JP2021513551A - 複素環式化合物、その応用及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、複素環式化合物、その応用及びそれを含有する医薬組成物を開示する。本発明は式Ｉに示される複素環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。当該化合物は、構造が新しく、ＡＴＸに対する抑制活性が良い。

Description

本願は、出願日が２０１８年２月１４日の中国特許出願ＣＮ２０１８１０１５１４３３．５及び出願日が２０１８年５月８日の中国特許出願ＣＮ２０１８１０４３３６３０．６に基づいて優先権を主張する。また、上記中国特許出願の全文は本願に援用される。
本発明は、複素環式化合物、その応用及びそれを含有する医薬組成物を提供する。
Ａｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ、ＥＮＰＰ２［エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２］またはリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる）はリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性リン脂質誘導体のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に転化させる分泌型リゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）である。ＬＰＡは特異性Ｇタンパク質共役受容体（ＬＰＡ１−６）がシグナルを発することにより、その生物活性を発揮する。ＡＴＸ／ＬＰＡ軸が様々な生理及び病理生理の過程に関与しているため、製薬業界で広く注目を集めている。ＬＰＡとＬＰＡ受容体は多くの疾患、例えば線維変性疾患（例えば特発性肺線維症、ＩＰＦ）、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患、異常血管発生と関連する疾患と関係がある。
Figure 2021513551
ガラパゴスにより公開されたＧＬＰＧ１６９０は、ＡＴＸに対して阻害作用があり、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療に利用できる。
従い、本分野では、構造が新しく、ＡＴＸに対する抑制活性が良い化合物が必要である。
本発明の解決しようとする技術問題は既存ＡＴＸ阻害剤の構造が単一であるなどの欠陥であり、そのために複素環式化合物、その応用及びそれを含有する医薬組成物を提供する。当該化合物は、構造が新しく、ＡＴＸに対する抑制活性が良い。
本発明は式Ｉに示される複素環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
Figure 2021513551
ただし、Ｒ１は水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、さらに例えばフッ素）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基であり、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基またはｔ−ブトキシ基、さらに例えばメトキシ基またはエトキシ基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基」は例えば２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基である｝であり；
ｍは０、１、２または３であり、Ｒ３は独立にハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ基、Ｒ３−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ３−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ３−１が存在する場合、前記Ｒ３−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）、または、Ｒ３−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基（前記Ｒ３−２は１つまたは複数でもよく、複数のＲ３−２が存在する場合、前記Ｒ３−２は同一または異なってもよい）であり；Ｒ３−１とＲ３−２は独立にハロゲンであり；［前記Ｒ３は独立にＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｍが１である場合、前記Ｒ３はＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい］
Ｗ１は＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｒ２−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ２−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ２−１が存在する場合、前記Ｒ２−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２−１は独立に水酸基またはシアノ基であり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方［例えばＲ４］は水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｒ２−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ２−２は１つまたは複数でもよく、複数のＲ２−２が存在する場合、前記Ｒ２−２は同一または異なってもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、他方［例えばＲ２］は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２−２は独立に水酸基またはシアノ基であり；
Ｒ５はハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基、さらに例えば２−フルオロエチル基または２，２−ジフルオロエチル基である｝、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基、さらに例えばエチル基）であり；
Figure 2021513551
Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８は独立に水素、Ｒ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１は独立に水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５は独立に水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ１１−１は水素またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
Ｒ１１−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
環ＢはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、さらに例えばＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基）、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル基（例えばＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基、さらに例えばシクロヘキセン基、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）、又は、「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」（例えば「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記へテロシクロアルケニル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく［ここの「炭素原子又は窒素原子」とは環Ｂにおける原子であり、特段の断りがない場合、全文その通りである］、また窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂが６員ヘテロシクロアルキル基またはへテロシクロアルケニル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく（つまり炭素原子または窒素原子の水素を置き換えた）、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１は単結合［つまりＬ２は環Ｂと直接結合する］またはＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）；
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−［その左端はＬ１と結合する］、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−１−、−ＮＲＬ−２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−３−、−ＮＲＬ−４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ−５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ−６−または−ＮＲＬ−７ＳＯ２−［その左端はＬ１と結合する］；ＲＬ−１、ＲＬ−２、ＲＬ−３、ＲＬ−４、ＲＬ−５、ＲＬ−６とＲＬ−７は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｌ３は水素、シアノ基、ＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記ＲＬ−８は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−８が存在する場合、前記ＲＬ−８は同一又は異なってもよい；前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基又はエチル基である）、アミノ基置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（前記アミノ基は１つ又は複数でもよい）、ＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき［ここの「炭素原子又は窒素原子」はヘテロシクロアルキル基における原子であり、特段の断りがない場合、全文その通りである］、また窒素原子によりＬ２と結合できる）、ＲＬ−１０置換もしくは非置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」（前記「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」は例えば「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」である；前記ＲＬ−１０は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−１０が存在する場合、前記ＲＬ−１０は同一又は異なってもよい；前記へテロシクロアルケニル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、［ここの「炭素原子又は窒素原子」はへテロシクロアルケニル基における原子であり、特段の断りがない場合、全文その通りである］、また窒素原子によりＬ２と結合できる）、又は、ＲＬ−１１置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」である；前記ＲＬ−１１は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−１１が存在する場合、前記ＲＬ−１１は同一又は異なってもよい；前記ヘテロアリール基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき［ここの「炭素原子又は窒素原子」はヘテロアリール基における原子であり、特段の断りがない場合、全文その通りである］、また窒素原子によりＬ２と結合できる）であり；
ＲＬ−８は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたはフェニル基であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記水酸基は１つまたは複数でもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ＲＬ−９はヘテロシクロアルキル基における炭素原子または窒素原子と結合できる；前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ＲＬ−１０は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−１または−ＮＲＬ−１０−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−３であり；ＲＬ−１０−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１０−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１０−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ＲＬ−１０はへテロシクロアルケニル基における炭素原子または窒素原子と結合できる；前記へテロシクロアルケニル基のＲＬ−１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ＲＬ−１１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−１または−ＮＲＬ−１１−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−３であり；ＲＬ−１１−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１１−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１１−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ１０は独立に水酸基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、オキソ基、Ｒ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ１０−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ１０−１が存在する場合、前記Ｒ１０−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「Ｒ１０−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばトリフルオロメチル基）である；Ｒ１０−１は独立にハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。［前記Ｒ１０は独立に環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また独立に環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｎが１の場合、前記Ｒ１０は環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよい；環ＢのＲ１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ１はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝またはハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基またはｔ−ブトキシ基、さらに例えばメトキシ基またはエトキシ基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基」は例えば２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基である｝である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ１はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ｍは０または１であり、Ｒ３はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である。［ｍが１である場合、前記Ｒ３はＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい］
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ１は＝Ｎ−である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２は＝ＣＲ４−である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方［例えばＲ４］は水素またはシアノ基であり、他方［例えばＲ２］は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方［例えばＲ４］はシアノ基であり、他方［例えばＲ２］は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２は水素であり、Ｒ４はシアノ基である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ３は−Ｓ−である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ５はメチル基、エチル基、２−フルオロエチル基または２，２−ジフルオロエチル基である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ５はエチル基、２−フルオロエチル基または２，２−ジフルオロエチル基である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Figure 2021513551
Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−１０、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）である；
Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−７、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１は独立に水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−９、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５は独立に水素またはハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ１１−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Figure 2021513551
Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−１０、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）である；
Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−７、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１は独立に水素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−９、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５は独立に水素またはハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ１１−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Figure 2021513551
Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−７、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６とＲ６−１７は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−７、Ｒ７−９とＲ７−１０は独立に水素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−７、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３とＲ８−１４は独立に水素またはハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Figure 2021513551
Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−７、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６とＲ６−１７は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−７、Ｒ７−９とＲ７−１０は独立に水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−７、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３とＲ８−１４は独立に水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Figure 2021513551
Ｒ６−３、Ｒ６−７、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６とＲ６−１７は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−３、Ｒ７−７、Ｒ７−９とＲ７−１０は独立に水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−３、Ｒ８−７、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３とＲ８−１４は独立に水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−１はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−１は水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−１は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−３はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−３は水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−３は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−６はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−４は水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−６は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−１０はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ８−９は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−７はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ８−７は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−１４はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−７は水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−１２は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−１８はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−１１は水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−１５は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−１６はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−９は水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−１３は水素である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−１７はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−１０は水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−１４は水素であり；
Ｒ１１−２は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
ｎは０または１であり、Ｒ１０はオキソ基、または、Ｒ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ１０−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ１０−１が存在する場合、前記Ｒ１０−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「Ｒ１０−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばトリフルオロメチル基）であり；［前記Ｒ１０は独立に環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また独立に環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｎが１の場合、前記Ｒ１０は環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよい；環ＢのＲ１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
Ｒ１０−１は独立にハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」（さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
ｎは０または１であり、Ｒ１０はＲ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ１０−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ１０−１が存在する場合、前記Ｒ１０−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「Ｒ１０−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばトリフルオロメチル基）であり；［前記Ｒ１０は独立に環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また独立に環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｎが１の場合、前記Ｒ１０は環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよい；環ＢのＲ１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
Ｒ１０−１は独立にハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基である（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−［その左端はＬ１と結合する］、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ３はＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記ＲＬ−８は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−８が存在する場合、前記ＲＬ−８は同一又は異なってもよい；前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）、又は、ＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−８は独立に水酸基であり；
ＲＬ−９は独立に水酸基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）である。［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立に水酸基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）である。［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」はさらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立に水酸基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）である。［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ１はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝またはハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基｛前記ハロゲンは１つまたは［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基またはｔ−ブトキシ基、さらに例えばメトキシ基またはエトキシ基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基」は例えば２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基である｝であり；
ｍは０または１であり、Ｒ３はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；［ｍが１である場合、前記Ｒ３はＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい］
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素であり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方［例えばＲ４］は水素またはシアノ基であり、他方［例えばＲ２］は水素であり；
Ｒ５はハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基、さらに例えば２−フルオロエチル基または２，２−ジフルオロエチル基である｝、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基、さらに例えばエチル基）であり；
Figure 2021513551
Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−１０、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）である；
Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−７、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１は独立に水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−９、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５は独立に水素またはハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ１１−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１は単結合［つまりＬ２は環Ｂと直接結合する］またはＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−［その左端はＬ１と結合する］、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
Ｌ３はＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記ＲＬ−８は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−８が存在する場合、前記ＲＬ−８は同一又は異なってもよい；前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）、又は、ＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−８は独立に水酸基であり；
ＲＬ−９は独立に水酸基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０または１であり、Ｒ１０はオキソ基、または、Ｒ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ１０−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ１０−１が存在する場合、前記Ｒ１０−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「Ｒ１０−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばトリフルオロメチル基）であり；［前記Ｒ１０は独立に環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また独立に環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｎが１の場合、前記Ｒ１０は環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよい；環ＢのＲ１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
Ｒ１０−１は独立にハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ１はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝またはハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基｛前記ハロゲンは１つまたは［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基」は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基またはｔ−ブトキシ基、さらに例えばメトキシ基またはエトキシ基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基」は例えば２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基である｝であり；
ｍは０または１であり、Ｒ３はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；［ｍが１である場合、前記Ｒ３はＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい］
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−であり；
Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方［例えばＲ４］はシアノ基であり、他方［例えばＲ２］は水素であり；
Ｒ５はハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基、さらに例えば２−フルオロエチル基または２，２−ジフルオロエチル基である｝、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基、さらに例えばエチル基）であり；
Figure 2021513551
Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−１０、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）である；
Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−７、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１は独立に水素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−９、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５は独立に水素またはハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
Ｒ１１−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基｛前記ハロゲンは１つまたは複数［例えば２つ、３つ、４つ］でもよく、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一または異なってもよい；前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに例えばフッ素である；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である；前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えば２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である｝であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立に水酸基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０または１であり、Ｒ１０はＲ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ１０−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ１０−１が存在する場合、前記Ｒ１０−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「Ｒ１０−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばトリフルオロメチル基）であり；［前記Ｒ１０は独立に環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また独立に環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｎが１の場合、前記Ｒ１０は環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよい；環ＢのＲ１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
Ｒ１０−１は独立にハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ１はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０または１であり、Ｒ３はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；［ｍが１である場合、前記Ｒ３はＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい］
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−であり；
Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方［例えばＲ４］はシアノ基であり、他方［例えばＲ２］は水素であり；
Ｒ５はメチル基、エチル基、２−フルオロエチル基または２，２−ジフルオロエチル基であり；
Figure 2021513551
Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−７、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６とＲ６−１７は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−７、Ｒ７−９とＲ７−１０は独立に水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−７、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３とＲ８−１４は独立に水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」（さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」はさらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立に水酸基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０または１であり、Ｒ１０はＲ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ１０−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ１０−１が存在する場合、前記Ｒ１０−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「Ｒ１０−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばトリフルオロメチル基）であり；［前記Ｒ１０は独立に環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また独立に環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｎが１の場合、前記Ｒ１０は環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよい；環ＢのＲ１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
Ｒ１０−１は独立にハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ１はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０または１であり、Ｒ３はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；［ｍが１である場合、前記Ｒ３はＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい］
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−であり；
Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方［例えばＲ４］はシアノ基であり、他方［例えばＲ２］は水素であり；
Ｒ５はメチル基、エチル基、２−フルオロエチル基または２，２−ジフルオロエチル基であり；
Figure 2021513551
Ｒ６−３、Ｒ６−７、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６とＲ６−１７は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基、エチル基またはイソプロピル基、さらに例えばメチル基またはエチル基）、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基、さらに例えばシクロプロピル基）であり；
Ｒ７−３、Ｒ７−７、Ｒ７−９とＲ７−１０は独立に水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−３、Ｒ８−７、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３とＲ８−１４は独立に水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」（さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」はさらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立に水酸基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０または１であり、Ｒ１０はＲ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ１０−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ１０−１が存在する場合、前記Ｒ１０−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「Ｒ１０−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばトリフルオロメチル基）であり；［前記Ｒ１０は独立に環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また独立に環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｎが１の場合、前記Ｒ１０は環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよい；環ＢのＲ１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
Ｒ１０−１は独立にハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Figure 2021513551
ただし、Ｒ１は水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；
ｍは０、１、２または３であり、Ｒ３は独立にハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ基、Ｒ３−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ３−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ３−１が存在する場合、前記Ｒ３−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）、または、Ｒ３−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基（前記Ｒ３−２は１つまたは複数でもよく、複数のＲ３−２が存在する場合、前記Ｒ３−２は同一または異なってもよい）であり；Ｒ３−１とＲ３−２は独立にハロゲンであり；［前記Ｒ３は独立にＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｍが１である場合、前記Ｒ３はＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい］
Ｗ１は＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｒ２−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ２−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ２−１が存在する場合、前記Ｒ２−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２−１は独立に水酸基またはシアノ基であり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方［例えばＲ４］は水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｒ２−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ２−２は１つまたは複数でもよく、複数のＲ２−２が存在する場合、前記Ｒ２−２は同一または異なってもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、他方［例えばＲ２］は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２−２は独立に水酸基またはシアノ基であり；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Figure 2021513551
Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６とＲ６−１７は独立に水素、または、Ｒ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９とＲ７−１０は独立に水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３とＲ８−１４は独立に水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ１１−１は水素またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
環ＢはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、さらに例えばＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基）、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル基（例えばＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基、さらに例えばシクロヘキセン基、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）、又は、「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」（例えば「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記へテロシクロアルケニル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、また窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂが６員ヘテロシクロアルキル基またはへテロシクロアルケニル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１は単結合［つまりＬ２は環Ｂと直接結合する］またはＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）；
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−１−、−ＮＲＬ−２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−３−、−ＮＲＬ−４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ−５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ−６−または−ＮＲＬ−７ＳＯ２−［その左端はＬ１と結合する］であり；ＲＬ−１、ＲＬ−２、ＲＬ−３、ＲＬ−４、ＲＬ−５、ＲＬ−６とＲＬ−７は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｌ３は水素、シアノ基、ＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記ＲＬ−８は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−８が存在する場合、前記ＲＬ−８は同一又は異なってもよい；前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）、アミノ基置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（前記アミノ基は１つ又は複数でもよい）、ＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合できる）、ＲＬ−１０置換もしくは非置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」（前記「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」は例えば「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」である；前記ＲＬ−１０は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−１０が存在する場合、前記ＲＬ−１０は同一又は異なってもよい；前記へテロシクロアルケニル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合できる）、又は、ＲＬ−１１置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」である；前記ＲＬ−１１は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−１１が存在する場合、前記ＲＬ−１１は同一又は異なってもよい；前記ヘテロアリール基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合できる）であり；
ＲＬ−８は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたはフェニル基であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記水酸基は１つまたは複数でもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ＲＬ−１０は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−１または−ＮＲＬ−１０−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−３であり；ＲＬ−１０−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１０−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１０−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記へテロシクロアルケニル基のＲＬ−１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ＲＬ−１１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−１または−ＮＲＬ−１１−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−３であり；ＲＬ−１１−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１１−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１１−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ１０は独立に水酸基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、オキソ基、Ｒ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ１０−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ１０−１が存在する場合、前記Ｒ１０−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）であり；Ｒ１０−１は独立に水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。［前記Ｒ１０は独立に環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また独立に環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｎが１の場合、前記Ｒ１０は環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合できる；環ＢのＲ１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ１はハロゲンであってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ｍは０または１であってもよく、０であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ３はハロゲンであってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ１は＝Ｎ−であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２は＝ＣＲ４−であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ３は−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ３は−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２はシアノ基、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方はシアノ基であってもよく、他方は水素であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ４はシアノ基であってもよく、Ｒ２は水素であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Figure 2021513551
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６とＲ６−１７は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ７−１とＲ８−１の少なくとも一方は水素である（例えば一方だけが水素である）。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ７−２とＲ８−２の少なくとも一方は水素である（例えば一方だけが水素である）。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ７−３とＲ８−３の少なくとも一方は水素である（例えば一方だけが水素である）。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ７−４とＲ８−６の少なくとも一方は水素である（例えば一方だけが水素である）。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９とＲ７−１０は独立に水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３とＲ８−１４は独立に水素またはハロゲンであってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」、又は、「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−であってもよく、−Ｃ（＝Ｏ）−であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ＲＬ−９は独立に水酸基またはハロゲンであってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ｎは０または１であってもよく、０であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ１０は独立に水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり［その左端が環Ｂと結合している］；
Ｒ６−７はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ８−７は水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり［その左端が環Ｂと結合している］；
Ｒ６−１はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ７−１はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
Ｒ８−１は水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり［その左端が環Ｂと結合している］；
Ｒ６−１はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ７−１はフッ素であり；
Ｒ８−１は水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり［その左端が環Ｂと結合している］；
Ｒ６−６はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ７−４は水素またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、さらに例えばフッ素または塩素）であり；
Ｒ８−６は水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり［その左端が環Ｂと結合している］；
Ｒ６−１０はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ８−９は水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−３はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ７−３は水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）であり；
Ｒ８−３は水素またはフッ素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−８はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ７−５は水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり；
Ｒ６−９はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ８−８は水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは１であり；
Ｒ３はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり［その左端が環Ｂと結合している］；
Ｒ６−１はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ７−１はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
Ｒ８−１は水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりL2と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１は水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
ｍは０、１、２または３であり、Ｒ３は独立にハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ基、Ｒ３−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ３−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ３−１が存在する場合、前記Ｒ３−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）、または、Ｒ３−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基（前記Ｒ３−２は１つまたは複数でもよく、複数のＲ３−２が存在する場合、前記Ｒ３−２は同一または異なってもよい）であり；Ｒ３−１とＲ３−２は独立にハロゲンであり；［前記Ｒ３は独立にＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｍが１である場合、前記Ｒ３はＲ１のオルト位またはメタ位に位置してもよい］
Ｗ１は＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｒ２−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ２−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ２−１が存在する場合、前記Ｒ２−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２−１は独立に水酸基またはシアノ基であり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方［例えばＲ４］は水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｒ２−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ２−２は１つまたは複数でもよく、複数のＲ２−２が存在する場合、前記Ｒ２−２は同一または異なってもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、他方［例えばＲ２］は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２−２は独立に水酸基またはシアノ基であり；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Figure 2021513551
Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０とＲ６−１１は独立に水素、または、Ｒ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基またはエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５とＲ７−６は独立に水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８とＲ８−９は独立に水素、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環ＢはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、さらに例えばＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基）、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル基（例えばＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基、さらに例えばシクロヘキセン基、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）、又は、「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」（例えば「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記へテロシクロアルケニル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、また窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂが６員ヘテロシクロアルキル基またはへテロシクロアルケニル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１は単結合［つまりＬ２は環Ｂと直接結合する］またはＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）；
