CN113912600A - 一种atx抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种atx抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种ATX抑制剂及其制备方法和应用，所述ATX抑制剂为具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：

Description

一种ATX抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种ATX抑制剂及其制备方法。
背景技术
Autotaxin(ATX，又称ENPP2[外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2]或溶血磷脂酶D)是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族中的一员。ATX能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA由一个甘油链、一个磷酸基和一个长度及饱和度不同的脂肪酰基链组成。LPA一旦生成，能够通过六个细胞表面特异的受体蛋白(LPA1-6)，即G蛋白偶联受体介导发挥其生物学活性。许多证据表明ATX是血液中LPA的主要来源。ATX-LPA信号通路参与细胞存活、迁移和增殖，从而与许多严重疾病有着重要联系，如纤维化疾病(主要是特发性肺纤维化，IPF)、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、神经变性疾病等。事实上，ATX的过度表达经常出现在癌症组织中，如乳腺癌、结肠直肠癌和胶质母细胞瘤等。
目前，GLPG-1690对ATX有抑制作用，已进入临床III期试验阶段，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。一些证据表明，通过调节肺上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞的生物学，ATX/LPA信号在各种肺部疾病中发挥作用。
然而，GLPG-1690对ATX虽然有抑制活性，但是其抑制活性并不是很高，因此，仍需开发更多的对ATX具有更高抑制活性的抑制剂。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明提供了一类新的芳杂环类化合物，其对ATX具有很高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学和安全性，临床应用前景高。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一下技术方案：
一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
Figure BDA0002577487930000021
其中，
每一个R1独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基，未取代或被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基；
n为0-5的整数；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、-C(＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3和3-7元杂环烷基；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C3-7环烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
X1、X2、X3各自独立地为N或CR5，所述R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
环A选自取代或未取代的C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述取代是被一个至三个选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6为-L1-L2-W1，
其中，L1选自化学键、C1-3亚烷基、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)C(R8)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-NH-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-；其中，R8为氢或C1-6烷基；
L2选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NR7-、-NHCH2-、-SO2-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-C(＝O)NR7-和-NR7C(＝O)-；其中，R7为氢或C1-6烷基；
W1为取代或未取代的下列基团：为氢、氘、氨基、氰基、C1-6烷基，卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-7环烷基、羧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基；所述取代是被一个或两个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、氰基、C1-6烷基和卤素的取代基所取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
本发明还提供了一种药物制剂，其包括上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或者上述药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
本发明还提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述药物组合物或者药物制剂，其用作预防和治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病，优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛，更优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病为肺纤维化疾病、肾纤维化或肝纤维化。
本发明还提供给了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者药物组合物或者药物制剂在制备预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的药物中的应用，优选的，所述与ATX表达增加的病理学特征的相关疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛，更优选的，所述与ATX相关的疾病为肺纤维化疾病、肾纤维化或肝纤维化。
本发明还提供了一种预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的根据上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述药物组合物或者药物制剂施用于对其有需求的患者。
发明的效果
本发明的化合物相对于现有的ATX抑制剂GLPG-1690，具有更高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学和安全性，临床应用前景高。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下。
术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
术语“C1-3亚烷基”单独或者以组合方式表示包含1-3个碳原子的饱和直链或支链的亚烷基，包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)和亚异丙基(-(CH3)2C-)等。
术语“C3-7环烷基”单独或者以组合方式表示具有3到7个、特别是3-6个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”是环丙基、环戊基、环己基等。
术语“C1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“卤素”单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘，特别的是氟、氯或溴。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
Figure BDA0002577487930000041
术语“C1-6烷基氨基”，也叫“C1-6烷氨基”单独或者以组合方式表示如上所定义的“氨基”，其中氨基上的氢原子被至少一个C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”如以上所定义。相应地，“C1-6烷基氨基”包括甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，2-丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、正己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、2,3-二甲基-2-丁基氨基、3,3-二甲基-2-丁基氨基等。特别的“C1-6烷基氨基”是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等。在本发明中，所述C1-6烷基氨基可进一步任选被本领域常见的取代基团所取代。
术语“羰基”，又称“-C(＝O)-”，是指二价的基团，其仅由一个碳原子和一个氧原子构成，碳原子和氧原子之间通过双键连接，并且自身结构中的碳原子还分别通过单键连接至其他两个片段。
术语“杂环烷基”，又称“杂环基”，指由碳原子与氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可以是单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中碳原子个数为2-11个，杂原子个数优选1、2、3或4,杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。“杂环烷基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。“杂环烷基”可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。术语“3-6元杂环烷基”和“3-7元杂环烷基”分别是指包含3-6个和3-7个碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环烷基，所述杂原子或杂原子基团选自N、O、S(O)m(其中m是整数0至2)；例如吖丙啶基、吖丁啶、氧杂环丁基、四氢吡咯基、氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基和
Figure BDA0002577487930000042
等。
术语“芳基”表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。“芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5-7元单环或7-12双环基团。在本发明中，杂芳基中杂原子个数优选1、2、3或4,例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。“杂芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“C6-10芳基”表示具有6-10个碳原子的芳基，其中芳基表示如以上所定义。
术语“C5-10杂芳基”表述具有5-10个原子的芳杂环，其中杂芳环表示如以上所定义。
术语“氰基”单独或者以组合方式表示基团-CN。
术语“羧基”单独或者以组合方式表示基团-COOH。
术语“羟基”单独或者以组合方式表示基团-OH。
术语“立体异构体”包含所有的同分异构形式，包括对映异构体、非对映异构体和几何异构体(顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“水合物”是指水与本发明中的化合物形成的缔合物。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素衍生物”表示通式I中的氢原子被1-6个氘原子所取代得到的同位素衍生物、通式I中的碳原子被1-3个碳14原子所取代得到的同位素衍生物。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
[通式化合物]
一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
Figure BDA0002577487930000061
其中，
