JP2022524290A - １５－ｐｇｄｈ阻害薬 - Google Patents

１５－ｐｇｄｈ阻害薬 Download PDF

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Abstract

式（１）、式（２）、式（３）および式（４）のうちの１つを有する化合物、またはその薬理学的に許容される塩。【化１】JPEG2022524290000321.jpg41168

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月３１日出願の米国特許仮出願第６２／７９９，３６１号の優先権に基づき、その利益を主張するものであり、その全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬品として有用な１５－ＰＧＤＨ阻害活性を有する誘導体または薬理学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬用途に関する。
１５－ＰＧＤＨ阻害機能を有する化合物として、国際公開第２０１８／１４５０８０号は、アミド基を有する式（Ｉ）により表される化合物を記載する。
化学式Ｉ
Figure 2022524290000002
研究の結果、本発明者たちは、以下の式（１）により表される化合物（本明細書以下、化合物（１）とも呼ばれる）が薬剤として強力な１５－ＰＧＤＨ阻害機能を有することを見出した。
本発明の態様は、下記である。
［１］式（１）から（４）：
化学式２
Figure 2022524290000003
［式中、Ｇ１は、Ａ群から選択される置換基を有してもよいフェニル基、Ａ群から選択される置換基を有してもよい５員芳香族複素環基、Ａ群から選択される置換基を有してもよい６員芳香族複素環基、８～１０個の原子を有し、Ａ群から選択される置換基を有してもよい二環式芳香族複素環基、９または１０個の原子を有し、Ａ群から選択される置換基を有してもよい縮合複素環基、Ａ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、またはＡ群から選択される置換基を有してもよい３～８員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｇ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨＲ１Ｒ２、－ＣＨ（ＮＹ２）－ＣＨＲ１Ｒ２、－Ｓ－ＣＨＲ１Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｘ、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１Ｒ２または－ＳＯ２－ＣＨＲ１Ｒ２であり、ここでＸは－ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｑ１は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｑ２は、－Ｃ（Ｒ６）＝または－Ｎ＝であり、
Ｑ３は、－Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）－、－ＮＹ－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｑ４は、－Ｃ（Ｒ１０）＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を形成し、もしくはこれらが結合している炭素原子とともに、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい３～１０員シクロアルキル基を形成し、
不飽和結合を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式の環、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式の環であり、３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子の代わりにケイ素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してもよく、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ９は、水素、または－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｙは、水素、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、
Ａ群は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルスルホニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルスルホニルアミノ、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノ、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノスルホニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノ、Ｂ群から選択される置換基を有してもよいフェニル、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい５員芳香族複素環基、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい６員芳香族複素環基、またはＢ群から選択される置換基を有してもよい複素環基であり、
Ａ１群は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボニル、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノ、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノ、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい５員芳香族複素環基、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい６員芳香族複素環基、またはＢ群から選択される置換基を有してもよい複素環基であり、
Ａ２群は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、５員芳香族複素環基、６員芳香族複素環基、複素環基、または５～７員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｂ群は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノ、または５～７員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｃ群は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノ、または５～７員ヘテロシクロアルキル基であり、
但し、
Ｑ３が－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）－であり、Ｒ９がメチルであり、Ｇ１が下記：
Figure 2022524290000004
 である場合、Ｇ２は、下記：
Figure 2022524290000005
 ではなく、
Ｑ３が－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）－であり、Ｒ９が水素であり、Ｇ１が下記：
Figure 2022524290000006
 である場合、Ｇ２は、下記：
Figure 2022524290000007
 ではない］から選択される構造の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２］式（１）から（４）から選択される式が、式（１）：
化学式３
Figure 2022524290000008
 ［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、［１］に定義された通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を形成し、不飽和結合を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式の環、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式の環であり、３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子の代わりにケイ素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してもよい］である、［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［３］式（１）が、下記式：
化学式４
Figure 2022524290000009
 ［式中、Ｑ１は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ－または－Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）－であり、Ｑ３、Ｑ４、Ｇ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、［１］に定義された通りである］である、［２］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［４］式（１）が、下記式：
化学式５
Figure 2022524290000010
 ［式中、Ｇ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［３］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［５］式（１）が、下記式：
化学式６
Figure 2022524290000011
 ［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ１、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［２］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［６］式（１）が、下記式：
化学式７
Figure 2022524290000012
 ［式中、Ｑ１、Ｇ１、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［４］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［７］式（１）が、下記式：
化学式８
Figure 2022524290000013
 ［式中、Ｇ１、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［５］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［８］Ｘが、以下のＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）およびＡ１０）：
化学式９
Figure 2022524290000014
 ［式中、Ｇ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｇ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、［１］に定義された通りであり、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシであり、ｎは、１～３の整数である］からなる群から選択される、［３］から［７］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［９］式（１）が、以下のＢ１）、Ｂ２）、Ｂ３）、Ｂ４）、Ｂ５）、Ｂ６）、Ｂ７）、Ｂ８）、Ｂ９）およびＢ１０）：
化学式１０
Figure 2022524290000015
 ［式中、Ｇ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびｎは、［８］に定義された通りである］からなる群から選択される、［４］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１０］式（１）において、Ｇ１が、以下のＣ１）からＣ４４）：
化学式１１
Figure 2022524290000016
［式中、芳香族環の窒素原子は、Ｎ－オキシドでもよく、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ１群から選択される１以上の置換基を含有してもよいアミノ基を有し、かつ１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル、またはＡ１群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ａ１群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～７員ヘテロシクロアルキルカルボニルおよび５～７員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルから選択される１つ、Ａ１群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル、またはＢ群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い５もしくは６員ヘテロ芳香族環である］からなる群から選択される、［２］から［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１１］式（１）から（４）から選択される式が、式（２）：
化学式１２
Figure 2022524290000017
 ［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、［１］に定義された通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を形成し、不飽和結合を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式の環、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式の環であり、３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子の代わりにケイ素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してもよい］である、［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１２］式（２）が、下記式：
化学式１３
Figure 2022524290000018
 ［式中、Ｑ３、Ｑ４、Ｇ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、［１］に定義された通りである］である、［１１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１３］式（２）が、下記式：
化学式１４
Figure 2022524290000019
 ［式中、Ｇ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［１２］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１４］式（２）が、下記式：
化学式１５
Figure 2022524290000020
 ［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ１、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［１１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１５］式（２）が、下記式：
化学式１６
Figure 2022524290000021
 ［式中、Ｑ１、Ｇ１、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［１４］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１６］式（２）が、下記式：
化学式１７
Figure 2022524290000022
 ［式中、Ｇ１、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［１５］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１７］式（１）から（４）から選択される式が、式（３）：
Figure 2022524290000023
 ［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、［１］に定義された通りであり、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を形成し、不飽和結合を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式の環、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式の環であり、３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子の代わりにケイ素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してもよい、［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１８］式（３）が、下記式：
化学式１８
Figure 2022524290000024
 ［式中、Ｑ３、Ｑ４、Ｇ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、［１］に定義された通りである］である、［１７］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１９］式（３）が、下記式：
化学式１９
Figure 2022524290000025
 ［式中、Ｇ１、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［１８］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２０］式（３）が、下記式：
化学式２０
Figure 2022524290000026
 ［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ１、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［１８］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２１］式（３）が、下記式：
化学式２１
Figure 2022524290000027
 ［式中、Ｑ１、Ｇ１、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［２０］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２２］式（３）が、下記式：
化学式２２
Figure 2022524290000028
 ［式中、Ｇ１、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、［１］に定義された通りである］である、［２１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２３］Ｘが、以下のＡ１）、Ａ２）、Ａ３）、Ａ４）、Ａ５）、Ａ６）、Ａ７）、Ａ８）、Ａ９）およびＡ１０）：

化学式２３
Figure 2022524290000029
 ［式中、Ｇ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｇ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、［１］に定義された通りであり、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシであり、ｎは、１～３の整数である］からなる群から選択される、［１１］から［２３］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２４］式（２）または（３）において、Ｇ１が、以下のＣ１）～Ｃ４４）：
化学式２４
Figure 2022524290000030
 ［式中、芳香族環の窒素原子は、Ｎ－オキシドでもよく、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ１群から選択される１以上の置換基を含有してもよいアミノ基を有し、かつ１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル、またはＡ１群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ａ１群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～７員ヘテロシクロアルキルカルボニルおよび５～７員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルから選択される１つ、Ａ１群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル、またはＢ群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い５もしくは６員ヘテロ芳香族環である］からなる群から選択される、［１１］から［２３］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２５］式（１）から（４）のいずれか１つにより表される化合物が、以下の構造：
化学式２５
Figure 2022524290000031
Figure 2022524290000032
Figure 2022524290000033
Figure 2022524290000034
Figure 2022524290000035
Figure 2022524290000036
から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［２６］［１］から［２５］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
［２７］［１］から［２５］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、１５－ＰＧＤＨ阻害薬。
［２８］線維症（肺線維症、突発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、強皮症、骨髄線維症など）、炎症性疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、敗血症、喘息および肺疾患の増悪、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、胃潰瘍（ＮＳＡＩＤ起因性潰瘍など）、自己炎症性疾患（ベーチェット病など）、血管炎症候群、急性肝傷害、急性腎傷害、非アルコール性脂肪性肝炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前立腺炎症候群（慢性早熟腺炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｇｌａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）／慢性骨盤痛症候群など）など）、循環器疾患（肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞、虚血性心臓損傷、心不全、慢性腎疾患、腎不全、卒中、抹消循環障害、虚血性心臓損傷など）、創傷治癒（糖尿病性潰瘍、熱傷、褥瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群を含む急性粘膜傷害性疾患における急性粘膜損傷の治癒、とりわけアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害薬、ＤＮＡジャイレース阻害薬、代謝拮抗薬などの抗がん化学療法薬に関連する、ならびに細胞もしくはホルモン免疫療法、または放射線および移植片対宿主病など）に関連する粘膜損傷（粘膜炎または口内炎）、自己免疫性疾患（多発性硬化症、関節リウマチなど）、移植片対宿主病、発毛、骨粗鬆症、耳科疾患（難聴、耳鳴、めまい、平衡障害など）、眼科障害（緑内障、ドライアイなど）、糖尿病、低活動膀胱、臓器または幹細胞移植における幹細胞および骨髄生着の向上、神経発生および神経細胞死の阻害（精神神経障害、神経傷害、神経毒性障害、神経因性疼痛、神経変性障害）、筋肉再生（筋萎縮症、ジストロフィーおよび／または傷害）、子宮頸部熟化の治療または予防方法であって、［１］から［２５］のいずれか１項に記載されている化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［２９］線維症（肺線維症、突発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、強皮症、骨髄線維症など）、炎症性疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、敗血症、喘息および肺疾患の増悪、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、胃潰瘍（ＮＳＡＩＤ起因性潰瘍など）、自己炎症性疾患（ベーチェット病など）、血管炎症候群、急性肝傷害、急性腎傷害、非アルコール性脂肪性肝炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前立腺炎症候群（慢性早熟腺炎／慢性骨盤痛症候群など）など）、循環器疾患（肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞、虚血性心臓損傷、心不全、慢性腎疾患、腎不全、卒中、抹消循環障害、虚血性心臓損傷など）、創傷治癒（糖尿病性潰瘍、熱傷、褥瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群を含む急性粘膜傷害性疾患における急性粘膜損傷の治癒、とりわけアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害薬、ＤＮＡジャイレース阻害薬、代謝拮抗薬などの抗がん化学療法薬に関連する、ならびに細胞もしくはホルモン免疫療法、または放射線および移植片対宿主病など）に関連する粘膜損傷（粘膜炎または口内炎）、自己免疫性疾患（多発性硬化症、関節リウマチなど）、移植片対宿主病、発毛、骨粗鬆症、耳科疾患（難聴、耳鳴、めまい、平衡障害など）、眼科障害（緑内障、ドライアイなど）、糖尿病、低活動膀胱、臓器または幹細胞移植における幹細胞および骨髄生着の向上、神経発生および神経細胞死の阻害（精神神経障害、神経傷害、神経毒性障害、神経因性疼痛、神経変性障害）、筋肉再生（筋萎縮症、ジストロフィーおよび／または傷害）、子宮頸部熟化の治療または予防のための医薬を製造するための、［１］から［２５］のいずれか１項に記載されている化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［３０］線維症（肺線維症、突発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、強皮症、骨髄線維症など）、炎症性疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、敗血症、喘息および肺疾患の増悪、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、胃潰瘍（ＮＳＡＩＤ起因性潰瘍など）、自己炎症性疾患（ベーチェット病など）、血管炎症候群、急性肝傷害、急性腎傷害、非アルコール性脂肪性肝炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前立腺炎症候群（慢性早熟腺炎／慢性骨盤痛症候群など）など）、循環器疾患（肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞、虚血性心臓損傷、心不全、慢性腎疾患、腎不全、卒中、抹消循環障害、虚血性心臓損傷など）、創傷治癒（糖尿病性潰瘍、熱傷、褥瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群を含む急性粘膜傷害性疾患における急性粘膜損傷の治癒、とりわけアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害薬、ＤＮＡジャイレース阻害薬、代謝拮抗薬などの抗がん化学療法薬に関連する、ならびに細胞もしくはホルモン免疫療法、または放射線および移植片対宿主病など）に関連する粘膜損傷（粘膜炎または口内炎）、自己免疫性疾患（多発性硬化症、関節リウマチなど）、移植片対宿主病、発毛、骨粗鬆症、耳科疾患（難聴、耳鳴、めまい、平衡障害など）、眼科障害（緑内障、ドライアイなど）、糖尿病、低活動膀胱、臓器または幹細胞移植における幹細胞および骨髄生着の向上、神経発生および神経細胞死の阻害（精神神経障害、神経傷害、神経毒性障害、神経因性疼痛、神経変性障害）、筋肉再生（筋萎縮症、ジストロフィーおよび／または傷害）、子宮頸部熟化の治療または予防に使用するための医薬組成物であって、［１］から［２５］のいずれか１項に記載されている化合物またはその薬理学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
本実施形態は、下記により詳細に記載される。
本明細書に使用される用語が説明される。
用語「ハロゲン」は、本明細書に使用されるとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくは、フッ素または塩素である。
用語「５員ヘテロ芳香族環」は、本明細書に使用されるとき、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選択される１～４個の原子を含有する５員ヘテロ芳香族環を意味する。芳香族環の窒素原子は、Ｎ－オキシドであり得る。５員ヘテロ芳香族環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。
用語「６員ヘテロ芳香族環」は、本明細書に使用されるとき、１～４個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環を意味する。芳香族環の窒素原子は、Ｎ－オキシドであり得る。６員ヘテロ芳香族環の例には、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
用語「８～１０個の原子からなる二環式ヘテロ芳香族環」は、本明細書に使用されるとき、８～１０個の原子を含有し、そのうち１～４個が硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選択される、二環式ヘテロ芳香族環を意味する。芳香族環の窒素原子は、Ｎ－オキシドであり得る。８～１０個の原子からなる二環式ヘテロ芳香族環の例には、チエノチオフェニル、チエノフラニル、チエノイミダゾリル、フロイミダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、チアゾロピリジルおよびオキサゾロピラジニルが挙げられる。
用語「９または１０個の原子からなる縮合複素環」は、本明細書に使用されるとき、９または１０個の原子から構成され、そのうち２～５個がヘテロ原子であり、１～４個の二重結合および１～３個のカルボニルを含有してもよい、縮合芳香族または非芳香族環を意味する。９または１０個の原子からなる縮合複素環の例には、オキソジヒドロベンゾイソオキサゾリル、オキソトリアゾロピリジル、オキソピリドトリアジニル、オキソピロドトリアジニル、ジオキソピロドトリアジニルおよびジヒドロピリドトリアジニルが挙げられる。
用語「複素環」は、本明細書に使用されるとき、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選択される１～４個の原子を含有し、１～３個のカルボニルを含有してもよい、５～７員複素環を意味する。例には、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルなどのヘテロ芳香族環、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニルおよびジヒドロピリジルなどの不飽和複素環、ならびにモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、オキサチオラニル、オキサジナニル、オキソオキサチオラニル、ジオキソオキサチオラニル、オキソチアゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、ジチエパニル、オキサチエパニルおよびチアゼパニルなどの飽和複素環が挙げられる。
前述の「複素環」は、１以上の他の環と縮合し得ることに留意するべきである。例には、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマノニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニルおよびイソインドリニルが挙げられる。
用語「カルボニル」は、本明細書に使用されるとき、Ｃ＝Ｏ基を意味する。
用語「ホルミル」は、本明細書に使用されるとき、－ＣＨＯ基を意味する。
用語「アミノカルボニル」は、本明細書に使用されるとき、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２基を意味する。
用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、本明細書に使用されるとき、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシルおよびイソヘキシルが挙げられる。
用語「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル」は、本明細書に使用されるとき、１～６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸から誘導される直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔ－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１－メチルブチルカルボニル、２－メチルブチルカルボニル、１，２－ジメチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニルおよびイソヘキシルカルボニルが挙げられる。
用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」は、本明細書に使用されるとき、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基、すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－基を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル」は、本明細書に使用されるとき、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル基、すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－基を意味する。例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
用語「Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル」は、本明細書に使用されるとき、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基、すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２－基を意味する。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
用語「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノスルホニル」は、本明細書に使用されるとき、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を含有するアミノ置換スルホニル基、すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨＳＯ２－基を意味する。例には、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ－ブチルアミノスルホニルおよびｔｅｒｔ－ブチルアミノスルホニルが挙げられる。
用語「Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ」は、本明細書に使用されるとき、１個の水素が上記に記述されたＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルで置換されているアミノ基、すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＳＯ２ＮＨ－基を意味する。例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノおよびｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
用語「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」は、本明細書に使用されるとき、３～８個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
用語「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル」は、本明細書に使用されるとき、３～８個の炭素原子を有する単環式シクロアルカンカルボン酸から誘導されるシクロアルキルカルボニル基、すなわち、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－基を意味する。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニルの例には、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニルおよびシクロオクチルカルボニルが挙げられる。
用語「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルスルホニル」は、本明細書に使用されるとき、３～８個の炭素原子を有する環状アルキルスルホニル基、すなわち、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル－ＳＯ２－基を意味する。例には、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニルおよびシクロオクチルスルホニルが挙げられる。
用語「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルスルホニルアミノ」は、本明細書に使用されるとき、１個の水素が、上記に記述された３～８個の炭素原子を有するシクロアルキルスルホニルで置換されているアミノ基、すなわち、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル－ＳＯ２ＮＨ－基を意味する。例には、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブチルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ、シクロヘプチルスルホニルアミノおよびシクロオクチルスルホニルアミノが挙げられる。