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−１−、−ＮＲＬ−２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−３−、−ＮＲＬ−４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ−５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ−６−または−ＮＲＬ−７ＳＯ２−［その左端はＬ１と結合する］であり；ＲＬ−１、ＲＬ−２、ＲＬ−３、ＲＬ−４、ＲＬ−５、ＲＬ−６とＲＬ−７は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
Ｌ３は水素、シアノ基、ＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記ＲＬ−８は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−８が存在する場合、前記ＲＬ−８は同一又は異なってもよい；前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）、アミノ基置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（前記アミノ基は１つ又は複数でもよい）、ＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合できる）、ＲＬ−１０置換もしくは非置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」（前記「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」は例えば「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」である；前記ＲＬ−１０は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−１０が存在する場合、前記ＲＬ−１０は同一又は異なってもよい；前記へテロシクロアルケニル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合できる）、又は、ＲＬ−１１置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」である；前記ＲＬ−１１は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−１１が存在する場合、前記ＲＬ−１１は同一又は異なってもよい；前記ヘテロアリール基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合できる）であり；
ＲＬ−８は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたはフェニル基であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記水酸基は１つまたは複数でもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ＲＬ−１０は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−１または−ＮＲＬ−１０−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−３であり；ＲＬ−１０−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１０−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１０−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記へテロシクロアルケニル基のＲＬ−１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ＲＬ−１１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−１または−ＮＲＬ−１１−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−３であり；ＲＬ−１１−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１１−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１１−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ１０は独立に水酸基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、オキソ基、Ｒ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ１０−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ１０−１が存在する場合、前記Ｒ１０−１は同一または異なってもよい；例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である）であり；Ｒ１０−１は独立に水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。［前記Ｒ１０は独立に環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また独立に環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；ｎが１の場合、前記Ｒ１０は環Ａのオルト位またはメタ位に位置してもよい；前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合できる；環ＢのＲ１０と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ１はハロゲンであってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ｍは０または１であってもよく、０であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ３はハロゲンであってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ１は＝Ｎ−であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２は＝ＣＲ４−であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ３は−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２はシアノ基、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方はシアノ基であってもよく、他方は水素であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ４はシアノ基であってもよく、Ｒ２は水素であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ａは
Figure 2021513551
であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０とＲ６−１１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ７−１とＲ８−１の少なくとも一方は水素である（例えば一方だけが水素である）。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ７−２とＲ８−２の少なくとも一方は水素である（例えば一方だけが水素である）。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ７−３とＲ８−３の少なくとも一方は水素である（例えば一方だけが水素である）。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ７−４とＲ８−６の少なくとも一方は水素である（例えば一方だけが水素である）。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていな
い基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５とＲ７−６は独立に水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８とＲ８−９は独立に水素またはハロゲンであってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」、又は、「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−であってもよく、−Ｃ（＝Ｏ）−であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ＲＬ−９は独立に水酸基またはハロゲンであってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ｎは０または１であってもよく、０であってもよい。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
Ｒ１０は独立に水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり［その左端が環Ｂと結合している］；
Ｒ６−７はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ８−７は水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記化合物Ｉにおける基は以下のように定義され、言及されていない基は以上のいずれかの態様に記載の通りである：
ただし、Ｒ１はシアノ基またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
ｍは０であり；
Ｗ１は＝Ｎ−であり；
Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
Ｗ３は−Ｓ−であり；
Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基）であり；
環Ａは
Figure 2021513551
であり［その左端が環Ｂと結合している］；
Ｒ６−１はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基（前記Ｒ６−１−１は１つまたは複数でもよく、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一または異なってもよい；前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばエチル基である）であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ７−１はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であり；
Ｒ８−１は水素であり；
環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」（例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
「ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２である［ただし、ＸとＹは同時炭素ではない］」、
さらに例えば
Figure 2021513551
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合してもよく、窒素原子により環Ａと結合してもよい）であり；
Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；［前記環Ｂは６員ヘテロシクロアルキル基の場合、前記Ｒ９は環Ａのオルト位、メタ位またはパラ位に位置してもよく、また環Ａのパラ位に位置してもよい；前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子または窒素原子と結合してもよく、環Ｂにおける窒素原子と結合してもよい］
Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基（例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−［そのうちの不斉炭素の立体配置はＲまたはＳでもよい］）であり；
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」（前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」、さらに例えば「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」、
さらに例えば
Figure 2021513551
である；
前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は例えば
Figure 2021513551
である；
前記ＲＬ−９は１つ又は複数でもよく、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なってもよい；前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合でき、また窒素原子によりＬ２と結合する）であり；
ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（前記「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔ−ブチル基、さらに例えばメチル基である；前記「ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は例えばヒドロキシメチル基である）、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；［前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立に不斉炭素であってもよく、ＲまたはＳの立体配置である］
ｎは０である。
ある態様において、前記複素環式化合物Ｉは下記いずれかの化合物であってもよい：
Ｓ−００２１：２−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００５８：２−（エチル（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００２５：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００２７：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１２２：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１２３：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１２５：２−（（７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１２６：２−（（２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１３１：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１３４：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００２９：２−（４−（２−エチル−７−フルオロ−３−（（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（メチル）アミン）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル−１−オン
Ｓ−００３０：６−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
Ｓ−００８０：２−（４−（２−エチル−７−フルオロ−３−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミン）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル−１−オン
Ｓ−０１３５：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００２２：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−１０３：２−（（７−クロロ−２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００９４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１１７：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００９５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジニル−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１２４：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアザ−ｔ−ブタン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１４０：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１４１：２−（（２，２−ジフルオロエチル）（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１４４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００４３：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００４４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００２４：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００４５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００９７：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１０５ＣＰ：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００４６：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００９８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１２８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１２９：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００３５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００６８：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００６９：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００７０：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００７１：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００７４：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００７５：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００９９：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソアセチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１００ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００４１：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００８２：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１０４ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１２０：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１２１：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１０２ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１０３ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００４０：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−００２３：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Ｓ−０１４９：２−（４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン
Ｓ−０１５１：２−（４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン
ある態様において、前記複素環式化合物Ｉはまた下記いずれかの化合物であってもよい：
下記分析条件における保持時間が３．８７ｍｉｎまたは５．０９ｍｉｎの２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル：カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ，４．６＊１００ｍｍ，５μｍ；流動相：エタノール（１％メタノールアミン溶液）；
下記分析条件における保持時間が３．０５ｍｉｎまたは４．２６ｍｉｎの２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル：カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ，４．６＊１００ｍｍ，５μｍ；流動相：エタノール（１％メタノールアミン溶液）；
下記分析条件における保持時間が１０．０４ｍｉｎまたは１１．０９ｍｉｎの２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル：カラムタイプ：ＯＤ−Ｈ，４．６＊２５０ｍｍ，５μｍ；流動相：ヘキサン（０．１％ジエタノールアミン）：エタノール（０．１％ジエタノールアミン）＝８０：２０。
本発明はさらに前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩のＡｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）阻害剤の製造での応用を提供する。
本発明はさらに前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の、Ａｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）関係疾患を予防及び／又は治療するための薬物の製造での応用を提供する。
本発明はさらに前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造での応用であって、前記薬物は線維変性疾患（例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎）、増殖性疾患（例えば、癌）、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種を予防及び／又は治療するための薬物である。
本発明はさらに前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及び薬用補助材料を含む医薬組成物を提供する。
前記医薬組成物は前記化合物Ｉ又は前記その薬学的に許容可能な塩、及び、前記薬用補助材料から構成できる。
本発明はさらに前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造での応用であって、前記薬物はもう１つの治療剤と併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患（例えば、線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種）を予防及び／又は治療するための薬物である。
前記「もう１つの治療剤」は「線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種」を予防及び／又は治療する治療剤であり、例えば「物質Ａであって、前記物質Ａはニンテダニブ（Nintedanib）又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は、ピルフェニドン（Pirfenidone）又はその薬学的に許容可能な塩」である。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらにニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造での応用であって、前記薬物は前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩と併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患（例えば、線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種）を予防及び／又は治療するための薬物である。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらにニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造での応用であって、前記薬物は物質Ｂと併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患（例えば、線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種）を予防及び／又は治療するための薬物であり、前記物質Ｂは前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及びピルフェニドン（Pirfenidone）又はその薬学的に許容可能な塩である。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらにピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造での応用であって、前記薬物は前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩と併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患（例えば、線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種）を予防及び／又は治療するための薬物である。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらにピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造での応用であって、前記薬物は物質Ｃと併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患（例えば、線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種）を予防及び／又は治療するための薬物であり、前記物質Ｃは前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及びニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩である。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらに前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及びもう１つの治療剤を含む組成物を提供する。
前記「もう１つの治療剤」は「線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種」を予防及び／又は治療する治療剤であり、例えば「物質Ａであって、前記物質Ａはニンテダニブ（Nintedanib）又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は、ピルフェニドン（Pirfenidone）又はその薬学的に許容可能な塩」である。
前記組成物は前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、前記「もう１つの治療剤」から構成できる。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
前記組成物のおける各成分は併用または個別に使用できる（例えば順次使用）。前記組成物のおける各成分が併用される場合、前記組成物のおける各成分は均一に混合できる（つまり各成分の混合物の形で使用する）。
前記組成物のおける各成分は１つの医薬組成物に製造され併用でき、また各成分をそれぞれ１つの独立の医薬組成物に製造でき、これら独立の医薬組成物は併用または個別に使用できる（例えば順次使用）。
本発明はさらに前記組成物及び薬用補助材料を含有する医薬組成物を提供する。
前記医薬組成物は前記組成物、及び、前記薬用補助材料から構成できる。
本発明はさらに医薬組成物Ａ及び医薬組成物Ｂを含有する組成物キットであって；
前記医薬組成物Ａは前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬用補助材料を含み；
前記医薬組成物Ｂはニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬用補助材料を含む。
前記組成物キットは前記医薬組成物Ａ及び前記医薬組成物Ｂから構成できる。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
前記医薬組成物Ａは前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、前記薬用補助材料から構成でき；
前記医薬組成物Ｂは前記ニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、前記薬用補助材料から構成できる。
前記組成物キットはさらに医薬組成物Ｃを含むことができ；
前記医薬組成物Ｃはピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬用補助材料を含む。
前記医薬組成物Ｃは前記ピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩、及び、前記薬用補助材料から構成できる。
前記組成物キットは前記医薬組成物Ａ、前記医薬組成物Ｂ及び前記医薬組成物Ｃから構成できる。
所述組成物キットにおける各医薬組成物は併用または個別に使用できる（例えば順次使用）。
本発明はさらに医薬組成物Ａ及び医薬組成物Ｃを含む組成物キットであって；
前記医薬組成物Ａは前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬用補助材料を含み；
前記医薬組成物Ｃはピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬用補助材料を含む。
前記組成物キットは前記医薬組成物Ａ及び前記医薬組成物Ｃから構成できる。
前記医薬組成物Ａは前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、前記薬用補助材料から構成でき；
前記医薬組成物Ｃは前記ピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩、及び、前記薬用補助材料から構成できる。
所述組成物キットにおける各医薬組成物は併用または個別に使用できる（例えば順次使用）。
本発明はさらに医薬組成物Ａ及び医薬組成物Ｄを含有する組成物キットであって；
前記医薬組成物Ａは前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬用補助材料を含み；
前記医薬組成物Ｄはもう１つの治療剤、及び、薬用補助材料を含む。
前記組成物キットは前記医薬組成物Ａ及び前記医薬組成物Ｄから構成できる。
前記医薬組成物Ａは前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、前記薬用補助材料から構成でき；
前記「もう１つの治療剤」は「線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種」を予防及び／又は治療する治療剤である。
前記医薬組成物Ｄは前記もう１つの治療剤、及び、前記薬用補助材料から構成できる。
Ａｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）の抑制方法であって、前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩を使用することを含む。
Ａｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）関係疾患を予防及び／又は治療する方法であって、被験者（例えば患者）に有効量の前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
疾患を予防及び／又は治療する方法であって、被験者（例えば患者）に有効量の前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み；
前記疾患は線維変性疾患（例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎）、増殖性疾患（例えば、癌）、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種である。
Ａｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）関係疾患を予防及び／又は治療する方法であって、被験者（例えば患者）に有効量の「前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩」及びもう１つの治療剤を投与することを含む。
前記「もう１つの治療剤」は「線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種」を予防及び／又は治療する治療剤であり、例えば「物質Ａであって、前記物質Ａはニンテダニブ（Nintedanib）又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は、ピルフェニドン（Pirfenidone）又はその薬学的に許容可能な塩」である。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
疾患を予防及び／又は治療する方法であって、被験者（例えば患者）に有効量の「前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩」及びもう１つの治療剤を投与することを含み；
前記疾患は線維変性疾患（例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎）、増殖性疾患（例えば、癌）、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種である。
前記「もう１つの治療剤」は「線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種」を予防及び／又は治療する治療剤であり、例えば「物質Ａであって、前記物質Ａはニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は、ピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）又はその薬学的に許容可能な塩」である。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらにＡｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）阻害剤として使用される前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はさらに疾患を予防及び／又は治療するための前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はさらにＡｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）関係疾患を予防及び／又は治療するための前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はさらに線維変性疾患（例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎）、増殖性疾患（例えば、癌）、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種を予防及び／又は治療するための前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はさらに、もう１つの治療剤と併用して疾患を予防及び／又は治療するための前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記「もう１つの治療剤」は「線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種」を予防及び／又は治療する治療剤であり、例えば「物質Ａであって、前記物質Ａはニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は、ピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）又はその薬学的に許容可能な塩」である。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらに、もう１つの治療剤と併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）関係疾患を予防及び／又は治療するための前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記「もう１つの治療剤」は「線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種」を予防及び／又は治療する治療剤であり、例えば「物質Ａであって、前記物質Ａはニンテダニブ（Nintedanib）又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は、ピルフェニドン（Pirfenidone）又はその薬学的に許容可能な塩」である。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらに、もう１つの治療剤と併用して線維変性疾患（例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎）、増殖性疾患（例えば、癌）、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種を予防及び／又は治療するための前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記「もう１つの治療剤」は「線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種」を予防及び／又は治療する治療剤であり、例えば「物質Ａであって、前記物質Ａはニンテダニブ（Nintedanib）又はその薬学的に許容可能な塩、及び／又は、ピルフェニドン（Pirfenidone）又はその薬学的に許容可能な塩」である。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらに、前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩と併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患（例えば線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種）を予防及び／又は治療するためのニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらに、前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、ピルフェニドン（Pirfenidone）又はその薬学的に許容可能な塩である物質Ｂと併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患（例えば線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種）を予防及び／又は治療するためのニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらに、前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩と併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患（例えば線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種）を予防及び／又は治療するためのピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
本発明はさらに、前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、ニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩である物質Ｃと併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患（例えば線維変性疾患［例えば、特発性肺線維症又は非アルコール性脂肪肝炎］、増殖性疾患［例えば、癌］、炎症性疾患［例えば、慢性閉塞性肺疾患又は痛み｛もしくは骨関節炎の痛み｝］、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種）を予防及び／又は治療するためのピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記ニンテダニブの薬学的に許容可能な塩は例えばニンテダニブエシレートである。
特段の断りがない限り、本出願における用語は以下のように定義される：
用語「アルキル基」とは所定炭素原子数の直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素である。特別なアルキル基は炭素原子が１〜８である。より特別なものは炭素原子が１〜６の低級アルキル基である。さらに特別なアルキル基は炭素原子が１〜４である。例示的な直鎖基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｎ−ブチル基を含める。分岐鎖とは１又は複数の低級アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基）が直鎖アルキル基鎖と結合するものであり、例示的な分岐鎖基はイソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基及びイソペンチル基を含める。
用語「アルコキシ基」とは−ＯＲ２６の基であり、そのＲ２６は炭素原子数が所定のアルキル基である。特別なアルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ及び１，２−ジメチルブトキシである。特別なアルコキシ基は低級アルコキシ基であり、つまり炭素原子が１〜６である。さらに特別なアルコキシ基は炭素原子が１〜４である。
用語「アルキリデン基」とは炭素原子数が所定で、特に炭素原子が１〜６で、さらに炭素原子が１〜４の二価のオレフィン基であり、直鎖または分岐鎖であり得る。当該用語は例えばメチレン基（−ＣＨ２−）、エチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−）または−ＣＨ（ＣＨ３）−などがある。
用語「シクロアルキル基」とは環原子数が所定の非芳香族炭化水素基環構造（単環または多環）である。シクロアルキル基は炭素原子が３〜１０で、特に３〜７を有することができる。当該シクロアルキル基は例えば単環構造で、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基である。
用語「ヘテロアリール基」とは１又は複数の独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含み、環原子数が所定のアリール環構造（単環又は多環）である。特にアリール環構造は５〜１０の員環であり得る。ヘテロアリール基は例えば５員または６員単環または縮合された５員環と６員環または２つの縮合された６員環または（更なる実例として）２つの縮合された５員環により形成された二環構造である。それぞれの環は、普通窒素、硫黄及び酸素から選ばれるヘテロ原子を最大４つ有することができる。ヘテロアリール環は一般的に最大４つのヘテロ原子、より一般的には最大３つのヘテロ原子、さらに一般的には最大２つのヘテロ原子を有し、例えば１つのヘテロ原子を有する。
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは１又は複数の独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含み、且つ環原子数が所定の安定の非アリール環構造（単環又は多環）である。非アリール環構造は４〜１０員環であり得、特に４〜７員環であり得る。縮合された複素環系は炭素環を含むことができ、且つ複素環を１つだけ含む。
用語「へテロシクロアルケニル基」とは１又は複数の独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含み、且つ環原子数が所定で、二重結合を少なくとも１つ含む安定の非アリール環構造（単環又は多環）である。非アリール環構造は４〜１０員環であり得、特に４〜７員環であり得る。縮合された複素環系は炭素環を含むことができ、且つ複素環を１つだけ含む。
用語「１または複数」とは１〜４である。一実施態様において、それは１〜３である。更なる実施態様において、それは１または２である。更なる実施態様において、それは１である。
有機合成分野の技術者は、安定で化学的に実行可能な複素環におけるヘテロ原子の最大数が芳香族であるかを問わなく、当該環の大きさ、不飽和度及びヘテロ原子の化合価により決められることを認識される。一般的に、化学的に実行可能で安定であれば、複素環は１〜４のヘテロ原子を有することができる。
用語「その薬学的に許容可能な塩」とは本発明に係わる化合物の塩であり、本発明で発見された特定置換基を有する化合物と比較的無毒な酸又は塩基から製造される。本発明に係わる化合物に比較的酸性の官能団が含まれている場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基をこれらの化合物の中性形式と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる薬学的に許容可能な塩基付加塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア、マグネシウム塩または類似の塩を含める。本発明に係わる化合物に比較的塩基性の官能団が含まれている場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で十分な量の酸をこれらの化合物の中性形式と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる薬学的に許容可能な酸付加塩の実例は塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素根、リン酸、リン酸一水素根、リン酸二水素根、硫酸、硫酸水素根、よう化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸塩と、酢酸、プロピオン酸、イソブタン酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルフォン酸など類似の酸を含む有機酸塩と、アミノ酸（アルギニンなど）の塩と、グルクロン酸などの有機酸の塩とを含める（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明に係わる一部特定の化合物は塩基性と酸性の官能基を含むので、いずれかの塩基付加塩または酸付加塩に転換できる。このましくは、通常方式により塩を塩基または酸と接触させ、そして母体化合物を分離することにより、化合物の中性形式を再生させる。化合物の母体形式とその各種類の塩は、例えば極性溶媒における溶解度が異なるなど、いくつかの物理性質で異なる。
用語「薬用補助材料」は薬物製造分野で広く採用される補助材料であり得る。補助材料の目的は主として安全、安定及び機能性の医薬組成物を提供することであり、さらに被験者に投与されてから活性成分が希望の速度で溶出させ、又は被験者に組成物を投与されてから活性成分が有効に吸収させる方法を提供することである。前記薬用補助材料は不活性充填剤であり得、または、例えば当該組成物全体のｐＨ値を安定させ、または組成物の活性成分の分解を防止する機能を提供する。前述の薬用補助材料は接着剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動化剤、保湿剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解抑制剤、補強剤、吸着剤、緩衝剤、錯化剤、防腐剤、着色剤、矯正剤と甘味剤の補助材料の中の一種または多種を含むことができる。
用語「成分」つまり「前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩」、「ニンテダニブまたはその薬学的に許容可能な塩」、または、「ピルフェニドンまたはその薬学的に許容可能な塩」である。
用語「予防」とは疾患または障碍を患うまたは発生するリスクが降下（すなわち、疾患誘発剤に曝されている可能性があるか、または疾患の発症前に疾患にかかりやすい被験者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つが起こらないようにすること）することである。
用語「予防」は「防止」とかかわり、その目的が疾患を治療または完治することではなく、予防することである措置または方法である。予防措置の非制限的実例はワクチンの使用；固定化に起因する血栓形成危険性がある入院患者に対する低分子量ヘパリンの投与；マラリアが流行する地域に訪問またはマラリアのリスクが高い地理区域に接触する前に例えばクロロチンのような抗マラリア薬の使用などがある。
用語任意疾患または障害の「治療」は一実施態様において疾患または障碍を改善する（つまり疾患を阻止または表現、その臨床症状の程度或いは深刻度を減少する）ことである。もう１つの実施態様において、「治療」とは少なくとも一種の身体パラメータを改善することであり、被験者に気づかれない可能性がある。もう１つの実施態様において、「治療」とは身体上（例えば識別できる症状を安定させる）、生理上（例えば身体パラメータを安定させる）で疾患または障碍またはその両者を調整することである。さらにもう１つの実施態様において「治療」とは疾患の進行を抑制することである。
用語「線維変性疾患」は細胞外マトリックスの過剰な産生、沈着及び収縮による過度の瘢痕形成を特徴とし、細胞及び/又はフィブロネクチン及び/又はコラーゲン及び/又は増加した線維芽細胞が引き起こした異常蓄積と相関し、かつ例えば心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格と消化管の個体器官又は組織の線維化を含むが、これらに限定されるものではない。特に、用語線維変性疾患とは、特発性肺線維症（IPF）；嚢胞性線維化；医原性薬物によって誘発された線維化、職業性及び/又は環境によって誘発された線維化を含む異なる病因の他のびまん性間質性肺疾患；肉芽腫（サルコイドーシス、アレルギー性肺炎）、膠原病、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis）、遺伝疾患（Hermansky-Pexlak症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積障害、家族性間質性肺疾患）；放射線誘発の線維化；慢性閉塞性肺疾患（COPD）；強皮症；ブレオマイシン誘発肺線維症；慢性喘息；珪肺；アスベスト誘発の肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；腎線維化；尿細管間質線維化（tubulointerstium fibrosis）；糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症；IgA腎症；高血圧；Alport；腸線維化；肝線維化；肝硬変；アルコール誘発肝線維化；毒素/薬物誘発肝線維化；血色症（hemochromatosis）；非アルコール性脂肪肝炎（NASH）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染誘発肝線維化；ウィルス誘発肝線維化；自己免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕（hypertrophic scarring）；手掌線維腫症、ケロイド、皮膚線維化；皮膚強皮症；全身性硬化症、脊髄損傷/線維化；骨髄線維化；血管再狭窄；粥状動脈硬化症；動脈硬化；多発血管炎性肉芽腫症；ペローニ病又は慢性リンパ細胞性（Iic lymphocytic）である。より具体的に、用語「線維変性疾患」とは特発性肺線維症（IPF）である。
用語「増殖性疾患」とは、例えば癌（例えば子宮平滑筋肉腫又は前立腺癌）、骨髄増殖性疾患（例えば真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び骨髓線維化）、白血病（例えば急性骨髄性白血病、急性と慢性リンパ芽球性白血病）、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症又は線維化である。具体的に、当該用語とは癌、白血病、多発性骨髄腫及び乾癬である。本明細書に書いてある用語「増殖性疾患」とは、例えば癌（例えば子宮平滑筋肉腫又は前立腺癌）、骨髄増殖性疾患（例えば真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び骨髓線維化）、白血病（例えば急性骨髄性白血病、急性と慢性リンパ芽球性白血病）、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症又は線維化のような疾患である。具体的に、当該用語とは癌、白血病、多発性骨髄腫及び乾癬である。
用語「癌」とは皮膚また身体器官の細胞の悪性または良性成長であり、例えば乳腺、前立腺、肺、腎臓、すい臓、胃または腸があるが、これらに限定されるものではない。癌は隣接組織へ浸潤及び例えば骨、肝臓、肺又は脳などの遠隔臓器へ拡散（転移）する傾向がある。本明細書で使われる用語「癌」は、転移性腫瘍細胞タイプ（例えばメラノーマ、リンパ腫、白血病、繊維肉腫、横紋筋肉腫と肥大細胞腫があるが、それらに限定されるものではない）と組織癌タイプ（例えば結腸直腸癌、前立腺癌、小細胞肺癌と非小細胞肺癌、乳腺癌、膵臓癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、膠芽細胞腫、原発性肝癌、卵巣癌、前立腺癌及び子宮平滑筋肉腫があるが、それらに限定されるものではない）を含める。特に、用語「癌」とは是指急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂腫瘍、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍（atypical teratoid / rhabdoid tumor）、基底細胞癌、胆管ガン、膀胱癌、骨癌（骨肉腫と悪性線維性組織球腫）、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、脳と脊髄腫瘍、気管支腫瘍気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫（craniopharyngioma）、皮膚T細胞性リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜ガン、上衣芽腫（ependymoblastoma）、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼ガン、網膜芽細胞腫、胆嚢ガン、胃ガン、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（GIST）、消化管間質腫瘍、芽細胞腫、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝）ガン、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌（hypopharyngeal cancer）、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵内分泌腫瘍）、カポジ肉腫、腎ガン、ランゲルハンス細胞増殖症、喉頭癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ細胞白血病、慢性髓性白血病、有毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、Waldenstromマクログロブリン血症、髄芽腫（medulloblastoma）、髄上皮腫（medulloepithelioma）、黒色腫、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌（asopharyngeal cancer）、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、卵巣ガン、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、境界悪性卵巣腫瘍、膵臓癌、乳頭状腫瘍、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍（pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation）、松果体芽腫と天幕上原始神経外胚葉腫瘍（supratentorial primitive neuroectodermal tumors）、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、中枢神経原発リンパ腫、前立腺癌、直腸ガン、腎細胞（腎）ガン、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平細胞癌、胃癌、天幕上原始神経外胚葉腫瘍、T-細胞リンパ腫、精巣腫瘍、喉頭癌、胸腺腫（thymoma）と胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Waldenstromマクログロブリン血症及びWilms腫瘍である。
用語「白血病」とは血液及び血液を形成する器官の腫瘍である。このような疾患は骨髄及び免疫システムの機能障害を起こし、宿主に高度の感受性、感染及び出血をもたらす。特に、用語「白血病」とは急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）及び慢性リンパ芽球性白血病（CLL）である。
用語「炎症性疾患」とはリューマチ性関節炎、、骨関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性呼吸器疾患（例えば喘息、鼻炎）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、炎症性腸疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎）、エンドトキシン誘発性疾患状態（例えば冠動脈バイパス術後の合併症又は例えば慢性心不全を引き起こす慢性エンドトキシン状態）及び例えば関節病などの軟骨関係疾患などの病態群である。特に、当該用語とは、リューマチ性関節炎、骨関節炎、アレルギー性呼吸器疾患（例えば喘息）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）及び炎症性腸疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎）である。より具体的に、当該用語とは、リューマチ性関節炎及び慢性閉塞性肺疾患（COPD）である。
用語「自己免疫疾患」とは、閉塞性気道疾患の疾患群であり、例えばCOPD、喘息（例えば内因性喘息、外因性喘息、粉じん性喘息、小児喘息）、特に慢性又は難治性喘息（例えば後期喘息と気道過敏性）、気管支炎、気管支喘息、全身性紅斑性狼瘡（SLE）、皮膚紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、眼球乾燥症候群、1型糖尿病と関係する合併症、アトピー性湿疹（atopiceczema）（アトピー性皮膚炎）、甲状腺炎（橋本甲状腺炎と自己免疫性甲状腺炎）、接触性皮膚炎とほかの湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患（例えばクローン病と潰瘍性大腸炎）、粥状動脈硬化症及び筋萎縮性側索硬化症を含める。特に、当該用語とは、COPD、喘息、全身性紅斑性狼瘡、1型糖尿病及び炎症性腸疾患である。
用語「呼吸系疾患」とは、例えば、鼻、咽喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連筋肉（例えば、隔膜と肋間）と神経のような呼吸に関わる器官を侵害する疾患である。特に、呼吸系疾患の実例は喘息、成人呼吸窮迫症候群とアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症な喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、炭酸ガス過度呼吸（isocapnichyperventilation）、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症及び/又は気道炎症、嚢胞性線維症、そして低酸素症を含む。
用語「喘息」とは、原因（内因性、外因性またはその両者；アレルギー性または非アレルギー性）を問わなく、気道狭窄に関連する肺の気流変化の障害を特徴とする。用語喘息は一種または多種の形容詞と繋がり、原因を表示することができる。
用語「心血管疾患」とは心臓または血管またはその両者を侵害する疾患である。特に、心血管疾患は不整脈（心房性または心室性またはその両者）；粥状動脈硬化症とその後遺症；コリック；不整脈；心筋阻血；心筋梗塞；心臓または血管動脈瘤；脈管炎、脳卒中、四肢、器官または組織周囲動脈閉塞性疾患；脳、心臓、腎臓またはほかの器官または組織虚血後の再灌流損傷；内毒素、手術或いは創傷性ショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；血管収縮（片頭痛と関連する血管収縮を含む）；血管異常、炎症、単一または組織に限られる機能不全を含める。
用語「神経変性疾患」とは侵害される中枢または末梢神経系の構造萎縮と関係する障害である。特に、用語「神経変性疾患」とは、例えばアルツハイマー病及びほかの認知障害、変性神経疾患、脳炎、癲癇、遺伝性脳疾患、頭部や脳奇形、水頭症、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS又はLouGehrig病）、ハンチントン病及びプリオン病である。
用語「皮膚学疾患」は皮膚の障害を意味する。特に、皮膚学疾患は皮膚の増殖性又は炎症性の疾患、例えばアトピー性皮膚炎、水疱性疾患、膠原病、乾癬、乾癬損害、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、掻痒、酒さ（rosacea）、強皮症、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、Sjogren-Larsso症候群及び蕁麻疹を含む。
用語「異常血管発生と関連する疾患」とは血管を介することで発生する過程失調による疾患である。特に、異常血管発生疾患は粥状動脈硬化症、高血圧、腫瘍成長、炎症、リューマチ性関節炎、滲出型黄斑変性、脈絡膜新生血管、網膜新生血管及び糖尿病網膜症を意味する。
本分野の常識に反しない上で、上記各好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実例を得ることができる。
本発明に用いる試薬及び原料は市販されている。
本発明の進歩性は、本化合物の構造が新しく、ATXに対する抑制活性が良いことにある。
以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、これにより本発明を前記実施例の範囲に限定するものではなく、本発明に係わる化合物は実施例の方法及び過程を利用して容易に入手できる原料で製造でき、以下の実施例において具体的な条件を記載していない実験方法は通常方法及び条件、又は商品説明書あるいは基準で選択し、操作する。
下記実施例において、ＬＣＭＳ（機器Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／６１００ ＳＱ Ｓｙｓｔｅｍ）の分析条件は以下のようである：
方法Ａ：流動相：Ａ：Ｗａｔｅｒ（０．０１％ＴＦＡ） Ｂ：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（０．０１％ＴＦＡ）；勾配相：５％Ｂ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｏ ９５％Ｂ ｗｉｔｈｉｎ １．４ｍｉｎ，９５％Ｂ ｗｉｔｈ １．６ｍｉｎ（ｔｏｔａｌ ｒｕｎｔｉｍｅ：３ｍｉｎ）；流速：２．３ｍＬ／ｍｉｎ；カラムタイプ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８，４．６＊５０ｍｍ，３．５μｍ；カラムの温度：５０℃．検出器：ＡＤＣ ＥＬＳＤ，ＤＡＤ（２１４ｎｍ ａｎｄ ２５４ｎｍ），ＥＳ−ＡＰＩ．
方法Ｂ：流動相：Ａ：Ｗａｔｅｒ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３） Ｂ：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ；勾配相：１０％ ｔｏ ９５％Ｂ ｗｉｔｈｉｎ １．５ｍｉｎ，９５％Ｂ ｗｉｔｈ １．５ｍｉｎ（ｔｏｔａｌ ｒｕｎｔｉｍｅ：３ｍｉｎ）；流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ； カラムタイプ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，４．６＊５０ｍｍ，３．５μｍ；カラムの温度：５０℃．検出器：ＡＤＣ ＥＬＳＤ，ＤＡＤ（２１４ｎｍ ａｎｄ ２５４ｎｍ），ＭＳＤ（ＥＳ−ＡＰＩ）．
方法Ｃ：流動相：Ａ：Ｗａｔｅｒ（０．０１％ＴＦＡ） Ｂ：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（０．０１％ＴＦＡ）；勾配相：５％Ｂ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｏ ９５％Ｂ ｗｉｔｈｉｎ １．２ｍｉｎ，９５％Ｂ ｗｉｔｈ １３．８ｍｉｎ（ｔｏｔａｌ ｒｕｎｔｉｍｅ： １５ｍｉｎ）；流速：２ ｍＬ／ｍｉｎ；カラムタイプ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８，４．６＊５０ｍｍ，３．５μｍ；カラムの温度：５０℃．検出器：ＵＶ （２１４ｎｍ ａｎｄ ４ｎｍ），ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ ｍｏｄｅ，１３２ ｔｏ １５００ ａｍｕ）．
方法Ｄ：流動相：Ａ：Ｗａｔｅｒ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３） Ｂ：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ；勾配相：１０％ ｔｏ ９５％Ｂ ｗｉｔｈｉｎ ８ ｍｉｎ，９５％Ｂ ｗｉｔｈ ７ｍｉｎ（ｔｏｔａｌ ｒｕｎｔｉｍｅ：１５ｍｉｎ）；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；カラムタイプ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，４．６＊５０ｍｍ，３．５μｍ；カラムの温度：４０℃． 検出器：ＵＶ（２１４ｎｍ ａｎｄ ４ｎｍ），ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ ｍｏｄｅ，１３２ ｔｏ １５００ ａｍｕ）．