每一个R1独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基，未取代或被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基；
n为0-5的整数；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、-C(＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3和3-7元杂环烷基；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C3-7环烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
X1、X2、X3各自独立地为N或CR5，所述R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
环A选自取代或未取代的C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述取代是被一个至三个选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6为-L1-L2-W1，
其中，L1选自化学键、C1-3亚烷基、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)C(R8)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-NH-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-；其中，R8为氢或C1-6烷基；
L2选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NR7-、-NHCH2-、-SO2-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-C(＝O)NR7-和-NR7C(＝O)-；其中，R7为氢或C1-6烷基；
W1为取代或未取代的下列基团：为氢、氘、氨基、氰基、C1-6烷基，卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-7环烷基、羧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基；所述取代是被一个或两个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、氰基、C1-6烷基和卤素的取代基所取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基。
在本发明的一些优选的实施方案中，每一个R1独立地选自氢、氰基、卤素，n为0-2的整数。
在本发明的一些优选的实施方案中，其特征在于，R2为氰基。
在本发明的一些优选的实施方案中，R3为甲基或乙基。
在本发明的一些优选的实施方案中，R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
在本发明的一些优选的实施方案中，R5为氢、卤素、甲基或卤素取代的甲基。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述环A选自亚苯基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚噻二唑基和亚噁二唑基。
在本发明的一些更优选的实施方案中，所述环A选自
Figure BDA0002577487930000071
Figure BDA0002577487930000072
在本发明的一些优选的实施方案中，L1选自化学键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)C(R8)2-和-C(＝O)NH-。
在本发明的一些优选的实施方案中，L2选自化学键、-NH-、-C(＝O)-、-SO2-、-NHCH2-、-C(＝O)CH2-和-C(＝O)NH-。
在本发明的一些更优选的实施方案中，W1为取代或未取代的下列基团：C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基，所述取代是被一个或两个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、卤素、氰基和C1-6烷基的取代基所取代。
在本发明的一些更优选的实施方案中，W1为未取代或被羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基取代的C3-7环烷基或3-7元杂环烷基。
在本发明的一些更优选的实施方案中，W1为羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基取代的下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吖丙啶基、吖丁啶基、四氢吡咯基、氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基，优选为氧代吡咯烷基，被选自羟基和羟甲基的取代基所取代的吖丁啶基、环丁基或四氢吡咯基。
在本发明的一些优选的实施方案中，R1为氟，n为1；
R2为氰基；
R3为甲基或乙基；
R4为氢、氘、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
X1、X2、X3各自独立地为N或CR5，所述R5为氢或甲基；
所述环A选自
Figure BDA0002577487930000081
Figure BDA0002577487930000082
R6为-L1-L2-W1，
L1选自化学键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)C(R8)2-和-C(＝O)NH-；其中，R8为氢或C1-6烷基；
L2选自化学键、-NH-、-C(＝O)-、-SO2-、-NHCH2-、-C(＝O)CH2-和-C(＝O)NH-；
W1为羟基或氨基取代的下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吖丙啶基、吖丁啶基、四氢吡咯基、氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基，优选为氧代吡咯烷基，被选自羟基和羟甲基的取代基所取代的吖丁啶基、环丁基或四氢吡咯基，更优选为
Figure BDA0002577487930000083
另外，本发明还提供了上述具备式Ⅰ结构的化合物，所述式Ⅰ结构的化合物为如下任一种：
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(6-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(3-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(S)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(R)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺；
5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-羧酸酰胺；
2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。
[制备方法]
本发明还提供了上述式I所示化合物的一种典型的合成方法，以进一步描述本发明的技术方案，所述合成方法包括以下步骤：
步骤1：化合物1与相应醛和1,1,3,3-四甲基丁基异腈在氯化镁催化下反应生成中间体2；
步骤2：中间体2在甲酸中加热去保护得中间体3；
步骤3：任选的，中间体3与相应卤代烃经亲核取代反应得中间体4；
步骤4：中间体4通过水解得中间体5；
步骤5：中间体5与中间体6在碱性条件下发生亲核取代反应得中间体7；
其中，中间体6由化合物11通过两步反应制得：先由化合物11与硫脲通过关环得中间体12；中间体12在亚硝酸叔丁酯和氯化亚铜的作用下得中间体6；
步骤6：中间体7与中间体10的硼酸试剂通过Suzuki偶联反应得中间体8；
作为另一种可以替换的技术方案，中间体8也可通过中间体7先生成硼酸试剂13，再由中间体13与中间体14的卤代物(X可为Cl、Br、I)经过Suzuki反应制得；
步骤7：中间体8通过水解得中间体9；
步骤8：中间体9与胺进行缩合反应得式I化合物，或式I的带叔丁氧羰基保护的产物，其进一步在三氟乙酸条件下脱保护可得式I化合物。所述合成路线如下所示：
Figure BDA0002577487930000101
其中，R1-R6,X1-X3,L1,n,A的定义与上述相同，R9为甲基或乙基。
[药物组合物]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂等。
本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
[药物制剂]
本发明还提供了一种药物制剂，其包括上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或者上述的药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
[医药用途]
无论是上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，还是上述药物组合物或者药物制剂，都能够用作预防和治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病，优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛，更优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病为肺纤维化疾病、肾纤维化或肝纤维化。
另外，本发明还提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，以及上述的药物组合物或者药物制剂在制备预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的药物中的应用，优选的，所述与ATX表达增加的病理学特征的相关疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛，更优选的，所述与ATX相关的疾病为肺纤维化疾病、肾纤维化或肝纤维化。
[治疗方法]
本发明提供了一种预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述药物组合物或者药物制剂施用于对其有需求的患者。
术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如患者)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。
术语“施用”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对患者需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“患者”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
本发明中使用的缩写如下：
AcOH：乙酸
HCOOH:甲酸
I2:碘
t-BuONO:亚硝酸叔丁酯
CuCl2:氯化铜
n-BuOH:正丁醇
MgCl2:氯化镁
NaH:氢化钠
CH3I:碘甲烷
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
Pd(PPh3)4:四三苯基膦钯
KOAc:醋酸钾
B2(Pin)2:联硼酸频那醇酯
CDCl3：氘代氯仿
dioxane：1,4-二氧六环
CO2：二氧化碳
conc.H2SO4：浓硫酸
DCM：二氯甲烷
DIEA:N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
EtOH：乙醇
g：克
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
Hz：赫兹
h：小时
IC50：半最大抑制浓度
LiOH：氢氧化锂
MeOH：甲醇
mg：毫克
mL：毫升
mmol：毫摩尔
MHz：兆赫兹
NaOH：氢氧化钠
NMR：核磁共振
M：摩尔浓度
PBS：磷酸缓冲盐溶液
TLC：薄层色谱
uM：微摩尔/升
μg：微克
μL：微升
δ：化学位移
以下描述本发明实施例中通用试验条件：
首先，实施例中的反应一般在氮气保护下进行。
进一步地，中间体和最终产物通过色谱柱、制备色谱板和ICSO快速制备色谱系统分离纯化。
进一步地，LC-MS液质联用色谱仪使用Waters公司ACQUITY Arc配备QDaDetector。质谱(MS)采用ESI源，仅指示母体分子的分子量M，通常汇报[M+H]+。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为：0.8mL/min；HPLC的峰值是通过在220nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.01％甲酸的超纯水溶液(流动相A)和0.01％甲酸的乙腈溶液(流动相B)。梯度洗脱条件如下表1和表2所示：
