TW202330544A

TW202330544A - 一種調控１５－ｐｇｄｈ活性的化合物、包含其的藥物組合物及其用途

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Publication number: TW202330544A
Application number: TW112103153A
Authority: TW
Inventors: 安樂陽; 紀森; 王浩; 張德偉; 王霄; 錢欣穎; 李志勇; 張曉東; 軍唐
Original assignee: 大陸商賽諾哈勃藥業（成都）有限公司
Priority date: 2022-01-28
Filing date: 2023-01-30
Publication date: 2023-08-01
Also published as: WO2023143432A1

Abstract

本申請涉及一種具有調控15-PGDH活性的式（I）化合物及在製藥領域的應用。本申請還提供製備本申請化合物的方法、包含本申請化合物的組合物以及可用作15-PGDH抑制劑的製藥用途。

Description

一種調控15-PGDH活性的化合物、包含其的藥物組合物及其用途

本申請涉及一種調控15-PGDH活性的化合物及其製備方法，具體涉及可用作藥物的調控15-PGDH活性的化合物、及其藥理上可接受的鹽、含有化合物或其鹽的組合物及其用於製備藥物用途，屬於醫藥化學領域。

15-羥基前列腺素脫氫酶(15-PGDH)屬於短鏈脫氫酶/還原酶(SDR)的進化保守超家族(evolutionarily conserved superfamily)，根據最近批准的人類酶命名法，其命名為SDR36C1。根據現有研究結果，大部分體內活性可歸因於HPGD基因編碼的I型15-PGDH。15-PGDH對活性前列腺素(PGD2，PGE1，PGE2，PGF2α，PGI2等)、羥基二十碳四烯酸(HETE)和炎症消退脂質介質(RvD1，RvD2，RvE1，MaR1，LXA4等)(下文通稱為15-PGDH底物)的失活起到重要作用(例如，通過催化PGF2α的15位羥基的氧化反應轉化為15-酮-PGF2α)。這些15-PGDH底物通過存在於靶細胞上的特異性受體發揮其功能。其中，前列腺素PGE1、PGE2、PGF2α、PGI2等常常用來評估15-PGDH的活性。例如通過測試PGF2α的15位羥基的酮代謝物來評估PGDH的活性(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol84, No.1, 291-299)。

15-PGDH底物的受體在活體中廣泛且差異性地分佈，並且受體類型、訊號傳遞及表達分佈的多樣性共同造就了體內功能的多樣性。例如，PGE1作用於血管和血小板，通過血管舒張作用和血小板聚集抑制作用促使出血流量增加，因此常用於治療慢性動脈閉塞（血栓閉塞性脈管炎(TAO)或閉塞性動脈硬化(ASO)）、皮膚潰瘍等疾病；PGF2α具有子宮收縮作用和降眼壓作用，其衍生物被作為青光眼的治療劑；而PGD2通過增強肺血管的屏障功能來抑制炎症。此外，PGE2具有血管擴張作用，還具有多種功能，包括涉及血壓、疼痛、骨形成和細胞生長、幹細胞分化、以及抗纖維化和抗炎等多種作用。PGI2對血小板活化具有抑制作用，對血管平滑肌具有鬆弛作用，其衍生物用作慢性動脈閉塞和原發性肺動脈高壓的治療劑。炎症消退脂質介質(RvD1、RvD2、RvE1、MaR1、LXA4等)抑制嗜中性粒細胞(Neutrophilic Granulocyte)的遷移/活化，並加速嗜中性粒細胞的凋亡。此外，其在增加巨噬細胞的吞噬活性從而有效去除殘留在炎症部位的凋亡嗜中性粒細胞/組織碎片的過程中不可或缺。這些功能促進炎症並維持生物體內平衡。據報導，這些炎症消退脂質介質在各種類型的病理模型(例如小鼠肺部炎症模型、結腸炎模型和肝損傷模型)中顯示藥用功效。

近期研究表明，15-PGDH抑制劑和15-PGDH促効劑可能具有治療價值。最近的一項研究表明在保護凝血酶介導的細胞死亡中15-PGDH的表達增加。眾所周知，15-PGDH導致前列腺素E2(PGE2)失活，前列腺素E2是COX-2代謝的下游產物。已有研究顯示PGE2在多種生物過程中是有益的，例如維持頭髮密度、促進皮膚傷口癒合和骨形成。

15-PGDH作為15-PGDH的底物失活中一種重要的酶，其所涉及的體內作用廣泛，為預防或治療與15-PGDH和/或15-PGDH底物相關的疾病，和/或需要增加受試者中15-PGDH的底物含量時，可以使用15-PGDH抑制劑。

如上所述，15-PGDH的一些底物具有抗纖維化、抗炎、血流改善、促生長、促進幹細胞增加、促平滑肌收縮/鬆弛、影響免疫抑制和骨代謝等作用。因此，15-PGDH抑制劑可有效治療或預防纖維化(如肺纖維化(特發性肺纖維化等)、肝纖維化、腎纖維化、心肌纖維化、硬皮病和骨髓纖維化)，炎性疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、膿毒症(Sepsis)、哮喘和肺病的惡化、炎症性腸病(如潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病(Crohn's disease))、消化性潰瘍(如NSAID誘導的潰瘍)、自身炎性疾病(如貝切特氏病(Behcet's disease ))、血管炎症候群、急性肝損傷、急性腎損傷、非酒精性脂肪肝(NASH)、異位性皮膚炎、牛皮癬、間質性膀胱炎、前列腺炎症候群(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛症候群))，心血管疾病(如肺動脈高壓、心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心臟病、慢性腎病、腎衰竭、腦中風和周圍循環紊亂)，創傷(如糖尿病性潰瘍、燒傷、壓迫性潰瘍、急性黏膜損傷(包括斯-約二氏症候群( Stevens-Johnson syndrome)及與烷化劑、DNA合成抑制劑、DNA迴旋酶抑制劑，與抗代謝物等抗癌化療劑有關的、與細胞體液免疫療法有關的、或與移植物抗宿主疾病有關的黏膜損傷，如黏膜炎或口腔炎))，自身免疫性疾病(如多發性硬化或類風濕性關節炎)，移植物抗宿主疾病(GVHD)，毛髮生長(hair growth)，骨質疏鬆症，耳病(如聽力損失，耳鳴，眩暈和平衡失調)，眼病(如青光眼和乾眼)，糖尿病，膀胱活動低下症(underactive bladder)，嗜中性粒細胞減少，幹細胞、骨髓或器官移植引起的神經系統疾病(如精神神經疾病，神經病，神經毒性疾病，神經性疼痛和神經變性疾病)，肌肉再生性疾病(如肌肉萎縮，肌營養不良和肌肉損傷)；此外，15-PGDH抑制劑還可以用於促進宮頸成熟。

本申請提供的化合物及其可藥用鹽進一步滿足了對抑制15-PGDH活性的小分子的需求。

本申請的一個方面是提供一種式（I）所示的化合物、立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物（例如水合物）、或其前驅藥：（I），環A選自芳環、芳雜環、不飽和脂雜環，環B為5~12員飽和脂雜環或由5~12員飽和脂雜環與苯環併合而成的環， o選自0、1、2、3， R ¹各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、鹵素、氰基、=O、亞胺基、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、C ₃~C ₈環烷基、C ₁~C ₆烷基、C ₂~C ₆烯基、C ₁~C ₆烷氧基、3~8員飽和脂雜環，或者當o選自2、3時，任意兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成3~8員脂環基、3~8員脂雜環基；其中，所述芳雜環、飽和脂雜環、不飽和脂雜環、脂雜環基各自獨立地包含1~3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，並且環B包含至少1個氮原子；所述環B、R ¹任選地被獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH ₂、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基中的一個或多個取代；進一步地，所述環B優選為單環、併環或螺環。

