(2mL)，加入碳酸钾(22mg,0.16mmol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙酮(12mg,0.08mmol)，室温反应24小时。旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得棕色固体15mg，收率：33％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.59(d,J＝1.6Hz,1H),6.50(dd,J＝11.2Hz,1.6Hz,1H),4.69(m,1H),4.45(m,1H),4.29(m,1H),4.09(m,1H),3.90(m,1H),3.62(s,3H),3.58(s,4H),3.03(m,2H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),2.50(m,4H),1.88(m,4H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例19

2-{[2-乙基-8-氟-6-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例16，用2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-8-氟-6-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.71(m,1H),6.64(m,1H),3.64(m,3H),3.53-3.47(m,3H),3.42-3.36(m,3H),3.29-3.25(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.89(m,3H),2.76(q,J＝7.2Hz,2H),2.16-2.02(m,4H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例20

2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

参照实施例17，用2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.70(m,1H),6.61(m,1H),3.63(s,3H),3.35-3.25(m,5H),3.04(m,3H),2.95(m,3H),2.83(m,1H),2.74(m,4H),2.60(m,1H),2.05(m,2H),1.91(m,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例21

2-{[2-乙基-8-氟-6-(7-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例16，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-8-氟-6-(7-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(m,2H),7.20(m,2H),6.63(d,J＝1.2Hz,1H),6.49(dd,J＝1.2Hz,11.2Hz,1H),4.13(s,4H),3.99(s,4H),3.63(s,3H),2.89(s,3H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例22

2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

参照实施例17，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{2-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.21(m,2H),6.61(d,J＝1.5Hz,1H),6.49(dd,J＝1.5Hz,11.0Hz,1H),3.95(s,4H),3.62(s,3H),3.59(s,4H),3.32(s,2H),2.98(s,3H),2.95(s,3H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例23

2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例18，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(m,2H),7.20(m,2H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),6.48(dd,J＝1.6Hz,11.2Hz,1H),4.68(m,1H),4.35(m,1H),4.26(m,1H),4.02(m,1H),3.93(s,4H),3.87(m,1H),3.61(s,3H),3.57(s,4H),3.12(m,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例24

2-{[2-乙基-8-氟-6-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例16，用2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-8-氟-6-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.76(dd,J＝2.0Hz,12.0Hz,1H),6.71(d,J＝1.6Hz,1H),3.64(s,3H),3.60(m,2H),3.51-3.43(m,2H),3.34-3.30(m,2H),3.23-3.16(m,4H),2.89(s,3H),2.76(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例25

2-{5-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

参照实施例17，用2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{5-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.81(dd,J＝1.5Hz,12.0Hz,1H),6.72(d,J＝1.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.40(m,2H),3.32(s,2H),3.07(m,2H),3.03-3.01(m,5H),2.84(m,2H),2.76(q,J＝7.0Hz,2H),2.66(m,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例26

2-{[2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例18，用2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(m,2H),7.20(m,2H),6.82(m,1H),6.72(m,1H),4.65(m,1H),4.36(m,1H),4.26(m,1H),4.02(m,1H),3.87(m,1H),3.63(s,3H),3.37(m,2H),3.14(m,2H),3.08(m,2H),2.99(m,2H),2.82(m,2H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.61(m,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例27

2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例13，用5-溴-吡嗪-2-胺代替5-溴-3-甲基吡啶-2-胺制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.85(m,1H),8.18(m,2H),7.20(m,2H),6.94(m,1H),3.74(s,4H),3.64(s,3H),3.32(m,4H),2.89(s,3H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.62(s,3H),1.98(m,4H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例28

2-{[8-甲-2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例15，用5-溴-吡嗪-2-胺代替5-溴-3-甲基吡啶-2-胺制备得到2-{[8-甲-2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.83(m,1H),8.17(m,2H),7.20(m,2H),6.92(m,1H),4.66(m,1H),4.39(m,1H),4.25(m,1H),4.06(m,1H),3.88(m,1H),3.64(s,3H),3.51(m,2H),3.28(m,8H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),1.93(m,4H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例29

2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例13，用5-溴-哒嗪-2-胺代替5-溴-3-甲基吡啶-2-胺制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.18(m,2H),7.73(d,J＝10.0Hz,1H),7.19(m,2H),6.92(d,J＝10.0Hz,1H),3.73(s,4H),3.64(s,3H),3.44(m,4H),2.88(s,3H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),1.90(m,4H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例30

2-{7-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

参照实施例14，用5-溴-哒嗪-2-胺代替5-溴-3-甲基吡啶-2-胺制备得到2-{7-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.18(m,2H),7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.19(m,2H),6.91(d,J＝9.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.54(s,2H),3.50(s,4H),3.41(m,4H),2.99(s,3H),2.95(s,3H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),1.93(m,4H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例31