表1：梯度洗脱条件1
时间(min) A(H<sub>2</sub>O,0.01％HCOOH) B(CH<sub>3</sub>CN,0.01％HCOOH)
0.0-0.3 95-85 5-15
0.3-3.2 85-20 15-80
3.2-3.8 20-5 80-95
3.8-3.81 5-95 95-5
3.81-4.0 95 5
表2：梯度洗脱条件2
Figure BDA0002577487930000131
Figure BDA0002577487930000141
进一步地，NMR谱图采用Varian 400MHz核磁共振谱仪获得数据，常以CDCl3，DMSO-d6作为溶剂，以ppm报告化学位移。各种峰的描述如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)。偶合常数使用Hz表示。
实施例1：
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000142
步骤1a:制备2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000143
步骤1a的具体方式：室温下，在3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(6.0g，36.78mmol)的乙醇(72mL)溶液中加入吡啶(2.97mL，36.78mmol)。将混合物在70℃下搅拌15分钟后冷却至室温。然后缓慢滴加硫脲(5.61g，73.56mmol)和碘(9.33g，6.78mmol)的EtOH(36mL)溶液。室温搅拌一小时后，加入1M的Na2S2O3(36mL)淬灭反应。过滤，用水洗涤滤饼，干燥得白色固体2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(4.2g)。
步骤1b:制备2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000144
步骤1b的具体方式：室温下，向氯化铜(3.09g，23.0mmol)的乙腈溶液(42mL)加入亚硝酸叔丁酯(3.57g，34.6mmol)。将混合物在室温下搅30分钟，然后加入2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(4.2g，19.15mmol)，室温搅拌1小时。加入1M HCl(63mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(4.8g)。
步骤1c:制备6-溴-2-乙基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
Figure BDA0002577487930000151
步骤1c的具体方式：将5-溴吡啶-2-胺(4.0g，23.1mmol)、丙醛(4.4mL，25.4mmol)、1,1,3,3-四甲基丁基异氰(4.0mL，57.8mmol)和氯化镁(220mg，2.31mmol)溶于正丁醇(40mL)中，加热至130℃搅拌反应3小时。冷却后，将反应液浓缩，加水稀释(30mL)。水相用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，将合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得棕色固体6-溴-2-乙基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(8.8g)。
步骤1d：制备N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酰胺
Figure BDA0002577487930000152
步骤1d的具体方式：将6-溴-2-乙基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(8.1g，23.0mmol)溶于甲酸(30mL)，回流2小时。待反应液冷却，旋干，加入甲基叔丁基醚(30mL)。搅拌15分钟后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，真空干燥得灰白色固体N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酰胺(5.45g)。
步骤1e：制备N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基甲酰胺
Figure BDA0002577487930000153
步骤1e的具体方式：零度下，氮气氛围中向N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酰胺(6g，22.4mmol)的DMF溶液(50mL)分批加入60％氢化钠(1.3g，33.6mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后加入碘甲烷(4.8g，33.6mmol)。混合物在室温下继续反应3小时后加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析色谱纯化得灰色固体N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基甲酰胺(5g)。
步骤1f：制备6-溴-2-乙基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
Figure BDA0002577487930000161
步骤1f的具体方式：向N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基甲酰胺(4.5g，16.0mmol)的甲醇溶液(25mL)加入10M的氢氧化钠溶液(24mL，240mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得灰白色固体6-溴-2-乙基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(4.1g)。
步骤1g:制备2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000162
步骤1g的具体方式：零度下，氮气氛围中向6-溴-2-乙基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(2.5g，9.84mmol)的DMF溶液(30mL)溶液加入60％氢化钠(0.79g，19.67mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后缓慢加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(4.8g,20.11mmol)的DMF溶液(10mL)。混合物在80℃下搅拌4小时后用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得黄色固体2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(2.6g)。
步骤1h:制备2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002577487930000163
步骤1h的具体方式：氮气氛围中，向2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg,0.219mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(79mg，0.285mmol)的DMF溶液(5mL)加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(18mg，0.022mmol)和磷酸钾(93mg，0.438mmol)。混合物在85℃搅拌4小时后加水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得棕色固体2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸甲酯(68mg)。
步骤1i:制备2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸
Figure BDA0002577487930000171
步骤1i的具体方式：向2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸甲酯(68mg，0.129mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化钠(16mg,0.387mmol)。混合物在室温搅拌4小时后用1M盐酸溶液调节pH至3～4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得棕色固体2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸(55mg)。
步骤1j:制备2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000172
步骤1j的具体方式：向2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酸(55mg，0.11mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(24mg，0.32mmol)的DMF溶液(2mL)加入DIEA(42mg，0.324mmol)和HATU(62mg，0.162mmol)。混合物在室温下搅拌2小时后加水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得白色固体2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(25.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.72(br.s,1H),8.09-8.06(m,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz 1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.46-4.41(m,1H),4.36(d,J＝7.8Hz,1H),4.04-3.99(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.65(s,3H),3.58-3.54(m,1H),3.47(s,2H),2.75-2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:567。
实施例2：
2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000181
步骤2a：制备2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000182
步骤2a的具体方式：氮气保护下，向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.82mmol),联硼酸频那醇酯(229mg，0.90mmol)，醋酸钾(120mg，1.23mmol)的1,4-二氧六环溶液(2mL)加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg，0.08mmol)。将混合物加热到85℃搅拌2小时后，加水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(171mg)。
步骤2b：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000183
步骤2b的具体方式：将2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.22mmol)和2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(55mg，0.26mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg)。
步骤2c:制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸
Figure BDA0002577487930000191
步骤2c的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.09mmol)和氢氧化钠(11mg,0.27mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得到棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸(45mg)。
步骤2d：制备2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000192
