CN115916777B - 一种atx抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种atx抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115916777B
CN115916777B CN202180046308.8A CN202180046308A CN115916777B CN 115916777 B CN115916777 B CN 115916777B CN 202180046308 A CN202180046308 A CN 202180046308A CN 115916777 B CN115916777 B CN 115916777B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
compound
ethyl
pharmaceutically acceptable
isomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202180046308.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115916777A (zh
Inventor
彭程
钱梦飞
吕遐师
武进
尹伟
刘奉友
金羿
邹罡
袁海卿
邬征
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Ark Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Ark Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN202010658085.8A external-priority patent/CN113912600A/zh
Application filed by Suzhou Ark Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Suzhou Ark Biopharmaceutical Co Ltd
Publication of CN115916777A publication Critical patent/CN115916777A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115916777B publication Critical patent/CN115916777B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一种ATX抑制剂及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。具体而言，所述ATX抑制剂为具备式I’结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。相对于现有的ATX抑制剂GLPG‑1690，所述的ATX抑制剂具有更高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学性质和安全性，临床应用前景高。

Description

一种ATX抑制剂及其制备方法和应用
相关申请的引用
本发明要求2020年7月9日在中国提交的，名称为“一种ATX抑制剂及其制备方法和应用”、申请号为202010658085.8的发明专利申请和2021年3月23日在中国提交的，名称为“一种ATX抑制剂及其制备方法和应用”、申请号为202110308656.X的发明专利申请的优先权，通过引用的方式将该专利申请的全部内容并入本文。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种ATX抑制剂及其制备方法。
背景技术
Autotaxin(ATX，又称ENPP2[外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2]或溶血磷脂酶D)是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族中的一员。ATX能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA由一个甘油链、一个磷酸基和一个长度及饱和度不同的脂肪酰基链组成。LPA一旦生成，能够通过六个细胞表面特异的受体蛋白(LPA1-6)，即G蛋白偶联受体介导发挥其生物学活性。许多证据表明ATX是血液中LPA的主要来源。ATX-LPA信号通路参与细胞存活、迁移和增殖，从而与许多严重疾病有着重要联系，如纤维化疾病(主要是特发性肺纤维化，IPF)、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、神经变性疾病等。事实上，ATX的过度表达经常出现在癌症组织中，如乳腺癌、结肠直肠癌和胶质母细胞瘤等。
目前，GLPG-1690对ATX有抑制作用，已进入临床III期试验阶段，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。一些证据表明，通过调节肺上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞的生物学，ATX/LPA信号在各种肺部疾病中发挥作用。
然而，GLPG-1690对ATX虽然有抑制活性，但是其抑制活性并不是很高，因此，仍需开发更多的对ATX具有更高抑制活性的抑制剂。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明提供了一类新的杂芳环类化合物，其对ATX具有很高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学性质和安全性，临床应用前景高。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
一种具备式I’结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中，
n为0至5中的任一整数；
若存在，每一个R1各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基和未取代或被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、-C(＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3和3-7元杂环烷基；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C3-7环烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
环B为下列结构的任一种：
R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
X1、X2、X3和X4各自独立地为N或CR5；
R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
环A选自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述取代是被1至3个选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6为-L1-L2-W1；
L1选自化学键、C1-3亚烷基、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)C(R8)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-NH-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-；其中，R8为氢或C1-6烷基；
L2选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NR7-、-NHCH2-、-SO2-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-C(＝O)NR7-和-NR7C(＝O)-；其中，R7为氢或C1-6烷基；
W1为取代或未取代的下列基团：氢、氘、氨基、氰基、C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、羧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基或3-7元杂环烷基；所述取代是被1或2个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)O-和卤素的取代基所取代。
进一步地，上述式I’化合物为具备式I结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6、X1、X2、X3和环A如式I’中所定义。
更进一步地，上述式I’化合物为具备式I-1结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6和环A如式I’中所定义。
进一步地，上述式I’化合物为具备式II结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6、X1、X2、X3和环A如式I’中所定义。
更进一步地，上述式I’化合物为具备式II-1结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6和环A如式I’中所定义。
进一步地，上述式I’化合物为具备式III结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6、X1、X2、X3和环A如式I’中所定义。
更进一步地，上述式I’化合物为具备式III-1结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6和环A如式I’中所定义。
本发明还提供了下列化合物：
(1)2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(2)2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(3)2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(4)2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(5)2-((2-乙基-6-(6-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哒嗪-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(6)2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(7)2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(8)2-((2-乙基-6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(9)2-((2-乙基-6-(5-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(10)2-((2-乙基-6-(3-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(11)(S)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(12)2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(13)(R)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(14)2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺；
(15)5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(16)2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(17)2-((5-(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(18)2-((5-(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(19)2-((6-(5-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)吡嗪-2-基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(20)N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；
(21)2-((5-(2-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(22)N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-2-羟基乙-1-磺酰胺；
(23)2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(24)2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(25)1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基乙酸酯；
(26)2-(乙基(2-乙基-5-(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(27)(S)-2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(28)(R)-2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；和
(29)2-(乙基(2-乙基-5-(2-吗啉基嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述具备式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
本发明还提供了一种药物制剂，其包括上述具有式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或者上述药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
本发明还提供了上述具有式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述药物组合物或者药物制剂，其用于预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病；优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛；更优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病为肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
本发明还提供给了上述具有式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述药物组合物或者药物制剂在制备用于预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的药物中的应用；优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛；更优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病为肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
本发明还提供了一种预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述药物组合物或者药物制剂施用于对其有需求的患者。
发明的效果
本发明的化合物相对于现有的ATX抑制剂GLPG-1690，具有更高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学性质和安全性，临床应用前景高。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下。
术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3，-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
术语“C1-3亚烷基”单独或者以组合方式表示包含1-3个碳原子的饱和直链或支链的亚烷基，包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)和亚异丙基(-(CH3)2C-)等。
术语“C3-7环烷基”单独或者以组合方式表示具有3-7个、特别是3-6个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”是环丙基、环戊基、环己基等。
术语“C1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如以上所定义。
术语“卤素”单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘，特别的是氟、氯或溴。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“C1-6烷基氨基”，也叫“C1-6烷氨基”单独或者以组合方式表示如上所定义的“氨基”，其中氨基上的氢原子被至少一个C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”如以上所定义。相应地，“C1-6烷基氨基”包括甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，2-丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、正己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、2，3-二甲基-2-丁基氨基、3，3-二甲基-2-丁基氨基等。特别的，“C1-6烷基氨基”是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等。在本发明中，所述C1-6烷基氨基可进一步任选被本领域常见的取代基团所取代。
术语“羰基”，又称“-C(＝O)-”，是指二价的基团，其仅由一个碳原子和一个氧原子构成，碳原子和氧原子之间通过双键连接，并且自身结构中的碳原子还分别通过单键连接至其他两个片段。
术语“杂环烷基”，又称“杂环基”，指由碳原子与氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可以是单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中碳原子个数为2-11个，杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。“杂环烷基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。“杂环烷基”可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。术语“3-6元杂环烷基”和“3-7元杂环烷基”分别是指包含3-6个和3-7个碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环烷基，所述杂原子或杂原子基团选自N、O、S(O)m(其中m是0至2中的任一整数)；例如吖丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1，1-二氧化硫代吗啉基和等。
术语“芳基”表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基或联苯基等。“芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5-7元单环或7-12双环基团。在本发明中，杂芳基中杂原子个数优选1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。“杂芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“C6-10芳基”表示具有6-10个碳原子的芳基，其中“芳基”如以上所定义。
术语“5-10元杂芳基”表示具有5-10个原子的芳杂基，其中“杂芳基”如以上所定义。
术语“氰基”单独或者以组合方式表示基团-CN。
术语“羧基”单独或者以组合方式表示基团-COOH。
术语“羟基”单独或者以组合方式表示基团-OH。
术语“立体异构体”包含所有的同分异构形式，包括对映异构体、非对映异构体和几何异构体(顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“水合物”是指水与本发明中的化合物形成的缔合物。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素衍生物”表示通式I中的氢原子被1-6个氘原子所取代得到的同位素衍生物、通式I中的碳原子被1-3个碳14原子所取代得到的同位素衍生物。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
[通式化合物]
一种具备式I’结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
n为0至5中的任一整数；