参照实施例15，用5-溴-哒嗪-2-胺代替5-溴-3-甲基吡啶-2-胺制备得到2-{[2-乙基-6-(2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.18(m,2H),7.69(d,J＝10.0Hz,1H),7.19(m,2H),6.91(d,J＝10.0Hz,1H),4.67(m,1H),4.39(m,1H),4.26(m,1H),4.05(m,1H),3.87(m,1H),3.63(s,3H),3.40(m,4H),3.22-3.17(m,6H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),1.84(m,4H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例32

(S)-2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-(2-羟基丙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(52mg,0.10mol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入L-乳酸(14mg，0.15mmol)，三乙胺(28μL,0.20mmol)和HATU(57mg,0.15mmol)。室温反应1小时后，旋干，经厚制备板纯化(乙酸乙酯：石油醚＝2:1)得淡黄色固体35mg，收率：60％。

表征数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.18(m,2H),7.30-7.26(m,4H),4.28(m,1H),4.09(m,2H),3.76(m,2H),3.67(s,3H),3.07(m,4H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),2.58(s,3H),1.95(m,4H),1.35(m,6H)。

实施例33

2-{[2-乙基-6-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(52mg,0.10mol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(28μL,0.20mmol)和乙酰氯(12mg,0.15mmol)。室温反应1小时后，旋干，经厚制备板纯化(乙酸乙酯：石油醚＝2:1)得淡黄色固体30mg，收率：54％。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),6.99(m,2H),3.85(s,2H),3.74(s,2H),3.62(s,3H),2.98(m,4H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(s,3H),1.93(m,4H),1.88(s,3H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例34

2-{[2-乙基-6-(2-((二甲胺基)丙基)磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

(1)2-{[2-乙基-6-(2-(氯丙基)磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(104mg,0.20mol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(56μL,0.40mmol)和乙酰氯(12mg,0.15mmol)。室温反应1小时后，旋干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1)得棕色稠状物80mg，收率：61％。

(2)2-{[2-乙基-6-(2-((二甲胺基)丙基)磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{[2-乙基-6-(2-(氯丙基)磺酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(80mg,0.12mol)溶于乙腈(3mL)，加入二甲胺四氢呋喃溶液(300μL,0.60mmol)和碳酸钾(30mg,0.24mmol)。加热密封回流24小时后，冷却，旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得棕色固物60mg，收率：75％。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),6.98(m,2H),3.73(s,4H),3.61(s,3H),3.08(m,2H),2.96(m,4H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(m,5H),2.37(s,6H),2.07(m,2H),1.96(m,4H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例35

2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-甲磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

(1)2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)乙酸甲酯的制备。

将4-苄基哌啶酮(3.79g,20mmol)和甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(8.03g，24mmol)溶于甲苯(50mL)中，加热回流反应过夜。待反应液冷却，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得淡黄色油状物3.18g，收率：65％。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.35-7.28(m,5H),5.66(s,1H),3.70(s,3H),3.54(s,2H),3.01(m,2H),2.54(m,4H),2.35(m,2H)。

(2)2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的制备。

将2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)乙酸乙酯(3.18g,13.0mmol)溶于THF(60mL)，加入硝基甲烷(1.41mL,26.0mmol)和1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(13mL)，加热回流反应过夜。待反应液冷至室温，旋干，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得无色油状物3.6g，收率：91％。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.35-7.28(m,5H),4.74(s,2H),3.71(s,3H),3.54(s,2H),2.60(s,2H),2.49(m,4H),1.73(m,4H)。

(3)8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮的制备。

将2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(3.6g,11.7mmol)溶于THF(50mL)和水(20mL)中，加入铁粉(6.5g,117mmol)和氯化铵(1.26g,23.5mol)，75℃反应6小时。待反应液冷至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经石油醚打浆得1.6g白色固体，收率：56％。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.32-7.26(m,5H),6.11(s,1H),3.51(s,2H),3.19(s,2H),2.42(m,4H),2.21(s,2H),1.69(m,4H)。

(4)8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的制备。

将四氢锂铝(0.56g,14.7mmol)悬浮于THF(15mL)中，冷却至0℃，滴加8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮(1.3g,4.1mmol)的THF(15mL)溶液，于60℃加热反应6小时。待反应液冷至室温，滴加水(0.6mL)淬灭反应，再滴加15％NaOH(0.6mL)，搅拌10分钟后，加入无水硫酸钠(10g)，继续搅拌15分钟后，硅藻土过滤，旋干得淡黄色油状物1.2g，不纯化直接进行下一步反应。

(5)8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的制备

将8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(1.2g,5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入Boc酸酐(1.64g,7.5mmol)，室温反应过夜。旋干，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得淡黄色油状物1.5g，收率：90％。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.33-7.25(m,5H),3.51(s,2H),3.37(m,2H),3.16(m,2H),2.50(m,2H),2.33(m,2H),1.70(m,2H),1.58(m,4H),1.47(s,9H)。