方法Ｅ：流動相：Ａ：Ｗａｔｅｒ（０．０１％ＴＦＡ） Ｂ：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（０．０１％ＴＦＡ）；勾配相：５％Ｂ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｏ ９５％Ｂ ｗｉｔｈｉｎ １．２ｍｉｎ，９５％Ｂ ｆｏｒ １．８ｍｉｎ，ｂａｃｋ ｔｏ ５％Ｂ ｗｉｔｈｉｎ ０．０１ｍｉｎ．（ｔｏｔａｌ ｒｕｎｔｉｍｅ：１５ｍｉｎ）；流速：２ ｍＬ／ｍｉｎ；カラムタイプ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８，４．６＊５０ｍｍ，３．５μｍ；カラムの温度：４０℃． 検出器 ：ＵＶ （２１４ ｎｍ ａｎｄ ４ｎｍ），ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ ｍｏｄｅ，１３２ ｔｏ １５００ ａｍｕ）．
製造例１ 中間体の合成方法
Figure 2021513551
工程１．２−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１．３８ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１８ｍＬ）にピリジン（０．６０ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１５分間攪拌してから、室温まで冷却した。チオ尿素（１．１８ｇ，２１５．５２ｍｍｏｌ）とヨウ素（１．９６ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１８ｍＬ）中で混合し、この混合液をゆっくり前記溶液に滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に冷えたチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行った。ろ過、また水でケーキを洗浄し、ケーキを乾燥してから２−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、類白色の固体であった（１．５０ｇ，８２．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，２Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ）
工程２．２−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
塩化銅（ＩＩ）二水和物（１．８ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（９０ｍＬ）にゆっくり亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ，１３．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で０．５時間撹拌し、そして２−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２．１ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。１Ｎの塩酸溶液（１Ｍ，３１ｍＬ）をゆっくり加え、クエンチ反応を行い、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により精製した。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（２．０ｇ，８７．２％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ）
Figure 2021513551
工程１：４−フルオロベンズアミジン
５０ｍＬのフラスコに無水メタノール（２０ｍＬ）を加え、攪拌しながら水酸化ナトリウム固体（０．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え、一回で４−フルオロベンズアミジン塩酸塩一水和物（２．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を入れた。反応系を室温で１時間攪拌してからろ過し、ろ液を濃縮乾固し、白色固体を得、そのまま次の工程に利用した。
工程２：３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
０℃の氷水浴中で、前工程で得られた白色固体を無水メタノール（１０ｍＬ）に分散させ、攪拌しながらトリメチルアミンが３３％のエタノール溶液（９．６ｇ，５４ｍｍｏｌ，５．２ｅｑ．）を滴下し、そして臭素（１．６６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を滴下した。滴下した直後、系が黄色であったが、まもなく無色になった。滴下が終わったら、反応系を氷水浴中で１０分間攪拌してから一回でチオシアン化カリウム（１．１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加え、反応系を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ測定原料が減少しなくなってから、系を攪拌しながら１Ｎの希塩酸水溶液によりｐＨ＝７になるように調整し、系が清澄した。反応液を４０℃で濃縮しメタノールを除去し、残留物に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×２により２回精製してから、酢酸エチル層を合併し、２０ｍＬの水で１回洗浄してから、有機層を濃縮乾固し、黄色固体１．０２ｇを得、ＨＰＬＣにより純度９５．６％を検出し、精製せずに次の工程に利用した。
工程３：５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾ
１００ ｍＬのフラスコに無水アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、室温で攪拌しながら塩化銅（ＩＩ）二水和物（２．２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え、系は緑色の溶液から褐色混濁物に変わった。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，１６．１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を系に加え、そして数回に分けて前記工程で得られた固体を加えから系をＴＬＣにより反応が完成したことを検出するまで室温で１時間攪拌した。系を４０℃で濃縮しアセトニトリルを除去し、残留物に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬにより２回精製（２０ｍＬ×２）し、水層を分離し、有機層を水２０ｍＬで１回洗浄し、濃縮乾固した。粗製品をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝０−３０％）して、５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾ７７０ｍｇを得、淡黄色結晶体であった。ＨＰＬＣにより測定された純度は９８．４％であり、３工程の総収率は３４．５％であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2021513551
Ｓｔｅｐ１：３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジン
５０ｍＬのフラスコに２−クロロ−３−シアノピリジン（１０．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）１．３８ｇ、４−フルオロフェニルボロン酸（１１．０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）１．５４ｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）０．６ｇ、炭酸カリウム（２５．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）３．４５ｇ、１，４−ジオキサン２４ｍＬ及び水５ｍＬを加え、アルゴンガスで３回置換してから、反応系を８０℃で一晩攪拌し反応させた。反応が終わってから、反応液をセライトで濾過してから、濾液を濃縮し、水と酢酸エチルを加え、精製、分層、水洗い、濃縮を行い、粗製品を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン系で再結晶させ、青黄色固体１．６２ｇを得、そのまま次の工程に利用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）．
Ｓｔｅｐ２：３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジンＮ−オキシド
１００ｍＬのフラスコにジクロロメタン６０ｍＬ、前工程で得られた製品１．６２ｇを加え、氷水浴で攪拌しながら数回に分けてｍ−クロロ過安息香酸を加えた。反応系を室温で一晩撹拌した。反応が完成したと検出してから、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を反応系に加え、１０分間攪拌してから分層し、水層を酢酸エチルにより２回精製してから、有機相を合併し、水洗い、乾燥、濃縮をした。粗製品を酢酸エチル−ｎ−ヘプタンで再結晶させ、灰色固体１．３４ｇを得、収率は７６．６％であった。ＬＣ−ＭＳ：２１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｓｔｅｐ３：２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
１００ｍＬのフラスコに塩化ホスホリル１０ｍＬを加え、氷水浴で攪拌しながらゆっくり数回に分けて３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジンＮ−オキシド１．３ｇを加え、終わってから反応液を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応が完成したと検出してから、系を室温まで冷却し、氷水１００ｇをゆっくり反応系に滴下し、クエンチ反応を行ってから、ｐＨ＝８になるように炭酸ナトリウムを反応系に加え、酢酸エチルで３回精製し（５０ｍＬ×３）、有機層を合併し、水洗いして、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから粗製品を得、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１−２０／１シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、製品２８０ｍｇを得、収率２０．１％、ＬＣ−ＭＳ：２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
２５ｍＬのフラスコに２，４−ジクロロピリミジン（３．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）５００ｍｇ、４−フルオロフェニルボロン酸（３．７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）５２０ｍｇ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１７ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）１３７ｍｇ、炭酸カリウム（１０．１ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）１．４ｇ、トルエン９ｍＬ及びＤＭＦ １ｍＬを加え、アルゴンガスで３回置換してから、反応系を１２０℃で一晩攪拌し反応させた。反応が終わってから、反応液をセライトで濾過してから、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより２回分離（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝０−３０％）してから灰色固体３６０ｍｇを得、収率は５０．８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋，２１０．９（Ｍ＋２Ｈ）＋．
実施例１ Ｓ−００２１：２−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル
炭酸カリウム（３ｇ，２２ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）に３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌してから、ジクロロメタン（８ｍＬ）を加え希釈し、反応液を０℃まで冷却してから、さらにゆっくり２−クロロアセチルクロリド（１．３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で引き続き２時間攪拌してからろ過し、有機相を分離して、水相をさらにメタノール／酢酸エチルの混合液（１／１）で精製（２０ｍＬｘ６）した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をさらにアセトン（５０ｍＬ）に再懸濁し、２０分間激しく攪拌して、濾過また濃縮し、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（０．６５ｇ，４４％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０．
工程２：２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１６３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）にピリジン（７９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１５分間攪拌してから、室温まで冷却した。チオ尿素（１５２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とヨウ素（２５４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をエタノール中で混合（３ｍＬ）させ、この混合液をゆっくり前記溶液に滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に冷えたチオ硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行った。ろ過、また水でケーキを洗浄し、ケーキを乾燥してから２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、白色の固体（０．１ｇ，４４％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．
工程３：２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
塩化銅（ＩＩ）二水和物（１．６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６０ｍＬ）にゆっくり亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で０．５時間撹拌し、そして２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１．８ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。１Ｎの塩酸溶液（１Ｍ，２０ｍＬ）をゆっくり加え、クエンチ反応を行い、酢酸エチル（３０×３ｍＬ）により精製した。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（１．１ｇ，５６％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．
工程４：６−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−アミン
５−ブロモピリミジン−２−アミン（１７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（１７４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３−テトラメチルブチルイソシアニド（１７３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（５ｍＬ）に塩化マグネシウム（９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１３０℃で２時間攪拌し、そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、６−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−アミンを得、黄色固体（０．０７ｇ，２０％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．
工程５：Ｎ−（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）カルボキサミド
６−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−アミン（０．０７ｇ，０．２ｍｍｏｌ）とギ酸（３ｍＬ）の混合液を４時間加熱・還流してから濃縮して、Ｎ−（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）カルボキサミドを得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の工程の反応に利用した（５０ｍｇ，９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６：６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−アミン
Ｎ−（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）カルボキサミド（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，３ｍＬ）の混合液を室温で１６時間攪拌し、そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−アミンを得、黄色固体（３０ｍｇ，６７％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．
工程７：２−（（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−アミン（２４０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１０ｍＬ）溶液にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液、１２０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、そして２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で１時間攪拌した。そしてヨードメタン（１４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（３０ｍＬ×５）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（１５０ｍｇ，３３％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程８：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート
マイクロウェーブ反応用バイアルに２−（（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（１８３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（２０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９４ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加えた。反応液を窒素ガスの保護で、１１５℃まで加熱し、５時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレートを得、黄色固体（２０ｍｇ，１１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．
工程９：２−（（２−エチル−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル塩酸塩
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、そして濃縮して、２−（（２−エチル−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル塩酸塩を得、黄色固体（１６ｍｇ，９０％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋＝４６３．
工程１０：２−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００２１）
２−（（２−エチル−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル塩酸塩（１６ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（１０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６時間加熱・還流し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、白色固体（５．３ｍｇ，２９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），３．７１−４．７２（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．７７（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２ Ｓ−００２２：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンジルシアニド
５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（５ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とアンモニア水（２０ｍＬ）の混合液にヨウ素（１１．６７ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、そして酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンジルシアニドを得、白色固体（５ｇ，９８％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンジルシアニド（５ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）、エチルヒドラジンシュウ酸塩（５．２８ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９．６８ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（５０ｍＬ）に混合させ、１２０℃まで加熱し、１６時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−１００％）して、５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを得、黄色固体（１．５ｇ，２５％ ｙｉｅｌｄ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５ニトリル
５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（２５３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（１０ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液、１２０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌し；さらにヨードメタン（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（３０ｍＬ×５）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５ニトリルを得、赤色固体（２７０ｍｇ，５８％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５ニトリル（２７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（３２１ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を１１５℃まで加熱し１．５時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、赤色固体（１７０ｍｇ，５１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．
工程５：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、赤色固体（１４０ｍｇ，９９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．
工程６：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００２２）
２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱・還流してから、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、紫色固体（２７ｍｇ，４６％ ｙｉｅｌｄ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．５９（ｍ，６Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３ Ｓ−００２５：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２．８ｇ，１２．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とアンモニア水（１５ｍＬ）の混合液にヨウ素（６．３８ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、そして酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリルを得、黄色固体（２．５ｇ，９１％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．６４（ｍ，２Ｈ）．
工程２：５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル（２１７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、エチルヒドラジンシュウ酸塩（２２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に混合させ、８０℃まで加熱し、１６時間攪拌してから、室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（３０×３ｍＬ）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−７５％）して、５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを得、黄色固体（５０ｍｇ，１９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５ニトリル
５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（４ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液、６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌し；さらにヨードメタン（１４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（３０ｍＬ×５）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５ニトリルを得、黄色固体（１８０ｍｇ，７５％ ｙｉｅｌｄ）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５ニトリル（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（５１ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（１２．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を１１５℃まで加熱し、１．５時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、黄色固体（７０ｍｇ，８１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．
工程５：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（７０ｍｇ，８４％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．
工程６：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００２５）
２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（７０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（４３ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱・還流してから、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（４０ｍｇ，４６％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．５８（ｍ，６Ｈ），３．７９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４ Ｓ−１０３：２−（（７−クロロ−２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
反応フラスコに３−クロロ−４−ブロモフルオロベンゼン（６．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、アルゴンガスの保護で−７３℃まで冷却し、ＬＤＡのテトラヒドロフラン／ｎ−ヘキサン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，１８ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を滴下して、終わってから保温し１．５時間攪拌し、ＤＭＦ（１２．４ｍＬ，１６１ｍｍｏｌ）を滴下してから保温しＨＰＬＣにより原料がほぼ消えたことを検出するまで攪拌した。反応液を水（４０ｍＬ）、濃塩酸（３０ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）の混合液に加え、分液して、メチルｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）により水相を精製し、有機相を合併し、減圧下で一定重量まで濃縮して、粗製品７．０ｇを得、粗製品収率が９８％であり、室温まで冷却してから淡黄色固体になった。そのまま次の反応に利用した。
工程２：５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル
前工程の５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（４．６ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とアンモニア水（２０ｍＬ）の混合液にヨウ素（１０．０ｇ，４０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、そして酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルを得、冷却後は黄色固体（４．２１ｇ，９３％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。
工程３：５−ブロモ−７−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
前工程で得られた５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（４．２１ｇ，１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、エチルヒドラジンシュウ酸塩（１０．６ｇ，７２ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）及び炭酸カリウム（１０．０ｇ，７２ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に混合させ、１１０℃まで加熱し１６時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（３０×３ｍＬ）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−７５％）して、５−ブロモ−７−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−アミンを得、黄色固体（３９０ｍｇ，８％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．２８，［Ｍ＋２Ｈ］＋＝２７５．７３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：２−（（５−ブロモ−７−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−７−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（３９０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（１５ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１７１ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌して、そして２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３４０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え、室温で引き続き１時間攪拌して；さらにヨードメタン（４００ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（３０ｍＬ×５）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、２−（（５−ブロモ−７−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（３０ｍｇ，４．３％ ｙｉｅｌｄ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．７７，［Ｍ＋２Ｈ］＋＝２６０．７９．
工程５：４−（７−クロロ−３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−（（５−ブロモ−７−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）トリクロロメタン錯体（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（１．２ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７．８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）及びトルエン（５ｍＬ）を２５ｍＬの反応フラスコに混合させ、反応液を１１５℃まで加熱し、１６時間攪拌してから、室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、淡黄色の４−（７−クロロ−３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを１０ｍｇ得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．０４，［Ｍ＋２Ｈ］＋＝５９８．０３．
工程６：２−（（７−クロロ−２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（７−クロロ−２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体であり、そのまま次の工程に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．０８．
工程７：２−（（７−クロロ−２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−１０３）
前工程の２−（（７−クロロ−２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルのアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（１０１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）と炭酸カリウム（１４１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を加え、反応液を一晩加熱・還流し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより二回分離・精製（メタノール／水＝０−６５％）して、２−（（７−クロロ−２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、淡黄色固体（９．４ｍｇ，４．５％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１０−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５ Ｓ−００２３：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド
氷浴で冷却しながら、２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３．４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の氷酢酸溶液（２０ｍＬ）に液体臭素（４．６ｇ，２８．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、析出された固体をろ過し、ケーキを水で洗浄し（１００ｍＬ）さらに真空乾燥して、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（４．８ｇ，８９％）を得、黄色固体であり、そのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．４６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
工程２：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンジルシアニド
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（２．１５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とアンモニア水（２０ｍＬ）の混合液にヨウ素（５．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、そして酢酸エチルにより精製した（１００×２ｍＬ）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンジルシアニドを得、黄色固体（１．９２ｇ，９１％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
工程３：１−（３−アミノ−５−ブロモ−７−メチルベンゾフラン−２−イル）アセチル
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンジルシアニド（１．９２ｇ，９．１ｍｍｏｌ）、１−ブロモアセトン（１．８７ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．７７ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（５０ｍＬ）溶液を一晩加熱・還流した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、１−（３−アミノ−５−ブロモ−７−メチルベンゾフラン−２−イル）アセチルを得、黄色固体（１．８ｇ，７４％ ｙｉｅｌｄ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．０．
工程４：２−（（２−アセチル−５−ブロモ−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
１−（３−アミノ−５−ブロモ−７−メチルベンゾフラン−２−イル）アセチル（４００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（４ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１８０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で０．５時間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き１時間攪拌し；さらにヨードメタン（４２６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（３０ｍＬ×５）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、２−（（２−アセチル−５−ブロモ−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（２２０ｍｇ，３０％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．８．
工程５：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−アセチル−５−ブロモ−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２２０ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルシリル（１ｍＬ）のトリフルオロ酢酸溶液（２ｍＬ）を７０℃まで加熱し、７時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、さらに飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（７６ｍｇ，３６％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−メチルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（７６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（４５ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．３８ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（４．８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３１ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を１００℃まで加熱し１時間攪拌してから、室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、反応液を希釈して、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−メチルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、黄色固体（５７ｍｇ，６２％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．０．
工程７：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−メチルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（２０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（４５ｍｇ，９５％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．０．
工程８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００２３）
２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（２８ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３９ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱・還流してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、白色固体（１０．４ｍｇ，１９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６ Ｓ−００２４：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）− ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ ｇ， ３５．７１ ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ ｍＬ）に液体臭素（６．５７ｇ，４１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ＰＨ＝７になるように調整してから酢酸エチルにより精製した（５００ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを得、黄色固体（４．９ｇ，９８％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２３（Ｓ，１Ｈ），１０．２２（Ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５７（Ｓ，１Ｈ）．
工程２：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアセトニトリル
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）をアンモニア水（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合させ、ヨウ素単体（１１５５ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにより精製した（１００ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−７５％）して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアセトニトリルを得、黄色固体（４８０ｍｇ，９６％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ．
工程３：１−（３−アミノ−５−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン−２−イル）エチルケトン
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアセトニトリル（６．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（１００ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（１１ｇ，７９ｍｍｏｌ）を加え、ブロモアセトン（４．９５ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流してから水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにより精製した（５００×３ｍＬ）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（５００ｍＬｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−７５％）して、１−（３−アミノ−５−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン−２−イル）エチルケトンを得、黄色固体（５．２ｍｇ，８６％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．
工程４：２−（（２−アセチル−５−ブロモ−７−フルオロ−２，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
１−（３−アミノ−５−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン−２−イル）エチルケトン（４００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（１０ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１１１．３ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２７６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌し；さらにヨードメタン（１４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（３０ｍＬ×５）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、２−（（２−アセチル−５−ブロモ−７−フルオロ−２，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（５５０ｍｇ，８１％ ｙｉｅｌｄ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．
工程５：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５ニトリル
２−（（２−アセチル−５−ブロモ−７−フルオロ−２，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（５５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（９ ｍＬ）にトリメチルシリルシアニド（３ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃で６時間攪拌した。真空濃縮乾固し、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、クエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１００×５ｍＬ）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５ニトリルを得、黄色固体（１９４ｍｇ，３５％ ｙｉｅｌｄ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，３Ｈ）．
工程６：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−フルオロ−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５ニトリル（１９４ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（２１７ｍｇ，１．１７１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．８ｍｇ，０．０１９５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（１１．６２ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７４．９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及びトルエン（６ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を１１５℃まで加熱し、１．５時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−フルオロ−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、黄色固体（１９０ｍｇ，９７％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．
工程７：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−フルオロ−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（９４ｍｇ，４９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．
工程８：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００２４）
２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（９４ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（５５ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８１ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱・還流してから濃縮した。分取ＨＰＬＣにより目的物の２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、白色固体（３０．３ｍｇ，３２％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，６Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３９（ｍ，３Ｈ）．
実施例７ Ｓ−００３５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ−５−アミン（４００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）と３−オキソ酪酸メチル（６２７ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（６ｍＬ）を９５℃まで加熱し、１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（６００ｍｇ，９０％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．
工程２：５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（４００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル溶液（８ｍＬ）にピリジン（０．２ｍＬ）を加え、反応液を９０℃で１６時間攪拌して、室温まで冷却した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水により分層し、有機相を分離し、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３０ｍｇ，２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６１２（ｓ，１Ｈ），６．４３３（ｓ，１Ｈ），２．８４５（ｑ，２Ｈ），２．７４０（ｓ，３Ｈ），１．３３４（ｔ，３Ｈ）．
工程３：３−ブロモ−５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、３−ブロモ−５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４５ｍｇ，５２％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６６５（ｓ，１Ｈ），２．８５７（ｑ，２Ｈ），２．７３６（ｓ，３Ｈ），１．３２９（ｔ，３Ｈ）．
工程４：４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７０ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（７１ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）を９０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，９２％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．
工程５：４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリルイミン（８０ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ，０．０２３６ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３０ｍｇ，０．０４７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７０ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を１２０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、反応液を濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ，７３％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．
工程６：４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）とクエン酸（１４６ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、茶色固体（２００ｍｇ，６９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．
工程７：４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（５ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してから、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（８７ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き２時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ，７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．
工程８：４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１０ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（５ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してからヨードメタン（３３ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き２時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．
工程９：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌してから濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２５ｍｇ，４４％）を得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．
工程１０：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００３５）
２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合させ、反応液を２時間加熱・還流し室温まで冷却し、ろ過してから濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３．５ｍｇ，１４％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２７（ｍ，１Ｈ），７．２３３（ｔ，１Ｈ），６．６１４（ｓ，１Ｈ），４．５７０（ｍ，１Ｈ），４．４７８（ｍ，１Ｈ），４．２０９（ｍ，１Ｈ），４．０５１（ｍ，１Ｈ），３．７４８（ｍ，５Ｈ），３．６０３（ｓ，３Ｈ），３．１１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１４（ｑ，２Ｈ），２．６６８（ｓ，３Ｈ），２．５７４（ｍ，４Ｈ），１．３０８（ｔ，３Ｈ）．
実施例８ Ｓ−００４１：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン
３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ−５−アミン（１８０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（２１４ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）をエタノール中で（６ｍＬ）混合させ、１２時間加熱・還流してから、反応液を室温まで冷却し、希塩酸を加え、溶液をｐＨ＝５になるように調整した。反応液を濃縮し、２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２６０ｍｇ，８９％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．
工程２：５，７−ジクロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１４００ｍｇ，７．８２ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１ｍＬ）を加え、反応液を１００℃まで加熱し１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水により希釈した。有機相を分離し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、５，７−ジクロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１００ｍｇ，６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．
工程３：５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５，７−ジクロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）と亜鉛粉末（７５６ｍｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に混合させ、室温で４８時間攪拌してから濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム溶液により希釈し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ，３５．７％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．
工程４：３−ブロモ−５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１６７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を室温で１６時間攪拌してから濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、３−ブロモ−５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ，８２％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．
工程５：４−（３−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（１５８ｍｇ，０．８６８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２２４ｍｇ，１．７３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）を９０℃まで加熱し、１６時間攪拌してから濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、４−（３−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，８４％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．
工程６：４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、４−（３−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリルイミン（１７８ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４ｍｇ，０．０４８９ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６０ｍｇ，０．０９７８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１４１ｍｇ，１．４６７ｍｍｏｌ）及びトルエン（８ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を１２０℃まで加熱し、１６時間攪拌してから反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，７８％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．
工程７：４−（３−アミノ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）とクエン酸（１５０ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を室温で２時間攪拌してから濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、４−（３−アミノ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、茶色固体（１２０ｍｇ，８９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．
工程８：４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−アミノ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，４６ｍｇ，１．１５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（５ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してから、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１６５ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き２時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（２０ ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５０ ｍｇ，４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．
工程９：４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，８ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（５ ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してからヨードメタン（２８ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き２時間した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．