在一些實施方案中，環A選自芳環、芳雜環、不飽和脂雜環，環B為5~12員飽和脂雜環或由5~12員飽和脂雜環與苯環併合而成的環， o選自0、1、2、3， R ¹各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、鹵素、氰基、=O、亞胺基、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、C ₃~C ₈環烷基、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、3~8員飽和脂雜環，或者當o選自2、3時，任意兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成3~8員脂環基、3~8員脂雜環基；其中，所述芳雜環、飽和脂雜環、不飽和脂雜環、脂雜環基各自獨立地包含1~3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，並且環B包含至少1個氮原子；所述環B、R ¹任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH ₂、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基取代；進一步地，所述環B優選為單環、併環或螺環。

進一步地，本申請某些實施方案中，前述環B選自、、，其中X選自共價鍵、O、S、NH、(CH ₂) _n、SO ₂，Y選自共價鍵、S、NH、(CH ₂) _n、SO ₂； m選自0、1、2、3；R ²各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、氰基、鹵素、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆鹵代烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基；所述n選自1、2、3。

或者，本申請某些實施方案中，前述環B選自、、、，其中，m、R ²定義與本申請前述定義相一致。

進一步地，在某些具體實施方案中，所述環B選自、、、、、、、、、、、、，其中，m、R ²定義與本申請前述定義相一致。

進一步地，在某些具體實施方案中，所述環B選自、、、、、、、、、、，其中，m、R ²定義與本申請前述定義相一致。

進一步地，在本申請某些具體實施方案中，前述R ²各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、氰基、氟、氯、溴、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、環丁基、環丙基、苯基、吡啶基。

進一步地，所述環A選自6~10員芳環、5~10員芳雜環、6~8員不飽和脂雜環；優選地，所述芳環、芳雜環為單環或併環，所述不飽和脂雜環為單環，且所述芳雜環、不飽和脂雜環各自獨立地包含1~3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S。

在本申請的實施方案中，本申請還提供如式（II）所示化合物、其立體異構物、其互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物（例如水合物）、或其前驅藥，（II），其中，環A、R ¹、o與本申請前述定義一致；其中，X選自共價鍵、S、NH、CH ₂、(CH ₂) ₂或(CH ₂) ₃；R ³各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、氰基、鹵素、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆鹵代烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基；p選自0、1；優選地，所述R ³各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、氰基、氟、氯、溴、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、環丁基、環丙基、苯基、吡啶基。

進一步，本申請的實施方案中，所述p為0。

進一步，本申請的實施方案中，所述p為0且所述X為CH ₂。

在本申請的實施方案中，本申請所述的環A選自6~10員芳環、5~10員芳雜環、6~8員不飽和脂雜環。

進一步，所述芳環、芳雜環優選為單環或併環，所述不飽和脂雜環優選為單環，並且所述芳雜環、不飽和脂雜環各自獨立地包含1~3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S。

在本申請某些實施方案中，所述的環A選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

在本申請某些具體實施方案中，所述環A優選選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、；所述的環A更優選選自、、、、、、、、、、、、、。

在本申請的某些實施方案中，本申請所述的R ¹各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、鹵素、氰基、=O、亞胺基、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、三級戊基、正己基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌啶基、哌𠯤基、㗁唑烷基、異㗁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氧雜環戊基、二氧雜環己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、三級戊氧基、正己氧基，或者任意兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成二氧雜環己基、二氧雜環戊基、二氧雜環己烯基、二氧雜環戊烯基、二氫吡啶基、3-吡咯啉基，其中所述R ¹任選地被獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH ₂、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基中的一個或多個取代；

優選地，本申請所述的R ¹各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、鹵素、氰基、=O、亞胺基、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、三級戊基、正己基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌啶基、哌𠯤基、㗁唑烷基、異㗁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氧雜環戊基、二氧雜環己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、三級戊氧基、正己氧基，或者任意兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成二氧雜環己基、二氧雜環戊基，其中所述R ¹任選地被一個或多個獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH ₂、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基取代。

在本申請的某些具體實施方案中，本申請所述的R ¹各自獨立地優選選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、氰基、=O、=NH、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂、-NHCH ₃、=NCH ₃、酯基、醛基、羧基、醯胺基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、𠰌啉基、哌啶基、N-甲基哌𠯤基、對甲基哌啶基、哌𠯤基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、鹵素；或者兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成1,4-二氧六環基、1,3-二氧六環基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環戊烯基、N-甲基-2-吡啶酮基、N-甲基-3-吡咯啉-2-酮基；

優選地，本申請所述的R ¹各自獨立地優選選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、氰基、=O、=NH、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂、-NHCH ₃、=NCH ₃、酯基、醛基、羧基、醯胺基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、𠰌啉基、哌啶基、N-甲基哌𠯤基、對甲基哌啶基、哌𠯤基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、鹵素；或者兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成1,4-二氧六環基、1,3-二氧六環基、1,3-二氧戊環基。

在某些優選的實施方案中，所述兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成的基團結構如下：1,4二氧六環基結構為，1,3-二氧戊環基結構為，1,4-二氧雜環己烯基結構可以是或，1,3-二氧雜環己烯基結構為，1,3-二氧雜環戊烯基結構為，N-甲基-2-吡啶酮基結構可以是或，N-甲基-3-吡咯啉-2-酮基的結構為。

在一些實施方案中，本申請提供了一種式（I）所示的化合物、其立體異構物或混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物（例如水合物）、或其前驅藥，（I），其中：環A選自6~10員芳環（例如6員芳環、10員芳環）、5~10員芳雜環（例如5員芳雜環、6員芳雜環、9員芳雜環、10員芳雜環）、5~7員不飽和脂雜環（優選6員不飽和脂雜環，例如含有1-2個選自N、O或S的雜原子的雜環己烯或雜環己二烯），環B為5~9員飽和脂雜環（例如含有1-3個選自N、O或S的雜原子的5員雜環烷基、6員雜環烷基、7員雜環烷基或8員雜環烷基）或由5~7員飽和脂雜環（例如含有1-3個選自N、O或S的雜原子的5員雜環烷基、6員雜環烷基或7員雜環烷基）與苯環併合而成的環， o選自0、1、2， R ¹各自獨立地選自氘、氚、羥基、鹵素、氰基、=O、亞胺基、胺基、醯胺基、C ₅~C ₇環烷基、C ₁~C ₆烷基、C ₂~C ₆烯基、C ₁~C ₆烷氧基、5~7員飽和脂雜環；或者，任意兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成5~6員脂環基、5~6員脂雜環基；其中，所述芳雜環、飽和脂雜環、不飽和脂雜環、脂雜環基各自獨立地包含1~3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，並且環B包含至少1個氮原子；所述環B為單環、併環或螺環，任選地被獨立地選自氘、氚、羥基、鹵素（例如氟、氯、溴）、=O、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₅環烷基中的一個或多個（例如選自鹵素、=O、C ₁~C ₆烷基中的一個或多個）取代；所述R ¹任選地被獨立地選自氘、氚、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₆環烷基中的一個或多個取代。

在一些實施方案中，環A選自苯環、萘、噻吩、苯并㗁唑、吡啶、嘧啶、噻唑、吡唑、吡咯、咪唑、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、吲唑、吡唑并吡啶、㗁唑、異㗁唑、喹㗁啉、吲哚、咪唑并吡啶、苯并噻唑、吡咯并吡啶、氮雜環己二烯。

在一些優選的實施方案中，環A選自苯環、萘、噻吩、苯并㗁唑、吡啶、嘧啶、噻唑、吡唑、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、吲唑、吡唑并吡啶、異㗁唑、喹㗁啉、吲哚、咪唑并吡啶、苯并噻唑、吡咯并吡啶、氮雜環己二烯。