(6)2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的制备。

将8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g,4.54mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入10％Pd/C(0.3g)，通入氢气，室温反应过夜。硅藻土过滤，旋干，得淡黄色油状物1.1g，收率：100％。

表征数据为：m/z:241.2[M+1]

(7)2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-甲磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例1，用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-甲磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.20(m,2H),7.20(m,2H),7.02(m,2H),3.64(s,3H),3.45(t,J＝7.0Hz,2H),3.25(m,2H),3.12(m,2H),2.96(m,2H),2.87(s,3H),2.78(q,J＝7.5Hz,2H),2.63(s,3H),1.89(m,2H),1.80(m,4H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例36

2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例3，用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.19(m,2H),7.19(m,2H),7.01(m,2H),4.67(m,1H),4.41(m,1H),4.26(m,1H),4.07(m,1H),3.88(m,1H),3.63(s,3H),3.16(m,2H),3.00(m,4H),2.78-2.72(m,4H),2.61-2.52(m,5H),1.76-1.69(m,6H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例37

2-{8-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

参照实施例2，用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{8-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.17(m,2H),6.99(m,2H),3.61(s,3H),3.32(s,2H),3.04-2.93(m,10H),2.77-2.72(m,4H),2.59(m,5H),1.76-1.69(m,6H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例38

(S)-2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-(2-羟基丙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例32，用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备得到(S)-2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-(2-羟基丙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:8.17(m,2H),7.30-7.25(m,4H),4.43(m,1H),3.73(m,0.65H),3.67(s,3H),3.62-3.49(m,2.32H),3.40(m,1H),3.18(m,2H),3.07(m,2H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),2.58(s,3H),1.93(m,1H),1.84(m,1H),1.76(m,4H),1.36-1.31(m,6H)。

实施例39

2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-乙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例33，用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-乙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),7.02(m,2H),3.64(s,3H),3.59-3.53(m,2H),3.41-3.32(m,2H),3.19-2.89(m,4H),2.78(q,J＝7.5Hz,2H),2.62(s,3H),2.07(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.79-1.75(m,4H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例40

2-{[2-乙基-6-(6-((3-氯丙基)磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例34，用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备得到2-{[2-乙基-6-(6-((3-氯丙基)磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),6.67(m,1H),6.56(m,1H),3.84-3.75(m,4H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(m,4H),3.47(m,3H),3.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.32-2.21(m,4H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例41

2-{[2-乙基-6-(6-((3-(二甲胺基)丙基)磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例34，用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备得到2-{[2-乙基-6-(6-((3-(二甲胺基)丙基)磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.17(m,2H),6.68(m,1H),6.56(m,1H),3.83-3.74(m,4H),3.58(m,5H),3.46(m,2H),3.09(m,2H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.55(m,2H),2.32(m,6H),2.21(m,2H),2.06(m,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例42

2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-((3-氯丙基)磺酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例34，用(1S,4S)-2-BOC-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-((3-氯丙基)磺酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

实施例43

2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-((3-(二甲胺基)丙基)磺酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例34，用(1S,4S)-2-BOC-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-((3-(二甲胺基)丙基)磺酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

实施例44

(S)-2-{[2-乙基-6-(6-(2-羟基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例32，用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备得到(S)-2-{[2-乙基-6-(6-(2-羟基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.24(m,2H),7.00(m,1H),6.80(m,1H),4.40(m,1H),3.81(m,4H),3.72-3.47(m,7H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.24(m,1H),2.14(m,1H),1.32-1.28(m,6H)。

实施例45

2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-((S)-2-羟基丙酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例32，用(1S,4S)-2-BOC-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-((S)-2-羟基丙酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.24(m,2H),7.10-7.02(m,2H),4.91(m,0.6H),4.64(m,0.4H),4.58(m,1H),4.45(m,0.6H),4.20(m,0.4H),3.69-3.60(m,4H),3.55(m,1H),3.42(m,1H),3.17(m,0.6H),3.01(m,0.4H),2.72(m,2H),2.56(s,3H),2.09(m,1H),1.96(m,1H),1.33-1.28(m,6H)。

实施例46

2-{(1S,4S)-5-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

参照实施例2，用(1S,4S)-2-BOC-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{(1S,4S)-5-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.76(s,1H),6.73(s,1H),4.17(m,1H),3.71(m,1H),3.62(m,3H),3.39(m,3H),3.24-3.14(m,2H),3.05(m,3H),2.94(m,3H),2.76(m,3H),2.63(s,3H),2.04(m,2H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例47

2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例1，用(1S,4S)-2-BOC-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.76(m,2H),4.58(m,1H),4.45(m,1H),3.63(m,3H),3.57-3.45(m,3H),3.30(m,1H),2.89(m,3H),2.77(q,J＝7.5Hz,2H),2.65(s,3H),2.12(m,1H),1.99(m,1H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例48