用語「３～１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル」は、本明細書に使用されるとき、少なくとも１個の窒素原子を含有し、１以上の酸素または硫黄原子を含有してもよい、単環式、二環式または三環式の３、４、５、６、７、８、９または１０員の飽和または非芳香族、不飽和のヘテロシクロアルキル基を意味する。
３～１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、１以上の６員芳香族炭化水素または６員ヘテロ芳香族環と縮合し得る。更に、３～１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、架橋またはスピロ環を有していてもよい。３～１０員窒素含有ヘテロシクロアルキルの例には、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゼパニル、ジアゼパニル、オキサゾカニル、オクタヒドロインドリル、アザスピロヘプチル、オキサアザスピロヘプチル、オキサアザスピロオクチル、オキサアザスピロノニル、５－アザビシクロ［２，１，１］ヘキシル、２－アザビシクロ［２，１，１］ヘキシル、６－アザビシクロ［３，１，１］ヘプチル、３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプチル、３－アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル、２－アザビシクロ［２，２，１］ヘプチル、３－アザビシクロ［３，２，１］オクチル、８－アザビシクロ［３，２，１］オクチル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロオキサゼピニル、ジヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロチアゼピニル、ジヒドロチアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピリダジニルおよびジヒドロピラジニルが挙げられる。１以上の６員芳香族炭化水素または６員ヘテロ芳香族環と縮合し得る３～１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基の例には、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピンおよびテトラヒドロナフチリジンが挙げられる。
用語「３～８員ヘテロシクロアルキル」は、本明細書に使用されるとき、Ｎ，Ｎ－オキシド、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、１～３個のカルボニルを含有してもよい、単環式、二環式または三環式の３、４、５、６、７または８員ヘテロシクロアルキル基を意味する。
３～８員ヘテロシクロアルキル基は、１以上の他の６員芳香族炭化水素または６員ヘテロ芳香族環と縮合し得る。更に、３～８員ヘテロシクロアルキル基は、架橋またはスピロ環を有していてもよい。３～８員ヘテロシクロアルキルの例には、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゼパニル、ジアゼパニル、オキサゾカニル、オクタヒドロインドリル、アザスピロヘプチル、オキサアザスピロヘプチル、オキサアザスピロオクチル、オキサアザスピロノニル、５－アザビシクロ［２，１，１］ヘキシル、２－アザビシクロ［２，１，１］ヘキシル、６－アザビシクロ［３，１，１］ヘプチル、３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプチル、３－アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル、２－アザビシクロ［２，２，１］ヘプチル、３－アザビシクロ［３，２，１］オクチル、８－アザビシクロ［３，２，１］オクチル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロオキサゼピニル、ジヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロチアゼピニル、ジヒドロチアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピリダジニルおよびジヒドロピラジニルが挙げられる。１以上の６員芳香族炭化水素または６員ヘテロ芳香族環と縮合し得る３～８員ヘテロシクロアルキル基の例には、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピンおよびテトラヒドロナフチリジンが挙げられる。
用語「５～７員ヘテロシクロアルキル」は、本明細書に使用されるとき、Ｎ，Ｎ－オキシド、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、１～３個のカルボニルを含有してもよい、飽和または非芳香族、不飽和の単環式５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を意味する。５～７員ヘテロシクロアルキル基は、１以上の他の６員芳香族炭化水素または６員ヘテロ芳香族環と縮合し得る。５～７員ヘテロシクロアルキルの例には、イミダゾリジル、チアゾリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニルおよびテトラヒドロジアゼピニルが挙げられる。１以上の６員芳香族炭化水素または６員ヘテロ芳香族環と縮合し得る５～７員ヘテロシクロアルキル基の例には、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
用語「５～７員ヘテロシクロアルキルカルボニル」は、本明細書に使用されるとき、Ｎ，Ｎ－オキシド、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、１～３個のカルボニルを含有してもよい、飽和または非芳香族、不飽和の単環式５、６または７員ヘテロシクロアルキルカルボニル基、すなわち、５～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－基を意味する。５～７員ヘテロシクロアルキルカルボニルの例には、イミダゾリジルカルボニル、チアゾリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ジヒドロピラゾリルカルボニル、ジヒドロピロリルカルボニル、ジヒドロイミダゾリルカルボニル、ジヒドロオキサジアゾリルカルボニル、ジヒドロピラニルカルボニル、ピラニルカルボニル、テトラヒドロピラジニルカルボニル、アゼパニルカルボニル、ジアゼパニルカルボニル、オキサゼパニルカルボニル、チアゼパニルカルボニルおよびテトラヒドロジアゼピニルカルボニルが挙げられる。
用語「５～７員ヘテロシクロアルキルアミノ」は、本明細書に使用されるとき、Ｎ，Ｎ－オキシド、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、１～３個のカルボニルを含有してもよい、飽和または非芳香族、不飽和の単環式５、６または７員ヘテロシクロアルキルアミノ基、すなわち、５～７員ヘテロシクロアルキル－ＮＨ－基を意味する。５～７員ヘテロシクロアルキルアミノの例には、イミダゾリジルアミノ、チアゾリジルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモルホリニルアミノ、ジヒドロピラゾリルアミノ、ジヒドロピロリルアミノ、ジヒドロイミダゾリルアミノ、ジヒドロオキサジアゾリルアミノ、ジヒドロピラニルアミノ、ピラニルアミノ、テトラヒドロピラジニルアミノ、アゼパニルアミノ、ジアゼパニルアミノ、オキサゼパニルアミノ、チアゼパニルアミノおよびテトラヒドロジアゼピニルアミノが挙げられる。
用語「５～７員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル」は、本明細書に使用されるとき、Ｎ，Ｎ－オキシド、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、１～３個のカルボニルを含有してもよい、飽和または非芳香族、不飽和の単環式５、６または７員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基、すなわち、５～７員ヘテロシクロアルキル－ＮＨＣ（＝Ｏ）－基を意味する。５～７員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルの例には、イミダゾリジルアミノカルボニル、チアゾリジルアミノカルボニル、ピロリジニルアミノカルボニル、ピペリジニルアミノカルボニル、ピペラジニルアミノカルボニル、モルホリニルアミノカルボニル、チオモルホリニルアミノカルボニル、ジヒドロピラゾリルアミノカルボニル、ジヒドロピロリルアミノカルボニル、ジヒドロイミダゾリルアミノカルボニル、ジヒドロオキサジアゾリルアミノカルボニル、ジヒドロピラニルアミノカルボニル、ピラニルアミノカルボニル、テトラヒドロピラジニルアミノカルボニル、アゼパニルアミノカルボニル、ジアゼパニルアミノカルボニル、オキサゼパニルアミノカルボニル、チアゼパニルアミノカルボニルおよびテトラヒドロジアゼピニルアミノカルボニルが挙げられる。
用語「Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ」は、本明細書に使用されるとき、３～８個の炭素原子を含有する単環式飽和シクロアルコキシ基、すなわち、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－基を意味する。例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシが挙げられる。
用語「ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、本明細書に使用されるとき、同一または異なっている１～５個のハロゲンで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基を意味する。ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２，２－ジフルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、３－フルオロプロピル、２－フルオロプロピル、１－フルオロプロピル、３，３－ジフルオロプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、４－フルオロブチル、５－フルオロペンチルおよび６－フルオロヘキシルが挙げられる。
用語「ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書に使用されるとき、同一または異なっている１～５個のハロゲンで置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ基を意味する。ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２－クロロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、１，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエトキシ、２，２，２－トリクロロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、２－フルオロプロポキシ、１－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、１，１－ジフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、５－フルオロペントキシおよび６－フルオロヘキシルオキシが挙げられる。
用語「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル」は、本明細書に使用されるとき、ヒドロキシル基で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキルの例には、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロピル、４－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシブチル、１－ヒドロキシブチル、５－ヒドロキシペンチルおよび６－ヒドロキシヘキシルが挙げられる。
用語「１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノ」は、本明細書に使用されるとき、１または２個の水素が、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルで置換されていても良いアミノ基を意味する。例には、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１－メチルブチルアミノ、２－メチルブチルアミノ、１，２－ジメチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノおよびＮ－エチル－Ｎ－プロピルアミノが挙げられる。
用語「１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル」は、本明細書に使用されるとき、１または２個の水素が、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基を意味する。例には、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、１－メチルブチルアミノカルボニル、２－メチルブチルアミノカルボニル、１，２－ジメチルプロピルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニルおよびＮ－エチル－Ｎ－プロピルアミノカルボニルが挙げられる。
用語「１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノスルホニル」は、本明細書に使用されるとき、１または２個の水素が、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルで置換されていても良いアミノスルホニル基を意味する。例には、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ－ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、イソペンチルアミノスルホニル、ネオペンチルアミノスルホニル、１－メチルブチルアミノスルホニル、２－メチルブチルアミノスルホニル、１，２－ジメチルプロピルアミノスルホニル、ヘキシルアミノスルホニル、イソヘキシルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノスルホニルおよびＮ－エチル－Ｎ－プロピルアミノスルホニルが挙げられる。
用語「アリール」は、本明細書に使用されるとき、フェニル基またはナフチル基を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書に使用されるとき、５員ヘテロ芳香族環または６員ヘテロ芳香族環、または８～１０個の原子からなる二環式ヘテロ芳香族環を意味する。
下記のそれぞれの式に存在する官能基の定義では、上記に記載されたものが参照されることがあり、これらの記載は省略されていることがある。参照される定義は、以下に記述される実施形態に記載される用語のためのものである。
本実施形態は、以下の式（１）、（２）、（３）および（４）：
式（１）、（２）、（３）および（４）
化学式２６
Figure 2022524290000037
 ［式中、Ｇ１は、Ａ群から選択される置換基を有してもよいフェニル基、Ａ群から選択される置換基を有してもよい５員芳香族複素環基、Ａ群から選択される置換基を有してもよい６員芳香族複素環基、８～１０個の原子を有し、Ａ群から選択される置換基を有してもよい二環式芳香族複素環基、９または１０個の原子を有し、Ａ群から選択される置換基を有してもよい縮合複素環基、Ａ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、またはＡ群から選択される置換基を有してもよい３～８員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｇ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨＲ１Ｒ２、－ＣＨ（ＮＹ２）－ＣＨＲ１Ｒ２、－Ｓ－ＣＨＲ１Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｘ、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１Ｒ２または－ＳＯ２－ＣＨＲ１Ｒ２であり、ここでＸは－ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｑ１は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｑ２は、－Ｃ（Ｒ６）＝または－Ｎ＝であり、
Ｑ３は、－Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）－、－ＮＹ－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｑ４は、－Ｃ（Ｒ１０）＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を形成し、不飽和結合を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式の環、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式の環であり、３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子の代わりにケイ素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してもよく、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ９は、水素、または－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｙは、水素、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、
Ａ群は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルスルホニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルスルホニルアミノ、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノ、Ａ１群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノスルホニル、Ａ１群から選択される置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノ、Ｂ群から選択される置換基を有してもよいフェニル、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい５員芳香族複素環基、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい６員芳香族複素環基、またはＢ群から選択される置換基を有してもよい複素環基であり、
Ａ１群は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボニル、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノ、Ａ２群から選択される置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル、Ａ２群から選択される置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノ、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい５員芳香族複素環基、Ｂ群から選択される置換基を有してもよい６員芳香族複素環基、またはＢ群から選択される置換基を有してもよい複素環基であり、
Ａ２群は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、５員芳香族複素環基、６員芳香族複素環基、複素環基、または５～７員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｂ群は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノ、または５～７員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｃ群は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていても良いアミノ、または５～７員ヘテロシクロアルキル基であり、
但し、Ｑ３が－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）－であり、Ｒ９がメチルであり、Ｇ１が下記：
Figure 2022524290000038
 である場合、Ｇ２は、下記：
Figure 2022524290000039
 ではなく、
Ｑ３が－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）－であり、Ｒ９が水素であり、Ｇ１が下記：
Figure 2022524290000040
 である場合、Ｇ２は、下記：
Figure 2022524290000041
 ではない］のうちの１つにより表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
本実施形態の化合物またはこれらの薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は以下である。
Ｑ１は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）－、酸素または硫黄、好ましくは、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ－または－Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）－、より好ましくは、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－または－Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ－である。
Ｑ２は、Ｃ（Ｒ６）または窒素、好ましくはＣ（Ｒ６）である。
Ｑ３は、－Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）－、酸素または硫黄、好ましくは、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ－または－Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）－、より好ましくは、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－である。
Ｑ４は、Ｃ（Ｒ１０）または窒素、好ましくはＣ（Ｒ１０）である。
Ｇ１は、フェニル、５員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ芳香族環、８～１０個の原子からなる二環式ヘテロ芳香族環、９もしくは１０個の原子からなる縮合複素環、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、または３～８員ヘテロシクロアルキル基であり、これらはＡ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは以下のＣ１）からＣ４４）から選択される基であり、より好ましくはＣ２４）からＣ４４）からなる群から選択される基である。
Ｇ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨＲ１Ｒ２、－ＣＨ（ＮＹ２）－ＣＨＲ１Ｒ２、－Ｓ－ＣＨＲ１Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｘ、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１Ｒ２または－ＳＯ２－ＣＨＲ１Ｒ２、好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘである。
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素である、もしくはＣ群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つである、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い３～１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基を形成する。窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式構造を有し、これらは、縮合二環式、架橋二環式およびスピロ二環式構造を含んでもよく、ケイ素原子、窒素原子および／または酸素原子を含有してもよい。Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、これらが結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい３～１０員窒素含有ヘテロシクロアルキル基を形成し、より好ましくは、５または６員窒素含有ヘテロシクロアルキル基を形成する。
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、またはＣ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、好ましくは、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ５は、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、またはＣ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、好ましくは、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ６は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、またはＣ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、好ましくは、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、またはＣ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、好ましくは、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ９は、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、またはＣ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、好ましくは、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、またはＣ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、好ましくは、水素、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｙは、水素であり、またはＣ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される基である。
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシであり、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、より好ましくは、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ１群から選択される１以上の置換基を含有してもよいアミノ基を有し、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル、またはＡ１群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、好ましくは、水素、ハロゲン、カルボキシル、Ａ１群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、またはＡ１群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノであり、より好ましくは、水素、フッ素、カルボキシル、メチル、エチル、ジフルオロエチルまたはジメチルアミノである。
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ａ１群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～７員ヘテロシクロアルキルカルボニルおよび５～７員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルから選択される１つ、またはＡ１群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル、またはＢ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ芳香族環であり、好ましくは、水素、メチル、アセチル、ヒドロキシエチル、アミノエチルまたはメチルスルホニルエチルである。
本実施形態の好ましい化合物の例は、以下である。
化学式２７
Figure 2022524290000042
Figure 2022524290000043
Figure 2022524290000044
Figure 2022524290000045
Figure 2022524290000046
Figure 2022524290000047
本実施形態の化合物（１）、（２）および（３）は、必要であれば、日常的な方法に従って、その薬理学的に許容される塩とすることができる。用語「薬理学的に許容される塩」は、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸（例えば、無機もしくは有機塩基、または無機もしくは有機酸）を有する化合物の塩を意味する。
薬学的に許容される非毒性の塩基から誘導される塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などの無機塩基によるもの、ならびにピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニンおよびリジンなどの有機塩基によるものが挙げられる。
薬学的に許容される非毒性の酸から誘導される塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸などの鉱酸の酸塩、ならびに、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸およびパルミチン酸などの有機酸と化合物との組み合わせにより形成される塩が挙げられる。
更に、本実施形態の化合物（１）、（２）および（３）、ならびにこれらの薬理学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物として存在してもよい。上記に特定的に記載された好ましい化合物を含む、式（１）、（２）および（３）により表される誘導体、ならびにこれらの塩により形成される任意の水和物および溶媒和物が、本発明の範囲内に包含される。溶媒和することができる溶媒の例には、メタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルが挙げられる。
本実施形態の化合物（１）、（２）および（３）、ならびにこれらの薬理学的に許容される塩は、ラセミ化合物、鏡像異性体／ジアステレオマー、立体異性体または回転異性体であってもよい。
本実施形態の化合物（１）、（２）および（３）が１以上の不斉炭素原子を有する鏡像異性体である場合、それぞれの不斉炭素原子の絶対配置は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置のいずれかであり得る。これらの鏡像異性体、ならびにこれらの混合物は、全て本発明に包含される。更に、鏡像異性体の混合物として、両方の鏡像異性体の等量を含有するこれらのラセミ体も本発明に包含される。本発明の化合物（１）、（２）および（３）が固体または結晶体である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明に包含される。
本実施形態の化合物（１）、（２）および（３）の１以上が幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを全て包含する。
本実施形態の化合物（１）、（２）および（３）の１以上が互変異性体を有する場合、本発明は、これら全てを包含する。加えて、これらの薬理学的に許容される塩は、これらのプロトトロピー互変異性体を含む。
本実施形態の化合物（１）、（２）および（３）、ならびにこれらの薬理学的に許容される塩では、放射性同位体（例えば、３Ｈ、１４Ｃおよび３５Ｓ）などにより標識されている化合物が、本発明の化合物に含まれる。加えて、１以上の１Ｈ原子が２Ｈ（Ｄ）に置き換えられている、これらの重水素化（ｄｅｕｔｅｒｉｎａｔｅｄ）形態も、本発明に包含される。
本実施形態の化合物（１）、（２）および（３）の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５．０．０．１０６（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（登録商標））を使用して作成した。
本実施形態に使用される「１５－ＰＧＤＨ阻害機能」という用語は、活性プロスタグランジン（例えば、ＰＧＤ２、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２αおよびＰＧＩ２）、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）、ならびに分解促進性（ｐｒｏ－ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）脂質メディエーター（例えば、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＭａＲ１およびＬＸＡ４）（本明細書以下、これらは１５－ＰＧＤＨの基質として集合的に呼ばれる）の不活性化に重要な酵素である１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）を阻害する機能を指す。例えば、１５－ＰＧＤＨは、Ｃ１５位置のヒドロキシル基の酸化を触媒することにより、ＰＧＥ２を１５－ケトＰＧＥ２に変換する。
本実施形態の化合物（１）、（２）および（３）、ならびにこれらの薬理学的に許容される塩は、例えば、１５－ＰＧＤＨを阻害することによりＰＧＥ２の分解を抑制することが示されている。したがって、本発明の化合物（１）およびその薬学的に許容される塩は、１５－ＰＧＤＨの基質の不活性化を伴う疾患に適用され得る。このように、１５－ＰＧＤＨ阻害薬は、線維症（例えば、肺線維症、突発性肺線維症、肝線維症、強皮症および骨髄線維症）、炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、敗血症、喘息、および肺疾患、炎症性腸疾患、胃腸潰瘍（ＮＳＡＩＤ起因性潰瘍など）、自己炎症性疾患（ベーチェット病など）、血管炎症候群、急性肝傷害、急性腎傷害、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前立腺炎症候群（慢性早熟腺炎／慢性骨盤痛症候群など））、循環器疾患（例えば、肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性腎臓病、脳卒中、腎不全および末梢循環障害）、創傷（例えば、糖尿病性潰瘍、熱傷および褥創）、自己免疫性疾患（例えば、多発性硬化症および関節リウマチ）、移植片対宿主病、発毛、骨髄移植、臓器移植、骨粗鬆症、耳科疾患（例えば、難聴、耳鳴り、めまい、および平衡障害）、眼科疾患（例えば、緑内障およびドライアイ）、糖尿病、および／または低活動膀胱の、治療および／または予防剤として有用である。
本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）および（４）の製造方法
本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）および（４）、ならびにこれらの薬理学的に許容される塩は、以下のスキーム１～１５に詳細に記載されている方法のいずれか１つを使用して製造することができる。
本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）および（４）は、様々な合成方法の１つを使用して製造することができる。本発明の化合物（１）の代表的な製造方法が下記に記載される。
スキーム１
Figure 2022524290000048
 工程１－１
この工程は、化合物（１ａ）のカルボン酸基を、カップリング剤および塩基の存在下で溶媒中にアミン（２ａ）と反応させることによって変換して、化合物（３ａ）を製造する工程である。使用されるカップリング剤には、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などを挙げることができる。使用される塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などを挙げることができる。使用されるアミン（２ａ）の量は、化合物（１ａ）の１モルに対して約１～２モル当量である。反応は通常、溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮなどにおいて室温で実施することができる。反応時間は、出発物質、カップリング剤、塩基、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
工程１－２
この工程は、化合物（３ａ）を、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）などの塩基の存在化でパラジウム触媒系を使用して溶媒中にビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによって、化合物（４ａ）を製造する工程である。使用されるパラジウム触媒の例には、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］などを挙げることができる。使用される溶媒の例には、１，４－ジオキサン、トルエンなどを挙げることができる。使用されるビス（ピナコラト）ジボロンの量は、通常、化合物（３ａ）の１モルに対して約１～２モル当量である。反応は、通常、９０℃～溶媒の還流温度で実施することができる。反応時間は、出発物質、触媒系、塩基、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
工程１－３
この工程は、化合物（４ａ）を化合物（５ａ）と反応させて、最終化合物を製造する工程である。最終化合物は、化合物（４ａ）を、１，４－ジオキサン、ＤＭＥおよびＨ２Ｏなどの混合溶媒中に塩基の存在化でパラジウム触媒を使用して化合物（５ａ）と反応させることによって製造することができる。使用されるパラジウム触媒には、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ付加物［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）を有するトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］などを挙げることができる。塩基の例には、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などを挙げることができる。使用される化合物（５ａ）の量は、化合物（４ａ）の１モルに対して約１～２モル当量である。反応は、通常、９０℃～溶媒の還流温度で実施することができ、通常１～８時間で完了する。