步骤2d的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酸(45mg，0.09mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(20mg，0.27mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得到白色固体(2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(28.9mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.92(s,1H),7.81(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.51(dd,J＝9.4,1.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.20–7.15(m,2H),4.71-4.65(m,1H),4.54-4.48(m,1H),4.29-4.24(m,1H),4.16-4.13(m,1H),3.91–3.88(m,1H),3.70(s,2H),3.68(s,3H),3.17(br.s,1H),2.80(q,J＝7.4Hz,2H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:568。
实施例3：
2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000201
步骤3a：制备1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸酯
Figure BDA0002577487930000202
步骤3a的具体方式：在零度下氮气氛围中，将60％氢化钠(893mg，22.3mmol)分批加入丙二酸叔丁基乙酯(3.5g，18.6mmol)的干燥DMF溶液(30mL)。混合物继续在零度下搅拌半小时后，加入5-溴-2,3-二氟吡啶(3g，15.5mmol)，然后将反应液在80℃下搅拌3小时。反应加水(35mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，然后将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得棕色油状物1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸酯(3g)。
步骤3b:制备2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000203
步骤3b的具体方式:零度下，向1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸酯(3g，8.30mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入三氟乙酸(5mL)。混合物室温下继续搅拌2小时，浓缩，加水稀释(15mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过柱层析分离纯化得黄色油状物2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.2g)。
步骤3c：制备2-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000204
步骤3c的具体方式：氮气保护下，向2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.38mmol)，联硼酸频那醇酯(115mg，0.46mmol)，醋酸钾(56mg，0.57mmol)的1,4-二氧六环溶液(2mL)加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.04mmol)。将混合物加热到85℃搅拌3小时后，加水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色固体2-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg)。
步骤3d：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000211
步骤3d的具体方式：将2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.22mmol)和2-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.33mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg)。
步骤3e:制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸
Figure BDA0002577487930000212
步骤3e的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.09mmol)和氢氧化钠(11mg,0.27mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸(45mg)。
步骤3f：制备2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000213
步骤3f的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)乙酸(45mg，0.08mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(10mg，0.13mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得白色固体2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.54(s,1H),8.17-8.13(m,2H),7.92(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,2H),7.17(t,J＝8.0Hz,2H),4.70(d,J＝4.0Hz,1H),4.49(t,J＝8.0Hz,1H),4.32-4.28(m,1H),4.14(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.91(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.76(s,2H),3.72(d,J＝8.0Hz,1H),3.68(s,3H),2.80(q,J＝8.0Hz,2H),1.39(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例4：
2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000221
步骤4a：制备1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴吡嗪-2-基)丙二酸酯
Figure BDA0002577487930000222
步骤4a的具体方式：将2,5-二溴吡嗪(1g,4.20mmol)和丙二酸叔丁基乙酯(870mg,4.62mmol)按照实施例3步骤3a的方法制备得黄色固体1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴吡嗪-2-基)丙二酸酯(1.5g)。
步骤4b:制备2-(5-溴吡嗪-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000223
步骤4b的具体方式:将1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴吡嗪-2-基)丙二酸酯(1.5g,4.35mmol)按照实施例3步骤3b的方法制备得黄色油状物2-(5-溴吡嗪-2-基)乙酸乙酯(400mg)。
步骤4c：制备(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸
Figure BDA0002577487930000231
步骤4c的具体方式：将2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.22mmol)和联硼酸频那醇酯(67mg，0.26mmol)按照实施例3步骤3c的方法制备得棕色油状物(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(100mg)。
步骤4d：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000232
步骤4d的具体方式：将(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(100mg，0.22mmol)和2-(5-溴吡嗪-2-基)乙酸乙酯(87mg，0.36mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(50mg)。
步骤4e：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸
Figure BDA0002577487930000233
步骤4e的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.09mmol)和氢氧化钠(11mg,0.27mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg)。
步骤4f：制备2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000241
步骤4f的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg，0.08mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(18mg，0.23mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体(2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(7mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.91(s,1H),8.66(s,1H),8.56(s,1H),8.15(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(t,J＝8.6Hz,2H),4.75-4.71(m,1H),4.58-4.51(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.73(s,2H),3.70(s,3H),2.82(q,J＝7.7Hz,2H),1.40(t,J＝7.4Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:569。
实施例5：
2-((2-乙基-6-(6-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000242
步骤5a：制备1-(叔丁基)3-乙基2-(6-氯哒嗪-3-基)丙二酸酯
Figure BDA0002577487930000243
步骤5a的具体方式：将3,6-二氯哒嗪(1g,6.70mmol)和丙二酸叔丁基乙酯(1.3g,6.70mmol)按照实施例3步骤3a的方法制备得黄色液体1-(叔丁基)3-乙基2-(6-氯哒嗪-3-基)丙二酸酯(1.0g)。
步骤5b:制备2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000251
步骤5b的具体方式:将1-(叔丁基)3-乙基2-(6-氯哒嗪-3-基)丙二酸酯(1.0g,3.33mmol)按照实施例3步骤3b的方法制备得黄色油状物2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酸乙酯(400mg)。
步骤5c：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000252
步骤5c的具体方式：将2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.22mmol)和2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酸乙酯(60mg，0.30mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基乙酸乙酯(90mg)。
步骤5d：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基乙酸
Figure BDA0002577487930000253
步骤5d的具体方式：向2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基乙酸乙酯(90mg，0.166mmol)的四氢呋喃(1mL)和水(0.2mL)溶液加入一水合氢氧化锂(10mg,0.250mmol)。混合物在室温搅拌2小时后用油泵减压浓缩得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基乙酸(100mg)。