2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例3，用(1S,4S)-2-BOC-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.19(m,2H),7.20(m,2H),6.75(m,1H),6.71(m,1H),4.67(m,1H),4.40-4.26(m,2H),4.18(m,1H),4.05(m,1H),3.98(m,1H),3.87(m,1H),3.64(m,3.5H),3.39(m,1H),3.19(m,2H),3.10(m,1H),2.99(m,0.5H),2.77(m,2H),2.70(m,1H),2.63(s,3H),2.04-1.91(m,2H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例49

2-{8-甲基-2-乙基-9-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}-N,N-二甲基乙酰胺的制备。

参照实施例2，用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{8-甲基-2-乙基-9-[3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}-N,N-二甲基乙酰胺。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),7.00(m,1H),6.98(m,1H),3.61(m,3H),3.23(s,2H),3.06(s,3H),2.99(m,4H),2.94(s,3H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.59(m,7H),1.65(m,4H),1.58(m,4H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例50

2-{[8-甲-2-乙基-6-(9-(甲磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例1，用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[8-甲-2-乙基-6-(9-(甲磺酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.19(m,2H),6.99(m,2H),3.61(m,3H),3.23(m,4H),3.02(m,4H),2.78(s,3H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(s,3H),1.68(m,8H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例51

2-{[8-甲-2-乙基-6-(9-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例3，用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐制备得到2-{[8-甲-2-乙基-6-(9-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.19(m,2H),7.00(m,1H),6.98(m,1H),4.66(m,1H),4.44(m,1H),4.26(m,1H),4.08(m,1H),3.88(m,1H),3.61(s,3H),3.06(m,2H),2.99(m,4H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.59(s,3H),2.52(m,4H),1.64(m,4H),1.57(m,4H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例52

(S)-2-{[8-甲-2-乙基-6-(9-(2-羟基丙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例32，用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备得到(S)-2-{[8-甲-2-乙基-6-(9-(2-羟基丙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),6.99(m,2H),4.44(m,1H),3.88(br,1H),3.68(m,1H),3.61(m,4H),3.36(m,2H),3.03(m,4H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(s,3H),1.71(m,4H),1.55(m,4H),1.35-1.30(m,6H)。

实施例53

2-{[2-乙基-8-甲基-6-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

(1)6-溴-2-乙基-8-甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺的制备。

将6-溴-4-甲基哒嗪-3-胺(1.25g,8.74mmol)、丙醛(1.58mL,21.8mmol)、1,1,3,3-四甲基丁基异氰(1.45g,10.5mmol)和氯化镁(115mg,1.2mmol)溶于正丁醇(15mL)中，加热回流反应3小时。待反应液冷至室温，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得黄色油状物1.45g，收率：59％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.74(s,1H),3.25(s,1H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),2.80(s,3H),1.69(s,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H),1.18(s,6H),1.11(s,9H)。

(2)N-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲酰胺的制备。

将6-溴-2-乙基-8-甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(1.45g,4.50mmol)溶于甲酸(30mL)，回流反应1.5小时。待反应液冷却，旋干，加水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8左右，再用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，经石油醚打浆得淡黄色固体0.75g，收率：70％。

表征数据为：MS(m/z)：283.1[M+1]，285.1[M+1]。

(3)N-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基甲酰胺的制备。

将N-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲酰胺(2.51g,10.5mmol)溶于丙酮(80mL)，加入碳酸钾(4.35g,31.5mmol)和碘甲烷(1.64mL,26.3mmol)，加热回流反应5小时。冷却，旋干，加入二氯甲烷和水，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，经石油醚打浆得淡黄色固体2.3g，收率：86％。

表征数据为：MS(m/z)：297.1[M+1]，299.1[M+1]。

(4)6-溴-2-乙基-N,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺的制备。

将N-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基甲酰胺(2.3g,9.12mmol)溶于甲醇(30mL)，加入4N HCl的二氧六环溶液(10mL)，室温反应过夜。旋干，加水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8左右，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得黄色油状物1.8g，收率：88％。

表征数据为：MS(m/z)：269.0[M+1]，271.0[M+1]。

(5)2-{[6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将6-溴-2-乙基-N,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(1.8g,8.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，氮气保护，冷至0℃，加入钠氢(0.9g,22.3mmol)，回流反应15分钟。待反应液冷至室温，加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(2.48g，10.4mmo)，加热回流反应1小时。将反应液冷至0℃，滴加水淬灭反应，旋干溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得淡黄色固体2.78g，收率82％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(m,2H),7.16(m,2H),6.99(m,1H),3.64(s,3H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.69(s,3H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。

(6)2-{3-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯的制备。

将2-{[6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(300mg,0.70mmol)和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(239mg,1.13mmol)溶于正丁醇(5mL)中，加入DIPEA(230μL,1.40mmol)，于封管中140℃反应48小时。冷至室温，旋干，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得淡黄色固体280mg，收率：66％。