スキーム２
Figure 2022524290000049
 工程２－１
この工程は、化合物（３ａ）を、化合物（６ａ）としてホウ酸エステルと、または化合物（７ａ）としてホウ酸と反応させて、最終化合物を製造する工程である。化合物（３ａ）は、適切な出発物質を手順１、工程１－１に記載されている条件下で使用して得ることができる。最終化合物は、スズキカップリング条件下で製造することができる。使用される化合物（６ａ）または（７ａ）は、通常、化合物（３ａ）の１モルに対して約１～２モル当量である。反応は、混合溶媒、例えば１，４－ジオキサンおよびＨ２Ｏ中で一般的に実施される。使用される塩基の例には、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３を挙げることができる。反応は、９０℃～溶媒の還流温度で実施することができる。反応時間は、出発物質、Ｐｄ触媒、塩基、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
スキーム３
Figure 2022524290000050
工程３－１
この工程は、化合物（８ａ）を化合物（５ａ）と反応させて、化合物（９ａ）を製造する工程である。化合物（９ａ）は、６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製について工程１－３に記載されている方法に従って製造することができる。
化合物（８ａ）は、中間体（４ａａ）の調製について工程１－２に記載されている方法に従って、エチル５－ブロモ－２－ナフトエートから製造することができる。
工程３－２
この工程は、化合物（９ａ）のエステル部分を加水分解して、化合物（１０ａ）を製造する工程である。化合物（１０ａ）は、化合物（９ａ）を、混合溶媒、例えばＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ中において塩基で処理し、続いてＨＣｌなどの酸を使用して酸性化することによって、製造することができる。使用される塩基の例には、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどを挙げることができる。反応は、通常、室温～溶媒の還流温度で実施することができる。反応時間は、基質、塩基、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
工程３－３
この工程は、化合物（１０ａ）のカルボン酸基をアミン（２ａ）と反応させることによって変換して、最終化合物を製造する工程である。最終化合物は、手順１の工程１－１または文献に記載されている任意の方法に従って製造することができる。
スキーム４
Figure 2022524290000051
 工程４－１
この工程は、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤を使用するＮ－アルキル化の工程である。アルキル化された化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕなどを、溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦなどにおいて使用することによって、製造することができる。使用されるアルキル化剤の量は、通常、出発物質の１モルに対して約１～２モル当量である。反応時間および温度は、出発物質、アルキル化剤、塩基および使用される溶媒に応じて変わる。
スキーム５
Figure 2022524290000052
 工程５－１
この工程は、カルボン酸を対応する酸塩化物（１１ａ）に変換する工程である。カルボン酸（５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸、４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２，６－ジフルオロ安息香酸、４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－フルオロ－６－メトキシ安息香酸、５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）ピリミジン－２－カルボン酸）は、手順１の工程１－３に記載されている方法に従ってスズキカップリングにより調製することができる、または（４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸）は、塩基性条件下で対応するメチルエステル（メチル４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－フルオロベンゾエート）を加水分解することにより、調製することができる。
工程５－２
この工程は、化合物（１１ａ）の酸塩化物部分を第一級アミドに変換して、最終化合物を製造する工程である。最終化合物は、アンモニアをＭｅＯＨなどの溶媒中で反応させることにより、製造することができる。
工程５－３
この工程は、化合物（１１ａ）の酸塩化物部分をアミドに変換して、最終化合物を製造する工程である。最終化合物は、アミン（１２ａ）を、１，４－ジオキサンおよびＴＨＦなどの溶媒中にＤＩＰＥＡおよびＴＥＡなどの塩基の存在下でアミン（１２ａ）と反応させることにより、製造することができる。反応は、周囲温度で実施することができる。
スキーム６
Figure 2022524290000053
 工程６－１
この工程は、一般的手順１または２に従って製造された化合物のエステル部分を還元する工程である。還元化合物は、溶媒中に還元剤、例えば水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などと反応させることによって、製造することができる。使用される溶媒の例には、ＴＨＦなどを挙げることができる。反応は、通常、－２０℃または室温で実施することができる。反応時間は、出発物質、還元剤、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
スキーム７
Figure 2022524290000054
 工程７－１
この工程は、一般的手順１または２に従って製造された化合物のキノリン－Ｎを酸化する工程である。予測されるＮ－オキシド誘導体は、溶媒中にメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの酸化剤と反応させることによって、製造することができる。使用される溶媒の例には、ＤＣＭなどを挙げることができる。反応は、通常、室温で実施することができる。反応時間は、出発物質、酸化剤、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
スキーム８
Figure 2022524290000055
工程８－１
この工程は、化合物（１３ａ）のカルボン酸部分をアミン（２ａ）と反応させることによって変換して、化合物（１４ａ）を製造する工程である。化合物（１４ａ）は、手順１の工程１－１に記載されている方法または文献に記載されている他の方法に従って製造することができる。
工程８－２
この工程は、化合物（１４ａ）をホウ酸エステル（６ａ）と反応させて、最終化合物を製造する工程である。最終化合物は、手順２の工程２－１に記載されている方法または文献に記載されている他の方法に従って製造することができる。
スキーム９
Figure 2022524290000056
工程９－１
この工程は、一般的手順１の工程１－２に記載されている条件に従って実施することができる。
工程９－２
この工程は、一般的手順１の工程１－３に記載されている条件に従って実施することができる。
スキーム１０
Figure 2022524290000057
 工程１０－１
この工程は、溶媒、例えばＴＨＦなどにおいて塩基、例えば、ＮａＨおよびナトリウムヘキサメチルジシリルアミド［（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨ・Ｎａ］などの存在下でアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルを使用して化合物（５ａａ）をアルキル化する工程である。反応時間は、出発物質、アルキル化剤、塩基、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。アルキル化生成物（５ａｅおよび５ａｆ）の相対量は、反応条件に応じて変わる。
スキーム１１
Figure 2022524290000058
 工程１１－１
この工程は、化合物（５ａｇ）をヒドラジン誘導体（５ａｈ）に変換する工程である。化合物（５ａｈ）は、化合物（５ａｇ）を溶媒中に塩基の存在下または非存在下でヒドラジンと反応させることによって、製造することができる。使用される塩基の例には、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどを挙げることができる。使用されるヒドラジンの量は、化合物（５ａｇ）の１モルに対して約２～５モル当量であり得る。使用される溶媒の例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどを挙げることができる。反応は、室温～使用される溶媒の還流温度で実施することができる。反応時間は、出発物質、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
工程１１－２
この工程は、化合物（５ａｈ）を化合物（５ａｉ）に変換する工程である。化合物（５ａｉ）は、化合物（５ａｈ）を塩基の存在下または非存在下でＣＤＩまたはトリホスゲンと反応させることによって、製造することができる。使用される溶媒の例には、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮなどを挙げることができる。使用されるＣＤＩまたはトリホスゲンの量は、化合物（５ａｈ）の１モルに対して約１～３モル当量であり得る。反応は、室温～使用される溶媒の還流温度で実施することができる。
工程１１－３
この工程は、化合物（５ａｉ）をアルキル化して、所望の化合物（５ａｊ）をもたらす工程である。化合物（５ａｊ）は、化合物（５ａｉ）を塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させることによって、製造することができる。使用される塩基の例には、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などを挙げることができる。使用される溶媒の例には、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを挙げることができる。反応は、通常、室温で実施することができる。
スキーム１２
Figure 2022524290000059
 工程１２－１
この工程は、トルエンおよび１，４－ジオキサンなどの溶媒中にＮａＯｔＢｕおよびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下でＸａｎｔＰｈｏｓを伴うＰｄ２（ｄｂａ）３などの触媒系を使用するバックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリングを介して、化合物（３ａ）をアミン（１６ａ）と還流条件下で反応させて、最終化合物を製造する工程である。反応時間は、基質、触媒系、塩基および使用される溶媒に応じて変わる。
スキーム１３
Figure 2022524290000060
 工程１３－１
この工程は、化合物（１７ａ）を塩化物誘導体（１８ａ）に変換する工程である。化合物（１７ａ）は、市販のものであり得る、または文献に記載されている任意の方法に従って製造され得る。化合物（１８ａ）は、化合物（１７ａ）を塩化ホスホリル中で反応させることによって、製造することができる。反応は、通常、加熱条件下で１時間実施することができる。
工程１３－２
この工程は、化合物（１８ａ）をアミン（１６ａ）と反応させて、化合物（１９ａ）を製造する工程である。化合物（１９ａ）は、化合物（１８ａ）をＤＭＳＯ中にフッ化カリウム（ＫＦ）およびＤＩＰＥＡの存在下でアミン（１６ａ）と反応させることによって、製造することができる。使用される化合物（１６ａ）の量は、通常、化合物（１８ａ）の１モルに対して約１～２モル当量である。反応は、通常、加熱条件下で一晩実施することができる。
工程１３－３
この工程は、臭化物（１９ａ）をカルボン酸（２０ａ）に変換する工程である。化合物（２０ａ）は、ＤＭＦ中にＴＥＡなどの塩基の存在下で触媒系としてＰｄ（ＯＡｃ）２およびＸａｎｔＰｈｏｓを使用して、化合物（１９ａ）をギ酸およびＤＣＣと反応させることによって、製造することができる。使用されるギ酸の量は、通常、化合物（１９ａ）の１モルに対して約７～１０モル当量である。反応は、通常、１００℃で一晩実施することができる。
工程１３－４
この工程は、化合物（２０ａ）のカルボン酸基をアミン（２ａ）と反応させることによって変換して、最終化合物を製造する工程である。最終化合物は、ＤＭＦ中に塩基としてＤＩＰＥＡの存在下で活性化剤としてＨＡＴＵを使用して製造することができる。使用される化合物（２ａ）の量は、化合物（２０ａ）の１モルに対して約１～２モル当量である。反応は、通常、室温で実施することができる。
スキーム１４
Figure 2022524290000061
工程１４－１
この工程は、化合物（２１ａ）のアルデヒド部分を対応するアルコール（２３ａ）に変換する工程である。化合物（２３ａ）は、化合物（２１ａ）を溶媒、例えばＴＨＦなどにおいてグリニャール試薬（２２ａ）と反応させることによって、製造することができる。反応は優先的に低温（０℃）で実施され、次いで一晩かけて室温に温められる。
工程１４－２
この工程は、化合物（２３ａ）をホウ酸エステル（６ａ）と反応させて、最終化合物をもたらす工程である。最終化合物は、混合溶媒、例えば１，４－ジオキサンおよびＨ２Ｏ中に塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の存在下でＰｄ触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭを使用する、スズキカップリング条件下で製造することができる。反応は、９０℃～溶媒の還流温度で実施することができる。反応時間は、出発物質、Ｐｄ触媒、塩基、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
工程１４－３
この工程は、一般的手順１の工程１－２に記載されている条件に従って実施することができる。
工程１４－４
この工程は、一般的手順１の工程１－３に記載されている条件に従って実施することができる。
スキーム１５
Figure 2022524290000062
工程１５－１
この工程は、一般的手順１の工程１－１に記載されている条件に類似した条件を使用して実施することができる。
工程１５－２（ｉ、ｉｉ）
この工程は、文献（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，５１，１５３６２～１５３６５）に記載されている条件に類似した条件を使用して実施することができる。
工程１５－３
この工程は、溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦなどにおいて塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下でトリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を使用して、化合物（２６ａ）のヒドロキシ部分をトリフレートに変換する工程である。反応は、通常、０℃～室温で実施することができ、１～３時間で完了する。
スキーム１６
Figure 2022524290000063
工程１６－１
この工程は、化合物（２３ａ）のアルコール部分を対応するケトン（２８ａ）に変換する工程である。化合物（２８ａ）は、化合物（２３ａ）を溶媒、例えばＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨＣｌ３などにおいて酸化試薬、例えばＭｎＯ２と反応させることによって、製造することができる。反応は、室温～５０℃で一晩実施することができる。反応時間は、出発物質、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
工程１６－２
この工程は、化合物（２８ａ）をホウ酸エステル（６ａ）と反応させて、最終化合物（２９ａ）をもたらす工程である。最終化合物は、混合溶媒、例えば１，４－ジオキサンおよびＨ２Ｏ中に塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の存在下でＰｄ触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭを使用する、スズキカップリング条件下で製造することができる。反応は、９０℃～溶媒の還流温度で実施することができる。反応時間は、出発物質、Ｐｄ触媒、塩基、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
スキーム１７
Figure 2022524290000064
工程１７－１
この工程は、ケトン（２９ａ）をアミンと反応させて、最終化合物（３０ａ）をもたらす工程である。最終化合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦなどの溶媒中にＴｉ（ＯｉＰｒ）４を使用する還元的アミノ化条件で、続いてＮａＢＨ４などの還元剤の添加により、製造することができる。
スキーム１８
Figure 2022524290000065
工程１８－１
この工程は、ケトン（２９ａ）を第一級アミンと反応させて、最終化合物（３１ａ）をもたらす工程である。最終化合物は、混合溶媒、例えばＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ中に還元剤（ＮａＣＮＢＨ３）を使用する、還元的アミノ化条件下で製造することができる。反応は、６５℃で一晩実施することができる。
スキーム１９
Figure 2022524290000066
工程１９－１
この工程は、化合物（３２ａ）の塩化スルホニル基を、塩基の存在化で溶媒中にアミン（２ａ）と反応させることによって変換して、化合物（３３ａ）を製造する工程である。使用される塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどであり得る。使用されるアミン（２ａ）の量は、化合物（３２ａ）の１モルに対して約１～２モル当量である。反応は通常、溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦなどにおいて室温で実施することができる。
工程１９－２
この工程は、化合物（３３ａ）を、化合物（６ａ）としてホウ酸エステルと反応させて、最終化合物を製造する工程である。最終化合物は、スズキカップリング条件下で製造することができる。使用される化合物（６ａ）は、通常、化合物（３３ａ）の１モルに対して約１～２モル当量である。反応は、混合溶媒、例えば１，４－ジオキサンおよびＨ２Ｏ中で一般的に実施される。使用される塩基の例には、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３を挙げることができる。反応は、９０℃～溶媒の還流温度で実施することができる。反応時間は、出発物質、Ｐｄ触媒、塩基、溶媒および使用される反応温度に応じて変わる。
スキーム２０
Figure 2022524290000067
工程２０－１
この工程は、化合物（３２ａ）の塩化スルホニル基を、溶媒、例えばトルエンなどの存在化でＰＰｈ３と反応させることによって還元して、化合物（３４ａ）を製造する工程である。反応は、通常、室温で実施することができ、通常１時間で完了する。
工程２０－２
この工程は、化合物（３４ａ）を、塩基、例えばＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＥｔの存在下で、溶媒、例えばＤＭＦ、アセトン、ＤＣＭなどにおいて、化合物（３５ａ）としてシクロアルキルハロゲン化物と反応させて、化合物（３６ａ）を製造する工程である。反応は、通常、６０℃で実施することができる。反応時間は、出発物質、塩基、溶媒および使用される反応温度に応じて変わる。
工程２０－３
この工程は、化合物（３６ａ）を、化合物（６ａ）としてホウ酸エステルと反応させて、最終化合物を製造する工程である。最終化合物は、スズキカップリング条件下で製造することができる。使用される化合物（６ａ）は、通常、化合物（３６ａ）の１モルに対して約１～２モル当量である。反応は、混合溶媒、例えば１，４－ジオキサンおよびＨ２Ｏ中で一般的に実施される。使用される塩基の例には、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３を挙げることができる。反応は、９０℃～溶媒の還流温度で実施することができる。反応時間は、出発物質、Ｐｄ触媒、塩基、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
スキーム２１
Figure 2022524290000068
工程２１－１
この工程は、一般的手順２０に従って製造された化合物のチオエーテルを酸化する工程である。予測されるスルホン誘導体は、溶媒中にｍＣＰＢＡなどの酸化剤と反応させることによって、製造することができる。使用される溶媒の例には、ＤＣＭ、ＣＨ３ＣＮなどを挙げることができる。使用される酸化剤の量は、チオエーテル化合物の１モルに対して約２モル当量である。反応は、通常、室温で実施することができる。反応時間は、出発物質、酸化剤、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
スキーム２２
Figure 2022524290000069
工程２２－１
この工程は、一般的手順２０に従って製造された化合物のチオエーテルを酸化する工程である。予測されるスルホキシド誘導体は、溶媒中にｍＣＰＢＡなどの酸化剤と反応させることによって、製造することができる。使用される溶媒の例には、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＣＨ３ＣＮなどを挙げることができる。使用される酸化剤の量は、チオエーテル化合物の１モルに対して約１モル当量である。反応は、通常、室温で実施することができる。反応時間は、出発物質、酸化剤、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。
スキーム２３
Figure 2022524290000070
工程２３－１
この工程は、溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦなどにおいて塩基、例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３などの存在下でアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルを使用して化合物（３ｅｇ）をアルキル化する工程である。反応時間は、出発物質、アルキル化剤、塩基、使用される溶媒および反応温度に応じて変わる。アルキル化生成物（３ｅｈおよび３ｅｉ）の相対量は、反応条件に応じて変わる。
本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）および（４）の薬学的に許容される塩は、本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）および（４）を、それぞれ日常的な方法（「Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ、２００３、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．６６、２～１９、１９９７、ならびにＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｖｅｒｌａｇ、Ｚｕｒｉｃｈ ２００２など）に従って使用して製造することができる。
上記に記述されたスキームは、本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）および（４）、ならびにこれらの中間生成物を製造する方法の実例である。これらを、当業者が容易に理解し、実行することができる様々な異なるスキームに改変することができる。
１以上の官能基が保護されなければならない種類のものである場合では、保護基の導入および除去を標準的な方法に従って適切に組み合わせることができる。保護基の種類、ならびにこれらの導入および除去では、例示的な方法がＴｈｅｏｄｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６に記載されている。
本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）および（４）、ならびにこれらの薬理学的に許容される塩のうちの１つを製造するために使用される中間生成物は、必要であれば、当業者に広く知られている単離および精製方法、例えば、溶媒抽出、結晶化、再結晶化、クロマトグラフィーおよび分取高速液体クロマトグラフィーを使用して、単離および精製することができる。
本実施形態における「１５－ＰＧＤＨ阻害機能」という用語は、１５－ＰＧＤＨに対して阻害作用を示すことを意味する。
本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）および（４）、ならびにこれらの薬理学的に許容される塩は、例えば、マウス肺組織の１５－ＰＧＤＨ酵素阻害試験および１５－ＰＧＤＨ阻害活性アッセイに強力な阻害活性を有する。したがって、本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）および（４）、ならびにこれらの薬理学的に許容される塩は、線維症（肺線維症、突発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、強皮症、骨髄線維症など）、炎症性疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、敗血症、喘息および肺疾患の増悪、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、胃潰瘍（ＮＳＡＩＤ起因性潰瘍など）、自己炎症性疾患（ベーチェット病など）、血管炎症候群、急性肝傷害、急性腎傷害、非アルコール性脂肪性肝炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前立腺炎症候群（慢性早熟腺炎／慢性骨盤痛症候群など）など）、循環器疾患（肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞、虚血性心臓損傷、心不全、慢性腎疾患、腎不全、卒中、抹消循環障害、虚血性心臓損傷など）、創傷治癒（糖尿病性潰瘍、熱傷、褥瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群を含む急性粘膜傷害性疾患における急性粘膜損傷の治癒、とりわけアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害薬、ＤＮＡジャイレース阻害薬、代謝拮抗薬などの抗がん化学療法薬に関連する、ならびに細胞もしくはホルモン免疫療法、または放射線および移植片対宿主病などに関連する粘膜損傷（粘膜炎または口内炎）、自己免疫性疾患（多発性硬化症、関節リウマチなど）、移植片対宿主病、発毛、骨粗鬆症、耳科疾患（難聴、耳鳴、めまい、平衡障害など）、眼科障害（緑内障、ドライアイなど）、糖尿病、低活動膀胱、臓器または幹細胞移植における幹細胞および骨髄生着の向上、神経発生および神経細胞死の阻害（精神神経障害、神経傷害、神経毒性障害、神経因性疼痛、神経変性障害）、筋肉再生（筋萎縮症、ジストロフィーおよび／または傷害）、子宮頸部熟化の治療および／または予防剤として有用である。
これらを、線維症（肺線維症、突発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、強皮症、骨髄線維症など）、炎症性疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、敗血症、喘息および肺疾患の増悪、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、胃潰瘍（ＮＳＡＩＤ起因性潰瘍など）、自己炎症性疾患（ベーチェット病など）、血管炎症候群、急性肝傷害、急性腎傷害、非アルコール性脂肪性肝炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前立腺炎症候群（慢性早熟腺炎／慢性骨盤痛症候群など）など）、循環器疾患（肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞、虚血性心臓損傷、心不全、慢性腎疾患、腎不全、卒中、抹消循環障害、虚血性心臓損傷など）、創傷治癒（糖尿病性潰瘍、熱傷、褥瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群を含む急性粘膜傷害性疾患における急性粘膜損傷の治癒、とりわけアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害薬、ＤＮＡジャイレース阻害薬、代謝拮抗薬などの抗がん化学療法薬に関連する、ならびに細胞もしくはホルモン免疫療法、または放射線および移植片対宿主病などに関連する粘膜損傷（粘膜炎または口内炎）、自己免疫性疾患（多発性硬化症、関節リウマチなど）、移植片対宿主病、発毛、骨粗鬆症、耳科疾患（難聴、耳鳴、めまい、平衡障害など）、眼科障害（緑内障、ドライアイなど）、糖尿病、低活動膀胱、臓器または幹細胞移植における幹細胞および骨髄生着の向上、神経発生および神経細胞死の阻害（精神神経障害、神経傷害、神経毒性障害、神経因性疼痛、神経変性障害）、筋肉再生（筋萎縮症、ジストロフィーおよび／または傷害）、子宮頸部熟化の治療および／または予防のための医薬の製造に使用することができる。
更に、本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）または（４）を有効成分として含有する医薬は、１５－ＰＧＤＨが関与する様々な疾患状態（例えば、線維症（肺線維症、突発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、強皮症、骨髄線維症など）、炎症性疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、敗血症、喘息および肺疾患の増悪、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、胃潰瘍（ＮＳＡＩＤ起因性潰瘍など）、自己炎症性疾患（ベーチェット病など）、血管炎症候群、急性肝傷害、急性腎傷害、非アルコール性脂肪性肝炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前立腺炎症候群（慢性早熟腺炎／慢性骨盤痛症候群など）など）、循環器疾患（肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞、虚血性心臓損傷、心不全、慢性腎疾患、腎不全、卒中、抹消循環障害、虚血性心臓損傷など）、創傷治癒（糖尿病性潰瘍、熱傷、褥瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群を含む急性粘膜傷害性疾患における急性粘膜損傷の治癒、とりわけアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害薬、ＤＮＡジャイレース阻害薬、代謝拮抗薬などの抗がん化学療法薬に関連する、ならびに細胞もしくはホルモン免疫療法、または放射線および移植片対宿主病などに関連する粘膜損傷（粘膜炎または口内炎）、自己免疫性疾患（多発性硬化症、関節リウマチなど）、移植片対宿主病、発毛、骨粗鬆症、耳科疾患（難聴、耳鳴、めまい、平衡障害など）、眼科障害（緑内障、ドライアイなど）、糖尿病、低活動膀胱、臓器または幹細胞移植における幹細胞および骨髄生着の向上、神経発生および神経細胞死の阻害（精神神経障害、神経傷害、神経毒性障害、神経因性疼痛、神経変性障害）、筋肉再生（筋萎縮症、ジストロフィーおよび／または傷害）、子宮頸部熟化）の予防および／または治療剤に使用することができる。
本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）もしくは（４）、またはこの薬理学的に許容される塩を含有する医薬
本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）および（４）、ならびにこれらの薬理学的に許容される塩のうちの１つを有効成分として含有する医薬は、これらの用途に応じて様々な剤形に処方され得る。そのような剤形の例には、散剤、粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、パッチ剤および舌下剤が挙げられ、これらは経口的または非経的に投与される。
これらの医薬は、有効成分として本発明の化合物（１）、（２）、（３）もしくは（４）、またはこの薬理学的に許容される塩、および薬理学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物として、これらの剤形に基づいて既知の方法を使用して処方することができる。そのような医薬組成物に含有される添加剤の例には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤および可溶化剤が挙げられる。医薬組成物は、本発明の化合物（１）、（２）、（３）もしくは（４）、またはこの薬理学的に許容される塩を添加剤と適切に混合することによって、または添加剤により希釈する、もしくは添加剤に溶解することによって調製され得る。更に、１５－ＰＧＤＨ阻害薬以外の薬物と組み合わせて使用される場合、医薬の有効成分および他の薬物は、上記に記載された方法と類似の方法によって一緒または別々に処方され得る。
本実施形態による医薬は、全身的、または局所的および経口的、または非経口的に投与することができる（例えば、経鼻、肺内、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内または経皮投与）。
本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）もしくは（４）、またはこの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物が実際の治療に使用される場合、有効成分、すなわち、本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）もしくは（４）、またはこの薬理学的に許容される塩の投与量は、例えば、患者の年齢、性別および体重、疾患の重症度、ならびに治療のレベルに応じて適切に決定される。例えば、成人（体重６０ｋｇ）への経口投与では、組成物は、単回用量または分割用量として１日におよそ０．０３～１０００ｍｇ／体の投与量で適切に投与され得る。経口投与の１日投与量は、好ましくは０．０６～５４０ｍｇ／体、より好ましくは０．１８～１８０ｍｇ／体である。成人への非経口投与では、組成物は、単回用量または分割用量として１日に一人当たりおよそ０．０１～３００ｍｇの投与量で適切に投与され得る。非経口投与の１日投与量は、好ましくは０．０１～１００ｍｇ／体、より好ましくは０．０６～６０ｍｇ／体である。更に、本実施形態の化合物（１）、（２）、（３）もしくは（４）、またはこの薬理学的に許容される塩の投与量は、１５－ＰＧＤＨ阻害薬以外の薬物の投与量に応じて減少され得る。
本発明は、実験例、実施例および参照例に基づいて下記により詳細に記載される。化合物（１）、（２）、（３）および（４）の製造に使用される原料化合物を製造する方法も、一部の原料化合物が新規であるので、参照例に記載されている。本発明は、以下の実施例に記載されている化合物に限定されず、改変が本発明の範囲を逸脱しない限り、改変され得る。
参照例、実施例および表に使用される略語および頭字語のうち、１Ｈ－ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴分光を使用して得たスペクトルを表し、ＣＤＣｌ３およびＤＭＳＯ－ｄ６はクロロホルム－ｄおよびジメチルスルホキシド－ｄ６をそれぞれ表し、ＭＳ（ＥＳＩ＋）はエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析によって得たデータを表す。
構造式の中実楔形および破線三角形は、鏡像異性体における原子の相対的位置を示し、絶対的配置ではない。実線および破線は、ラセミ体およびラセミ体の分割によって得た鏡像異性体における原子の相対的位置を示す。
実験手順
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オンの合成
Figure 2022524290000071
 工程１－１
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５－ブロモナフタレン－２－カルボン酸（１ａａ）（２．５ｇ）、４，４－ジフルオロピペリジン（２ａａ）（１．３３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５．６８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。生成物を水層からＥｔＯＡｃで抽出（×２）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、予測される生成物を淡黄色の固体（３．２２ｇ、９１％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４，３５６。
工程１－２
（５－ブロモ－２－ナフチル）－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）メタノン（３ａａ）（１．５ｇ）、ＫＯＡｃ（８３１．３３ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２９ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０９．８８ｍｇ）の混合物を脱ガスし、窒素で３回戻し充填した。１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した後、混合物を再び脱ガスし、窒素で３回戻し充填し、９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、予測される生成物を黄色の油状物（定量収率）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２。
工程１－３
（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ナフチル］メタノン（４ａａ）（２００ｍｇ）、５－ブロモ－２－メチルイソインドリン－１－オン（５ａａ）（１２４ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（８９．５ｍｇ）の混合物を含有する反応容器を、脱ガスし、窒素で３回戻し充填した。１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した後、反応混合物を脱ガスし、窒素で戻し充填した。得られた混合物を１００℃で１．５時間撹拌および加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、予測される生成物を白色の固体（１３９．３ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.25 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.54-4.05 (4H, m), 4.50 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.53-7.65 (4H, m), 7.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.02 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 421.