在一些實施方案中，環B為哌啶、鹵代哌啶或二鹵代哌啶（例如氟代哌啶、二氟代哌啶、氯代哌啶、二氯代哌啶、溴代哌啶、二溴代哌啶等）、C ₁~C ₆烷基哌啶或二(C ₁~C ₆烷基)哌啶（例如C ₁~C ₅烷基哌啶、二(C ₁~C ₅烷基)哌啶、C ₁~C ₄烷基哌啶、二(C ₁~C ₄烷基)哌啶、C ₁~C ₃烷基哌啶、二(C ₁~C ₃烷基)哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、乙基哌啶、二乙基哌啶、丙基哌啶、二丙基哌啶）、環己亞胺、硫代𠰌啉、𠰌啉、C ₁~C ₆烷基𠰌啉或二(C ₁~C ₆烷基)𠰌啉（例如C ₁~C ₅烷基𠰌啉、二(C ₁~C ₅烷基)𠰌啉、C ₁~C ₄烷基𠰌啉、二(C ₁~C ₄烷基)𠰌啉、C ₁~C ₃烷基𠰌啉、二(C ₁~C ₃烷基)𠰌啉、甲基𠰌啉、二甲基𠰌啉、乙基𠰌啉、二乙基𠰌啉、丙基𠰌啉、二丙基𠰌啉）、吡咯烷、鹵代吡咯烷或二鹵代吡咯烷（例如氟代吡咯烷、二氟代吡咯烷、氯代吡咯烷、二氯代吡咯烷、溴代吡咯烷、二溴代吡咯烷）、哌𠯤、C ₁~C ₆烷基哌𠯤或二(C ₁~C ₆烷基)哌𠯤（例如C ₁~C ₅烷基哌𠯤、C ₁~C ₄烷基哌𠯤、C ₁~C ₃烷基哌𠯤、N-甲基哌𠯤、N-乙基哌𠯤、N-丙基哌𠯤）、1,1-二氧化硫代𠰌啉、1-氧化硫代𠰌啉、四氫異喹啉、氮雜螺辛烷、氧雜氮雜螺庚烷。在一些實施方案中，環B例如為哌啶、鹵代哌啶或二鹵代哌啶（例如氟代哌啶、二氟代哌啶、氯代哌啶、二氯代哌啶、溴代哌啶、二溴代哌啶等）、C ₁~C ₆烷基哌啶或二(C ₁~C ₆烷基)哌啶（例如C ₁~C ₅烷基哌啶、二(C ₁~C ₅烷基)哌啶、C ₁~C ₄烷基哌啶、二(C ₁~C ₄烷基)哌啶、C ₁~C ₃烷基哌啶、二(C ₁~C ₃烷基)哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、乙基哌啶、二乙基哌啶、丙基哌啶、二丙基哌啶）、環己亞胺。

在一些實施方案中，o選自0、1、2； R ¹各自獨立地選自氘、氚、鹵素（例如氟、氯、溴）、氰基、=O、亞胺基、胺基、C ₁~C ₆烷基（例如C ₁~C ₅烷基、C ₁~C ₄烷基、C ₁~C ₃烷基、甲基、乙基、丙基）、C ₂~C ₆烯基（例如C ₂~C ₅烯基、C ₂~C ₄烯基、C ₂~C ₃烯基、甲基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基）、C ₁~C ₆烷氧基（例如C ₁~C ₅烷氧基、C ₁~C ₄烷氧基、C ₁~C ₃烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基）、6員飽和脂雜環（例如𠰌啉、二氧六環、哌𠯤、硫代𠰌啉）、醯胺基；或者，兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成含有1-2個選自N或O的雜原子的5~6員脂雜環基（例如二氧雜環己烯基（二㗁烯基）、二氧雜環戊烯基、二氫吡咯基、二氫吡啶基）； R ¹任選地被獨立地選自氘、氚、C ₁~C ₆烷基（例如C ₁~C ₅烷基、C ₁~C ₄烷基、C ₁~C ₃烷基、甲基、乙基、丙基）中的一個或多個取代。

在一些實施方案中，o選自0、1、2； R ¹各自獨立地選自氘、氚、氟、氯、溴、氰基、=O、亞胺基、胺基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、6員飽和脂雜環（例如𠰌啉、哌𠯤）；或者，兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成含有1-2個選自N或O的雜原子的5~6員脂雜環基（例如二㗁烯基、二氧雜環戊烯基）；所述6員飽和脂雜環基、5~6員脂雜環基任選地被獨立地選自氘、氚、C ₁~C ₆烷基（例如C ₁~C ₅烷基、C ₁~C ₄烷基、C ₁~C ₃烷基、甲基、乙基、丙基）中的一個或多個取代。

本申請還涉及上述各實施方案或其中的一些特徵的任意組合。

在本申請的一些具體實施方案中，本申請如下所示的化合物、其立體異構物、其互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

本申請的另一方面是提供一種藥物組合物，包含至少一種前述化合物、其立體異構物、其互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，和至少一種藥學上可接受的輔劑。

本申請的另一方面是提供一種前述化合物、其立體異構物、或其互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥、或藥物組合物用於製備藥物的用途。其中，所述藥物是15-PGDH抑制劑，可用於治療不需要的15-PGDH活性程度升高相關的疾病。或者，本申請提供了一種用作藥物的前述化合物、其立體異構物、或其互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥、或藥物組合物。或者，本申請提供了一種治療或預防15-PGDH相關疾病的方法，包括向有需要的受試者給予前述化合物、其立體異構物、或其互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥、或藥物組合物。本文中的所述15-PGDH相關疾病是指通過抑制15-PGDH活性而達到緩解、改善、停止進展、減輕或者不再惡化等臨床上有益的療效的疾病或其併發症。

在某些具體的實施方案中，所述藥物、抑制劑或方法用於治療或預防纖維化、口腔潰瘍、齦疾病、結腸炎、潰瘍性結腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎性疾病、血管功能不全、Raynaud病、Buerger病、神經病變、肺動脈高壓、心血管病和腎病、心血管疾病、創傷、皮膚損傷、自身免疫性疾病、移植物抗宿主疾病、骨質疏鬆症、耳病、眼病、中性白細胞減少、糖尿病、膀胱活動低下症，或者用於促進毛髮生長、色素沉著、組織修復、組織再生、在幹細胞移植或骨髓移植或器官移植中的植入物、神經生成和神經細胞死亡、肌肉再生和宮頸成熟，或者用於增強對輻射曝露的毒性、化療的毒性、免疫抑制劑的毒性的抗性。

定義

除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應被認為是不明確或不清楚的，而應該按照本領域的常規含義去理解。

「烷基」是指飽和的脂肪族烴基團。烷基部分可以是直鏈烷基，亦可以是支鏈烷基；本申請中使用的C ₁-C ₆烷基指由1~6個（例如1個、2個、3個、4個、5個、6個或由任意兩個前述數值組成的範圍值）碳原子構成的直鏈烷基或支鏈烷基。典型的烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、三級戊基、正己基等。

「烷氧基」是指-O-烷基；本申請中使用的C ₁-C ₆烷氧基指由1~6個（例如1個、2個、3個、4個、5個、6個或由任意兩個前述數值組成的範圍值）碳原子構成的直鏈烷氧基或支鏈烷氧基。典型的烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、三級戊氧基、正己氧基等。

「烯基」是指含有一個碳碳雙鍵的脂肪族鏈狀烴基基團。烯基部分可以是直鏈烯基，亦可以是支鏈烯基；本申請中使用的C ₂-C ₆烯基指由2~6個碳原子（例如2個、3個、4個、5個、6個或由任意兩個前述數值組成的範圍值）構成的直鏈烯基或支鏈烯基。典型的烯基包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。

「環」是指任意的環狀共價封閉結構，包括例如碳環（例如芳環或脂環）、雜環（例如芳雜環或脂雜環）。碳環是指僅由碳原子構成的環，雜環是指由碳原子、雜原子共價結合並形成的封閉結構。環可以是單環、雙環、三環或多環。環為雙環、三環或多環時，各個環之間的關係可以包括併環、螺環、橋環。例如雙環可以包括螺環、併環、橋環，三環可以包括三螺環、三併環、螺環併合單環等。

本申請中的術語「併合」是指環與環之間共用兩個相鄰的環原子，例如併環是指兩個單環之間共用兩個相鄰原子形成的環狀結構。

「雜原子」是指除碳原子以外其他任意可與碳原子共價結合的原子。常見的雜原子包括但不限於O、S、N、P、Si等。

「員」是表示構成環的骨架原子的個數。典型的5員環可以包括但不限於環戊烷、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6員環包括但不限於環己烷、吡啶、吡喃、吡𠯤、噻喃、嗒𠯤、嘧啶、苯等。