步骤5e：制备2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000261
步骤5e的具体方式：将2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哒嗪-3-基乙酸(90mg，0.175mmol)和HATU(80mg,0.211mmol)的DMF溶液在0℃下搅拌0.5小时，随后向其中加入氮杂环丁烷-3-醇(18mg，0.23mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后加水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得白色固体2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(15.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.78(s,1H),8.16-8.12(m,2H),7.84-7.75(m,4H),7.18(t,J＝8.0Hz,2H),4.69(br.s,1H),4.59(t,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.18(m,2H),3.92-3.91(m,1H),3.88(s,2H),3.69(s,3H),2.80(q,J＝8.0Hz,2H),1.40(t,J＝8.0Hz,3H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:569。
实施例6：
2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000262
步骤6a：制备1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙二酸酯
Figure BDA0002577487930000263
步骤6a的具体方式：将3-溴-6-氟-2-甲基吡啶(0.5g,2.63mmol)和丙二酸叔丁基乙酯(1.5mL,7.89mmol)按照实施例3步骤3a的方法制备得黄色固体1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙二酸酯(0.3g)。
步骤6b:制备2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000271
步骤6b的具体方式:将1-(叔丁基)3-乙基2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙二酸酯(0.3g,1.58mmol)按照实施例3步骤3b的方法制备得黄色油状物2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg)。
步骤6c：制备(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸
Figure BDA0002577487930000272
步骤6c的具体方式：将2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(200mg，0.44mmol)和联硼酸频那醇酯(134mg，0.52mmol)按照实施例3步骤3c的方法制备得棕色油状物(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(200mg)。
步骤6d：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000273
步骤6d的具体方式：将(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(90mg，0.21mmol)和2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(66mg，0.26mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(27mg)。
步骤6e：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸
Figure BDA0002577487930000281
步骤6e的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(27mg，0.05mmol)和氢氧化钠(8.0mg,0.20mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸(25.6mg)。
步骤6f：制备2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000282
步骤6f的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酸(25.6mg，0.05mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(7mg，0.1mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(6.2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.12(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.73-7.64(m,2H),7.52-7.47(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.17-7.13(m,2H),4.70-4.64(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.17-4.13(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.66(s,2H),3.64(s,3H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),2.46(s,3H),1.39(t,J＝7.60Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:582。
实施例7：
2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000283
步骤7a：制备2-溴-5-(溴甲基)吡啶
Figure BDA0002577487930000291
步骤7a的具体方式：将2-溴-5-甲基吡啶(0.5g,2.91mmol)溶于5mL四氯化碳中，然后加入偶氮二异丁腈(48mg,0.29mmol)和NBS(0.67g,3.78mmol)，氮气保护下，加热到70℃反应3小时。反应液浓缩，柱层析纯化方法制备得无色油状物2-溴-5-(溴甲基)吡啶(0.4g)。
步骤7b:制备2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈
Figure BDA0002577487930000292
步骤7b的具体方式:将2-溴-5-(溴甲基)吡啶(300mg,1.2mmol)溶于5mL乙腈中，加入四丁基氰化铵(320mg,1.2mmol)，室温反应2小时。将反应液浓缩，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩的反应液柱层析纯化得无色油状物2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈(200mg)。
步骤7c：制备2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002577487930000293
步骤7c的具体方式：将2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈(200mg，1.02mmol)溶于3mL甲醇中，氮气保护下加入二氯亚砜(0.4mL，5.10mmol)，室温反应5小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩的反应液柱层析纯化得无色油状物2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(200mg)。
步骤7d：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基乙酸甲酯
Figure BDA0002577487930000294
步骤7d的具体方式：将(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(150mg，0.36mmol)和2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(98mg，0.43mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基乙酸甲酯(70m)。
步骤7e：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)乙酸
Figure BDA0002577487930000301
步骤7e的具体方式：将2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基乙酸甲酯(70mg，0.13mmol)与氢氧化钠(16mg,0.40mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)乙酸(68mg)。
步骤7f：制备2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000302
步骤7f的具体方式：将2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)乙酸(66mg，0.13mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(14mg，0.2mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(6.3mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.53(d,J＝8.5Hz,2H),8.17(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(dd,J＝19.1,8.8Hz,2H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H),4.75-4.61(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.70(s,3H),3.50(s,2H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:568。
实施例8：
2-((2-乙基-6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000303
步骤8a:制备甲基5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002577487930000311
步骤8a的具体方式：将3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(210mg，0.50mmol)和5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(216mg，1.0mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体甲基5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(143mg)。
步骤8b:制备5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸
Figure BDA0002577487930000312
步骤8b的具体方式：室温下，将甲基5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(143mg，0.28mmol)与氢氧化钠(24mg,0.60mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸(139mg)。
步骤8c:制备2-((2-乙基-6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000313