若存在，每一个R1各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基和未取代或被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、-C(＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3和3-7元杂环烷基；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C3-7环烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
环B为下列结构的任一种：
R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
X1、X2、X3和X4各自独立地为N或CR5；
R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
环A选自取代或未取代的C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述取代是被1至3个选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6为-L1-L2-W1；
L1选自化学键、C1-3亚烷基、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)C(R8)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-NH-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-；其中，R8为氢或C1-6烷基；
L2选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NR7-、-NHCH2-、-SO2-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-C(＝O)NR7-和-NR7C(＝O)-；其中，R7为氢或C1-6烷基；
W1为取代或未取代的下列基团：氢、氘、氨基、氰基、C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、羧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基或3-7元杂环烷基；所述取代是被1或2个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)O-和卤素的取代基所取代。
在本发明的一些优选的实施方案中，n为0至2中的任一整数，优选n为1；若存在，每一个R1各自独立地选自氢、氰基和卤素，优选卤素，更优选氟。
在本发明的一些优选的实施方案中，其特征在于，R2为氰基。
在本发明的一些优选的实施方案中，R3为C1-6烷基，优选甲基或乙基。
在本发明的一些优选的实施方案中，R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基和环丙基，优选乙基。
在本发明的一些优选的实施方案中，X1、X2、X3和X4各自独立地为N或CR5，R5选自氢、氘、卤素、甲基和卤代甲基，优选氢。
在本发明的一些优选的实施方案中，环A选自亚苯基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚噻二唑基和亚噁二唑基。
在本发明的一些更优选的实施方案中，环A选自下列结构的任一种：
优选下列结构中的任一种：
在本发明的一些优选的实施方案中，环A被1至3个，优选1个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基和C1-6烷基，优选卤素和C1-6烷基，更优选氟和甲基。
在本发明的一些优选的实施方案中，L1选自化学键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)CH2-和-C(＝O)NH-，优选化学键、-CH2-、-C(CH3)2-和-C(＝O)CH2-。
在本发明的一些优选的实施方案中，L2选自化学键、-NH-、-C(＝O)-、-SO2-、-NHCH2-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)NH-、-NHSO2-和-N(CH3)SO2-，优选化学键、-C(＝O)-、-NHCH2-、-C(＝O)NH-、-NHSO2-和-N(CH3)SO2-。
在本发明的一些优选的实施方案中，W1为取代或未取代的下列基团：C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述取代是被1或2个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、卤素、氰基、C1-6烷基-C(＝O)O-和C1-6烷基的取代基所取代。
在本发明的一些更优选的实施方案中，W1为未取代或被1或2个选自羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基和C1-6烷基-C(＝O)O-的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环烷基。
在本发明的一些更优选的实施方案中，W1为未取代或被1或2个选自羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基和乙酰氧基的取代基所取代的下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吖丙啶基、吖丁啶基、四氢吡咯基、氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉基、2-氮杂螺[3.3]庚基、1，1-二氧化异噻唑烷基或1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷基，优选为甲基、氧代吡咯烷基、2-氮杂螺[3.3]庚基、1，1-二氧化异噻唑烷基、1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷基或被选自羟基、羟甲基和乙酰氧基的取代基所取代的乙基、吖丁啶基、环丁基、四氢吡咯基或哌啶基。
在本发明的一些优选的实施方案中，在式I’化合物中，
n为1；
R1为氟；
R2为氰基；
R3为甲基或乙基；
环B为下列结构的任一种：
R4为乙基；
X1、X2、X3和X4各自独立地为N或CH；
环A选自下列结构的任一种：
环A未取代或被1个氟或甲基所取代；
R6为-L1-L2-W1；
L1选自化学键、-CH2-、-C(CH3)2-和-C(＝O)CH2-；
L2选自化学键、-C(＝O)-、-NHCH2-、-C(＝O)NH-、-NHSO2-和-N(CH3)SO2-；
W1为下列基团中的任一种：
CH3-、
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I’化合物为具备式I结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6、X1、X2、X3和环A如式I’中所定义。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I’化合物为具备式I-1结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6和环A如式I’中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I’化合物为具备式II结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6、X1、X2、X3和环A如式I’中所定义。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I’化合物为具备式II-1结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6和环A如式I’中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式I’化合物为具备式III结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6、X1、X2、X3和环A如式I’中所定义。
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式I’化合物为具备式III-1结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6和环A如式I’中所定义。
另外，本发明还提供了下列化合物：
[制备方法]
本发明还提供了上述式I化合物的一种典型的合成方法，以进一步描述本发明的技术方案，所述合成方法包括以下步骤：
步骤1：化合物1与相应醛和1，1，3，3-四甲基丁基异腈在氯化镁催化下反应生成中间体2；
步骤2：中间体2在甲酸中加热去保护得中间体3；
步骤3：任选的，中间体3与相应卤代烃经亲核取代反应得中间体4；
步骤4：中间体4通过水解得中间体5；
步骤5：中间体5与中间体6在碱性条件下发生亲核取代反应得中间体7；
其中，中间体6由化合物11通过两步反应制得：先由化合物11与硫脲通过关环得中间体12；中间体12在亚硝酸叔丁酯和氯化铜的作用下得中间体6；
步骤6：中间体7与中间体10通过Suzuki偶联反应得中间体8；
作为另一种可以替换的技术方案，中间体8也可通过中间体7先生成硼酸试剂13，再由中间体13与中间体14(X可为Cl、Br、I)经过Suzuki反应制得；
步骤7：中间体8通过水解得中间体9；
步骤8：中间体9与胺进行缩合反应得式I化合物，或式I的带叔丁氧羰基保护的产物，其进一步在三氟乙酸条件下脱保护可得式I化合物。
所述合成路线如下所示：
其中，R1-R6，X1-X3，L1，n，A的定义与上述相同，R9为甲基或乙基。
本发明还提供了上述式II化合物(其中X1为N)的一种典型的合成方法，以进一步描述本发明的技术方案，所述合成方法包括以下步骤：
步骤1：化合物1与双氧水在三氟乙酸溶液中反应生成中间体2；
步骤2：中间体2与三甲基氰硅烷在碱性条件下反应得中间体3；
步骤3：任选的，中间体3与相应的取代的肼在碱性条件下关环得中间体4；
步骤4：中间体4与中间体12在碱性条件下发生亲核取代反应得中间体5；
其中，中间体12由化合物10通过两步反应制得：先由化合物10与硫脲通过关环得中间体11；中间体11在亚硝酸叔丁酯和氯化铜的作用下得中间体12；
步骤5：中间体5与相应的卤代烃发生亲核取代反应得中间体6；
步骤6：中间体6与中间体9通过Suzuki偶联反应得式II化合物，或式II的带叔丁氧羰基保护的产物，其进一步在三氟乙酸条件下脱保护可得式II化合物；
其中，中间体9由化合物7通过两步反应制得：先由化合物7与相应的胺通过亲核取代反应得中间体8；中间体8在催化剂下生成硼酸试剂得中间体9。
所述合成路线如下所示：
其中，R1-R6，X2-X3，n，A的定义与上述相同。
本发明还提供了上述式III化合物(其中X1为N)的一种典型的合成方法，以进一步描述本发明的技术方案，所述合成方法包括以下步骤：
步骤1：化合物1与化合物2在碱性条件下关环生成中间体3；
步骤2：中间体3发生硝化反应得中间体4；
步骤3：中间体4在三氯氧磷条件下发生氯代反应得中间体5；
步骤4：中间体5发生还原反应得中间体6；
步骤5：中间体6与中间体14在碱性条件下发生亲核取代反应得中间体7；
其中，中间体14由化合物12通过两步反应制得：先由化合物12与硫脲通过关环得中间体13；中间体13在亚硝酸叔丁酯和氯化铜的作用下得中间体14；
步骤6：中间体7与相应的卤代烃发生亲核取代反应得中间体8；
步骤7：中间体8与中间体11通过Suzuki偶联反应得式III化合物，或式III的带叔丁氧羰基保护的产物，其进一步在三氟乙酸条件下脱保护可得式I化合物；
其中，中间体11由化合物9通过两步反应制得：先由化合物9与相应的胺通过亲核取代反应得中间体10；中间体10在催化剂下生成硼酸试剂得中间体11。
所述合成路线如下所示：
其中，R1-R6，X2-X3，n，A的定义与上述相同。
[药物组合物]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂等。
本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具备式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
[药物制剂]
本发明还提供了一种药物制剂，其包含上述具有式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或者上述的药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
[医药用途]
无论是上述具有式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，还是上述药物组合物或者药物制剂，都能够用作预防和治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病；优选地，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛；更优选地，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病为肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
另外，本发明还提供了上述具有式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，以及上述的药物组合物或者药物制剂在制备用于预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的药物中的应用，优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛，更优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病为肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
[治疗方法]
本发明提供了一种预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的方法，其包括下列步骤：将有效量的上述具有式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述药物组合物或者药物制剂施用于对其有需求的患者。
术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如患者)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。
术语“施用”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对患者需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“患者”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
本发明中使用的缩写如下：
AcOH：乙酸；HCOOH：甲酸；I2：碘；t-BuONO：亚硝酸叔丁酯；CuCl2：氯化铜；n-BuOH：正丁醇；MgCl2：氯化镁；NaH：氢化钠；CH3I：碘甲烷；Pd(dppf)Cl2：[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯；KOAc：醋酸钾；B2(Pin)2：联硼酸频那醇酯；CDCl3：氘代氯仿；dioxane：1，4-二氧六环；CO2：二氧化碳；conc.H2SO4：浓硫酸；DCM：二氯甲烷；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；DMSO-d6：氘代二甲亚砜；EtOH：乙醇；g：克；HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；Hz：赫兹；h：小时；IC50：半数最大抑制浓度；LiOH：氢氧化锂；MeOH：甲醇；mg：毫克；mL：毫升；mmol：毫摩尔；MHz：兆赫兹；NaOH：氢氧化钠；NMR：核磁共振；M：摩尔/升；PBS：磷酸缓冲盐溶液；TLC：薄层色谱；μM：微摩尔/升；μg：微克；μL：微升；δ：化学位移。
以下描述本发明实施例中通用试验条件：
首先，实施例中的反应一般在氮气保护下进行。
进一步地，中间体和最终产物通过色谱柱、制备色谱板和ICSO快速制备色谱系统分离纯化。
进一步地，LC-MS液质联用色谱仪使用Waters公司ACQUITY Arc配备QDaDetector。质谱(MS)采用ESI源，仅指示母体分子的分子量M，通常汇报[M+H]+。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为：0.8mL/min；HPLC的峰值是通过在220nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.01％甲酸的超纯水溶液(流动相A)和0.01％甲酸的乙腈溶液(流动相B)。梯度洗脱条件如下表1和表2所示：
表1：梯度洗脱条件1
时间(min) A(H2O，0.01％HCOOH) B(CH3CN，0.01％HCOOH)
0.0-0.3 95-85 5-15
0.3-3.2 85-20 15-80
3.2-3.8 20-5 80-95
3.8-3.81 5-95 95-5
3.81-4.0 95 5
表2：梯度洗脱条件2
时间(min) A(H2O，0.01％HCOOH) B(CH3CN，0.01％HCOOH)
0.00-5.90 95-5 5-95
5.90-5.91 5-95 95-5
5.91-6.00 95 5
进一步地，NMR谱图采用Varian 400MHz核磁共振谱仪获得数据，常以CDCl3，DMSO-d6作为溶剂，以ppm报告化学位移。各种峰的描述如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)。偶合常数使用Hz表示。
实施例1：2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物1)
步骤1a：制备2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤1a的具体方式：室温下，在3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(6.0g，36.78mmol)的乙醇(72mL)溶液中加入吡啶(2.97mL，36.78mmol)。将混合物在70℃下搅拌15分钟后冷却至室温。然后缓慢滴加硫脲(5.61g，73.56mmol)和碘(9.33g，6.78mmol)的EtOH(36mL)溶液。室温搅拌一小时后，加入1M的Na2S2O3(36mL)淬灭反应。过滤，用水洗涤滤饼，干燥得白色固体2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(4.2g)。
步骤1b：制备2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤1b的具体方式：室温下，向氯化铜(3.09g，23.0mmol)的乙腈溶液(42mL)加入亚硝酸叔丁酯(3.57g，34.6mmol)。将混合物在室温下搅30分钟，然后加入2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(4.2g，19.15mmol)，室温搅拌1小时。加入1M HCl(63mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(4.8g)。
步骤1c：制备6-溴-2-乙基-N-(2，4，4-三甲基戊-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺
步骤1c的具体方式：将5-溴吡啶-2-胺(4.0g，23.1mmol)、丙醛(4.4mL，25.4mmol)、1，1，3，3-四甲基丁基异氰(4.0mL，57.8mmol)和氯化镁(220mg，2.31mmol)溶于正丁醇(40mL)中，加热至130℃搅拌反应3小时。冷却后，将反应液浓缩，加水稀释(30mL)。水相用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，将合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得棕色固体6-溴-2-乙基-N-(2，4，4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺(8.8g)。
步骤1d：制备N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酰胺
步骤1d的具体方式：将6-溴-2-乙基-N-(2，4，4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺(8.1g，23.0mmol)溶于甲酸(30mL)，回流2小时。待反应液冷却，旋干，加入甲基叔丁基醚(30mL)。搅拌15分钟后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，真空干燥得灰白色固体N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酰胺(5.45g)。
步骤1e：制备N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基甲酰胺
步骤1e的具体方式：零度下，氮气氛围中向N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲酰胺(6g，22.4mmol)的DMF溶液(50mL)分批加入60％氢化钠(1.3g，33.6mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后加入碘甲烷(4.8g，33.6mmol)。混合物在室温下继续反应3小时后加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析色谱纯化得灰色固体N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基甲酰胺(5g)。
步骤1f：制备6-溴-2-乙基-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺
步骤1f的具体方式：向N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-甲基甲酰胺(4.5g，16.0mmol)的甲醇溶液(25mL)加入10M的氢氧化钠溶液(24mL，240mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得灰白色固体6-溴-2-乙基-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺(4.1g)。
步骤1g：制备2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤1g的具体方式：零度下，氮气氛围中向6-溴-2-乙基-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺(2.5g，9.84mmol)的DMF溶液(30mL)溶液加入60％氢化钠(0.79g，19.67mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后缓慢加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(4.8g，20.11mmol)的DMF溶液(10mL)。混合物在80℃下搅拌4小时后用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得黄色固体2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(2.6g)。
步骤1h：制备2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸甲酯
步骤1h的具体方式：氮气氛围中，向2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.219mmol)和2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(79mg，0.285mmol)的DMF溶液(5mL)加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(18mg，0.022mmol)和磷酸钾(93mg，0.438mmol)。混合物在85℃搅拌4小时后加水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得棕色固体2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸甲酯(68mg)。
步骤1i：制备2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸
步骤1i的具体方式：向2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸甲酯(68mg，0.129mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化钠(16mg，0.387mmol)。混合物在室温搅拌4小时后用1M盐酸溶液调节pH至3～4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得棕色固体2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸(55mg)。
步骤1j：制备2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤1j的具体方式：向2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸(55mg，0.11mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(24mg，0.32mmol)的DMF溶液(2mL)加入DIEA(42mg，0.324mmol)和HATU(62mg，0.162mmol)。混合物在室温下搅拌2小时后加水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得白色固体2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(25.4mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.72(br.s，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，4.46-4.41(m，1H)，4.36(d，J＝7.8Hz，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.65(s，3H)，3.58-3.54(m，1H)，3.47(s，2H)，2.75-2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：567。
实施例2：2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物2)
步骤2a：制备2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
步骤2a的具体方式：氮气保护下，向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.82mmol)，联硼酸频那醇酯(229mg，0.90mmol)，醋酸钾(120mg，1.23mmol)的1，4-二氧六环溶液(2mL)加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg，0.08mmol)。将混合物加热到85℃搅拌2小时后，加水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(171mg)。
步骤2b：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
步骤2b的具体方式：将2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.22mmol)和2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(55mg，0.26mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg)。
步骤2c：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸
步骤2c的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.09mmol)和氢氧化钠(11mg，0.27mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得到棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸(45mg)。
步骤2d：制备2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤2d的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸(45mg，0.09mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(20mg，0.27mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得到白色固体(2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(28.9mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.81(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.74(d，J＝9.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.4，1.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，4.71-4.65(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.29-4.24(m，1H)，4.16-4.13(m，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.70(s，2H)，3.68(s，3H)，3.17(br.s，1H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：568。
实施例3：2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物3)
步骤3a：制备1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸酯
步骤3a的具体方式：在零度下氮气氛围中，将60％氢化钠(893mg，22.3mmol)分批加入丙二酸叔丁基乙酯(3.5g，18.6mmol)的干燥DMF溶液(30mL)。混合物继续在零度下搅拌半小时后，加入5-溴-2，3-二氟吡啶(3g，15.5mmol)，然后将反应液在80℃下搅拌3小时。反应加水(35mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，然后将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得棕色油状物1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸酯(3g)。
步骤3b：制备2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯
步骤3b的具体方式：零度下，向1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸酯(3g，8.30mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入三氟乙酸(5mL)。混合物室温下继续搅拌2小时，浓缩，加水稀释(15mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过柱层析分离纯化得黄色油状物2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.2g)。
步骤3c：制备2-(3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
步骤3c的具体方式：氮气保护下，向2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.38mmol)，联硼酸频那醇酯(115mg，0.46mmol)，醋酸钾(56mg，0.57mmol)的1，4-二氧六环溶液(2mL)加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.04mmol)。将混合物加热到85℃搅拌3小时后，加水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色固体2-(3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg)。
步骤3d：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯
步骤3d的具体方式：将2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.22mmol)和2-(3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.33mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg)。
步骤3e：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸
步骤3e的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.09mmol)和氢氧化钠(11mg，0.27mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸(45mg)。
步骤3f：制备2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤3f的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸(45mg，0.08mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(10mg，0.13mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得白色固体2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(18mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(s，1H)，8.17-8.13(m，2H)，7.92(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，2H)，7.17(t，J＝8.0Hz，2H)，4.70(d，J＝4.0Hz，1H)，4.49(t，J＝8.0Hz，1H)，4.32-4.28(m，1H)，4.14(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，3.91(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.80(q，J＝8.0Hz，2H)，1.39(t，J＝8.0Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：586。
实施例4：2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物4)
步骤4a：制备1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴吡嗪-2-基)丙二酸酯
步骤4a的具体方式：将2，5-二溴吡嗪(1g，4.20mmol)和丙二酸叔丁基乙酯(870mg，4.62mmol)按照实施例3步骤3a的方法制备得黄色固体1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴吡嗪-2-基)丙二酸酯(1.5g)。
步骤4b：制备2-(5-溴吡嗪-2-基)乙酸乙酯
步骤4b的具体方式：将1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴吡嗪-2-基)丙二酸酯(1.5g，4.35mmol)按照实施例3步骤3b的方法制备得黄色油状物2-(5-溴吡嗪-2-基)乙酸乙酯(400mg)。
步骤4c：制备(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸
步骤4c的具体方式：将2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.22mmol)和联硼酸频那醇酯(67mg，0.26mmol)按照实施例3步骤3c的方法制备得棕色油状物(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(100mg)。
步骤4d：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸乙酯
步骤4d的具体方式：将(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(100mg，0.22mmol)和2-(5-溴吡嗪-2-基)乙酸乙酯(87mg，0.36mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(50mg)。
步骤4e：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸
步骤4e的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.09mmol)和氢氧化钠(11mg，0.27mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg)。
步骤4f：制备2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤4f的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg，0.08mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(18mg，0.23mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体(2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.91(s，1H)，8.66(s，1H)，8.56(s，1H)，8.15(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.94(d，J＝9.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.6Hz，2H)，4.75-4.71(m，1H)，4.58-4.51(m，1H)，4.34-4.27(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.73(s，2H)，3.70(s，3H)，2.82(q，J＝7.7Hz，2H)，1.40(t，J＝7.4Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：569。
实施例5：2-((2-乙基-6-(6-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哒嗪-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物5)
步骤5a：制备1-(叔丁基)3-乙基2-(6-氯哒嗪-3-基)丙二酸酯
步骤5a的具体方式：将3，6-二氯哒嗪(1g，6.70mmol)和丙二酸叔丁基乙酯(1.3g，6.70mmol)按照实施例3步骤3a的方法制备得黄色液体1-(叔丁基)3-乙基2-(6-氯哒嗪-3-基)丙二酸酯(1.0g)。
步骤5b：制备2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酸乙酯
步骤5b的具体方式：将1-(叔丁基)3-乙基2-(6-氯哒嗪-3-基)丙二酸酯(1.0g，3.33mmol)按照实施例3步骤3b的方法制备得黄色油状物2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酸乙酯(400mg)。
步骤5c：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基)乙酸乙酯
步骤5c的具体方式：将2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.22mmol)和2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酸乙酯(60mg，0.30mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基)乙酸乙酯(90mg)。
步骤5d：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基)乙酸
步骤5d的具体方式：向2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基)乙酸乙酯(90mg，0.166mmol)的四氢呋喃(1mL)和水(0.2mL)溶液加入一水合氢氧化锂(10mg，0.250mmol)。混合物在室温搅拌2小时后用油泵减压浓缩得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基)乙酸(100mg)。
步骤5e：制备2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哒嗪-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤5e的具体方式：将2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基)乙酸(90mg，0.175mmol)和HATU(80mg，0.211mmol)的DMF溶液在0℃下搅拌0.5小时，随后向其中加入氮杂环丁烷-3-醇(18mg，0.23mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后加水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得白色固体2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哒嗪-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(15.0mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.78(s，1H)，8.16-8.12(m，2H)，7.84-7.75(m，4H)，7.18(t，J＝8.0Hz，2H)，4.69(br.s，1H)，4.59(t，J＝8.0Hz，1H)，4.28-4.18(m，2H)，3.92-3.91(m，1H)，3.88(s，2H)，3.69(s，3H)，2.80(q，J＝8.0Hz，2H)，1.40(t，J＝8.0Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：569。
实施例6：2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物6)