以下の化合物は、５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オンに類似した条件を使用し、一般的手順１（スキーム１）に従って合成した。
３－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000072
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.17 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.75-3.81 (4H, m), 4.60 (2H, s), 7.65 (2H, d, J= 4.6 Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, t, J=4.6 Hz), 8.44 (1H, d, J=1.9 Hz), 9.01 (1H, d, J=1.9 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 428.
７－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2022524290000073
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.17 (4H, m), 3.76-3.82 (4H, m), 7.65 (2H, d, J=4.6 Hz), 7.93 (1H, s), 8.01-8.06 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.77 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 427.
６－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000074
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.17 (4H, m), 3.75-3.81 (4H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.03-8.09 (1H, m), 8.19 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.49 (1H, s), 12.80 (1H, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 426.
３－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000075
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.12 (4H, m), 3.77-3.81 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.63-7.69 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.03-8.09 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=1.9 Hz), 9.03 (1H, d, J=1.9 Hz), 9.12 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 414.
３－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾチオフェン－３－イル］－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000076
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08 (4H, br s), 3.34 (3H, s), 3.45-4.15 (4H, m), 4.54 (2H, s), 7.49 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.70 (1H, s), 7. 87 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.01-8.08 (2H, m), 9.01 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 428.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000077
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (4H, br s), 3.57-3.85 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (1H, dd, J=8.2, 1.7 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.25 (1H, s), 8.27-8.29 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.48 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+426.
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2022524290000078
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.28-3.86 (4H, m), 7.58 (1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.28-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, s), 9.07 (1H, d, J=2.1 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 427.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000079
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02 (4H, br s), 2.57 (3H, s), 3.40-3.96 (4H, m), 7.36 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 7.93 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.6 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 440.
３－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－２－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000080
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (4H, br s), 3.16 (3H, s), 3.51-3.82 (4H, m), 4.59 (2H, s), 7.63 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.04-8.09 (2H, m), 8.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.51 (2H, d, J=7.2 Hz), 9.18 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 422.
３－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000081
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.18 (3H, s), 3.45-3.84 (4H, m), 4.60 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.1, 1.2 Hz ), 7.71-7.75 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.20 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.80 (1H, d, J=1.9 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 422.
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2022524290000082
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.31 (4H, m), 3.37-4.17 (7H, m), 7.45 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.61-7.68 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.02 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.1 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+434.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000083
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86-2.28 (4H, m), 3.39-4.17 (4H, m), 6.61 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.39-7.48 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.64-7.70 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.97-8.07 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.77 (1H, s), 10.59 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 420.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000084
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 (4H, br s), 3.41-4.15 (4H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.04 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.23 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.05 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 420.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン
Figure 2022524290000085
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.43-3.84 (4H, m), 4.56 (2H, s), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.70-7.76 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.12-8.17 (3H, m), 8.84 (1H, s), 9.06 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 408.
メチル４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－フルオロベンゾエート
Figure 2022524290000086
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.44-3.83 (4H, m), 3.91 (3H, s), 7.48 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.53-7.61 (3H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.04-8.08 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.17 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 428.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２，３－ジメチルイソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000087
 出発物質５－ブロモ－２，３－ジメチルイソインドリン－１－オン（５ａｅ－ａｉ）は、手順１０に記載されている方法を使用して得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.95-2.18 (4H, m), 3.21 (3H, s), 3.56-4.02 (4H, m), 4.57 (1H, q, J=6.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.54-7.66 (4H, m), 7.90 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.94-7.99 (2H, m), 8.03 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 435.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２，３，３－－トリメチルイソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000088
 出発物質５－ブロモ－２，３，３－トリメチルイソインドリン－１－オン（５ａｆ－ａｉ）は、手順１０に記載されている方法を使用して得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 1.96-2.19 (4H, m), 3.12 (3H, s), 3.53-4.04 (4H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.54-7.59 (3H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.91-7.99 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+449.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000089
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.24 (4H, m), 3.26-4.17 (4H, m), 7.13 (1H, s), 7.41-7.52 (2H, m), 7.56-7.69 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.91-8.00 (3H, m), 8.02 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.86 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 419.
３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン
Figure 2022524290000090
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (4H, br s), 3.35-4.17 (4H, m), 6.64 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.1, 7.2 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.07 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.04 (1H, d, J=1.2 Hz), 12.09 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+420.
３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オン
Figure 2022524290000091
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (4H, br s), 3.35-4.16 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.2, 6.2 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.02- 8.09 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.27 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=1.9 Hz), 10.36 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 421.
３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000092
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.13 (4H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.72-3.84 (2H, m), 4.52 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz ), 7.63-7.65 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.19-8.21 (2H, m), 8.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.07 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 408.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－４－メチルフタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000093
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.09 (4H, br s), 2.62 (3H, s), 3.53-4.10 (4H, m), 7.55 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J=7.1, 1.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.13 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.51 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 434.
８－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
Figure 2022524290000094
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.18 (4H, m), 3.57-3.75 (2H, m), 3.88-4.08 (2H, m), 6.58 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.58-7.73 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.08-8.10 (2H, m), 8.33 (1H, d, J=6.4 Hz), 9.28 (1H, d, J=6.4 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 420.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン
Figure 2022524290000095
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.13 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.44-3.56 (2H, m), 3.70-3.83 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.71-7.77 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.11-8.17 (3H, m), 9.05 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 422.
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－１－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 2022524290000096
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (4H, br s), 3.45-3.56 (5H, m), 3.79 (2H, br s), 7.40 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.64-7.65 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.12-8.18 (3H, m), 11.66 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 450.
４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２，６－ジフルオロ安息香酸
Figure 2022524290000097
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.23 (4H, m), 3.62-4.06 (4H, m), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.63-7.67 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.06 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 432.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2022524290000098
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.22 (4H, m), 3.61-4.03 (4H, m), 7.58-7.60 (2H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.09-8.11 (2H, m), 9.15 (2H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 398.
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2022524290000099
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.88-2.36 (4H, m), 3.31-4.16 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.4, 6.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.08 (1H, s), 10.36 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 421.
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2022524290000100
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86-2.27 (4H, m), 3.23-4.06 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.4, 7.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, s), 9.03 (1H, d, J=2.0 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 435.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－３－フルオロピコリン酸
Figure 2022524290000101
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.23 (4H, m), 3.62-4.07 (4H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.83-7.86 (2H, m), 8.06-8.09 (2H, m), 8.64 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 415.
４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－フルオロ－６－メトキシ安息香酸
Figure 2022524290000102
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.45-3.81 (4H, m), 3.87 (3H, s), 7.02-7.05 (2H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.16 (1H, d, J=1.3 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 444.
以下の化合物は、工程１－１の適切な第三級アミンおよび工程１－３のヘテロアリールブロミドを使用して、同様の方法により合成した。
６－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000103
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.81 (6H, m), 3.45 (2H, br s), 3.77 (2H, br s), 6.76 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J=7.1, 1.2 Hz), 7.63-7.70 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.02-8.09 (2H, m), 8.44 (1H, d, J=8.3 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 383.
（Ｓ）－６－（６－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000104
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.73-1.11 (3H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.43-2.08 (4H, m), 2.44-3.12 (2H, m), 3.63-3.88 (1H, m), 4.64 (1H, br s), 6.62 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.50-7.78 (4H, m), 7.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.39 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 397.
（Ｓ）－３－（６－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン
Figure 2022524290000105
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71-1.09 (3H, m), 1.12-1.33 (1H, m), 1.42-1.97 (4H, m), 2.43-2.80 (1H, m), 2.81-3.12 (1H, m), 3.59-3.83 (1H, m), 4.60 (1H, br s), 6.63 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.2, 6.5 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.98-8.03 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.04 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.86 (NH, br s) ; LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 398.
（Ｓ）－６－（６－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000106
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72-1.10 (3H, m), 1.12-1.29 (1H, m), 1.38-2.00 (4H, m), 2.38-2.78 (1H, m), 2.79-3.08 (1H, m), 3.62-3.88 (1H, m), 4.47-4.73 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.1, 7.2 Hz), 7.69 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.92-8.02 (2H, m), 8.15 (1H, d, J=8.7 Hz), 9.77 (1H, s), 10.18 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 398.
（Ｓ）－６－（６－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000107
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72-1.11 (3H, m), 1.13-1.31 (1H, m), 1.42-2.00 (4H, m), 2.44-2.79 (1H, m), 2.81-3.13 (1H, m), 3.60-3.88 (1H, m), 4.62 (1H, br s), 7.47 (1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.50 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.1, 7.1 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.00 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+398.
（Ｓ）－６－メチル－３－（６－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000108
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.70-1.10 (3H, m), 1.13-1.31 (1H, m), 1.39-2.00 (4H, m), 2.41-2.79 (1H, m), 2.80-3.10 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.57-3.86 (1H, m), 4.44-4.72 (3H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.62 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.89-8.07 (3H, m), 8.90 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 400.
６－（６－（４－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000109
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.12-1.35 (2H, m), 1.60-1.88 (3H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 4.65-4.73 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.2, 1.7 Hz), 8.06-8.10 (3H, m), 8.43 (1H, d, J=0.5 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 398.
６－メチル－３－（６－（４－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000110
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.08-1.36 (2H, m), 1.50-1.87 (3H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 2.98-3.12 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.72-3.83 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.68-4.79 (1H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.90 (1H, d, J=1.9 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 400.
３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－メチルナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000111
 ３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－メチルナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オンを調製する出発物質（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）メタノンは、文献の手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１６、２０３１～２０３８、２００５）に従って市販の６－メチル－２－ナフタレンカルボン酸の臭素化により５－ブロモ－６－メチル－２－ナフトエ酸を得て、続いて一般的手順１（工程１－１および１－２）に従ったアミド化およびミヤウラホウ素化により製造することができる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.16 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.53-3.75 (2H, m), 3.86-4.00 (2H, m), 4.56 (2H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.72 (1H, d, J=1.4 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 436.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－メチルナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000112
 ６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－メチルナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンを調製する出発物質（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）メタノンは、文献に記載されている任意の方法に従って、６－メチル－２－ナフトエ酸から製造することができる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.16 (4H, m), 2.28 (3H, s), 3.52-4.05 (4H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.99 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.60 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.08 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+434.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000113
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 (4H, br s), 3.40-4.20 (4H, m), 6.62 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.24 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.48 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 7.67 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (1H, dd, J=9.1, 5.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.60 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.16 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+437.
３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000114
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 (4H, br s), 3.36 (3H, s), 3.45-4.10 (4H, m), 4.56 (2H, s), 7.49 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=0.95 Hz), 8.02 (1H, dd, J=9.2, 5.5 Hz), 8.04 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=1.8 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 440.
３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オン
Figure 2022524290000115
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 (4H, br s), 3.45-4.10 (4H, m), 7.53 (1H, t, J=9.1), 7.56 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.07 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J=9.0, 5.5 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.28 (1H, s), 9.24 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.25 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+439 .
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000116
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 (4H, br s), 3.45-4.10 (4H, m), 6.60 (1H, d, J=7.3), 7.39 (1H, t, J=6.5 Hz), 7.48 (1H, t, J=9.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J=9.2, 5.2 Hz), 8.04 (1H, s), 9.81 (1H, s), 9.90 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 438.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000117
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 (4H, br s), 3.45-4.10 (4H, m), 7.49 (1H, t, J=9.1), 7.50 (1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=0.7 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.9, 5.3 Hz), 8.04 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.24 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.03 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 438.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロナフタレン－１－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000118
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (4H, br s), 3.67 (2H, br s), 3.69 (3H, s), 3.93 (2H, br s), 4.51 (2H, s), 7.46 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J=8.9, 5.3 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 439 .
以下の化合物は、工程１－３の適切なヘテロアリールヨージド／クロリドを使用して、同様の方法により合成した。
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２，６－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000119
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 (3H, d, J=1.1 Hz), 1.87-2.28 (4H, m), 3.36-4.13 (7H, m), 7.03 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.00 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 437.
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000120
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.28 (7H, m), 3.48-4.09 (7H, m), 6.46 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.58-7.66 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.00 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H] 437.
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000121
 ７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オンを調製する出発物質７－クロロ－２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オンは、工程４－１に記載されている手順に従って、７－クロロ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン（５ａｂ）のメチル化により調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.27 (4H, m), 3.31-4.11 (7H, m), 6.66 (1H, dd, J=7.2, 1.4 Hz), 7.18-7.20 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.1, 7.1), 7.88 (1H, dd, J=7.2, 0.9 Hz), 7.91-7.99 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 423.
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１に従って調製した。
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000122
工程１－３
（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ナフチル］メタノン（４ａａ）（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、７－クロロ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン（５ａｂ）（２１．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（５．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を、脱ガスし、窒素で３回戻し充填した。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した後、反応混合物を再び脱ガスし、窒素で戻し充填した。次いで得られた混合物を、９０℃で１時間撹拌および加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、予測される生成物を淡黄色の固体（２９．１ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84-2.30 (4H, m), 3.43-4.13 (4H, m), 6.68 (1H, dd, J=7.2, 1.3 Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.48-7.67 (3H, m), 7.87-8.08 (4H, m), 10.54 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+409.
以下の化合物は、７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オンに類似した条件を使用し、一般的手順１（スキーム１）に従って合成した。
７－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000123
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.80 (6H, m), 3.40 (2H, br s), 3.77 (2H, br s), 6.68 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.24 (1H, s), 7.47-7.54 (2H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.85-8.01 (4H, m), 10.14 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 373.
２－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2022524290000124
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (4H, br s), 3.44-3.56 (2H, m), 3.72-3.84 (2H, m), 4.55 (2H, s), 7.57 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.70-7.77 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz) 8.14-8.17 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.89 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 408.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１に従って調製した。
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000125
 工程１－３
（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ナフチル］メタノン（４ａａ）（４６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（５ａｃ）（２０．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８７．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を、脱ガスし、窒素で戻し充填した。１，４－ジオキサン（２．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）を添加した後、反応混合物を脱ガスし、窒素で戻し充填した。次いで、得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、予測される生成物（３．０ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.09 (4H, br s), 3.52-4.09 (4H, m), 6.76 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.2, 1.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 419
以下の化合物は、６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンに類似した条件を使用し、一般的手順１（スキーム１）に従って合成した。
（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（５－（７－メチルキノリン－６－イル）ナフタレン－２－イル）メタノン
Figure 2022524290000126
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.10 (4H, br s), 2.32 (3H, s), 3.53-4.06 (4H, m), 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.4, 7.1 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.3, 5.4 Hz), 8.12-8.46 (4H, m), 9.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 9.19 (1H, dd, J=5.4, 1.5 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 417.
６－（６－（ピロリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000127
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.89-2.08 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.59-7.66 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8.2, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 370.