工程１０：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，５ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌してから濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（５０ｍｇ，７６％）を得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．
工程１１：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００４１）
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（５０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（２４ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合させ、反応液を２時間加熱・還流し室温まで冷却し、ろ過してから濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２１ｍｇ，３２％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２６（ｍ，２Ｈ），７．２３２（ｔ，２Ｈ），６．６９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７６（ｍ，１Ｈ），４．４８０（ｍ，１Ｈ），４．２０９（ｍ，１Ｈ），４．０５０（ｍ，１Ｈ），３．７６８（ｍ，５Ｈ），３．５９９（ｓ，３Ｈ），３．１１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８９（ｑ，２Ｈ），２．５８４（ｔ，４Ｈ），１．３０４（ｔ，３Ｈ）．
実施例９ Ｓ−００４３：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：５−ブロモ−２−フルオロニコチンオキシム
５−ブロモ−２−フルオロニコチン（３．０ｇ，１４．７０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に塩酸ヒドロキシルアミン（１．１１ｇ，１６．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、そして酢酸エチルにより精製した（５００ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−ブロモ−２−フルオロニコチンオキシムを得、白色固体（２．９ｇ，９１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．
工程２：５−ブロモ−２−フルオロニコチノニトリル
５−ブロモ−２−フルオロニコチンオキシム（２．８３ｇ，１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に塩化ホスホリル（１５．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃まで加熱し５時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、そして酢酸エチルにより精製した（１５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−ブロモ−２−フルオロニコチノニトリルを得、茶色固体（２．５ｇ，９７％）であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５−８．８７（ｍ，１Ｈ）８．６７−８．６８（ｍ，１Ｈ）
工程３：５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
５−ブロモ−２−フルオロニコチノニトリル（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）とエチルヒドラジンシュウ酸塩（１．２２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１３０℃まで加熱し、１６時間攪拌し濃縮した。反応液に水を加え、酢酸エチルにより精製した（５００ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（２００ ｍＬｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−１００％）して、５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを得、黄色固体（１８０ｍｇ，１５％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．
工程４：２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（３ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，５４ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１９６ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌し；さらにヨードメタン（１０５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、茶色固体（６０ｍｇ，１７％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．
工程５：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（４８．３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．８ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（７．７ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２４．９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を８５℃まで加熱し１．５時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、茶色固体（４０ｍｇ，５４％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．
工程６：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌してから濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、茶色固体（３０ｍｇ，９１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．
工程７：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００４３）
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（１９．４ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２６．４ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱・還流し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（７．９ｍｇ，２０％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５；１Ｈ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４７（ｍ，４Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，３Ｈ）．
実施例１０ Ｓ−００４４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンオキシム
２−ブロモ−５−フルイソオロニコチン（５００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に塩酸ヒドロキシルアミン（１８５ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、そして酢酸エチルにより精製した（１００ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（５０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンオキシムを得、白色固体（４９７ｍｇ，９２％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．
工程２：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンオキシム（４９７ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２０ｍＬ）に塩化ホスホリル（２．７２ｇ，１８．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃まで加熱し、５時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、そして酢酸エチルにより精製した（１００ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリルを得、茶色固体（４４０ｍｇ，９６％）であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）８．３４−８．３５（ｍ，１Ｈ）
工程３：５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル（４４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）とエチルヒドラジンシュウ酸塩（６６０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１３０℃まで加熱し、１６時間攪拌し濃縮した。反応液に水を加え、酢酸エチルにより精製した（５００ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（２００ｍＬｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−１００％）して、５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミンを得、黄色固体（２２０ｍｇ，４１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．
工程４：２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２２０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（３ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，６５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌し；さらにヨードメタン（１２７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、茶色固体（８０ｍｇ，１９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．
工程５：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（６４．４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５．６９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（１０．２４ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３３．１１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を８５℃まで加熱し、１．５時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（３０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、茶色固体（５０ｍｇ，８１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．
工程６：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌してから濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、茶色固体（３３ｍｇ，８０％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．
工程７：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００４４）
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（２１．４２ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２９．３ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱・還流してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１０．７ｍｇ，２６％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４７（ｍ，４Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，３Ｈ）．
実施例１１ Ｓ−００４５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：５−ブロモ−２−フルオロニコチンオキシム
塩酸ヒドロキシルアミン（３８３ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（５８３ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合液に溶解させ、そして５−ブロモ−２−フルオロニコチン（１．０８ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え希釈し、そして酢酸エチルにより精製した（１５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−ブロモ−２−フルオロニコチンオキシムを得、白色固体（９２０ｍｇ，８４％）であった。精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．９．
工程２：５−ブロモ−２−フルオロニコチノニトリル
５−ブロモ−２−フルオロニコチンオキシム（９２０ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に塩化ホスホリル（５．１８ｇ，３３．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃まで加熱し、５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム溶液によりｐＨ＝７〜８になるように調整し、そして酢酸エチルにより精製した（１００ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−ブロモ−２−フルオロニコチノニトリルを得、ピンク色固体（７１０ｍｇ，８４％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。
工程３：１−（３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルケトン
５−ブロモ−２−フルオロニコチノニトリル（７１０ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．３０ｇ，７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（８ｍＬ）に１−ヒドロアセトン（２６１ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、反応液を希釈し、飽和ブライン（１０ｍＬｘ２）と水（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、１−（３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルケトンを得、黄色固体（３３２ｍｇ，３７％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．９．
工程４：２−（（２−アセチル−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
１−（３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルケトン（３３２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（４ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１５６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で０．５時間攪拌し、そして２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き１時間攪拌して；さらにヨードメタン（３７０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（５０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、２−（（２−アセチル−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（１７３ｍｇ，２８％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．６．
工程５：２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−アセチル−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１７３ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）及びトリエチルシリル（１．５ｍＬ）の混合液を８０℃で７時間攪拌した。真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、さらに水で洗浄し（５０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（６４ｍｇ，３８．１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．８．
工程６：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（６３ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（５１ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．２９ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（４．１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３３ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を７５℃まで加熱し、１時間攪拌してから室温まで冷却した酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、反応液を希釈し、飽和ブラインで洗浄し（５０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、黄色固体（５３ｍｇ，６９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．０．
工程７：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，１ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌してから濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（３０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（４１ｍｇ，９４％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．０．
工程８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４１ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（１９．８ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３７ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱・還流してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、目的物２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、白色固体（２．９ｍｇ，５．７％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１２ Ｓ−００４６：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンオキシム
塩酸ヒドロキシルアミン（２８１ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（４２９ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合液に溶解させ、そして２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン（７５０ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え希釈し、そして酢酸エチルにより精製した（１５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンオキシムを得、黄色固体（７５４ｍｇ，９４％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．９．
工程２：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンオキシム（７５４ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に塩化ホスホリル（４．２４ｇ，２７．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５時間加熱・還流した。反応液を濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム溶液によりｐＨ＝７〜８になるように調整し、そして酢酸エチルにより精製した（１００ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１００ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリルを得、茶色油状物（６３７ｍｇ，９１．８％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。
工程３：１−（３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチルケトン
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル（６３７ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．０６ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（５ｍＬ）に１−ヒドロアセトン（２３５ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、反応液を希釈し、飽和ブライン（１００ｍＬｘ２）と水（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、１−（３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチルケトンを得、黄色固体（２７１ｍｇ，３４％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．９．
工程４：２−（２−アセチル−５−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
１−（３−アミノ−５−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチルケトン（２７１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（３ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，８５ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌し、そして２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２５５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き０．５時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（５０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、２−（２−アセチル−５−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（２５１ｍｇ，５１．４％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．８．
工程５：２−（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（２−アセチル−５−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２５１ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）及びトリエチルシリル（１．５ｍＬ）の混合液を８０℃で７時間攪拌した。真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、さらに水で洗浄し（５０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（１４１ｍｇ，５８％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．８．
工程６：２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（９７ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（４ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１３ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、そしてヨードメタン（３１ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２０分間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（５０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（６１ｍｇ，６１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．８．
工程７：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（６１ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（５０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．４０ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（４．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３２ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を７５℃まで加熱し、１時間攪拌してから室温まで冷却した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、反応液を希釈し、飽和ブラインで洗浄し（５０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、黄色固体（２０ｍｇ，２７％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３．
工程８：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，１ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合液を室温で２時間攪拌してから濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（３０ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（１６ｍｇ，９７％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．０．
工程９：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１６ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（１０ｍｇ，０．０６９３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４．４ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱・還流してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、目的物２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００４６を得、白色固体（３．０ｍｇ，１５％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３ Ｓ−００２７：４−（３，４−ジフルオロフェニル）２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
合成工程はＳ−００２５と類似する。００２７Ｃ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２，００２７Ｄ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８，００２７Ｅ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８，Ｓ−００２７：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．５８（ｍ，６Ｈ），３．７９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４ Ｓ−００２９：２−（４−（２−エチル−７−フルオロ−３−（（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（メチル）アミン）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル−１−オン
Figure 2021513551
合成工程はＳ−００２５と類似する。００２９Ｄ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０，００２９Ｅ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６，００２９Ｆ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６，Ｓ−００２９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．５９（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５ Ｓ−００８０：２−（４−（２−エチル−７−フルオロ−３−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミン）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル−１−オン
Figure 2021513551
合成工程はＳ−００２５と類似する。００８０Ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４，００８０Ｃ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０，００８０Ｄ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０，Ｓ−００８０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．５９（ｍ，６Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６ Ｓ−００４０：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：５−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステル
４−Ｂｏｃ−アミノピリジン（１９４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に（１０ｍＬ）に２，４−ジニトロフェニルヒドロキシルアミン（１９９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃まで加熱し、１６時間攪拌してから濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（５ｍＬ）により希釈し、そして２−ペンチン酸エチル（１２６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き１６時間した。反応液を酢酸エチルにより精製し（２０ｍＬｘ３）、有機相を合併し、水で洗浄し（２０ｍＬｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、５−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステルを得、黄色固体（２００ｍｇ，６０％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．
工程２：５−アミノ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステル
５−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステル（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、そしてジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）により精製し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮して、５−アミノ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステルを得、黄色固体（１４０ｍｇ，９９％）であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．
工程３：５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステル
０℃で、５−アミノ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステル（１４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）と臭化水素酸（３３％の酢酸溶液，４ｍＬ）の混合液に水（２ｍＬ）と臭化銅（２５５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液の温度を室温まで上昇させ、１０分間攪拌してから０℃まで冷却し、ゆっくり亜硝酸ナトリウム（６９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で引き続き３時間攪拌し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液のｐＨ＝１０になるように調整してから酢酸エチルにより精製し（３０ｍＬｘ３）有機相を合併し、水で洗浄し（２０ｍＬｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステルを得、黄色油状物（１５０ｍｇ，８４％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．
工程４：５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステル（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合液に水酸化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６時間加熱・還流した。反応液を濃縮し、残留物を塩酸溶液（１Ｎ，１５ｍＬ）により中和させ、析出された固体をろ過し水で洗浄して（１０ｍＬ）、５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を得、黄色固体（１３５ｍｇ，９９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．
工程５：５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−Ｂｏｃ−アミノ
５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（７００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にジフェニルホスホリルアジド（２．１５ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。濃縮してから、ｔ−ブトキシド（２０ｍＬ）を加え、そして１６時間加熱・還流した。反応液を濃縮し、５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−Ｂｏｃ−アミノの粗製品（８８５ｍｇ）を得、黄色油状物であり、そのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．
工程６：５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−Ｂｏｃ−アミノ（８８５ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，５ｍＬ）を加え、反応液を室温で４時間攪拌し、反応液を濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）により中和させ、そしてジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）により精製し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮し、残留物を分取−ＴＬＣにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）して、５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンを得、黄色固体（４５ｍｇ，７％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．
工程７：２−（５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，２５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（３ｍＬ）を室温で１０分間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、ジクロロメタンにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、２−（５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（３０ｍｇ，３２％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．
工程８：２−（（５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メチルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（１ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌してからヨードメタン（１０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メチルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（１８ｍｇ，５８％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．
工程９：４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メチルアミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１８ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を７５℃まで加熱し、１．５時間攪拌し、反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、黄色油状物（１０ｍｇ，４５％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．
工程１０：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，１ｍＬ）の混合液を室温で６時間攪拌し、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色油状物（８ｍｇ，９７％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．
工程１１：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合させ、反応液を６時間加熱・還流し室温まで冷却し、ろ過してから濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３ｍｇ，３０％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄ，，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７ Ｓ−００６８：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
合成工程はＳ−００３５と類似する。００６８Ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１，００６８Ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５，００６８Ｃ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５，Ｓ−００６８：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５０（ｍ，１Ｈ），７．４１５（ｍ，１Ｈ），６．６１３（ｓ，１Ｈ），４．５７０（ｍ，１Ｈ），４．５２２（ｍ，１Ｈ），４．２１１（ｍ，１Ｈ），４．０５０（ｍ，１Ｈ），３．７４５（ｍ，５Ｈ），３．６０５（ｓ，３Ｈ），３．１１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１４（ｑ，２Ｈ），２．６６８（ｓ，３Ｈ），２．５７５（ｍ，４Ｈ），１．３０６（ｔ，３Ｈ）．
実施例１８ Ｓ−００３０：６−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
Figure 2021513551
工程１：３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジン
アルゴンガスの保護で、２−クロロニコチノニトリル（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．５４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．６ｇ，０．５ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）と炭酸カリウム（３．４５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）をジオキサン（２４ｍＬ）と水中（５ｍＬ）で混合させ、８０℃まで加熱し一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却してからろ過し、濾液を酢酸エチルにより精製し、濃縮して、得られた粗製品を酢酸エチルとｎ−ヘプタンにより再結晶させ、３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジンを得、黄色固体（１．６２ｇ，８２％）であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジン １−オキシド
０℃で、３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１．６２ｇ，８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）に３−クロロ過安息香酸（４．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で２０時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウムを加え、引き続き１０分間攪拌した。水を加えクエンチ反応を行い、そして酢酸エチルにより精製しし、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液とブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。得られた粗製品を酢酸エチルとｎ−ヘプタンにより再結晶させ、３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジン１−オキシドを得、灰色固体（１．３４ｇ，７６．６％）であった。ＬＣ−ＭＳ：２１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピリジン１−オキシド（５５０ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（１０ｍＬ）の混合液を１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応液にゆっくり氷水を加えクエンチ反応を行い、そして固体炭酸ナトリウムを加え溶液をｐＨ＝８になるように調整した。酢酸エチルにより反応液を精製し（１００ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）して、６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（３５０ｍｇ，５８％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ］＋＝２３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程４：６−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（１２０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（８ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，３４ｍｇ，１．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１５分間攪拌し、そして６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（１０８ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き１時間攪拌し；さらにヨードメタン（０．３５ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（３０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝５／１）して、６−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリルを得、黄色固体（１００ｍｇ，４６％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．５９（ｍ，６Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：４−（３−（（５−シアノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、６−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（１００ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（１９８．９ｍｍｏｌ，１．０６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．８ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（６．４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４１．４ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を７５℃まで加熱し、２時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）して、４−（３−（（５−シアノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、黄色油状物（８０ｍｇ，６５％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４
工程６：６−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
４−（３−（（５−シアノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，４ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌し、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、６−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリルを得、黄色固体（５０ｍｇ，７６％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．
工程７：６−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
６−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（２３．７ｍｏｌ，０．１５８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４３．９ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃まで加熱し２時間攪拌してから濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）して、６−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリルＳ−００３０（２２．８ｍｇ，３６％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．３＠５．３７ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，７２Ｈ），５．０４−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１４Ｈ），３．２４−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，３Ｈ）．
実施例１９ Ｓ−００５８：２−（エチル（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（エチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−アミン（１００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液、５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１０分間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（８９ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で１時間攪拌した。そしてヨードエタン（７１ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１５ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、２−（（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（エチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（５１ｍｇ，２６％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミン）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート
マイクロウェーブ反応用バイアルに２−（（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（エチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（４８ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（３ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）及びトルエン（４ｍＬ）を加えた。反応液を窒素ガスの保護で、８０℃まで加熱し、１．５時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミン）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレートを得、黄色固体（３０ｍｇ，６１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．
工程３：２−（エチル（２−エチル−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミン）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（３０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，４ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌してから濃縮し、炭酸ナトリウム溶液を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、酢酸エチルにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（エチル（２−エチル−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルを得、黄色固体（１８ｍｇ，７３％ ｙｉｅｌｄ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．
工程４：２−（エチル（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００５８）
２−（エチル（２−エチル−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（１２ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱・還流してから室温まで冷却しろ過してから濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（エチル（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００５８（１．５ｍｇ，７％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．０＠５．４９ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，６Ｈ）．
実施例２０ Ｓ−００６９：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，９ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（５ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（５５ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き２時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．２．
工程２：４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）エチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，５ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（４ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してからヨードメタン（１６ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き２時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）エチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．
工程３：２−（エチル（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）エチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，４ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌して、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３０ｍｇ，６０％）を得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３．
工程４：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル Ｓ−００６９
２−（エチル（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（１４ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に混合させ、反応液を２時間加熱・還流し室温まで冷却し、ろ過してから濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００６９（１０ｍｇ，２７％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．１＠６．４５ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２１（ｍ，２Ｈ），７．２３１（ｍ，２Ｈ），６．６１４（ｓ，１Ｈ），４．５６８（ｍ，１Ｈ），４．４７７（ｍ，１Ｈ），４．２０８（ｍ，２Ｈ），４．０４９（ｍ，１Ｈ），３．８４６（ｍ，１Ｈ），３．７５２（ｍ，５Ｈ），３．１０８（ｓ，２Ｈ），２．７１７（ｑ，２Ｈ），２．６７７（ｓ，３Ｈ），２．５７３（ｍ，４Ｈ），１．３３３９（ｔ，６Ｈ）．
実施例２１ Ｓ−００７０：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：（Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．０９６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５７ｍｇ，３．２８８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４２３ｍｇ，３．２８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）をチューブ中で９０℃まで加熱し、１８時間攪拌して、反応液を室温まで冷却しろ過してから濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）して、（Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ ｍｇ，３９％）を得、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．
工程２：（Ｒ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
グローブボックスにおいて、（Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリルイミン（１５６ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５３ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（８２ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を１００℃まで加熱し、１６時間攪拌してから、反応液を室温まで冷却し、ろ過してから濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）して、（Ｒ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，７６％）を得、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３．
工程３：（Ｒ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）とクエン酸（１２８ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を室温で１時間攪拌し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）して、（Ｒ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、黒色油状物（１１２ｍｇ，９０％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３．
工程４：（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１４ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（５ｍＬ）を０℃で１５分間攪拌し、そして２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（７１ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き１６時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）して、（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、黄色固体（６０ｍｇ，３１％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．８．
工程５：（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，５ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（２ｍＬ）を０℃で１５分間攪拌し、そしてヨードメタン（０．０６ｍＬ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに１時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）して、（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、黄色油状物（５４ｍｇ，９０％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．０．
工程６：（Ｒ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，２ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌し、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、（Ｒ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４０ｍｇ，９０％）を得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
工程７：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル Ｓ−００７０
（Ｒ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（１７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３３．５ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合させ、反応液を２時間加熱・還流し室温まで冷却し、ろ過してから濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００７０（１５．３ｍｇ，２７％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．２＠１０．１８ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２２ Ｓ−００７１：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：（Ｓ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２９ｍｇ，１．６４８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２１２ｍｇ，１．６４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）をチューブ中で９０℃まで加熱し、１８時間攪拌して、反応液を室温まで冷却しろ過してから濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝３／１）して、（Ｓ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，３８％）を得、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．
工程２：（Ｓ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