步骤6a：制备1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙二酸酯
步骤6a的具体方式：将3-溴-6-氟-2-甲基吡啶(0.5g，2.63mmol)和丙二酸叔丁基乙酯(1.5mL，7.89mmol)按照实施例3步骤3a的方法制备得黄色固体1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙二酸酯(0.3g)。
步骤6b：制备2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯
步骤6b的具体方式：将1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙二酸酯(0.3g，1.58mmol)按照实施例3步骤3b的方法制备得黄色油状物2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg)。
步骤6c：制备(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸
步骤6c的具体方式：将2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200mg，0.44mmol)和联硼酸频那醇酯(134mg，0.52mmol)按照实施例3步骤3c的方法制备得棕色油状物(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(200mg)。
步骤6d：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯
步骤6d的具体方式：将(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(90mg，0.21mmol)和2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(66mg，0.26mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(27mg)。
步骤6e：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸
步骤6e的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(27mg，0.05mmol)和氢氧化钠(8.0mg，0.20mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸(25.6mg)。
步骤6f：制备2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤6f的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸(25.6mg，0.05mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(7mg，0.1mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(6.2mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，7.73-7.64(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，4.70-4.64(m，1H)，4.56-4.49(m，1H)，4.28-4.24(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.66(s，2H)，3.64(s，3H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.39(t，J＝7.60Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：582。
实施例7：2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物7)
步骤7a：制备2-溴-5-(溴甲基)吡啶
步骤7a的具体方式：将2-溴-5-甲基吡啶(0.5g，2.91mmol)溶于5mL四氯化碳中，然后加入偶氮二异丁腈(48mg，0.29mmol)和NBS(0.67g，3.78mmol)，氮气保护下，加热到70℃反应3小时。反应液浓缩，柱层析纯化方法制备得无色油状物2-溴-5-(溴甲基)吡啶(0.4g)。
步骤7b：制备2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈
步骤7b的具体方式：将2-溴-5-(溴甲基)吡啶(300mg，1.2mmol)溶于5mL乙腈中，加入四丁基氰化铵(320mg，1.2mmol)，室温反应2小时。将反应液浓缩，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩的反应液柱层析纯化得无色油状物2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈(200mg)。
步骤7c：制备2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯
步骤7c的具体方式：将2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈(200mg，1.02mmol)溶于3mL甲醇中，氮气保护下加入二氯亚砜(0.4mL，5.10mmol)，室温反应5小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩的反应液柱层析纯化得无色油状物2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(200mg)。
步骤7d：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
步骤7d的具体方式：将(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(150mg，0.36mmol)和2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(98mg，0.43mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(70m)。
步骤7e：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)乙酸
步骤7e的具体方式：将2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基乙酸甲酯(70mg，0.13mmol)与氢氧化钠(16mg，0.40mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)乙酸(68mg)。
步骤7f：制备2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤7f的具体方式：将2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)乙酸(66mg，0.13mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(14mg，0.2mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(6.3mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(d，J＝8.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝19.1，8.8Hz，2H)，7.19(t，J＝8.6Hz，2H)，4.75-4.61(m，1H)，4.44-4.39(m，1H)，4.31-4.26(m，1H)，4.08-4.06(m，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.70(s，3H)，3.50(s，2H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：568。
实施例8：2-((2-乙基-6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物8)
步骤8a：制备甲基5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸甲酯
步骤8a的具体方式：将3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(210mg，0.50mmol)和5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(216mg，1.0mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体甲基5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(143mg)。
步骤8b：制备5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸
步骤8b的具体方式：室温下，将甲基5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(143mg，0.28mmol)与氢氧化钠(24mg，0.60mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸(139mg)。
步骤8c：制备2-((2-乙基-6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤8c的具体方式：室温下，将5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸(46mg，0.092mmol)与氮杂环丁烷-3-醇(14mg，0.2mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得白色固体2-((2-乙基-6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(14.2mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.34(s，1H)，8.97(s，1H)，8.66(s，1H)，8.17(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.95(d，J＝9.6Hz，1H)，7.79(d，J＝9.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，4.99-4.94(m，1H)，4.80-4.79(m，1H)，4.58-4.51(m，2H)，4.13(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.82(q，J＝7.6Hz，2H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：555。
实施例9：2-((2-乙基-6-(5-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物9)
步骤9a：制备2-(5-溴吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
步骤9a的具体方式：在零度下氮气氛围中，将60％氢化钠(69mg，1.73mmol)分批加入2-(5-溴吡嗪-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.82mmol)的干燥DMF溶液(5mL)。混合物继续在零度下搅拌半小时后，加入碘甲烷(244mg，1.73mmol)，然后将反应液在室温下搅拌2小时。反应加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，然后将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品通过快速柱层析色谱纯化得黄色油状液体2-(5-溴吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(120mg)。
步骤9b：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
步骤9b的具体方式：将(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(100mg，0.24mmol)和2-(5-溴吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(97mg，0.36mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg)。
步骤9c：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸
步骤9c的具体方式：室温下，将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg，0.18mmol)与一水合氢氧化锂(15mg，0.35mmol)按照实施例5步骤5d的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸(110mg)。
步骤9d：制备2-((2-乙基-6-(5-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤9d的具体方式：室温下，将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸(100mg，0.18mmol)与氮杂环丁烷-3-醇(27mg，0.37mmol)按照实施例5步骤5e的方法制备得白色固体2-((2-乙基-6-(5-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(45mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.63(s，1H)，8.58(s，1H)，8.16(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.90(d，J＝9.6Hz，1H)，7.76(d，J＝9.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，4.50-4.48(m，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.70(s，3H)，3.40-3.30(m，1H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，1.63(s，6H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：597。
实施例10：2-((2-乙基-6-(3-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物10)
步骤10a：制备5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶
步骤10a的具体方式：将2-氯-3-氟-5-甲基吡啶(1.0g，6.90mmol)溶于10mL四氯化碳中，然后加入偶氮二异丁腈(113mg，0.69mmol)和NBS(1.35g，7.59mmol)，氮气保护下，加热到70℃反应3小时。反应液浓缩，柱层析纯化方法制备得无色油状物5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶(0.45g)。
步骤10b：制备2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙腈
步骤10b的具体方式：将5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶(450mg，2.0mmol)溶于5mL乙腈中，加入四丁基氰化铵(644mg，2.4mmol)，室温反应2小时。将反应液浓缩，加入20mL水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩的反应液柱层析纯化得无色油状物2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙腈(275mg)。
步骤10c：制备2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸甲酯
步骤10c的具体方式：将2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙腈(275mg，1.62mmol)溶于3mL甲醇中，氮气保护下加入二氯亚砜(0.6mL，8.10mmol)，室温反应5小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩的反应液柱层析纯化得无色油状物2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸甲酯(253mg)。
步骤10d：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基乙酸甲酯
步骤10d的具体方式：(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(351mg，0.83mmol)和2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸甲酯(253mg，1.25mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基乙酸甲酯(110mg)。
步骤10e：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基)乙酸
步骤10e的具体方式：将2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基乙酸甲酯(110mg，0.20mmol)与氢氧化钠(16mg，0.40mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基)乙酸(106mg)。
步骤10f：制备2-((2-乙基-6-(3-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤10f的具体方式：将2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基)乙酸(106mg，0.2mmol)与氮杂环丁烷-3-醇(27mg，0.37mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体2-((2-乙基-6-(3-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(29.4mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，8.37(s，1H)，8.19-8.16(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，8.05(d，J＝9.6Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(d，J＝12.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，4.74(br.s，1H)，4.45(t，J＝8.4Hz，1H)，4.32-4.28(m，1H)，4.14-4.09(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.70(s，3H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，2.52(s，2H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H).
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：586。
实施例11：(S)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物11)
步骤11a：制备(S)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤11a的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg，0.08mmol)和(S)-3-吡咯烷醇(8.14mg，0.093mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体(S)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(20.5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H)，8.66(s，1H)，8.55(s，1H)，8.17(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，4.63-4.48(m，1H)，3.94(s，2H)，3.86-3.73(m，2H)，3.71(s，3H)，3.69-3.63(m，2H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：583。
实施例12：2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物12)