（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（５－（５－メチルキノリン－６－イル）ナフタレン－２－イル）メタノン
Figure 2022524290000128
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.11 (4H, br s), 2.52 (3H, s), 3.53-4.06 (4H, m), 7.44 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J=7.1, 1.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.3, 7.1 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.10-8.22 (4H, m), 9.22 (1H, dd, J=5.2, 1.5 Hz), 9.35 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 417.
６－メチル－３－（６－（ピロリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000129
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.88-2.08 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.65 (2H, s), 7.60-7.65 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.2, 7h;.1 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.18 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.80 (1H, d, J=1.9 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 372.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順２に従って調製した。
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure 2022524290000130
 （５－ブロモナフタレン－２－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（３ａａ）（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（６ａａ）（２３．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を脱ガスし、窒素で３回戻し充填した。１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した後、反応混合物を脱ガスし、窒素で戻し充填した。得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、予測される生成物を白色の固体（１２．１ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (4H, br s), 3.44-3.84 (4H, m), 4.48 (2H, s), 7.55-7.60 (3H, m), 7.67-7.71 (2H, m), 7.83 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.67 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 407.
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して同様な方法により合成した。
４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－３－メチルベンズアミド
Figure 2022524290000131
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.14 (7H, m), 3.45-3.83 (4H, m), 7.30 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.92 (1H, s), 8.05-8.09 (2H, m), 8.15 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 409.
（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）（５－（キノリン－６－イル）ナフタレン－２－イル）メタノン
Figure 2022524290000132
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.46-3.84 (4H, m), 7.57 ( 1H, dd, J=8.6, 1.7 Hz), 7.61-7.68 (2H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 7.88-7.92 (2H, m), 8.11-8.20 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.99 (1H, dd, J=4.2, 1.8 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 403.
５－（６－（３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000133
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.38-1.62 (4H, m), 3.09-3.36 (6H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 4.56 (2H, s), 7.47 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.03-8.09 (2H, m); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 413.
５－（６－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000134
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.78 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.64- 4.08 (4H, m), 4.56 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.10-8.13 (2H, m); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 421.
（Ｒ）－５－（６－（３－フルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000135
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.91 (4H, m), 3.13 (3H, s), 3.36 (2H, br s), 3.52-3.71 (2H, m), 4.14-4.29 (1H, m), 4.56 (2H, s), 7.48 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.55-7.59 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.81-7.83 (2H, m), 8.07-8.10 (2H, m); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 403.
（Ｓ）－２－メチル－５－（６－（３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000136
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.52-2.01 (3H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.47-2.64 (1H, m), 2.99-3.22 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.68-3.97 (1H, m), 4.61 (2H, br s), 4.70-4.83 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J=7.1, 1.2 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.64-7.71 (2H, m), 7.87-7.95 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.06 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+453.
５－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順２に従って調製した。
５－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オンの合成
Figure 2022524290000137
 工程２－１
（８－ブロモ－３－キノリル）－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）メタノン（３ａｂ）（３５．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（６ａｂ）（３２．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（４．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱ガスし、窒素を戻し充填し、９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、所望の生成物を白色の粉末（１４．６ｍｇ）としてもたらした。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (4H, br s), 3.13 (3H, s), 3.53 (2H, br s), 3.81 (2H, br s), 4.55 (2H, s), 7.74 (1H, dd, J=9.2, 1.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.8, 0.77 Hz), 7.8 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.84 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 8.14 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.96 (1H, d, J=2.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 422.
以下の化合物は、適切な出発物質から出発し、５－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オンに類似した条件を使用して合成した。
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000138
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.07 (4H, br s), 3.79 (4H, br s), 3.93 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.86-7.97 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 12.21 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 422.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000139
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.32 (4H, m), 3.75 (4H, br s), 3.92 (3H, s), 7.26 (1H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.94 (1H, J=1.5 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (1H, dd, J=8.3, 1.6 Hz), 8.24 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.31 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+423.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000140
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (4H, br s), 3.50-3.76 (4H, m), 7.33 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.75 (1H, s), 8.32-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.56 (1H, s), 8.60 (1H,s), 12.68 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 410.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000141
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.50-3.79 (4H, m), 6.76 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.29-8.33 (3H, m), 11.29 (NH, br s), 13.69 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 409.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000142
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (4H, br s), 3.49-3.76 (4H, m), 4.48 (2H, s), 7.31 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.23-8.25 (2H, m), 8.62 (1H, s), 13.64 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 397.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000143
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (4H, br s), 3.47-3.79 (4H, m), 4.19 (3H, s), 6.76 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 8.29-8.34 (3H, m), 11.30 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 423.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000144
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (4H, br s), 3.47-3.79 (4H, m), 4.21 (3H, s), 7.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.93 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.49 (1H, dd, J=8.3, 1.6 Hz), 8.57 (1H, s), 8.60 (1H, d, J=1.6 Hz), 12.70 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 424.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000145
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (4H, br s), 3.48-3.80 (4H, m), 4.18 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.21 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 411.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000146
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (4H, br s), 3.47-3.76 (4H, m), 4.26 (3H, s), 6.70 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.79-7.80 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=8.4 Hz), 11.42 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 423.
２－メチル－５－（３－（ピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000147
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (2H, br s), 1.70 (4H, br s), 3.22 (3H, s), 3.41 (2H, br s), 3.76 (2H, br s), 4.46 (2H, s) 7.66 (1H, dd, J=8.9, 7.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 7.75-7.76 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.1, 1.5 Hz), 8.29 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.91 (1H, d, J=2.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+386.
５－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）イソキノリン－４－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000148
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 (4H, br s), 3.26 (3H, s), 3.50-4.10 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.62 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.40 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 422.
２－メチル－５－（７－（ピペリジン－１－カルボニル）イソキノリン－４－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000149
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (2H, br s), 1.63 (4H, br s), 3.14 (3H, s), 3.35 (2H, br s), 3.66 (2H, br s), 4.58 (2H, s) 7.59 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.81 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J=1.3 Hz), 9.04 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+386.
２－メチル－５－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）キノリン－５－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000150
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (2H, br s), 1.54-1.60 (4H, m), 3.13 (3H, s), 3.42 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.60 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.53 (2H, s) 7.69-7.81 (5H, m), 7.87 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.58 (1H, d, J=8.3 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 386.
５－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－４－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000151
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (4H, br s), 3.30 (3H, s), 3.55-4.10 (4H, m), 4.54 (2H, s), 7.50 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.59 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.09 (1H, d, J=4.8 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 422.
２－メチル－５－（７－（ピペリジン－１－カルボニル）キノリン－４－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000152
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (2H, br s), 1.63 (4H, br s), 3.14 (3H, s), 3.35 (2H, br s), 3.66 (2H, br s), 4.58 (2H, s) 7.59 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.81 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J=1.3 Hz), 9.04 (1H, d, J=4.5 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 386.
５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－イソキノリン］－２－メチル－イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000153
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.66 (2H, br s), 3.80 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.61 (1H, s), 9.36 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 422.
２－メチル－５－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ベンゾフラン－３－イル）イソインドリン－１－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順２（スキーム２）に従って調製した。
２－メチル－５－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ベンゾフラン－３－イル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure 2022524290000154
工程２－１
２－メチル－５－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ベンゾフラン－３－イル）イソインドリン－１－オンの調製に使用される出発物質（３ａｃ）は、市販され得る３－ブロモベンゾフラン－６－カルボン酸から得ることができる、または文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００９、５２（２０）、６２７０～６２８６；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１８、１４０（２０）、６４３２～６４４０）に報告されている手順に従ってベンゾフラン－６－カルボン酸から得ることができる。
（３－ブロモベンゾフラン－６－イル）－（１－ピペリジル）メタノン（３ａｃ）（１２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（６ａｂ）（１０．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（６．３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を脱ガスし、窒素で３回戻し充填した。１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を添加した後、反応混合物を再び脱ガスし、窒素で２回戻し充填し、直ちに蓋をした。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、予測される生成物を淡黄色の固体（８．７ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.81 (6H, m), 3.24 (3H, s), 3.57 (4H, br s), 4.46 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.70 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=7.8 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 375.
２－メチル－５－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順２に従って調製した。
２－メチル－５－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure 2022524290000155
工程２－１
（５－ブロモ－２－ナフチル）－（１－ピペリジル）メタノン（３ａｄ）（１５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（２－メチル－１－オキソ－イソインドリン－５－イル）ボロン酸（７ａａ）（１０．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を脱ガスし、窒素で３回戻し充填した。１，４－ジオキサン（０．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を再び脱ガスし、窒素で２回戻し充填し、直ちに蓋をした。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、予測される生成物を白色の固体（１４．９ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.87 (6H, m), 3.26 (3H, s), 3.34-3.95 (4H, m), 4.48 (2H, s), 7.44 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.64-7.52 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.95-7.98 (2H, m); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 385.
以下の化合物は、２－メチル－５－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オンに類似した条件を使用し、一般的手順２（スキーム２）に従って合成した。
２－メチル－５－（６－（ピロリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000156
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.89-2.08 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.55 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.66 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.61 (2H, s), 7.53-7.75 (5H, m), 7.86-7.96 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.15 (1H, d, J=1.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 371.
（Ｒ）－２－メチル－５－（６－（３－メチルピロリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000157
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.20 (3H, m), 1.48-1.71 (1H, m), 1.96-2.44 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=10.2, 8.6 Hz), 3.26 (3H, s), 3.47-3.72 (2H, m), 3.76-3.92 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.48 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.53-7.62 (4H, m), 7.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.2, 3.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+385.
２－メチル－５－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000158
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40-2.10 (4H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 2.75-3.10 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.85-4.07 (1H, m), 4.48 (2H, s), 4.80-4.98 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.1, 1.3 Hz), 7.53-7.62 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J=1.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+453.
６－（６－（４，４－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順３（スキーム３）に従って調製した。
６－（６－（４，４－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000159
工程３－１
６－ブロモ－２Ｈ－フタラジン－１－オン（５ａｄ）（１４０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、エチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキシレート（８ａ）（２４３．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０６．７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈｈ３）４（１７９．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を脱ガスし、窒素で３回戻し充填した。１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を再び脱ガスし、窒素で２回戻し充填し、直ちに蓋をした。次いで得られた混合物を、１００℃で２時間撹拌および加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。生成物を水層からＥｔＯＡｃで抽出（×２）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、予測される生成物を暗緑色の固体（１２０ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４５。
工程３－２
エチル５－（１－オキソ－２Ｈ－フタラジン－６－イル）ナフタレン－２－カルボキシレート（９ａａ）（３９．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１０％ＫＯＨ（０．１３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を含有する反応容器を、５０℃で４０分間加熱した。加えて、１０％ＫＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加し、反応を６０℃で１．５時間更に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を濾過して、所望生成物をオフホワイトの固体（２４ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１７。
工程３－３
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（１－オキソ－２Ｈ－フタラジン－６－イル）ナフタレン－２－カルボン酸（１０ａａ）（１２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロ－３－メチル－ピペリジン・ＨＣｌ（２ａｂ）（７．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１．９ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.82-1.22 (3H, m), 1.92-2.34 (3H, m), 3.08-3.51 (2H, m), 3.64-3.88 (1H, m), 4.30-4.55 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J=7.1, 1.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8.2, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.43 (1H, d, J=0.5 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 434.
以下の化合物は、６－（６－（４，４－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンに類似した条件を使用し、一般的手順３（スキーム３）に従って合成した。
Ｎ－イソブチル－５－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ナフトアミド
Figure 2022524290000160
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 3.13-3.18 (5H, m), 4.60 (2H, s), 7.65 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.70-7.74 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.22 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.70-8.73 (1H, m), 8.80 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 374.
Ｎ－シクロヘキシル－５－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ナフトアミド
Figure 2022524290000161
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.39 (4H, m), 1.62-1.90 (6H, m), 3.17 (3H, s), 3.79-3.87 (1H, m), 4.60 (2H, s), 7.63-7.65 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J=9.0, 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.80 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 400.
６－（６－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000162
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.81-1.96 (2H, m), 2.21-2.31 (4H, m), 4.19 (2H, s), 4.42 (2H, s), 7.65 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.67-7.74 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.29 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.42 (1H, d, J=0.5 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 396.
シス－ｒａｃ－６－（６－（（３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000163
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.46 (1H, m), 1.54-1.73 (2H, m), 1.74-2.02 (3H, m), 2.61-2.83 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=11.4, 4.5 Hz), 3.58 (1H, dd, J=13.0, 4.9 Hz), 3.71 (1H, dd, J=11.4, 8.1 Hz), 3.94 (1H, dd, J=13.0, 8.6 Hz), 7.54-7.63 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.29 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.69 (1H, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 410.
６－（６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000164
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.19-2.36 (2H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 4.02 (1H, br s), 4.24 (1H, br s), 5.56-6.00 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 8.05(1H, d, J=1.4 Hz), 8.03-8.13 (2H, m), 8.43 (1H, d, J=0.6 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 382.
６－（６－（２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000165
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.65 (1H, m), 0.70-0.77 (1H, m), 1.13-1.62 (2H, m), 1.74-2.08 (3H, m), 2.64-2.84 (2H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.1, 7.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.33 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=8.1 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 396, [M+Na]+ 418.
３－（６－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000166
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.81-1.95 (2H, m), 2.23-2.30 (4H, m), 3.31 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.64 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.3, 7.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.80 (1H, d, J=1.9 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+398.
３－（６－（２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000167
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.60-0.71 (2H, m), 1.28-1.62 (2H, m), 1.71-1.83 (1H, m), 1.86-2.06 (2H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 3.31 (3H, s), 4.19-4.30 (1H, m), 4.65 (2H, s), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.3, 7.1 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.80 (1H, d, J=1.9 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 398.
６－メチル－３－（６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000168
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.18-2.36 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.52-3.60 (1H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 4.01 (1H, br s), 4.24 (1H, br s), 4.66 (2H, s), 5.54-5.99 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.3, 7.1 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.07-8.12 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.81 (1H, d, J=1.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+384.
シス－ｒａｃ－６－メチル－３－（６－（（３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000169
 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.33-1.45 (1H, m), 1.53-1.70 (2H, m), 1.74-1.99 (3H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.29-3.34 (4H, m), 3.55 (1H, dd, J=12.7, 4.5 Hz), 3.74 (1H, dd, J=11.2, 8.0 Hz), 3.86 (1H, dd, J=12.7, 8.5 Hz), 4.65 (2H, s), 7.57-7.63 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.14 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.18 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.80 (1H, d, J=1.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+412.
Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－ナフトアミド
Figure 2022524290000170
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.16 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.30 (3H, t, J=6.6 Hz), 3.27-3.43 (5H, m), 3.62 (2H, q, J=6.6 Hz), 4.65 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.3, 7.1 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.81 (1H, d, J= 1.8 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+374.
Ｎ，Ｎ－ジエチル－５－（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－２－ナフトアミド
Figure 2022524290000171
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.16 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.30 (3H, t, J=6.9 Hz), 3.36 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.61 (2H, q, J=6.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8.2, 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.42 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=8.2 Hz); LCMS (ESI): m/z [M+H]+ 372.
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）－２－ナフトアミド
Figure 2022524290000172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (6H, br s), 3.74 (3H, s), 6.67 (1H, dd, J=7.2, 1.4 Hz), 7.19-7.20 (1H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.1, 7.2), 7.87 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J=1.4 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+347.
３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－７－メチル－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順４（スキーム４）に従って調製した。
３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－７－メチル－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000173
工程４－１
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－７Ｈ－１，７－ナフチリジン－８－オン（７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％分散体であるＮａＨ（１．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（２μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で１時間更に混合した。混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製して、予測される生成物を白色の固体（４．５ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87-2.29 (4H, m), 3.43-4.19 (7H, m), 6.52 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.2, 7.2 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.97-8.02 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 9.00 (1H, d, J=2.1 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 434.
以下の化合物は、３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－７－メチル－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オンに類似した条件を使用し、一般的手順４（スキーム４）に従って合成した。
６－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－２－メチルフタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000174
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.17 (4H, m), 3.76-3.81 (7H, m), 7.65 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.15-8.26 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.54 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 440.
７－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2022524290000175
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.17 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.76-3.82 (4H, m), 7.68 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.56 (1H, s), 9.14 (1H, d, J=2.1 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 441.
７－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－２－イル）－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2022524290000176
７－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－２－イル）－３－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンは、７－［７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－ナフチル］－３Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オン（５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オンに類似した条件を使用し、一般手順１のスキーム１に従って合成された）から得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (4H, br s), 3.50-3.80 (7H, m), 7.65 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.17-8.18 (3H, m), 8.52-8.55 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.32 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 435.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチルフタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000177
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.29 (4H, m), 3.43-4.24 (7H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 434.
２－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2022524290000178
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.14 (4H, m), 3.16 (3H, s), 3.46-3.57 (2H, m), 3.72-3.83 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.58 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.70-7.81 (3H, m), 8.12-8.17 (3H, m), 8.24 (1H, d, J=7.9 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 422.
３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－７－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オン
Figure 2022524290000179
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 (4H, br s), 3.43-4.15 (7H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.3, 6.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.24 (1H, s), 9.24 (1H, d, J=2.0 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 435.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000180
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.09 (4H, br s), 3.53-4.03 (7H, m), 6.77 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 433.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（２－（メチルスルホニル）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000181
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.27 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.37-4.11 (6H, m), 4.78 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.79-7.85 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 526.
２－（２－アミノエチル）－６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000182
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.08 (4H, br s), 2.94 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.41-4.89 (4H, m), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.3, 6.5 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (1H, dd, J=8.3, 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.51 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 463.
メチル２－（５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）アセテート
Figure 2022524290000183
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (4H, br s), 3.44-3.55 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75-3.84 (2H, m), 4.46 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.55-7.60 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=7.7, 1.4 Hz), 7.68-7.72 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.84-7.89 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.17 (1H, d, J=1.4 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 479.
７－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－２－（メトキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オン
Figure 2022524290000184
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.30 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.52-4.11 (4H, m), 5.39 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=7.2, 1.2 Hz), 7.20 (1H, t, J=1.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.3, 7.2), 7.88 (1H, dd, J=7.2, 1.2 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+453.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（メトキシメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンは、３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－７－メチル－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オンのために記載されたわずかに改変した方法を使用して得た。
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（メトキシメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000185
工程４－１
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％分散体であるＮａＨ（１．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ブロモメチルメチルエーテル（２．０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で１時間混合した。追加のブロモメチルメチルエーテル（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で３時間更に撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製して、予測される生成物を白色の固体５．７ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.33 (4H, m), 3.40-4.15 (7H, m), 5.60 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.2, 7.1 Hz), 7.82(1H, d, J=1.4 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.25 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=8.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+464.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンは、３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－７－メチル－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オンのために記載されたわずかに改変した方法を使用して得た。
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000186
工程４－１
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（７．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％分散体であるＮａＨ（２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２－ヨードエタノール（６．５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で１時間更に撹拌した。追加の２－ヨードエタノール（６５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩更に撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製して、予測される生成物を白色の固体（５．８ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.27 (4H, m), 3.36-4.07 (4H, m), 4.12 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.52 (2H, t, J=4.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.1, 7.1 Hz), 7.80-7.86 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=8.1 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+464.
６－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンは、３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－７－メチル－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オンのために記載されたわずかに改変した方法を使用して得た。
６－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000187
工程４－１
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％分散体であるＮａＨ（０．８６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．５μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で更に３０分間混合した。混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製して、予測される生成物を白色の固体として定量収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.15 (4H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 6.68 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.5, 1.5 Hz), 7.82 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J=7.2, 1.4 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.63 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.97 (1H, d, J=2.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 434.
以下の化合物は、６－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに類似した条件を使用し、一般的手順４（スキーム４）に従って合成した。
６－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン
Figure 2022524290000188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (4H, br s), 3.53 (2H, br s), 3.58 (3H, s), 3.81 (2H, br s), 6.72 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.79 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.86 (1H, t, J=7.5 Hz), 8.21 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.03 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.49 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 435.
３－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］－７－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－オン
Figure 2022524290000189
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.15 (4H, m), 3.35-3.58 (4H, m), 3.81 (3H, s), 7.89 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.11 (1H, dd, J=7.2, 1.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.01 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.39 (1H, d, J=2.1 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 436.
３－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］－７－メチル－１，７－ナフチリジン－８－オン
Figure 2022524290000190
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.24 (4H, m), 3.62-3.73 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.90-4.03 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.0, 7.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J=7.2, 1.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.98 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.19 (1H, d, J=2.1 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+435.
６－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］－２－メチル－フタラジン－１－オン
Figure 2022524290000191
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.15 (4H, m), 3.45-3.58 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J=7.2, 1.3 Hz), 8.17 (1H, dd, J= 8.2, 1.7 Hz), 8.20 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 8.23 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.50 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.98 (1H, d, J=2.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+435.
６－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］－２－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－３－オン
Figure 2022524290000192
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.18 (4H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J=7.1, 1.3 Hz), 8.17 (1H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 8.63 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.97 (1H, d, J=2.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 424.