步骤8c的具体方式：室温下，将5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸(46mg，0.092mmol)与氮杂环丁烷-3-醇(14mg，0.2mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得白色固体2-((2-乙基-6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(14.2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.34(s,1H),8.97(s,1H),8.66(s,1H),8.17(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),4.99-4.94(m,1H),4.80-4.79(m,1H),4.58-4.51(m,2H),4.13(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),1.42(t,J＝7.6Hz,3H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:555。
实施例9：2-((2-乙基-6-(5-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000321
步骤9a:制备2-(5-溴吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000322
步骤9a的具体方式：在零度下氮气氛围中，将60％氢化钠(69mg，1.73mmol)分批加入2-(5-溴吡嗪-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.82mmol)的干燥DMF溶液(5mL)。混合物继续在零度下搅拌半小时后，加入碘甲烷(244mg，1.73mmol)，然后将反应液在室温下搅拌2小时。反应加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，然后将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品通过快速柱层析色谱纯化得黄色油状液体2-(5-溴吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(120mg)。
步骤9b:制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure BDA0002577487930000323
步骤9b的具体方式：将(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(100mg，0.24mmol)和2-(5-溴吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(97mg，0.36mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg)。
步骤9c:制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0002577487930000331
步骤9c的具体方式：室温下，将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg，0.18mmol)与一水合氢氧化锂(15mg,0.35mmol)按照实施例5步骤5d的方法制备得棕色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸(110mg)。
步骤9d:制备2-((2-乙基-6-(5-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000332
步骤9d的具体方式：室温下，将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸(100mg，0.18mmol)与氮杂环丁烷-3-醇(27mg，0.37mmol)按照实施例5步骤5e的方法制备得白色固体2-((2-乙基-6-(5-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(45mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.95(s,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.16(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),4.50-4.48(m,1H),4.24-4.19(m,1H),3.91-3.80(m,2H),3.70(s,3H),3.40-3.30(m,1H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),1.63(s,6H),1.42(t,J＝7.6Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:597。
实施例10：
2-((2-乙基-6-(3-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000341
步骤10a：制备5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶
Figure BDA0002577487930000342
步骤10a的具体方式：将2-氯-3-氟-5-甲基吡啶(1.0g,6.90mmol)溶于10mL四氯化碳中，然后加入偶氮二异丁腈(113mg,0.69mmol)和NBS(1.35g,7.59mmol)，氮气保护下，加热到70℃反应3小时。反应液浓缩，柱层析纯化方法制备得无色油状物5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶(0.45g)。
步骤10b:制备2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙腈
Figure BDA0002577487930000343
步骤10b的具体方式:将5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶(450mg,2.0mmol)溶于5mL乙腈中，加入四丁基氰化铵(644mg,2.4mmol)，室温反应2小时。将反应液浓缩，加入20mL水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩的反应液柱层析纯化得无色油状物2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙腈(275mg)。
步骤10c：制备2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002577487930000344
步骤10c的具体方式：将2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙腈(275mg，1.62mmol)溶于3mL甲醇中，氮气保护下加入二氯亚砜(0.6mL，8.10mmol)，室温反应5小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩的反应液柱层析纯化得无色油状物2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸甲酯(253mg)。
步骤10d：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基乙酸甲酯
Figure BDA0002577487930000351
步骤10d的具体方式：(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(351mg，0.83mmol)和2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸甲酯(253mg，1.25mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基乙酸甲酯(110mg)。
步骤10e：制备2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基)乙酸
Figure BDA0002577487930000352
步骤10e的具体方式：将2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基乙酸甲酯(110mg，0.20mmol)与氢氧化钠(16mg,0.40mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得棕色固体2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基)乙酸(106mg)。
步骤10f：制备2-((2-乙基-6-(3-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000353
步骤10f的具体方式：将2-(6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟吡啶-3-基)乙酸(106mg，0.2mmol)与氮杂环丁烷-3-醇(27mg，0.37mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体2-((2-乙基-6-(3-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(29.4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.48(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.16(dd,J＝8.8，5.2Hz,2H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝12.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),4.74(br.s,1H),4.45(t,J＝8.4Hz,1H),4.32-4.28(m,1H),4.14-4.09(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.70(s,3H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.52(s,2H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:586。
实施例11：
(S)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000361
步骤11a：制备(S)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000362
步骤11a的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg，0.08mmol)和(S)-3-吡咯烷醇(8.14mg，0.093mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体(S)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(20.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.90(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.17(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),4.63-4.48(m,1H),3.94(s,2H),3.86-3.73(m,2H),3.71(s,3H),3.69-3.63(m,2H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.02-1.99(m,2H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:583。
实施例12：
2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000371
步骤12a：制备2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000372
步骤12a的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg，0.08mmol)和3-羟甲基氮杂环丁烷盐酸盐(11.55mg，0.093mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(12.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.91(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.17(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),4.41-4.30(m,1H),4.17-4.07(m,2H),3.88-3.79(m,3H),3.73(s,2H),3.70(s,3H),2.90-2.86(m,1H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),1.41(t,J＝7.60Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:583。