「脂環」或「脂環基」是指飽和或者部分不飽和的碳環，飽和的碳環可以稱為例如飽和脂環，部分不飽和的碳環可以稱為例如不飽和脂環，脂環可以由3~10個原子構成，可以為單環或多環，例如本申請中使用的C ₃~C ₈脂環基即是指由3~8個骨架原子構成的脂環基。典型的脂環結構包括但不限於：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、等。

「脂雜環」或「脂雜環基」是指由一個或多個雜原子置換脂環中的碳原子形成的沒有芳香性的環狀基團。脂雜環或脂雜環基可以包括飽和脂雜環和不飽和脂雜環。例如本申請中使用的3~8員脂雜環基是指由3~8個骨架原子構成的含有一個或多個雜原子的沒有芳香性的環狀基團，可以是飽和脂雜環基和不飽和脂雜環基。

「飽和脂雜環」或「飽和脂雜環基」是指脂雜環中構成環骨架的碳原子均為飽和的。例如本申請中使用的5~12員飽和脂雜環是指由5~12個原子構成環骨架形成的沒有芳香性的環狀基團，其中構成環骨架的原子由飽和碳原子和雜原子組成。典型的飽和脂雜環包括但不限於：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、等。

本申請中使用的「由5~12員飽和脂雜環與苯環併合而成的環」是指由5~12個原子構成的飽和脂雜環與苯環採用併合的方式構成環狀結構。例如，、、、、、等。

本申請中的「不飽和脂雜環」是指構成脂雜環的骨架中含有不飽和碳原子。本申請中使用的6~8員不飽和脂雜環指由6~8個骨架原子構成的沒有芳香性的環狀基團，其中構成環骨架的原子包括飽和碳原子、不飽和碳原子和雜原子，典型的不飽和脂雜環包括但不限於：、、、、、、、、等。

「環烷基」是指飽和的脂肪族碳環基團，也可以稱為例如飽和脂環。環烷基可以是單環、螺環、併環或橋環。本申請中使用的C ₃-C ₈環烷基指由3~8個碳原子構成的環狀烷基。典型的環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2,1,1]己烷基、環庚基等。

「芳環」或「芳基」是指完全不飽和的碳環，其平面環具有離域的π電子系統並且含有4n+2個π電子，其中n是整數。芳環可以由六個、八個、十個或多於十個碳原子構成，芳環可以是單環也可以是多環。常見的芳環包括但不限於苯環、萘環、菲環、蒽環、四苯、芘環、五苯等。本申請中使用的6~10員芳環或6~10員芳基指由6~10個骨架碳原子構成的芳環基團。

「芳雜環」或「雜芳基」是指由一個或多個雜原子置換芳環中的碳原子形成的芳香性環狀結構，典型的芳雜環或雜芳基包括但不限於：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、等。

本申請中使用的5~10員芳雜環或5~10員雜芳基指由5~10個骨架原子構成的含雜原子的芳環基團。

「鹵素」或「鹵」是指氟、氯、溴或碘。

「鹵代烷基」是指烷基中的至少一個氫被鹵素原子置換，本申請中使用的C ₁~C ₆鹵代烷基指由1~6個碳原子構成的直鏈烷基或支鏈烷基，且烷基上至少一個氫被鹵素原子任意取代。

「胺基」或「胺」是指具有-NR ^UR ^V的化學結構，其中R ^UR ^V各自獨立地選自氫、氘、氚、烷基、環烷基。

「亞胺基」或「亞胺」是指具有=NR ^W的化學結構，其中R ^W選自氫、氘、氚、烷基、環烷基。

「醯胺」或「醯胺基」是指具有-C(O)NR ^XR ^Y或-NR ^XC(O)R ^Y的化學結構，其中R ^X、R ^Y各自獨立地選自氫、氘、氚、烷基、環烷基，常見的醯胺基包括但不限於-CONH ₂、-CONHCH ₃、-CON(CH ₃) ₂、-NHCOH、-NHCOCH ₃、-N(CH ₃)COCH ₃。

「酯基」是指具有式-COOR ⁰的化學結構，其中R ⁰選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基。

「取代」指基團中的一個或多個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基所取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。各自並且獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、硝基、醯基、鹵素、鹵代烷基、胺基等等。當發生兩個或兩個以上「取代」時，取代基可以與被取代的原子共同形成環狀基團。例如本申請中兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成1,4二氧六環基結構為，1,3-二氧戊環基結構為，1,4-二氧雜環己烯基結構可以是或，1,3-二氧雜環己烯基結構為，1,3-二氧雜環戊烯基結構為，N-甲基-2-吡啶酮基結構可以是或，N-甲基-3-吡咯啉-2-酮基的結構為。

「抑制劑」是指使酶活性下降的物質。

「任選」或「任選地」意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必然發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，「任選地被取代的」包括取代或未取代的，如「任選被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

「藥物組合物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前驅藥與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

「可藥用的」是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。

作為可藥用的鹽，例如可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性胺基酸形成的鹽等。

「互變異構物」或「互變異構物形式」是指可經由低能障互變的不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物(也稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構物包括通過一些成鍵電子的重組的互變。互變異構物的非限制性實例包括但不限於，或。

「立體異構物」是指由於分子中的原子在空間上排列方式不同所產生的異構物。

「鏡像異構物」是指具有相同分子式、官能團的化合物，由於原子在空間配置不同而引起的同分異構現象，同時所述化合物形成互為鏡像而不可重疊的立體異構物。

「非鏡像異構物」是指具有相同分子式、官能團的化合物，由於原子在空間配置不同而引起的同分異構現象，同時所述化合物彼此之間不呈實物與鏡像關係的立體異構物。

除非另有說明，本文使用的術語「包含、包括和含有（comprise、comprises和comprising）」或其等同物（contain、contains、containing、include、includes、including）為開放式表述，意味著除所列出的要素、組分和步驟外，還可涵蓋其它未指明的要素、組分和步驟。

除非另有說明，本文所使用的表示成分的量、測量值或反應條件的所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。當與百分比相連時，術語「約」可以表示例如±1%、優選±0.5%、更優選±0.1%。

除非上下文另有明確指示，本文中的單數術語涵蓋複數的指示對象，反之亦然。類似地，除非上下文另有明確指示，本文中的詞語「或」意在包括「和」。

顯然，根據本申請的上述內容，按照本領域的通常知識和手段，在不脫離本申請上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。

本申請中的縮寫具有如下所示的意義：

rt表示反應溫度為室溫；	DMF表示N,N-二甲基甲醯胺；
Pd(dppf)Cl ₂表示[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；	THF表示四氫呋喃；
MeOH表示甲醇；	KOH表示氫氧化鉀；
HATU表示2-(7-氧化苯并三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；	DIPEA或DIEA表示 N, N-二異丙基乙胺；
K ₂CO ₃表示碳酸鉀；	Na ₂CO ₃表示碳酸鈉；
o/n表示反應過夜；	MeONa表示甲醇鈉；
BBr ₃表示三溴化硼的四氫呋喃溶液；	DCM表示二氯甲烷；
PhN(Tf) ₂表示N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺；	Cs ₂CO ₃表示碳酸銫；
DCE表示1,2-二氯乙烷。

下面通過舉例說明本申請的化合物和中間體的合成方法，下述舉例僅作為本申請的示例，而不應作為對本申請範圍的限制。除特殊說明外，本申請中所涉及的原料和試劑均可通過商業化渠道獲得，具體渠道來源並不影響本申請技術方案的實施。

實施例 1 (7- 胺基 -3- 苯基 噻吩并 [2,3-b] 吡𠯤 -6- 基 )( 哌啶 -1- 基 ) 甲酮的製備

步驟1：3-氯-5-苯基吡𠯤-2-腈的製備稱取3,5-二氯吡𠯤-2-腈(2.5 g)、苯硼酸(1.95 g)、碳酸鈉(1.84 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.53 g)溶於1,4-二氧六環(20 mL)和水(5 mL)的混合溶劑中，氮氣置換三次後，80℃反應2h，TLC監測原料反應完全。冷卻至室溫，過濾，濾液加入水，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑，殘餘物經矽膠柱純化得標題化合物粗產物(3.1 g)。 MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=216.0。