（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－［８－（３－メトキシ－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル）－３－キノリル］メタノン
Figure 2022524290000193
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.66 (2H, br s), 3.69 (3H, s), 3.85 (2H, br s), 7.62 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.17 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.97 (1H, d, J=2.1Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 424.
６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロ－１－ナフチル］－２－メチル－イソキノリン－１－オンは、３－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－７－メチル－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オンのために記載されたわずかに改変した方法を使用して得た。
６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロ－１－ナフチル］－２－メチル－イソキノリン－１－オン
Figure 2022524290000194
工程４－１
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロ－１－ナフチル］－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（４．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）（６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロ－１－ナフチル］－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）の溶液に、鉱油中の６０％分散体であるＮａＨ（０．３３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．６μＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で３０分間更に撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製して、予測される生成物を白色の固体（３．０ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (4H, br s), 3.67 (2H, br s), 3.69 (3H, s), 3.93 (2H, br s), 6.56 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J=0.74 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J=8.9, 5.4 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.61 (1H, d, J=8.3 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 451.
６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロ－１－ナフチル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンは、６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロ－１－ナフチル］－２Ｈ－２，７－ナフチリジン－１－オンから、６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロ－１－ナフチル］－２－メチル－イソキノリン－１－オンの調製について工程４－１に記載されている方法を使用して得た。
６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロ－１－ナフチル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン
Figure 2022524290000195
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 (4H, br s), 3.33 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 3.93 (2H, br s), 6.55 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.66-7.67 (1H, m,), 7.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (1H, dd, J=9.1, 5.4 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.1 Hz), 9.83 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 452.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）イソインドリン－１－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順４に従って調製した。
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure 2022524290000196
ＣＨ３ＣＮ（０．１２ｍＬ）および１，４－ジオキサン（０．１２ｍＬ）中の５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］イソインドリン－１－オン（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１－（ブロモエチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン（９．４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。追加の１－（ブロモエチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン（１８．８μＬ）を添加し、混合物を８０℃でもう１時間更に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、予測される生成物を白色の固体（３．１ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.06 (2H, m), 1.14-1.17 (2H, m), 1.93-2.18 (4H, m), 3.56-3.74 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.53-7.55 (1H, m), 7.58-7.66 (3H, m), 7.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.0 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 529.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－エチルイソインドリン－１－オンは、５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）イソインドリン－１－オンに類似した条件を使用し、一般的手順４（スキーム４）に従って得た。
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－エチルイソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000197
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.93-2.19 (4H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 3.77 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.87-4.01 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.52-7.54 (1H, m), 7.58-7.66 (3H, m), 7.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 435.
２－（シクロプロピルメチル）－５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順４（スキーム４）に従って調製した。
２－（シクロプロピルメチル）－５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure 2022524290000198
無水ＴＨＦ（０．１２ｍＬ）中の５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］イソインドリン－１－オン（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（５．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３５分間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン（７．２μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を７０℃で５時間加熱した。追加のブロモメチルシクロプロパン（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１２ｍＬ）を添加した後、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。追加のブロモメチルシクロプロパン（２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で５時間更に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色の固体（４．８ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.52-0.56 (2H, m), 1.07-1.11 (1H, m), 2.09 (4H, br s), 3.44-3.53 (4H, m), 3.70-3.88 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.55-7.61 (3H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.17 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 461.
２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オンは、２－（シクロプロピルメチル）－５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オンに類似した条件を使用し、一般的手順４（スキーム４）に従って合成した。
２－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000199
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (4H, br s), 2.39-2.44 (2H, m), 2.67-2.78 (3H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.72 (2H, d, J=7.3 Hz), 3.76-3.83 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.55-7.61 (3H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.17 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 511.
５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボキサミドは、下記に詳細に記載されている条件を使用し、一般的手順５（スキーム５）の工程５－１および５－２に従って調製した。
５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022524290000200
工程５－１
５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸（１０．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（０．０７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応バイアルを６０℃で１．５時間加熱した。過剰ＳＯＣｌ２を除去した後、残渣を、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程５－２
ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）中の５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボニルクロリド（１０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩反応させた。揮発物を真空下で蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色の固体（２．５ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (4H, br s), 3.46-3.82 (4H, m), 7.62 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.65-7.68 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.78 (1H, br s), 7.83-7.86 (1H, m), 8.07-8.11 (1H, m), 8.16-8.18 (2H, m), 8.20 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.59-8.60 (1H, m); LRMS (ESI): m/z [M+H]+414.
以下の化合物は、５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボキサミドに類似した条件を使用し、一般的手順５（スキーム５）に従って合成した。
５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 2022524290000201
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.20 (4H, m), 3.61-4.04 (4H, m), 6.00 (1H, s), 7.56-7.58 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (1H, br s), 8.05-8.07 (2H, m), 9.06 (2H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 397.
４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－フルオロベンズアミド
Figure 2022524290000202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97-2.15 (4H, m), 3.49 (2H, br s), 3.77 (2H, br s), 7.41 (1H, dd, J=7.8, 1.7 Hz,), 7.44-7.47 (1H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.80-7.85 (3H, m), 8.11 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.17 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 413.
Figure 2022524290000203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (4H, br s), 3.50 (2H, br s), 3.78 (2H, br s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.53-7.68 (4H, m), 7.89 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.14 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 414.
４－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－２，６－ジフルオロ－ベンズアミド
Figure 2022524290000204
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.46-3.83 (4H, m), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.83-7.86 (1H, m), 7.96 (1H, br s), 8.12 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.18 (1H, s), 8.25 (1H, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 431.
４－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－２－フルオロ－６－メトキシ－ベンズアミド
Figure 2022524290000205
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (4H, br s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.77-3.85 (5H, m), 6.97-7.00 (2H, m), 7.56-7.70 (4H, m), 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.16 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 443.2.
５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－Ｎ－メチル－ピリミジン－２－カルボキサミドは、下記に詳細に記載されている条件を使用し、一般的手順５（スキーム５）の工程５－３に記載されているように調製した。
５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－Ｎ－メチル－ピリミジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022524290000206
工程５－３
１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］ピリミジン－２－カルボニルクロリド（１１ａ）（７．３３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌ（２９．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を淡褐色の固体（１ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.20 (4H, m), 3.18 (3H, d, J=5.1 Hz), 3.60-4.00 (4H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.04-8.07 (2H, m), 8.12 (1H, s), 9.03 (2H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 411.
以下の化合物は、５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－Ｎ－メチル－ピリミジン－２－カルボキサミドに類似した条件を使用し、一般的手順５（スキーム５）に従って合成した。
４－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2022524290000207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (4H, br s), 2.83 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.45-3.60 (2H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.9, 1.6 Hz), 7.45-7.48 (1H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.77-7.85 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.17 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.37 (1H, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 427.
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）イソインドリン－１－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順６（スキーム６）に従って調製した。
５－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure 2022524290000208
無水ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中のメチル２－［５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－１－ナフチル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］アセテート（２７．０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（７．４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで素早くクエンチし、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で乾燥し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色の固体（９．５ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.45-3.54 (2H, m), 3.63-3.67 (4H, m), 3.75-3.83 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.89 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.55-7.60 (3H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.82-7.85 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.17 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+451.
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）キノリン１－オキシドは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順７（スキーム７）に従って調製した。
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）キノリン１－オキシドの合成
Figure 2022524290000209
工程７－１
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－［５－（６－キノリル）－２－ナフチル］メタノン（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（４０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を白色の固体（１．２２ｍｇ、２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.46-3.57 (2H, m), 3.71-3.83 (2H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.66-8.69 (2H, m); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 419.
５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－ナフチル］－２－メチル－イソインドリン－１－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順８（スキーム８）に従って調製した。
５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－ナフチル］－２－メチル－イソインドリン－１－オンの合成
Figure 2022524290000210
工程８－１
ＤＭＦ（３．１ｍＬ）中の６－ブロモナフタレン－２－カルボン酸（１３ａａ）（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロピペリジン（２ａａ）（０．１５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５４．０４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。生成物を水層からＥｔＯＡｃで抽出（×２）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、予測される生成物を白色の固体（２８３．１ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４，３５６。
工程８－２
（６－ブロモ－２－ナフチル）－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）メタノン（１４ａａ）（１７．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（６ａｂ）（２６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（７．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を脱ガスし、窒素で３回戻し充填した。１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した後、反応混合物を脱ガスし、窒素で戻し充填した。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌および加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、予測される生成物を白色の固体（１５．５ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.16 (4H, m), 3.13 (3H, s), 3.47-3.58 (2H, m), 3.70-3.83 (2H, m), 4.57 (2H, s), 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.94-8.01 (2H, m), 8.06-8.15 (4H, m), 8.39 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 421.
以下の化合物は、５－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－ナフチル］－２－メチル－イソインドリン－１－オンに類似した条件を使用し、一般的手順８（スキーム８）に従って合成した。
６－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (4H, br s), 3.79-3.53 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 8.09 (2H, dd, J=8.5, 2.4 Hz),
8.16-8.18 (2H, m), 8.31-8.37 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.47
(1H, d, J=2.3 Hz), 8.53 (1H, s), 12.74 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 420.
６－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－ナフチル］－２Ｈ－イソキノリン－１－オン
Figure 2022524290000212
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.16 (4H, m), 3.48-3.83 (4H, m), 6.68 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.04-8.06 (1H, m), 8.12-8.18 (4H, m), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, s), 11.31 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+419.
５－［７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－ナフチル］－２－メチル－イソインドリン－１－オン
Figure 2022524290000213
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (4H, br s), 3.12 (3H, s), 3.48-3.84 (4H, m), 4.57 (2H, s), 7.61 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.80 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.05-8.07 (2H, m), 8.11-8.14 (2H, m), 8.42 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 421.
６－［７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－ナフチル］－２Ｈ－イソキノリン－１－オン
Figure 2022524290000214
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (4H, br s), 3.47-3.83 (4H, m), 6.67 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.05-8.08 (2H, m), 8.13-8.17 (3H, m), 8.31 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.48 (1H, s), 11.30 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+419.
６－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順９（スキーム９）に従って調製した。
６－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000215
工程９－１
（８－ブロモキノリン－３－イル）－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（３ａｂ）（５．８ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．０ｍｇ、５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボレート（６．３ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（６７８ｍｇ、５％ｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、窒素で３回戻し充填した。１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した後、窒素を中で泡立てることによって、混合物を再び脱ガスした。得られた混合物９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、予測される生成物を薄褐色の油状物（４．１ｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２１。
工程９－２
（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）ボロン酸（１５ａａ）（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、６－ブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン（５ａｄ）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を脱ガスし、窒素で３回戻し充填した。１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を添加した後、窒素を中で泡立てることによって、反応混合物を再び脱ガスした。得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１８．８ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.18 (4H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 7.84 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.00 (1H, dd, J=7.2, 1.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J=8.2, 1.7 Hz), 8.17-8.22 (2H, m), 8.32 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.44 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.99 (1H, d, J =2.2 Hz), 12.71 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 421.
以下の化合物は、６－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンに類似した条件を使用し、一般的手順９（スキーム９）に従って合成した。
３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン
Figure 2022524290000216
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (4H, br s), 3.54 (2H, br s), 3.81 (2H, br s), 6.63 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.32 (1H, t, J=5.0 Hz)), 7.86 (1H, t, J=7.9 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.00 (1H, d, J=2.2 Hz). 9.04 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.58 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 421.
６－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000217
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (4H, br s), 3.54 (2H, br s), 3.81 (2H, br s), 6.65 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.3 Hz)), 7.85 (1H, t, J=7.2 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.45 (1H, s), 11.65 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 421 .
６－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000218
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.18 (4H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.21 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz), 7.81 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.91 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 11.28 (1H, d, J=5.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 420.
３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.18 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.48-3.58 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.84 (1H, t, J=7.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J=7.1, 1.3 Hz), 8.19 (1H, dd, J=8.3, 1.0 Hz), 8.34 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.96 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.98 (1H, d, J=2.1 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 423.
３－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オン
Figure 2022524290000220
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.18 (4H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 7.89 (1H, t, J=7.7 Hz), 8.11 (1H, dd, J=7.2, 1.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.67-8.69 (2H, m), 9.01 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.37 (1H, d, J =2.1 Hz), 12.99 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 422.
６－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）キノリン－８－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.18 (4H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 7.70 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J=7.1, 1.3 Hz), 8.17 (1H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 8.63 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.97 (1H, d, J=2.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 410.
７－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］－１－メチル－キナゾリン－２，４－ジオン
Figure 2022524290000222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (4H, br s), 3.52 (2H, br s), 3.49 (3H, s), 3.80 (2H, br s), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1H, s), 7.80 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.99 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.63 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 11.60 (1H, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 451.
８－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
Figure 2022524290000223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (4H, br s), 3.55 (2H, br s), 3.82 (2H, br s), 6.44 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.87 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.04 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.14 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J=6.3 Hz), 8.67 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.02 (1H, d, J= 2.2 Hz), 9.06 (1H, d, J=7.3 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 421.
３－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000224
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (4H, br s), 3.53 (2H, br s), 3.81 (2H, br s), 4.50 (2H, s), 7.84 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.99 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.19 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.33 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.65 (1H, d, J=7.1, 2.2 Hz), 8.97-8.98 (2H, m,), 9.04 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 409.
７－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］－３－メチル－キナゾリン－４－オン
Figure 2022524290000225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (4H, br s), 3.55 (3H, s), 3.55 (2H, br s), 3.81 (2H, br s), 7.82 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J=7.2, 1.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.44 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.98 (1H, d, J=2.2 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 435.
６－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－キノリル］－４－メチル－２Ｈ－フタラジン－１－オン
Figure 2022524290000226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (4H, br s), 2.55 (3H, s), 3.54 (2H, br s), 3.80 (2H, br s), 7.85 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.98 (1H, d, J=2.2 Hz), 12.48 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 435.
中間体５－ブロモ２，３－ジメチルイソインドリン－１－オン（５ａｅ－ａｉ）および５－ブロモ２，３，３－トリメチルイソインドリン－１－オン（５ａｆ－ａｉ）は、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１０（スキーム１０）に従って調製した。
Figure 2022524290000227
工程１０－１
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－イソインドリン－１－オン（５ａａ）（２００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％分散体であるＮａＨ（９０．５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．１７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で５時間更に撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。生成物を水層からＥｔＯＡｃで抽出（×２）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－ブロモ－２，３－ジメチルイソインドリン－１－オンを黄色の油状物（５ａｅ－ａｉ）（５２．５ｍｇ）として、５－ブロモ－２，３，３－トリメチルイソインドリン－１－オンを透明な油状物（５ａｆ－ａｉ）（７．８ｍｇ）として得た。
５－ブロモ－２，３－ジメチルイソインドリン－１－オン（５ａｅ－ａｉ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.99 (3H, s), 4.57 (1H, q, J=6.7 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.93 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 240, 242
５－ブロモ－２，３，３－トリメチルイソインドリン－１－オン（５ａｆ－ａｉ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (6H, s), 2.91 (3H, s), 7.57- 7.67 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 254, 256.
中間体７－ヨード－２，６－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（５ａｊ－ａｉ）は、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１１（スキーム１１）に従って調製した。
Figure 2022524290000228
工程１１－１
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ヨード－５－メチル－ピリジン（５ａｇ－ａｉ）（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドロラジン（１ｍＬ、３１．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した（２２％の変換がＬＣＭＳにより観察された）。追加の無水ヒドラジン（２ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（約５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、予測される生成物を白色の固体（３５２ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５０。
工程１１－２
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の（４－ヨード－５－メチル－２－ピリジル）ヒドラジン（５ａｈ－ａｉ）（３５２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＤＩ（２７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、施設内真空下で一晩乾燥して、予測される生成物を淡黄色の固体（２９９ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７６。
工程１１－３
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７－ヨード－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－オール（５ａｉ－ａｉ）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。生成物を水層からＥｔＯＡｃで抽出（×２）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、予測される生成物をオフホワイトの固体（８７．６ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９０。
中間体７－ヨード－２，８－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（５ａｊ－ａｉｉ）は、７－ヨード－２，６－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（５ａｊ－ａｉ）の合成について手順１１に記載された方法に従って、２－フルオロ－４－ヨード－３－メチルピリジンから合成した。
Figure 2022524290000229
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１２（スキーム１２）に従って調製した。
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチル－５，６，７．８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000230
（５－ブロモ－２－ナフチル）－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）メタノン（３ａａ）（３５．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（５．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を脱ガスし、窒素を３回投入した。トルエン（１ｍＬ）を添加した後、反応混合物を脱ガスし、窒素で戻し充填し、室温で１５分間撹拌した。これに、２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－オンＨＣｌ（１６ａａ）（２２．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１９．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、予測される生成物を白色の固体（２０．０ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.08 (4H, br s), 3.46 (3H, s), 3.52-3.72 (4H, m), 3.81-4.02 (4H, m), 4.24 (2H, s), 7.35 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.2, 7.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 428, [M+Na]+ 450.
以下の化合物は、７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オンに類似した条件を使用し、一般的手順１２に従って合成した。
２－メチル－７－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７．８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000231
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.80 (6H, m), 3.39-3.50 (5H, m), 3.56 (2H, br s), 3.76 (2H, br s), 3.86 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.24 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J=7.5, 1.0 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.93 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 392.
（５－（７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022524290000232
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.58 (2H, br s), 1.74 (4H, br s), 3.38-3.56 (4H, m), 3.62 (2H, br s), 3.77 (2H, br s), 4.52 (2H, s), 7.40 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J=7.8, 5.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.41 (1H, d, J=7.8Hz), 8.70 (1H, d, J=5.8 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 372.
２－（２，２－ジフルオロエチル）－７－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000233
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.73 (6H, m), 3.52-3.61 (6H, m), 3.91 (2H, t, J=5.6 Hz ), 4.17-4.25 (4H, m), 6.12 (1H, tt, J=55.5, 4.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.4, 1.0 Hz), 7.48-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.6, 1.7 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 442.
（Ｒ）－２－メチル－７－（６－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000234
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.62-1.08 (3H, m), 1.10-1.27 (1H, m), 1.42-1.94 (4H, m), 2.35-2.78 (1H, m), 2.79-3.07 (1H, m), 3.50-3.75 (6H, m), 3.86 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.20 (2H, s), 4.59 (1H, br s), 7.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.2, 7.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.7, 1.3 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 406, [M+Na]+ 428.
（Ｒ）－（５－（７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）（３－メチルピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022524290000235
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.62-1.08 (3H, m), 1.10-1.27 (1H, m), 1.36-1.93 (4H, m), 2.39-2.76 (1H, m), 2.77-3.04 (1H, m), 3.34 (2H, br s), 3.44-3.82 (3H, m), 4.32 (2H, s), 4.59 (1H, br s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.40-7.51 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1H, d, J=4.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+386.
（Ｒ）－６－（６－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６．７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000236
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.63-1.09 (3H, m), 1.10-1.28 (1H, m), 1.40-1.91 (4H, m), 2.39-2.77 (1H, m), 2.80-3.06 (3H, m), 3.44 (2H, br s), 3.57-3.83 (1H, m), 4.13 (2H, s), 4.61 (1H, br s), 6.08 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.25 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.44-7.52 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.6 Hz), 11.70 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 402.
（Ｓ）－（５－（７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）（３－メチルピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022524290000237
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.61-1.07 (3H, m), 1.11-1.28 (1H, m), 1.40-1.93 (4H, m), 2.41-2.77 (1H, m), 2.78-3.05 (1H, m), 3.30 (2H, br s), 3.47-3.82 (3H, m), 4.31 (2H, s), 4.60 (1H, br s), 7.15 (1H, dd, J=7.7, 4.4 Hz), 7.22 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.40-7.51 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.50 (1H, d, J=4.4 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 386.
（Ｓ）－６－（６－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000238
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.67-1.08 (3H, m), 1.11-1.28 (1H, m), 1.35-1.95 (4H, m), 2.43-2.78 (1H, m), 2.80-3.05 (3H, m), 3.32-3.58 (2H, m), 3.59-3.82 (1H, m), 4.13 (2H, s), 4.60 (1H, br s), 6.12 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 7.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.6 Hz), 10.80 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+402.
（Ｓ）－２－メチル－７－（６－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000239
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.68-1.07 (3H, m), 1.12-1.27 (1H, m), 1.34-1.94 (4H, m), 2.38-2.76 (1H, m), 2.77-3.07 (1H, m), 3.41-3.76 (6H, m), 3.86 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.21 (2H, s), 4.59 (1H, br s), 7.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.2, 7.4, Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 406, [M+Na]+ 428.