实施例13：
(R)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000373
步骤13a：制备(R)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000374
步骤13a的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg，0.08mmol)和(R)-吡咯烷丁-3-醇(14mg，0.16mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体(R)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(16mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.90(s,1H),8.67(s,1H),8.55(s,1H),8.17(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),4.61-4.52(m,1H),3.94(s,2H),3.86-3.73(m,2H),3.73(s,3H),3.69-3.63(m,2H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.13-1.97(m,2H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:583。
实施例14：
2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0002577487930000381
步骤14a：制备2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0002577487930000382
步骤14a的具体方式：将2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)乙酸(40mg，0.08mmol)和5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(18mg，0.16mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺(20mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.83-8.79(m,1H),8.62-8.51(m,2H),8.16(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.70-7.55(m,1H),7.18(t,J＝8.6Hz,2H),6.93-6.79(m,1H),3.91-3.90(m,1H),3.77(s,2H),3.71(s,3H),3.59-3.49(m,1H),3.26-3.16(m,1H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.32-2.17(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:610。
实施例15：
5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-羧酸酰胺
Figure BDA0002577487930000391
步骤15a：制备6-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸酰胺)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0002577487930000392
步骤15a的具体方式：将5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸(40mg，0.08mmol)和6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(34mg,0.16mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得灰白色固体6-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸酰胺)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(32mg)。
步骤15b：制备5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-羧酸酰胺
Figure BDA0002577487930000393
步骤15b的具体方式：向6-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-羧酸酰胺)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(32mg,0.046mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)，室温搅拌1小时后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷(10mL×3)。萃取将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得白色固体5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2-羧酸酰胺(10.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 9.38(s,1H),8.91(s,1H),8.68(s,1H),8.19-8.16(m,2H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(t,J＝10.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),4.50-4.44(m,1H),3.82(s,2H),3.73(s,3H),3.70(s,2H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.79-2.74(m,2H),2.27-2.19(m,2H),1.42(t,J＝7.6Hz,3H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:594。
实施例16：
2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000401
步骤16a:制备(5-氟-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)硼酸
Figure BDA0002577487930000402
步骤16a的具体方式：将5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯(100mg,0.429mmol)和联硼酸频那醇酯(130mg，0.52mmol)按照实施例2步骤2a的方法制备得黑色油状物(5-氟-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)硼酸(140mg)。
步骤16b:制备5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002577487930000403
步骤16b的具体方式：将(5-氟-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)硼酸(85mg,0.43mmol)和2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(391mg,0.86mmol)按照实施例1步骤1h的方法制备得黄色固体5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(150mg)。
步骤16c:5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸
Figure BDA0002577487930000411
步骤16c的具体方式：将(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(150mg,0.28mmol)与氢氧化钠(24mg,0.60mmol)按照实施例1步骤1i的方法制备得白色固体5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸(191mg)。
步骤16d:制备2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002577487930000412
步骤16d的具体方式：5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氟吡啶甲酸(146mg,0.28mmol)与氮杂环丁烷-3-醇(27mg，0.37mmol)按照实施例1步骤1j的方法制备得白色固体2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(65.8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.59(s,1H),8.15-8.11(m,2H),8.00(s,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝10.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),4.74(s,1H),4.60-4.56(m,1H),4.51-4.46(m,,1H),4.27-4.23(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.68(s,3H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:572
以下具体描述了生物学实施数据，以进一步阐述本发明技术方案。
实验步骤:受试化合物用DMSO溶解成20mM储备液，用DMSO进行4倍梯度稀释，起始浓度为20μM，共8个浓度梯度。使用Echo550仪器将20nL稀释后的化合物转移到384-孔板，并向孔中加入5μL使用4×Tris-HCl反应缓冲液配置的ATX酶溶液，然后将384-孔板1000rpm离心1分钟并在室温预孵育15分钟。随后向每孔加入5μL的上述4×反应缓冲液配制的16:0-LPC和10μL使用同样反应缓冲液配置的含有2×Amplex UltraRed试剂、胆碱氧化酶和辣根过氧化物酶(HRP)的检测液，然后将384-孔板1000rpm离心1分钟。使用Synergy 2仪器读取激发光530nm，发射光590nm的荧光信号。根据荧光比值计算化合物对酶反应的抑制率，用GraphPad Prism 5软件分析计算出化合物的IC50。
检测结果
按上述方法测定本发明的实施例1至实施例16所涉及的化合物以及GLPG-1690对于抑制ATX的活性，结果总结在表3中。
表3：实施例化合物的活性数据
实施例 IC<sub>50</sub>(μM) 实施例 IC<sub>50</sub>(μM)
1 0.030 2 0.029
3 0.0052 4 0.021
5 0.048 6 0.029
7 0.025 8 0.0044
9 0.028 10 0.018
11 0.013 12 0.019
13 0.025 14 0.042
15 0.040 16 0.039
GLPG1690 0.112
进一步地，本领域技术人员理解，前述涉及的通式I所示化合物、通式I所示化合物不同的实现方式以及通式I所示化合物的具体实施例所涉及的全部化合物，均可以被制成对应的异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐。优选地，所述化合物被制成药学上可接受的衍生物，所述衍生物为前药、盐、酯、酰胺、酯类的盐、酰胺类的盐、代谢产物中的任一种。
进一步地，药学上可接受的盐包括通过用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸或者磷酸)，或者用有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、水杨酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸)使本发明涉及的任一化合物成盐获得的常规非毒性盐。对于合适的药用盐的综述可以参考Berge S.M等，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；Gould P.L.Int.J.Pharm 1986，33，201-277以及Bighley等，药学技术百科全书，MarcelDekker Inc，纽约1996，第13卷，第453-497页。
进一步地，稳定的同位素衍生物，可以将同位素引入本发明涉及的任一化合物中，引入的同位素可以是2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F，36Cl，具体的同位素衍生物可以通过常规技术制备。
进一步地，其作为实际产品还可以被制成片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