步驟2：7-胺基-3-苯基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-羧酸乙酯的製備稱取3-氯-5-苯基吡𠯤-2-腈(80 mg)，溶於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，向其中加入碳酸鉀(120 mg)、巰基乙酸乙酯(54 μL)，80℃反應過夜，LC-MS監測反應完全。冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱純化得標題化合物(90 mg)。 MS (ESI) m/z (M+H)+=300.1。

步驟3：(7-胺基-3-苯基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-基)(哌啶-1-基)甲酮的製備（1）稱取7-胺基-3-苯基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-羧酸乙酯(90 mg)，溶於四氫呋喃(2 mL)、甲醇(0.6 mL)和水(0.6 mL)中，向其中加入氫氧化鉀(51 mg)，70℃反應2 h，LCMS監測反應完全。冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，捨去有機相，水相用2 M稀鹽酸調節pH至2，再用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑後得7-胺基-3-苯基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-羧酸粗產物。（2）將上述得到的粗產物溶於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，冰水浴下依次加入二異丙基乙胺(100 μL)、哌啶(37 μL)、2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(170 mg)，移至室溫攪拌2 h，LCMS監測反應完全。加水淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物反相製備純化得標題化合物(9.5 mg)。 MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=339.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 3H), 6.20 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 6H)。

實施例 2 (7- 胺基 -3-( 苯并 [d] 㗁唑 -6- 基 ) 噻吩 [2,3-b] 吡𠯤 -6- 基 )( 哌啶 -1- 基 ) 甲酮的製備

步驟1：3-氯-5-甲氧基吡𠯤-2-腈的製備稱取3,5-二氯吡𠯤-2-腈(8.0 g)溶於甲醇(50 mL)中，0°C下加入甲醇鈉(2.5 g)，在0°C下反應3h後，升至室溫下攪拌1 h。TLC顯示原料消耗完畢，減壓濃縮，加水淬滅，乙酸乙酯萃取2次，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析純化得標題化合物(4.317 g)。 MS (ESI) m/z(M+H) ⁺= 170.0。

步驟2：7-胺基-3-甲氧基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-羧酸乙酯的製備稱取3-氯-5-甲氧基吡𠯤-2-腈(4.317 g)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，加入碳酸鉀(7.76 g)、巰基乙酸乙酯(3.35 mL)，於80°C反應過夜。TLC顯示原料消耗完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取2次，飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物(4.5 g)。 MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=254.0。

步驟3：7-胺基-3-甲氧基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-羧酸的製備稱取7-胺基-3-甲氧基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-羧酸乙酯(4.5 g)溶於四氫呋喃(24 mL)、甲醇(8 mL)、水(8 mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鉀(2.99 g)，於80°C下反應3 h。LCMS顯示原料消耗完畢，加水淬滅，用2M鹽酸調節PH值至酸性，乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物(4.2 g)。 MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=226.0。

步驟4：(7-胺基-3-甲氧基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-基)(哌啶-1-基)甲酮的製備稱取7-胺基-3-甲氧基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-羧酸(4.2 g)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中，0°C下依次加入 N,N-二異丙基乙胺(6.18 mL)、六氫吡啶(1.28 mL)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.32 g)後升至室溫下反應3 h。TLC顯示原料消耗完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取2次，飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析純化得標題化合物(2.1 g)。 MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=293.1。

步驟5：(7-胺基-3-羥基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-基)(哌啶-1-基)甲酮的製備稱取(7-胺基-3-甲氧基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(1.6 g)溶於1,2-二氯乙烷(20 mL)中，慢慢加入2 M三溴化硼的四氫呋喃溶液(2.64 mL)，於60°C下反應過夜。TLC監控原料消耗完畢，加水淬滅，二氯甲烷萃取2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物(1.03 g)。 MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=279.1。

步驟6：7-胺基-6-(哌啶-1-羰基)噻吩并[2,3-b]吡𠯤-3-基三氟甲磺酸酯的製備稱取(7-胺基-3-羥基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(1.03 g)溶於二氯甲烷(15 mL)中，0°C下，加入N,N-二異丙基乙胺(1.23 mL)、N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(2.64 g)，於50°C反應3 h。TLC顯示原料消耗完畢，加水淬滅，二氯甲烷萃取2次，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析純化得標題化合物(878 mg)。 MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=411.0。

步驟7：(7-胺基-3-(苯并[d]㗁唑-6-基)噻吩[2,3-b]吡𠯤-6-基)(哌啶-1-基)甲酮的製備稱取7-胺基-6-(哌啶-1-羰基)噻吩并[2,3-b]吡𠯤-3-基三氟甲磺酸酯(23 mg)、苯并㗁唑-6-硼酸頻哪醇酯(15 mg)、碳酸銫(24 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(3 mg)，溶於1,4-二氧六環(1.5 mL)和水(0.3 mL)中，氬氣置換三次，於80°C下反應1.5 h。LCMS顯示原料消耗完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取2次，無水硫酸鈉乾燥，逆相製備柱分離得標題化合物(6.7 mg)。 MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=380.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.46 (s, 1H), 8.90 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.59 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 1.64 (q, J= 5.5, 4.9 Hz, 2H), 1.61 – 1.55 (m, 4H)。

實施例 3 (7- 胺基 -3- 苯基 噻吩并 [2,3-b] 吡𠯤 -6- 基 )(4- 氟哌啶 -1- 基 ) 甲酮參照實施例1步驟1~步驟3（1）製備得到7-胺基-3-苯基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-羧酸，稱取7-胺基-3-苯基噻吩并[2,3-b]吡𠯤-6-羧酸(70 mg)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，冰水浴下依次加入二異丙基乙胺(130 μL)、4-氟哌啶鹽酸鹽(47 mg)、2-(7-氮雜苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(140 mg)，移至室溫攪拌2 h，LCMS監測反應完全。加水淬滅，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物反相製備純化得標題化合物(12.43 mg)。 MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=357.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.34 (s, 1H), 8.25-8.23 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.60-7.54(m, 3H), 6.27 (s, 2H), 5.00-4.85(m, 1H), 3.72-3.57 (m, 4H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.82-1.77(m, 2H)。