步骤12a：制备2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤12a的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg，0.08mmol)和3-(羟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(11.55mg，0.093mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(12.5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.91(s，1H)，8.66(s，1H)，8.55(s，1H)，8.17(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.76(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，4.41-4.30(m，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.88-3.79(m，3H)，3.73(s，2H)，3.70(s，3H)，2.90-2.86(m，1H)，2.82(q，J＝7.6Hz，2H)，1.41(t，J＝7.60Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：583。
实施例13：(R)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物13)
步骤13a：制备(R)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤13a的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg，0.08mmol)和(R)-吡咯烷丁-3-醇(14mg，0.16mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体(R)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H)，8.67(s，1H)，8.55(s，1H)，8.17(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，4.61-4.52(m，1H)，3.94(s，2H)，3.86-3.73(m，2H)，3.73(s，3H)，3.69-3.63(m，2H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，2.13-1.97(m，2H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：583。
实施例14：2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺(化合物14)
步骤14a：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺
步骤14a的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg，0.08mmol)和5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(18mg，0.16mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.83-8.79(m，1H)，8.62-8.51(m，2H)，8.16(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.89(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70-7.55(m，1H)，7.18(t，J＝8.6Hz，2H)，6.93-6.79(m，1H)，3.91-3.90(m，1H)，3.77(s，2H)，3.71(s，3H)，3.59-3.49(m，1H)，3.26-3.16(m，1H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32-2.17(m，2H)，1.84-1.73(m，2H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：610。
实施例15：5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物15)
步骤15a：制备6-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酰胺)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
步骤15a的具体方式：将5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸(40mg，0.08mmol)和6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(34mg，0.16mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体6-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酰胺)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(32mg)。
步骤15b：制备5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-甲酰胺
步骤15b的具体方式：向6-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酰胺)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(32mg，0.046mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)，室温搅拌1小时后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷(10mL×3)。萃取将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得白色固体5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(10.4mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)：δ9.38(s，1H)，8.91(s，1H)，8.68(s，1H)，8.19-8.16(m，2H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(t，J＝10.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，4.50-4.44(m，1H)，3.82(s，2H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，2.79-2.74(m，2H)，2.27-2.19(m，2H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：594。
实施例16：2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物16)
步骤16a：制备(5-氟-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)硼酸
步骤16a的具体方式：将5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯(100mg，0.429mmol)和联硼酸频那醇酯(130mg，0.52mmol)按照实施例2步骤2a的方法制备得黑色油状物(5-氟-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)硼酸(140mg)。
步骤16b：制备5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯
步骤16b的具体方式：将(5-氟-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)硼酸(85mg，0.43mmol)和2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(391mg，0.86mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得黄色固体5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(150mg)。
步骤16c：5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸
步骤16c的具体方式：将5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(150mg，0.28mmol)与氢氧化钠(24mg，0.60mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得白色固体5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸(191mg)。
步骤16d：制备2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤16d的具体方式：5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸(146mg，0.28mmol)与氮杂环丁烷-3-醇(27mg，0.37mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得白色固体2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(65.8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59(s，1H)，8.15-8.11(m，2H)，8.00(s，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝10.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，4.74(s，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.51-4.46(m，，1H)，4.27-4.23(m，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.68(s，3H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：572。
实施例17：2-((5-(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物17)
步骤17a：制备2-溴-5-氟-1-羟基吡啶-1-鎓
步骤17a的具体方式：室温下，在2-溴-5-氟吡啶(50.0g，36.78mmol)的三氟乙酸(400mL)溶液中加入双氧水(80mL)。将混合物在85℃下搅拌10小时后冷却至室温，加入硫代硫酸钠(120g)淬灭，并过滤。母液用氢氧化钠水溶液调节pH至7-8，用二氯甲烷(800ml x 3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得灰色固体2-溴-5-氟-1-羟基吡啶-1-鎓(50g)。
步骤17b：制备6-溴-3-氟-2-氰基吡啶
步骤1b的具体方式：室温下，向2-溴-5-氟-1-羟基吡啶-1-鎓(50g，0.25mol)的乙腈溶液(400mL)加入三乙胺(126g，1.25mol)和三甲基氰硅烷(125g，1.25mol)。将混合物加热至90℃反应12小时，然后浓缩，粗产品经过快速柱层析色谱纯化得类白色固体6-溴-3-氟-2-氰基吡啶(22g)。
步骤17c：制备5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺
步骤17c的具体方式：向6-溴-3-氟-2-氰基吡啶(22g，0.11mol)和乙肼草酸盐(25g，0.16mol)的二甲基亚砜(110ml)溶液中加入碳酸钾(53g，0.38mol)，反应加热至110℃反应2h。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(800ml)稀释，有机相分别用水(200ml x 3)，饱和食盐水(200ml)洗，干燥，过滤浓缩。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得黄色固体5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺(3.2g)。
步骤17d：制备2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤17d的具体方式：零度下，氮气氛围中向5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺(3.2g，13mmol)的DMF溶液(30mL)分批加入60％氢化钠(1.1g，26.4mmol)。反应液在0℃下搅拌15分钟后分批加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(3.4g，14.5mmol)。混合物在室温下继续反应1小时后加水(60mL)淬灭，并过滤。滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤，然后干燥得黄色固体2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(6g)。
步骤17e：制备2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤17e的具体方式：零度下，氮气氛围中向2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(6g，13.6mmol)的DMF溶液(50mL)分批加入60％氢化钠(1.4g，33.9mmol)。反应液在室温下搅拌0.5小时后加入碘乙烷(4.2g，27.1mmol)。混合物在室温下继续反应3小时后加水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，干燥，过滤后减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析色谱纯化得黄色固体2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(5.5g)。
步骤17f：制备2-(5-溴嘧啶-2-基)异噻唑烷1，1-二氧化物
步骤17f的具体方式：氮气氛围中，向3-氯丙烷-1-磺酰胺(1.85g，7.87mmol)和2，5-二溴嘧啶(954mg，6.05mmol)的叔丁醇溶液(10mL)加入三(二亚苄基丙酮)二钯(277mg，0.30mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(180mg，0.61mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(350mg，0.61mmol)和碳酸铯(3.94g，12.11mmol)。混合物在100℃搅拌4小时后加水(40mL)和乙酸乙酯(3mL)稀释并在室温下搅拌10分钟后过滤，用水洗涤滤饼，然后用乙酸乙酯/石油醚(1∶5，10mLx2)洗涤滤饼，干燥得2-(5-溴嘧啶-2-基)异噻唑烷1，1-二氧化物(1.5g)。
步骤17g：制备(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)硼酸
步骤17g的具体方式：氮气保护下，向2-(5-溴嘧啶-2-基)异噻唑烷1，1-二氧化物(5g，18.0mmol)，联硼酸频那醇酯(5.0g，19.8mmol)，醋酸钾(5.3g，54.1mmol)的1，4-二氧六环溶液(50mL)加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(661mg，0.9mmol)。将混合物加热到85℃搅拌2小时后，加水(80mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。将合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)硼酸(5g)。
步骤17h：制备2-((5-(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基-2H-吡唑啉[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤17h的具体方式：氮气氛围中，向2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(5g，10.6mmol)和(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)硼酸(3.1g，12.8mmol)的1，4-二氧六环溶液(50mL)和水(7ml)中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(389mg，0.53mmol)和磷酸钾(2.3g，17.0mmol)。混合物在75℃搅拌2小时后加水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得棕色固体2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸甲酯(4.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，2H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，2H)，4.50-4.65(m，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(t，J＝6.4Hz，2H)，3.98-3.84(m，1H)，3.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.57-2.51(m，2H)，1.68(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：590。
实施例18：2-((5-(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物18)
步骤18a：制备2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮
步骤18a的具体方式：室温下，向3-乙基-1H-吡唑-5-胺(5g，45mmol)和1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(7.6g，54mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入乙醇钠(9.2g，135mmol)。将混合物在90℃下搅拌5小时后冷却至室温，浓缩后加入稀盐酸(2M)调节pH至2-3。过滤，滤饼干燥得白色固体2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(5g)。
步骤18b：制备2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮
步骤18b的具体方式：零度下，向2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(5g，0.25mol)的浓硫酸溶液(20mL)中缓慢滴加浓硝酸(2.2ml)。将混合物在0℃下继续反应2小时，然后反应液缓慢加入冰水中淬灭，过滤，干燥得淡黄色固体2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(5g)。
步骤18c：制备5-氯-2-乙基-3-硝基吡唑[1，5-a]嘧啶
步骤18c的具体方式：向2-乙基-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(5g，24mol)的三氯氧磷(30ml)溶液中加入N，N-二甲基苯胺(4.4g，36mol)，反应加热至90℃反应2h。将反应液冷却至室温，并将其浓缩，加水淬灭，并用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机相分别用1M碳酸氢钠溶液(40ml)洗涤，饱和食盐水(40ml)洗涤，干燥，过滤浓缩得黄色固体5-氯-2-乙基-3-硝基吡唑[1，5-a]嘧啶(4.5g)。
步骤18d：制备5-氯-2-乙基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-胺
步骤18d的具体方式：向5-氯-2-乙基-3-硝基吡唑[1，5-a]嘧啶(4.5g，13mmol)的乙醇溶液(40mL)中加入铁粉(1.1g，26.4mmol)和饱和氯化铵溶液(20ml)。将反应液加热至45℃，反应2小时后过滤浓缩。残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析色谱纯化得黄色固体5-氯-2-乙基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-胺(3g)。
步骤18e：制备2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤18e的具体方式：零度下，氮气氛围中向5-氯-2-乙基吡唑[1，5-a]嘧啶-3-胺(3.0g，15mmol)的THF溶液(30mL)分批加入60％氢化钠(1.2g，30.1mmol)。反应液在0℃下搅拌15分钟后分批加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(4.3g，18.4mmol)。混合物在90℃下继续反应6小时后冷却至室温，加水(60mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用盐水洗涤(50mL)，干燥，过滤浓缩减压浓缩得到粗产品。相产品通过快速柱层析色谱纯化得黄色固体2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(600mg)。