进一步地，在上述基础上，还可以与以下任一物质形成混合物：药学上可接受的载体或者辅剂或者赋形剂。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以经任一给药途径给予到生物体内。给药途径可以是口服给药，静脉注射，肌肉注射，皮下注射，直肠给药，阴道给药，舌下含化，鼻腔吸入，口腔吸入，滴眼，也可局部或全身经皮给药。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以配制成单一剂量，其中含有本发明的活性化合物以及载体、赋形剂等，给药剂型可以是片剂，胶囊剂，注射剂，颗粒剂，粉剂，栓剂，丸剂，乳膏剂，糊剂，凝胶剂，散剂，口服溶液，吸入剂，混悬剂，干悬剂，贴剂，洗剂等。这些剂型中可以含有药物制剂常用的成分，例如稀释剂，吸收剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，着色剂，pH调节剂，抗氧剂，抑菌剂，等渗调节剂，抗粘剂等。
上述各类剂型的合适配方可从公开途径获得，例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins于2006年出版和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press于2005年出版.因此本领域的技术人员可以容易的制备。
根据不同个体所患疾病的性质，强度，患者的年龄、性别、体重，给药途径等因素，可以选择不同的给药剂量，本发明的化合物的给药剂量可以为每日0.01至500mg/kg,优选每日剂量为1-100mg/kg，可单次或多次给药。
本领域技术人员理解，作为本发明的所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，其典型的应用为医学应用，特别是用于预防或治疗哺乳动物具有ATX表达增加的病理学特征的疾病，具体的适应症如下：
癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (20)

1.一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
Figure FDA0002577487920000011
其中，
每一个R1独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基，未取代或被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基；
n为0-5的整数；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、-C(＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3和3-7元杂环烷基；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C3-7环烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
X1、X2、X3各自独立地为N或CR5，所述R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；
环A选自取代或未取代的C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述取代是被一个至三个选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R6为-L1-L2-W1，
其中，L1选自化学键、C1-3亚烷基、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)C(R8)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-NH-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-；其中，R8为氢或C1-6烷基；
L2选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NR7-、-NHCH2-、-SO2-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-C(＝O)NR7-和-NR7C(＝O)-；其中，R7为氢或C1-6烷基；
W1为取代或未取代的下列基团：为氢、氘、氨基、氰基、C1-6烷基，卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-7环烷基、羧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基；所述取代是被一个或两个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、氰基、C1-6烷基和卤素的取代基所取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基。
2.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R1独立地选自氢、氰基、卤素，n为0-2的整数。
3.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R2为氰基。
4.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R3为甲基或乙基。
5.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
6.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R5为氢、卤素、甲基或卤素取代的甲基。
7.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
所述环A选自亚苯基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚噻二唑基和亚噁二唑基。
8.如权利要求7所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
所述环A选自
Figure FDA0002577487920000021
Figure FDA0002577487920000022
9.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，L1选自化学键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)C(R8)2-和-C(＝O)NH-。
10.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
L2选自化学键、-NH-、-C(＝O)-、-SO2-、-NHCH2-、-C(＝O)CH2-和-C(＝O)NH-。
11.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，W1为取代或未取代的下列基团：C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基，所述取代是被一个或两个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、卤素、氰基和C1-6烷基的取代基所取代。
12.如权利要求11所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，W1为未取代或被羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基取代的C3-7环烷基或3-7元杂环烷基。
13.如权利要求12所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，W1为羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基取代的下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吖丙啶基、吖丁啶基、四氢吡咯基、氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基，优选为氧代吡咯烷基，被选自羟基和羟甲基的取代基所取代的吖丁啶基、环丁基或四氢吡咯基。
14.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R1为氟，n为1；
R2为氰基；
R3为甲基或乙基；
R4为氢、氘、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
X1、X2、X3各自独立地为N或CR5，所述R5为氢或甲基；
所述环A选自
Figure FDA0002577487920000031
Figure FDA0002577487920000032
Figure FDA0002577487920000041
R6为-L1-L2-W1，
L1选自化学键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)C(R8)2-和-C(＝O)NH-；其中，R8为氢或甲基；
L2选自化学键、-NH-、-C(＝O)-、-SO2-、-NHCH2-、-C(＝O)CH2-和-C(＝O)NH-；
W1为羟基或氨基取代的下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吖丙啶基、吖丁啶基、四氢吡咯基、氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基，优选为氧代吡咯烷基，被选自羟基和羟甲基的取代基所取代的吖丁啶基、环丁基或四氢吡咯基，更优选为
Figure FDA0002577487920000042
15.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述式Ⅰ结构的化合物为如下任一种：
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(6-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(3-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(S)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
(R)-2-((2-乙基-6-(5-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈；
2-(5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺；
5-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-羧酸酰胺；
2-((2-乙基-6-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-15任一项所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
17.一种药物制剂，其包括权利要求1至15中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或者权利要求16所述的药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
18.权利要求1至15中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求16所述的药物组合物，或者权利要求17所述的药物制剂，其用作预防和治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病，优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛，更优选的，所述具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病为肺纤维化疾病、肾纤维化或肝纤维化。
19.权利要求1至15中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求16所述的药物组合物，或者权利要求17所述的药物制剂在制备预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的药物中的应用，优选的，所述与ATX表达增加的病理学特征的相关疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、皮肤学疾病、神经系统疾病或疼痛，更优选的，所述与ATX相关的疾病为肺纤维化疾病、肾纤维化或肝纤维化。
20.一种预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的相关疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求16所述的药物组合物，或者权利要求17所述的药物制剂施用于对其有需求的患者。
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