表征数据为：MS(m/z)：603.4[M+1]。

(7)2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{3-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(280mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应4小时。旋干，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8左右，用二氯甲烷(15mL x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得泡沫状固体210mg，收率：90％。

表征数据为：MS(m/z)：503.3[M+1]。

(8)2-{[2-乙基-8-甲基-6-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40mg,0.08mol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(22μL,0.16mmol)和甲磺酰氯(13μL,0.16mmol)。室温反应1小时后，旋干，经厚制备板纯化得淡黄色固体30mg，收率：65％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.16(m,2H),7.16(m,2H),6.27(m,1H),4.01-3.93(m,4H),3.59(s,3H),3.54(s,2H),3.44(m,2H),2.86(s,3H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.59(s,3H),2.22(m,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例54

2-{[2-乙基-6-(2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

将2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(60mg,0.12mmol)溶于乙腈(2mL)，加入碳酸钾(33mg,0.24mmol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙酮(26mg,0.18mmol)，70℃加热反应1小时。旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得白色固体50mg，收率：67％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(m,2H),7.16(m,2H),6.25(m,1H),4.66(m,1H),4.37(m,1H),4.25(m,1H),4.04(m,1H),3.97-3.85(m,5H),3.59(s,3H),3.14(m,2H),2.88(m,2H),2.77-2.68(m,4H),2.57(s,3H),2.11(m,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例55

2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例53，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备得到2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(m,2H),7.17(m,2H),6.71(m,1H),3.70(m,4H),3.61(s,3H),3.39(m,4H),2.86(s,3H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(s,3H),1.86(m,4H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例56

2-{[2-乙基-6-(2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例54，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备得到2-{[2-乙基-6-(2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(m,2H),7.16(m,2H),6.70(m,1H),4.64(m,1H),4.36(m,1H),4.23(m,1H),4.02(m,1H),3.84(m,1H),3.60(s,3H),3.36(m,4H),3.20-3.11(m,6H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.81(m,4H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例57

2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例53，用(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.16(m,2H),7.16(m,2H),6.39(m,1H),4.74(m,1H),4.57(m,1H),3.60(m,6H),3.36(m,2H),2.87(s,3H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.04(m,1H),1.94(m,1H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例58

2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例54，用(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备得到2-{[8-甲基-2-乙基-6-((1S,4S)-5-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17(m,2H),7.16(m,2H),6.41(m,1H),4.63(m,1H),4.43-4.19(m,3H),3.99(m,1H),3.85(m,1H),3.60(m,5H),3.35(m,1H),3.17(m,2H),3.06(m,0.6H),2.90(m,0.4H),2.75(m,2H),2.58(m,4H),1.97(m,1H),1.84(m,1H),1.32(m,3H)。

实施例59

2-{[2-乙基-8-甲基-6-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例53，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐代替2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备得到2-{[2-乙基-8-甲基-6-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.16(m,2H),7.16(m,2H),6.26(m,1H),4.14(s,4H),4.10(s,4H),3.59(s,3H),2.86(s,3H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.59(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例60

2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例54，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐代替2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备得到2-{[2-乙基-6-(7-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(m,2H),7.16(m,2H),6.24(m,1H),4.65(m,1H),4.32(m,1H),4.23(m,1H),4.08(s,4H),3.98(m,1H),3.85(m,1H),3.58(s,3H),3.53(s,4H),3.09(m,2H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),2.57(s,3H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例61

7-{3-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-磺酰胺的制备。

(1)2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备。

参照实施例53，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯制备得到2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。

表征数据为：MS(m/z)：517.3[M+1]。

(2)7-{3-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-磺酰胺的制备。

将2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(30mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(11μL,0.07mmol)，冷却至0℃。在另一反应瓶中，加入二氯甲烷(2mL)，冷却至0℃，再加入氯磺酰异氰酸酯(99mg,0.7mmol)和叔丁醇(52mg,0.7mmol)，搅拌50分钟后，将此反应液(1mL)加入至上述反应液中，于0℃继续搅拌6小时，旋干溶剂，经厚制备板纯化得白色固体20mg。将所得白色固体溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时，旋干溶剂，用饱和碳酸氢钠调节pH至8左右，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得产物11mg，收率：32％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17-8.14(m,2H),7.19-7.15(t,2H),4.54(S,2H),3.66(s,4H),3.61(S,3H),3.40-3.86(m,4H),2.79-2.73(m,2H),2.59(s,3H),1.84-1.82(m,4H)。

实施例62

7-{3-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺的制备。

将2-{[2-乙基-8-甲基-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(35mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(41μL,0.28mmol)，氮气保护，加入三甲基硅基异氰酸酯(23mg,0.21mmol)，于室温反应3小时。加入水(0.5mL)，搅拌20分钟，旋干溶剂，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体20mg。收率：50％。