グローブボックスにおいて、（Ｓ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリルイミン（７４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２６ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を１００℃まで加熱し、１６時間攪拌し、反応液を室温まで冷却しろ過してから濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）して、（Ｓ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，６９％）を得、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．
工程３：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，２．２１４ｍｍｏｌ）とクエン酸（８２ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を室温で１時間攪拌し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）して、（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、黒色油状物（５０ｍｇ，９４％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．
工程４：（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，４ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（５ｍＬ）を０℃で１５分間攪拌し、そして２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き１６時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）して、（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、黄色固体（２５ｍｇ，２９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．
工程５：（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，２ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（２ｍＬ）を０℃で１５分間攪拌し、そしてヨードメタン（０．０２ｍＬ，０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに１時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）して、（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、黄色油状物（２０ｍｇ，９０％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．
工程６：（Ｓ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，１ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌し、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、（Ｓ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１５ｍｇ，９０％）を得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
工程７：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
（Ｓ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１５ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（２３．７ｍｏｌ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３．９ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合させ、反応液を２時間加熱・還流し室温まで冷却し、ろ過してから濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００７１（４．５ｍｇ，２５％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．０＠１０．１４ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２３ Ｓ−００７４：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：（Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３５ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９４．５ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１９１ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）をチューブ中で９０℃まで加熱し、１８時間攪拌して、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、（Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，６９．３％）を得、無色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１．
工程２：（Ｒ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
グローブボックスにおいて、（Ｒ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリルイミン（１２４ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１ｍｇ，０．０３４３ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４３ｍｇ，０．０６８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９９ｍｇ，１．０３１ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を１１０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、（Ｒ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｍｇ，８１．８％）を得、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３．
工程３：（Ｒ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）とクエン酸（１３５ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）を室温で３時間攪拌し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−４０％）して、（Ｒ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、紺色油状物（１０４ｍｇ，９９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２．
工程４：（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，３３．４ｍｇ，０．８３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（５ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（６６ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き１６時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、黄色油状物（１５１ｍｇ，９４％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．２．
工程５：（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，２１ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（３ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してからヨードメタン（３４ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに１時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、黄色油状物（５１ｍｇ，３３％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．２．
工程６：（Ｒ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
（Ｒ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，１ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌して、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、（Ｒ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３５ｍｇ，８４％）を得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３．
工程７：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００７４）
（Ｒ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（２２ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合させ、反応液を３時間加熱・還流し、室温まで冷却し、ろ過してから濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００７４（１４ｍｇ，３２．５％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．０＠９．９８ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．３９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４ Ｓ−００７５：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：（Ｓ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３５ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９４．５ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１９１ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）をチューブ中で９０℃まで加熱し、１８時間攪拌して、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、（Ｓ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ，７７．５％）を得、無色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１．
工程２：（Ｓ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
グローブボックスにおいて、（Ｓ）−４−（３−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリルイミン（１３９ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３８２ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４８ｍｇ，０．０７７０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１１１ｍｇ，１．１５６ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用バイアル中で混合させ、反応液を１１０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、（Ｓ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，８２．３％）を得、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３．
工程３：（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−４−（３−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）とクエン酸（１５２ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）を室温で３時間攪拌し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−４０％）して、（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、紺色油状物（１０６ｍｇ，８９．７％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３．
工程４：（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，３４ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（５ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（６７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き１６時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、黄色油状物（１４７ｍｇ，９０％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．２．
工程５：（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４７ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，２０．４ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（３ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してからヨードメタン（３２．６ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに１時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、黄色油状物（６３ｍｇ，４１．９％）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．２．
工程６：（Ｓ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
（Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチルアミン−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−ぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，１ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌して、そして濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、（Ｓ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（５０ｍｇ，９５％）を得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３．
工程７：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００７５）
（Ｓ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（５０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（３０．４ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４２．２ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合させ、反応液を３時間加熱・還流し、室温まで冷却し、ろ過してから濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル Ｓ−００７５（２１ｍｇ，３４％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．０＠９．９８ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５ Ｓ−００８２：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）エチルアミン）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１１ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（３ｍＬ）を０℃で１０分間攪拌してからヨードエタン（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で引き続き２時間攪拌した。反応液に水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１５ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）エチルアミン）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ，９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．
工程２：２−（エチル（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）エチルアミン）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌してから濃縮し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（エチル（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２８ｍｇ，４８％）を得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．
工程３：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル Ｓ−００８２
２−（エチル（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（１１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合させ、反応液を２時間加熱・還流し室温まで冷却し、ろ過してから濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００８２（１０．５ｍｇ，３０％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１＠６．２７ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．３８（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，６Ｈ）．
実施例２６ Ｓ−００９４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−ブロモ−５−フルオロピリジン １−オキシド
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３．０ｇ，１７．０４ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）溶液に過酸化水素水（５ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、そして水（２０ｍＬ）を加えクエンチし、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を飽和ブラインで洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロピリジン １−オキシド（２．９８ｇ，９０％）を得、黄色油状物であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．７．
工程２：６−ブロモ−３−フルオロ−２−シアノピリジン
２−ブロモ−５−フルオロピリジン１−オキシド（５００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にトリメチルシリルシアニド（１．２８ｇ，１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃まで加熱し１６時間攪拌し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、６−ブロモ−３−フルオロ−２−シアノピリジン（１００ｍｇ，２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．７．
工程３：５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
６−ブロモ−３−フルオロ−２−シアノピリジン（６００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）とエチルヒドラジン シュウ酸塩（２．２５ｇ，１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１３０℃まで加熱し１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×３）。有機相を飽和ブラインで洗浄し（４０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ，１４％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，３３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（９８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルにより精製し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸により乾燥し、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（７１ｍｇ，３９％）を得、黄色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．０．
工程５：２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（７１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌して、ヨードメタン（２３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を室温で２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えクエンチし、酢酸エチルにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（６５ｍｇ，８９％）を得、茶色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．０．
工程６：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（２０５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）とナトリウムｔ−ブトキシド（６５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に混合させ、７５℃まで加熱し２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈した。そして水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ，１６％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３．
工程７：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を塩酸（４Ｎの１，４−ジオキサン溶液，２ｍＬ）に溶解させ、反応混合液を室温で４時間攪拌して濃縮した。炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルにより精製した（５ｍＬ×３）。有機相を飽和ブラインで洗浄し（４ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１１ｍｇ，６８％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２．
工程８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００９４）
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１１ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（７ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混合させ、２時間加熱・還流した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００９４（２．１ｍｇ，１５％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．０＠７．４６ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７ Ｓ−００９５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジニル−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン １−オキシド
２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン（１．０ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液に過酸化水素（４ｍＬ）を加え、反応液を８０℃まで加熱し１６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン１−オキシド００９５Ａ（２．９８ｇ，９０％黄色油状物）を得、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程２：６−ブロモ−３−フルオロ−４−メチル−２−シアノピリジン
２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン １−オキシド００９５Ａ（２．５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にトリメチルシリルシアニド（５．９ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．９ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃まで加熱し１６時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、６−ブロモ−３−フルオロ−４−メチル−２−シアノピリジン００９５Ｂ（５００ｍｇ，１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４（ＬＣ−ＭＳ方法 Ａ）。
工程３：５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
６−ブロモ−３−フルオロ−４−メチル−２−シアノピリジン００９５Ｂ（５００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）とエチルヒドラジン シュウ酸塩（２．７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃まで加熱し２時間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン００９５Ｃ（１５０ｍｇ，２５％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５（ＬＣ−ＭＳ 方法Ｂ）。
工程４：２−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン００９５Ｃ（１４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（４ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油，２０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、さらに２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１９６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。氷水（１０ｍＬ）によりクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、２−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９５Ｄ（１４０ｍｇ，５５％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程５：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９５Ｄ（１３０ ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２７８ｍｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して、ヨードメタン（４０ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水（１０ｍＬ）によりクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９５Ｅ（１００ｍｇ，８７％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１、（ＬＣ−ＭＳ 方法Ｂ）。
工程６：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいてチューブに２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９５Ｅ（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボキシｔ−ブチルエステル（３９６ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１３ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を加え、８５℃まで加熱し、２時間反応した。室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え希釈した。有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル００９５Ｆ（５５ｍｇ，５１％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７、（ＬＣ−ＭＳ 方法Ｂ）。
工程７：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ００９５Ｆ（５５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の塩酸（４Ｎ １，４−ジオキサン，３ｍＬ）溶液を室温で１時間反応した。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ００９５Ｇ（４０ｍｇ，９０％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７、（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジニル−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ００９５Ｇ（４０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジニル−１−イル）エチルケトン（２５ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３４ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を還流するまで加熱し、２時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１５％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジニル−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００９５（１７．３ｍｇ，３５％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．０＠７．８５７ｍｉｎ（方法Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．３４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，７Ｈ）．
実施例２８ Ｓ−００９７：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：１−（３−アミノ−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルケトン
６−ブロモ−３−フルオロイソニコチノニトリル（１２００ｍｇ，６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１９５６ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（５ｍＬ）溶液に１−ヒドロアセトン（４４４ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）により希釈し、飽和ブライン（１００ｍＬ×２）と水（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、１−（３−アミノ−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルケトン（１０００ｍｇ，６６％）を得、黄色固体であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２６Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｂｒ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２−（（２−アセチル−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
１−（３−アミノ−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルケトン（１０００ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（６ｍＬ）溶液にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，３１５ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌し、そして２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（９３７ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き３０分間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×２）。有機相を飽和ブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、２−（（２−アセチル−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（９５０ｍｇ，５３％）を得、茶色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．９．
工程３：２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−アセチル−５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（９５０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）とトリエチルシリル（６ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させ、８０℃まで加熱し１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、さらに水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３７５ｍｇ，４０％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．０．
工程４：２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１３５ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（５ｍＬ）溶液にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１８ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌して、そしてヨードメタン（４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌した。反応液水（５０ｍＬ）によりクエンチし、そして酢酸エチルにより精製した（５０ｍＬ×２）。有機相を飽和ブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４４ｍｇ，３２％）を得、茶色液体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．９．
工程５：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４４ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（９４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ，０．００４８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（３ｍｇ，０．００９６ｍｍｏｌ）とナトリウムｔ−ブトキシド（２８ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に混合させ、１００℃まで加熱し２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルにより希釈した。そして水で洗浄し（５０ ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝３０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ，６３％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．０．
工程６：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミン）−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｎの１，４−ジオキサン溶液，２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し濃縮した。炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、溶液を弱アルカリ性になるように調整し、酢酸エチルにより精製した（３０ｍＬ×２）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２７ｍｇ，９７％）を得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．１．
工程７：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００９７）
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル（１７ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間還流し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００９７（２．８ｍｇ，８％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．０＠８．９２ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２９ Ｓ−００９８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−アミン
６−クロロピリジン−３−アミン（５．０ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）と１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（９．６５ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（５０ｍＬ）混合液を室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え希釈し、順次水、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−１０％）して、６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−アミン００９８Ａ（６．０ｇ，６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．０＠１．５７ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程２：２−（ブチル−１−アルケニル）−６−クロロピリジン−３−アミン
６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−アミン００９８Ａ（６．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）、ブチル−１−トリメチルシリルアセチレン（５．９５ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．１６ｇ，７０．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８２８ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（４４８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液を８５℃まで加熱し３時間反応した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え希釈し、有機相を順次水、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−１０％）して、２−（ブチル−１−アルケニル）−６−クロロピリジン−３−アミン ００９８Ｂ（２．３ｇ，５４％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．１＠１．５９ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程３：５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
２−（ブチル−１−アルケニル）−６−クロロピリジン−３−アミン００９８Ｂ（２．３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジノン−２−オン（１５ｍＬ）混合液を８５℃まで加熱し、１６時間反応した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え希釈し、有機相を順次水、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン００９８Ｃ（２．２ｇ，９５％，茶色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．２＠１．５１ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程４：５−クロロ−２−エチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン００９８Ｃ（１．１ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）と硝酸カリウム（１．２ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）の硫酸（１０ｍＬ）溶液を０℃で２時間反応した。炭酸水素ナトリウム水溶液により溶液をｐＨ＝７〜８になるように調整し、ろ過してからケーキを水で洗浄し、真空乾燥し、５−クロロ−２−エチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン００９８Ｄ（１．０ｇ，７３％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．１＠１．４７ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程５：５−クロロ−２−エチル−３−ニトロ−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−クロロ−２−エチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン００９８Ｄ（５００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１０７ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）と４−トルエン−１−スルホニルクロリド（５０７ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１０ｍＬ）溶液を室温で１６時間反応した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え反応液を希釈し、有機相を順次水、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、５−クロロ−２−エチル−３−ニトロ−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン００９８Ｅ（５２０ｍｇ，６２％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１＠１．９３ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程６：５−クロロ−２−エチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン
５−クロロ−２−エチル−３−ニトロ−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン００９８Ｅ（５２０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、鉄粉（３０６ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合させ、６０℃まで加熱し、２時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ろ過し、濾液を濃縮して、残留物を再び酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、順次水、飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、５−クロロ−２−エチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン００９８Ｆ（４００ｍｇ，８３％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１＠１．８５ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程７：２−（５−クロロ−２−エチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−クロロ−２−エチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン００９８Ｆ（１６０ ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（２８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（４ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１６４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝１０−２５％）して、２−（５−クロロ−２−エチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９８Ｇ（１５０ｍｇ，５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．０．＠２．０４ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程８：２−（（５−クロロ２−エチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−クロロ−２−エチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９８Ｇ（１８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１６０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液を室温で１時間反応した。水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（５−クロロ−２−エチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９８Ｈ（１８０ｍｇ，９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６＠２．４１ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程９：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−アミノ−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−（（５−クロロ２−エチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９８Ｈ（１４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２ｍｇ，０．０９７８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２０４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に混合させ、９０℃まで加熱し、１６時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝１０−３５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−アミノ−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル００９８Ｉ（９０ｍｇ，４７％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６．１．＠２．３８ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程１０：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−アミノ−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ００９８Ｉ（４８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎジオキサン，４ｍＬ）のジオキサン溶液を室温で１時間反応した。反応液を濃縮し、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ００９８Ｊ（４５ｍｇ，９５％，黄色固体）を得、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．１．＠１．７３ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程１１：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９８Ｊ（４５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に混合させ、反応液を４時間加熱・還流した。ろ過してから濾液を濃縮し、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９８Ｋ（粗製品，茶色固体）を得、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２９．１＠１．６６ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程１２：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９８Ｋ（粗製品）とテトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，２ｍＬ）の混合液を室温で１６時間反応した。残留物を高圧逆相カラムクロマトグラフィーにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００９８（５．５ｍｇ，１４．５％ ２ステップ収率，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．３＠８．６１ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法Ｄ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ）），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
実施例３０ Ｓ−００９９：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソアセチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソ酢酸メチル
３−ヒドロキシアクリジン塩酸塩（８００ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）、クロログリオキシル酸メチル（８９５ｍｇ，７．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８８３ｍｇ，１４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に混合させ、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソ酢酸メチル（６００ｍｇ，６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．
工程２：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソ酢酸
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソ酢酸メチル（６００ｍｇ，１．８８６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（９０ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）の混合溶液の中で５０℃まで加熱し、１時間攪拌してから反応液を室温まで冷却し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）ｗａｓを加え溶液をｐＨ＝５になるように調整し、そして反応液を濃縮し、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソ酢酸（３００ｍｇ，５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６．
工程３：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソアセチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−００９９）
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソ酢酸（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（５ｍＬ）に混合させ、５０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソアセチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−００９９（２０ｍｇ，３２％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４＠９．１３ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３２（ｍ，２Ｈ），７．２３９（ｍ，２Ｈ），６．６６９（ｓ，１Ｈ），４．６３７（ｍ，１Ｈ），４．４１８（ｍ，１Ｈ），４．３０１（ｍ，２Ｈ），４．０１３（ｍ，１Ｈ），３．３．７９８（ｍ，５Ｈ），３．６９２（ｍ，２Ｈ），３．６３８（ｍ，２Ｈ），３．６１２（ｓ，３Ｈ），２．７２７（ｑ，２Ｈ），２．６９６（ｓ，３Ｈ），１．３１５（ｔ，３Ｈ）．
実施例３１ Ｓ−０１００ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（５−（４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロアセチルクロリド（２８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に混合させ、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−８０％）して、２−（（５−（４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（６０ｍｇ，５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．
工程２：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル Ｓ−０１００ ＣＰ
２−（（５−（４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（６０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアクリジン塩酸塩（２４ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に混合させ、反応液を６０℃まで加熱し、２時間攪拌してから室温まで冷却したろ過してから濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１００ ＣＰ（１４．５ｍｇ，２２．６％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０＠７．７４ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３５（ｍ，２Ｈ），７．２４２（ｍ，２Ｈ），６．６４１（ｓ，１Ｈ），４．３７６（ｍ，１Ｈ），３．７６７（ｍ，４Ｈ），３．７２３（ｍ，２Ｈ），３．６６２（ｍ，２Ｈ），３．６１１（ｓ，３Ｈ），３．５７２（ｍ，２Ｈ），３．４８９（ｓ，２Ｈ），２．９９６（ｍ，２Ｈ），２．７２５（ｑ，２Ｈ），２．６８９（ｓ，３Ｈ），１．３１５（ｔ，３Ｈ）．
実施例３２ Ｓ−０１０２ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（ベンジルオキシ）エタンスルホン酸
（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（６００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）と亜硫酸ナトリウム（４３４ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解させ、１００℃まで加熱し、６時間攪拌してから濃縮して白色固体を得た。白色固体にメタノール（２０ｍＬ）を加え、５０℃まで加熱し、２０分間攪拌してからろ過し、濾液を濃縮して２−（ベンジルオキシ）エタンスルホン酸（４９０ｍｇ，７４％）を得、白色固体であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ）．
工程２：２−（ベンジルオキシ）エタンスルホニルクロリド
２−（ベンジルオキシ）エタンスルホン酸（４９０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１６ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．５ｍＬ，８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃まで加熱し、５時間攪拌してからろ過し、濾液を濃縮して２−（ベンジルオキシ）エタンスルホニルクロリド（４００ｍｇ，７５％）を得、黄色油状物であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。
工程３：２−（（５−（４−（２−（ベンジルオキシ）エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１００ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）エタンスルホニルクロリド（２５３ｍｇ，１．０８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、２５℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、２−（（５−（４−（２−（ベンジルオキシ）エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４５ｍｇ，３１％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０．９．
工程４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル Ｓ−０１０２ＣＰ
２−（（５−（４−（２−（ベンジルオキシ）エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、８０℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１０２ＣＰ（１０．１ｍｇ，２６％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．８＠８．８８ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１１．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３ Ｓ−０１０３ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（２−エチル−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロリド（１３ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混合させ、反応液を室温で２時間攪拌してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（（２−エチル−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１０３ＣＰ（１４．７ｍｇ，４１％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．１＠１０．５３ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２９−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３４ Ｓ−０１０４ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）ピラゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン
炭酸カリウム（１３９１ｍｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）にアゼチジン塩酸塩−３−オール（５５０ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。０℃まで温度を下げ、ゆっくり２−ブロモアセチルブロミド（１０１４ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応した。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）により精製し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（２８０ｍｇ，２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４、（ＬＣ−ＭＳ 方法Ｂ）。
工程２：５−クロロ−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ００４１Ｃ（５５０ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）と濃硫酸（８ｍＬ）の混合液を０℃まで温度をさげ、ゆっくり濃硝酸（２１０ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間反応した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により精製した。有機相を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、５−クロロ−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン００４１Ｄ（５００ｍｇ，７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７。（ＬＣ−ＭＳ方法 Ｂ）。
工程３：５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン
５−クロロ−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン００４１Ｄ（５００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、亜鉛（２８６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２３８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン／水（２５ｍＬ）溶液を室温で２時間反応した。ろ過し濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン０１０４Ａ（４００ｍｇ，９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７（ＬＣ−ＭＳ方法 Ｂ）。