步骤18f：制备2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤18f的具体方式：零度下，氮气氛围中向2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(600mg，1.5mmol)的DMF溶液(6mL)加入碳酸铯(733mg，2.2mmol)。反应液在室温下搅拌十分钟后加入碘乙烷(305mg，1.9mmol)。混合物在室温下继续反应2小时后加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相用盐水洗涤(20mL)，干燥，过滤后减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析色谱纯化得黄色固体2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(400mg)。
步骤18g：制备2-((5-(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤18g的具体方式：氮气氛围中，将2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(122mg，0.258mmol)和(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)硼酸(94mg，0.388mmol)按照实施例17步骤17h的方法制备得黄色固体2-((5-(2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(108mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.27(s，2H)，8.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.26(br.s.，1H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，4.36-4.32(m，1H)，4.13(t，J＝6.4Hz，2H)，3.95-3.83(m，1H)，3.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.59-2.54(m，2H)，1.47-1.34(m，6H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：590。
实施例19：2-((6-(5-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)吡嗪-2-基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物19)
步骤19a：制备2-(5-溴吡嗪-2-基)异噻唑烷1，1-二氧化物
步骤19a的具体方式：氮气氛围中，将2，5-二溴吡嗪(900mg，3.82mmol)和3-氯丙烷-1-磺酰胺(400mg，2.54mmol)按照实施例17步骤17f的方法制备得棕色固体2-(5-溴吡嗪-2-基)异噻唑烷1，1-二氧化物(364mg)。
步骤19b：制备2-((6-(5-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)吡嗪-2-基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤19b的具体方式：氮气氛围中，将2-(5-溴吡嗪-2-基)异噻唑烷1，1-二氧化物(170mg，0.614mmol)和(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(400mg，0.921mmol)按照实施例17步骤17h的方法制备得白色固体2-((6-(5-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)吡嗪-2-基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(74.8mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.67(s，1H)，8.52(s，1H)，8.18-8.15(m，2H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.4Hz，2H)，4.35-4.26(m，1H)，4.08-4.03(m，3H)，3.48(t，J＝7.2Hz，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.66-2.59(m，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：589。
实施例20：N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物20)
步骤20a：制备N-(5-溴嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺
步骤20a的具体方式：氮气氛围中，将N-甲基甲磺酰胺(77mg，0.707mmol)和2，5-二溴嘧啶(200mg，0.848mmol)按照实施例17步骤17f的方法制备得N-(5-溴嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(114mg)。
步骤20b：制备N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺
步骤20b的具体方式：氮气氛围中，将N-(5-溴嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(70mg，0.263mmol)和(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(172mg，0.395mmol)按照实施例17步骤17h的方法制备得棕色固体N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(45mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.77(s，2H)，8.16(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.92(br.s，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.2，1.2Hz，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，4.26-4.21(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.60(s，3H)，3.53(s，3H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，1.44(t，J＝7.6Hz，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：577。
实施例21：2-((5-(2-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物21)
步骤21a：制备2-(5-溴嘧啶-2-基)-1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物
步骤21a的具体方式：室温下，氮气氛围中，将1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物(300mg，2.22mmol)和2，5-二溴嘧啶(792mg，3.33mmol)按照实施例17步骤17f的方法制备得类棕色固体2-(5-溴嘧啶-2-基)-1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物(500mg)。
步骤21b：制备(2-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)嘧啶-5-基)硼酸
步骤21b的具体方式：氮气氛围中，向2-(5-溴嘧啶-2-基)-1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物(200mg，0.68mmol)和联硼酸频那醇酯(191mg，0.75mmol)按照实施例17步骤17g的方法制备得到(2-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)嘧啶-5-基)硼酸(176mg)。
步骤21c：制备2-((5-(2-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤21c的具体方式：氮气氛围中，将(2-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)嘧啶-5-基)硼酸(175mg，0.68mmol)和2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(320mg，0.68mmol)按照实施例17步骤17h的方法制备得类白色固体2-((5-(2-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)嘧啶-5-基)-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.30(s，2H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19-7.15(m，2H)，4.63-4.49(m，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，4.38-4.32(m，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.39-3.30(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.68(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：604。
实施例22：N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-2-羟基乙-1-磺酰胺(化合物22)
步骤22a：制备2-(苄氧基)乙-1-磺酸
步骤22a的具体方式：室温下，在亚硫酸钠(3.62g，28.67mmol)的水溶液(170mL)中加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(5g，23.36mmol)。将混合物在100℃下搅拌6小时，浓缩得到白色固体。然后向白色固体中加入甲醇(170mL)，将混合物加热至50℃搅拌20分钟，过滤，滤液浓缩得白色固体2-(苄氧基)乙-1-磺酸(6.8g)。
步骤22b：制备2-(苄氧基)乙-1-磺酰氯
步骤22b的具体方式：室温下，氮气氛围中，将DMF(163mg，2.3mmol)和氯化亚砜(5.1mL，90.81mmol)加入到2-(苄氧基)乙-1-磺酸(5.0g，23.14mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中。将混合物在65℃下搅5小时。过滤，滤液浓缩得黄色油状2-(苄氧基)乙-1-磺酰氯(5.6g)。
步骤22c：制备2-(苄氧基)-N-(5-溴嘧啶-2-基)乙-1-磺酰胺
步骤22c的具体方式：室温下，将5-溴吡啶-2-胺(6.0g，34.69mmol)和三乙胺(6.4mL，46.15mmol)加入到2-(苄氧基)乙-1-磺酰氯(5.4g，23.08mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)中，加热至80℃搅拌反应10小时。冷却后，加水稀释(50mL)。水相用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，将合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品。粗产品通过快速柱层析色谱纯化得白色固体2-(苄氧基)-N-(5-溴嘧啶-2-基)乙-1-磺酰胺(560mg)。
步骤22d：制备2-(苄氧基)-N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙-1-磺酰胺
步骤22d的具体方式：氮气氛围中，将(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)硼酸(985mg，2.26mmol)和2-(苄氧基)-N-(5-溴嘧啶-2-基)乙-1-磺酰胺(371mg，1.51mmol)按照实施例17步骤17h的方法制备得棕色固体2-(苄氧基)-N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙-1-磺酰胺(530mg)。
步骤22e：制备N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-2-羟基乙-1-磺酰胺
步骤22e的具体方式：向2-(苄氧基)-N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)乙-1-磺酰胺(530mg，0.777mmol)加入三氟乙酸(5mL)。混合物在微波中加热到90℃后搅拌1小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得棕色固体N-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-2-羟基乙-1-磺酰胺(25.6mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，2H)，8.17-8.13(m，2H)，7.95(br.s，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，4.27-4.18(m，1H)，4.12-4.06(m，3H)，3.86-3.85(m，2H)，2.81(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：593。
实施例23：2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物23)
步骤23a：制备1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇
步骤23a的具体方式：室温下，在2，5-二溴嘧啶(440mg，1.85mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氮杂环丁烷-3-醇(149mg，2.03mmol)和碳酸钾(511mg，3.7mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。加入50mL水，过滤，滤饼旋干得类白色固体1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(360mg)。
步骤23b：制备(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸
步骤23b的具体方式：氮气氛围中，将1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(100mg，0.43mmol)和联硼酸频那醇酯(121mg，0.48mmol)按照实施例17步骤17g的方法制备得到(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(85mg)。
步骤23c：制备2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤23c的具体方式：氮气氛围中，将(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(85mg，0.43mmol)和2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(205mg，0.43mmol)按照实施例17步骤17h的方法制备得白色固体2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(38mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.02(s，2H)，8.14-8.11(m，3H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，4.86-4.82(m，1H)，4.51-4.47(m，2H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11-4.08(m，2H)，3.91-3.87(m，1H)，2.28-2.24(m，1H)，1.67(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：542。
实施例24：2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物24)
步骤24a：制备(1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
步骤24a的具体方式：室温下，向5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2.58mmol)的DMF溶液(5mL)中加入氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐(368mg，2.97mmol)和三乙胺(1.1mL，7.75mmol)。将混合物在60℃下搅拌4小时。冷却后，将反应液浓缩，加水稀释(60mL)。水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，将合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速色谱法分离纯化得黄色固体(1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(618mg)。
步骤24b：制备(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸
步骤24b的具体方式：将(1-(5-溴嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(500mg，1.70mmol)和联硼酸频那醇酯(781mg，2.21mmol)按照实施例17步骤17g的方法制备得(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(529mg)。
步骤24c：制备2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤24c的具体方式：将2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.21mmol)和(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(133mg，0.32mmol)按照实施例17步骤17h的方法制备得白色固体2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.00(s，2H)，8.13-8.10(m，3H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(m，2H)，4.65-3.76(m，10H)，2.95(br.s.，1H)，1.41-1.69(m，6H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：556。
实施例25：1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基乙酸酯(化合物25)
步骤25a：制备1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基乙酸酯
步骤25a的具体方式：将2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200mg，0.37mmol)和三乙胺(112mg，1.11mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，氮气保护下，在0℃条件下加入乙酰氯(58mg，0.74mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后加水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，柱层析纯化得类白色固体1-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基乙酸酯(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.02(s，2H)，8.18-8.09(m，3H)，7.64(d，J＝9.3Hz，1H)，7.20-7.14(m，2H)，5.38-5，34(m，1H)，4.57-4.52(m，3H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.90-3.86(m，1H)，2.14(s，3H)，1.66(t，J＝7.4Hz，3H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：584。
实施例26：2-(乙基(2-乙基-5-(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物26)
步骤26a：制备1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