實施例 4~62

採用相應的商品化試劑及前述製備例與實施例中的產物為原料，使用上述實施例類似的製備方法，製備得到一類化合物，所述化合物的結構及表徵數據見表1：

表1

實施例	結構	製備方法參考實施例	MS(M+H) ⁺& ¹H NMR
4		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=353.1 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.33 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.58-7.51 (q, J= 8.2, 7.3 Hz, 3H), 6.40 (s, 2H), 3.66-3.63 (t, J= 5.8 Hz, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.53 (m, 4H)
5		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=345.0， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.31 (s, 1H), 8.13 (dd, J= 3.8, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 5.0, 3.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.58 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 1.63 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 1.60 – 1.54 (m, 4H)
6		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=341.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.59 (s, 2H), 9.48 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.59 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.63 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J= 5.0 Hz, 4H)
7		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=346.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.40 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.57 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 1.62 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 1.59 – 1.54 (m, 4H)
8		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=343.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.20 (s, 1H), 7.89 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 4H), 1.64-1.57(m, 6H)
9		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=328.9， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.40 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.58 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.64 (q, J= 5.3, 4.4 Hz, 2H), 1.57 (tt, J= 7.9, 4.0 Hz, 4H)
10		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=397.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.04-7.02(m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.33-4.32 (d, J= 1.5 Hz, 4H), 3.59-3.56 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 1.63-1.55(m, 6H)
11		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=358.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.88 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.58 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.64 (q, J= 5.9, 4.8 Hz, 2H), 1.57 (td, J= 6.4, 3.2 Hz, 4H)
12		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=391.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.09-8.97 (m, 3H), 8.4-8.72 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.26(d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.61-3.58 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.64-1.58 (m, 6H)
13		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=355.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.23-8.20 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.60-6.57 (m, 3H), 6.17 (s, 2H), 3.59-3.57 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 1.66-1.54 (m, 6H)
14		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=378.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.91 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.51 (dt, J= 4.3, 2.0 Hz, 2H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.23 (tt, J= 7.1, 5.5 Hz, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.60 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.64 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 1.59 (d, J= 4.5 Hz, 4H)
15		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=379.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.57 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.10-8.07 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 7.75-7.73 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.60-3.58 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 1.64-1.57 (m, 6H)
16		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=357.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.35 (s, 1H), 8.26-8.24(m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 6.29 (s, 2H), 3.87-3.84 (m, 4H), 2.72-2.70 (dd, J= 6.4, 3.6 Hz, 4H)
17		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=370.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.19 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 9.6, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (d, J= 4.6 Hz, 4H), 1.63 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 1.60 – 1.54 (m, 4H)
18		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=393.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.9, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.59 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.63 (s, 2H), 1.60 – 1.54 (m, 4H)
19		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=425.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.28 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39-8.36 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.74-3.72 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.62-3.57 (m, 8H), 1.64-1.56(m, 6H)
20		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=370.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.43 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.81-7.79 (dd, J= 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59-3.56 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 1.63-1.56(m, 6H)
21		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=358.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.52-9.51(m, 1H), 8.46-8.44 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 8.20-8.19(m, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.59-3.58 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 6H)
22		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=390.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.54 (s, 1H), 9.01 – 8.94 (m, 2H), 8.63 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.19 (dt, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dt, J= 8.2, 3.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.60 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 1.64 (s, 2H), 1.59 (s, 4H)
23		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=396.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.53 (s, 1H), 9.46 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (dt, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.59 (dd, J= 6.4, 3.3 Hz, 4H), 1.64 (s, 2H), 1.58 (s, 4H)
24		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=426.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.29 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.71-3.69(m, 4H), 3.59-3.57 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 6H)
25		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=384.2， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.27-9.26 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 9.18-9.16 (t, J= 2.4 Hz, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.24-3.23 (d, J= 3.0 Hz, 6H), 1.63-1.57 (m, 6H)
26		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=390.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.49 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 9.12 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.82 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.28 (td, J= 8.1, 2.3 Hz, 2H), 7.91 – 7.85 (m, 1H), 7.80 (td, J= 7.9, 2.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.61 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 1.65 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.62 – 1.52 (m, 4H)
27		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=340.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.46 (s, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.22-8.20 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 3.60-3.57 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 1.64-1.56 (m, 6H)
28		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=439.2， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.28 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.18 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.88-3.84 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.59-3.56 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 2.43-2.40 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.64-1.55(m, 6H)
29		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=379.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.94 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 1.64 (s, 2H), 1.62 – 1.53 (m, 4H)
30		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=354.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.43 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 5.3, 1.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.58 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.63 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 1.57 (dq, J= 6.6, 3.2 Hz, 4H)
31		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=390.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.74 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.26 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.23 – 8.16 (m, 1H), 8.12 (dd, J= 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.60 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.64 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 1.62 – 1.53 (m, 4H)
32		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=340.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.42 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 8.73 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dt, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.59 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.67 – 1.62 (m, 2H), 1.58 (d, J= 4.8 Hz, 4H)
33		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=356.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.19 (s, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 6H)
34		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=407.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.87 (s, 1H), 7.71 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 9.0, 7.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.59 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.67 – 1.61 (m, 2H), 1.58 (d, J= 6.1 Hz, 4H)
35		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=389.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.52 (s, 1H), 8.89 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.15 – 8.10 (m, 2H), 8.01 (dd, J= 6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 6.3, 3.5 Hz, 2H), 6.24 (s, 2H), 3.60 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.65 (q, J= 5.9, 4.4 Hz, 2H), 1.62 – 1.55 (m, 4H)
36		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=354.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.39 (s, 1H), 9.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.58 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.67 – 1.61 (m, 2H), 1.58 (d, J = 5.3 Hz, 4H)
37		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=408.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.61 (s, 1H), 8.98 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.69 – 8.65 (m, 1H), 8.56 (dd, J= 5.1, 1.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.59 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.64 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.58 (d, J= 6.4 Hz, 4H)
38		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=370.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.43 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.80-7.79 (dd, J= 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58-3.57 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.66-1.54 (m, 6H)
39		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=390.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.60 (s, 1H), 9.01 (dd, J= 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J= 8.5, 6.7, 1.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.60 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 1.65 (q, J= 5.3, 4.7 Hz, 2H), 1.62 – 1.54 (m, 4H)
40		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=379.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.71 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 9.40 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 8.58-8.40 (m, 1H), 8.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.60 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.64 (s, 2H), 1.61 – 1.55 (m, 4H).
41		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=380.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.92 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.38 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.60 (d, J= 5.2 Hz, 4H), 1.62 (d, J= 24.1 Hz, 6H)
42		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=370.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.38 (s, 1H), 7.89 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.50 (s, 3H), 1.63 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 1.60 – 1.54 (m, 4H)
43		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=383.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.27 (s, 1H), 7.84-7.82 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.80-7.79 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.12-7.10 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 3.59-3.57 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.66-1.55(m, 6H)
44		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=366.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.80 (s, 2H), 9.57 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 3.58 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.64 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 1.60 – 1.55 (m, 4H)
45		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=370.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.45 (s, 1H), 9.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 2.9, 1.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.68 – 1.62 (m, 2H), 1.58 (d, J= 6.3 Hz, 4H)
46		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=358.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.41 (s, 1H), 9.10-9.09 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.81-8.77 (td, J= 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.43-7.40 (dd, J= 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.60-3.57(t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.66-1.55(m, 6H)
47		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=365.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.58 (dd, J= 2.3, 0.8 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.86-8.83 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.26-8.24 (dd, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.60-3.57 (t, J= 5.4 Hz, 4H), 1.64-1.57 (m, 6H)
48		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=343.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.63 (q, J= 5.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 4.7 Hz, 4H)
49		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=375.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.36 (s, 1H), 8.26-8.24 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 6.34 (s, 2H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 4H)
50		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=361.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.27-8.25(m, 2H), 7.62-7.56 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 4.11-4.05 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 3.96-3.92 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H)
51		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=341.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.35 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.6-8.23 (m, 2H), 7.61-7.53(m, 3H), 6.31 (s, 2H), 3.69-3.61 (m, 8H)
52		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=354.0， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.35 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.26-8.23(dt, J= 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 6.26 (s, 2H), 3.64-3.61 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.39-2.36 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H)
53		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=389.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.36 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.7-8.24 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 6.41 (s, 2H), 4.01-3.98 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.33-3.29 (m, 4H)
54		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=387.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.37 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.20 (s, 4H), 6.42 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.90-3.87 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.96-2.93 (t, J= 6.0 Hz, 2H)
55		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=369.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.35 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.60-7.53 (m, 3H), 6.29 (s, 2H), 4.07-4.04 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.80-2.74 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 1.12-1.10 (d, J= 6.1 Hz, 6H)
56		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=367.2， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.34 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.25-8.23 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.60-7.54 (m, 3H), 6.21 (s, 2H), 3.62-3.59 (dd, J= 7.2, 4.3 Hz, 4H), 1.391.36 (dd, J= 7.2, 4.3 Hz, 4H), 0.99 (s, 6H)
57		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=365.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.34 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.26-8.23 (dd, J= 5.6, 3.7 Hz, 2H), 7.61-7.52 (m, 3H), 6.23 (s, 2H), 3.67-3.64 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 4H), 1.43-1.40 (dd, J= 6.8, 4.1 Hz, 4H), 0.37 (s, 4H)
58		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=373.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.36 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.26-8.24 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.58 (q, J= 7.2 Hz, 3H), 6.36 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.94-3.87 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H)
59		實施例1	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=353.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.09 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.45 (s, 4H)
60		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=371.0， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.40 (s, 2H), 9.39 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.58 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 1.60 – 1.55 (m, 4H)
61		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=389.0， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.01 (s, 1H), 8.13 (dt, J= 8.2, 1.3 Hz, 2H), 8.09 – 8.06 (m, 1H), 7.81 (dd, J= 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 3.61 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 1.64 (q, J= 5.2, 4.3 Hz, 2H), 1.59 (q, J= 5.6, 4.7 Hz, 4H)
62		實施例2	MS (ESI) m/z (M+H) ⁺=355.1， ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.11 – 8.07 (m, 1H), 7.30 – 7.27 (m, 2H), 6.20 (d, J= 9.6 Hz, 4H), 3.58 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.63 (q, J= 5.3, 4.7 Hz, 2H), 1.57 (q, J= 5.2, 4.2 Hz, 4H)