表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17-8.14(m,2H),7.19-7.15(t,2H),4.29(s,2H),3.72(s,4H),3.61(S,3H),3.41-3.86(m,4H),2.79-2.73(m,2H),2.59(s,3H),1.84-1.82(m,4H)。

实施例63以FS-3为底物酶活性筛选

原理：利用lysoPLD酶活性能够将底物溶血磷脂胆碱(lysophosphatidylcholine,LPC)及其类似物进行水解。本实验所用的底物FS-3是用荧光素和荧光淬灭素同时标记的LPC类似物。当ATX作用该底物时，将其水解并释放出荧光素，从而进行检测。

试剂与仪器：ATX酶，底物FS-3及其相应试剂均购买自Echelon Biosciences Inc.公司(Salt Lake City,UT,USA)，DMSO(Sigma公司)。Envision2104荧光测定仪(美国PerkinElmer公司)，加样器(Eppendorf公司)，微孔板(corning公司)。

具体实验步骤：首先加2ml的去离子水到底物FS-3中配置10μM的储存液，同时按照说明加适量的去离子水配制缓冲液C和D。加20μl包括缓冲液C和D和适量ATX酶的酶缓冲液到384微孔板中，每个孔然后加2.5μl的系列浓度梯度的化合物和相应的对照，室温孵育10分钟，然后每孔加2.5μl的FS-3底物，用微孔板读板仪进行动态读板一个小时，发射光和激发光的波长分别为485nM和528nM。根据荧光比值计算化合物对酶反应的抑制率，用GraphPad软件进行分析计算出化合物的IC₅₀值。

化合物的平均IC50值归纳为三个等级，分别为：A：IC₅₀<10nM；B:10nM<IC₅₀<50nM；C:IC₅₀>50nM。

实验结果如下表1所示。

表1目标化合物对Autotaxin的抑制活性

从上述结果中可以看出，本发明的化合物对Autotaxin有较好的抑制作用，特别是其中部分化合物，对Autotaxin抑制的IC50达到10nM以下，显示出了非常好的Autotaxin抑制活性。

实施例64以LPC为底物酶活性筛选

原理：利用lysoPLD酶活性能够将底物溶血磷脂胆(lysophosphatidylcholine,LPC)进行水解，生成溶血磷脂酸(LPA)和胆碱，胆碱在胆碱氧化酶的作用下氧化生成H₂O₂，存在辣根过氧化物酶(HRP)时，Amplex Red试剂与H₂O₂以1:1的化学定量比反应，形成强荧光产物进行荧光定量检测。

实验步骤：受试化合物用DMSO溶解成10mM储备液，用DMSO进行3倍梯度稀释，起始浓度时10mM，10个浓度点。用反应缓冲溶液制备终浓度为2ng/μl ATX，2U/mlHRP和0.2U/mlcholine oxidase的混合溶液1。向实验板中每孔加入20μl上述混合溶液1，按照10nl/孔，使用Echo550将DMSO稀释后的化合物转移进入实验板。用反应缓冲溶液中制备终浓度为60mMLPC和400uM Amplex Red的混合溶液2，实验板中每孔加入20ul的混合溶液2。加样后实验板在震板仪器上震荡30s，室温孵育30min。用Envision读取激发光530nm，发射光590nm的荧光信号。根据荧光比值计算化合物对酶反应的抑制率，用软件进行分析计算出化合物的IC₅₀值，见表2。

表2本发明化合物以LPC为底物的ATX抑制活性分析

实施例编号	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例编号	IC<sub>50</sub>(μM)
				实施例3	0.639	实施例4	0.835
实施例6	1.092	实施例9	0.205
				实施例10	0.661	实施例12	0.776
实施例13	0.404	实施例14	0.376
				实施例15	0.199	实施例16	0.416
实施例21	0.058	实施例23	0.23
				实施例24	0.30	实施例26	0.233
实施例28	2.182	实施例29	0.087
				实施例31	0.038	实施例32	0.495
实施例33	0.575	实施例34	0.507
				实施例35	0.80	实施例36	0.52
实施例38	0.488	实施例43	0.613
				实施例44	0.462	实施例45	1.13
实施例47	0.597	实施例48	0.26
				实施例51	0.506	实施例53	0.544
实施例54	0.678	实施例55	2.412
				实施例56	0.421	实施例57	0.903
实施例58	0.286	实施例59	0.126
				实施例60	0.28	实施例61	1.99
实施例62	0.099

由表2可知，本发明化合物具有较好的ATX抑制活性，从而可以抑制LPC被水解成LPA。

实施例65人血浆LPA检测活性筛选

原理：以血浆中存在的LPC为底物，用LC/MS/MS定量分析检测生成的LPA18:2(以LPA17:0为内标)，在不同的受试化合物浓度点，剩余活性百分比由LPA18:2的生成量与不存在受试化合物时的生成量之比得出，计算IC₅₀值。