（Ｓ）－２－（２，２－ジフルオロエチル）－７－（６－（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000240
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.69-1.10 (3H, m), 1.12-1.29 (1H, m), 1.40-1.96 (4H, m), 2.40-2.78 (1H, m), 2.79-3.07 (1H, m), 3.41-3.77 (3H, m), 3.88 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.13-4.35 (4H, m), 4.59 (1H, br s), 6.10 (1H, tt, J=55.4, 4.5 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.2, 7.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 456, [M+Na]+ 478.
７－（６－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000241
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.03-0.75 (4H, m), 1.47-1.72 (3H, m), 1.73-1.88 (1H, m), 3.16 (1H, br s), 3.34-3.66 (7H, m), 3.75-3.90 (3H, m), 4.20 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J=7.4, 0.8 Hz), 7.42-7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.85-7.97 (1H, m), 8.17 (1H, d, J=7.9 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 418, [M+Na]+ 440.
（５－（７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メタノン
Figure 2022524290000242
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.03-0.76 (4H, m), 1.45-1.88 (4H, m), 3.17 (1H, br s), 3.30 (2H, br s), 3.39-3.66 (4H, m), 3.82 (1H, br s), 4.31 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J=7.6, 4.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.37-7.55 (3H, m), 7.56-7.66 (1H, m), 7.82-7.94 (1H, m), 8.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.50 (1H, d, J=4.8 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 398.
（Ｓ）－２－メチル－７－（６－（３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000243
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.52-1.87 (3H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 2.54 (1H, br s), 2.99-3.34 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.56 (2H, br s), 3.65-4.00 (3H, m), 4.24 (2H, s), 4.44-4.80 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=7.5, 0.9 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 460, [M+Na]+ 482.
（Ｓ）－２－（２，２－ジフルオロエチル）－７－（６－（３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000244
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.44-1.95 (3H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 2.48-2.62 (1H, m), 2.99-3.34 (2H, m), 3.58 (2H, br s), 3.68-3.82 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.14-4.24 (1H, m), 4.26 (2H, br s), 4.30 (1H, br s), 4.43-4.83 (1H, m), 6.01-6.34 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.98 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 510, [M+Na]+ 532.
（Ｓ）－（５－（７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）（３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022524290000245
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.94 (3H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 2.47-2.63 (1H, m), 2.94-3.32 (4H, m), 3.54 (2H, br s), 3.69-3.83 (1H, m), 4.35 (2H, s), 4.45-4.84 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=7.7, 4.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J=7.4, 0.8 Hz), 7.48-7.57 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=7.7, 1.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.40 (1H, dd, J=4.9, 1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 440.
７－（６－（２－アビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000246
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.53-0.60 (1H, m), 0.65-0.73 (1H, m), 1.19-2.05 (6H, m), 2.63-2.78 (2H, m), 3.44-3.64 (5H, m), 3.83-3.88 (2H, m), 4.14-4.34 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.4, 7.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 404, [M+Na]+ 426.
（２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）（５－（７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）メタノン
Figure 2022524290000247
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.60 (1H, m), 0.65-0.73 (1H, m), 1.07-2.05 (6H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 3.20-3.39 (2H, m), 3.46-3.64 (3H, m), 4.31 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J=7.4, 4.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.4, 1.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 7.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1H, dd, J=4.8, 1.5 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+384.
７－（６－（２－アビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２－（２，２－ジフルオロエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000248
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.53-0.60 (1H, m), 0.65-0.73 (1H, m), 0.82-0.93 (1H, m), 1.08-2.06 (5H, m), 2.63-2.74 (1H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.40-3.65 (3H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 4.19 (2H, td, J=13.5, 4.3 Hz), 4.27-4.34 (1H, m), 6.09 (1H, tt, J=55.2, 4.2 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.5, 7.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.13 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+454, [M+Na]+ 476.
（Ｒ）－（５－（７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）（３－メチルピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022524290000249
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.00-1.19 (3H, m), 1.50-1.73 (1H, m), 1.99-2.49 (2H, m), 3.05-3.21 (2H, m), 3.43-3.67 (4H, m), 3.72-3.90 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.63 (1H, br s), 7.28 (1H, dd, J=7.5, 4.9 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.48-7.56 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.39 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 372.
（Ｒ）－６－（６－（３－フルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000250
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51-2.13 (5H, m), 2.85 (2H, br s), 3.13-3.72 (3H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.26-4.52 (2H, m), 6.31 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.95 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+406.
６－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１２（スキーム１２）に従って調製した。
６－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000251
（５－ブロモ－２－ナフチル）－（１－ピペリジル）メタノン（３ａｄ）（５０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を脱ガスし、窒素を３回投入した。１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を添加した後、反応混合物を脱ガスし、窒素で戻し充填し、室温で１５分間撹拌した。これに、５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－２，６－ナフチリジン－１－オン（１６ａｂ）（２８．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（４５．３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、予測される生成物を白色の固体（９．４ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.78 (6H, m), 2.92 (2H, br s), 3.41 (4H, br s), 3.77 (2H, br s), 4.13 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.3, 7.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.7 Hz), 12.01 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+388.
以下の化合物は、６－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンに類似した条件を使用し、一般的手順１２（スキーム１２）に従って合成した。
６－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000252
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.26 (4H, m), 2.94 (2H, br s), 3.29-4.04 (6H, m), 4.13 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.25 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.40 (NH, br s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 424.
２－メチル－６－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000253
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.78 (6H, m), 2.91 (2H, br s), 3.40 (4H, br s), 3.58 (3H, s), 3.76 (2H, br s), 4.08 (2H, s), 5.98 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.15-7.19 (2H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+402.
（５－（５－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022524290000254
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.79 (6H, m), 2.94 (2H, br s), 3.28-3.55 (4H, m), 3.76 (2H, br s), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.38-7.52 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 402.
７－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン
Figure 2022524290000255
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.60 (2H, br s), 1.75 (4H, br s), 2.81-2.94 (2H, m), 3.42-3.53 (3H, m), 3.63 (1H, dd, J=11.7, 5.0 Hz), 3.79 (2H, br s), 4.18 (1H, dd, J=11.9, 3.9 Hz), 4.53 (1H, dd, J=11.0, 4.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.6, 1.0 Hz), 7.53 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 393.
２－メチル－７－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000256
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.59 (2H, br s), 1.75 (4H, br s), 2.73-2.82 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J=9.3, 4.3 Hz), 3.22-3.29 (1H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 3.45 (2H, br s), 3.57 (1H, t, J=9.2 Hz), 3.79 (2H, br s), 3.90-3.97 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J=7.5, 1.0 Hz), 7.49-7.54 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 393.
（５－（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）ナフタレン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１２（スキーム１２）に従って調製した。
（５－（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）ナフタレン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2022524290000257
（５－ブロモ－２－ナフチル）－（１－ピペリジル）メタノン（３ａｄ）（３２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を脱ガスし、窒素を３回投入した。１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を添加した後、反応混合物を脱ガスし、窒素で戻し充填し、室温で１５分間撹拌した。これに、１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンＨＣｌ（１６ａｃ）（２０．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３０．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を１３０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、予測される生成物を白色の固体（７．３ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.60 (2H, br s), 1.75 (4H, br s), 2.90 (2H, br s), 3.47-3.52 (4H, m) 3.69 (3H, s), 3.78 (2H, br s), 4.15 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J=7.5, 0.9 Hz), 7.50 (1H, t, J=9.2 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 375.
以下の化合物は、（５－（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）ナフタレン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンに類似した条件を使用し、一般的手順１２（スキーム１２）に従って合成した。
（５－（２－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022524290000258
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.59 (2H, br s), 1.75 (4H, br s), 2.40 (3H, s), 3.46 (2H, br s), 3.71 (2H, br s), 3.79 (2H, br s), 4.36 (2H, br s), 4.44 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J=8.5, 0.9 Hz) 7.55 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 376.
（５－（２－メチル－６，７－ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022524290000259
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.59 (2H, br s), 1.75 (4H, br s), 2.50 (3H, s), 2.90 (2H, br s) 3.47 (2H, s), 3.50 (2H, br s), 3.79 (2H, br s) 4.10 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J=7.6, 0.9 Hz) 7.50-7.54 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 376.
（５－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）ナフタレン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022524290000260
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.60 (2H, br s), 1.75 (4H, br s), 2.56 (3H, s), 3.24 (2H, br s), 3.47 (2H, br s), 3.54 (2H, br s), 3.79 (2H, br s), 4.32 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=7.9 Hz) 7.35 (1H, dd, J=7.5, 0.9 Hz), 7.50-7.58 (3H, m), 7.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 386.
（５－（２－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）ナフタレン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 2022524290000261
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.61 (2H, br s), 1.75 (4H, br s), 2.98 (2H, br s), 3.42-3.53 (4H, br m) 3.79 (2H, br s), 3.89 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J=7.5, 0.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=8.4, 1.7 Hz), 7.51 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 375.
７－メチル－２－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000262
1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) δ 1.09-1.15 (3H, m), 1.40-1.70 (6H, m), 1.75-1.95 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.6-2.75 (1H, m), 3.10-3.90 (9H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.22 (1H, dd, J=8.6, 4.5 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 392.
２－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000263
1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) δ 1.40-1.70 (7H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 2.23-2.40 (2H, m), 2.53 (1H, t, J=10.9 Hz), 2.65 (1H, td, J=11.9, 3.5 Hz), 3.15 (1H, td, J=11.9, 3.5 Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.71 (2H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.50 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1H, d, J=1.6 Hz). 8.22 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 378, [M+Na]+ 400.
２－メチル－８－（６－（ピペリジン－１－カルボニル）ナフタレン－１－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 2022524290000264
 1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) δ 1.5-1.8 (8H, m), 2.09 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.33 (2H, t, J=11.0 Hz), 2.88 (2H, t, J=11.0 Hz), 2.93 (3H, s), 3.35-3.50 (6H, m), 3.78 (2H, br s), 7.14 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.44 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.7 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+406
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－フルオロイソキノリン－１－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１３（スキーム１３）に従って調製した。
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－フルオロイソキノリン－１－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000265
工程１３－１
塩化ホスホリル（３ｍＬ、３２．１９ｍｍｏｌ）中の６－ブロモ－４－フルオロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１７ａａ）（１８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間撹拌および加熱した。室温に冷却した後、過剰量の塩化ホスホリルを真空下で蒸発させた。残渣に、冷Ｈ２Ｏを添加し、混合物を室温で１０分間撹拌して、沈殿物を得た。固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、６－ブロモ－１－クロロ－４－フルオロ－イソキノリンを淡いピンク色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した（１７６ｍｇ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６０，２６２。
工程１３－２
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の６－ブロモ－１－クロロ－４－フルオロ－イソキノリン（１８ａａ）（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－オンＨＣｌ（１６ａａ）（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４００ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７－（６－ブロモ－４－フルオロ－１－ナフチル）－２－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－オンを褐色の固体（３３ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７８，３８０。
工程１３－３
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（３．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を含有する反応容器を脱ガスし、窒素を３回投入した。これに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７－（６－ブロモ－８－フルオロ－１－ナフチル）－２－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－オン（１９ａａ）（２０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびギ酸（１４μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。続いて、ＤＣＣ（６．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を直ぐに密閉し、混合物を１００℃で１時間撹拌および加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４－フルオロ－１－（２－メチル－３－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－イル）イソキノリン－６－カルボン酸を黄色の個体（９．３ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４。
工程１３－４
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４－フルオロ－１－（２－メチル－３－オキソ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－イル）イソキノリン－６－カルボン酸（２０ａａ）（４．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロピペリジン（２ａａ）（２μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、予測される生成物（７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－フルオロイソキノリン－１－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン）を白色の固体（２．１ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.95-2.24 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.56 (2H, br s), 3.82 (4H, s), 3.94 (2H, br s), 4.50 (2H, s), 7.78 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.6, 0.5 Hz), 8.34 (1H, ddd, J=8.7, 2.1, 0.5 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 447.
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－フルオロイソキノリン－１－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オンは、６－ブロモ－８－フルオロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オンから出発し、７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－４－フルオロイソキノリン－１－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オンに類似した条件を使用して、一般的手順１３（スキーム１３）に従って合成した。
７－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－８－フルオロイソキノリン－１－イル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2022524290000266
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84-2.27 (4H, m), 3.47 (3H, s), 3.50-3.78 (4H, m), 3.91 (4H, t, J=5.4 Hz), 4.52 (2H, s), 7.23 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J=5.8, 2.2 Hz), 7.62 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.8 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 447.
６－（６－（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１４（スキーム１４）に従って調製した。
６－（６－（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000267
工程１４－１
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモナフタレン－２－カルボアルデヒド（２１ａａ）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（シクロヘキシル）マグネシウムブロミド（２２ａａ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６時間撹拌し、その間、室温に温め、次いで一晩放置した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（５－ブロモナフタレン－２－イル）（シクロヘキシル）メタノールを無色の油状物（６２ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－１８］＋３０１。
工程１４－２
１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（５－ブロモナフタレン－２－イル）（シクロヘキシル）メタノール（２３ａａ）（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（６ａｃ）（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１５．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、窒素を投入し、次いで１００℃で２時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、６－（６－（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３４ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.94-1.18 (5H, m), 1.32-1.38 (1H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=6.1 Hz), 5.25 (1H, br s), 6.65 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.23-7.26 (1H, m),7.44-7.48 (2H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.32 (1H, d, J=5.0 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+384.
６－（６－（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）ナフタレン－１－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000268
工程１４－３
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－ナフチル）－シクロヘキシル－メタノール（２３ａａ）（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６３．６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８９．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の反応混合物を脱ガスし、次いで窒素を投入した。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、シリンジフィルターで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。合わせた分画を濃縮して、生成物を無色のゲル（８３．２ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３８９。
工程１４－４
１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合溶媒中のシクロヘキシル－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ナフチル］メタノール（２７ａａ）（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２Ｈ－フタラジン－１－オン（５ａｄ）（１４．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製した。合わせた分画を凍結乾燥して、生成物を白色の固体（８．７ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.18 (5H, m), 1.32-1.38 (1H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 4.42-4.46 (1H, m), 5.27 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.62 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 8.00-8.04 (1H, m), 8.08 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.36 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.46 (1H, s), 12.75 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 385.
以下の化合物は、６－［６－（シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル］－１－ナフチル］－２Ｈ－フタラジン－１－オンに類似した条件を使用し、一般的手順１４（工程１４－３および１４－４）に従って合成した。
３－［６－シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル］－１－ナフチル］－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－オン
Figure 2022524290000269
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.18 (5H, m), 1.32-1.38 (1H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.18 (3H, s), 4.44 (1H, d, J=6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 7.47-7.52 (2H, m), 7.62 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz ), 8.20 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.78 (1H, d, J= 1.6 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 387.
７－［６－シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル］－１－ナフチル］－３Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 2022524290000270
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.18 (5H, m), 1.33-1.40 (1H, m), 1.53-1.72 (4H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 4.42-4.47 (1H, m), 5.29 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.50-7.53 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.1 Hz ), 8.14-8.17 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.87-8.90 (1H, m), 12.66 (1H, s) ; LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 386.
中間体６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－フルオロナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（３ａｅ）は、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１５（スキーム１５）に従って調製した。
Figure 2022524290000271
工程１５－１
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１－オキソ－１Ｈ－インデン－５－カルボン酸（２５ａ）（０．７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロピペリジン（２ａａ）（０．５７ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、予測される生成物を白色の固体（３５８ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８０。
工程１５－２（ｉ、ｉｉ）
４０ｍＬのバイアルに、５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）インダン－１－オン（２６ａａ）（３５８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（３８８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）（４１．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いてトルエン（５ｍＬ）を室温で添加した。バイアルを密閉し、脱ガスし、窒素を投入した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、次いで追加のＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（３８８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その混合物を室温に冷却し、次いでＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（０．２５ｍＬ）を添加し、反応を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、予測される化合物を白色の固体（３６７ｍｇ、９３％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１０。
工程１５－３
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－（６－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－ナフチル）メタノン（２７ａａ）（３６７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２６ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に更に３０分間温めた。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、生成物をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、予測される化合物を透明な油状物（４７６ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２。
６－（６－（シクロヘキサンカルボニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１６（スキーム１６）に従って調製した。
６－（６－（シクロヘキサンカルボニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000272
工程１６－１
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－ナフチル）－シクロヘキシル－メタノール（２３ａａ）（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１９２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を３５℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を淡色の油状物（６１ｍｇ、８７％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１７。
工程１６－２
１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒中の（５－ブロモ－２－ナフチル）－シクロヘキシル－メタノン（２８ａａ）（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（６ａｃ）（１３５．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７５．９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３１．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の反応混合物を脱ガスし、窒素を投入し、次いで１００℃で２時間加熱した。混合物をシリンジフィルターで濾過し、次いで濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色の固体（９４ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.30 (1H, m), 1.35-1.53 (4H, m), 1.69-1.81 (3H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.26 (1H, t, J= 7.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.1, 1.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=7.0, 1.3 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.0, 7.5 Hz), 7.80 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J=8.9, 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.80 (1H, d, J=1.3 Hz), 11.36 (1H, d, J=4.8 Hz); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 382.
６－（６－（シクロヘキシル（メチルアミノ）メチル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１７（スキーム１７）に従って調製した。
６－（６－（シクロヘキシル（メチルアミノ）メチル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000273
工程１７－１
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の６－［６－（シクロヘキサンカルボニル）－１－ナフチル］－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２９ａａ）（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メチルアミン塩酸塩（１３．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（５８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。更に１０当量のメチルアミン塩酸塩およびＴＥＡ、ならびに５当量のＴｉ（ＯｉＰｒ）４を添加した。反応混合物を室温で１日撹拌した。反応を氷水浴で冷却し、次いでＮａＢＨ４（３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製した。合わせた分画を凍結乾燥して、生成物（３０ａａ）を白色の固体（７ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.19 (6H, m), 1.32-1.39 (1H, m), 1.51-1.61 (3H, m), 1.66-1.73 (1H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 2.09 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.32 (1H, d, J=5.2 Hz); LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ 397.
６－（６－（アミノ（シクロヘキシル）メチル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１８（スキーム１８）に従って調製した。
６－（６－（アミノ（シクロヘキシル）メチル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000274
工程１８－１
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ／２ｍＬ）中の６－［６－（シクロヘキサンカルボニル）－１－ナフチル］－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２９ａａ）（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（７２．８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いてＮａＣＮＢＨ３（１９．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱ガスし、窒素を投入し、次いで６５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を濃縮して、粗物質を得て、それを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製した。合わせた分画を凍結乾燥して、生成物（３１ａａ）を白色の固体（２３．２ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.19 (5H, m), 1.32-1.39 (1H, m), 1.46-1.62 (3H, m), 1.66-1.73 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 3.73 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.65 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.44-7.52 (2H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.77 (1H, m), 7.86 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.2 Hz), 11.33 (1H, br s); LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ 383.
６－（６－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順１９（スキーム１９）に従って調製した。
６－（６－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成
工程１６－２
Figure 2022524290000275
工程１９－１
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５－ブロモナフタレン－２－スルホニルクロリド（３２ａａ）（１２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．、２０１６、７、１０６２～１０６７に記載されている方法に従って調製した）の溶液に、ＴＥＡ（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、続いて４，４－ジフルオロピペリジン（２ａａ）（５６μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物をオフホワイトの固体（１４４ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０、３９２。
工程１９－２
１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の１－［（５－ブロモ－２－ナフチル）スルホニル］－４，４－ジフルオロ－ピペリジン（３３ａａ）（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（６ａｃ）（２０．８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５．２ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６２．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）にかけた。合わせた分画を凍結乾燥して、生成物を白色の固体（２３．４ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.14 (4H, m), 3.13-3.19 (4H, m), 6.64 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.60-7.63 (1H, dd, J= 8.2, 1.7 Hz), 7.75-7.84 (4H, m), 8.02 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=1.7 Hz), 11.37 (1H, d, J=5.1 Hz); LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ 455.
６－（６－（シクロヘキシルチオ）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順２０（スキーム２０）に従って調製した。
６－（６－（シクロヘキシルチオ）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000276
工程２０－１
トルエン（３ｍＬ）中の５－ブロモナフタレン－２－スルホニルクロリド（３２ａａ）（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３８６．３ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色の固体（６６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (1H, s), 7.28-7.33 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=8.9, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.70-7.74 (2H, m), 8.12 (1H, d, J=8.8 Hz).
工程２０－２
鉱油中６０％のＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモナフタレン－２－チオール（３４ａａ）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加した。反応混合物を５０℃で１５分間加熱し、次いでＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のブロモシクロヘキサン（３５ａａ）（４１μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を無色の油状物（３２ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.52 (5H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.27-3.33 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.9, 1.9 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.9 Hz).
工程２０－３
１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の１－ブロモ－６－シクロヘキシルフスファニル－ナフタレン（３６ａａ）（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（６ａｃ）（３２．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１６．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、９０℃で２時間加熱した。粗物質をシリンジフィルターで濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物を白色の固体（３５ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.43 (5H, m), 1.56-1.63 (1H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.35-3.48 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.55-7.64 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.78 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.02 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.35 (1H, br s); LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ 386.