生物試驗

測試例 1 ： 15-PGDH 酶活性檢測

1.實驗材料：

試劑/材料/儀器	廠商	貨號 / 型號
15-PGDH	北京義翹神州科技股份有限公司 Sino Biological Inc	11205-H08E
β-NAD	Sigma-Aldrich公司	N6522
PGF2α	MedChemExpress LLC	HY-12956A
DMSO	Sigma-Aldrich公司	D8418
384孔盤	美國康寧（Corning）公司	4513
吐溫20	上海麥克林生化科技有限公司	T818927
Tris-HCl	上海碧雲天生物技術有限公司	ST774
多功能微量盤分析儀	BMG LABTECH公司	PHERAstar ^®FSX

2.實驗方法： a. 用超純水配製含有50 mM Tris-HCl、0.01%吐溫20，pH 7.5的溶液作為反應緩衝液； b. 用DMSO配製10mM的待測化合物母液，然後使用反應緩衝液將待測化合物母液溶液稀釋得到濃度為40000nM的待測化合物溶液1，再將待測化合物溶液1以三倍作為梯度差連續稀釋為9（或11）個濃度的待測化合物溶液2~9（或2~12）。將各濃度的待測化合物溶液分別取5 μL加入到384孔盤中作為實驗孔； c. 再向384孔盤的空白孔中分別加入5μL反應緩衝液作為陽性對照孔和空白對照孔。 d. 使用反應緩衝液配製濃度為5 ng/μL的15-PGDH蛋白溶液，取5 μL 15-PGDH蛋白溶液加入實驗孔和陽性對照孔中，同時向空白對照孔中再加入5μL反應緩衝液，然後以2000 rpm離心盤30秒； e. 使用反應緩衝液分別配製5 mM的β-NAD和2 mM PGF2α，將其按體積1：1混合得到底物混合液，取10 μL底物混合液加入到實驗孔、陽性對照孔、空白對照孔中，開始反應； f. 使用多功能微量盤分析儀連續檢測每孔螢光訊號值（Ex/Em=340/450）。

3.數據分析： a）使用PHERAstar Data analysis軟體中的「kinetic calculations -slope calculation method」對連續螢光訊號值進行分析，得到每個實驗孔的斜率； b）使用以下公式計算抑制率%：抑制率%=[1-(實驗孔斜率-陽性對照孔訊號值)/(空白對照孔訊號值-陽性對照孔平均訊號值)]×100%。 c）計算IC ₅₀並繪製抑制率-劑量曲線：使用GraphPad Prism 6.0對化合物濃度和相應抑制率以非線性回歸（劑量響應-可變斜率）進行擬合，計算得到IC ₅₀值。公式如下：Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC ₅₀-X)*HillSlope))，其中X為化合物濃度log值，Y為抑制率%。

4.實驗結果：本申請中化合物對15-PGDH酶抑制活性如下：

實施例編號	IC ₅₀(nM)	實施例編號	IC ₅₀(nM)
實施例1	C	實施例32	C
實施例2	B	實施例33	A
實施例3	D	實施例34	B
實施例4	D	實施例35	B
實施例5	B	實施例36	B
實施例6	B	實施例37	C
實施例7	B	實施例38	C
實施例8	C	實施例39	B
實施例9	C	實施例40	B
實施例10	B	實施例41	C
實施例11	B	實施例42	B
實施例12	B	實施例43	C
實施例13	B	實施例44	C
實施例14	/	實施例45	B
實施例15	B	實施例46	B
實施例16	D	實施例47	A
實施例17	B	實施例48	D
實施例18	C	實施例49	E
實施例19	C	實施例50	E
實施例20	B	實施例51	E
實施例21	A	實施例52	E
實施例22	B	實施例53	F
實施例23	A	實施例54	E
實施例24	A	實施例55	E
實施例25	A	實施例56	E
實施例26	B	實施例57	E
實施例27	B	實施例58	G
實施例28	B	實施例59	G
實施例29	B	實施例60	A
實施例30	B	實施例61	C
實施例31	B	實施例62	B

表中，「/」代表未檢測；「A」代表15-PGDH酶抑制活性的IC ₅₀範圍小於0.5nM；「B」代表15-PGDH酶抑制活性的IC ₅₀範圍大於等於0.5nM且小於3nM；「C」代表15-PGDH酶抑制活性的IC ₅₀範圍大於等於3nM且小於10nM；「D」代表15-PGDH酶抑制活性的IC ₅₀範圍大於等於10nM且小於等於25nM；「E」代表15-PGDH酶抑制活性的IC ₅₀範圍大於等於50nM且小於等於1000nM；「F」代表15-PGDH酶抑制活性大於1000nM且小於等於5000nM，「G」代表表15-PGDH酶抑制活性不活躍（IC ₅₀＞5000nM)。

結果顯示本申請化合物可對15-PGDH酶有較強的抑制活性。

測試例 2 ：細胞內 PGE2 上調活性測定

1.實驗材料：

試劑 / 材料 / 儀器	廠商	貨號
F12k Kaighn's Modification培養基	Hyclone Laboratories, Inc	SH3052601/AG29722854
TRYPSIN	Hyclone Laboratories, Inc	J190002
Fetal Bovine Serum	PAN-Biotech	ST-30-3302
Penicillin-Streptomycin	Hyclone Laboratories, Inc	J190007
DMSO	Sigma-Aldrich公司	D8418
A549細胞	南京科佰生物科技有限公司	CBP60084
Prostaglandin E2 Kit試劑盒	PerkinElmer公司	62P2APEG
24孔盤	美國康寧（Corning）公司	3337
384孔盤	美國康寧（Corning）公司	3570
多功能微量盤分析儀	BMG LABTECH公司	PHERAstar® FSX
CO ₂細胞培養箱	Thermo Fisher Scientific 賽默飛世爾科學公司	RI-250
顯微鏡	Thermo Fisher Scientific 賽默飛世爾科學公司	DMI1

2.實驗方法： a) A549細胞接種於24孔盤，待細胞貼壁後加入IL-1β刺激16 h以誘導COX2表達和PGE2產生。 b) 用培養基配製待測化合物溶液並梯度稀釋為10nM、300nM、10000nM共3個濃度或者稀釋為0.64nM、3.2nM、16nM、80nM、400nM、2000nM、10000nM共7個濃度，同時設置陽性對照組（僅向細胞中加入IL-1β進行誘導）及陰性對照組（孔中僅加入細胞而不進行任何處理），作用8 h後收集細胞上清液，其中陽性對照組經IL-1β誘導後不加化合物處理，陰性對照組不加IL-1β刺激也不加化合物處理。 c) 用Prostaglandin E2 Kit試劑盒測定樣品PGE2含量，多功能微量盤分析儀檢測螢光訊號（Ex/Em=337/620、337/665）。

3.數據分析： a) 用「Prostaglandin E2 Kit試劑盒」中的PGE2標準品繪製標準曲線，代入樣品螢光訊號求得PGE2濃度。 b) 使用以下公式計算PGE2上調比率%： PGE2上調比率% = (樣品組PGE2濃度/陽性對照組PGE2濃度) × 100%。