实验步骤：来源于至少6个个体人混合空白血浆，受试化合物从储备液起用稀释液3倍梯度稀释，配制8个系列浓度的工作溶液(含零点)。取10μL融化后的空白血浆样品，加入含内标(LPA17:0)的冰甲醇溶液直接进行蛋白沉淀，作为系统对照样品。分别取2μL的系列浓度的工作溶液，加入198μL的人空白血浆，孵育浓度为0～10μM，将样品放入含5％CO₂的37℃孵育箱，孵育2个小时。孵育结束后，取10μL血浆样品，加入合适体积的含内标(LPA17:0)的冰甲醇溶液进行蛋白沉淀蛋白，离心后取上清液，通过LC/MS/MS，进行LPA18:2的检测，用软件进行分析计算出化合物的IC₅₀值，见表2。

表3本发明化合物的人全血分析IC₅₀

实施例编号	IC<sub>50</sub>(μM)	实施例编号	IC<sub>50</sub>(μM)
				实施例9	0.147	实施例15	0.068
实施例21	0.164	实施例56	0.366
				实施例59	0.147	实施例60	0.619
实施例62	0.224

由表3可知，本发明化合物能够抑制人血浆中的ATX，从而抑制LPC被水解成LPA。

实施例66本发明化合物在SD大鼠经博莱霉素诱导的单侧肺纤维化模型中的预防性治疗药效试验

BLM诱导的大鼠IPF模型：动物在SPF屏障内进行3-7天的适应性饲养后，根据动物体重随机分组，建立SD大鼠左侧肺肺纤维化模型：大鼠气管注射博莱霉素(3mg/kg)复制肺纤维化模型模型周期2周。造模当天开始口服给药(当天为试验第一天)，阳性药物每天两次，施用本发明化合物每天一次。连续给药14天。实验期间两天检测一次动物体重，监测试验周期内动物死亡率。

实验终点日(第15日)，动物安乐死时测量动物体重，对所有动物执行安乐死。动物经低温生理盐水全身灌注后，取全肺组织，再用10％福尔马林固定液进行肺组织离体灌流，灌流液10-15ml，再将肺组织固定于10％中性福尔马林固定液，固定液体积与肺组织体积比至少10:1，标本放于常温下固定至少72小时，采用Collagen-1、Ki67、a-SMA进行病理检测。

试验结果表明，本发明化合物可有效抑制SD大鼠肺纤维化，对肺纤维化疾病具有很好的预防和治疗作用。

实施例67本发明化合物药代动力学试验

准确称取适量本发明化合物，加入适量溶媒，涡旋振荡后超声至澄清溶液，过滤后做为静脉给药制剂。准确称取适量本发明化合物，加入适量溶媒，涡旋振荡后超声至混合均匀的灌胃给药制剂。静脉、灌胃给药制剂均留样进行给药溶液分析。

实验前一天，大鼠禁食过夜(12h以上)，实验过程中可自由饮水。实验当天，称量体重后，计算每只大鼠的理论给药体积。给药制剂在实验当天现配现用，配制与给药间隔不超过2小时。SD大鼠给药4h后可恢复进食，实验过程中可自由饮水。

SD大鼠采用颈静脉取血方式，按规定时间点，从颈静脉采集0.2～0.4mL全血，置于含有EDTA-K2的抗凝管中颠倒数次充分混匀。收集到的血样在4℃，4000g条件下离心5分钟取血浆。血浆样品置于-75±15℃冰箱保存直至分析。

建立测定SD大鼠血浆中本发明化合物的LC-MS/MS分析方法，测定生物样品中本发明化合物浓度。利用WinNonlin(PhoenixTM,)或其它类似软件进行药代动力学参数计算。