工程４：２−（（５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン０１０４Ａ（８０ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％の油分散液，３３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１９６ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応した。氷水（１０ｍＬ）によりクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、２−（（５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１０４Ｂ（７０ｍｇ，４３％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９、（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程５：２−（（５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１０４Ｂ（７０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１７１ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して、ヨードメタン（４０ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水（１０ｍＬ）によりクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、２−（（５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１０４Ｃ（１７ｍｇ，２３％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３、（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程６：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−（（５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１０４Ｃ（８０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、２−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液をマイクロ波により８０℃まで加熱し、１時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−オキシピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１０４Ｄ（１３０ｍｇ，９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７、（ＬＣ−ＭＳ 方法Ａ）。
工程７：２−（（２エチル−５−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１０４Ｄ（１３０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）の塩酸（４Ｎ／１，４−ジオキサン，３ｍＬ）溶液を室温で１時間反応した。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１０％）して、２−（（２−エチル−５−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１０４Ｅ（５０ｍｇ，５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７、（ＬＣ−ＭＳ 方法Ｂ）。
工程８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（Ｓ−０１０４ＣＰ）
２−（（２エチル−５−（３−オキシピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１０４Ｅ（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油，１３ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（３１ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応した。氷水（１０ｍＬ）によりクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１５％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１０４ ＣＰ（１４ｍｇ，２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１＠７．６５０分間（方法 Ｂ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６９（ｍ，２Ｈ），７．３７９（ｔ，２Ｈ），６．７８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５８（ｍ，１Ｈ），４．２４８（ｍ，３Ｈ），４．０１５（ｍ，３Ｈ），３．８６１（ｍ，３Ｈ），３．５８５（ｍ，３Ｈ），３．５３９（ｓ，３Ｈ），３．４３２（ｍ，２Ｈ），２．６１６（ｍ，２Ｈ），１．２１２（ｔ，３Ｈ）．
実施例３５ Ｓ−０１０５ＣＰ：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２２５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌してからヨードエタン（４２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温でさらに１時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、そして酢酸エチルにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（９４ｍｇ，８７％）を得、茶色油状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．０．
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（エチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（１７７ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（２８ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に混合させ、１００℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルにより希釈した（１０ｍＬ）。そして水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８１ｍｇ，７４％）を得、黄色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．２．
工程３：２−（エチル（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎの１，４−ジオキサン溶液，３ｍＬ）の混合液を室温で１時間攪拌して、そして濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、溶液をｐＨが弱アルカリ性になるように調整し、ジクロロメタンにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（エチル（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（７０ ｍｇ，８７％）を得、黄色固体であり、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．０．
工程４：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（エチル（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（７０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（５０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱・還流してから濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製して、２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１０５ＣＰ（６．２ｍｇ，７％）を得、白色固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１＠６．６６ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８０−４３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３６ Ｓ−０１１７：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９４Ｄ（２２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（４ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応し、さらにヨードエタン（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により精製して、有機相を水と飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１１７Ａ（２１０ｍｇ，８９％，茶色油）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．０＠２．２６ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ方法 Ａ）。
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいてチューブに２−（（５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１１７Ａ（３３５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド基）ビフェニル（２２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１０４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ ｍＬ）を加え、８０℃まで加熱し、２時間反応した。有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１１７Ｂ（１１０ｍｇ，５３％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．２＠２．５７ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ方法 Ｂ）。
工程３：２−（エチル（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１１７Ｂ（１４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の塩酸ジオキサン（４Ｎジオキサン，２ｍＬ）溶液を室温で１時間反応した。炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（エチル（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１１７Ｃ（１１５ｍｇ，９９％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１＠１．８８ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ方法 Ｂ）。
工程４：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（エチル（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１１７Ｃ（１１５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（７１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、２時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１１７（５３．６ｍｇ，３８％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１＠５．９３ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ方法 Ｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．０９−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，，１Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７ Ｓ−０１２０：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）エチルケトン
炭酸カリウム（８０３ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液に塩酸３−メチルアゼチジン−３−オール（３６０ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、温度を０℃まで下げ、ゆっくり２−ブロモアセチルブロミド（５８６ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）により精製し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）エチルケトン０１２０Ａ（２２０ｍｇ，３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．０＠１．１８ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−アミノ−２−エチルエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル００４１Ｇ（６０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％の油分散液，３３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、さらに２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１９６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応した。氷水（１０ｍＬ）によりクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２０Ｂ（３０ｍｇ，３１％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２＠２．１６ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程３：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２０Ｂ（６０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７１ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して、ヨードメタン（２７ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水（１０ｍＬ）によりクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２０Ｃ（４０ｍｇ，６５％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１＠２．０９ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程４：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２０Ｃ（４０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎ／１，４−ジオキサン，３ｍＬ）の混合液を室温で１時間反応した。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２０Ｄ（４ｍｇ，９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２＠１．６９ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２０Ｄ（４０ｍｇ，０．０８６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）エチルケトン０１２０Ａ（２７ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３６ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで加熱し、２時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１５％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１２０（１８ｍｇ，３５％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１＠７．４９ｍｉｎ（方法 Ｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６５（ｍ，２Ｈ），７．３８３（ｔ，２Ｈ），６．７５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９９（ｓ，１Ｈ），３．９９６（ｍ，２Ｈ），３．６４８（ｍ，６Ｈ），３．３２７（ｓ，３Ｈ），３．００８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１５（ｍ，２Ｈ），２．５０１（ｍ，４Ｈ），１．３４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０２（ｔ，３Ｈ）。
実施例３８ Ｓ−０１２１：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：４−（３−（（５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−アミノ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１０４Ｅ（１００ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％の鉱物油，２３ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、さらに２−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１１１ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応した。氷水（１０ｍＬ）によりクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２１Ａ（８０ｍｇ，４９％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２＠２．２３ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−（（５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２１Ａ（８０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（９４ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して、ヨードメタン（２４ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、室温引き続き２時間反応した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２１Ｂ（７０ｍｇ，８４％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３＠２．６３ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程３：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２１Ｂ（７０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）の塩酸（４Ｎ／１，４−ジオキサン，３ｍＬ）溶液を室温で１時間反応した。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル０１２１Ｃ（５０ｍｇ，８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．０＠１．８３ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程４：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル０１２１Ｃ（５０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン００２１Ａ（３０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４３ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃まで加熱し、２時間反応し、そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１５％）して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１２１（３３ｍｇ，５３％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３＠７．５７ｍｉｎ（方法 Ｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．３９５（ｑ，２Ｈ），６．７００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８８（ｍ，１Ｈ），４．２２７（ｍ，１Ｈ），４．０５３（ｄｄ，１Ｈ），３．７６７（ｍ，５Ｈ），３．３６０２（ｓ，３Ｈ），３．１１９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７８（ｑ，２Ｈ），２．５８５（ｔ，４Ｈ），１．３０３（ｔ，３Ｈ）。
実施例３９ Ｓ−０１２２：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン００２５Ｃ（１ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％の油分散液，２７８ｍｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌し、さらに２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ００２１Ｃ（１１１ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応した。水（３０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（３０ｍＬ×５）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、２−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２２Ａ（１．０ｇ，８０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．０＠１．７１ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程２：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２２Ａ（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６３７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応しさらにヨードエタン（３０５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）により精製し、有機相を水と飽和ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２２Ｂ（２００ｍｇ，６３％，赤色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８＠１．９６ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程３：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいてマイクロチューブに２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２２Ｂ（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２８５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド基）ビフェニル（１８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）を加え、８５℃まで加熱し、１．５時間反応した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２２Ｃ（１５２ｍｇ，６３％，赤色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．２＠２．３１ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程４：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２２Ｃ（１５２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，３ｍＬ）の混合液を室温で１時間反応した。炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２２Ｄ（１２５ｍｇ，９９％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２＠２．０９ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程５：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２２Ｄ（１２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（５７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、２時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル Ｓ−０１２２（５１．６ｍｇ，３３％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．２＠８．２４ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３９（ｍ，３Ｈ）。
実施例４０ Ｓ−０１２３：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン００２５Ｃ（２００ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％の油分散液，７４ｍｇ，３．１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間反応し、さらに２−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２５８ｍｇ，１．０１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。（３０ｍＬ）を加えクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×５）により精製して、有機相を水と飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、２−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２３Ａ（２２０ｍｇ，６３％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．０＠１．９５ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程２：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２３Ａ（２２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１０ ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応し、さらにヨードエタン（２６９ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応し、水（１０ｍＬ）を加えクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製して、有機相を水と飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２３Ｂ（２００ｍｇ，７８％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．０＠２．３３ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程３：４−（３−（（５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいてマイクロチューブに２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２３Ｂ（１９０ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６９９ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド基）ビフェニル（２２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ，１．１２８ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を加え、反応液を８５℃で１．５時間反応し、そして室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により精製した。有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２３Ｃ（１９０ｍｇ，８３％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．３＠２．６６ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ方法 Ｂ）。
工程４：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２３Ｃ（１９０ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）の塩酸ジオキサン（４Ｎジオキサン，５ｍＬ）溶液を室温で１時間反応した。炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル０１２３Ｄ（１５０ｍｇ，９０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．１＠２．１３ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ方法 Ｂ）。
工程５：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル０１２３Ｄ（１５０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（６５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２１ｍｇ，０．８８２ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、２時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−６％）して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１２３（８２ｍｇ，４８％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．０＠８．４４ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．４，２０．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１８．５，９．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７６−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
実施例４１ Ｓ−０１２４：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアザ−ｔ−ブタン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピロロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピロロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００９５Ｄ（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２４９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して、そしてヨードエタン（１９３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水（１０ｍＬ）によりクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピロロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２４Ａ（１００ｍｇ，６３％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．０＠２．１７ｍｉｎ（方法Ａ）。
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピロロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいてチューブに２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピロロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２４Ａ（８０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボキシｔ−ブチルエステル（３０８ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を加え、反応液を８５℃まで加熱し、２時間反応した。室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え希釈した。有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピロロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２４Ｂ（１００ｍｇ，８３％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．２＠２．６６ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程３：２−（エチル（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピロロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピロロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０１２４Ｂ（１００ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎの１，４−ジオキサン溶液，３ｍＬ）の混合液を室温で１時間反応した。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え中和させ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）により精製した。有機相を飽和ブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（エチル（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピロロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２４Ｃ（８０ ｍｇ，９５％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１＠１．５０ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程４：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアザ−ｔ−ブタン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（エチル（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピロロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２４Ｃ（８０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジニル−１−イル）エチルケトン（３６ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６７ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を還流するまで加熱し、２時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１５％）して、２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアザ−ｔ−ブタン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１２４（４０ｍｇ，４２％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．０＠８．３６ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．１４（ｍ，５Ｈ），４．１４−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，７Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．０７（ｍ，３Ｈ）。
実施例４２ Ｓ−０１２５：２−（（７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：５−ブロモ−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル ００２５Ｂ（１．２ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）とイソプロピルヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．８ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃まで加熱し、３時間攪拌し、そして室温まで冷却し、酢酸エチルにより精製した（１００ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、５−ブロモ−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン ０１２５Ａ（８００ｍｇ，５３％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．１＠１．５６ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程２：２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン ０１２５Ａ（４００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（４ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の鉱物油，１４２ｍｇ，５．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（４５４ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１２５Ｂ（３７０ｍｇ，５３％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．０＠２．０３ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程３：２−（（５−ブロモ−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１２５Ｂ（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４０９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して、そしてヨードメタン（６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１２５Ｃ（１３０ｍｇ，７０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．０＠２．１２ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程４：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１２５Ｃ（１３０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（４９６ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（１６ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７８ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をチューブに混合させ、反応液を８５℃まで加熱し、２時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え希釈した。有機相を水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０１２５Ｄ（１１０ｍｇ，７５％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．２．＠２．０９ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程５：２−（（７−フルオロ−２−イソプロピル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０１２５Ｄ（１１０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，３ｍＬ）の混合溶液を室温で１時間攪拌して、そして濃縮した。炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンにより精製した（５ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブライン（４ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（７−フルオロ−２−イソプロピル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２５Ｅ（８６ｍｇ，９５％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２．＠２．１０ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程６：２−（（７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（７−フルオロ−２−イソプロピル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１２５Ｅ（８６ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（３８ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を還流するまで加熱し、２時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１５％）して、２−（（７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１２５（６２ｍｇ，５８％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．０＠８．３７ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，６Ｈ）。
実施例４３ Ｓ−０１２６：２−（（２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル ００２５Ｂ（１．２ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）とシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（２．９ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで加熱し、３時間反応した。室温まで冷却し、反応液酢酸エチルにより精製した（１００ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−６０％）して、５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン０１２６Ａ（７００ｍｇ，４３％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．０＠１．５９ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程２：２−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン ０１２６Ａ（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド溶液（４ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，８９ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌してから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（２２９ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌した。反応液に氷水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、２−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２６Ｂ（１６８ｍｇ，４８％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．０＠２．２６ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程３：２−（（５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２６Ｂ（１６８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３４７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して、そしてヨードメタン（４９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２６Ｃ（１２０ｍｇ，７０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．０＠２．３５ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程４：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ−２−シクロプロピル）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２６Ｃ（１２０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（４６１ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（１５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７２ｍｇ，０．７４１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をチューブに混合させ、反応液を８５℃まで加熱し、２時間攪拌してから室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え希釈した。有機相を水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ−２−シクロプロピル）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２６Ｄ（１１０ｍｇ，７５％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．２．＠２．４３ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程５：２−（（２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ−２−シクロプロピル）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０１２６Ｄ（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，３ｍＬ）の混合溶液を室温で１時間攪拌して、そして濃縮した。炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンにより精製した（５ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブライン（４ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１２６Ｅ（８２ｍｇ，９０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１．＠１．４８ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程６：２−（（２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２６Ｅ（８２ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（３７ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を還流するまで加熱し、２時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１５％）して、２−（（２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１２６（４６ｍｇ，４６％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．０＠５．９９ｍｉｎ（方法 Ｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．０，１２．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１３（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，４Ｈ）。
実施例４４ Ｓ−０１２８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（５−クロロ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−クロロ−２−エチル−１−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ００９８Ｇ（６００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３３２ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７６０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（３ｍＬ）に混合させ、室温で１時間攪拌した。水を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、２−（（５−クロロ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２８Ａ（３４０ｍｇ，７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１＠２．１８ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法 Ａ）
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−（（５−クロロ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２８Ａ（３４０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７１２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７８０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に混合させ、反応液を窒素ガスの保護で、９０℃まで加熱し、１６時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝１０−３５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２８Ｂ（１６０ｍｇ，３５％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３＠２．１１ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法 Ｂ）。
工程３：２−（（２−エチル−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２８Ｂ（４８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎジオキサン，４ｍＬ）の混合液を室温で１時間反応した。反応液を濃縮し、２−（（２−エチル−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２８Ｃ（１２０ｍｇ，９０％，黄色固体）を得、精製せずにそのまま次の反応に利用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２＠１．５９ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法 Ａ）。
工程４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２８Ｃ（１２０ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（５６ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に混合させ、反応液を４時間加熱・還流してから濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−１５％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１２８（５２ｍｇ，３５％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．０＠８．４６ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．５８（ｍ，７Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
実施例４５ Ｓ−０１２９：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：１−メルカプトプロパン−２−オン
１０℃で硫水素化ナトリウム（１６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ，７０％）のエタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液に１−クロロプロパン−２−オン（９２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃まで加熱し、１時間反応した。水（２０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を合併し、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、１−メルカプトプロパン−２−オン ０１２９Ａ（９０ｍｇ，９９％，無色油状）を得、そのまま次の反応に利用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３１（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
工程２：１−（３−アミノ−５−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルケトン
６−ブロモ−３−フルオロピリジンニトリル ００９４Ｂ（１ｇ，５ｍｍｏｌ）と１−メルカプトプロパン−２−オン ０１２９Ａ（０．４５ｇ，５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．２５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２時間反応した。水（２０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、引き続き１０分間攪拌した。反応液をろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ）により洗浄した。ケーキを乾燥して、１−（３−アミノ−５−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルケトン０１２９Ｂ（１．０４ｇ，７７％黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．０＠１．７０ｍｉｎ（方法Ａ）。
工程３：５−ブロモ−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン
１−（３−アミノ−５−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルケトン０１２９Ｂ（２７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液にゆっくり水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、さらにトリフルオロ酢酸（３４２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。氷水（１０ｍＬ）によりクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を合併し、飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、５−ブロモ−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン０１２９Ｃ（１００ｍｇ，３９％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０＠１．９３ｍｉｎ（方法Ｂ）。
工程４：２−（５−ブロモ−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
５−ブロモ−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アミン０１２９Ｃ（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％鉱物油，４７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌し、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル（１８６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製して、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、２−（５−ブロモ−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２９Ｄ（５０ｍｇ，２８％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．０＠２．２７ｍｉｎ（方法 Ｂ）
工程５：２−（（５−ブロモ−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２９Ｄ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して、そしてヨードメタン（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２９Ｅ（５０ｍｇ，９７％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．０＠２．６６ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程６：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２９Ｅ（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（９９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をチューブに混合させ、反応液を９０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、そして室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え希釈した。有機相を水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２９Ｆ（６０ｍｇ，９８％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．２．＠２．５１ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程７：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１２９Ｆ（６０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，２ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌してから濃縮した。炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンにより精製した（５ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブライン（４ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２９Ｇ（４０ｍｇ，８０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．０．＠１．４１ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１２９Ｇ（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ））のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を還流するまで加熱し、１６時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１２９（１０ｍｇ，２０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．０＠９．５２ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８１３−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６ Ｓ−０１３１（Ｓ−０１３１Ａ及びＳ−０１３１Ｂ）：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ００２５Ｅ（１００ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（１３ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６１ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をチューブに入れ、反応液を８０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、そして室温まで冷却した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１３１Ａ（１１０ｍｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８．２＠２．００５ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程２：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１３１Ａ（１００ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の塩酸ジオキサン（４Ｎのジオキサン溶液，５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌し、そして濃縮した。炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブライン（１０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３１Ｂ（７０ｍｇ，８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．２＠１．４７４ｍｉｎ（方法Ａ）。