4.實驗結果部分實施例的化合物對PGE2上調比率見下表，

實施例編號	10nM化合物濃度PGE2上調比率	300nM化合物濃度PGE2上調比率	實施例編號	10nM化合物濃度PGE2上調比率	300nM化合物濃度PGE2上調比率
實施例2	200%	348%	實施例25	/	276%
實施例5	451%	/	實施例26	499%	2228%
實施例6	412%	450%	實施例28	/	318%
實施例7	479%	758%	實施例30	/	341%
實施例10	/	206%	實施例32	530%	1324%
實施例11	990%	1380%	實施例33	393%	754%
實施例12	/	170%	實施例35	208%	231%
實施例13	/	207%	實施例36	301%	384%
實施例15	/	168%	實施例40	233%	315%
實施例21	/	211%	實施例42	/	204%
實施例22	282%	329%	實施例45	177%	347%
實施例23	254%	375%	實施例46	/	251%
實施例24	/	310%	實施例47	424%	774%

表中，「/」代表未檢測。根據上表可知，本申請化合物在A549細胞中對PGE2的上調比率能夠達到＞100%，本申請某些化合物在A549細胞中對PGE2的上調比率能夠達到＞200%，本申請某些優選化合物在A549 細胞中對PGE2的上調比率能夠達到＞300%或更高，本申請化合物可具有良好的上調細胞內PGE2的活性。

為了描述和公開的目的，以引用的方式將所有的專利、專利申請和其它出版物在此明確地併入本文。這些出版物僅因為它們的公開早於本申請的申請日而提供。所有關於這些文件的日期的聲明或這些文件的內容的表述是基於申請者可得的訊息，並且不構成任何關於這些文件的日期或這些文件的內容的正確性的承認。而且，在任何國家，在本文中對這些出版物的任何引用並不構成關於該出版物成為本領域的通常知識的一部分的認可。

本領域具有通常知識者將認識到，本申請的範圍並不限於上文描述的各種具體實施方案和實施例，而是能夠在不脫離本申請的精神的情況下，進行各種修改、替換、或重新組合，這些調整後的方案都落入了本申請的保護範圍內。

無

無。

Claims

一種式（I）所示的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥：（I），環A選自芳環、芳雜環、不飽和脂雜環，環B為5~12員飽和脂雜環或由5~12員飽和脂雜環與苯環併合而成的環，o選自0、1、2、3，R ¹各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、鹵素、氰基、=O、亞胺基、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、C ₃~C ₈環烷基、C ₁~C ₆烷基、C ₂~C ₆烯基、C ₁~C ₆烷氧基、3~8員飽和脂雜環，或者當o選自2、3時，任意兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成3~8員脂環基、3~8員脂雜環基；其中，所述芳雜環、飽和脂雜環、不飽和脂雜環、脂雜環基各自獨立地包含1~3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，並且環B包含至少1個氮原子；所述環B、R ¹任選地被獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、醛基、胺基、亞胺基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基中的一個或多個取代；優選地，所述環B為單環、併環或螺環。
根據請求項1所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，R ¹各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、鹵素、氰基、=O、亞胺基、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、C ₃~C ₈環烷基、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、3~8員飽和脂雜環，或者當o選自2、3時，任意兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成3~8員脂環基、3~8員脂雜環基，所述R ¹任選地被獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、醛基、胺基、亞胺基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基中的一個或多個取代。
根據請求項1或2所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，環B選自、、，其中，X選自共價鍵、O、S、NH、(CH ₂) _n、SO ₂；Y選自共價鍵、S、NH、(CH ₂) _n、SO ₂；m選自0、1、2、3；R ²各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、氰基、鹵素、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆鹵代烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基；所述n選自1、2、3；優選地，所述環B選自、、、、、、、、、、、。
根據請求項3所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，所述R ²各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、氰基、氟、氯、溴、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、環丁基、環丙基、苯基、吡啶基。
根據請求項1~4任意一項所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，所述環A選自6~10員芳環、5~10員芳雜環、6~8員不飽和脂雜環；優選地，所述芳環、芳雜環為單環或併環，所述不飽和脂雜環為單環，且所述芳雜環、不飽和脂雜環各自獨立地包含1~3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S。
根據請求項1所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中環A選自6~10員芳環、5~10員芳雜環、5~7員不飽和脂雜環，環B為5~9員飽和脂雜環或由5~7員飽和脂雜環與苯環併合而成的環，o選自0、1、2，R ¹各自獨立地選自氘、氚、羥基、鹵素、氰基、=O、亞胺基、胺基、醯胺基、C ₅~C ₇環烷基、C ₁~C ₆烷基、C ₂~C ₆烯基、C ₁~C ₆烷氧基、5~7員飽和脂雜環；或者，任意兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成5~6員脂環基、5~6員脂雜環基；其中，所述芳雜環、飽和脂雜環、不飽和脂雜環、脂雜環基各自獨立地包含1~3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S，並且環B包含至少1個氮原子；所述環B為單環、併環或螺環，任選地被獨立地選自氘、氚、羥基、鹵素、=O、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₅環烷基中的一個或多個取代；所述R ¹任選地被獨立地選自氘、氚、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₆環烷基中的一個或多個取代。
根據請求項1或2任意一項所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，所述化合物具有如式II所示結構，（II），其中，X選自共價鍵、S、CH ₂、(CH ₂) ₂或(CH ₂) ₃；R ³各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、氰基、鹵素、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆鹵代烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基；p選自0、1；優選地，所述R ³各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、氰基、氟、氯、溴、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、環丁基、環丙基、苯基、吡啶基。
根據請求項7所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，所述p為0。
根據請求項8所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，所述p為0且所述X為CH ₂。
根據請求項1~9任意一項所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，環A選自6~10員芳環、5~10員芳雜環、6~8員不飽和脂雜環；優選地，所述芳環、芳雜環為單環或併環，所述不飽和脂雜環為單環，且所述芳雜環、不飽和脂雜環各自獨立地包含1~3個雜原子，所述雜原子獨立地選自N、O、S；更優選地，所述環A選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
根據請求項1~10任意一項所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，R ¹各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、鹵素、氰基、=O、亞胺基、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、三級戊基、正己基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌啶基、哌𠯤基、㗁唑烷基、異㗁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氧雜環戊基、二氧雜環己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、三級戊氧基、正己氧基，或者任意兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成二氧雜環己基、二氧雜環戊基、二氧雜環己烯基、二氧雜環戊烯基、二氫吡啶基、3-吡咯啉基，其中所述R ¹任選地被獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH ₂、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基中的一個或多個取代。
根據請求項1~10任意一項所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，R ¹各自獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、巰基、鹵素、氰基、=O、亞胺基、胺基、酯基、醛基、羧基、醯胺基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、三級戊基、正己基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌啶基、哌𠯤基、㗁唑烷基、異㗁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氧雜環戊基、二氧雜環己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、三級戊氧基、正己氧基，或者任意兩個R ¹與其所連接的環A的原子共同形成二氧雜環己基、二氧雜環戊基，其中所述R ¹任選地被獨立地選自氘、氚、硝基、羥基、-NH ₂、巰基、鹵素、氰基、酯基、羧基、醯胺基、=O、=NH、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、C ₃~C ₈環烷基、6~10員芳基、5~10員雜芳基中的一個或多個取代。
根據請求項1~12任意一項所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，其中，所述化合物選自如下：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
一種藥物組合物，包含至少一種請求項1~13中任一項所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥，和至少一種藥學上可接受的輔劑。
一種根據請求項1~13中任一項所述的化合物、其立體異構物、互變異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或其溶劑合物、或其前驅藥、或請求項14所述的藥物組合物用於製備藥物的用途；優選地，所述藥物是15-PGDH酶抑制劑；更優選地，所述藥物用於治療或預防纖維化、口腔潰瘍、齦疾病、結腸炎、潰瘍性結腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎性疾病、血管功能不全、Raynaud病、Buerger病、神經病變、肺動脈高壓、心血管病和腎病、心血管疾病、創傷、皮膚損傷、自身免疫性疾病、移植物抗宿主疾病、骨質疏鬆症、耳病、眼病、中性白細胞減少、糖尿病、膀胱活動低下症，或者用於促進毛髮生長、色素沉著、組織修復、組織再生、在幹細胞移植或骨髓移植或器官移植中的植入物、神經生成和神經細胞死亡或肌肉再生和宮頸成熟，或者用於增強對輻射曝露的毒性、化療的毒性、免疫抑制劑的毒性的抗性。