试验结果表明，本发明化合物在体内半衰期较长，毒性低，清除率理想，生物利用度高，具有优异的药代动力学性质。

上述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.式II(a)所示的化合物或者其药学上可接受的盐，

其中，R₁为C₁-C₄烷基；

R₂为未取代的C₁-C₄烷基；

R₃为H，卤素，氰基或C₁-C₃烷基；

R₄为氢或C₁-C₃烷基；

R₉为卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，氰基或三氟甲基；

R₁₀为氢，卤素，氰基或三氟甲基；

R₁₁为氢，卤素或氰基；

W为S或O；

M为CR₆，其中R₆为氢；

Cy选自

X为-C(＝O)-，-SO₂-，或-C(＝O)NR₇-；其中，R₇为氢或C₁-C₄烷基；

L为取代或未取代的C₁-C₆烷基，或未取代的

当L被取代时，可被选自卤素，C₁-C₄烷基，和羟基的基团取代；

R₅为氢，未取代的C₁-C₄烷基，羟基，氰基，或-N(R₈)₂；其中，R₈为氢或C₁-C₄烷基；

a为0、1、2、3、4或5；

b为0或1；

c为0或1；

其中，当a，b或c为0时，相应基团为化学键。

2.式II(a)所示的化合物或者其药学上可接受的盐，

其中，R₁为C₁-C₄烷基；

R₂为未取代的C₁-C₄烷基；

R₃为H，卤素或氰基；

R₄为氢或C₁-C₃烷基；

R₉为卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，氰基或三氟甲基；

R₁₀为氢，卤素，氰基或三氟甲基；

R₁₁为氢，卤素或氰基；

W为S或O；

M为N；

Cy选自

L为未取代的C₁-C₆烷基，或未取代的

a为0、1、2、3、4或5；

b为0或1；

c为0或1；

其中，当a，b或c为0时，相应基团为化学键。

3.式II(a)所示的化合物或者其药学上可接受的盐，

其中，R₁为C₁-C₄烷基；

R₂为未取代的C₁-C₄烷基；

R₃为C₁-C₃烷基；

R₄为氢或C₁-C₃烷基；

R₉为卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，氰基或三氟甲基；

R₁₀为氢，卤素，氰基或三氟甲基；

R₁₁为氢，卤素或氰基；

W为S或O；

M为N；

Cy选自

X为-C(＝O)-，或-SO₂-；

L为未取代的C₁-C₆烷基，或未取代的

a为0、1、2、3、4或5；

b为0或1；

c为0或1；

其中，当a，b或c为0时，相应基团为化学键。

4.式II(a)所示的化合物或者其药学上可接受的盐，

其中，R₁为C₁-C₄烷基；

R₂为未取代的C₁-C₄烷基；

R₃为H，卤素或氰基或C₁-C₃烷基；

R₄为氢或C₁-C₃烷基；

R₉为卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，氰基或三氟甲基；

R₁₀为氢，卤素，氰基或三氟甲基；

R₁₁为氢，卤素或氰基；

W为S或O；

M为N；

Cy为

X为-C(＝O)-，或-C(＝O)NR₇-；其中，R₇为氢或C₁-C₄烷基；

L为未取代的C₁-C₆烷基，或未取代的

a为0、1、2、3、4或5；

b为0或1；

c为0或1；

其中，当a，b或c为0时，相应基团为化学键。

5.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，式II(a)的化合物为选自式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI的化合物

其中，R₉为卤素，C₁-C₄烷基或三氟甲基；

R₁₀为氢，卤素或氰基；

R₁₁为氢或氰基；

R₁为C₁-C₄烷基，

R₂为C₁-C₄烷基；

R₃为氢，卤素或C₁-C₃烷基；

L为取代或未取代的C₁-C₆烷基，或未取代的

当L被取代时，可被选自卤素和甲基的取代基取代；

a为0、1、2或3；

b为0或1；

c为0或1。

6.根据权利要求3所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，式II(a)的化合物为选自式XIX、XX的化合物

其中，R₉为卤素，C₁-C₄烷基或三氟甲基；

R₁₀为氢，卤素或氰基；

R₁₁为氢或氰基；

R₁为C₁-C₄烷基，

R₂为C₁-C₄烷基；

R₃为C₁-C₃烷基；

X为-C(＝O)-，或-SO₂-；

L为未取代的C₁-C₆烷基，或未取代的

a为0、1、2或3；

b为0或1；

c为0或1。

7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₁为C₁-C₂烷基。

8.根据权利要求7所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₁为甲基。

9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₂为未取代的C₁-C₄烷基。

10.根据权利要求9所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₂为乙基。

11.根据权利要求1或4所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₃为H，卤素或C₁-C₃烷基。

12.根据权利要求1或4所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₃为氟或甲基。

13.根据权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₃为氟。

14.根据权利要求3所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₃为甲基。

15.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₄为氢。

16.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中X为-C(＝O)-，-C(＝O)NR₇-，或-SO₂-；其中，R₇为甲基。

17.根据权利要求4所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中X为-C(＝O)-或-C(＝O)NR₇-；其中，R₇为甲基。

18.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₅为氢，羟基，未取代的C₁-C₄烷基，或-N(R₈)₂，其中，R₈为氢或C₁-C₄烷基。

19.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中

a为0或1；

b为1；

c为0或1。

20.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₉为卤素。

21.根据权利要求20所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₉为F。

22.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₁₀为氢。

23.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R₁₁为氰基。

24.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中W为S。

25.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中Cy选自以下基团：

26.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中Cy选自以下基团：

27.一种化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所示的化合物为选自下列的化合物：

28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物中的用途。

29.根据权利要求28所述的用途，其中，所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、神经系统疾病或疼痛。

30.根据权利要求29所述的用途，其中，所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病为肺纤维化或肝纤维化。

31.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-27中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料或载体。