６－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順２１（スキーム２１）に従って調製した。
６－（６－（シクロヘキシルスルホニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000277
工程２１－１
氷水浴中のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中６－（６－シクロヘキシルスルファニル－１－ナフチル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｍＣＰＢＡ（１６．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで濃縮し、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製した。合わせた分画を凍結乾燥して、生成物を白色の固体（７．１ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.37 (5H, m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 7.75-7.87 (4H, m), 8.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.32-8.36 (2H, m), 8.65 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.38 (1H, d, J=4.5 Hz); LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ 418.
６－（６－（シクロヘキシルスルフィニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンは、下記に詳細に記載されている方法を使用し、一般的手順２２（スキーム２２）に従って調製した。
６－（６－（シクロヘキシルスルフィニル）ナフタレン－１－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022524290000278
工程２２－１
氷水浴中のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中６－（６－シクロヘキシルスルファニル－１－ナフチル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｍＣＰＢＡ（８．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで濃縮した。粗物質をＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ～Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製した。合わせた分画を凍結乾燥して、生成物を白色の固体（８．５ｍｇ、５６．５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.62 (7H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.89-1.94 (1H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.59-7.77 (4H, m), 7.81 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.31 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=8.9 Hz), 11.38 (1H, br s); LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ 402.
（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（３ｅｈ－ａｉ）および（３－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノン（３ｅｉ－ａｉ）の合成
Figure 2022524290000279
工程２３－１
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の（３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）メタノン（２４０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６７４．６ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．１３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で５０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。生成物を水層からＥｔＯＡｃで抽出（×２）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノンを白色の固体（１６７．８ｍｇ）として、
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (4H, br s), 3.41-3.78 (4H, m), 4.08 (3H, s), 7.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 358 , 360.
（３－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノンを黄色の固体（１３．２ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (4H, br s), 3.45-3.74 (4H, m), 4.19 (3H, s), 7.17 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.74 (1H, s); LRMS (ESI): m/z [M+H]+ 358 , 360.
次に、本発明の化合物の有効性を立証する結果を実験例に提示する。
実験例１
１５－ＰＧＤＨ酵素阻害試験
０．０１％のＴＷＥＥＮ２０（Ｓｉｇｍａ）および０．０１％のウシガンマグロブリン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中の試験化合物および４ｎＭの組み換えヒト１５－ＰＧＤＨ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を、Ｆｌａｔ Ｂｏｔｔｏｍ Ｂｌａｃｋプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８２０）に入れ、室温で１２分間放置した。次いで、３０μＭのＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ）および１ｍＭのＮＡＤ＋（Ｓｉｇｍａ）を添加して、反応を開始させた。反応が開始して６０分後に、シグナルを、Ｓｙｎｅｒｇｙ２（ＢｉｏＴｅｃｋ）を使用して、３４０ｎｍの励起波長および４４０ｎｍの蛍光発光波長で測定した。試験化合物およびＮＡＤ＋の代わりにアッセイ緩衝液を添加したときに得た蛍光シグナルの強度を１００％と定義し、ＮＡＤ＋を添加したときに得た蛍光シグナルを０％と定義した。試験化合物の濃度反応曲線による５０％阻害の濃度をＩＣ５０値として表す。
＋＋＋：ＩＣ５０値＜３ｎＭ
＋＋：３ｎＭ≦ＩＣ５０値＜１０ｎＭ
＋：１０ｎＭ≦ＩＣ５０値
Figure 2022524290000280
Figure 2022524290000281
Figure 2022524290000282
Figure 2022524290000283
Figure 2022524290000284
Figure 2022524290000285
Figure 2022524290000286
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩が、強力な１５－ＰＤＧＨ阻害機能を有することが表Ｉに示されている。
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩が、強力な１５－ＰＤＧＨ阻害機能を有することが表ＩおよびＩＩに示されている。
１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）は、活性プロスタグランジン（例えば、ＰＧＤ２、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２αおよびＰＧＩ２）、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）、ならびに分解促進性脂質メディエーター（例えば、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＭａＲ１およびＬＸＡ４）（本明細書以下、これらは「１５－ＰＧＤＨの基質」と集合的に呼ばれる）の不活性化に重要な酵素である。例えば、１５－ＰＧＤＨは、Ｃ１５位置のヒドロキシル基の酸化を触媒することにより、ＰＧＥ２を１５－ケトＰＧＥ２に変換する。１５－ＰＧＤＨにより酸化される１５－オキソ誘導体は、１５－ＰＧＤＨの基質であり、通常、１５－ヒドロキシル対応物より低い生物学的活性を有する。ヒト１５－ＰＧＤＨはＨＰＧＤ遺伝子によりコードされ、２９－ｋＤサブユニットのホモ二量体である。この酵素は短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ酵素（ＳＤＲ）の進化的に保存されたスーパーファミリーに属し、ＳＤＲ３６Ｃ１と呼ばれる。現在まで、２つの形態の１５－ＰＧＤＨが確認されている。ＮＡＤ＋依存性タイプＩの１５－ＰＧＤＨ、およびカルボニルレダクターゼ１（ＣＢＲ１、ＳＤＲ２１Ｃ１）としても知られているＮＡＤＰ＋依存性タイプＩＩの１５－ＰＧＤＨである。しかし、ＮＡＤＰ＋によるＣＢＲ１への優先性および大部分のプロスタグランジンにおけるＣＢＲ１の高いＫｍ値は、大部分のｉｎ ｖｉｖｏ活性がタイプＩの１５－ＰＧＤＨに起因し得ることを示唆している（Ｔａｉ ＨＨ．ら（２００２）、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ．、６８～６９、４８３～４９３を参照すること）。
プロスタグランジン（例えば、ＰＧＤ２、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２αおよびＰＧＩ２）、ＨＥＴＥ、ならびに分解促進性脂質メディエーター（例えば、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＭａＲ１およびＬＸＡ４）は、これらの標的細胞に存在する特定の受容体を介して作用する。１５－ＰＧＤＨの基質の受容体は、広範囲に分布され、生体の異なる部位に発現し、受容体の種類の多様性、シグナル伝達の多様性および発現の広範な分布に応じて、ｉｎ ｖｉｖｏにおける役割に多様性を示す。
例えば、ＰＧＥ１は、慢性動脈閉塞症（閉塞性血栓血管炎（ＴＡＯ）、閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ））および皮膚潰瘍の治療に有用な薬物であることが知られており、それは、血管を広げて、これにより血流を増加するように血管に作用するから、ならびに血小板凝集を阻害するように血小板に作用するからである。ＰＧＦ２αは、子宮収縮を刺激し、眼圧を低下し（例えば、Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｔ．ら（２００７）．Ｐｒａｃｔｉｃａ ｏｔｏ－ｒｈｉｎｏ－ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｉｃａ、１００（３）、１５７～１６６を参照すること）、その誘導体は緑内障の治療剤として使用される。ＰＧＤ２は、肺の血管バリア機能を向上させて炎症を抑制することが知られている（例えば、Ｍｕｒａｔａ，Ｔ．ら（２０１３）．ＰＮＡＳ、１１０（１３）、５２０５～５２１０を参照すること）。加えて、ＰＧＥ２は、血管拡張機能、ならびに血圧、疼痛、骨形成、細胞増殖および幹細胞の分化における関与、抗線維化および抗炎症機能などの様々な機能を有する（例えば、Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｔ．ら（２００７）．Ｐｒａｃｔｉｃａ ｏｔｏ－ｒｈｉｎｏ－ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｉｃａ、１００（３）、１５７～１６６；Ｎｏｒｔｈ，Ｔ．Ｅ．ら（２００７）．Ｎａｔｕｒｅ、４４７（７１４７）、１００７～１０１１；およびＢｏｚｙｋ，Ｐ．Ｄ．ら（２０１１）．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、４５、４４５～４５２を参照すること）。ＰＧＩ２は、血小板活性化を阻害し、血管平滑筋の弛緩を媒介することが知られており、その誘導体は、慢性動脈閉塞症および原発性肺高血圧症の治療剤として使用される。
更に、作用機構がＰＧＥ２およびＰＧＩ２産生の増加に基づいている、いくつかの抗潰瘍薬が存在する（例えば、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ Ｍ．ら（１９９５）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７５（１）、４９４～５０１を参照すること）。
分解促進性脂質メディエーター（例えば、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＥ１、ＭａＲ１およびＬＸＡ４）は、好中球の遊走および活性化を抑制し、好中球のアポトーシスを促進する。これらは、炎症性サイトカインの分泌に伴っていないマクロファージ食作用を向上させることによって、炎症部位に残存している、アポトーシスを受けた好中球および組織由来の細胞細片を有効に除去する重要な役割を有する。これらの応答は炎症を能動的に消散させて、恒常性を回復する（例えば、Ａｒｉｔａ Ｍ．ら（２０１２）、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ、５１（１）、６０～６２を参照すること）。
分解促進性脂質メディエーターは、肺傷害マウスモデル（Ｌｉａｏ Ｚ．ら（２０１２）、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１３、１１０～１２１を参照すること）、大腸炎モデル（Ｂｅｎｔｏ Ａ．Ｆ．ら（２０１１）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１８７、１９５７～１９６９を参照すること）および肝臓傷害モデル（Ｃｈｅｎ Ｘ．ら（２０１６）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．、３８（２）、６１～６７を参照すること）などの様々な疾患モデルに効力を示すことが報告されている。
１５－ＰＧＤＨは、多くの機能をｉｎ ｖｉｖｏで有する１５－ＰＤＧＨの基質の不活性化に重要な酵素であるので、１５－ＰＧＤＨ阻害薬を、１５－ＰＧＤＨのレベルおよび／またはその基質のレベルに関連する疾患の予防および治療、および／または対象において基質レベルの増加が望ましい場合に使用することができる。
上記に記載されたように、１５－ＰＧＤＨの一部の基質は、抗線維化、抗炎症、血流の改善、細胞増殖の促進、幹細胞増殖の促進、平滑筋の収縮および弛緩、免疫抑制、ならびに骨リモデリングの機能のうちの１以上を有する。このように、１５－ＰＧＤＨ阻害薬は、線維症（例えば、肺線維症、突発性肺線維症、肝線維症、強皮症および骨髄線維症）、炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、敗血症、喘息、および肺疾患、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、胃潰瘍（ＮＳＡＩＤ起因性潰瘍など）、自己炎症性疾患（ベーチェット病など）、血管炎症候群、急性肝傷害、急性腎傷害、非アルコール性脂肪性肝炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、および前立腺炎症候群（慢性早熟腺炎／慢性骨盤痛症候群など））、循環器疾患（例えば、肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性腎臓病、脳卒中、腎不全および末梢循環障害）、創傷（例えば、糖尿病性潰瘍、熱傷および褥創）、自己免疫性疾患（例えば、多発性硬化症および関節リウマチ）、移植片対宿主病、発毛、骨髄移植、臓器移植、骨粗鬆症、難聴、緑内障、糖尿病、または低活動膀胱の治療および／または予防に有効であり得る。
現在、前述の様々な疾患状態のための予防および治療剤として、優れた１５－ＰＧＤＨ阻害機能を有し、満足のいく医薬品になり得る化合物は、見出されていない。
本発明の目的は、１５－ＰＧＤＨ阻害機能を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬用途を提供することである。
本発明の化合物は、これらの強力な１５－ＰＧＤＨ阻害機能のため、線維症（肺線維症、突発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、強皮症、骨髄線維症など）、炎症性疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、敗血症、喘息および肺疾患の増悪、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、胃潰瘍（ＮＳＡＩＤ起因性潰瘍など）、自己炎症性疾患（ベーチェット病など）、血管炎症候群、急性肝傷害、急性腎傷害、非アルコール性脂肪性肝炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、間質性膀胱炎、前立腺炎症候群（慢性早熟腺炎／慢性骨盤痛症候群など）など）、循環器疾患（肺高血圧症、狭心症、心筋梗塞、虚血性心臓損傷、心不全、慢性腎疾患、腎不全、卒中、抹消循環障害、虚血性心臓損傷など）、創傷治癒（糖尿病性潰瘍、熱傷、褥瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群を含む急性粘膜傷害性疾患における急性粘膜損傷の治癒、とりわけアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害薬、ＤＮＡジャイレース阻害薬、代謝拮抗薬などの抗がん化学療法薬に関連する、ならびに細胞もしくはホルモン免疫療法、または放射線および移植片対宿主病など）に関連する粘膜損傷（粘膜炎または口内炎）、自己免疫性疾患（多発性硬化症、関節リウマチなど）、移植片対宿主病、発毛、骨粗鬆症、耳科疾患（難聴、耳鳴、めまい、平衡障害など）、眼科障害（緑内障、ドライアイなど）、糖尿病、低活動膀胱、臓器または幹細胞移植における幹細胞および骨髄生着の向上、神経発生および神経細胞死の阻害（精神神経障害、神経傷害、神経毒性障害、神経因性疼痛、神経変性障害）、筋肉再生（筋萎縮症、ジストロフィーおよび／または傷害）、子宮頸部熟化の治療および／または予防剤として有用である。
当然のことながら、本発明に対する多数の修正および変更が上記の教示を考慮すると可能である。したがって、本発明を本明細書に特に記載された以外の別の方法で実施できることは、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが理解されるべきである。

Claims (30)

  1. 式（１）、式（２）、式（３）および式（４）：
    Figure 2022524290000287
     ［式中、Ｇ１は、Ａ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル基、Ａ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい５員芳香族複素環基、Ａ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい６員芳香族複素環基、８～１０個の原子を有し、Ａ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい二環式芳香族複素環基、９または１０個の原子を有し、Ａ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい縮合複素環基、Ａ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、またはＡ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい３～８員ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｇ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨＲ１Ｒ２、－ＣＨ（ＮＹ２）－ＣＨＲ１Ｒ２、－Ｓ－ＣＨＲ１Ｒ２、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｘ、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨＲ１Ｒ２または－ＳＯ２－ＣＨＲ１Ｒ２であり、ここでＸは－ＮＲ１Ｒ２であり、
    Ｑ１は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｑ２は、－Ｃ（Ｒ６）＝または－Ｎ＝であり、
    Ｑ３は、－Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）－、－ＮＹ－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｑ４は、－Ｃ（Ｒ１０）＝または－Ｎ＝であり、
    Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
    または
    Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を形成し、またはＲ１およびＲ２が結合している炭素原子とともに、Ｂ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい３～１０員シクロアルキル基を形成し、不飽和結合を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式の環、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式の環であり、３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子の代わりにケイ素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ５は、水素、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
    Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
    Ｒ９は、水素、もしくは－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＹ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ１０アルコキシ、またはＣ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
    Ｙは、水素、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、
    Ａ群は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ａ１群から選択される少なくとも１つ置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルスルホニル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルスルホニルアミノ、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノ、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ａ１群から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノ、Ｂ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいフェニル、Ｂ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい５員芳香族複素環基、Ｂ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい６員芳香族複素環基、またはＢ群から選択される置換基を有してもよい複素環基であり、
    Ａ１群は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボニル、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノ、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよいＣ５～Ｃ７ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、Ａ２群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノ、Ｂ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい５員芳香族複素環基、Ｂ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい６員芳香族複素環基、またはＢ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい複素環基であり、
    Ａ２群は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、５員芳香族複素環基、６員芳香族複素環基、複素環基、または５～７員ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｂ群は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシ、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノ、または５～７員ヘテロシクロアルキル基であり、
    Ｃ群は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノカルボニル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノ、または５～７員ヘテロシクロアルキル基であり、
    但し、Ｑ３が－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）－であり、Ｒ９がメチルであり、Ｇ１が下記：
    Figure 2022524290000288
     である場合、Ｇ２は、下記：
    Figure 2022524290000289
     ではなく、
    Ｑ３が－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）－であり、Ｒ９が水素であり、Ｇ１が下記：
    Figure 2022524290000290
     である場合、Ｇ２は、下記：
    Figure 2022524290000291
     ではない］のうちの１つの構造を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 化合物が、式（１）：
    Figure 2022524290000292
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を形成し、不飽和結合を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式の環、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式の環であり、３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子の代わりにケイ素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してもよい］の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 式（１）が、下記式：
    Figure 2022524290000293
     ［式中、Ｑ１は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ－または－Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）である］である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 式（１）が、下記式：
    Figure 2022524290000294
     である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 式（１）が、下記式：
    Figure 2022524290000295
     である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 式（１）が、下記式：
    Figure 2022524290000296
     である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 式（１）が、下記式：
    Figure 2022524290000297
     である、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  8. Ｘが、以下：
    Figure 2022524290000298
     ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシであり、ｎは、１～３の整数である］からなる群から選択される、請求項３から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  9. 式（１）が、以下：
    Figure 2022524290000299
     ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシであり、ｎは、１～３の整数である］からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  10. Ｇ１が、式（１）において、以下：
    Figure 2022524290000300
     ［式中、芳香族環の窒素原子は、Ｎ－オキシドでもよく、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ１群から選択される１以上の置換基を含有してもよいアミノ基を有し、かつ１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル、またはＡ１群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～７員ヘテロシクロアルキルカルボニルおよび５～７員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルから選択される１つ、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル、またはＢ群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ芳香族環である］からなる群から選択される、請求項２から９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  11. 化合物が、式（２）：
    Figure 2022524290000301
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を形成し、不飽和結合を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式の環、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式の環であり、３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子の代わりにケイ素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してもよい］の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  12. 式（２）が、下記式：
    Figure 2022524290000302
     である、請求項１１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  13. 式（２）が、下記式：
    Figure 2022524290000303
     である、請求項１２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  14. 式（２）が、下記式：
    Figure 2022524290000304
     である、請求項１１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  15. 式（２）が、下記式：
    Figure 2022524290000305
     である、請求項１４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  16. 式（２）が、下記式：
    Figure 2022524290000306
     である、請求項１５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  17. 化合物が、式（３）：
    Figure 2022524290000307
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子とともに、Ｂ群から選択される少なくとも１つの置換基を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基を形成し、不飽和結合を有してもよい３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式の環、または縮合、架橋もしくはスピロ二環式の環であり、３～１０員窒素原子含有ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子の代わりにケイ素原子、酸素原子または硫黄原子を含有してもよい］の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  18. 式（３）が、下記式：
    Figure 2022524290000308
     である、請求項１７に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  19. 式（３）が、下記式：
    Figure 2022524290000309
     である、請求項１８に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  20. 式（３）が、下記式：
    Figure 2022524290000310
     である、請求項１８に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  21. 式（３）が、下記式：
    Figure 2022524290000311
     である、請求項２０に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  22. 式（３）が、下記式：
    Figure 2022524290000312
     である、請求項２１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  23. Ｘが、以下：
    Figure 2022524290000313
     ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシであり、ｎは、１～３の整数である］からなる群から選択される、請求項１１から２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  24. Ｇ１が、式（２）において、以下：

    Figure 2022524290000314
     ［式中、芳香族環の窒素原子は、Ｎ－オキシドでもよく、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、カルボキシル、ホルミル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基を含有してもよいアミノ基を有し、かつ１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル、またはＡ１群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される１つであり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～７員ヘテロシクロアルキルカルボニルおよび５～７員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルから選択される１つ、Ａ１群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基を含有してもよいアミノカルボニル、またはＢ群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ芳香族環である］からなる群から選択される、請求項１１から２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  25. 化合物が、以下：
    Figure 2022524290000315
    Figure 2022524290000316
    Figure 2022524290000317
    Figure 2022524290000318
    Figure 2022524290000319
    Figure 2022524290000320
    からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  26. 請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩である有効成分を含む、医薬。
  27. 請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩である有効成分を含む、１５－ＰＧＤＨ阻害薬。
  28. 線維症、炎症性疾患、循環器疾患、創傷治癒、自己免疫性疾患、移植片対宿主病、発毛、骨粗鬆症、耳科疾患、眼科障害、糖尿病、低活動膀胱、臓器または幹細胞移植における幹細胞および骨髄生着の向上、神経発生および神経細胞死の阻害、筋肉再生、および／または子宮頸部熟化を治療または予防する方法であって、
    請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  29. 線維症、炎症性疾患、循環器疾患、創傷治癒、自己免疫性疾患、移植片対宿主病、発毛、骨粗鬆症、耳科疾患、眼科障害、糖尿病、低活動膀胱、臓器または幹細胞移植における幹細胞および骨髄生着の向上、神経発生および神経細胞死の阻害、筋肉再生、および／または子宮頸部熟化を治療または予防する医薬を製造するための、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  30. 請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される担体と
    を含む、線維症、炎症性疾患、循環器疾患、創傷治癒、自己免疫性疾患、移植片対宿主病、発毛、骨粗鬆症、耳科疾患、眼科障害、糖尿病、低活動膀胱、臓器または幹細胞移植における幹細胞および骨髄生着の向上、神経発生および神経細胞死の阻害、筋肉再生、および／または子宮頸部熟化を治療または予防するための医薬組成物。
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