步骤26a的具体方式：将2，5-二溴嘧啶(440mg，1.85mmol)，4-羟基哌啶(206mg，2.03mmol)和碳酸钾(511mg，3.7mmol)按照实施例23步骤23a的方法制备得类白色固体1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(350mg)。
步骤26b：制备(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)硼酸
步骤26b的具体方式：氮气氛围中，将1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(110mg，0.43mmol)和联硼酸频那醇酯(130mg，0.51mmol)按照实施例23步骤23b的方法制备得到(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(95mg)。
步骤26c：制备2-(乙基(2-乙基-5-(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤26c的具体方式：氮气氛围中，将(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(95mg，0.43mmol)和2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(205mg，0.43mmol)按照实施例23步骤23c的方法制备得类白色固体2-(乙基(2-乙基-5-(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.00(s，2H)，8.17-8.07(m，3H)，7.64(d，J＝9.3Hz，1H)，7.19-7.15(m，2H)，4.55-4.35(m，5H)，4.03-3.85(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.66(t，J＝7.2Hz，3H)，1.59-1.52(m，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：570。
实施例27：(S)-2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物27)
步骤27a：制备(S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇
步骤27a的具体方式：室温下，将2，5-二溴嘧啶(1g，4.2mmol)的DMF溶液(8mL)中加入(S)-吡咯烷-3-醇(0.4g，4.7mmol)按照实施例23步骤23a的方法制备得到白色固体(S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇(800mg)。
步骤27b：制备(S)-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸
步骤27b的具体方式：氮气氛围中，将(S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇(200mg，0.82mmol)和联硼酸频那醇酯(230mg，0.9mmol)按照实施例23步骤23b的方法制备得黑色固体(S)-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(400mg)。
步骤27c：制备(S)-2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤27c的具体方式：氮气氛围中，将(S)-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(200mg，0.96mmol)和2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200mg，0.42mmol)按照实施例23步骤23c的方法制备得白色固体(S)-2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.04(br.s，2H)，8.16-8.11(m，3H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，4.66(s，1H)，4.61-4.45(m，1H)，4.44-4.39(m，2H)，4.01-3.92(m，1H)，3.85-3.81(m，2H)，3.78-3.73(m，2H)，2.24-2.10(m，2H)，1.78(d，J＝2.8Hz，1H)，1.68(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：556。
实施例28：(R)-2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物28)
步骤28a：制备(R)-1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇
步骤28a的具体方式：室温下，将5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2.10mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(210mg，2.42mmol)按照实施例23步骤23a的方法制备得白色固体(R)-1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇(472mg)。
步骤28b：制备(R)-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸
步骤28b的具体方式：将(R)-1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇(200mg，0.82mmol)和联硼酸频那醇酯(312mg，1.23mmol)按照实施例23步骤23b的方法制备得(R)-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(171mg)。
步骤28c：制备(R)-2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤28c的具体方式：将2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.21mmol)和(R)-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(67mg，0.32mmol)按照实施例23步骤23c的方法制备得白色固体(R)-2-(乙基(2-乙基-5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(56mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.03(s，2H)，8.25-7.98(m，3H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，2H)，4.65(br.s.，1H)，4.53(br.s.，1H)，4.40(d，J＝7.0Hz，2H)，3.90-3.64(m，5H)，2.19-2.05(m，2H)，1.67(t，J＝7.1Hz，3H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：556。
实施例29：2-(乙基(2-乙基-5-(2-吗啉基嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物29)
步骤29a：制备4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉
步骤29a的具体方式：室温下，将5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2.10mmol)和吗啉(200mg，2.3mmol)按照实施例23步骤23a的方法制备得白色固体4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉(400mg)。
步骤29b：制备(2-吗啉基嘧啶-5-基)硼酸
步骤29b的具体方式：将(4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉(200mg，0.82mmol)和联硼酸频那醇酯(312mg，1.23mmol)按照实施例23步骤23b的方法制备得(2-吗啉基嘧啶-5-基)硼酸(180mg)。
步骤29c：制备2-(乙基(2-乙基-5-(2-吗啉基嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
步骤29c的具体方式：将2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.21mmol)和(2-吗啉基嘧啶-5-基)硼酸(84mg，0.40mmol)按照实施例23步骤23c的方法制备得白色固体2-(乙基(2-乙基-5-(2-吗啉基嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.03(s，2H)，8.158.11(m，3H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91-3.88(m.，5H)，3.79-3.77(m，5H)，1.66(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]：556。
以下具体描述了生物学实施数据，以进一步阐述本发明技术方案。
实验例1：ATX酶活性抑制试验
实验步骤：
受试化合物用DMSO溶解成20mM储备液，用DMSO进行4倍梯度稀释，起始浓度为20μM，共8个浓度梯度。使用Echo550仪器将20nL稀释后的化合物转移到384-孔板，并向孔中加入5μL使用4×Tris-HCl反应缓冲液配置的ATX酶溶液，然后将384-孔板1000rpm离心1分钟并在室温预孵育15分钟。随后向每孔加入5μL的上述4×反应缓冲液配制的16∶0-LPC和10μL使用同样反应缓冲液配置的含有2×Amplex UltraRed试剂、胆碱氧化酶和辣根过氧化物酶(HRP)的检测液，然后将384-孔板1000rpm离心1分钟。使用Synergy 2仪器读取激发光530nm，发射光590nm的荧光信号。根据荧光比值计算化合物对酶反应的抑制率，用GraphPadPrism 5软件分析计算出化合物的IC50。
检测结果：
按上述方法测定本发明的实施例1至实施例29所涉及的化合物以及GLPG-1690对于抑制ATX的活性，结果总结在表3中。
表3：实施例化合物的活性数据
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
1 0.030 2 0.029
3 0.0052 4 0.021
5 0.048 6 0.029
7 0.025 8 0.0044
9 0.028 10 0.018
11 0.025 12 0.019
13 0.013 14 0.042
15 0.040 16 0.039
17 0.0074 18 0.015
19 0.017 20 0.045
21 0.011 23 0.011
24 0.011 25 0.012
26 0.0055 27 0.0046
28 0.0038 29 0.023
GLPG1690 0.112
结论：
由表3可知，本发明中的实施例化合物对ATX酶抑制活性均优于GLPG1690。
实验例2：大鼠药代动力学试验
对本发明中多个实施例的化合物进行SD大鼠的代谢动力学实验，分别采取单次静脉注射(IV，剂量2mg/kg)和单次口服给药(PO，剂量10mg/kg)，分别于给药前及给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时采血测定血浆中待测化合物的浓度。对照化合物及本发明中实施例17、26、28和29在大鼠血浆中的药代动力学数据如表4-8所示。
结果显示，实施例17、26、28和29在大鼠中单次静脉注射和单次口服给药后的体内暴露量均高于GLPG1690，且清除率更低。
表4：对照化合物GLPG1690的大鼠体内PK参数
表5：实施例17化合物的大鼠体内PK参数
表6：实施例26化合物的大鼠体内PK参数
表7：实施例28化合物的大鼠体内PK参数
表8：实施例29化合物的大鼠体内PK参数
实施例3：中国仓鼠卵巢细胞体外微核试验
考察实施例26化合物和GLPG1690在加或不加外源性代谢活化系统(β-萘黄酮和苯巴比妥诱导的大鼠肝脏S9)条件下诱导中国仓鼠卵巢细胞(CHO-WBL)形成微核的能力，评价其致染色体断裂/诱导非整倍体的潜力。
微核主试验将CHO-WBL细胞暴露于受试物的至少3个浓度下，同时设立溶媒和阳性对照，每个剂量组均设2孔细胞。在非活化测试系统中，给药时间为3和24小时，在S9活化测试系统中，受试物暴露时间为3小时。
受试物测试的上限取决于它在培养基中的溶解度，但总的来说不会超过最大浓度1mM或0.5mg/mL，取较低者。选择微核频率分析的最高剂量时，该受试物剂量组与相应溶媒对照组相比细胞毒性应不超过50％太多。若最高浓度不受限于细胞毒性，为了达到培养基中溶解度上限，可以测试多个含有可见沉淀的剂量，且选作微核分析的最高剂量组培养基中可见少量可识别的沉淀。
在试验有效前提下，根据以下标准评估试验结果：
1.阳性
若受试物同时满足以下标准，可认为该受试物为阳性：
在一个或多个浓度组中观察到微核细胞频率显著性增加。
在一个或多个浓度组中观察到微核细胞频率超出试验室阴性历史数据范围。
微核频率的增加具有剂量效应关系。
2.阴性
若以上三点均不符合，可认为该受试物为阴性。
与平行溶媒对照组相比，实施例26化合物各给药系列中所分析的浓度含有微核的双核细胞频率未见显著增加。也未见微核率有剂量效应关系。而阳性对照(环磷酰胺一水合物和丝裂霉素C)含有微核的双核细胞频率均显著增加，证明了实验系统的有效性。实施例26化合物在CHO-WBL细胞中诱导微核细胞的潜能为阴性。
与平行溶媒对照组相比，GLPG1690在非代谢活化给药24小时系列中所分析的AKEX0070浓度为7和8μg/mL时含有微核的双核细胞频率显著增加，且可见微核率增加有剂量效应关系。而阳性对照(环磷酰胺一水合物和丝裂霉素C)含有微核的双核细胞频率均显著增加，证明了实验系统的有效性。GLPG1690在CHO-WBL细胞中诱导微核细胞的潜能为阳性。
基于以上结果，GLPG1690具有遗传毒性，实施例26化合物具有比GLPG1690更优的安全性。
实验例4：CYP抑制试验
CYP450酶单浓度点抑制试验：用体系为320μL的人肝微粒体(对于3A4亚型，终浓度为0.05mg/mL)进行直接抑制温孵，体系含NADPH(终浓度1.3mM)、10μM化合物、阳性抑制剂(酮康唑0.1μM)、阴性对照(0.1％DMSO的BPS)和混合探针底物(咪达唑仑5μM)，温孵5min后终止反应。通过测定代谢物的相对生成量计算酶相对活性。
按上述方法，对照化合物GLPG1690及本发明中实施例17、23、26、27化合物在10μM 下CYP450酶单点抑制数据如下表所示。结果显示，实施例17、23、26、27对3A4亚型的抑制活 性低于GLPG1690，临床中药物-药物相互作用的风险更低。
化合物 3A4亚型
GLPG1690 73.5
实施例17 18.6
实施例23 39.0
实施例26 31.1
实施例27 47.7
实施例5：hERG抑制试验
快速激活人延迟整流外向钾电流(IKr)主要由hERG离子通道介导，参与人类心肌细胞复极化。药物阻断这一电流将导致临床上出现QT间期延长综合征，易诱发急性心律失常甚至猝死。本研究应用手动膜片钳的方法在转染hERG钾通道的稳定细胞株上测试多个实施例化合物对hERG钾电流的作用，从而确定受试物是否对hERG离子通道具有抑制作用。
实验方法：采用全细胞膜片钳技术记录hERG电流。取细胞悬液加于小培养皿中，置于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后，用细胞外液灌流，推荐流速为1-2mL/min。玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉制，充灌电极内液后其入水电阻值为2-5MΩ。建立全细胞记录模式后，保持钳制电位为-80mV。给予去极化电压至+60mV持续850ms，然后复极化至-50mV维持1275ms引出hERG尾电流。这样一组脉冲程序每15秒钟重复一次，贯穿整个实验。电流稳定后采用从低浓度到高浓度胞外连续灌流给药的方式。从低浓度开始，持续灌流至药效稳定，然后进行下一浓度的灌流。本实验将分别测试各浓度供试品和阳性对照对hERG尾电流的阻断效应(N≥2)。随后通过PatchMaster软件进行刺激发放及信号采集；膜片钳放大器放大信号。使用FitMaster，EXCEL，Graphpad Prism和SPSS21.0等进行进一步数据分析和曲线拟合。在数据处理中，判断对hERG的阻断效应时，将尾电流的峰值和其基线进行校正。用尾流的抑制率(inhibition rate，IR)表示不同浓度下各化合物的作用。
IR＝100％×(给药前尾电流峰值-给药后尾电流峰值)/给药前尾电流峰值。
IC50数值由Hill方程进行拟合所得(如果适用)，若受试物所有浓度的最大抑制率小于50％，则不计算IC50数值。
其中：
y：I/Icontrol；max：为100％；min：为0％；[drug]：供试品浓度；nH：Hill斜率；IC50：测试物的最大半数抑制浓度
按上述方法，对照化合物及本发明中实施例17、26、27和29对hERG电流抑制作用的 IC50数据如下表所示。结果显示，对照化合物GLPG1690和实施例17、26、27和29对hERG电流抑 制作用均大于30μM，均无抑制作用。
化合物 hERG IC50[μM]
GLPG1690 ＞30
实施例17 ＞30
实施例26 ＞30
实施例27 ＞30
实施例29 ＞30
实施例6：3A4时间依赖性抑制试验
CYP450酶3A4亚型睾酮底物时间依赖性抑制实验(IC50 shift)：用体系为100μL的人肝微粒体(终浓度为0.2mg/mL)加或不加NADPH预孵育30min后再补加20μLNADPH进行抑制温孵，体系NADPH终浓度1.3mM。化合物系列浓度从100μM起始，3倍稀释共8个浓度点(包含0浓度点)。阳性抑制剂为米非司酮，系列浓度从10μM起始，3倍稀释共8个浓度点(包含0浓度点)。探针底物为睾酮，浓度50μM。体系温孵10min后终止反应。通过测定代谢物的相对生成量计算化合物对酶抑制率的IC50，通过加与不加NADPH孵育组的IC50结果计算IC50 shift值。
按上述方法，本发明中实施例4、17、23、26、27、28和29化合物对CYP450酶3A4时间 依懒性抑制数据如下表所示。结果显示，实施例4、17、23、26、27、28和29化合物对CYP3A4的 时间依赖性抑制作用均弱于GLPG1690，临床中药物-药物相互作用的风险更低。
化合物 IC50 shift
实施例4 1.04
实施例17 IC50＞100μM/IC50＞100μM
实施例23 IC50＞100μM/IC50＞100μM
实施例26 1.09
实施例27 0.63
实施例28 1.28
实施例29 IC50＞100μM/IC50＞100μM
GLPG1690 1.64
进一步地，本领域技术人员理解，前述涉及的式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1所示化合物、式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1所示化合物不同的实现方式以及式I’、式I、式I-1、式II、式II-1、式III或式III-1所示化合物的具体实施例所涉及的全部化合物，均可以被制成对应的异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐。优选地，所述化合物被制成药学上可接受的衍生物，所述衍生物为前药、盐、酯、酰胺、酯类的盐、酰胺类的盐、代谢产物中的任一种。
进一步地，药学上可接受的盐包括通过用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸或者磷酸)，或者用有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、水杨酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸)使本发明涉及的任一化合物成盐获得的常规非毒性盐。对于合适的药用盐的综述可以参考Berge S.M等，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；Gould P.L.Int.J.Pharm 1986，33，201-277以及Bighley等，药学技术百科全书，MarcelDekker Inc，纽约1996，第13卷，第453-497页。
进一步地，稳定的同位素衍生物，可以将同位素引入本发明涉及的任一化合物中，引入的同位素可以是2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F，36Cl，具体的同位素衍生物可以通过常规技术制备。
进一步地，其作为实际产品还可以被制成片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
进一步地，在上述基础上，还可以与以下任一物质形成混合物：药学上可接受的载体或者辅剂或者赋形剂。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以经任一给药途径给予到生物体内。给药途径可以是口服给药，静脉注射，肌肉注射，皮下注射，直肠给药，阴道给药，舌下含化，鼻腔吸入，口腔吸入，滴眼，也可局部或全身经皮给药。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以配制成单一剂量，其中含有本发明的活性化合物以及载体、赋形剂等，给药剂型可以是片剂，胶囊剂，注射剂，颗粒剂，粉剂，栓剂，丸剂，乳膏剂，糊剂，凝胶剂，散剂，口服溶液，吸入剂，混悬剂，干悬剂，贴剂，洗剂等。这些剂型中可以含有药物制剂常用的成分，例如稀释剂，吸收剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，着色剂，pH调节剂，抗氧剂，抑菌剂，等渗调节剂，抗粘剂等。