工程３：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１３１Ｂ（８０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の鉱物油，１２ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌してから２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（３４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３１Ｃ（２５ｍｇ，２６％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６１．２＠１．９７８ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程４：（Ｓ）−２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル及び（Ｒ）−２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３１Ｃ（２５ｍｇ，０．０３７８ｍｍｏｌ）をキラル分取（カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ，４．６＊１００ｍｍ，５μｍ．流動相：エタノール（１％ メタノールアミン溶液））により、２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１３１Ａ（ｉｓｏｍｅｒ−１）（７．０ｍｇ，３５％，白色固体）と２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１３１Ｂ（ｉｓｏｍｅｒ−２）（７．０ｍｇ，３５％白色固体）を得た。
Ｓ−０１３１Ａ（ｉｓｏｍｅｒ−１）：ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８７ｍｉｎ，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６１．２＠８．４６０ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．００２（ｍ，２Ｈ），７．１１５（ｔ，２Ｈ），７．００１（ｍ，１Ｈ），６．５０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６０（ｍ，１Ｈ），４．４２３（ｍ，２Ｈ），４．２２４（ｍ，２Ｈ），４．１１０（ｍ，１Ｈ），３．９８０（ｍ，１Ｈ），３．６５２（ｍ，１Ｈ），３．５７９（ｍ，３Ｈ），３．３６０（ｍ，１Ｈ），３．１２５（ｍ，１Ｈ），３．０３１（ｍ，１Ｈ），２．８９８（ｍ，１Ｈ），２．８０７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２１（ｍ，１Ｈ），２．１１０（ｍ，１Ｈ），２．０７２（ｍ，１Ｈ），１．９２１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）．
Ｓ−０１３１Ｂ（ｉｓｏｍｅｒ−２）：ｃｈｉｒａｌＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０９ｍｉｎ，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６１．２＠８．４５９ｍｉｎ（方法Ｄ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００１（ｍ，２Ｈ），７．１１３（ｔ，２Ｈ），７．０００（ｍ，１Ｈ），６．５０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３１（ｍ，１Ｈ），４．４０５（ｍ，２Ｈ），４．２２４（ｍ，２Ｈ），４．０９２（ｍ，１Ｈ），３．９７９（ｍ，１Ｈ），３．６５２（ｍ，１Ｈ），３．５９７（ｍ，３Ｈ），３．３６０（ｍ，１Ｈ），３．１２３（ｍ，１Ｈ），３．０３１（ｍ，１Ｈ），２．８９７（ｍ，１Ｈ），２．８０５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１９（ｍ，１Ｈ），２．１１７（ｍ，１Ｈ），２．０７１（ｍ，１Ｈ），１．９１１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）．
実施例４７ Ｓ−０１３４（Ｓ−０１３４Ａ及びＳ−０１３４Ｂ）：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル００２５Ｄ（７００ｍｇ，１．５２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（９９１ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、ヨードエタン（２８５ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間反応した。水（５０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により精製し、有機相を合併し、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３４Ａ（５００ｍｇ，６７％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．０＠２．１３ｍｉｎ（方法Ａ）。
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３４Ａ（１００ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（１３ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５９ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をチューブに入れ、反応液を８０℃まで加熱し、１６時間攪拌し、そして室温まで冷却した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１３４Ｂ（１００ｍｇ，７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６２．２＠１．７１１ｍｉｎ（方法Ａ）。
工程３：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（エチル）アミノ）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１３４Ｂ（１００ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，５ｍＬ）の混合液を室温で２時間攪拌し、そして濃縮した。炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンにより精製した（２０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブライン（１０ｍＬ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥，濾過また濃縮して、２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３４Ｃ（８０ｍｇ，９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．２＠２．２０１ｍｉｎ（方法Ｂ）。
工程４：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３４Ｃ（８０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％の油分散液，１２ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌してから２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（３４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３４Ｄ（４０ｍｇ，４２％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．３＠１．９１４ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程５：（Ｓ）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルと（Ｒ）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３４Ｄ（４０ｍｇ，０．０５９３ｍｍｏｌ）をキラル分割（カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ，４．６＊１００ｍｍ，５μｍ．流動相：エタノール（１％メタノールアミン溶液））により、２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル Ｓ−０１３４Ａ（ｉｓｏｍｅｒ−１）（１０．０ｍｇ，２５％，白色固体）と２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１３４Ｂ（ｉｓｏｍｅｒ−２）（１０．０ｍｇ，２５％白色固体）を得た。
Ｓ−０１３４Ａ（ｉｓｏｍｅｒ−１）：ｃｈｉｒａｌＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５ｍｉｎ，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．１＠８．７９ｍｉｎ（方法 Ｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１１（ｍ，２Ｈ），７．１２７（ｔ，２Ｈ），６．９９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ ａｎｄ ４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６９（ｍ，１Ｈ），４．４０７（ｍ，２Ｈ），４．３２２（ｍ，１Ｈ），４．２２３（ｑ，２Ｈ），４．０９２（ｍ，１Ｈ），３．９８０（ｍ，１Ｈ），３．８１３（ｍ，１Ｈ），３．６５２（ｍ，１Ｈ），３．３８１（ｍ，１Ｈ），３．１２２（ｍ，１Ｈ），３．０４０（ｍ，１Ｈ），２．９００（ｍ，１Ｈ），２．８０９（ｍ，１Ｈ），２．４２８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４５５（ｔ，３Ｈ），１．１８７（ｑ，３Ｈ）。
Ｓ−０１３４Ｂ（ｉｓｏｍｅｒ−２）：ｃｈｉｒａｌＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２６ｍｉｎ，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．１＠８．８１ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３０（ｍ，２Ｈ），７．２４６（ｔ，２Ｈ），７．１１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ ａｎｄ ４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０３（ｓ，１Ｈ），４．６５７（ｍ，１Ｈ），４．５４４（ｍ，２Ｈ），４．４３３ｍ，１Ｈ），４．３４２（ｍ，２Ｈ），４．２１９（ｍ，１Ｈ），４．１５２（ｍ，１Ｈ），３．９３４（ｍ，１Ｈ），３．７７３（ｍ，１Ｈ），３．５１５（ｍ，１Ｈ），３．３２４（ｍ，１Ｈ），３．１５２（ｍ，１Ｈ），２．９３１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４２（ｍ，１Ｈ），２．３０７（ｍ，１Ｈ），１．５７５（ｔ，３Ｈ），１．３４８（ｑ，３Ｈ）。
実施例４８ Ｓ−０１４０：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ００９５Ｄ（２２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（６９６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチルにより精製した（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４０Ａ（２００ｍｇ，７４％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．０＠２．４９ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４０Ａ（２６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（４６５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）をチューブに混合させ、反応液を９０℃まで加熱し、４時間攪拌し、そして室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え希釈した。有機相を水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１４０Ｂ（２２０ｍｇ，６８％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．２．＠１．９９ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程３：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１４０Ｂ（２２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，２ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌して、そして濃縮した。炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え攪拌し、ジクロロメタンにより精製した（５ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブライン（４ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４０Ｃ（１８０ｍｇ，９７％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２＠２．２３ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４０Ｃ（８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（７４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ））のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を還流するまで加熱し、１６時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４０（２６ｍｇ，１２％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．２＠８．７９ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．７１（ｍ，７Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，７Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，３Ｈ）。
実施例４９ Ｓ−０１４１：２−（（２，２−ジフルオロエチル）（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ００９５Ｄ（２２８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃まで加熱し、１６時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４１Ａ（２００ｍｇ，７７％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．０＠２．３４ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（２，２，−ジフルオロエチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４１Ａ（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（３５８ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（２３ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１０９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）をチューブに混合させ、反応液を９０℃まで加熱し、４時間攪拌し、そして室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え希釈した。有機相を水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３５％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（２，２，−ジフルオロエチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１４１Ｂ（７０ｍｇ，２９％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．２．＠２．５７ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程３：２−（（２，２−ジフルオロエチル）（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（２，２，−ジフルオロエチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１４１Ｂ（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と塩酸（４Ｎのジオキサン溶液，２ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌して、そして濃縮した。炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンにより精製した（５ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブライン（４ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２，２−ジフルオロエチル）（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４１Ｃ（５０ｍｇ，８５％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２＠２．１０ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程４：２−（（２，２−ジフルオロエチル）（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−ｆフルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２，２−ジフルオロエチル）（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４１Ｃ（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（４２ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３９ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を還流するまで加熱し、１６時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（（２，２−ジフルオロエチル）（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１４１（１２ｍｇ，１９％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．２＠８．２９ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．５４（ｍ，８Ｈ），３．５７−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５７（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，３Ｈ）。
実施例５０ Ｓ−０１３５：（Ｓ）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル と（Ｒ）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ，１７．３２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３．５５ｇ，２０．７８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％鉱物油，１．０４ｇ，２５．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を室温で１６時間反応した。水（２０ｍｌ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）により精製し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥并濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１３５Ａ（４．１ｇ，８９．９％，無色油状物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５６＋Ｈ］＋＝２０８．２；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２８６．２＠１．８３７ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程２：３−（フェニルメトキシ）アゼチジン塩酸塩
３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１３５Ａ（４．１ｇ，１５．５７ｍｍｏｌ）と塩化水素−ジオキサン（４Ｎ／，２０ｍＬ）の混合溶液を室温で２時間反応し、そして濃縮して、３−（フェニルメトキシ）アゼチジン塩酸塩０１３５Ｂ（３．０ｇ，９６．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．３＠１．１０８ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程３：１−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−クロロエチルケトン
炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に３−（フェニルメトキシ）アゼチジン塩酸塩（１．０ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、さらにジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え希釈した。０℃で２−クロロアセチルクロリド（６２２ｍｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温度を上げ２時間反応した。酢酸エチル（６０ｍＬ×３）により精製し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−クロロエチルケトン０１３５Ｃ（１．０ｇ，８３．３％，黄色油）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１．＠１．５４９ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程４：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３４Ａ（１００ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル基）ピペラジン塩酸塩（７１ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（１３ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６０ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）をチューブに入れ、反応液を８０℃Ｃまで加熱し、１６時間攪拌し、そして室温まで冷却した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３５Ｄ（１００ｍｇ，８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．０＠２．２３３ｍｉｎ．（方法 Ｂ）。
工程５：２−（（５−（４−（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１３５Ｄ（１００ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、１−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−クロロエチルケトン０１３５Ｃ（６４ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４４ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７４ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を８０℃まで加熱し、４８時間反応した。冷却また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、２−（（５−（４−（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３５Ｅ（８０ｍｇ，５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６５．３＠２．１２８ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程６：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（５−（４−（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（エチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ０１３５Ｅ（７０ｍｇ，０．０９１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を８０℃まで加熱し、３時間反応した。反応液を冷却また濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３５Ｆ（４０ｍｇ，６４％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．２＠１．８３０ｍｉｎ（方法Ａ）。
工程７：（Ｓ）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルと（Ｒ）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１３５Ｆ（４０ｍｇ，０．０５９３ｍｍｏｌ）をキラル分取（カラムタイプ：ＯＤ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ，５μｍ）、流動相：ヘキサン（０．１％ジエタノールアミン）：エタノール（０．１％ジエタノールアミン）＝８０：２０）により、２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル Ｓ−０１３５Ａ（ｉｓｏｍｅｒ−１）（１６ｍｇ，４０％，白色固体）と２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１３５Ｂ（ｉｓｏｍｅｒ−２）（８．０ｍｇ，２０％，白色固体）を得た。
Ｓ−０１３５Ａ（ｉｓｏｍｅｒ−１）：ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．０４ｍｉｎ，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．０＠２．０５８ｍｉｎ（方法 Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１７（ｍ，２Ｈ），７．１３１（ｔ，２Ｈ），６．８５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０８（ｓ，１Ｈ），４．４６９（ｍ，１Ｈ），４．３１６（ｍ，２Ｈ），４．２２２（ｍ，２Ｈ），４．１１７（ｍ，１Ｈ），３．９２８（ｍ，２Ｈ），３３．８３７（ｍ，２Ｈ），３．６５５（ｍ，１Ｈ），３．４９７（ｍ，１２Ｈ），３．４３１（ｍ，２Ｈ），３．３６７０（ｍ，１Ｈ），２．９９４（ｍ，２Ｈ），２．７９１（ｍ，１Ｈ），２．５９９（ｍ，２Ｈ），１．４５５（ｔ，３Ｈ），１．２５５（ｔ，３Ｈ）．
Ｓ−０１３５Ｂ（ｉｓｏｍｅｒ−２）：ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．０９ｍｉｎ，ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．２＠２．０７９１ｍｉｎ（方法Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１７（ｍ，２Ｈ），７．１３１（ｔ，２Ｈ），６．８３７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０７（ｓ，１Ｈ），４．４６９（ｍ，１Ｈ），４．３７０（ｍ，２Ｈ），４．２９７（ｑ，２Ｈ），４．１１８（ｍ，１Ｈ），３．９５８（ｍ，１Ｈ），３．８２０（ｍ，１Ｈ），３．６６３（ｍ，１Ｈ），３．５２７（ｍ，１Ｈ），３．４３２（ｍ，２Ｈ），２．９９３（ｍ，１Ｈ），２．８０７（ｍ，１Ｈ），１．４５５（ｔ，３Ｈ），１．２５５（ｔ，３Ｈ）．
実施例５１ Ｓ−０１４４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
Figure 2021513551
工程１：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル ００９５Ｄ（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，６０％）を加え、室温で１０分間攪拌した。さらに１−ブロモ−２−フルオロエタン（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間反応した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製した。有機相を合併し、飽和ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２５％）して、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４４Ａ（２０ｍｇ，４０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．０＠２．３６ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程２：４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいて、２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４４Ａ（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレート（９３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィンオキシド）ビフェニル（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）をチューブに混合させ、反応液を９０℃まで加熱し、１４時間攪拌し、そして室温まで冷却した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１４４Ｂ（４０ｍｇ，６６％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．２．＠２．４９ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程３：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１４４Ｂ（４０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の塩化水素／ジオキサン（４Ｎのジオキサン溶液，２ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌して、そして濃縮した。炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンにより精製した（５ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和ブライン（４ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４４Ｃ（２０ｍｇ，６０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．１＠２．０５ｍｉｎ（方法 Ｂ）。
工程４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル０１４４Ｃ（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン００２１Ａ（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ））のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を還流するまで加熱し、１６時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリルＳ−０１４４（１１．８ｍｇ，３２％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．２＠８．１１ｍｉｎ（方法 Ｄ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．９２−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２ Ｓ−０１４９：２−（４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン
Figure 2021513551
工程１：１−（４−フルオロフェニル）−２−スルホシアン酸エチルケトン
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エチルケトン（３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にスルホシアン酸カリウム（２．７ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、２時間反応した。濃縮して１−（４−フルオロフェニル）−２−スルホシアン酸エチルケトン０１４９Ａ（２．５ｇ，９５％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．１＠１．８０ｍｉｎ（方法 Ｂ）
工程２：２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール
１−（４−フルオロフェニル）−２−スルホシアン酸エチルケトン ０１４９Ａ（１ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）と塩化水素−ジオキサン（４Ｎ／ジオキサン，１５ｍＬ）の混合液を室温で一晩攪拌し、そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−２０％）して、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール０１４９Ｂ（５０ｍｇ，２７％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１．＠１．８８ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程３：Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン００２５Ｃ（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（８ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％鉱物油，２７８ｍｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌し、さらに２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール０１４９Ｂ（３２５ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水（３０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（３０×５）により精製し、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン０１４９Ｃ（２７８ｍｇ，５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．０＠１．９５ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法 Ａ）。
工程４：Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン０１４９Ｃ（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６７３ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、ヨードエタン（７０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製し、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン０１４９Ｄ（２４０ｍｇ，７５％，黄色固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝３４．２，２０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２９．１，６４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−４．００（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．１０（ｍ，３Ｈ）。
工程５：４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいてマイクロチューブにＮ−（５−ブロモ−２−エチル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン０１４９Ｄ（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７６５ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２６ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１２６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）を加え、８５℃まで加熱し、１．５時間反応した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１４９Ｅ（１７０ｍｇ，７０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．２＠２．１３ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程６：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ）チアゾール−２−アミン
４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１４９Ｅ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と塩化水素−ジオキサン（４Ｎのジオキサン溶液，５ｍＬ）の混合液を室温で４時間反応した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ）チアゾール−２−アミン０１４９Ｆ（７０ｍｇ，９０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２＠１．４９ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法 Ａ）。
工程７：２−（４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エチル−７−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ）チアゾール−２−アミン０１４９Ｆ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（３３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、２時間反応した。反応液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトンＳ−０１４９（１５ｍｇ，１７％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．０＠８．１７ｍｉｎ（方法 Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，６Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５３ Ｓ−０１５１：２−（４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン
Figure 2021513551
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン ００９５Ｃ（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（８ｍＬ）にゆっくり水素化ナトリウム（６０％の油分散液，２７８ｍｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌し、さらに２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール０１４９Ｂ（３２５ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水（３０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（３０ｍＬ×５）により精製し、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−５０％）して、Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン０１５１Ａ（２８０ｍｇ，５５％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．０＠２．１３ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法 Ａ）。
工程２：Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン０１５１Ａ（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４４８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、ヨードエタン（２１５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。水（１０ｍＬ）を加えクエンチ反応を行い、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により精製し、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−３０％）して、Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン０１５１Ｂ（１７０ｍｇ，８０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．０＠２．０２ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程３：４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
グローブボックスにおいてマイクロチューブにＮ−（５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン０１５１Ｂ（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５８７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１９ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）を加え、８５℃まで加熱し、１．５時間反応した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０−４０％）して、４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１５１Ｃ（１３０ｍｇ，７５％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．３＠１．８０ｍｉｎ（方法 Ａ）。
工程４：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０１５１Ｃ（１３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と塩化水素−ジオキサン（４Ｎのジオキサン溶液，５ｍＬ）の混合液を室温で４時間反応した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）により精製し、有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過また濃縮して、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン０１５１Ｄ（９０ ｍｇ，９０％，黄色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２＠１．５２ｍｉｎ（ＬＣ−ＭＳ 方法 Ａ）。
工程５：２−（４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミン０１５１Ｄ（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン（３７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、２時間反応した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離・精製（メタノール／ジクロロメタン＝０−８％）して、２−（４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトンＳ−０１５１（５６ｍｇ，５０％，白色固体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．０＠８．２１ｍｉｎ（方法 Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１３．０，７．３Ｈｚ，４Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．３５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，７Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，１５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
効果実施例１ 生物活性測定
化合物の製造及び処理
化合物の保存液
すべての化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯの保存液に調製した。陽性対照化合物ＨＡ１３０を３０ｍＭ ＤＭＳＯの保存液に調製した。
Figure 2021513551
化合物の保存
ＤＭＳＯの保存液に溶かし、短期保存の場合、乾燥器において室温で保存し、長期保存の場合、−２０℃で保存した。
実験準備
すべての化合物をＤＭＳＯで３倍の勾配希釈を行い、初期濃度は１０ｍＭで、濃度点は１０であった。
１０００ｘの陽性対照（１０ｍＭ，ＨＡ１３０）と１０００ｘの陰性対照（１００％ ＤＭＳＯ）を調製した。
プレートを５分間振盪した。
１ｘ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを用意：
１体積の５ｘ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒと４体積の冷水を均一に混合した。
２０Ｕ／ｍｌ Ｃｈｏｌｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ（コリンオキシダーゼ）の保存液を用意：
キットにある１本のＣｈｏｌｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅを１ｘ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒに溶解した。小分けして−２０℃で冷凍した。
２００ Ｕ／ｍｌ ＨＲＰ（ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ）の保存液を用意：
キットにある１本のＨＲＰを１ｍｌ １ｘ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒに溶解した。小分けして−２０℃で冷凍した。
２０ｍＭ Ａｍｐｌｅｘ（登録商標） Ｒｅｄ ｒｅａｇｅｎｔ（測定試薬）の保存液を用意
Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ ｒｅａｇｅｎｔとＤＭＳＯを室温になるまで放置した。キットにある１本のＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ ｒｅａｇｅｎｔ を２００μｌのＤＭＳＯに溶解した。
測定化合物：
ａ） １ｘ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒにおいて２ｘ ＡＴＸ（２ｎｇ／μｌ）、２ｘ ＨＲＰ（２Ｕ／μｌ）、２ｘ ｃｈｏｌｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ（０．２Ｕ／ｍｌ）を用意した。
ｂ） 反応プレート（ＰＥ，６００７２７０）に２０μｌの反応液体（工程ａを参照）を入れた。
ｃ） Ｅｃｈｏでプレートに４０ｎｌの化合物希釈液（「実験準備」工程を参照）を入れた。
ｄ） １ｘ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒにおいて２ｘ ＬＰＣ（１６：０）（６０ｍＭ）及び２ｘ Ａｍｐｌｅｘ（登録商標） Ｒｅｄ（４００μＭ）を用意した。
ｅ） 反応プレートに２０μｌの液体（工程ｄを参照）を入れた。
ｆ） プレートを３０秒振盪し、プレートを室温で３０分間放置した。
ｇ） Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ａｔ ５３０ｎｍ； Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ａｔ ５９０ｎｍのプログラムでＥｎｖｉｓｉｏｎによりプレートを測定した。
データ分析：
％ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（つまり％阻害率）の計算式は以下のようである：
Figure 2021513551
ＩＣ５０と化合物の線量効果曲線を計算する：
％阻害率と化合物濃度のＬｏｇ値によりフィッティングした非線形回帰線（用量−可変斜率）で化合物のＩＣ５０を計算する。使用したソフトウェアはＧｒａｐｈｐａｄ ５．０であった。
Figure 2021513551
結果を表１に示す：
Figure 2021513551
Figure 2021513551
効果実施例 ２ 化合物によるマウス血漿におけるＬＰＡに対する活性抑制の測定
化合物の製造：
ＤＭＳＯにより２０ｍＭの化合物保存液を調製し、そして３倍の勾配希釈を行い、最高濃度は１ｍＭで、濃度点は１０で、使用液を調製した。
マウスの新鮮血漿を採集：
ＣＤ１マウスをＣＯ２吸入により安楽死させ、心臓穿刺で約１ｍｌの全血を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２により凝固反応を阻止した。４℃、３２２０ｇで１０ｍｉｎ遠心して、血漿を採取した。
血漿におけるＬＰＡ１８：２含有量を測定：
反応を９６ウェルプレートで行い、サンプルごとに重複ウェルを作った。勾配希釈された化合物使用液１ｕＬを１００ｕＬの血漿に取り、化合物の最終濃度が１０，３．３３，１．１１，０．３７，０．１２，０．０４１，０．０１４，０．０４６，０．０１５ ａｎｄ ０．０００５μＭであった。１ｕＬのＤＭＳＯを血漿に加え、空白対照とした。３７℃の水浴で１２０ｍｉｎインキュベートし、１０μＭのＴｏｌｂｕｔａｍｉｄｅを含有するメタノール６００μＬを入れ、反応を終了させた。Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅを内部標準とした。５ｍｉｎボルテックスにかけ、サンプルを４℃ ３２２０ｇの条件で４５ｍｉｎ遠心してたんぱく質を沈殿させた。上清１００ｕＬを採取し新しいウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳの応答信号及びピーク形により上清を水で希釈し、均一に混合してからＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
データ処理：
ＬＰＡ１８：２の検量線を作成することなく、ピークの面積比により定量（ＬＰＡ１８：２／内部標準）した。濃度が異なる試験化合物について、ＬＰＡデータはＬＰＡが低下したパーセンテージにより表示する：１００−［（（処理群におけるＬＰＡピークの面積比）／（対照群におけるＬＰＡピークの面積比））×１００］。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０のソフトウェアでＩＣ５０値を計算した。
結果を表２に示す。
Figure 2021513551
效果実施例３ ＣＹＰ３Ａ４時間依存的阻害
Figure 2021513551
１． ＰＨ７．４のリン酸カリウムバッファー（Ｋ−ｂｕｆｆｅｒ）を予熱：１００ｍＭのリン酸カリウムバッファー（Ｋ−ｂｕｆｆｅｒ）の調製：溶液Ａ ９．５ ｍＬを溶液Ｂ ４０．５ｍＬに加え、超純水により体積５００ｍｌのバッファーをつくり、ＫＯＨまたはＨ３ＰＯ４によりＰＨ７．４のリン酸カリウムバッファーを調製した；溶液Ａ（１Ｍのリン酸二水素カリウム）：リン酸二水素カリウムを１３６．５ｇ秤取し、１Ｌの超純水に入れる
２． １．３ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム溶液（１．３×，ｓｔｏｃｋ：２０ｍｇ／ｍＬ）を用意：１００ｕＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）ｉｎ １４３８ｍＬ Ｋ−Ｂｕｆｆｅｒ
３． ＮＡＤＰＨ溶液（４．１６７ｍｇ／ｍＬ，５ｍＭ）を用意：８．３ｍｇ ＮＡＤＰＨ ｉｎ ２ｍＬ Ｂｕｆｆｅｒ
４． 基質溶液（１．５×ｆｉｎａｌ）を調製：基質溶液の調製：１．５μＬの１０ｍＭ Ｍｉｄａｚｏｌａｍを取り、９９８．５μＬのＫ−ｂｕｆｆｅｒに加えた
５． １００×試験化合物、対照化合物と空白対照を調製：３ｕＬの１０ｍＭの試験化合物保存液を取り２７μＬのＡＣＮに加えた；３ｕＬの陽性対照化合物保存液を取り、２７μＬのＡＣＮに加えた；３μＬのＤＭＳＯを取り、２７μＬのＡＣＮに加え、空白対照とした
６． 前予熱系：０分間のＮＡＤＰＨのない溶液系を調製：濃度が１．３×のヒト肝ミクロソーム溶液７８μＬを取り（工程二）１μＬの１００×陽性対照化合物、試験化合物及び空白対照化合物（工程五）と混合した；ＮＡＤＰＨを含有する３０分間の溶液系を調製：濃度が１．３×のヒト肝ミクロソーム溶液７８μＬをとり（工程二）及び１μＬの１００×陽性対照化合物、試験化合物及び空白対照化合物（工程五）と混合した
７． 二次予熱系：調製された工程４から１５０μＬの基質溶液を取り、工程３のＮＡＤＰＨの溶液と混合してディープウェルプレートに入れた
８． これらサンプルを３７度の水浴にいれ１０分間予熱した
９． 反応工程：（１）０分間反応する：２１ｕｌのＫ−Ｂｕｆｆｅｒを取り０分間の前予熱系に入れ、均一に混合し、そして迅速に中から２０μｌを取り二次予熱系のプレートに入れた；この二次系を均一に混合してから３７度の水浴中で１５分間反応した；１５分間後、この０分間の二次予熱系から６０μｌを取り１２０ｕｌの内部標準を含有するアセトニトリルに入れ、反応を終了させた；（２）３０分間反応した：２１μＬのＮＡＤＰＨを取り３０分間の前予熱系に加え反応を開始させ、均一に混合して３０分間になるとき、取り出した２０μＬの溶液を二次予熱系の溶液に加え、この二次系を均一に混合してから３７度の水浴中で１５分間反応した；１５分間後、この３０分間の二次予熱系から６０μｌを取り１２０μｌの内部標準を含有するアセトニトリルに入れ、反応を終了させた。
１０．
反応を終了させてから、サンプルをシェーカーで６００回転／分間で１０分間振盪し、５５９４ｇで１５分間遠心して、サンプルを製造しＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に移した。
結果を表３に示す：
Figure 2021513551
以上の結果から、Ｓ−００２１、Ｓ−００２４、Ｓ−００３５、Ｓ−００４１、Ｓ−００４３、Ｓ−００４４、Ｓ−００４５、Ｓ−００４６、Ｓ−００９４、Ｓ−００９５、Ｓ−００９７、Ｓ−０１０５ＣＰ、Ｓ−０１１７、Ｓ−０１２４及びＳ−０１２９はＣＹＰ３Ａ４に対する時間依存的阻害作用がなく、Ｓ−００２５、Ｓ−００２７、Ｓ−００９８、Ｓ−０１２８、Ｓ−０１３４Ｂ及びＳ−０１２２はＣＹＰ３Ａ４に対して比較的弱い時間依存的阻害現象をあらわした。
以上本発明の具体的実施態様を説明したが、当業者は、これらは例示的説明に過ぎず本発明の原理及び実質を逸脱しない前提で、これら実施態様を変形又は修正をすることができることが理解されるはずである。従い、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲に限定されるものである。

Claims (27)

  1. 式Ｉに示される複素環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって；
    Figure 2021513551
    ただし、Ｒ１は水素、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；
    ｍは０、１、２または３であり、Ｒ３は独立にハロゲン、シアノ基、Ｒ３−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｒ３−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ３−１とＲ３−２は独立にハロゲンであり；
    Ｗ１は＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基、ハロゲン、Ｒ２−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｒ２−１は独立に水酸基またはシアノ基であり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方は水素、シアノ基、ハロゲン、Ｒ２−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、他方は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２−２は独立に水酸基またはシアノ基であり；
    Ｒ５はハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり
    Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８は独立に水素、Ｒ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１は独立に水素、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５は独立に水素、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ１１−１は水素またはハロゲンであり；
    Ｒ１１−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環ＢはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル基、「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」、又は、「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−１−、−ＮＲＬ−２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−３−、−ＮＲＬ−４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ−５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ−６−または−ＮＲＬ−７ＳＯ２−であり；ＲＬ−１、ＲＬ−２、ＲＬ−３、ＲＬ−４、ＲＬ−５、ＲＬ−６とＲＬ−７は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｌ３は水素、シアノ基、ＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、アミノ基置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、ＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」、ＲＬ−１０置換もしくは非置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」、又は、ＲＬ−１１置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」であり；
    ＲＬ−８は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたはフェニル基であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ＲＬ−１０は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−１または−ＮＲＬ−１０−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−３であり；ＲＬ−１０−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１０−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１０−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ＲＬ−１１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−１または−ＮＲＬ−１１−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−３であり；ＲＬ−１１−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１１−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１１−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ１０は独立に水酸基、ハロゲン、オキソ基、または、Ｒ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ１０−１は独立にハロゲン、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。
  2. 請求項１に記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、前記Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは１つ又は複数であり、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である場合、前記ハロゲンは１つ又は複数であり、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔ−ブトキシ基であり；
    及び／又は、前記Ｒ３がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ３がＲ３−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｒ３−１は１つ又は複数であり、複数のＲ３−１が存在する場合、前記Ｒ３−１は同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ３がＲ３−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ３がＲ３−２置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である場合、前記Ｒ３−２は１つ又は複数であり、複数のＲ３−２が存在する場合、前記Ｒ３−２は同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｗ２が＝Ｎ−であり、Ｒ２がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ２がＲ２−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｒ２−１は１つ又は複数であり、複数のＲ２−１が存在する場合、前記Ｒ２−１は同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ２がＲ２−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｗ２が＝ＣＲ４−であり、Ｒ２とＲ４の一方がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ２とＲ４の一方がＲ２−２置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｒ２−２は１つ又は複数であり、複数のＲ２−２が存在する場合、前記Ｒ２−２は同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは１つ又は複数であり、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８が独立にＲ６−１−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｒ６−１−１は１つ又は複数であり、複数のＲ６−１−１が存在する場合、前記Ｒ６−１−１は同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８が独立にＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８が独立にＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基である場合、前記Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１が独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは１つ又は複数であり、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１はハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５が独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは１つ又は複数であり、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−２がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−２がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは１つ又は複数であり、複数のハロゲンが存在する場合、前記ハロゲンは同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−２がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−２がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記環ＢがＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり；
    及び／又は、前記環ＢがＣ４〜Ｃ７シクロアルケニル基である場合、前記Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル基はＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基であり；
    及び／又は、前記環Ｂが「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    及び／又は、前記環Ｂが「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合し；
    及び／又は、前記環Ｂが「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」である場合、前記「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」は「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」であり；
    及び／又は、前記環Ｂが「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」である場合、前記「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」は炭素原子又は窒素原子により環Ａと結合し；
    及び／又は、前記Ｒ９は環Ｂにおける炭素原子又は窒素原子と結合し；
    及び／又は、前記Ｌ１がＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキリデン基は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
    及び／又は、前記ＲＬ−１、ＲＬ−２、ＲＬ−３、ＲＬ−４、ＲＬ−５、ＲＬ−６とＲＬ−７が独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−８置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ＲＬ−８は１つ又は複数であり、複数のＲＬ−８が存在する場合、前記ＲＬ−８は同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がアミノ基置換のＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基である場合、前記アミノ基は１つ又は複数であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−９置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」である場合、前記ＲＬ−９は１つ又は複数であり、複数のＲＬ−９が存在する場合、前記ＲＬ−９は同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−９置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」である場合、前記ＲＬ−９は前記ヘテロシクロアルキル基における炭素原子又は窒素原子と結合し；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環ヘテロシクロアルキル基」であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合し；
    及び／又は、前記ＲＬ−９が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記ＲＬ−９が独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記ＲＬ−９が独立にヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記水酸基は１つ又は複数であり；
    及び／又は、前記ＲＬ−９が独立にヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−１０置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」である場合、前記ＲＬ−１０は１つ又は複数であり、複数のＲＬ−１０が存在する場合、前記ＲＬ−１０は同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−１０置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」である場合、前記ＲＬ−１０はヘテロシクロアルケニル基における炭素原子又は窒素原子と結合し；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−１０置換もしくは非置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」である場合、前記「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」は「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−１０置換もしくは非置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」である場合、前記へテロシクロアルケニル基は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合し；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−１１置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」である場合、前記ＲＬ−１１は１つ又は複数であり、複数のＲＬ−１１が存在する場合、前記ＲＬ−１１は同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−１１置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」は「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−１１置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」は炭素原子又は窒素原子によりＬ２と結合し；
    及び／又は、前記Ｒ１０が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１０が独立にＲ１０−１置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｒ１０−１は１つ又は複数であり、複数のＲ１０−１が存在する場合、前記Ｒ１０−１は同一又は異なり；
    及び／又は、前記Ｒ１０が独立にＲ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ１０−１が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１０は独立に環Ａのオルト位、メタ位又はパラ位に位置し；
    及び／又は、前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素原子又は窒素原子と結合することを特徴とする、複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. 請求項２に記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、前記Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、前記ハロゲンは１つ又は複数である場合、前記複数は２つであり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基又はエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、前記ハロゲンは１つ又は複数である場合、前記複数は２つであり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基はメトキシ基又はエトキシ基であり；
    及び／又は、前記Ｒ３がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ３がＲ３−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチルであり；
    及び／又は、前記Ｗ２が＝Ｎ−、Ｒ２はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ２がＲ２−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチルであり；
    及び／又は、前記Ｗ２が＝ＣＲ４−であり、Ｒ２とＲ４の一方はハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、前記ハロゲンは１つ又は複数である場合、前記複数は２つであり；
    及び／又は、前記Ｒ５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基又はエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基又はエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８が独立にＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基又はイソプロピル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８が独立にＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基である場合、前記Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基はシクロプロピル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１が独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、前記ハロゲンは１つ又は複数である場合、前記複数は２つであり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基又はエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５が独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、前記ハロゲンは１つ又は複数である場合、前記複数は２つであり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基又はエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−２がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−２がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、前記ハロゲンは１つ又は複数である場合、前記複数は２つであり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−２がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記ハロゲンは独立にフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−２がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基又はエチル基であり；
    及び／又は、前記環ＢがＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基である場合、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基はＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基であり；
    及び／又は、前記環ＢがＣ４〜Ｃ７シクロアルケニル基である場合、前記Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル基はシクロヘキセン基であり；
    及び／又は、前記環Ｂが「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    及び／又は、前記環Ｂが「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」は窒素原子により環Ａと結合し；
    及び／又は、前記環Ｂが「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」である場合、前記「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」は
    Figure 2021513551
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ９は環Ｂにおける窒素原子と結合し；
    及び／又は、前記Ｌ１がＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキリデン基は−ＣＨ２−であり；
    及び／又は、前記ＲＬ−１、ＲＬ−２、ＲＬ−３、ＲＬ−４、ＲＬ−５、ＲＬ−６とＲＬ−７が独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチルであり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基又はエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−９置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり、前記ＲＬ−９は１つ又は複数である場合、前記複数は２つ、３つ又は４つであり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−９置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり、前記ＲＬ−９は前記ヘテロシクロアルキル基における炭素原子と結合する場合、前記ヘテロシクロアルキル基のＲＬ−９と結合する炭素原子は独立にＲ又はＳの立体配置であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は窒素原子によりＬ２と結合し；
    及び／又は、前記ＲＬ−９が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び／又は、前記ＲＬ−９が独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチルであり；
    及び／又は、前記ＲＬ−９が独立にヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の場合、前記ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はヒドロキシメチル基であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−１０置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」であり、前記ＲＬ−１０はへテロシクロアルケニル基における炭素原子と結合する場合、前記へテロシクロアルケニル基のＲＬ−１０と結合する炭素原子は独立にＲ又はＳの立体配置であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−１０置換もしくは非置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」である場合、前記へテロシクロアルケニル基は窒素原子によりＬ２と結合し；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−１１置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」は窒素原子によりＬ２と結合し；
    及び／又は、前記Ｒ１０が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１０が独立にＲ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ１０−１が独立にハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１０は環Ｂにおける炭素窒素原子と結合することを特徴とする、複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. 請求項３に記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である場合、前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基」は２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基であり；
    及び／又は、前記Ｒ５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８が独立にＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はメチル基又はエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり；
    及び／又は、前記Ｒ１１−２がハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、前記「ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基」は２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり；
    及び／又は、前記環ＢがＣ４〜Ｃ７シクロアルケニル基である場合、前記Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル基は
    Figure 2021513551
    であり；
    及び／又は、前記環Ｂが「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」は
    Figure 2021513551
    であり、ただし、ＸはＮ又はＣＨであり、ＹはＮＨ又はＣＨ２であるが、ＸとＹは同時炭素ではない；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は
    Figure 2021513551
    であることを特徴とする、複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 請求項４に記載の複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩において、前記環Ｂが「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」は
    Figure 2021513551
    であり；
    及び／又は、前記Ｌ３がＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「ＲＬ−９置換のヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」は
    Figure 2021513551
    であることを特徴とする、複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. 請求項１に記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、下記いずれかの形態であることを特徴とする：
    形態１：環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１はＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ７−１は水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８−１は水素であり；
    形態２：環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−３はＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ７−３は水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８−３は水素であり；
    形態３：環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−６はＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ７−４は水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８−６は水素であり；
    形態４：環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１０はＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ８−９は水素であり；
    形態５：環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−７はＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ８−７は水素であり；
    形態６：環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１４はＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ７−７は水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８−１２は水素であり；
    形態７：環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１８はＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ７−１１は水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８−１５は水素であり；
    形態８：環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１６はＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ７−９は水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８−１３は水素であり；
    形態９：環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１７はＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ７−１０は水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８−１４は水素であり；Ｒ１１−２は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
  7. 請求項１乃至６のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１はハロゲン、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；
    及び／又は、ｍは０又は１であり、Ｒ３はハロゲンであり；
    及び／又は、Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    及び／又は、Ｗ２は＝ＣＲ４−であり；
    及び／又は、Ｗ２が＝ＣＲ４−である場合、Ｒ２とＲ４の一方は水素又はシアノ基であり、他方は水素であり；
    及び／又は、Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
    及び／又は、Ｒ５はメチル基、エチル基、２−フルオロエチル基又は２，２−ジフルオロエチル基であり；
    及び／又は、環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−１０、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基、又は、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−７、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又は、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−９、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５は独立に水素、又は、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１１−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又は、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    及び／又は、環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；ｎは０又は１であり、Ｒ１０はオキソ基、又は、Ｒ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１０−１は独立にハロゲンであり；
    及び／又は、Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    及び／又は、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
    及び／又は、Ｌ３はＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、又は、ＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；ＲＬ−８は独立に水酸基であり；ＲＬ−９は独立に水酸基、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であることを特徴とする、複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. 請求項７に記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１はハロゲンであり；
    及び／又は、Ｗ２が＝ＣＲ４−である場合、Ｒ２とＲ４の一方はシアノ基であり、他方は水素であり；
    及び／又は、Ｗ３は−Ｓ−であり；
    及び／又は、Ｒ５はエチル基、２−フルオロエチル基又は２，２−ジフルオロエチル基であり；
    及び／又は、環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−１０、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基、又は、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−７、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１は独立に水素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又は、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−９、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５は独立に水素、又は、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１１−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又は、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    及び／又は、環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」であり；ｎは０又は１であり、Ｒ１０はＲ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１０−１は独立にハロゲンであり；
    及び／又は、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    及び／又は、Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；ＲＬ−９は独立に水酸基、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であることを特徴とする、複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. 請求項８に記載の複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩において、Ｗ２が＝ＣＲ４−である場合、Ｒ２は水素であり、Ｒ４はシアノ基であり；
    及び／又は、環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−７、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６とＲ６−１７は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基、又は、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−７、Ｒ７−９とＲ７−１０は独立に水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−７、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３とＲ８−１４は独立に水素であり；
    及び／又は、Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」であり；ＲＬ−９は独立に水酸基、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であることを特徴とする、複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. 請求項１乃至６のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１はハロゲン、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；
    ｍは０または１であり、Ｒ３はハロゲンであり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−であり；
    Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−である場合、Ｒ２とＲ４の一方はシアノ基であり、他方は水素であり；
    Ｒ５はハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１、Ｒ６−３、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−１０、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６、Ｒ６−１７とＲ６−１８は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；
    Ｒ７−１、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−７、Ｒ７−９、Ｒ７−１０とＲ７−１１は独立に水素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ８−１、Ｒ８−３、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−９、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３、Ｒ８−１４とＲ８−１５は独立に水素、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ１１−２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または、ハロゲン置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立に水酸基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０または１であり、Ｒ１０はＲ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１０−１は独立にハロゲンであることを特徴とする、複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 請求項１乃至６のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１はハロゲンであり；
    ｍは０または１であり、Ｒ３はハロゲンであり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−であり；
    Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−である場合、Ｒ２とＲ４の一方はシアノ基であり、他方は水素であり；
    Ｒ５はメチル基、エチル基、２−フルオロエチル基または２，２−ジフルオロエチル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−３、Ｒ６−７、Ｒ６−１４、Ｒ６−１６とＲ６−１７は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基であり；
    Ｒ７−３、Ｒ７−７、Ｒ７−９とＲ７−１０は独立に水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ８−３、Ｒ８−７、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３とＲ８−１４は独立に水素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜２であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立に水酸基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０または１であり、Ｒ１０はＲ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１０−１は独立にハロゲンであることを特徴とする、複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 請求項１に記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１は水素、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；
    ｍは０、１、２または３であり、Ｒ３は独立にハロゲン、シアノ基、Ｒ３−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｒ３−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ３−１とＲ３−２は独立にハロゲンであり；
    Ｗ１は＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基、ハロゲン、Ｒ２−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｒ２−１は独立に水酸基またはシアノ基であり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方は水素、シアノ基、ハロゲン、Ｒ２−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、他方は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２−２は独立に水酸基またはシアノ基であり；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０、Ｒ６−１１、Ｒ６−１２、Ｒ６−１３、Ｒ６−１４、Ｒ６−１５、Ｒ６−１６とＲ６−１７は独立に水素、または、Ｒ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５、Ｒ７−６、Ｒ７−７、Ｒ７−８、Ｒ７−９とＲ７−１０は独立に水素、シアノ基、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８、Ｒ８−９、Ｒ８−１０、Ｒ８−１１、Ｒ８−１２、Ｒ８−１３とＲ８−１４は独立に水素、シアノ基、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ１１−１は水素またはハロゲンであり；
    環ＢはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル基、「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」、又は、「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−１−、−ＮＲＬ−２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−３−、−ＮＲＬ−４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ−５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ−６−または−ＮＲＬ−７ＳＯ２−；ＲＬ−１、ＲＬ−２、ＲＬ−３、ＲＬ−４、ＲＬ−５、ＲＬ−６とＲＬ−７は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｌ３は水素、シアノ基、ＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、アミノ基置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、ＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」、ＲＬ−１０置換もしくは非置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」、又は、ＲＬ−１１置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」であり；
    ＲＬ−８は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたはフェニル基であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ＲＬ−１０は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−１または−ＮＲＬ−１０−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−３であり；ＲＬ−１０−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１０−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１０−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ＲＬ−１１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−１または−ＮＲＬ−１１−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−３であり；ＲＬ−１１−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１１−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１１−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ１０は独立に水酸基、ハロゲン、オキソ基、Ｒ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１０−１は独立に水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であることを特徴とする、複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩。
  13. 請求項１２に記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、下記いずれかの形態であることを特徴とする：
    形態Ａ：Ｒ１はシアノ基またはハロゲンであり；
    ｍは０であり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｓ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−７はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ８−７は水素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ｎは０であり；
    形態Ｂ：Ｒ１はシアノ基またはハロゲンであり；
    ｍは０であり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｓ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ７−１はハロゲンであり；
    Ｒ８−１は水素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ｎは０であり；
    形態Ｃ：Ｒ１はシアノ基またはハロゲンであり；
    ｍは０であり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｓ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ７−１はフッ素であり；
    Ｒ８−１は水素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０であり；
    形態Ｄ：Ｒ１はシアノ基またはハロゲンであり；
    ｍは０であり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｓ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−６はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ７−４は水素またはハロゲンであり；
    Ｒ８−６は水素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０であり；
    形態Ｅ：Ｒ１はシアノ基またはハロゲンであり；
    ｍは０であり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｓ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１０はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ８−９は水素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０であり；
    形態Ｆ：Ｒ１はシアノ基またはハロゲンであり；
    ｍは０であり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｓ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−３はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ７−３は水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ８−３は水素またはフッ素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０であり；
    形態Ｇ：Ｒ１はシアノ基またはハロゲンであり；
    ｍは０であり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｓ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−８はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ７−５は水素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０であり；
    形態Ｈ：Ｒ１はシアノ基またはハロゲンであり；
    ｍは０であり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｓ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−９はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ８−８は水素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０であり；
    形態Ｊ：Ｒ１はシアノ基またはハロゲンであり；
    ｍは１であり；
    Ｒ３はシアノ基またはハロゲンであり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｓ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１はＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ７−１はハロゲンであり；
    Ｒ８−１は水素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０であることを特徴とする、複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩。
  14. 請求項１に記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１は水素、シアノ基、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｍは０、１、２または３であり、Ｒ３は独立にハロゲン、シアノ基、Ｒ３−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｒ３−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ３−１とＲ３−２は独立にハロゲンであり；
    Ｗ１は＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基、ハロゲン、Ｒ２−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｒ２−１は独立に水酸基またはシアノ基であり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、Ｒ２とＲ４の一方は水素、シアノ基、ハロゲン、Ｒ２−２置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、他方は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ２−２は独立に水酸基またはシアノ基であり；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１、Ｒ６−２、Ｒ６−３、Ｒ６−４、Ｒ６−５、Ｒ６−６、Ｒ６−７、Ｒ６−８、Ｒ６−９、Ｒ６−１０とＲ６−１１は独立に水素、または、Ｒ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ７−１、Ｒ７−２、Ｒ７−３、Ｒ７−４、Ｒ７−５とＲ７−６は独立に水素、シアノ基、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ８−１、Ｒ８−２、Ｒ８−３、Ｒ８−４、Ｒ８−５、Ｒ８−６、Ｒ８−７、Ｒ８−８とＲ８−９は独立に水素、シアノ基、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環ＢはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル基、「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」、又は、「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜７員へテロシクロアルケニル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−１−、−ＮＲＬ−２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ−３−、−ＮＲＬ−４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ−５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ−６−または−ＮＲＬ−７ＳＯ２−；ＲＬ−１、ＲＬ−２、ＲＬ−３、ＲＬ−４、ＲＬ−５、ＲＬ−６とＲＬ−７は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    Ｌ３は水素、シアノ基、ＲＬ−８置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基、アミノ基置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、ＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」、ＲＬ−１０置換もしくは非置換の「１つの二重結合を有し、ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員へテロシクロアルケニル基」、又は、ＲＬ−１１置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の５〜６員ヘテロアリール基」であり；
    ＲＬ−８は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたはフェニル基であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ＲＬ−１０は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−１または−ＮＲＬ−１０−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１０−３であり；ＲＬ−１０−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１０−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１０−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ＲＬ−１１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−１または−ＮＲＬ−１１−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−１１−３であり；ＲＬ−１１−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−１１−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−１１−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり、Ｒ１０は独立に水酸基、ハロゲン、オキソ基、Ｒ１０−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ１０−１は独立に水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であることを特徴とする、複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩。
  15. 請求項１４に記載の前記複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１はシアノ基またはハロゲンであり；
    ｍは０であり；
    Ｗ１は＝Ｎ−であり；
    Ｗ２は＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    Ｗ３は−Ｓ−であり；
    Ｗ２が＝Ｎ−の場合、Ｒ２は水素、シアノ基またはメチルであり；
    Ｗ２が＝ＣＲ４−の場合、「Ｒ４はシアノ基であり、Ｒ２は水素である」、または、「Ｒ４は水素であり、Ｒ２はシアノ基である」；
    Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    環Ａは
    Figure 2021513551
    であり；
    Ｒ６−１とＲ６−７は独立にＲ６−１−１置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ｒ６−１−１は独立に水酸基、シアノ基、ハロゲンまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ７−１はハロゲンであり；
    Ｒ８−１とＲ８−７は水素であり；
    環Ｂは「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環又は二環式ヘテロシクロアルキル基」であり；
    Ｒ９は−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３であり；
    Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキリデン基であり；
    Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｌ３はＲＬ−９置換もしくは非置換の「ヘテロ原子数が１〜３であり、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳのうちの一種又は多種の４〜１０員単環、二環又はスピロヘテロシクロアルキル基」であり；
    ＲＬ−９は独立にオキソ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、フェニル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−１または−ＮＲＬ−９−２Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ−９−３であり；ＲＬ−９−１は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり；ＲＬ−９−２は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ＲＬ−９−３は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
    ｎは０であることを特徴とする、複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 請求項１に記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、前記複素環式化合物Ｉは以下のいずれかの化合物であることを特徴とする：
    Ｓ−００２１：２−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００５８：２−（エチル（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００２５：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００２７：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１２２：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１２３：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１２５：２−（（７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１２６：２−（（２−シクロプロピル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１３１：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１３４：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００２９：２−（４−（２−エチル−７−フルオロ−３−（（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（メチル）アミン）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル−１−オン
    Ｓ−００３０：６−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−２−（４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
    Ｓ−００８０：２−（４−（２−エチル−７−フルオロ−３−（（４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミン）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル−１−オン
    Ｓ−０１３５：２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００２２：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−１０３：２−（（７−クロロ−２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００９４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１１７：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００９５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジニル−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１２４：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアザ−ｔ−ブタン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１４０：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１４１：２−（（２，２−ジフルオロエチル）（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１４４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００４３：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００４４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００２４：２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００４５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００９７：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１０５ＣＰ：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００４６：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００９８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１２８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１２９：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００３５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００６８：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００６９：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００７０：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００７１：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００７４：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００７５：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００９９：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソアセチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１００ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００４１：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００８２：２−（エチル（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１０４ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１２０：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１２１：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１０２ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミン）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１０３ＣＰ：２−（（２−エチル−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００４０：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−００２３：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルベンゾフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル
    Ｓ−０１４９：２−（４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン
    Ｓ−０１５１：２−（４−（２−エチル−３−（エチル（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−７−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチルケトン。
  17. 請求項１６に記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩において、前記複素環式化合物Ｉは以下のいずれかの化合物であることを特徴とする：
    下記分析条件における保持時間が３．８７ｍｉｎまたは５．０９ｍｉｎの２−（（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル：カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ，４．６＊１００ｍｍ，５μｍ；流動相：１％メタノールアミン溶液を含有するエタノール；
    下記分析条件における保持時間が３．０５ｍｉｎまたは４．２６ｍｉｎの２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル：カラムタイプ：ＡＤ−Ｈ，４．６＊１００ｍｍ，５μｍ；流動相：１％メタノールアミン溶液を含有するエタノール；
    下記分析条件における保持時間が１０．０４ｍｉｎまたは１１．０９ｍｉｎの２−（エチル（２−エチル−７−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−ニトリル：カラムタイプ：ＯＤ−Ｈ，４．６＊２５０ｍｍ，５μｍ；流動相：０．１％ジエタノールアミンを含有するヘキサン：０．１％ジエタノールアミンを含有するエタノール＝８０：２０。
  18. 請求項１乃至１７のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩のＡｕｔｏｔａｘｉｎ阻害剤または薬物の製造における応用であって；
    前記薬物は「Ａｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患」を予防及び／又は治療するためのものであり、又は前記薬物は「線維変性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸系疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚学疾患及び異常血管発生と関連する疾患の一種又は多種の疾患」を予防及び／又は治療するためのものである。
  19. 医薬組成物であって、請求項１乃至１７のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬用補助材料を含む。
  20. 請求項１乃至１７のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造における応用であって、前記薬物はもう１つの治療剤と併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患を予防及び／又は治療する。
  21. ニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造における応用であって、前記薬物は請求項１乃至１７のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩と併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患予防及び／又は治療する。
  22. ニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造における応用であって、前記薬物は物質Ｂと併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患を予防及び／又は治療し、前記物質Ｂは請求項１乃至１７のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、ピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩である。
  23. ピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造における応用であって、前記薬物は請求項１乃至１７のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩と併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患を予防及び／又は治療する。
  24. ピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩の薬物の製造における応用であって、前記薬物は物質Ｃと併用してＡｕｔｏｔａｘｉｎ関係疾患を予防及び／又は治療し、前記物質Ｃは請求項１乃至１７のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、ニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩である。
  25. 組成物であって、請求項１乃至１７のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、もう１つの治療剤を含む。
  26. 医薬組成物であって、請求項２５に記載の前記組成物と薬用補助材料を含む。
  27. 組成物キットであって、医薬組成物Ａと医薬組成物Ｘを含み；
    前記医薬組成物Ａは請求項１乃至１７のいずれかに記載の複素環式化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬用補助材料を含み；
    前記医薬組成物Ｘは医薬組成物Ｂまたは医薬組成物Ｃを含み；
    前記医薬組成物Ｂはニンテダニブ又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬用補助材料を含み；
    前記医薬組成物Ｃはピルフェニドン又はその薬学的に許容可能な塩、及び、薬用補助材料を含む。
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