上述各类剂型的合适配方可从公开途径获得，例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins于2006年出版和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients，Chicago，Pharmaceutical Press于2005年出版.因此本领域的技术人员可以容易的制备。
根据不同个体所患疾病的性质，强度，患者的年龄、性别、体重，给药途径等因素，可以选择不同的给药剂量，本发明的化合物的给药剂量可以为每日0.01至500mg/kg，优选每日剂量为1-100mg/kg，可单次或多次给药。
本领域技术人员理解，作为本发明的所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，其典型的应用为医学应用，特别是用于预防或治疗哺乳动物具有ATX表达增加的病理学特征的疾病，具体的适应症如下：
癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (40)

1.式II化合物或其药学上可接受的盐或异构体：
其中，
n为0至5中的任一整数；
若存在，每一个R1各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基和未取代或被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、-C(＝O)NH2和-NH(C＝O)CH3；
R3选自氢、氘、C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基；
X1、X2和X3各自独立地为N或CR5；
R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
环A选自取代或未取代的6-10元单环芳基和5-7元单环杂芳基，所述取代是被1至3个选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6为-L1-L2-W1；
L1选自化学键、C1-3亚烷基、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)C(R8)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-NH-、-SO2-、-NHSO2-和-SO2NH-；其中，R8为氢或C1-6烷基；
L2选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NR7-、-NHCH2-、-SO2-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-C(＝O)NR7-和-NR7C(＝O)-；其中，R7为氢或C1-6烷基；
W1为取代或未取代的下列基团：氢、氘、氨基、氰基、C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、羧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基或3-7元杂环烷基；所述取代是被1或2个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)O-和卤素的取代基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
n为0至2中的任一整数；
若存在，每一个R1各自独立地选自氢、氰基和卤素。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
n为0至2中的任一整数；
若存在，每一个R1各自独立地为卤素。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
n为0至2中的任一整数；
若存在，每一个R1各自独立地为氟。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
n为1；
R1选自氢、氰基和卤素。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
n为1；
R1为卤素。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
n为1；
R1为氟。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
R2为氰基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
R3为C1-6烷基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
R3为甲基或乙基。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
R4为乙基。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
X1、X2和X3各自独立地为N或CR5；
R5选自氢、氘、卤素、甲基和卤代甲基。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
X1、X2和X3各自独立地为N或CR5；
R5为氢。
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
环A选自亚苯基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚噻二唑基和亚噁二唑基。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，环A选自下列结构的任一种：
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
环A选自下列结构中的任一种：
18.如权利要求15至17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，环A被1至3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基和C1-6烷基。
19.如权利要求15至17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，环A被1至3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素和C1-6烷基。
20.如权利要求15至17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，环A被1至3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自氟和甲基。
21.如权利要求15至17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，环A被1个取代基所取代，所述取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基和C1-6烷基。
22.如权利要求15至17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，环A被1个取代基所取代，所述取代基选自卤素和C1-6烷基。
23.如权利要求15至17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，环A被1个取代基所取代，所述取代基选自氟和甲基。
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
L1选自化学键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)CH2-和-C(＝O)NH-。
25.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
L1选自化学键、-CH2-、-C(CH3)2-和-C(＝O)CH2-。
26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
L2选自化学键、-NH-、-C(＝O)-、-SO2-、-NHCH2-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)NH-、-NHSO2-和-N(CH3)SO2-。
27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
L2选自化学键、-C(＝O)-、-NHCH2-、-C(＝O)NH-、-NHSO2-和-N(CH3)SO2-。
28.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
W1为取代或未取代的下列基团：C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-7环烷基或3-7元杂环烷基，所述取代是被1或2个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、卤素、氰基、C1-6烷基-C(＝O)O-和C1-6烷基的取代基所取代。
29.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
W1为未取代或被1或2个选自羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基和C1-6烷基-C(＝O)O-的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环烷基。
30.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
W1为未取代或被1或2个选自羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基和乙酰氧基的取代基所取代的下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吖丙啶基、吖丁啶基、四氢吡咯基、氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、2-氮杂螺[3.3]庚基、1,1-二氧化异噻唑烷基或1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷基。
31.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
W1为甲基、氧代吡咯烷基、2-氮杂螺[3.3]庚基、1,1-二氧化异噻唑烷基、1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷基或被选自羟基、羟甲基和乙酰氧基的取代基所取代的乙基、吖丁啶基、环丁基、四氢吡咯基或哌啶基。
32.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
n为1；
R1为氟；
R2为氰基；
R3为甲基或乙基；
R4为乙基；
X1、X2和X3各自独立地为N或CH；
环A选自下列结构的任一种：
环A未取代或被1个氟或甲基所取代；
R6为-L1-L2-W1，
L1选自化学键、-CH2-、-C(CH3)2-和-C(＝O)CH2-；
L2选自化学键、-C(＝O)-、-NHCH2-、-C(＝O)NH-、-NHSO2-和-N(CH3)SO2-；
W1为下列基团中的任一种：
33.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，
所述化合物为具备式II-1结构的化合物，
其中，n、R1、R2、R3、R4、R6和环A如权利要求1所定义。
34.下列化合物或其药学上可接受的盐或异构体：
35.一种药物组合物，其包含如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体。
36.一种药物制剂，其包含如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体或者如权利要求35所述的药物组合物。
37.如权利要求36所述的药物制剂，其特征在于，
所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
38.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体或者如权利要求35所述的药物组合物或者如权利要求36或37所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的药物中的应用。
39.如权利要求38所述的应用，其特征在于，
所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病为癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病或神经系统疾病。
40.如权利要求38所述的应用，其特征在于，
所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病为肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
CN202180046308.8A 2020-07-09 2021-07-08 一种atx抑制剂及其制备方法和应用 Active CN115916777B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010658085.8A CN113912600A (zh) 2020-07-09 2020-07-09 一种atx抑制剂及其制备方法和应用
CN2020106580858 2020-07-09
CN202110308656X 2021-03-23
CN202110308656 2021-03-23
PCT/CN2021/105180 WO2022007882A1 (zh) 2020-07-09 2021-07-08 一种atx抑制剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115916777A CN115916777A (zh) 2023-04-04
CN115916777B true CN115916777B (zh) 2024-07-12

Family

ID=79552799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180046308.8A Active CN115916777B (zh) 2020-07-09 2021-07-08 一种atx抑制剂及其制备方法和应用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230295159A1 (zh)
EP (1) EP4180430A4 (zh)
JP (1) JP2023533294A (zh)
CN (1) CN115916777B (zh)
TW (1) TW202202499A (zh)
WO (1) WO2022007882A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4225756A2 (en) 2020-10-06 2023-08-16 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Autotaxin inhibitor compounds
TW202342138A (zh) * 2022-03-31 2023-11-01 大陸商蘇州愛科百發生物醫藥技術有限公司 Ａｔｘ抑制劑或其鹽的結晶形式及其制備方法與應用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019228403A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Autotaxin inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102231637B1 (ko) * 2013-03-14 2021-03-25 갈라파고스 엔.브이. 염증 질환의 치료를 위한 화합물 및 그의 약학 조성물
CN105339370B (zh) * 2013-06-19 2017-09-15 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗炎症性疾病的化合物和及其药物组合物
TW201534597A (zh) * 2013-06-20 2015-09-16 Ab Science 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
CN109384803B (zh) * 2017-08-09 2021-08-31 广州市恒诺康医药科技有限公司 Atx抑制剂及其制备方法和应用
JP2021513551A (ja) * 2018-02-14 2021-05-27 スーチョウ、シノベント、ファーマスーティカルズ、カンパニー、リミテッドＳｕｚｈｏｕ Ｓｉｎｏｖｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 複素環式化合物、その応用及びそれを含有する医薬組成物
WO2020177729A1 (zh) * 2019-03-06 2020-09-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019228403A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Autotaxin inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022007882A1 (zh) 2022-01-13
JP2023533294A (ja) 2023-08-02
TW202202499A (zh) 2022-01-16
CN115916777A (zh) 2023-04-04
US20230295159A1 (en) 2023-09-21
EP4180430A1 (en) 2023-05-17
EP4180430A4 (en) 2023-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115461334B (zh) 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
ES2718218T3 (es) Derivados de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina sustituidos como inhibidores de caseína cinasa 1 D/E
RU2750935C2 (ru) Положительные аллостерические модуляторы мускаринового ацетилхолинового рецептора m4
EP3466929B1 (en) Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
CN114423753B (zh) 作为cd38抑制剂的杂双环酰胺
CN116041346A (zh) 作为ehmt2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其使用方法
EP4092019A1 (en) Heteroaryl derivative, preparation method therefor, and use thereof
CN108884066B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的2，3，5-取代的噻吩化合物
BR112016014020B1 (pt) Compostos moduladores de tetra-hidropiridopirazinas de gpr6, seus sais e os usos dos mesmos
CN115916777B (zh) 一种atx抑制剂及其制备方法和应用
EP3689876A1 (en) Pde9 inhibitor and use thereof
CN118382624A (zh) Parp抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN110627812B (zh) 作为trk抑制剂的杂环化合物
EP2753329B1 (en) 1,5-naphthyridine derivatives as melk inhibitors
EP4155308A1 (en) Rock inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
WO2023287896A1 (en) Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CN114437116A (zh) 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN113912600A (zh) 一种atx抑制剂及其制备方法和应用
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
EP3702354B1 (en) Compound having erk kinase inhibitory activity and use thereof
JP2023515080A (ja) Ｈｉｖ感染症の治療および予防のための抗ウイルス剤としてのピリミジン系二環体
EA042926B1 (ru) Соединение, обладающее активностью по ингибированию erk киназы, и его применение
CN118203585A (zh) Enpp1抑制剂的药物用途
TW202336011A (zh) 胺基吡啶衍生物及其作為選擇性alk-2抑制劑之用途
EA038420B1 (ru) Положительные аллостерические модуляторы мускаринового ацетилхолинового рецептора m4

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40084799

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant