CN111620865B

CN111620865B - 一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物

Info

Publication number: CN111620865B
Application number: CN202010671743.7A
Authority: CN
Inventors: 胡永韩; 吴冬冬; 彭薇; 李昕; 胡凡; 黄彬; 朱金莲; 吴予川
Original assignee: Suzhou Sinoway Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Suzhou Sinoway Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2018-02-14
Filing date: 2019-02-14
Publication date: 2021-06-11
Anticipated expiration: 2039-02-14
Also published as: CN110156772B; CN111620865A; AU2019220064A1; CA3091049A1; US11591342B2; KR20200120930A; WO2019158107A1; EP3753943A4; CN110156772A; CN111620864A; JP2021513551A; EP3753943A1; US20200369676A1

Abstract

本发明公开了一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物。本发明提供了一种如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐。该化合物的结构新颖、对ATX的抑制活性较佳。

Description

一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物

技术领域

本发明提供了一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物。

背景技术

Autotaxin(ATX，还称为ENPP2[外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2]或溶血磷脂酶D)是一种将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性磷脂衍生物溶血磷脂酸(LPA)的分泌型溶血磷脂酶D(lysoPLD)。LPA和通过特异性G蛋白偶联受体(LPA_1-6)发出信号而发挥其生物学活性。由于ATX/LPA轴参与了许多生理和病理生理过程，因此引起了制药业相当大的兴趣。LPA和LPA受体在与诸多疾病如纤维变性疾病(例如特发性肺纤维化，IPF)、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、与异常血管发生相关的疾病相关。

加拉帕戈斯公开GLPG1690，其对于ATX具有抑制作用，可用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。

故本领域亟需一种结构新颖的、对ATX的抑制活性较佳的化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的ATX抑制剂结构较为单一等缺陷，因此，本发明提供了一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物。该化合物的结构新颖、对ATX的抑制活性较佳。

本发明提供了一种如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐；

其中，R¹为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、C₁～C₄的烷基、卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}、C₁～C₄烷氧基、或、卤素取代的C₁～C₄的烷氧基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基或乙氧基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷氧基”例如2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基}；

m为0、1、2或3，R³独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、氰基、R^3-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^3-1可为一个或多个，当存在多个R^3-1时，所述的R^3-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、或者、R^3-2取代或未取代的C₁～C₄的烷氧基(所述的R^3-2可为一个或多个，当存在多个R^3-2时，所述的R^3-2相同或不同)；R^3-1和R^3-2独立地为卤素；[所述的R³可独立地位于R¹的邻位或间位；当m为1时，所述的R³可位于R¹的邻位或间位]

W¹为＝CH-或＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-O-、-S-、-NH-、-N＝CH-、-CH＝N-或-CH＝CH-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、R^2-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^2-1可为一个或多个，当存在多个R^2-1时，所述的R^2-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂或-NHC(＝O)CH₃；R^2-1独立地为羟基或氰基；

当W²为＝CR⁴-时，R²和R⁴中的一个[例如R⁴]为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、R^2-2取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^2-2可为一个或多个，当存在多个R^2-2时，所述的R^2-2相同或不同)、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂或-NHC(＝O)CH₃，另一个[例如R²]为氢或C₁～C₄的烷基；R^2-2独立地为羟基或氰基；

R⁵为卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，还例如2-氟乙基或2,2-二氟乙基}、或、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基，还例如乙基)；

环A为

(例如

)[其左端与环B连接]；

R^6-1、R^6-2、R^6-3、R^6-4、R^6-5、R^6-6、R^6-7、R^6-8、R^6-9、R^6-10、R^6-11、R^6-12、R^6-13、R^6-14、R^6-15、R^6-16、R^6-17和R^6-18独立地为氢、R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^6-1-1可为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-1、R^7-2、R^7-3、R^7-4、R^7-5、R^7-6、R^7-7、R^7-8、R^7-9、R^7-10和R^7-11独立地为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}；

R^8-1、R^8-2、R^8-3、R^8-4、R^8-5、R^8-6、R^8-7、R^8-8、R^8-9、R^8-10、R^8-11、R^8-12、R^8-13、R^8-14和R^8-15独立地为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}；

R^11-1为氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

R^11-2为氢、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}；

环B为C₃～C₁₀环烷基(例如C₃～C₆环烷基，还例如C₅～C₆环烷基)、C₄～C₇环烯基(例如C₅～C₆环烯基，又例如环己烯基，还例如

)、“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”(例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～7元单环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元单环杂环烷基”，还例如“

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

所述的杂环烷基可通过碳原子或氮原子与环A连接，又可通过氮原子与环A连接)、或、“含有1个双键、杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～7元杂环烯基”(例如“含有1个双键、杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂环烯基”，还例如

所述的杂环烯基可通过碳原子或氮原子与环A连接[此处的“碳原子或氮原子”是环B上的原子，如无特别说明，全文同此]，又可通过氮原子与环A连接)；

R⁹为-L¹-L²-L³；[当所述的环B为6元杂环烷基或杂环烯基时，所述的R⁹可位于环A的邻位、间位或对位，又可位于环A的对位；所述的R⁹可与环B中的碳原子或氮原子连接(也即替换了碳原子或氮原子上的氢)，又可与环B中的氮原子连接]

L¹为单键[即L²和环B直接相连]或C₁～C₄的亚烷基(例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-[其中的手性碳原子可为R构型或S构型]、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH(CH₃)-[其中的手性碳原子可为R构型或S构型])；

L²为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-CH₂-[其左端与L¹连接]、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NR^L-1-、-NR^L-2-、-C(＝O)NR^L-3-、-NR^L-4C(＝O)-、-NR^L-5C(＝O)O-、-SO₂-、-SO₂NR^L-6-或-NR^L-7SO₂-[其左端与L¹连接]；R^L-1、R^L-2、R^L-3、R^L-4、R^L-5、R^L-6和R^L-7独立地为氢或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

L³为氢、氰基、R^L-8取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^L-8可为一个或多个，当存在多个R^L-8时，所述的R^L-8相同或不同；所述的C₁～C₄的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基)、氨基取代或未取代的C₃～C₇的环烷基(所述的氨基可为一个或多个)、R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”(所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～6元单环杂环烷基”，还例如

所述的“R^L-9取代的杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”例如

所述的R^L-9可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R^L-9时，所述的R^L-9相同或不同；所述的杂环烷基可通过碳原子或氮原子与L²连接[此处的“碳原子或氮原子”是杂环烷基上的原子，如无特别说明，全文同此]，又可通过氮原子与L²连接)、R^L-10取代或未取代的“含有1个双键、杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂环烯基”(所述的“含有1个双键、杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂环烯基”例如“含有1个双键、杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂环烯基”；所述的R^L-10可为一个或多个，当存在多个R^L-10时，所述的R^L-10相同或不同；所述的杂环烯基可通过碳原子或氮原子与L²连接[此处的“碳原子或氮原子”是杂环烯基上的原子，如无特别说明，全文同此]，又可通过氮原子与L²连接)、或、R^L-11取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”(所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；所述的R^L-11可为一个或多个，当存在多个R^L-11时，所述的R^L-11相同或不同；所述的杂芳基可通过碳原子或氮原子与L²连接[此处的“碳原子或氮原子”是杂芳基上的原子，如无特别说明，全文同此]，又可通过氮原子与L²连接)；

R^L-8独立地为羟基、氰基、卤素或苯基；

R^L-9独立地为氧代、羟基、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、苯基、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、羟基取代的C₁～C₄的烷基(所述的羟基的个数可为一个或多个；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基；所述的“羟基取代的C₁～C₄的烷基”例如羟甲基)、-SO₂CH₃、-C(＝O)R^L-9-1或-NR^L-9-2C(＝O)R^L-9-3；R^L-9-1独立地为C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基；R^L-9-2独立地为氢或C₁～C₄的烷基；R^L-9-3独立地为C₁～C₄的烷基；[所述的R^L-9可与杂环烷基中的碳原子或氮原子连接；所述的杂环烷基中与R^L-9连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

R^L-10独立地为氧代、羟基、氰基、卤素、苯基、-SO₂CH₃、-C(＝O)R^L-10-1或-NR^L-10-2C(＝O)R^L-10-3；R^L-10-1独立地为C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基；R^L-10-2独立地为氢或C₁～C₄的烷基；R^L-10-3独立地为C₁～C₄的烷基；[所述的R^L-10可与杂环烯基中的碳原子或氮原子连接；所述的杂环烯基中与R^L-10连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

R^L-11独立地为羟基、氰基、卤素、苯基、-SO₂CH₃、-C(＝O)R^L-11-1或-NR^L-11-2C(＝O)R^L ^-11-3；R^L-11-1独立地为C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基；R^L-11-2独立地为氢或C₁～C₄的烷基；R^L ^-11-3独立地为C₁～C₄的烷基；

n为0、1、2、3或4，R¹⁰独立地为羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、氧代、R¹⁰ ^-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^10-1可为一个或多个，当存在多个R^10-1时，所述的R^10-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基；所述的“R^10-1取代的C₁～C₄的烷基”例如三氟甲基)；R^10-1独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、羟基或C₁～C₄的烷氧基。[所述的R¹⁰可独立地位于环A的邻位、间位或对位，又可独立地位于环A的邻位或间位；当n为1时，所述的R¹⁰可位于环A的邻位或间位；所述的R¹⁰可与环B中的碳原子或氮原子连接；环B中与R¹⁰连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：

R¹为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}或卤素取代的C₁～C₄的烷氧基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基或乙氧基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷氧基”例如2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基}。

R¹为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)。

m为0或1，R³为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)。[当m为1时，所述的R³可位于R¹的邻位或间位]

W¹为＝N-。

W²为＝CR⁴-。

当W²为＝N-时，R²为氢。

当W²为＝CR⁴-时，R²和R⁴中的一个[例如R⁴]为氢或氰基，另一个[例如R²]为氢。

当W²为＝CR⁴-时，R²和R⁴中的一个[例如R⁴]为氰基，另一个[例如R²]为氢。

当W²为＝CR⁴-时，R²为氢，R⁴为氰基。

W³为-O-、-S-或-NH-。

W³为-S-。

R⁵为甲基、乙基、2-氟乙基或2,2-二氟乙基。

R⁵为乙基、2-氟乙基或2,2-二氟乙基。

环A为

(例如

)[其左端与环B连接]；

R^6-1、R^6-3、R^6-6、R^6-7、R^6-10、R^6-14、R^6-16、R^6-17和R^6-18独立地为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^7-1、R^7-3、R^7-4、R^7-7、R^7-9、R^7-10和R^7-11独立地为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}；

R^8-1、R^8-3、R^8-6、R^8-7、R^8-9、R^8-12、R^8-13、R^8-14和R^8-15独立地为氢或卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}；

R^11-2为氢、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}。

环A为

(例如

)[其左端与环B连接]；

R^7-1、R^7-3、R^7-4、R^7-7、R^7-9、R^7-10和R^7-11独立地为氢、氟、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^6-1、R^6-3、R^6-7、R^6-14、R^6-16和R^6-17独立地为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^7-1、R^7-3、R^7-7、R^7-9和R^7-10独立地为氢、氟、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}；

R^8-1、R^8-3、R^8-7、R^8-12、R^8-13和R^8-14独立地为氢或卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}。

环A为

[其左端与环B连接]；

R^7-1、R^7-3、R^7-7、R^7-9和R^7-10独立地为氢、氟或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-1、R^8-3、R^8-7、R^8-12、R^8-13和R^8-14独立地为氢。

环A为

[其左端与环B连接]；

R^6-3、R^6-7、R^6-14、R^6-16和R^6-17独立地为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^7-3、R^7-7、R^7-9和R^7-10独立地为氢、氟或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-3、R^8-7、R^8-12、R^8-13和R^8-14独立地为氢。

环A为

R^6-1为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^7-1为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-1为氢。

环A为

R^6-3为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^7-3为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-3为氢。

环A为

R^6-6为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^7-4为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-6为氢。

环A为

R^6-10为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^8-9为氢。

环A为

R^6-7为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^8-7为氢。

环A为

R^6-14为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^7-7为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-12为氢。

环A为

R^6-18为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^7-11为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-15为氢。

环A为

R^6-16为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^7-9为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-13为氢。

环A为

(例如

)；

R^6-17为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基，还例如甲基或乙基)、或、C₃～C₆的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)；

R^7-10为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-14为氢；

R^11-2为氢或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)。

环B为“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”(例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～7元单环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元单环杂环烷基”，还例如“

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

所述的杂环烷基可通过碳原子或氮原子与环A连接，又可通过氮原子与环A连接)；

n为0或1，R¹⁰为氧代、或、R^10-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^10-1可为一个或多个，当存在多个R^10-1时，所述的R^10-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基；所述的“R^10-1取代的C₁～C₄的烷基”例如三氟甲基)；[所述的R¹⁰可独立地位于环A的邻位、间位或对位，又可独立地位于环A的邻位或间位；当n为1时，所述的R¹⁰可位于环A的邻位或间位；所述的R¹⁰可与环B中的碳原子或氮原子连接；环B中与R¹⁰连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

R^10-1独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)。

环B为“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～7元单环杂环烷基”(又例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元单环杂环烷基”，还例如“

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

n为0或1，R¹⁰为R^10-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^10-1可为一个或多个，当存在多个R^10-1时，所述的R^10-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基；所述的“R^10-1取代的C₁～C₄的烷基”例如三氟甲基)；[所述的R¹⁰可独立地位于环A的邻位、间位或对位，又可独立地位于环A的邻位或间位；当n为1时，所述的R¹⁰可位于环A的邻位或间位；所述的R¹⁰可与环B中的碳原子或氮原子连接；环B中与R¹⁰连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

R^10-1独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)。

L¹为C₁～C₄的亚烷基(例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-[其中的手性碳原子可为R构型或S构型]、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH(CH₃)-[其中的手性碳原子可为R构型或S构型])。

L²为-C(＝O)-、-C(＝O)-CH₂-[其左端与L¹连接]、-C(＝O)-C(＝O)-或-SO₂-。

L²为-C(＝O)-。

L³为R^L-8取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^L-8可为一个或多个，当存在多个R^L ^-8时，所述的R^L-8相同或不同；所述的C₁～C₄的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、或、R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”(所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～6元单环杂环烷基”，还例如

所述的R^L-9可为一个或多个，当存在多个R^L-9时，所述的R^L-9相同或不同；所述的杂环烷基可通过碳原子或氮原子与L²连接，又可通过氮原子与L²连接)；

R^L-8独立地为羟基；

R^L-9独立地为羟基、或、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)。[所述的杂环烷基中与R^L-9连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

L³为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”(所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～6元单环杂环烷基”，还例如

L³为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～6元单环杂环烷基”(所述的“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～6元单环杂环烷基”还例如

所述的“R^L-9取代的杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～6元单环杂环烷基”例如

R¹为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、卤素取代的C₁～C₄的烷基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”例如2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基}或卤素取代的C₁～C₄的烷氧基{所述的卤素的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟；所述的“C₁～C₄的烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基或乙氧基；所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷氧基”例如2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基}；

m为0或1，R³为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；[当m为1时，所述的R³可位于R¹的邻位或间位]

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-O-、-S-、-NH-、-N＝CH-、-CH＝N-或-CH＝CH-；

当W²为＝N-时，R²为氢；

当W²为＝CR⁴-时，R²和R⁴中的一个[例如R⁴]为氢或氰基，另一个[例如R²]为氢；

环A为

(例如

)[其左端与环B连接]；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

R⁹为-L¹-L²-L³；[当所述的环B为6元杂环烷基时，所述的R⁹可位于环A的邻位、间位或对位，又可位于环A的对位；所述的R⁹可与环B中的碳原子或氮原子连接，又可与环B中的氮原子连接]

L²为-C(＝O)-、-C(＝O)-CH₂-[其左端与L¹连接]、-C(＝O)-C(＝O)-或-SO₂-；

R^L-8独立地为羟基；

R^L-9独立地为羟基、或、C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；[所述的杂环烷基中与R^L-9连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

R^10-1独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)。

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-；

W³为-O-、-S-或-NH-；

当W²为＝CR⁴-时，R²和R⁴中的一个[例如R⁴]为氰基，另一个[例如R²]为氢；

环A为

(例如

)[其左端与环B连接]；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L¹为C₁～C₄的亚烷基(例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-[其中的手性碳原子可为R构型或S构型]、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH(CH₃)-[其中的手性碳原子可为R构型或S构型])；

L²为-C(＝O)-；

R^10-1独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)。

R¹为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-；

W³为-O-、-S-或-NH-；

R⁵为甲基、乙基、2-氟乙基或2,2-二氟乙基；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^8-1、R^8-3、R^8-7、R^8-12、R^8-13和R^8-14独立地为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

R^10-1独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)。

R¹为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-；

W³为-O-、-S-或-NH-；

R⁵为甲基、乙基、2-氟乙基或2,2-二氟乙基；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^8-3、R^8-7、R^8-12、R^8-13和R^8-14独立地为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

R^10-1独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)。

其中，R¹为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、C₁～C₄的烷基、或C₁～C₄烷氧基；

W¹为＝CH-或＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-O-、-S-、-NH-、-N＝CH-、-CH＝N-或-CH＝CH-；

R⁵为C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

环A为

(例如

)、

[其左端与环B连接]；

R^6-1、R^6-2、R^6-3、R^6-4、R^6-5、R^6-6、R^6-7、R^6-8、R^6-9、R^6-10、R^6-11、R^6-12、R^6-13、R^6-14、R^6-15、R^6-16和R^6-17独立地为氢、或、R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^6-1-1可为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基)；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-1、R^7-2、R^7-3、R^7-4、R^7-5、R^7-6、R^7-7、R^7-8、R^7-9和R^7-10独立地为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-1、R^8-2、R^8-3、R^8-4、R^8-5、R^8-6、R^8-7、R^8-8、R^8-9、R^8-10、R^8-11、R^8-12、R^8-13和R^8-14独立地为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^11-1为氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

所述的杂环烯基可通过碳原子或氮原子与环A连接，又可通过氮原子与环A连接)；

R⁹为-L¹-L²-L³；[当所述的环B为6元杂环烷基或杂环烯基时，所述的R⁹可位于环A的邻位、间位或对位，又可位于环A的对位；所述的R⁹可与环B中的碳原子或氮原子连接，又可与环B中的氮原子连接]

L²为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NR^L-1-、-NR^L-2-、-C(＝O)NR^L-3-、-NR^L-4C(＝O)-、-NR^L-5C(＝O)O-、-SO₂-、-SO₂NR^L-6-或-NR^L- ⁷SO₂-[其左端与L¹连接]；R^L-1、R^L-2、R^L-3、R^L-4、R^L-5、R^L-6和R^L-7独立地为氢或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

L³为氢、氰基、R^L-8取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^L-8可为一个或多个，当存在多个R^L-8时，所述的R^L-8相同或不同；所述的C₁～C₄的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)、氨基取代或未取代的C₃～C₇的环烷基(所述的氨基可为一个或多个)、R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”(所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环杂环烷基”，又例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～6元单环杂环烷基”，还例如

所述的R^L-9可为一个或多个，当存在多个R^L-9时，所述的R^L-9相同或不同；所述的杂环烷基可通过碳原子或氮原子与L²连接，又可通过氮原子与L²连接)、R^L-10取代或未取代的“含有1个双键、杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂环烯基”(所述的“含有1个双键、杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂环烯基”例如“含有1个双键、杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂环烯基”；所述的R^L-10可为一个或多个，当存在多个R^L-10时，所述的R^L-10相同或不同；所述的杂环烯基可通过碳原子或氮原子与L²连接，又可通过氮原子与L²连接)、或、R^L-11取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”(所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”例如“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；所述的R^L ^-11可为一个或多个，当存在多个R^L-11时，所述的R^L-11相同或不同；所述的杂芳基可通过碳原子或氮原子与L²连接，又可通过氮原子与L²连接)；

R^L-8独立地为羟基、氰基、卤素或苯基；

R^L-9独立地为氧代、羟基、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、苯基、羟基取代的C₁～C₄的烷基(所述的羟基的个数可为一个或多个；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基；所述的“羟基取代的C₁～C₄的烷基”例如羟甲基)、-SO₂CH₃、-C(＝O)R^L-9-1或-NR^L-9-2C(＝O)R^L-9-3；R^L-9-1独立地为C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基；R^L-9-2独立地为氢或C₁～C₄的烷基；R^L-9-3独立地为C₁～C₄的烷基；[所述的杂环烷基中与R^L-9连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

R^L-10独立地为氧代、羟基、氰基、卤素、苯基、-SO₂CH₃、-C(＝O)R^L-10-1或-NR^L-10-2C(＝O)R^L-10-3；R^L-10-1独立地为C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基；R^L-10-2独立地为氢或C₁～C₄的烷基；R^L-10-3独立地为C₁～C₄的烷基；[所述的杂环烯基中与R^L-10连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

n为0、1、2、3或4，R¹⁰独立地为羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、氧代、R¹⁰ ^-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^10-1可为一个或多个，当存在多个R^10-1时，所述的R^10-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；R^10-1独立地为羟基或C₁～C₄的烷氧基。[所述的R¹⁰可独立地位于环A的邻位、间位或对位，又可独立地位于环A的邻位或间位；当n为1时，所述的R¹⁰可位于环A的邻位或间位；所述的R¹⁰可与环B上的碳原子或氮原子连接；环B中与R¹⁰连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

R¹可为卤素。

m可为0或1，又可为0。

R³可为卤素。

W¹可为＝N-。

W²可为＝CR⁴-。

W³可为-S-或-CH＝CH-。

W²可为＝CR⁴-或＝N-。

W³可为-S-、-CH＝CH-或-N＝CH-。

当W²为＝N-时，R²可为氰基、卤素或C₁～C₄的烷基。

当W²为＝CR⁴-时，R²和R⁴中的一个可为氰基，另一个可为氢。

当W²为＝CR⁴-时，R⁴可为氰基，R²可为氢。

环A可为

环A可为

环A可为

环A可为

环A可为

环A可为

环A可为

环A可为

环A可为

环A可为

R^6-1、R^6-2、R^6-3、R^6-4、R^6-5、R^6-6、R^6-7、R^6-8、R^6-9、R^6-10、R^6-11、R^6-12、R^6-13、R^6-14、R^6-15、R^6-16和R^6-17可独立地为C₁～C₄的烷基。

R^7-1和R^8-1中至少一个为氢(例如两者仅一个为氢)。

R^7-2和R^8-2中至少一个为氢(例如两者仅一个为氢)。

R^7-3和R^8-3中至少一个为氢(例如两者仅一个为氢)。

R^7-4和R^8-6中至少一个为氢(例如两者仅一个为氢)。

R^7-1、R^7-2、R^7-3、R^7-4、R^7-5、R^7-6、R^7-7、R^7-8、R^7-9和R^7-10可独立地为氢、卤素或C₁～C₄的烷基。

R^8-1、R^8-2、R^8-3、R^8-4、R^8-5、R^8-6、R^8-7、R^8-8、R^8-9、R^8-10、R^8-11、R^8-12、R^8-13和R^8-14可独立地为氢或卤素。

环B可为“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”、或、“含有1个双键、杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～7元杂环烯基”。

L¹可为C₁～C₄的亚烷基。

L²可为-C(＝O)-或-SO₂-，又可为-C(＝O)-。

L³可为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”。

R^L-9可独立地为羟基或卤素。

n可为0或1，又可为0。

R¹⁰独立地为羟基或C₁～C₄的烷基。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

当W²为＝CR⁴-时，“R⁴为氰基，R²为氢”、或、“R⁴为氢，R²为氰基”；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^6-7为R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^6-1-1可为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如乙基)；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^8-7为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

R^L-9独立地为氧代、羟基、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、苯基、羟基取代的C₁～C₄的烷基(所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基；所述的“羟基取代的C₁～C₄的烷基”例如羟甲基)、-SO₂CH₃、-C(＝O)R^L-9-1或-NR^L-9-2C(＝O)R^L-9-3；R^L-9-1独立地为C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基；R^L-9-2独立地为氢或C₁～C₄的烷基；R^L-9-3独立地为C₁～C₄的烷基；[所述的杂环烷基中与R^L-9连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

n为0。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^6-1为R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^6-1-1可为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如乙基)；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-1为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

R^8-1为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

n为0。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^7-1为氟；

R^8-1为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

n为0。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^6-6为R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^6-1-1可为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如乙基)；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-4为氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯)；

R^8-6为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

n为0。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^6-10为R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^6-1-1可为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如乙基)；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^8-9为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

n为0。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

环A为

R^6-3为R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^6-1-1可为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如乙基)；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-3为氢、氟或C₁～C₄的烷基(所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-3为氢或氟；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

n为0。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

环A为

R^6-8为R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^6-1-1可为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如乙基)；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-5为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

n为0。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

环A为

R^6-9为R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^6-1-1可为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如乙基)；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^8-8为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

n为0。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为1；

R³为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^7-1为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

R^8-1为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

n为0。

其中，R¹为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基；

W¹为＝CH-或＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-O-、-S-、-NH-、-N＝CH-、-CH＝N-或-CH＝CH-；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^6-1、R^6-2、R^6-3、R^6-4、R^6-5、R^6-6、R^6-7、R^6-8、R^6-9、R^6-10和R^6-11独立地为氢、或、R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^6-1-1可为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；所述的“C₁～C₄的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基或乙基)；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-1、R^7-2、R^7-3、R^7-4、R^7-5和R^7-6独立地为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

R^8-1、R^8-2、R^8-3、R^8-4、R^8-5、R^8-6、R^8-7、R^8-8和R^8-9独立地为氢、氰基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)或C₁～C₄的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

R^L-8独立地为羟基、氰基、卤素或苯基；

n为0、1、2、3或4，R¹⁰独立地为羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、氧代、R¹⁰ ^-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基(所述的R^10-1可为一个或多个，当存在多个R^10-1时，所述的R^10-1相同或不同；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；R^10-1独立地为羟基或C₁～C₄的烷氧基。[所述的R¹⁰可独立地位于环A的邻位、间位或对位，又可独立地位于环A的邻位或间位；当n为1时，所述的R¹⁰可位于环A的邻位或间位；所述的R¹⁰可与环B上的碳原子或氮原子连接；环B中与R¹⁰连接的碳原子可独立地为手性碳原子，其为R构型或S构型]

R¹可为卤素。

m可为0或1，又可为0。

R³可为卤素。

W¹可为＝N-。

W²可为＝CR⁴-。

W³可为-S-或-CH＝CH-。

当W²为＝N-时，R²可为氰基、卤素或C₁～C₄的烷基。

当W²为＝CR⁴-时，R⁴可为氰基，R²可为氢。

环A可为

环A可为

R^6-1、R^6-2、R^6-3、R^6-4、R^6-5、R^6-6、R^6-7、R^6-8、R^6-9、R^6-10和R^6-11可独立地为C₁～C₄的烷基。

R^7-1和R^8-1中至少一个为氢(例如两者仅一个为氢)。

R^7-2和R^8-2中至少一个为氢(例如两者仅一个为氢)。

R^7-3和R^8-3中至少一个为氢(例如两者仅一个为氢)。

R^7-4和R^8-6中至少一个为氢(例如两者仅一个为氢)。

R^7-1、R^7-2、R^7-3、R^7-4、R^7-5和R^7-6可独立地为氢、卤素或C₁～C₄的烷基。

R^8-1、R^8-2、R^8-3、R^8-4、R^8-5、R^8-6、R^8-7、R^8-8和R^8-9可独立地为氢或卤素。

L¹可为C₁～C₄的亚烷基。

L²可为-C(＝O)-或-SO₂-，又可为-C(＝O)-。

R^L-9可独立地为羟基或卤素。

n可为0或1，又可为0。

R¹⁰独立地为羟基或C₁～C₄的烷基。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^8-7为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

n为0。

其中，R¹为氰基或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-或＝N-；

W³为-S-；

当W²为＝N-时，R²为氢、氰基或甲基；

环A为

[其左端与环B连接]；

R^7-1为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；

R^8-1为氢；

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂[但不同时为碳]”，再例如

L²为-C(＝O)-；

n为0。

在某一方案中，所述的杂环化合物I可为如下任一化合物：

S-0021：2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-6-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0058：2-(乙基(2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-(ethyl(2-ethyl-6-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0025：2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-indazol-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0027：4-(3,4-二氟苯基)-2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)噻唑-5-腈

4-(3,4-difluorophenyl)-2-((2-ethyl-7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-indazol-3-yl)(methyl)amino)thiazole-5-carbonitrile

S-0122：2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-(ethyl(2-ethyl-7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-indazol-3-yl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0123：4-(3,4-二氟苯基)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)噻唑-5-腈

4-(3,4-difluorophenyl)-2-(ethyl(2-ethyl-7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-indazol-3-yl)amino)thiazole-5-carbonitrile

S-0125：2-((7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2-isopropyl-2H-indazol-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0126：2-((2-环丙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-cyclopropyl-7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-indazol-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0131：2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(trifluoromethyl)piperazin-1-yl)-2H-indazol-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0134：2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-(ethyl(2-ethyl-7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(trifluoromethyl)piperazin-1-yl)-2H-indazol-3-yl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0029：2-(4-(2-乙基-7-氟-3-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)(甲基)胺)-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基-1-酮

2-(4-(2-ethyl-7-fluoro-3-((3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl)(methyl)amino)-2H-indazol-5-yl)piperazin-1-yl)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethan-1-one

S-0030：6-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-2-(4-氟苯基)烟腈

6-((2-ethyl-7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-indazol-3-yl)(methyl)amino)-2-(4-fluorophenyl)nicotinonitrile

S-0080：2-(4-(2-乙基-7-氟-3-((4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)(甲基)胺)-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基-1-酮

2-(4-(2-ethyl-7-fluoro-3-((4-(4-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl)(methyl)amino)-2H-indazol-5-yl)piperazin-1-yl)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethan-1-one

S-0135：2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-(ethyl(2-ethyl-7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-(trifluoromethyl)piperazin-1-yl)-2H-indazol-3-yl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0022：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-7-methyl-2H-indazol-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-103：2-((7-氯-2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((7-chloro-2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-indazol-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0094：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0117：2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-(ethyl(2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-yl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0095：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁基-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-7-methyl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0124：2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂叔丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-(ethyl(2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-7-methyl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-yl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0140：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-7-methyl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-yl)(2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0141：2-((2,2-二氟乙基)(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2,2-difluoroethyl)(2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-7-methyl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-yl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0144：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-7-methyl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-yl)(2-fluoroethyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0043：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0044：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0024：2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-7-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)benzofuran-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0045：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)furo[2,3-b]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0097：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)furo[3,2-b]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0105CP：2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-(ethyl(2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)furo[3,2-b]pyridin-3-yl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0046：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)furo[2,3-c]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0098：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0128：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-1-methyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0129：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)thieno[3,2-b]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0035：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0068：4-(3,4-二氟苯基)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈

4-(3,4-difluorophenyl)-2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)thiazole-5-carbonitrile

S-0069：2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-(ethyl(2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0070：(R)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

(R)-2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0071：(S)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

(S)-2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0074：(R)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

(R)-2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0075：(S)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

(S)-2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0099：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoacetyl)piperazin-1-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0100CP：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)acetyl)piperazin-1-yl)-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0041：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0082：2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-(ethyl(2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0104CP：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-3-oxopiperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0120：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0121：4-(3,4-二氟苯基)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈

4-(3,4-difluorophenyl)-2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)thiazole-5-carbonitrile

S-0102CP：2-((2-乙基-5-(4-(2-羟乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-((2-hydroxyethyl)sulfonyl)piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0103CP：2-((2-乙基-5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0040：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0023：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

2-((2-ethyl-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)-7-methylbenzofuran-3-yl)(methyl)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile

S-0149：2-(4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮

2-(4-(2-ethyl-3-(ethyl(4-(4-fluorophenyl)thiazol-2-yl)amino)-7-fluoro-2H-indazol-5-yl)piperazin-1-yl)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethan-1-one

S-0151：2-(4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮

2-(4-(2-ethyl-3-(ethyl(4-(4-fluorophenyl)thiazol-2-yl)amino)-7-methyl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)piperazin-1-yl)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethan-1-one。

在某一方案中，所述的杂环化合物I还可为如下任一化合物：

在下述分析条件下保留时间为3.87min或5.09min的2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈：柱型:AD-H,4.6*100mm,5μm；流动相：乙醇(1％甲醇氨溶液)；

在下述分析条件下保留时间为3.05min或4.26min的2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈：柱型:AD-H,4.6*100mm,5μm；流动相：乙醇(1％甲醇氨溶液)；

在下述分析条件下保留时间为10.04min或11.09min的2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈：柱型:OD-H,4.6*250mm,5μm；流动相：己烷(0.1％二乙醇胺):乙醇(0.1％二乙醇胺)＝80:20。

本发明还提供了一种上述的化合物I或其药学上可接受的盐在制备Autotaxin(ATX)抑制剂中的应用。

本发明还提供了一种上述的化合物I或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于预防和/或治疗与Autotaxin(ATX)相关的疾病。

本发明还提供了一种上述的化合物I或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于预防和/或治疗疾病，所述的疾病为纤维变性疾病(例如，特发性肺纤维化或非酒精性脂肪性肝炎)、增殖性疾病(例如，癌症)、炎症性疾病[例如，慢性阻塞性肺疾病或疼痛{又例如骨关节炎疼痛}]、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、和、与异常血管发生相关的疾病中的一种或多种。

本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的化合物I或其药学上可接受的盐、和、药用辅料。

所述的药物组合物可由所述的化合物I或所述的其药学上可接受的盐、和、所述的药用辅料组成。

本发明还提供了一种上述的化合物I或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于与另一治疗剂联合预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病(例如纤维变性疾病[例如，特发性肺纤维化或非酒精性脂肪性肝炎]、增殖性疾病[例如，癌症]、炎症性疾病[例如，慢性阻塞性肺疾病或疼痛{又例如骨关节炎疼痛}]、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、和、与异常血管发生相关的疾病中的一种或多种)。

所述的“另一治疗剂”可为预防和/或治疗“纤维变性疾病[例如，特发性肺纤维化或非酒精性脂肪性肝炎]、增殖性疾病[例如，癌症]、炎症性疾病[例如，慢性阻塞性肺疾病或疼痛{又例如骨关节炎疼痛}]、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、和、与异常血管发生相关的疾病中的一种或多种”的治疗剂，例如“物质A，所述的物质A为尼达尼布(Nintedanib)或其药学上可接受的盐、和/或、吡非尼酮(Pirfenidone)或其药学上可接受的盐”。

所述的尼达尼布药学上可接受的盐例如尼达尼布一乙磺酸盐。

本发明还提供了一种尼达尼布或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于与上述的化合物I或其药学上可接受的盐联合预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病(例如纤维变性疾病[例如，特发性肺纤维化或非酒精性脂肪性肝炎]、增殖性疾病[例如，癌症]、炎症性疾病[例如，慢性阻塞性肺疾病或疼痛{又例如骨关节炎疼痛}]、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、和、与异常血管发生相关的疾病中的一种或多种)。

本发明还提供了一种尼达尼布或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于与物质B联合预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病(例如纤维变性疾病[例如，特发性肺纤维化或非酒精性脂肪性肝炎]、增殖性疾病[例如，癌症]、炎症性疾病[例如，慢性阻塞性肺疾病或疼痛{又例如骨关节炎疼痛}]、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、和、与异常血管发生相关的疾病中的一种或多种)，所述的物质B为上述的化合物I或其药学上可接受的盐、和、吡非尼酮(Pirfenidone)或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种吡非尼酮或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于与上述的化合物I或其药学上可接受的盐联合预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病(例如纤维变性疾病[例如，特发性肺纤维化或非酒精性脂肪性肝炎]、增殖性疾病[例如，癌症]、炎症性疾病[例如，慢性阻塞性肺疾病或疼痛{又例如骨关节炎疼痛}]、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、和、与异常血管发生相关的疾病中的一种或多种)。

本发明还提供了一种吡非尼酮或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于与物质C联合预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病(例如纤维变性疾病[例如，特发性肺纤维化或非酒精性脂肪性肝炎]、增殖性疾病[例如，癌症]、炎症性疾病[例如，慢性阻塞性肺疾病或疼痛{又例如骨关节炎疼痛}]、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、和、与异常血管发生相关的疾病中的一种或多种)，所述的物质C为上述的化合物I或其药学上可接受的盐、和、尼达尼布或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种组合，其包括上述的化合物I或其药学上可接受的盐、和、另一治疗剂。

所述的组合可由所述的化合物I或其药学上可接受的盐、和、所述的“另一治疗剂”组成。

所述组合中的各组分可同时使用或分开使用(例如顺序使用)。当所述组合中的各组分同时使用时，所述组合中的各组分可均匀混合(即以各组分的混合物的形式使用)。

所述组合中的各组分可以制备成一个单一的药物组合物同时使用，也可以将各组分分别制成单个独立的药物组合物，这些单个独立的药物组合物可同时使用或分开使用(例如顺序使用)。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的组合和药用辅料。

所述的药物组合物可由所述的组合、和、所述的药用辅料组成。

本发明还提供了一种组合药盒，其包含药物组合物A和药物组合物B；

所述的药物组合物A包括上述的化合物I或其药学上可接受的盐、和、药用辅料；

所述的药物组合物B包括尼达尼布或其药学上可接受的盐、和、药用辅料。

所述的组合药盒可由所述的药物组合物A和所述的药物组合物B组成。

所述的药物组合物A可由所述的化合物I或其药学上可接受的盐、和、所述的药用辅料组成；

所述的药物组合物B可由所述的尼达尼布或其药学上可接受的盐、和、所述的药用辅料组成。

所述的组合药盒可还包括药物组合物C；

所述的药物组合物C包括吡非尼酮或其药学上可接受的盐、和、药用辅料。

所述的药物组合物C可由所述的吡非尼酮或其药学上可接受的盐、和、所述的药用辅料组成。

所述的组合药盒可由所述的药物组合物A、所述的药物组合物B和所述的药物组合物C组成。

所述组合药盒中的各个药物组合物可以同时使用或分开使用(例如顺序使用)。

本发明还提供了一种组合药盒，其包含药物组合物A和药物组合物C；

所述的组合药盒可由所述的药物组合物A和所述的药物组合物C组成。

本发明还提供了一种组合药盒，其包含药物组合物A和药物组合物D；

所述的药物组合物D包括另一治疗剂、和、药用辅料。

所述的组合药盒可由所述的药物组合物A和所述的药物组合物D组成。

所述的“另一治疗剂”可为预防和/或治疗“纤维变性疾病[例如，特发性肺纤维化或非酒精性脂肪性肝炎]、增殖性疾病[例如，癌症]、炎症性疾病[例如，慢性阻塞性肺疾病或疼痛{又例如骨关节炎疼痛}]、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、和、与异常血管发生相关的疾病中的一种或多种”的治疗剂。

所述的药物组合物D可由所述的另一治疗剂、和、所述的药用辅料组成。

如无特别说明，本申请中的术语具有下述定义：

术语“烷基”表示碳原子数目指定的直链或支链脂族烃。特别的烷基具有1至8个碳原子。更特别的是具有1至6个碳原子的低级烷基。进一步特别的基团具有1至4个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。支链表示一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)连接至直链烷基链，示例性的支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。

术语“烷氧基”指的是基团-OR²⁶，其中R²⁶是碳原子数目指定的烷基。特别的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特别的烷氧基是低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。进一步特别的烷氧基具有1至4个碳原子。

术语“亚烷基”指的是碳原子数目指定、特别具有1至6个碳原子并且更特别1至4个碳原子的二价烯烃基团，其可以是直链或支链。该术语例如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂-CH₂-)或-CH(CH₃)-等。

术语“环烷基”指的是具有指定环原子数目的非芳族烃基环结构(单环或多环)。环烷基可以具有3至10个碳原子，并且特别3至7个碳原子。该环烷基包括例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

术语“杂芳基”表示包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定环原子数目的芳环结构(单环或多环)。特别的是，芳环结构可以具有5至10个环成员。杂芳基可以是例如五元或六元单环或由稠合的五元环与六元环或两个稠合的六元环或(作为进一步的实例)两个稠合的五元环形成的二环结构。每个环可以含有至多四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳环通常将含有至多4个杂原子，更通常为至多3个杂原子，更通常为至多2个杂原子，例如含有单个杂原子。

术语“杂环烷基”表示包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子并且指定环原子数目的稳定非芳环结构(单环或多环)。非芳环结构可以具有4至10个环成员，并且特别4至7个环成员。稠合的杂环环系可以包含碳环并且仅需包含一个杂环。

术语“杂环烯基”表示包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子并且指定环原子数目的、至少包含一个双键的稳定非芳环结构(单环或多环)。非芳环结构可以具有4至10个环成员，并且特别4至7个环成员。稠合的杂环环系可以包含碳环并且仅需包含一个杂环。

术语“一个或多个”指的是一至四个。在一个实施方案中，其指的是一至三个。在进一步的实施方案中，其指的是一个或两个。在更进一步的实施方案中，其指的是一个。

有机合成领域技术人员将认识到稳定、化学上可行的杂环中的杂原子的最大数目无论该杂环为芳族还是非芳族的均由该环的大小、不饱和度和杂原子化合价来决定。一般而言，杂环可以具有一至四个杂原子，只要该杂芳环在化学上是可行且稳定的。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。

术语“药用辅料”可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

术语“组分”即“上述的化合物I或其药学上可接受的盐”、“尼达尼布或其药学上可接受的盐”、或、“吡非尼酮或其药学上可接受的盐”。

术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低(即导致可能暴露于导致疾病试剂或疾病发作前易感疾病的受试者中未发生疾病的临床症状的至少一种)。

术语“预防”与“防止”相关，并且是指其目的在于预防而非治疗或治愈疾病的措施或方法。预防措施的非限制性实例可以包括施用疫苗；施用低分子量肝素给归因于固定化而处危血栓形成的住院患者；和在访问疟疾流行或接触疟疾风险高的地理区域前施用抗疟药，例如氯喹。

术语“治疗”任意疾病或障碍在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减少表现、其临床症状的程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能不被受试者察觉。在另一个实施方案中，“治疗”是指从身体上(例如稳定可分辨的症状)、生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗”是指减缓疾病进展。

术语“纤维变性疾病”是指特征在于因胞外基质过度产生、沉积和收缩导致的过度瘢痕形成，并且与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原蛋白和/或增加的成纤维细胞募集的异常蓄积相关，且包括但不限于个体器官或组织的纤维化，所述个体器官或组织例如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌骨骼和消化道。特别地，术语纤维变性疾病是指特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化；不同病因的其它弥漫性间质性肺疾病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业性和/或环境诱发的纤维化；肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症(lymphangioleiomyomatosis)、遗传疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化(tubulointerstitium fibrosis)；肾小球肾炎；病灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒素/药物诱发的肝纤维化；血色沉著病(hemochromatosis)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬变；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕(hypertrophic scarring)；迪皮特朗病、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；系统性硬化病、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼氏病或慢性淋巴细胞性(chronic lymphocytic)。更具体地，术语“纤维变性疾病”是指特发性肺纤维化(IPF)。

术语“增殖性疾病”是指这样的病症，例如癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和骨髓纤维化)、白血病(例如急性髓性白血病、急性和慢性淋巴母细胞白血病)、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。具体地，该术语是指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。本文所用的术语“增殖性疾病”是指这样的病症，例如癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和骨髓纤维化)、白血病(例如急性髓性白血病、急性和慢性淋巴母细胞白血病)、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。具体地，该术语是指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。

术语“癌症”是指皮肤或身体器官中的细胞恶性或良性生长，例如但不限于乳腺、前列腺、肺、肾、胰腺、胃或肠。癌症倾向于浸润相邻组织和扩散(转移)至远端器官，例如骨、肝、肺或脑。本文所用的术语癌症包括转移性肿瘤细胞类型(例如但不限于黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤)和组织癌类型(例如但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫平滑肌肉瘤)。特别地，术语“癌症”是指急性成淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌症、阑尾肿瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor)、基底细胞癌、胆管癌症、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤(craniopharyngioma)、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌症、室管膜母细胞瘤(ependymoblastoma)、室管膜瘤、食管癌、肿瘤的尤因肉瘤家族、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌(hypopharyngealcancer)、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、郎格罕细胞增生症、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、多毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、髓上皮瘤(medulloepithelioma)、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌(asopharyngeal cancer)、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体瘤(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation)、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚瘤(supratentorial primitive neuroectodermaltumors)、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、肿瘤尤因肉瘤家族、肉瘤、卡波西氏、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃)癌、幕上原始神经外胚瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌症、喉癌、胸腺瘤(thymoma)和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌症、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌症、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症和Wilms瘤。

术语“白血病”是指血液和形成血液的器官的肿瘤病。这类疾病可以导致骨髓和免疫系统功能障碍，其赋予宿主高度易感感染和出血。特别地，术语白血病是指急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴母细胞白血病(CLL)。

术语“炎症性疾病”是指病症组，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年特发性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠疾病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、内毒素-驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或促成例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)和牵涉软骨的相关疾病，例如关节病。特别地，该术语是指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性肠疾病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更具体地，该术语是指风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

术语“自身免疫疾病”是指疾病组，包括阻塞性气道疾病，包括这样的病症，例如COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎、包括支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、斯耶格仑综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、异位性湿疹(atopiceczema)(异位性皮炎)、甲状腺炎(桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩侧索硬化。特别地，该术语是指COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠疾病。

术语“呼吸系统疾病”是指侵害牵涉呼吸的器官的疾病，例如鼻、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如隔膜和肋间)和神经。特别地，呼吸系统疾病的实例包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重性哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、二氧化碳换气过度(isocapnichyperventilation)、儿童期发病哮喘、成人期发病哮喘发作、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症、囊性纤维化和缺氧。

术语“哮喘”是指特征在于与无论何种原因(内源性、外源性或它们两者；过敏性或非过敏性)导致的气道狭窄相关的肺气流变化的任意障碍。术语哮喘可以与一种或多种形容词联用表示原因。

术语“心血管疾病”是指侵害心脏或血管或它们两者的疾病。特别地。心血管疾病包括心律失常(房性或室性或它们两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风、四肢、器官或组织周围闭塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的功能不全。

术语“神经变性疾病”是指与受侵害的中枢或外周神经系统结构萎缩相关的障碍。特别地，术语“神经变性疾病”是指这样的疾病，例如阿尔茨海默病和其它痴呆、变性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑疾病、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或LouGehrig病)、亨廷顿病和朊病毒病。

术语“皮肤学疾病”是指皮肤病症。特别地，皮肤学疾病包括皮肤的增殖性或炎症性疾病，例如特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损害、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、红斑痤疮(rosacea)、硬皮病、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、川崎病、红斑痤疮、Sjogren-Larsso综合征或荨麻疹。

术语“异常血管发生相关的疾病”是指因介导血管发生的过程失调导致的疾病。特别地，异常血管发生的疾病是指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿形黄斑变性、脉络膜新生血管化、视网膜新生血管化和糖尿病视网膜病变。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物的结构新颖、对ATX的抑制活性较佳。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中，本发明化合物可以使用实施例方法和过程从容易获得的原料来制备，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书或标准操作选择。

下述实施例中LCMS(仪器Agilent 1200HPLC/6100SQ System)的分析条件如下：

方法A:流动相:A:Water(0.01％TFA)B:Acetonitrile(0.01％TFA)；梯度相:5％Bincrease to 95％B within 1.4min,95％B with 1.6min(total runtime:3min)；流速:2.3mL/min；柱型:SunFire C18,4.6*50mm,3.5μm；柱温:50℃.探测器:ADC ELSD,DAD(214nmand 254nm),ES-API.

方法B:流动相:A:Water(10mM NH₄HCO₃)B:Acetonitrile；梯度相:10％to 95％Bwithin 1.5min,95％B with 1.5min(total runtime:3min)；流速:1.8mL/min；柱型:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um；柱温:50℃.探测器:ADC ELSD,DAD(214nm and 254nm),MSD(ES-API).

方法C:流动相:A:Water(0.01％TFA)B:Acetonitrile(0.01％TFA)；梯度相:5％Bincrease to 95％B within 1.2min,95％B with 13.8min(total runtime:15min)；流速:2mL/min；柱型:SunFire C18,4.6*50mm,3.5μm；柱温:50℃.探测器:UV(214nm and 4nm),MS(ESI,Pos mode,132to 1500amu).

方法D:流动相:A:Water(10mM NH₄HCO₃)B:Acetonitrile；梯度相:10％to 95％Bwithin 8min,95％B with 7min(total runtime:15min)；流速:1mL/min；柱型:XBridgeC18,4.6*50mm,3.5um；柱温:40℃.探测器:UV(214nm and 4nm),MS(ESI,Pos mode,132to1500amu).

方法E:流动相:A:Water(0.01％TFA)B:Acetonitrile(0.01％TFA)；梯度相:5％Bincrease to 95％B within 1.2min,95％B for 1.8min,back to 5％B within 0.01min.(total runtime:15min)；流速:2mL/min；柱型:SunFire C18,4.6*50mm,3.5μm；柱温:40℃.探测器:UV(214nm and 4nm),MS(ESI,Pos mode,132to 1500amu).

制备例1中间体合成方法

步骤1、2-氨基-4-(3，4-二氟苯基)噻唑-5-腈

向3-(3，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈(1.38g,7.63mmol)的乙醇溶液(18mL)中加入吡啶(0.60g,7.63mmol)。反应液在70℃搅拌15分钟，然后冷至室温。将硫脲(1.18g,215.52mmol)和碘(1.96g,7.63mmol)在乙醇中混合(18mL)将此混合液慢慢滴加到上述溶液中，并在室温下搅拌1小时。向反应液中加入冷的硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。过滤并用水洗涤滤饼，滤饼干燥后得2-氨基-4-(3，4-氟苯基)噻唑-5-腈，为类白色固体(1.50g,82.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s，2H),，7.89–7.83(m,1H),7.82–7.78(m,1H),7.65-7.58(m,1H)

步骤2、2-氯-4-(3，4-二氟苯基)噻唑-5-腈

向二水合氯化铜(1.8g,10.56mmol)的乙腈溶液(90mL)慢慢滴加亚硝酸叔丁酯(1.37g,13.29mmol)。反应液在室温下搅拌0.5小时，然后加入2-氨基-4-(3，4-二氟苯基)噻唑-5-腈(2.1g,8.85mmol)，室温下继续搅拌1小时。慢慢加入1N的盐酸溶液(1M,31mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-氯-4-(3，4-二氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(2.0g,87.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98–7.93(m,1H),7.87–7.83(m,1H),7.72-7.65(m,1H)

步骤1:4-氟苯甲脒

于50mL单口烧瓶内加入无水甲醇(20mL)，搅拌下加入氢氧化钠固体(0.5g,12.5mmol,1.2eq.)，一次性加入4-氟苯甲脒盐酸盐一水合物(2.0g,10.4mmol,1.0eq.)。反应体系于室温下搅拌1小时后抽滤，滤液浓缩干得白色固体直接投入下一步。

步骤2：3-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑-5-胺

0℃冰水浴中，将上一步的白色固体分散于无水甲醇(10mL)，搅拌下滴入33％三甲胺的乙醇溶液(9.6g,54mmol,5.2eq.)，然后再滴入溴(1.66g,10.4mmol,1.0eq.)。滴入时体系为黄色，后又迅速变为无色。加毕，反应体系于冰水浴中搅拌10分钟后，一次性加入硫氰化钾(1.1g,11.4mmol,1.1eq.)后，反应体系于室温搅拌过夜。TLC检测原料不再继续减少后，体系搅拌下以1N稀盐酸水溶液调节pH＝7，体系溶清。反应液于40℃下浓缩去甲醇，残余物加水20mL，乙酸乙酯20mL×2萃取两次后，合并乙酸乙酯层，20mL水洗一次后，有机层浓缩至干得黄色固体1.02g，HPLC检测纯度95.6％，不经纯化直接投入下一步。

步骤3：5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑

于100mL单口烧瓶内加入无水乙腈(20mL)，室温搅拌下加入二水合氯化铜(2.2g,12.9mmol,1.2eq.)，体系由绿色溶液变为褐色浑浊物。将亚硝酸叔丁酯(1.6g,16.1mmol,1.5eq.)加入到体系中，随后分批加入上一步固体，加毕体系于室温搅拌1小时至TLC检测反应完毕。体系于40℃下浓缩去乙腈，残余物加20mL水，乙酸乙酯20mL萃取两次(20mL×2)，分去水层，有机层以20mL水洗一次后，浓缩至干。粗品以快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0-30％)，得5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑770mg，淡黄色晶体。HPLC检测纯度98.4％，三步总收率34.5％。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.19-8.23(m,2H),7.37-7.41(m,2H).LC-MS:215.0(M+H)⁺.

Step1：3-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶

于50mL单口烧瓶内加入1.38g 2-氯-3-氰基吡啶(10.0mmol，1.0eq.)，1.54g 4-氟苯硼酸(11.0mmol,1.1eq.)，0.6g Pd(PPh₃)₄(0.5mmol,0.05eq.)，3.45g碳酸钾(25.0mmol，2.5eq.)，24mL1,4-二氧六环和5mL水，氩气置换三次后，反应体系于80℃下搅拌反应过夜。反应完毕后，反应液以硅藻土过滤后，滤液浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取，分层，水洗，浓缩，粗品以乙酸乙酯-正庚烷体系重结晶得1.62g青黄色固体，直接投入下一步。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94(dd,J＝2Hz,J＝5.2Hz,1H),8.43(dd,J＝2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.96(m,2H),7.62(dd,J＝4.8Hz,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.44(m,2H).

Step2：3-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶氮氧化物

于100mL单口烧瓶内加入60mL二氯甲烷，1.62g上一步产品，冰水浴搅拌下分批加入间氯过氧苯甲酸。反应体系于室温下搅拌过夜。检测反应完毕后，加入Na₂S₂O₃至反应体系，搅拌10分钟后分层，水层以乙酸乙酯萃取二次后，合并有机相，水洗，干燥，浓缩。粗品以乙酸乙酯-正庚烷重结晶得1.34g灰色固体，收率76.6％。LC-MS:214.9(M+H)⁺.

Step3:2-氯-6-(4-氟苯基)烟酸腈

于100mL单口烧瓶内加入10mL的三氯氧磷，于冰水浴搅拌下缓慢分批加入3-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶氮氧化物1.3g，加毕，反应液于100℃下搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，体系降至室温，将100g冰水缓慢滴入反应体系中淬灭反应，随后加入碳酸钠至反应体系pH＝8，乙酸乙酯萃取三次50mL×3，有机层合并，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，以PE/EA＝50/1-20/1硅胶柱层析得产品280mg，收率20.1％，LC-MS:232.1(M+H)⁺.

于25mL单口烧瓶内加入500mg 2,4-二氯嘧啶(3.4mmol，1.0eq.)，520mg 4-氟苯硼酸(3.7mmol,1.1eq.)，137mg Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.17mmol,0.05eq.)，1.4g碳酸钾(10.1mmol，2.5eq.)，9mL甲苯和1mL DMF，氩气置换三次后，反应体系于120℃下搅拌反应过夜。反应完毕后，反应液以硅藻土过滤后，滤液浓缩，快速制备色谱分离两次(乙酸乙酯/正庚烷＝0-30％)后得到360mg灰色固体，收率50.8％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.83(d,J＝5.6Hz,1H),8.26-8.30(m,2H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H).LC-MS:208.9(M+H)⁺,210.9(M+2H)⁺.

实施例1 S-0021:2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基

向碳酸钾(3g,22mmol)的水溶液(8mL)中加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(1.1g,10mmol)。反应液在室温下搅拌10分钟，然后加入二氯甲烷稀释(8mL)并将反应液冷却至0℃，再慢慢滴加2-氯乙酰氯(1.3g,12mmol)。反应液在室温下继续搅拌2小时，过滤，分出有机相，水相再用甲醇/乙酸乙酯的混合液(1/1)萃取(20mL x 6)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物再悬浮于丙酮中(50mL)剧烈搅拌20分钟,过滤并浓缩，得2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(0.65g,44％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝150.

步骤2:2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(163mg,1mmol)的乙醇溶液(3mL)中加入吡啶(79mg,1mmol)。反应液在70℃搅拌15分钟，然后冷至室温。将硫脲(152mg,2mmol)和碘(254mg,1mmol)在乙醇中混合(3mL)将此混合液慢慢滴加到上述溶液中，并在室温下搅拌1小时。向反应液中加入冷的硫代硫酸钠溶液(2mL)淬灭反应。过滤并用水洗涤滤饼，滤饼干燥后得2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为白色固体(0.1g,44％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝220.

步骤3:2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向二水合氯化铜(1.6g,9.8mmol)的乙腈溶液(60mL)慢慢滴加亚硝酸叔丁酯(1.3g,12.2mmol)。反应液在室温下搅拌0.5小时，然后加入2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(1.8g,8.1mmol)，室温下继续搅拌1小时。慢慢加入1N的盐酸溶液(1M,20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(1.1g,56％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝239.

步骤4:6-溴-2-乙基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-胺

向5-溴嘧啶-2-胺(173mg,1mmol),丙醛(174mg,3mmol)和1,1,3,3-四甲基丁基异腈(173mg,1.24mmol)的正丁醇溶液(5mL)中加入氯化镁(9mg,0.1mmol)。反应液在130℃搅拌2小时，然后浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得6-溴-2-乙基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-胺，为黄色固体(0.07g,20％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝353.

步骤5:N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲酰胺

将6-溴-2-乙基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-胺(0.07g,0.2mmol)和甲酸(3mL)的混合液加热回流4小时，然后浓缩，得N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲酰胺，为黄色固体,不经纯化直接用于下一步反应(50mg,99％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝269.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(d,J＝0.8Hz,1H),2.64(q,J＝8.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H).

步骤6:6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-胺

将N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲酰胺(50mg,0.2mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,3mL)的混合液在室温下搅拌16小时，然后浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-胺，为黄色固体(30mg,67％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝241.

步骤7:2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-胺(240mg,1.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,120mg,3mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(238mg,1mmol)并继续在室温下搅拌1小时。然后加入碘甲烷(140mg,1mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30×5mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(150mg,33％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝457.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.10-8.14(m,2H),7.15-7.20(m,2H),3.64(s,3H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H).

步骤8:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)哌嗪-1-叔丁基羧酸酯

向微波反应管中加入2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(150mg,0.33mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(183mg,0.98mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(30mg,0.033mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(20mg,0.066mmol),叔丁醇钠(94mg,0.98mmol)和甲苯(10mL)。反应液在氮气保护下加热到115℃搅拌5小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)哌嗪-1-叔丁基羧酸酯，为黄色固体(20mg,11％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.

步骤9:2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈盐酸盐

向4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(20mg,0.035mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入盐酸(4N的二氧六环溶液,2mL)。反应液在室温下搅拌4小时，然后浓缩，得2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈盐酸盐，为黄色固体(16mg,90％)。LCMS(ESI)[M-HCl+H]⁺＝463.

步骤10:2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0021)

向2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈盐酸盐(16mg,0.035mmol)的乙腈溶液(3mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(10mg,0.069mmol)和碳酸钾(14mg,0.1mmol)，反应液加热回流6小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为白色固体(5.3mg,29％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝576；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.74(d,J＝3.2Hz,1H),8.14-8.18(m,2H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),3.71-4.72(m,5H),3.68(s,3H),3.14-3.24(m,6H),2.70-2.77(m,6H),1.36(t,J＝8.0Hz,3H).

实施例2 S-0022:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:5-溴-2-氟-3-甲基苯腈

向5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醛(5g,23.1mmol)的四氢呋喃(20mL)和氨水(20mL)的混合液中加入碘(11.67g,46.3mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入亚硫酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50×2mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得5-溴-2-氟-3-甲基苯腈，为白色固体(5g,98％),不经纯化直接用于下一步反应。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55-7.59(m,2H),2.32(s,3H).

步骤2:5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-3-胺

将5-溴-2-氟-3-甲基苯腈(5g,23.4mmol)，乙基肼的草酸盐(5.28g,35.2mmol)和碳酸钾(9.68g,70.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中混合，并加热到120℃搅拌16小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(50×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-100％)，得5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-3-胺，为黄色固体(1.5g,25％yield)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝254。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),6.91(s,1H),6.12(s,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.32(s,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)。

步骤3:2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5腈

向5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-3-胺(253mg,1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,120mg,3mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(238mg,1mmol)，室温下继续搅拌2小时；再加入碘甲烷(280mg,2mmol)，室温下搅拌16小时。向反应液中加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30×5mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5腈，为红色固体(270mg,58％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝470.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11-8.15(m,2H),7.46(s,1H),7.15-7.19(m,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,3H),2.63(s,3H),1.60(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤4:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5腈(270mg,0.57mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(321mg,1.73mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(26mg,0.028mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(17mg,0.05mmol),叔丁醇钠(110mg,1.14mmol)和甲苯(10mL)混合于微波反应管中，反应液加热到115℃搅拌1.5h小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为红色固体(170mg,51％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝576.

步骤5:2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基l)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(170mg,0.292mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入盐酸(4N的二氧六环溶液,4mL)。反应液在室温下搅拌4小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基l)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为红色固体(140mg,99％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝476.

步骤6:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0022)

向2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基l)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(47mg,0.1mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(30mg,0.2mmol)和碳酸钾(41mg,0.3mmol)，反应液加热回流2小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为紫色固体(27mg,46％yield)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝589；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.12-8.15(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.05(s,1H),6.58(s,1H),4.05-4.59(m,6H),3.77-3.80(m,1H),3.70(s,3H),3.12-3.17(m,6H),2.67-2.69(m,4H),2.58(s,3H),1.56(t,J＝7.6Hz,3H).

实施例3 S-0025:2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:5-溴-2,3-二氟苯腈

向5-溴-2,3-二氟苯甲醛(2.8g,12.67mmol)的四氢呋喃(15mL)和氨水(15mL)的混合液中加入碘(6.38g,25.3mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入亚硫酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50×2mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得5-溴-2,3-二氟苯腈，为黄色固体(2.5g,91％),不经纯化直接用于下一步反应。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51-7.64(m,2H).

步骤2:5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-胺

将5-溴-2,3-二氟苯腈(217mg,1mmol)，乙基肼的草酸盐(225mg,1.5mmol)和碳酸钾(414mg,3mmol)在二甲基亚砜(5mL)中混合，并加热到80℃搅拌16小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(30×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-75％)，得5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-胺，为黄色固体(50mg,19％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝258.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,1H),7.02(dd,J＝7.2Hz,1H),6.39(bs,2H),4.17(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤3:2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5腈

向5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-胺(130mg,0.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,60mg,1.5mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(120mg,0.5mmol)，室温下继续搅拌2小时；再加入碘甲烷(144mg,1mmol)，室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30×5mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5腈，为黄色固体(180mg,75％yield)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10-8.13(m,2H),7.44(s,1H),7.12-7.19(m,3H),4.36(q,J＝7.6Hz,2H),3.73(s,3H),1.63(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤4:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5腈(100mg,0.21mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(51mg,0.274mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg,0.021mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(12.5mg,0.042mmol),叔丁醇钠(40mg,0.42mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到115℃搅拌1.5h小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(70mg,81％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝580.

步骤5:2-((2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入盐酸(4N的二氧六环溶液,5mL)。反应液在室温下搅拌4小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基l)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(70mg,84％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝480.

步骤6:2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0025)

向2-((2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基l)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(70mg,0.146mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(43mg,0.292mmol)和碳酸钾(60mg,0.438mmol)，反应液加热回流2小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(40mg,46％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝593；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.11-8.15(m,2H),7.22-7.27(m,2H),7.03(dd,J＝13.6Hz 1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),4.06-4.58(m,6H),3.79-3.80(m,1H),3.71(s,3H),3.13-3.20(m,6H),2.66-2.69(m,4H),1.57(t,J＝7.6Hz,3H).

实施例4 S-103:2-((7-氯-2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:5-溴-3-氯-2-氟苯甲醛

往反应瓶中加入3-氯-4-氟溴苯(6.3g，30mmol)和四氢呋喃(60mL)，氩气保护下冷却至-73℃，滴加LDA的四氢呋喃/正己烷溶液(2mol/L,18mL，36mmol)，滴加结束后，保温搅拌1.5h，滴加DMF(12.4mL，161mmol)，滴加结束后，保温搅拌至HPLC检测原料基本消失。反应液加入到水(40mL)、浓盐酸(30mL)和甲基叔丁基醚(60mL)混合液中，分液，用甲基叔丁基醚(30mL)萃取水相，合并有机相，减压浓缩至恒重，得到粗品7.0g，粗品收率98％，冷至室温后变成浅黄色固体。直接用于下一步反应。

步骤2:5-溴-3-氯-2-氟苯甲腈

向上一步的5-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(4.6g，20mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(20mL)和氨水(20mL)的混合液中加入碘(10.0g，40mmol，2.0eq.)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入亚硫酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50×2mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得5-溴-3-氯-2-氟苯甲腈，冷却后为黄色固体(4.21g，93％)，不经纯化直接用于下一步反应。

步骤3:5-溴-7-氯-2-乙基-2H-吲唑-3-胺

将上一步得到的5-溴-3-氯-2-氟苯甲腈(4.21g，18mmol，1.0eq.)，乙基肼的草酸盐(10.6g，72mmol，4.0eq.)和碳酸钾(10.0g，72mmol，4.0eq.)在DMF(50mL)中混合，并加热到110℃搅拌16小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(30×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-75％)，得5-溴-7-氯-2-乙基-2H-吲唑-3-胺，为黄色固体(390mg，8％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝273.28,[M+2H]⁺＝275.73；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),1.89(s,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤4:2-((5-溴-7-氯-2-乙基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向5-溴-7-氯-2-乙基-2H-吲唑-3-胺(390mg，1.43mmol，1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(15mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,171mg，4.29mmol)。反应液在室温下搅拌1小时，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(340mg，1.43mmol，1.0eq.)，室温下继续搅拌1小时；再加入碘甲烷(400mg，2.86mmol，2.0eq.)，室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30×5mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×2),无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得2-((5-溴-7-氯-2-乙基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(30mg，4.3％yield)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝258.77,[M+2H]⁺＝260.79.

步骤5:4-(7-氯-3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将2-((5-溴-7-氯-2-乙基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(20mg，0.04mmol，1.0eq.)，哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(23mg，0.12mmol，3.0eq.),三(二亚苄基丙酮)钯(0)三氯甲烷络合物(2mg，0.002mmol，0.05eq.)，2-(二叔丁基膦)联苯(1.2mg，0.004mmol，0.1eq.),叔丁醇钠(7.8mg，0.08mmol，2.0eq.)和甲苯(5mL)混合于25mL反应瓶中，反应液加热到115℃搅拌16h小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得10mg淡黄色4-(7-氯-3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝596.04,[M+2H]⁺＝598.03.

步骤6:2-((7-氯-2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.235mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入盐酸(4N的二氧六环溶液，4mL)。反应液在室温下搅拌4小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基l)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体，直接投入下一步。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝496.08.

步骤7:2-((7-氯-2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-103)

向上一步的2-((2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基l)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈的乙腈溶液(5mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(101mg，0.68mmol，2.0eq.)和碳酸钾(141mg，1.02mmol，3.0eq.)，反应液加热回流过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化两次(甲醇/水＝0-65％)，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为淡黄色固体(9.4mg，4.5％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝609.10；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10-8.14(m,2H),7.22-7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(m,2H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),4.55-4.58(m,1H),4.48-4.54(m,1H),4.32-4.39(m,2H),4.19-4.23(m,1H),4.03-4.07(m,1H),3.75-3.78(m,1H),3.70(s,3H),3.14-3.18(m,6H),2.68-2.70(m,4H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例5 S-0023:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛

在冰浴冷却下，向2-羟基-3-甲基苯甲醛(3.4g,25.0mmol)的冰醋酸溶液(20mL)中加入液溴(4.6g,28.75mmol)，反应混合液在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(100mL)，析出的固体过滤，滤饼用水洗涤(100mL)并真空干燥，得5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛(4.8g,89％)，为黄色固体，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝216.9；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.19(s,1H),9.82(s,1H),7.66-7.46(m,2H),2.26(s,3H).

步骤2:5-溴-2-羟基-3-甲基苯腈

向5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛(2.15g,10.0mmol)的四氢呋喃(20mL)和氨水(20mL)的混合液中加入碘(5.08g,20mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入亚硫酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100×2mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得5-溴-2-羟基-3-甲基苯腈，为黄色固体(1.92g,91％),不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝211.9；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50-7.42(m,2H),5.99(s,1H),2.27(s,3H).

步骤3:1-(3-氨基-5-溴-7-甲基苯并呋喃-2-基)乙酰基

将5-溴-2-羟基-3-甲基苯腈(1.92g,9.1mmol),1-溴丙酮(1.87g,13.6mmol)和碳酸钾(3.77g,27.3mmol)的丁酮(50mL)溶液加热回流过夜。向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(150×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，得1-(3-氨基-5-溴-7-甲基苯并呋喃-2-基)乙酰基为黄色固体(1.8g,74％yield).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝270.0.

步骤4:2-((2-乙酰基-5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向1-(3-氨基-5-溴-7-甲基苯并呋喃-2-基)乙酰基(400mg,1.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,180mg,4.5mmol)。反应液在室温下搅拌0.5小时，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(357mg,1.5mmol)，室温下继续搅拌1小时；再加入碘甲烷(426mg,3.0mmol)，室温下搅拌3小时。向反应液中加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30×5mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，得2-((2-乙酰基-5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(220mg,30％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝483.8.

步骤5:2-((5-溴-2-乙基-7-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙酰基-5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(220mg,4.55mmol)和三乙基硅烷(1mL)的三氟乙酸溶液(2mL)加热到70℃搅拌7小时。浓缩反应液，残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，得2-((5-溴-2-乙基-7-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(76mg,36％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝471.9.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14-8.11(m,2H),7.33(m,1H),7.17(t,J＝8.7Hz,2H),3.60(s,3H),2.79(q,J＝7.7Hz,2H),2.52(s,3H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H).

步骤6:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-甲基苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-7-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(76mg,0.16mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(45mg,0.242mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(7.38mg,0.008mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(4.8mg,0.016mmol),叔丁醇钠(31mg,0.323mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到100℃搅拌1小时，然后冷至室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-甲基苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(57mg,62％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝576.0.

步骤7:2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-甲基苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(57mg,0.099mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入盐酸(4N的二氧六环溶液,3mL)。反应液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(45mg,95％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝476.0.

步骤8:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0023)

向2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(45mg,0.095mmol)的乙腈溶液(6mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(28mg,0.189mmol)和碳酸钾(39mg,0.284mmol)，反应液加热回流2小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为白色固体(10.4mg,19％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝589；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.17-8.15(m,2H),7.26(t,J＝8.7Hz,2H),6.92(s,1H),6.76(s,1H),4.58-4.56(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.25-4.21(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.65(s,3H),3.17(m,4H),3.13(d,J＝3.1Hz,2H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),2.68(m,4H),2.50(s,3H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H).

实施例6 S-0024:2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛

向3-氟-2-羟基苯甲醛(5.0g,35.71mmol)的甲酸(50mL)加入液溴(6.57g,41.07mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠调PH＝7，然后用乙酸乙酯萃取(500×2mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛，为黄色固体(4.9g,98％),不经纯化直接用于下一步反应。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(S,1H)，10.22(S,1H),7.79-7.81(m,1H),7.57(S,1H).

步骤2:5-溴-3-氟-2-羟基苯乙腈

将5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(500mg,2.29mmol)，氨水(10mL)和四氢呋喃(10mL)中混合，加入碘单质(1155mg,4.56mmol)室温搅拌16小时，加入；硫代硫酸钠(50mL)用乙酸乙酯萃取(100×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-75％)，得5-溴-3-氟-2-羟基苯乙腈，为黄色固体(480mg,96％).¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.34(m,2H.

步骤3:1-(3-氨基-5-溴-7-氟苯并呋喃-2-基)乙酮

将5-溴-3-氟-2-羟基苯乙腈(6.0g,28mmol)加入丁酮(100mL)中，加入碳酸钾(11g,79mmol)，加入溴丙酮(4.95g,36.4mmol)回流16h，加入水(150mL)用乙酸乙酯萃取(500×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(500mL x 3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-75％)，得1-(3-氨基-5-溴-7-氟苯并呋喃-2-基)乙酮，为黄色固体(5.2mg,86％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝274.

步骤4:2-((2-乙酰基-5-溴-7-氟-2,7a-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向1-(3-氨基-5-溴-7-氟苯并呋喃-2-基)乙酮(400mg,1.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,111.3mg,4.64mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(276mg,1.16mmol)，室温下继续搅拌2小时；再加入碘甲烷(144mg,1mmol)，室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30×5mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得2-((2-乙酰基-5-溴-7-氟-2,7a-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(550mg,81％yield)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝490.

步骤5:2-((5-溴-2-乙基-7-氟-苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5腈

向2-((2-乙酰基-5-溴-7-氟-2,7a-二氢苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(550mg,1.12mmol)的三氟乙酸(9mL)中加入三甲基硅氰(3mL)。反应液在60℃下搅拌6小时。真空浓缩干，向反应液中加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(100×5mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5腈，为黄色固体(194mg,35％yield)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝476；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-8.12(m,2H),7.76(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.40-7.44(m,2H),3.59(s,3H),2.83-2.88(m,2H),1.26-1.30(m,3H).

步骤6:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-氟-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-7-氟-苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5腈(194mg,0.390mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(217mg,1.171mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(17.8mg,0.0195mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(11.62mg,0.039mmol),叔丁醇钠(74.9mg,0.78mmol)和甲苯(6mL)混合于微波反应管中，反应液加热到115℃搅拌1.5h小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-甲基-叔丁醇钠-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(190mg,97％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝580.

步骤7:2-((2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-氟-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(190mg,0.335mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入盐酸(4N的二氧六环溶液,5mL)。反应液在室温下搅拌4小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-苯并呋喃-3-基l)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(94mg,49％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝480.

步骤8:2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0024)

向2-((2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-3-基l)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(94mg,0.196mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(55mg,0.392mmol)和碳酸钾(81mg,0.588mmol)，加热回流2小时，然后浓缩。通过HPLC制备得到目标物2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-苯并呋喃-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为白色固体(30.3mg,32％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝593；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.10-8.19(m,2H),7.22-7.27(m,2H),6.88-6.92(m,1H),6.70-6.74(m,1H),4.57-4.62(m,1H),4.46-4.53(m,1H),4.20-4.27(m,1H),4.04-4.10(m,1H),3.75-3.82(m,1H),3.66(s,3H),3.13-3.23(m,6H),2.80-2.87(m,2H),2.70-2.74(m,4H),1.35-1.39(m,3H).

实施例7 S-0035:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮

将3-乙基-1H-吡唑-5-胺(400mg,3.6mmol)和3-氧代丁酸甲酯(627mg,5.4mmol)的吡啶溶液(6mL)加热到95℃搅拌12小时。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(600mg,90％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝178.

步骤2:5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶向2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(400mg,2.56mmol)的三氯氧磷溶液(8mL)中加入吡啶(0.2mL)，反应液在90℃搅拌16h，然后冷至室温。浓缩反应液，残余物用乙酸乙酯和水分层，分出有机相，用1M的碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(130mg,26％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝196；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.612(s,1H),6.433(s,1H),2.845(q,2H),2.740(s,3H),1.334(t,3H).

步骤3:3-溴-5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶

将5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(40mg,0.205mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(40mg,0.225mmol)的乙腈溶液(5mL)在室温下搅拌16小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得3-溴-5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(45mg,52％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝274；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.665(s,1H),2.857(q,2H),2.736(s,3H),1.329(t,3H).

步骤4:4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯将3-溴-5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(70mg,0.256mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(71mg,0.385mmol)和二异丙基乙基胺(99mg,0.768mmol)的乙腈溶液(3mL)加热到90℃搅拌16小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,92％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝424.

步骤5:4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.236mmol),二苯甲酮亚胺(80mg,0.472mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg,0.0236mmol),(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(30mg,0.0476mmol),叔丁醇钠(70mg,0.708mmol)和甲苯(10mL)混合于微波反应管中，反应液加热到120℃搅拌16小时，浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,73％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝525.

步骤6:4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯将4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.382mmol)和柠檬酸(146mg,0.764mmol)的乙腈溶液(5mL)在室温下搅拌2h，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为棕色固体(200mg,69％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝361.

步骤7:4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg,0.305mmol)和氢化钠(60％的油分散液,15mg,0.61mmol)。的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(87mg,0.367mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg,70％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.

步骤8:4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.213mmol)和氢化钠(60％的油分散液,10mg,0.426mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(33mg,0.235mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg,57％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577.

步骤9:2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg,0.121mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,5mL)的混合液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(25mg,44％)，为黄色固体,不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝477.

步骤10:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0035)

将2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(20mg,0.042mmol),2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(8mg,0.05mmol)和碳酸钾(17mg,0.126mmol)在乙腈(3mL)中混合，反应液加热回流2小时并冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(3.5mg,14％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝590.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.127(m,1H),7.233(t,1H),6.614(s,1H),4.570(m,1H),4.478(m,1H),4.209(m,1H),4.051(m,1H),3.748(m,5H),3.603(s,3H),3.111(d,J＝3.6Hz,1H),2.714(q,2H),2.668(s,3H),2.574(m,4H),1.308(t,3H).

实施例8 S-0041:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮

将3-乙基-1H-吡唑-5-胺(180mg,1.62mmol),丙二酸二甲酯(214mg,1.62mmol)和甲醇钠(17mg,0.324mmol)在乙醇中(6mL)混合，并加热回流12小时，反应液冷至室温，加入稀盐酸调溶液pH＝5。浓缩反应液，得2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(260mg,89％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝180.

步骤2:5,7-二氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶

向2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(1400mg,7.82mmol)的三氯氧磷(8mL)溶液中加入N,N-二甲基苯胺(1mL)，反应液加热到100℃搅拌16小时。浓缩反应液，残余物用乙酸乙酯和水稀释。分出有机相，用1N的碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得5,7-二氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(1100mg,65％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝216.

步骤3:5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶

将5,7-二氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(500mg,2.32mmol)和锌粉(756mg,11.62mmol)在醋酸(15mL)中混合，并在室温下搅拌48小时，然后浓缩，残余物用碳酸钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg,35.7％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝182.

步骤4:3-溴-5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶

将5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(170mg,0.94mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(167mg,0.94mmol)的乙腈溶液(5mL)在室温下搅拌16小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得3-溴-5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg,82％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝260.

步骤5:4-(3-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯将3-溴-5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg,0.579mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(158mg,0.868mmol)和二异丙基乙基胺(224mg,1.737mmol)的乙腈溶液(3mL)加热到90℃搅拌16小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得4-(3-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,84％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝410.

步骤6:4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将4-(3-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.489mmol),二苯甲酮亚胺(178mg,0.978mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(44mg,0.0489mmol),(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(60mg,0.0978mmol),叔丁醇钠(141mg,1.467mmol)和甲苯(8mL)混合于微波反应管中，反应液加热到120℃搅拌16小时，浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,78％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝511.

步骤7:4-(3-氨基-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.392mmol)和柠檬酸(150mg,0.784mmol)的乙腈溶液(5mL)在室温下搅拌2h，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为棕色固体(120mg,89％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝347.

步骤8:4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(3-氨基-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.578mmol)和氢化钠(60％的油分散液,46mg,1.156mmol)。的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(165mg,0.693mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg,47％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝549.

步骤9:4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.164mmol)和氢化钠(60％的油分散液,8mg,0.328mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(28mg,0.197mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg,87％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.

步骤10:2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.142mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,5mL)的混合液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(50mg,76％)，为黄色固体,不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝463.

步骤11:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0041)

将2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(50mg,0.108mmol),2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(24mg,0.162mmol)和碳酸钾(45mg,0.324mmol)在乙腈(3mL)中混合，反应液加热回流2小时并冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(21mg,32％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝575.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.361(d,J＝8.0Hz,1H),8.126(m,2H),7.232(t,2H),6.699(d,J＝8.0Hz,1H),4.576(m,1H),4.480(m,1H),4.209(m,1H),4.050(m,1H),3.768(m,5H),3.599(s,3H),3.116(d,J＝4.0Hz,2H),2.689(q,2H),2.584(t,4H),1.304(t,3H).

实施例9 S-0043:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:5-溴-2-氟烟碱醛肟

向5-溴-2-氟烟碱(3.0g,14.70mmol)的甲醇溶液(50mL)中加入盐酸羟胺(1.11g,16.17mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。加入碳酸钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(500mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得5-溴-2-氟烟碱醛肟，为白色固体(2.9g,91％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝219.

步骤2:5-溴-2-氟烟腈

向5-溴-2-氟烟碱醛肟(2.83g,12mmol)的氯仿溶液(50mL)中加入三氯氧磷(15.5g,100mmol)，反应液加热到75℃搅拌5小时。加入亚硫酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(150mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得5-溴-2-氟烟腈，为棕色固体(2.5g,97％).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.85-8.87(m,1H)8.67-8.68(m,1H)

步骤3:5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺

向5-溴-2-氟烟腈(1.0g,4.1mmol)和乙基肼的草酸盐(1.22g,8.2mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(2.6g,20.5mmol)，反应液加热到130℃搅拌16小时，然后浓缩。向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取(500mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL x 3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-100％)，得5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，为黄色固体(180mg,15％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝241.

步骤4:2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(180mg,0.75mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,54mg,2.25mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(196mg,0.825mmol)，室温下继续搅拌2小时；再加入碘甲烷(105mg,0.75mmol)，室温下搅拌16小时。向反应液中加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为棕色固体(60mg,17％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝457.

步骤5:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(60mg,0.13mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(48.36mg,0.26mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(11.8mg,0.013mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(7.7mg,0.026mmol),叔丁醇钠(24.9mg,0.26mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到85℃搅拌1.5h小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为棕色固体(40mg,54％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.

步骤6:2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.071mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入盐酸(4N的二氧六环溶液,4mL)。反应液在室温下搅拌4小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为棕色固体(30mg,91％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝463.

步骤7:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0043)

向2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(30mg,0.064mmol)的乙腈溶液(3mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(19.4mg,0.129mmol)和碳酸钾(26.4mg,0.192mmol)，反应液加热回流2小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(7.9mg,20％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝575；¹H ¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.66-8.68(m,1H),8.05-8.10(m,2H),7.38-7.45(m,2H),8.28-7.32(m,1H),5.65-5.68(m,1H),4.28-4.47(m,4H),4.01-4.06(m,1H),3.89-3.92(m,1H),3.64(s,3H),3.54-3.61(m,1H),3.15-3.18(m,4H),2.98-3.05(m,2H),2.55-2.61(m,4H),1.45-1.50(m,3H).

实施例10 S-0044:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-溴-5-氟异烟碱醛肟

向2-溴-5-氟异烟碱(500mg,2.45mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入盐酸羟胺(185mg,2.69mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。加入碳酸钠溶液(200mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-溴-5-氟异烟碱醛肟，为白色固体(497mg,92％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝219.

步骤2:2-溴-5-氟异烟腈

向2-溴-5-氟异烟碱醛肟(497mg,2.27mmol)的氯仿溶液(20mL)中加入三氯氧磷(2.72g,18.16mmol)，反应液加热到75℃搅拌5小时。加入亚硫酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-溴-5-氟异烟腈，为棕色固体(440mg,96％).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.74(s,1H)8.34-8.35(m,1H)

步骤3:5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺

向2-溴-5-氟异烟腈(440mg,2.2mmol)和乙基肼的草酸盐(660mg,4.4mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.4g,11mmol)，反应液加热到130℃搅拌16小时，然后浓缩。向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取(500mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL x 3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-100％)，得5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺，为黄色固体(220mg,41％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝241.

步骤4:2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺(220mg,0.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,65mg,2.73mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(238mg,1.0mmol)，室温下继续搅拌2小时；再加入碘甲烷(127mg,0.91mmol)，室温下搅拌16小时。向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为棕色固体(80mg,19％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝457.

步骤5:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(80mg,0.17mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(64.47mg,0.34mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(15.69mg,0.017mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(10.24mg,0.034mmol),叔丁醇钠(33.11mg,0.34mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到85℃搅拌1.5h小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为棕色固体(50mg,81％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.

步骤6:2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.071mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入盐酸(4N的二氧六环溶液,4mL)。反应液在室温下搅拌4小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为棕色固体(33mg,80％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝463.

步骤7:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0044)

向2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(33mg,0.071mmol)的乙腈溶液(3mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(21.42mg,0.142mmol)和碳酸钾(29.3mg,0.213mmol)，反应液加热回流2小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(10.7mg,26％，黄色固体).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝575；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97-8.99(m,1H),8.04-8.09(m,2H),7.39-7.45(m,2H),6.62-6.64(m,1H),5.65-5.68(m,1H),4.32-4.47(m,4H),4.01-4.07(m,1H),3.89-3.94(m,1H),3.64(s,3H),3.55-3.60(m,1H),3.37-3.41(m,4H),2.95-3.06(m,2H),2.50-2.56(m,4H),1.46-1.51(m,3H).

实施例11 S-0045:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:5-溴-2-氟烟碱醛肟

将盐酸羟胺(383mg,5.5mmol)和碳酸钠(583mg,5.5mmol)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)的混合液中，然后加入5-溴-2-氟烟碱(1.08g,5mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。加水(100mL)稀释反应，然后用乙酸乙酯萃取(150mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得5-溴-2-氟烟碱醛肟，为白色固体.(920mg,84％)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝218.9.

步骤2:5-溴-2-氟烟腈

向5-溴-2-氟烟碱醛肟(920mg,4.22mmol)的氯仿溶液(50mL)中加入三氯氧磷(5.18g,33.79mmol)，反应液加热到75℃搅拌5小时。浓缩反应液，残余物用碳酸钠溶液调pH＝7～8，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得5-溴-2-氟烟腈，为粉色固体(710mg,84％),不经纯化直接用于下一步反应。

步骤3:1-(3-氨基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酮

向5-溴-2-氟烟腈(710mg,3.53mmol)和碳酸铯(2.30g,7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(8mL)中加入1-羟基丙酮(261mg,3.53mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水(10mL x 2)和水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得1-(3-氨基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酮为黄色固体(332mg,37％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝256.9.

步骤4:2-((2-乙酰基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向1-(3-氨基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酮(332mg,1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,156mg,3.9mmol)。反应液在室温下搅拌0.5小时，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(310mg,1.3mmol)，室温下继续搅拌1小时；再加入碘甲烷(370mg,2.6mmol)，室温下搅拌3小时。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得2-((2-乙酰基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(173mg,28％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝472.6.

步骤5:2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙酰基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(173mg,0.367mmol)和三氟乙酸(1.5mL)及三乙基硅氢(1.5mL)的混合液在80℃下搅拌7小时。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(64mg,38.1％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝456.8.

步骤6:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(63mg,0.137mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(51mg,0.275mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(6.29mg,0.007mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(4.1mg,0.014mmol),叔丁醇钠(33mg,0.344mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到75℃搅拌1小时，然后冷至室温。加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，并用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(53mg,69％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.0.

步骤7:2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(53mg,0.094mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,1mL)的混合液在室温下搅拌2小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(30mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(41mg,94％),不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝463.0.

步骤8:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(41mg,0.089mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(19.8mg,0.133mmol)和碳酸钾(37mg,0.266mmol)，反应液加热回流2小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得到目标物2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为白色固体(2.9mg,5.7％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝576.0.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.16-8.12(m,2H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),4.62-4.56(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.66(s,3H),3.33-3.32(m,4H),3.14(d,J＝3.6Hz,2H),2.85(q,J＝7.5Hz,2H),2.71-2.69(m,4H),1.38(t,J＝7.6Hz,4H).

实施例12S-0046:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-溴-5-氟异烟碱醛肟

将盐酸羟胺(281mg,4.04mmol)和碳酸钠(429mg,4.04mmol)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)的混合液中，然后加入2-溴-5-氟异烟碱(750g,3.68mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。加水(100mL)稀释反应，然后用乙酸乙酯萃取(150mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-溴-5-氟异烟碱醛肟，为黄色固体(754mg,94％)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝218.9.

步骤2:2-溴-5-氟异烟腈

向2-溴-5-氟异烟碱醛肟(754mg,3.45mmol)的氯仿溶液(50mL)中加入三氯氧磷(4.24g,27.67mmol)，反应液加热回流5小时。浓缩反应液，残余物用碳酸钠溶液调pH＝7～8，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-溴-5-氟异烟腈，为棕色油状物(637mg,91.8％),不经纯化直接用于下一步反应。

步骤3:1-(3-氨基-5-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)乙酮

向2-溴-5-氟异烟腈(637mg,3.17mmol)和碳酸铯(2.06g,6.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)中加入1-羟基丙酮(235mg,3.17mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(150mL)稀释反应液，用饱和食盐水(100mL x 2)和水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得1-(3-氨基-5-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)乙酮为黄色固体(271mg,34％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝256.9.

步骤4:2-(2-乙酰基-5-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向1-(3-氨基-5-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)乙酮(271mg,1.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,85mg,2.13mmol)。反应液在室温下搅拌15分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(255mg,1.07mmol)，室温下继续搅拌0.5小时。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得2-(2-乙酰基-5-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(251mg,51.4％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝458.8.

步骤5:2-(5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-(2-乙酰基-5-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(251mg,0.548mmol)和三氟乙酸(1.5mL)及三乙基硅氢(1.5mL)的混合液在80℃下搅拌7小时。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-(5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(141mg,58％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝442.8.

步骤6:2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(97mg,0.218mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,13mg,0.328mmol)。反应液在室温下搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(31mg,0.218mmol)，室温下继续搅拌20分钟。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(61mg,61％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝456.8.

步骤7:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(61mg,0.133mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(50mg,0.269mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(6.40mg,0.007mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(4.0mg,0.013mmol),叔丁醇钠(32mg,0.333mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到75℃搅拌1小时，然后冷至室温。加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，并用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(20mg,27％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.3.

步骤8:2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg,0.036mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,1mL)的二氯甲烷(2mL)混合液在室温下搅拌2小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(30mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(16mg,97％),不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝463.0.

步骤9:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(16mg,0.035mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(10mg,0.0693mmol)和碳酸钾(14.4mg,0.104mmol)，反应液加热回流2小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得到目标物2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0046，为白色固体(3.0mg,15％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝576.0.¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.43(s,1H),8.14(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.25(t,J＝8.7Hz,2H),6.78(s,1H),4.60-4.57(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.26-4.22(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.65(s,3H),3.52(m,4H),3.11(d,J＝3.2Hz,2H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),2.65-2.63(m,4H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H).

实施例13 S-0027:4-(3,4-二氟苯基)2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-噻唑-5-腈

合成步骤与S-0025类似。0027C：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝492，0027D：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝598，0027E：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝498，S-0027：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝610；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.97-8.01(m,2H),7.43-7.45(m,1H),7.02-7.06(m,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),4.06-4.58(m,6H),3.79-3.80(m,1H),3.71(s,3H),3.13-3.21(m,6H),2.66-2.69(m,4H),1.57(t,J＝7.6Hz,3H).

实施例14 S-0029:2-(4-(2-乙基-7-氟-3-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)(甲基)胺)-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基-1-酮

合成步骤与S-0025类似。0029D：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝450，0029E：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝556，0029F：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝456，S-0029：LCMS(ESI)[M+H]+＝569；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19-8.26(m,2H),7.15-7.27(m,2H),7.01-7.06(m,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),4.05-4.59(m,6H),3.75-3.80(m,1H),3.74(s,3H),3.11-3.21(m,6H),2.65-2.69(m,4H),1.56(t,J＝7.6Hz,3H).

实施例15 S-0080:2-(4-(2-乙基-7-氟-3-((4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)(甲基)胺)-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基-1-酮

合成步骤与S-0025类似。0080B：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝444，0080C：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝550，0080D：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝450，S-0080：LCMS(ESI)[M+H]+＝563；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42-8.44(m,1H),8.09-8.11(m,2H),7.37-7.39(m,1H),7.18-7.22(m,2H),6.96-7.00(m,1H),6.52-6.55(m,1H),4.05-4.59(m,6H),3.74-3.80(m,1H),3.67(s,3H),3.11-3.21(m,6H),2.63-2.69(m,4H),1.49(t,J＝7.6Hz,3H).

实施例16 S-0040:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:5-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯

向4-叔丁氧羰基氨基吡啶(194mg,1mmol)的乙腈溶液中(10mL)加入2,4-二硝基苯基羟胺(199mg,1mmol)，反应液加热到40℃搅拌16小时，然后浓缩。残余物用N,N-二甲基甲酰胺(5mL)稀释，然后加入2-戊炔酸乙酯(126mg,1mmol)和碳酸钾(276mg,2mmol)，在室温下继续搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，用水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得5-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，为黄色固体(200mg,60％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝334.

步骤2:5-氨基-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯

向5-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(200mg,0.6mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌16小时，加入碳酸钠溶液(20mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得5-氨基-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，为黄色固体(140mg,99％)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝234.

步骤3:5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯

在0℃下，向5-氨基-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(140mg,0.6mmol)和氢溴酸(33％的乙酸溶液,4mL)的混合液中加入水(2mL)和溴化亚铜(255mg,1.8mmol)，反应液升至室温搅拌10分钟，然后再冷至0℃，慢慢滴加亚硝酸钠(69mg,1mmol)的水溶液(2mL)。反应液在室温下继续搅拌3小时，加入氢氧化钠水溶液调溶液的pH＝10，然后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并有机相，用水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，得5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，为黄色油状物(150mg,84％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝297.

步骤4:5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸

向5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(150mg,0.5mmol)的乙醇(9mL)和水(3mL)混合液中加入氢氧化钠(60mg,1.5mmol)，反应液加热回流6小时。浓缩反应液，残余物用盐酸溶液(1N,15mL)中和，析出的固体过滤并用水洗涤(10mL)，得5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸，为黄色固体(135mg,99％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝269.

步骤5:5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-叔丁氧羰基氨基

向5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(700mg,2.61mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入二苯基磷酰基叠氮化物(2.15g,7.83mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.01g,7.83mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。浓缩后加入叔丁醇(20mL)，然后加热回流16小时。反应液浓缩，得5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-叔丁氧羰基氨基粗品(885mg)，为黄色油状物，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝340.

步骤6:5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺

向5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-叔丁氧羰基氨基(885mg,2.61mmol)的二氯甲烷溶液中(5mL)加入盐酸(4N的二氧六环溶液，5mL)，反应液在室温下搅拌4小时，浓缩反应液，残余物用碳酸钠溶液(20mL)中和，然后用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺，为黄色固体(45mg,7％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝240.

步骤7:2-(5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(50mg,0.21mmol)和氢化钠(60％的油分散液,25mg,0.63mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)在室温下搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(50mg,0.21mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。向反应液中加水(10mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得2-(5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(30mg,32％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝442.

步骤8:2-((5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(30mg,0.068mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,8mg,0.2mmol)，反应液在室温下搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(10mg,0.068mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。向反应液中加水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(18mg,58％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝456.

步骤9:4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(18mg,0.039mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(22mg,0.12mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(4mg,0.004mmol),(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(3mg,0.01mmol),叔丁醇钠(19mg,0.2mmol)和甲苯(2mL)混合于微波反应管中，反应液加热到75℃搅拌1.5小时，浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物(10mg,45％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝562.

步骤10:2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg,0.018mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,1mL)的混合液在室温下搅拌6小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(10mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色油状物(8mg,97％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝462.

步骤11:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(8mg,0.017mmol),2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(8mg,0.05mmol)和碳酸钾(12mg,0.086mmol)在乙腈(3mL)中混合，反应液加热回流6小时并冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(3mg,30％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝575；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(d,,J＝7.6Hz,1H),8.02-8.05(m,2H),7.12-7.16(m,2H),6.73(dd,,J＝7.6Hz,1H),6.39(d,J＝2.4Hz,1H),4.45-4.49(m,2H),3.96-4.10(m,2H),3.53-3.55(m,1H),3.49(s,3H),3.23-3.27(m,4H),3.01-3.02(m,2H),2.60(q,,J＝7.6Hz,2H),2.53-2.58(m,4H),1.24(q,J＝7.6Hz,3H).

实施例17 S-0068:4-(3,4-二氟苯基)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈

合成步骤与S-0035类似。0068A：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝581，0068B：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝595，0068C：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝495，S-0068：LCMS(ESI)[M+H]⁺＝608.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.950(m,1H),7.415(m,1H),6.613(s,1H),4.570(m,1H),4.522(m,1H),4.211(m,1H),4.050(m,1H),3.745(m,5H),3.605(s,3H),3.113(d,J＝3.6Hz,1H),2.714(q,2H),2.668(s,3H),2.575(m,4H),1.306(t,3H).

实施例18 S-0030:6-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-2-(4-氟苯基)烟腈

步骤1:3-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶

在氩气保护下，将2-氯烟腈(1.38g,10.0mmol,1.0eq),(4-氟苯基)硼酸(1.54g,11.0mmol,1.1eq),四三苯基膦钯(0.6g,0.5mmol,0.05eq)和碳酸钾(3.45g,25.0mmol,2.5eq)在二氧六环(24mL)和水中(5mL)混合，并加热到80℃搅拌过夜。反应液冷至室温然后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得到的粗产品用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得3-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶为黄色固体(1.62g,82％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94(dd,J＝2Hz,J＝5.2Hz,1H),8.43(dd,J＝2Hz,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.96(m,2H),7.62(dd,J＝4.8Hz,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.44(m,2H).LC-MS:215.0(M+H)⁺.

步骤2:3-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物

在0℃下，向3-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶(1.62g,8mmol,1.0eq)的二氯甲烷溶液(60mL)中加入3-氯过氧苯甲酸(4.0g,16.0mmol,2.0eq)，反应液在25℃搅拌20小时。向反应液中加入次亚硫酸钠，继续搅拌10分钟。加水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗产品用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得3-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物为灰色固体(1.34g,76.6％).LC-MS:214.9(M+H)⁺.

步骤3:6-氯-2-(4-氟苯基)烟腈

将3-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(550mg,2.56mmol)和三氯氧磷(10mL)的混合液加热到100℃搅拌过夜。向反应液中慢慢加入冰水淬灭反应，然后加入固体碳酸钠调溶液pH＝8。用乙酸乙酯萃取反应液(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得6-氯-2-(4-氟苯基)烟腈(350mg,58％)为白色固体。LCMS(ESI)[M]⁺＝232；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11-7.92(m,3H),7.72(d,J＝9.1Hz,H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.26–7.20(m,2H).

步骤4:6-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-2-(4-氟苯基)烟腈

向5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-胺(120mg，0.465mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(8mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,34mg,1.395mmol)。反应液在0℃下搅拌15分钟，然后加入6-氯-2-(4-氟苯基)烟腈(108mg,0.465mmol)，室温下继续搅拌1小时；再加入碘甲烷(0.35mL，0.93mmol)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/1)，得6-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-2-(4-氟苯基)烟腈，为黄色固体(100mg,46％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝468；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.12-8.15(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.05(s,1H),6.58(s,1H),4.05-4.59(m,6H),3.77-3.80(m,1H),3.70(s,3H),3.12-3.17(m,6H),2.67-2.69(m,4H),2.58(s,3H),1.56(t,J＝7.6Hz,3H).

步骤5:4-(3-((5-氰基-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将6-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-2-(4-氟苯基)烟腈(100mg,0.214mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(198.9mmol,1.068mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(9.8mg，0.011mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(6.4mg，0.021mmol),叔丁醇钠(41.4mg，0.428mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到75℃搅拌2小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得4-(3-((5-氰基-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物(80mg,65％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝574

步骤6:6-((2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-2-(4-氟苯基)烟腈

将4-(3-((5-氰基-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.139mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,4mL)的混合液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得6-((2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-2-(4-氟苯基)烟腈为黄色固体(50mg,76％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝474.

步骤7:6-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-2-(4-氟苯基)烟腈

向6-((2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-2-(4-氟苯基)烟腈(50mg,0.106mmol)的乙腈溶液(3mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(23.7mol,0.158mmol)和碳酸钾(43.9mg，0.318mmol)，反应液加热到80℃搅拌2小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得6-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)胺)-2-(4-氟苯基)烟腈S-0030(22.8mg,36％,黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝587.3@5.37min；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.01(d,J＝7.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(t,J＝8.7Hz,2H),7.01(d,J＝14.0Hz,1H),6.51(d,J＝51.3Hz,s,2H),6.40(s,1H),4.87(s,72H),5.04–4.41(m,2H),4.41–4.15(m,4H),3.78(dd,J＝10.7,4.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.47(s,14H),3.24–2.77(m,6H),2.66(t,J＝4.7Hz,4H),1.57–1.44(m,3H).

实施例19 S-0058:2-(乙基(2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(乙基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-胺(100mg,0.415mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,50mg,1.25mmol)。反应液在0℃搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(89mg,0.374mmol)并继续在室温下搅拌1小时。然后加入碘乙烷(71mg,0.456mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(乙基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(51mg,26％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝471.

步骤2:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺)-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)哌嗪-1-叔丁基羧酸酯

向微波反应管中加入2-((6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(乙基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(40mg,0.085mmol),哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(48mg,0.255mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(9mg,0.009mmol),2-(二叔丁基膦)联苯(3mg,0.009mmol),叔丁醇钠(25mg,0.225mmol)和甲苯(4mL)。反应液在氮气保护下加热到80℃搅拌1.5小时，然后冷至室温，用乙酸乙酯萃取(20×3mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺)-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)哌嗪-1-叔丁基羧酸酯，为黄色固体(30mg,61％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577.

步骤3:2-(乙基(2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺)-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(30mg,0.052mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,4mL)的混合液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液调pH值为弱碱性，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-(乙基(2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，为黄色固体(18mg,73％yield).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝477.

步骤4:2-(乙基(2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0058)

向2-(乙基(2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(18mg,0.038mmol)的乙腈溶液(3mL)中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(12mg,0.076mmol)和碳酸钾(16mg,0.114mmol)，反应液加热回流2小时，然后冷至室温过滤，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-(乙基(2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0058(1.5mg,7％,白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝590.0@5.49min.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.71(s,1H),8.17-8.14(m,2H),7.89(s,1H),7.29(m,2H),4.60-4.48(m,2H),4.31-4.21(m,2H),4.09-3.99(m,2H),3.80-3.77(m,1H),3.23-3.14(m,6H),2.74-2.68(m,6H),1.39-1.28(m,6H).

实施例20 S-0069:2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg,0.194mmol)和氢化钠(60％的油分散液,9mg,0.388mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(55mg,0.233mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,55％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.2.

步骤2:4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.106mmol)和氢化钠(60％的油分散液,5mg,0.206mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(16mg,0.106mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,96％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝591.

步骤3:2-(乙基(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.101mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,4mL)的混合液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(30mg,60％)，为黄色固体,不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝491.3.

步骤4:2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0069

将2-(乙基(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(30mg,0.061mmol),2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(14mg,0.091mmol)和碳酸钾(17mg,0.121mmol)在乙腈(2mL)中混合，反应液加热回流2小时并冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0069(10mg,27％,白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝604.1@6.45min.¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.121(m,2H),7.231(m,2H),6.614(s,1H),4.568(m,1H),4.477(m,1H),4.208(m,2H),4.049(m,1H),3.846(m,1H),3.752(m,5H),3.108(s,2H),2.717(q,2H),2.677(s,3H),2.573(m,4H),1.3339(t,6H).

实施例21 S-0070:(R)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:(R)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将3-溴-5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(300mg,1.096mmol),(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(657mg,3.288mmol)和二异丙基乙基胺(423mg,3.288mmol)的乙腈溶液(3mL)在封管中加热到90℃搅拌18小时，反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得(R)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(190mg,39％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝439.

步骤2:(R)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在手套箱中，将(R)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(190mg,0.433mmol),二苯甲酮亚胺(156mg,0.866mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(39mg,0.043mmol),(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(53mg,0.086mmol),叔丁醇钠(82mg,0.866mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到100℃搅拌16小时，反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得(R)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg,76％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝539.3.

步骤3:(R)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(R)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.334mmol)和柠檬酸(128mg,0.668mmol)的乙腈溶液(2mL)在室温下搅拌1h，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得(R)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黑色油状物(112mg,90％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝375.3.

步骤4:(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(R)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.298mmol)和氢化钠(60％的油分散液,14mg,0.596mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)在0℃搅拌15分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(71mg,0.298mmol)，反应液在室温下继续搅拌16小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)，得(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(60mg,31％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝576.8.

步骤5:(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.104mmol)和氢化钠(60％的油分散液,5mg,0.208mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)在0℃搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(0.06mL，0.187mmol)，反应液在室温下继续搅拌1小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)，得(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯为黄色油状物(54mg,90％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝591.0.

步骤6:(R)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(54mg,0.092mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,2mL)的混合液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(30mL)调pH值为弱碱性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得(R)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(40mg,90％)，为黄色固体,不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝491.

步骤7:(R)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0070

将(R)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(40mg,0.081mmol),2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(17mg,0.122mmol)和碳酸钾(33.5mg，0.243mmol)在乙腈(3mL)中混合，反应液加热回流2小时并冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得(R)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0070(15.3mg,27％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝604.2@10.18min；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝5.4Hz,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.62-4.48(m,2H),4.28-4.03(m,4H),3.79-3.76(m,1H),3.60(s,3H),3.52-3.49(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.04-2.91(m,3H),2.98(q,J＝7.6Hz,2H),2.67(s,3H),2.62-2.58(m,1H),2.50-2.44(m,1H),1.33(t,J＝7.6Hz,6H).

实施例22 S-0071:(S)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:(S)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯将3-溴-5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg,0.548mmol),(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(329mg,1.648mmol)和二异丙基乙基胺(212mg,1.648mmol)的乙腈溶液(3mL)在封管中加热到90℃搅拌18小时，反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得(S)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg,38％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝439.

步骤2:(S)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在手套箱中，将(S)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.205mmol),二苯甲酮亚胺(74mg,0.41mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg,0.021mmol),(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(26mg,0.042mmol),叔丁醇钠(39mg,0.41mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到100℃搅拌16小时，反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得(S)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,69％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝539.

步骤3:(S)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(S)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,2.214mmol)和柠檬酸(82mg,0.428mmol)的乙腈溶液(1mL)在室温下搅拌1h，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得(S)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黑色油状物(50mg,94％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝375.

步骤4:(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(S)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.087mmol)和氢化钠(60％的油分散液,4mg,0.174mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)在0℃搅拌15分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(21mg,0.087mmol)，反应液在室温下继续搅拌16小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)，得(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(25mg,29％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝576.

步骤5:(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25mg,0.043mmol)和氢化钠(60％的油分散液,2mg,0.086mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)在0℃搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(0.02mL，0.039mmol)，反应液在室温下继续搅拌1小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)，得(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯为黄色油状物(20mg,90％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝591.

步骤6:(S)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.034mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,1mL)的混合液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(30mL)调pH值为弱碱性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得(S)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(15mg,90％)，为黄色固体,不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝491.

步骤7:(S)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将(S)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(15mg,0.106mmol),2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(23.7mol,0.158mmol)和碳酸钾(43.9mg，0.318mmol)在乙腈(3mL)中混合，反应液加热回流2小时并冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得(S)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0071(4.5mg,25％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝604.0@10.14min；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝5.4Hz,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),4.62-4.48(m,2H),4.28-4.03(m,4H),3.79-3.76(m,1H),3.60(s,3H),3.52-3.49(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.04-2.91(m,3H),2.98(q,J＝7.6Hz,2H),2.67(s,3H),2.62-2.58(m,1H),2.50-2.44(m,1H),1.33(t,J＝7.6Hz,6H).

实施例23 S-0074:(R)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:(R)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将3-溴-5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(135mg,0.495mmol),(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(494.5mg,2.47mmol)和二异丙基乙基胺(191mg,1.48mmol)的乙腈溶液(2mL)在封管中加热到90℃搅拌18小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得(R)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,69.3％)，为无色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝440.1.

步骤2:(R)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在手套箱中，将(R)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.343mmol),二苯甲酮亚胺(124mg,0.686mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(31mg,0.0343mmol),(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(43mg,0.0686mmol),叔丁醇钠(99mg,1.031mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到110℃搅拌16小时，浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得(R)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(151mg,81.8％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝539.3.

步骤3:(R)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(R)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(151mg,0.281mmol)和柠檬酸(135mg,0.703mmol)的乙腈溶液(3mL)在室温下搅拌3h，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-40％)，得(R)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为深蓝色油状物(104mg,99％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝375.2.

步骤4:(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(R)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(104mg,0.278mmol)和氢化钠(60％的油分散液,33.4mg,0.834mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(66mg,0.277mmol)，反应液在室温下继续搅拌16小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物(151mg,94％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577.2.

步骤5:(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(151mg,0.262mmol)和氢化钠(60％的油分散液,21mg,0.524mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(34mg,0.239mmol)，反应液在室温下继续搅拌1小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯为黄色油状物(51mg,33％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝591.2.

步骤6:(R)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将(R)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.085mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,1mL)的混合液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(30mL)调pH值为弱碱性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得(R)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(35mg,84％)，为黄色固体,不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝491.3.

步骤7:(R)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0074)

将(R)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(35mg,0.071mmol),2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(22mg,0.147mmol)和碳酸钾(30mg,0.217mmol)在乙腈(3mL)中混合，反应液加热回流3小时并冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得(R)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0074(14mg,32.5％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝604.0@9.98min.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝5.4Hz,2H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),6.63(s,1H),4.59-4.55(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.25-4.18(m,2H),4.15-4.08(m,2H),4.39-3.78(m,1H),3.61(s,3H),3.51-3.49(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.14-3.08(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.77-2.64(m,6H),2.54-2.49(m,1H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H),1.14(d,J＝3.6Hz,3H).

实施例24 S-0075:(S)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:(S)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将3-溴-5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(135mg,0.495mmol),(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(494.5mg,2.47mmol)和二异丙基乙基胺(191mg,1.48mmol)的乙腈溶液(2mL)在封管中加热到90℃搅拌18小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得(S)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(168mg,77.5％)，为无色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝440.1.

步骤2:(S)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在手套箱中，将(S)-4-(3-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(168mg,0.384mmol),二苯甲酮亚胺(139mg,0.768mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(35mg,0.0382mmol),(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(48mg,0.0770mmol),叔丁醇钠(111mg,1.156mmol)和甲苯(3mL)混合于微波反应管中，反应液加热到110℃搅拌16小时，浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得(S)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg,82.3％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝539.3.

步骤3:(S)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(S)-4-(3-(二苯亚甲基氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.316mmol)和柠檬酸(152mg,0.791mmol)的乙腈溶液(3mL)在室温下搅拌3h，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-40％)，得(S)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为深蓝色油状物(106mg,89.7％).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝375.3.

步骤4:(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(S)-4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(106mg,0.283mmol)和氢化钠(60％的油分散液,34mg,0.850mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(67mg,0.282mmol)，反应液在室温下继续搅拌16小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物(147mg,90％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577.2.

步骤5:(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(147mg,0.255mmol)和氢化钠(60％的油分散液,20.4mg,0.510mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(32.6mg,0.230mmol)，反应液在室温下继续搅拌1小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯为黄色油状物(63mg,41.9％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝591.2.

步骤6:(S)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将(S)-4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲基胺-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(63mg,0.107mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,1mL)的混合液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(30mL)调pH值为弱碱性，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得(S)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(50mg,95％)，为黄色固体,不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝491.3.

步骤7:(S)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0075)

将(S)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(50mg,0.102mmol),2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(30.4mg,0.204mmol)和碳酸钾(42.2mg,0.306mmol)在乙腈(3mL)中混合，反应液加热回流3小时并冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得(S)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0075(21mg,34％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝604.0@9.98min.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝5.4Hz,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),6.62(s,1H),4.62-4.48(m,2H),4.28-4.03(m,4H),3.79-3.76(m,1H),3.60(s,3H),3.52-3.49(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.04-2.91(m,3H),2.98(q,J＝7.6Hz,2H),2.67(s,3H),2.62-2.58(m,1H),2.50-2.44(m,1H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H),1.13(d,J＝4.8Hz,3H).

实施例25 S-0082:2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基胺)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将4-(3-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(78mg,0.135mmol)和氢化钠(60％的油分散液,11mg,0.270mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)在0℃搅拌10分钟，然后加入碘乙烷(19mg,0.12mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。向反应液中加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基胺)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(71mg,91％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577.

步骤2:2-(乙基(2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基胺)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(71mg,0.123mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,5mL)的混合液在室温下搅拌2小时，然后浓缩，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH值为弱碱性，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得2-(乙基(2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(28mg,48％)，为黄色固体,不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝477.

步骤3:2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0082

将2-(乙基(2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(28mg,0.059mmol),2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(11mg,0.07mmol)和碳酸钾(16mg,0.118mmol)在乙腈(3mL)中混合，反应液加热回流2小时并冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0082(10.5mg,30％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝590.1@6.27min；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.16-8.12(m,2H),7.27-7.23(m,2H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.60-4.47(m,2H),4.27-4.20(m,2H),4.08-4.06(m,1H),3.90-3.38(m,6H),3.15(m,2H),2.73-2.67(q,J＝7.2Hz,2H),2.59(m,4H),1.35-1.30(m,6H).

实施例26 S-0094：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1：2-溴-5-氟吡啶1-氧化物

向2-溴-5-氟吡啶(3.0g,17.04mmol)的2,2,2-三氟乙酸(25mL)溶液中加入双氧水(5mL)。反应液加热至80℃搅拌16小时，然后加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得2-溴-5-氟吡啶1-氧化物(2.98g,90％)，为黄色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝193.7.

步骤2：6-溴-3-氟-2-氰基吡啶

向2-溴-5-氟吡啶1-氧化物(500mg,2.6mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入三甲基氰硅烷(1.28g,13mmol)和三乙胺(1.3g,13mmol)，反应液加热至100℃搅拌16小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得6-溴-3-氟-2-氰基吡啶(100mg,20％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝202.7.

步骤3：5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺

向6-溴-3-氟-2-氰基吡啶(600mg,3mmol)和乙肼草酸盐(2.25g,15mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.1g,24mmol)。反应液加热至130℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤(40mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(100mg,14％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝240.9.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),4.52(bs,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H).

步骤4：2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺(100mg,0.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中缓慢加入氢化钠(60％的油分散液,33mg,0.82mmol)。反应液在室温下搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(98mg,0.41mmol)，得到的混合物在室温下搅拌30分钟。反应液用水淬灭(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(71mg,39％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝445.0.

步骤5：2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(71mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中缓慢加入氢化钠(60％的油分散液,13mg,0.32mmol)。反应液在室温下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(23mg,0.16mmol)，得到的混合液在室温下搅拌2小时。反应液加水淬灭(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(65mg,89％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝457.0.

步骤6：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(100mg,0.22mmol)，哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(205mg,1.1mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg,0.022mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(7mg,0.022mmol)和叔丁醇钠(65mg,0.66mmol)混合于甲苯(3mL)中，加热至75℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释。然后用水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg,16％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.3.

步骤7：2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg,0.035mmol)溶于盐酸(4N的1,4-二氧六环溶液,2mL)，反应混合液在室温下搅拌4小时然后浓缩。加入碳酸氢钠溶液(5mL)，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤(4mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(11mg,68％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝463.2.

步骤8：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0094)

将2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(11mg,0.024mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(7mg,0.048mmol)和碳酸钾(60mg,0.438mmol)在乙腈(3mL)中混合，并加热回流2小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0094(2.1mg,15％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝576.0@7.46min；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.16-8.12(m,2H),7.87(d,J＝9.6Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),7.17(d,J＝10.0Hz,1H),4.60-4.55(m,1H),4.53-4.48(m,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),4.27-4.20(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.71(s,3H),3.69-3.66(m,4H),3.11(d,J＝3.6Hz,2H),2.61(m,4H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例27 S-0095:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁基-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-溴-5-氟-4-甲基吡啶1-氧化物

向2-溴-5-氟-4-甲基吡啶(1.0g,5.29mmol)的2,2,2-三氟乙酸(15mL)溶液中加入过氧化氢(4mL)，反应液加热至80℃搅拌16小时。加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-溴-5-氟-4-甲基吡啶1-氧化物0095A(2.98g,90％黄色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝207(LC-MS方法A)。

步骤2:6-溴-3-氟-4-甲基-2-氰基吡啶

向2-溴-5-氟-4-甲基吡啶1-氧化物0095A(2.5g,12.1mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入三甲基硅腈(5.9g,60.6mmol)和三乙胺(5.9g,60.6mmol)。反应液加热至100℃搅拌16小时。反应液浓缩干，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得到6-溴-3-氟-4-甲基-2-氰基吡啶0095B(500mg,12％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝214(LC-MS方法A)。

步骤3:5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺

向6-溴-3-氟-4-甲基-2-氰基吡啶0095B(500mg,2.34mmol)和草酸乙基肼(2.7g,18.7mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.4g,18.7mmol)，反应液加热至80℃搅拌2小时。冷却到室温，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得到5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺0095C(150mg,25％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝255(LC-MS方法B)。

步骤4:2-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈向5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺0095C(140mg,0.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油,20mg,0.82mmol)，室温搅拌10分钟，再加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(196mg,0.82mmol)，室温反应2小时。用冰水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得到2-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0095D(140mg,55％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝457(LC-MS方法A)。

步骤5:2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0095D(130mg,0.285mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸铯(278mg,0.855mmol)，室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(40mg,0.285mmol)，室温反应2小时。用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0095E(100mg,87％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝471，(LC-MS方法B)。

步骤6:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中向封管中加入2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0095E(100mg,0.21mmol)，三(二苄基丙酮)二钯(0)(19mg,0.021mmol)，哌嗪-1-羧基叔丁酯(396mg,2.13mmol),2-(二-叔丁基膦基)联苯(13mg,0.042mmol)，叔丁醇钠(61mg,0.64mmol)以及甲苯(3mL)，加热至85℃反应2小时。冷却到室温，加乙酸乙酯(10mL)稀释。有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯0095F(55mg,51％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577，(LC-MS方法B)。

步骤7:2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯0095F(55mg,0.095mmol)的盐酸(4N 1,4-二氧六环，3mL)溶液室温反应1小时。反应液浓缩，加入碳酸氢钠水溶液(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0095G(40mg,90％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝477，(LC-MS方法A)。

步骤8:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁基-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]并吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0095G(40mg,0.084mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁基-1-基)乙酮(25mg,0.168mmol)和碳酸钾(34mg,0.252mmol)的乙腈(3mL)溶液加热到回流，反应2小时。将反应液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-15％)，得到2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁基-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0095(17.3mg,35％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝590.0@7.857min(方法B)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.14(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝20.6Hz,1H),4.89–4.42(m,2H),4.42–4.16(m,3H),4.07(dd,J＝9.4,3.6Hz,1H),3.87–3.67(m,1H),3.65(d,J＝4.7Hz,3H),3.34–2.97(m,2H),2.61(dd,J＝15.0,10.4Hz,6H),1.46(s,3H),1.40(s,7H).

实施例28 S-0097:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1：1-(3-氨基-5-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酮

向6-溴-3-氟异烟腈(1200mg,6mmol)和碳酸铯(1956mg,12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1-羟基丙酮(444mg,6mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和食盐水(100mL×2)和水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得1-(3-氨基-5-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酮(1000mg,66％)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝8.4,26Hz,2H),5.74(br,2H),2.51(s,3H).

步骤2：2-((2-乙酰基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向1-(3-氨基-5-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酮(1000mg,3.94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中缓慢加入氢化钠(60％的油分散液,315mg,7.88mmol)。反应液在室温下搅拌15分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(937mg,3.94mmol)，在室温下继续搅拌30分钟。反应液用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得2-((2-乙酰基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(950mg,53％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝457.9.

步骤3：2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙酰基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(950mg,2.08mmol)和三乙基硅烷(6mL)溶于三氟乙酸(6mL)中，加热至80℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(375mg,40％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝443.0.

步骤4：2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(135mg,0.305mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中缓慢加入氢化钠(60％的油分散液,18mg,0.458mmol)。反应液在室温下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(42mg,0.3mmol)，室温下继续搅拌2小时。反应液用水(50mL)淬灭然后用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(44mg,32％)，为棕色液体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝456.9.

步骤5：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(44mg,0.096mmol)，哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(94mg,0.48mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(4mg,0.0048mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(3mg,0.0096mmol)和叔丁醇钠(28mg,0.288mmol)混合于甲苯(3mL)中，加热至100℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。然后用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝30％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34mg,63％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.0.

步骤6：2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺)-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34mg,0.06mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入盐酸(4N的1,4-二氧六环溶液,2mL)。反应液在室温下搅拌2小时并浓缩。加入碳酸氢钠溶液(30mL)调溶液至弱碱性，并用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(27mg,97％)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝463.1.

步骤7：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0097)

向2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(27mg,0.058mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基(17mg,0.117mmol)和碳酸钾(24mg,0.175mmol)。反应液加热至回流4小时然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0097(2.8mg,8％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝576.0@8.92min.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.12(m,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),4.59-4.45(m,2H),4.21(m,1H),4.05(m,1H),3.78(m,1H),3.65(s,3H),3.52(m,4H),3.10(d,J＝2.8Hz,2H),2.82(q,J＝7.2Hz,2H),2.61(m,4H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).

实施例29 S-0098:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:6-氯-2-碘吡啶-3-胺

将6-氯吡啶-3-胺(5.0g,38.9mmol)和1-碘吡咯烷-2,5-二酮(9.65g,42.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)混合液在室温下搅拌16小时。反应液加入乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)，得到6-氯-2-碘吡啶-3-胺0098A(6.0g,60％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝255.0@1.57min(LC-MS方法A)。

步骤2:2-(丁基-1-炔基)-6-氯吡啶-3-胺

将6-氯-2-碘吡啶-3-胺0098A(6.0g,23.6mmol)，丁基-1-炔基三甲基硅烷(5.95g,47.2mmol)，三乙胺(7.16g,70.8mmol)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(828mg,1.18mmol)和碘化亚铜(448mg,2.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(2mL)混合液加热到85℃反应3小时。反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯(200mL)稀释,有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)，得到2-(丁基-1-炔基)-6-氯吡啶-3-胺0098B(2.3g,54％，黄色固体).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝181.1@1.59min(LC-MS方法A)。

步骤3:5-氯-2-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

将2-(丁基-1-炔基)-6-氯吡啶-3-胺0098B(2.3g,12.7mmol)和叔丁醇钾(2.8g,25.5mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(15mL)混合液加热到85℃反应16小时。反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯(150mL)稀释,有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-氯-2-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶0098C(2.2g,95％，棕色固体).LCMS(ESI)[M+H]⁺＝181.2@1.51min(LC-MS方法A)。

步骤4:5-氯-2-乙基-3-硝基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

将5-氯-2-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶0098C(1.1g,6.09mmol)和硝酸钾(1.2g,12.18mmol)的硫酸(10mL)溶液于0℃反应2小时。用碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH＝7～8，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到5-氯-2-乙基-3-硝基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶0098D(1.0g,73％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝226.1@1.47min(LC-MS方法A)。

步骤5:5-氯-2-乙基-3-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

将5-氯-2-乙基-3-硝基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶0098D(500mg,2.22mmol)，氢化钠(107mg,2.66mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(507mg,2.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液于室温下反应16小时。加入乙酸乙酯(100mL)稀释反应液,有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得到5-氯-2-乙基-3-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶0098E(520mg,62％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝380.1@1.93min(LC-MS方法A)。

步骤6:5-氯-2-乙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-胺

将5-氯-2-乙基-3-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶0098E(520mg,1.37mmol)，铁粉(306mg,5.48mmol)和饱和氯化铵溶液(2mL)在乙醇(10mL)中混合，并加热到60℃反应2小时。反应液冷却到室温，过滤，滤液浓缩，残留物再溶于乙酸乙酯(150mL),依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-氯-2-乙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-胺0098F(400mg,83％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝350.1@1.85min(LC-MS方法A)。

步骤7:2-(5-氯-2-乙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将5-氯-2-乙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-胺0098F(160mg,0.46mmol)和氢化钠(28mg,0.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液室温搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(164mg,0.69mmol)，室温反应2小时。加入水淬灭反应并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝10-25％)，得到2-(5-氯-2-乙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0098G(150mg,59％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝552.0.@2.04min(LC-MS方法A)。

步骤8:2-((5-氯2-乙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-(5-氯-2-乙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0098G(180mg,0.33mmol)，碘甲烷(70mg,0.49mmol)和碳酸铯(160mg,0.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)室温反应1小时。加入水淬灭反应并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-((5-氯-2-乙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0098H(180mg,97％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝566@2.41min(LC-MS方法A)。

步骤9:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将2-((5-氯2-乙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0098H(140mg,0.25mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(69mg,0.37mmol)，三(二苄基丙酮)二钯(0)(23mg,0.05mmol)，(±)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(32mg,0.0978mmol)和碳酸铯(204mg,0.63mmol)于甲苯(5mL)中混合，并加热到90℃反应16小时。反应液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10-35％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0098I(90mg,47％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝716.1.@2.38min(LC-MS方法A)。

步骤10:2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0098I(48mg,0.067mmol)和盐酸(4N二氧六环,4mL)的二氧六环溶液室温反应1小时。反应液浓缩，得到2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0098J(45mg,95％，黄色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝616.1.@1.73min(LC-MS方法A)。

步骤11:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0098J(45mg,0.067mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(20mg,0.13mmol)和碳酸钾(18mg,0.13mmol)在乙腈(2mL)中混合，反应液加热回流4小时。过滤，滤液浓缩，得到2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0098K(粗品，棕色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝729.1@1.66min(LC-MS方法A)。

步骤12:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0098K(粗品)和四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液,2mL)的混合液于室温下反应16小时。残留物用高压反相柱色谱法分离纯化，得到2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0098(5.5mg,14.5％两步收率，白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝575.3@8.61min(LC-MS方法D)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.17-8.13(m,2H),7.62(s,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.58-4.57(m,1H),4.53-4.51(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.09-4.07(m,1H)),3.80-3.77(m,1H),3.67(s,3H),3.53-3.51(m,4H),3.12(s,2H),2.81(q,2H),2.66-2.63(m,4H),1.38(t,3H)。

实施例30 S-0099:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酸甲酯

将3-羟基吖啶盐酸盐(800mg,7.3mmol),草酰氯单甲酯(895mg,7.3mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1883mg,14.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酸甲酯(600mg,69％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝160.

步骤2:2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酸

将2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酸甲酯(600mg,1.886mmol)和氢氧化锂(90mg,3.77mmol)在四氢呋喃/水(5mL/1mL)的混合溶液中加热到50℃并搅拌1小时，反应液冷至室温，加入盐酸(1mol/L)was调溶液pH＝5，然后浓缩反应液，得2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酸(300mg,55％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝146.

步骤3:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0099)

将2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酸(35mg,0.21mmol),2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(50mg,0.105mmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(80mg,0.21mmol)和碳酸钾(29mg,0.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中混合，并加热到50℃搅拌2小时。向反应液中加水(15mL)并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0099(20mg,32％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝604@9.13min.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.132(m,2H),7.239(m,2H),6.669(s,1H),4.637(m,1H),4.418(m,1H),4.301(m,2H),4.013(m,1H),3.3.798(m,5H),3.692(m,2H),3.638(m,2H),3.612(s,3H),2.727(q,2H),2.696(s,3H),1.315(t,3H).

实施例31 S-0100CP:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-((5-(4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(100mg,0.21mmol),2-氯乙酰氯(28mg,0.25mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(81mg,0.63mmol)在二氯甲烷中(3mL)混合，并在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-80％)，得2-((5-(4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(60mg,50％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝553.

步骤2:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0100CP

将2-((5-(4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(60mg,0.108mmol),3-羟基吖啶盐酸盐(24mg,0.216mmol)和碳酸钾(45mg,0.324mmol)在乙腈(5mL)中混合，反应液加热到60℃搅拌2小时，然后冷至室温。过滤，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0100CP(14.5mg,22.6％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝590@7.74min.¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.135(m,2H),7.242(m,2H),6.641(s,1H),4.376(m,1H),3.767(m,4H),3.723(m,2H),3.662(m,2H),3.611(s,3H),3.572(m,2H),3.489(s,2H),2.996(m,2H),2.725(q,2H),2.689(s,3H),1.315(t,3H).

实施例32 S-0102CP：2-((2-乙基-5-(4-(2-羟乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1：2-(苄氧基)乙磺酸

将((2-溴乙氧基)甲基)苯(600mg,2.79mmol)和亚硫酸钠(434mg,3.44mmol)溶于水(20mL)中，加热至100℃搅拌6小时，浓缩得白色固体。向白色固体中加入甲醇(20mL)，加热至50℃搅拌20分钟，然后过滤，滤液浓缩得2-(苄氧基)乙磺酸(490mg,74％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.38-7.24(m,5H),4.44(s,2H),3.66-3.60(m,2H),2.76(m,2H).

步骤2：2-(苄氧基)乙磺酰氯

向2-(苄氧基)乙磺酸(490mg,2.26mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(16mg,0.226mmol)和氯化亚砜(0.5mL,8.90mmol)。反应液加热至65℃搅拌5小时，然后过滤，滤液浓缩得2-(苄氧基)乙磺酰氯(400mg,75％)，为黄色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。

步骤3：2-((5-(4-(2-(苄氧基)乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(100mg,0.216mmol)，2-(苄氧基)乙磺酰氯(253mg,1.082mmol)和N,N-二异丙基乙胺(83mg,0.648mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，在25℃下搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得2-((5-(4-(2-(苄氧基)乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(45mg,31％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝660.9.

步骤4：2-((2-乙基-5-(4-(2-羟乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0102CP

将2-((5-(4-(2-(苄氧基)乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(45mg,0.068mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，加热至80℃搅拌3小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-5-(4-(2-羟乙基磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0102CP(10.1mg,26％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝570.8@8.88min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.20-8.10(m,2H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),6.36(d,J＝7.8Hz,1H),4.15-4.00(m,2H),3.77-3.61(m,4H),3.59(s,3H),3.40(t,J＝5.0Hz,4H),3.22-3.13(m,2H),3.02-2.79(m,2H),2.78-2.54(m,1H),1.31(dd,J＝19.3,11.7Hz,3H).

实施例33 S-0103CP:2-((2-乙基-5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-((2-乙基-5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(30mg,0.065mmol),乙基磺酰氯(13mg,0.098mmol)N,N-二异丙基乙基胺(25mg,0.195mmol)在四氢呋喃(2mL)中混合，反应液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-((2-乙基-5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0103CP(14.7mg,41％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝555.1@10.53min.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.70(d,J＝7.9Hz,1H),8.09(s,2H),7.41(t,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),3.76(s,4H),3.53(s,3H),3.29–2.80(m,6H),2.67–2.59(m,2H),1.22(dd,J＝16.2,7.5Hz,6H).

实施例34 S-0104CP:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-溴-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮

向碳酸钾(1391mg,10.08mmol)的水(4mL)溶液中加入盐酸氮杂环丁烷-3-醇(550mg,5.04mmol)，室温搅拌10分钟。再降至0℃，缓慢加入2-溴乙酰溴(1014mg,5.04mmol)，室温反应1小时。用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-溴-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(280mg,28％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝194，(LC-MS方法B)。

步骤2:5-氯-2-乙基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶

将5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶0041C(550mg,3.03mmol)和浓硫酸(8mL)的混合液降至0℃，缓慢加入浓硝酸(210mg,3.34mmol)，室温反应10分钟。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用1N碳酸氢钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得到5-氯-2-乙基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶0041D(500mg,73％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝227。(LC-MS方法B)。

步骤3:5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺

将5-氯-2-乙基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶0041D(500mg,2.2mmol)，锌(286mg,4.4mmol)和氯化铵(238mg,4.4mmol)的甲醇/四氢呋喃/水(25mL)溶液室温下反应2小时。过滤，滤液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得到5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺0104A(400mg,92％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝197(LC-MS方法B)。

步骤4:2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺0104A(80mg,0.408mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢化钠(60％的油分散液,33mg,0.82mmol)，室温搅拌10分钟，再加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(196mg,0.82mmol)，室温反应16小时。用冰水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得到2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0104B(70mg,43％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝399，(LC-MS方法A)。

步骤5:2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0104B(70mg,0.176mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸铯(171mg,0.528mmol)，室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(40mg,0.285mmol)，室温反应2小时。用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0104C(17mg,23％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝413，(LC-MS方法A)。

步骤6:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将2-((5-氯-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0104C(80mg,0.194mmol),2-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(58mg,0.291mmol)和二异丙基乙基胺(75mg,0.582mmol)的乙腈(3mL)溶液微波加热到80℃反应1小时。反应液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氧哌嗪-1-羧酸叔丁酯0104D(130mg,90％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577，(LC-MS方法A)。

步骤7:2-((2乙基-5-(3-氧代哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯0104D(130mg,0.225mmol)的盐酸(4N/1,4-二氧六环,3mL)溶液在室温下反应1小时。反应液浓缩，加入碳酸氢钠水溶液(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到2-((2-乙基-5-(3-氧代哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0104E(50mg,52％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝477，(LC-MS方法B)。

步骤8:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(S-0104CP)

向2-((2乙基-5-(3-氧哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0104E(50mg,0.105mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油,13mg,0.315mmol)，室温搅拌30分钟，再加入2-溴-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(31mg,0.157mmol)，室温反应16小时。用冰水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-15％)，得到2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0104CP(14mg,22％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝590.1@7.650分钟(方法B).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.706(d,J＝8.0Hz,1H),8.069(m,2H),7.379(t,2H),6.780(d,J＝8.0Hz,1H),5.741(d,J＝6.0Hz,1H),4.458(m,1H),4.248(m,3H),4.015(m,3H),3.861(m,3H),3.585(m,3H),3.539(s,3H),3.432(m,2H),2.616(m,2H),1.212(t,3H).

实施例35 S-0105CP：2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1：2-((5-溴-2-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-((5-溴-2-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(100mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸铯(225mg,0.69mmol)。反应液在室温下搅拌10分钟，然后加入碘乙烷(42mg,0.27mmol)。反应液在室温下继续搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得2-((5-溴-2-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(94mg,87％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝471.0.

步骤2：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)(乙基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(90mg,0.19mmol)，哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(177mg,0.95mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(17mg,0.019mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(6mg,0.019mmol)和叔丁醇钠(28mg,0.288mmol)混合于甲苯(3mL)中，并加热至100℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(10mL)。然后用水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，得4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(81mg,74％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577.2.

步骤3：2-(乙基(2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)和盐酸(4N的1,4-二氧六环溶液,3mL)的混合液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)调溶液pH值为弱碱性，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得2-(乙基(2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(70mg,87％)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝477.0.

步骤4：2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(乙基(2-乙基-5-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(70mg,0.147mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(50mg,0.336mmol)和碳酸钾(69mg,0.5mmol)，反应液加热回流2小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0105CP(6.2mg,7％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝590.1@6.66min；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.16-8.12(m,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),4.80-4.47(m,2H),4.26-4.05(m,4H),3.80-43.76(m,1H),3.59(s,4H),3.14(m,2H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),2.65(m,4H),1.37(t,J＝7.6Hz,6H).

实施例36 S-0117：2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0094D(220mg,0.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入氢化钠(60％矿物油,40mg,1.0mmol)，室温反应30分钟，再加入碘乙烷(78mg,0.5mmol)，室温反应2小时。加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用水和饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0117A(210mg,89％，棕色油)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝471.0@2.26min(LC-MS方法A)。

步骤2:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中向封管中加入2-((5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0117A(335mg,1.8mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(335mg,1.8mmol)，三(二苄基丙酮)二钯(0)(66mg,0.072mmol)，2-(二叔丁基膦基)联苯(22mg,0.072mmol)，叔丁醇钠(104mg,1.08mmol)和甲苯(3mL)，加热到80℃反应2小时。有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0117B(110mg,53％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝577.2@2.57min(LC-MS方法B)。

步骤3:2-(乙基(2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0117B(140mg,0.24mmol)的盐酸二氧六环(4N二氧六环,2mL)溶液，室温反应1小时。加入碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(乙基(2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0117C(115mg,99％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝477.1@1.88min(LC-MS方法B)。

步骤4:2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(乙基(2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0117C(115mg,0.24mmol)的乙腈(3mL)溶液加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(71mg,0.48mmol)和碳酸钾(99mg,0.72mmol)，加入到回流反应2小时。反应液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)胺)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0117(53.6mg,38％，白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝590.1@5.93min(LC-MS方法C)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ8.09-8.05(m,2H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.44-7.40(m,,2H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),5.68(d,,1H),4.43-4.32(m,2H),4.53-4.48(m,1H),4.24(q,J＝7.2,2H),4.02(m,1H),3.92-3.81(m,2H),3.58-3.54(m,5H),2.99(q,J＝3.6Hz,2H),2.50(s,4H),1.46(t,J＝7.6Hz,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例37 S-0120：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-溴-1-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮

向碳酸钾(803mg,5.82mmol)的水(4mL)溶液中加入盐酸3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(360mg,2.91mmol)，室温搅拌10分钟，再降至0℃，缓慢加入2-溴乙酰溴(586mg,2.91mmol)，室温反应1小时。反应液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-溴-1-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮0120A(220mg,36％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝208.0@1.18min(方法A)。

步骤2:4-(3-((5-氰基-4-(4-4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向4-(3-氨基-2-乙基乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0041G(60mg,0.173mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(60％的油分散液,33mg,0.82mmol)，室温搅拌10分钟，再加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(196mg,0.82mmol)，室温反应16小时。用冰水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0120B(30mg,31％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝549.2@2.16min(方法B)。

步骤3:4-(3-((5-氰基-4-(4-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向4-(3-((5-氰基-4-(4-4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0120B(60mg,0.109mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸铯(71mg,0.218mmol)，室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(27mg,0.193mmol)，室温反应2小时。用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0120C(40mg,65％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝563.1@2.09min(方法A)。

步骤4:2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0120C(40mg,0.071mmol)和盐酸(4N/1,4-二氧六环,3mL)的混合液于室温下反应1小时。反应液浓缩，加入碳酸氢钠水溶液(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0120D(4mg,95％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝463.2@1.69min(方法A)。

步骤5:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0120D(40mg,0.0865mmol)的乙腈(2mL)溶液加入2-溴-1-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮0120A(27mg,0.129mmol)和碳酸钾(36mg,0.259mmol)，加热到80℃反应2小时。反应液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-15％)，得到2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0120(18mg,35％，白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝590.1@7.49min(方法C).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.628(d,J＝8.0Hz,1H),8.065(m,2H),7.383(t,2H),6.757(d,J＝7.6Hz,1H),5.599(s,1H),3.996(m,2H),3.648(m,6H),3.327(s,3H),3.008(d,J＝5.6Hz,1H),2.615(m,2H),2.501(m,4H),1.341(d,J＝4.0Hz,3H),1.202(t,3H)。

实施例38 S-0121：4-(3,4-二氟苯基)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈

步骤1:4-(3-((5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向4-(3-氨基-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0104E(100mg,0.289mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入氢化钠(60％的矿物油,23mg,0.578mmol)，室温搅拌10分钟，再加入2-氯-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-腈(111mg,0.433mmol)，室温反应16小时。用冰水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0121A(80mg,49％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝567.2@2.23min(方法B)。

步骤2:4-(3-((5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向4-(3-((5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0121A(80mg,0.144mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸铯(94mg,0.288mmol)，室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(24mg,0.172mmol)，室温继续反应2小时。加水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0121B(70mg,84％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝581.3@2.63min(方法B)。

步骤3:4-(3,4-二氟苯基)-2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0121B(70mg,0.121mmol)的盐酸(4N/1,4-二氧六环,3mL)溶液，室温反应1小时。反应液浓缩，加入碳酸氢钠水溶液(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(3,4-二氟苯基)-2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈0121C(50mg,86％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝481.0@1.83min(方法A)。

步骤4:4-(3,4-二氟苯基)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈

向4-(3,4-二氟苯基)-2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈0121C(50mg,0.104mmol)的乙腈(2mL)溶液加入2-溴-1-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮0021A(30mg,0.156mmol)和碳酸钾(43mg,0.312mmol)，反应液加热到80℃反应2小时，然后浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-15％)，得到4-(3,4-二氟苯基)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈S-0121(33mg,53％，白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝594.3@7.57min(方法C).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.361(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(m,2H),7.395(q,2H),6.700(d,J＝8.0Hz,1H),4.588(m,1H),4.227(m,1H),4.053(dd,1H),3.767(m,5H),3.3602(s,3H),3.119(d,J＝3.2Hz,2H),2.678(q,2H),2.585(t,4H),1.303(t,3H)。

实施例39 S-0122：2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-胺0025C(1g,3.89mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(60％的油分散液，278mg,11.6mmol)，室温搅拌15分钟，再加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0021C(111mg,0.433mmol)，室温反应16小时。加水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL×5)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到2-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0122A(1.0g,80％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝460.0@1.71min(方法B)。

步骤2:2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0122A(300mg,0.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸铯(637mg,2.0mmol)，室温反应30分钟，再加入碘乙烷(305mg,2.0mmol)，室温反应2小时。加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用水和饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0122B(200mg,63％，红色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝488@1.96min(方法B)。

步骤3:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中向微波管中加入2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0122B((150mg,0.3mmol),哌嗪-1-羧酸叔丁酯(285mg,1.5mmol),三(二苄基丙酮)二钯(0)(30mg,0.03mmol),2-(二叔丁基膦基)联苯(18mg,0.06mmol)，叔丁醇钠(90mg,0.9mmol)和甲苯(3mL)，加热到85℃反应1.5小时。冷却到室温，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0122C(152mg,63％，红色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝594.2@2.31min(方法A)。

步骤4:2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0122C(152mg,0.26mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,3mL)的混合液于室温反应1小时。加入碳酸氢钠溶液(10mL)搅拌，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0122D(125mg,99％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝494.2@2.09min(方法B)。

步骤5:2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0122D(125mg,0.25mmol)的乙腈(3mL)溶液加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(57mg,0.38mmol)和碳酸钾(105mg,0.76mmol)，加热到回流反应2小时。反应液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0122(51.6mg,33％，白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝607.2@8.24min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.13-8.17(m,2H),7.24-7.29(m,2H),7.02-7.06(m,1H),6.51(s,1H),4.42-4.58(m,3H),4.33-4.39(m,2H),4.21-4.25(m,1H),4.06-4.09(m,1H),3.92-3.97(m,1H),3.76-3.80(m,1H),3.18-3.21(m,4H),3.13(s,2H),3.66-3.69(m,4H),1.57-1.60(m,3H),1.35-1.39(m,3H)。

实施例40 S-0123：4-(3,4-二氟苯基)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)噻唑-5-腈

步骤1:2-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-腈

向5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-胺0025C(200mg,0.778mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入氢化钠(60％的油分散液,74mg,3.112mmol)，室温反应15分钟，再加入2-氯-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-腈(258mg,1.011mmol)，室温反应2小时。加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×5)萃取，有机相用水和饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到2-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-腈0123A(220mg,63％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝478.0@1.95min(方法B)。

步骤2:2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-腈0123A(220mg,0.46mmol)N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸铯(350mg,1.38mmol)，室温反应30分钟，再加入碘乙烷(269mg,1.38mmol)，室温反应2小时，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用水和饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-腈0123B(200mg,78％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝506.0@2.33min(方法A)。

步骤3:4-(3-((5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中向微波管中加入2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-5-腈0123B(190mg,0.376mmol),哌嗪-1-羧酸叔丁酯(699mg,3.76mmol)，三(二苄基丙酮)二钯(0)(34mg,0.038mmol)，2-(二叔丁基膦基)联苯(22mg,0.072mmol)，叔丁醇钠(110mg,1.128mmol)和甲苯(3mL)，反应液加热到85℃反应1.5小时，然后冷却到室温，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0123C(190mg,83％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝612.3@2.66min(LC-MS方法B)。

步骤4:4-(3,4-二氟苯基)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0123C(190mg,0.311mmol)的盐酸二氧六环(4N二氧六环,5mL)溶液，室温反应1小时。加入碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-(3,4-二氟苯基)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)噻唑-5-腈0123D(150mg,90％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝512.1@2.13min(LC-MS方法B)。

步骤5:4-(3,4-二氟苯基)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)噻唑-5-腈

向4-(3,4-二氟苯基)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)噻唑-5-腈0123D(150mg,0.294mmol)的乙腈(4mL)溶液加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(65mg,0.44mmol)和碳酸钾(121mg,0.882mmol)，加入到回流反应2小时。反应液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-6％)，得到4-(3,4-二氟苯基)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)噻唑-5-腈S-0123(82mg,48％，白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝625.0@8.44min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08–7.91(m,2H),7.44(dd,J＝18.7,8.4Hz,1H),7.11–6.99(m,1H),6.52(d,J＝1.5Hz,1H),4.73–4.29(m,3H),4.23(dd,J＝10.4,6.9Hz,3H),4.09(d,J＝4.2Hz,2H),3.98(ddd,J＝21.4,20.8,5.3Hz,2H),3.16(dt,J＝18.5,9.8Hz,6H),2.76–2.61(m,4H),1.59(t,J＝7.3Hz,3H),1.43–1.18(m,3H)。

实施例41 S-0124：2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂叔丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡咯并[4,3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡咯并[4,3-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0095D(150mg,0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸铯(249mg,0.99mmol)，室温搅拌30分钟，然后加入碘乙烷(193mg,0.99mmol)，室温反应2小时。用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡咯并[4,3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0124A(100mg,63％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝485.0@2.17min(方法A)。

步骤2:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡咯并[4,3-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中向封管中加入2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡咯并[4,3-b]吡啶-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0124A(80mg,0.165mmol)，三(二苄基丙酮)二钯(0)(15mg,0.017mmol)，哌嗪-1-羧基叔丁酯(308mg,1.65mmol)，2-(二-叔丁基膦基)联苯(10mg,0.033mmol)，叔丁醇钠(49mg,0.50mmol)以及甲苯(3mL)，反应液加热至85℃反应2小时。冷却到室温，加乙酸乙酯(10mL)稀释。有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡咯并[4,3-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯0124B(100mg,83％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝591.2@2.66min(方法B)。

步骤3:2-(乙基(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡咯并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡咯并[4,3-b]吡啶-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯0124B(100mg,0.169mmol)和盐酸(4N的1,4-二氧六环溶液，3mL)的混合液室温反应1小时。反应液浓缩，加入碳酸氢钠水溶液(5mL)中和并用二氯甲烷(5mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(乙基(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡咯并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0124C(80mg,95％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝491.1@1.50min(方法A)。

步骤4:2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂叔丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-(乙基(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡咯并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0124C(80mg,0.163mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁基-1-基)乙酮(36mg，0.245mmol)和碳酸钾(67mg，0.489mmol)的乙腈(3mL)溶液加热到回流，反应2小时。将反应液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-15％)，得到2-(乙基(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂叔丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0124(40mg,42％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝604.0@8.36min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.14(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),6.96(s,1H),4.90–4.41(m,2H),4.41–4.14(m,5H),4.14–3.99(m,2H),3.24–2.96(m,2H),2.67–2.54(m,7H),1.61–1.46(m,3H),1.44–1.07(m,3H)。

实施例42 S-0125:2-((7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:5-溴-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-3-胺

向5-溴-2,3-二氟苯腈0025B(1.2g,5.53mmol)和盐酸异丙肼(3.0g,27.6mmol)的二甲亚砜(15mL)溶液中加入碳酸钾(3.8g,27.6mmol)，反应液加热到80℃搅拌3小时，然后冷却到室温，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得5-溴-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-3-胺0125A(800mg,53％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝272.1@1.56min(方法A)。

步骤2:2-(5-溴-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向5-溴-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-3-胺0125A(400mg,1.47mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)中慢慢加入氢化钠(60％的矿物油,142mg,5.90mmol)，室温下搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(454mg,1.91mmol)，室温下继续搅拌2小时。向反应液中加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得2-(5-溴-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0125B(370mg,53％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝473.0@2.03min(方法A)。

步骤3:2-((5-溴-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0125B(200mg,0.42mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸铯(409mg,1.26mmol)，室温下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(60mg,0.42mmol)，室温下继续搅拌2小时。加入水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0125C(130mg,70％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝488.0@2.12min(方法A)。

步骤4:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0125C(130mg,0.267mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(24mg,0.027mmol)，哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(496mg,2.67mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(16mg,0.054mmol)，叔丁醇钠(78mg,0.801mmol)和甲苯(3mL)混合于封管中，反应液加热到85℃搅拌2小时，然后冷至室温，加乙酸乙酯(10mL)稀释。有机相用水洗涤(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0125D(110mg,75％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝594.2.@2.09min(方法A)。

步骤5:2-((7-氟-2-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-7-氟-2-异丙基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0125D(110mg,0.185mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,3mL)的混合溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。加入碳酸钠溶液(5mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(4mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到2-((7-氟-2-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0125E(86mg,95％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝494.2.@2.10min(方法B)。

步骤6:2-((7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((7-氟-2-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0125E(86mg,0.174mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(38mg,0.261mmol)和碳酸钾(72mg,0.522mmol)的乙腈(3mL)溶液加热回流反应2小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-15％)，得到2-((7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0125(62mg,58％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝607.0@8.37min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.26(t,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝14.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.85–4.42(m,3H),4.23(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),4.07(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),3.80–3.76(m,1H),3.71(s,3H),3.27–3.11(m,6H),2.66–2.68(m,4H),1.63-1.59(m,6H)。

实施例43 S-0126:2-((2-环丙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:5-溴-2-环丙基-7-氟-2H-吲唑-3-胺

向5-溴-2,3-二氟苯腈0025B(1.2g,5.53mmol)和盐酸环丙基肼(2.9g,27.6mmol)的二甲亚砜(15mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(2.7g,27.6mmol)，加热到80℃反应3小时。冷却到室温，反应液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)，得5-溴-2-环丙基-7-氟-2H-吲唑-3-胺0126A(700mg,43％，黄色固体)LCMS(ESI)[M+H]⁺＝270.0@1.59min(方法B)。

步骤2:2-(5-溴-2-环丙基-7-氟-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向5-溴-2-环丙基-7-氟-2H-吲唑-3-胺0126A(200mg,0.74mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4mL)中慢慢加入氢化钠(60％的油分散液，89mg,3.72mmol)，室温下搅拌10分钟，然后加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(229mg,0.96mmol)，室温下继续搅拌2小时。向反应液中加入冰水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得2-(5-溴-2-环丙基-7-氟-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0126B(168mg,48％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝472.0@2.26min(方法A)。

步骤3:2-((5-溴-2-环丙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-环丙基-7-氟-2H-吲唑-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0126B(168mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸铯(347mg,1.06mmol)，室温下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(49mg,0.35mmol mmol)，室温下继续搅拌2小时。加入水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-2-环丙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0126C(120mg,70％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝486.0@2.35min(方法A)。

步骤4:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基-2-环丙基)-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-环丙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0126C(120mg,0.247mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(23mg,0.025mmol)，哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(461mg,2.47mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(15mg,0.050mmol)，叔丁醇钠(72mg,0.741mmol)和甲苯(3mL)混合于封管中，反应液加热到85℃搅拌2小时，然后冷至室温，加乙酸乙酯(10mL)稀释。有机相用水洗涤(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基-2-环丙基)-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0126D(110mg,75％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝592.2.@2.43min(方法B)。

步骤5:2-((2-环丙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基-2-环丙基)-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0126D(110mg,0.22mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,3mL)的混合溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。加入碳酸钠溶液(5mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(4mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到2-((2-环丙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0126E(82mg,90％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝492.1.@1.48min(方法A)。

步骤6:2-((2-环丙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-环丙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0126E(82mg,0.167mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(37mg,0.250mmol)和碳酸钾(69mg,0.501mmol)的乙腈(3mL)溶液，加热到回流反应2小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-15％)，得到2-((2-环丙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0126(46mg,46％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝605.0@5.99min(方法C)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.16(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.27(t,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝14.0Hz,1H),6.54(s,1H),4.55(ddd,J＝30.0,12.4,5.6Hz,2H),4.23(dd,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.08(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),3.91–3.74(m,2H),3.33(s,3H),3.28–3.13(m,6H),2.68–2.66(m,4H),1.36–1.33(m,4H)。

实施例44 S-0128:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-((5-氯-2-乙基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-(5-氯-2-乙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0098G(600mg,1.17mmol)，碘甲烷(332mg,2.34mmol)和碳酸铯(760mg,2.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中混合，并室温搅拌1小时。加入水淬灭反应并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得到2-((5-氯-2-乙基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0128A(340mg,73％)LCMS(ESI)[M+H]⁺＝426.1@2.18min(LC-MS方法A)。

步骤2:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将2-((5-氯-2-乙基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0128A(340mg,0.80mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(712mg,4.0mmol)，三(二苄基丙酮)二钯(0)(73mg,0.08mmol)，(±)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(99mg,0.16mmol)和碳酸铯(780mg,2.4mmol)在甲苯(5mL)中混合，反应液在氮气保护下加热到90℃反应16小时。反应液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10-35％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0128B(160mg,35％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝576.3@2.11min(LC-MS方法B)。

步骤3:2-((2-乙基-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0128B(48mg,0.067mmol)和盐酸(4N二氧六环,4mL)的混合液于室温下反应1小时。反应液浓缩，得到2-((2-乙基-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0128C(120mg,90％，黄色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝476.2@1.59min(LC-MS方法A)。

步骤4:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0128C(120mg,0.253mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(56mg,0.378mmol)和碳酸钾(104mg,0.759mmol)在乙腈(2mL)中混合，反应液加热回流4小时，然后浓缩。残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-15％)，得到2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0128(52mg,35％，白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝589.0@8.46min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.05–8.02(m,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(dd,J＝12.2,5.4Hz,2H),6.69(d,J＝9.1Hz,1H),4.48–4.37(m,2H),4.12(dd,J＝10.0,6.7Hz,2H),4.00–3.58(m,7H),3.42(d,J＝2.2Hz,4H),3.21–2.84(m,2H),2.81–2.65(m,6H),1.26–1.14(m,3H)。

实施例45 S-0129:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:1-巯基丙烷-2-酮

在10℃下向硫氢化钠(160mg,2mmol,70％)的乙醇(1mL)和水(1mL)混合液中加入1-氯丙烷-2-酮(92mg,1mmol)，反应液加热到20℃反应1小时。加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-巯基丙烷-2-酮0129A(90mg,99％，无色油状)，直接用于下一步反应。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.31(s,2H),2.28(s,3H)。

步骤2:1-(3-氨基-5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酮

向6-溴-3-氟吡啶腈0094B(1g,5mmol)和1-巯基丙烷-2-酮0129A(0.45g,5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸铯(3.25g,10mmol)，反应液于25℃反应2小时。加入水(20mL)淬灭反应，继续搅拌10分钟。反应液过滤，滤饼用水(20mL)洗涤。将滤饼干燥得到1-(3-氨基-5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酮0129B(1.04g,77％黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝271.0@1.70min(方法A)。

步骤3:5-溴-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-胺

向1-(3-氨基-5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酮0129B(270mg,1mmol)的乙醚(10mL)溶液中缓慢加入硼氢化钠(111mg,3mmol)，室温搅拌30分钟，再加入三氟乙酸(342mg,3mmol)，室温反应2小时。用冰水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得到5-溴-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-胺0129C(100mg,39％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝257.0@1.93min(方法B)。

步骤4:2-(5-溴-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向5-溴-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-胺0129C(100mg,0.39mmol)的四氢呋喃(5mL)缓慢加入氢化钠(60％矿物油,47mg,1.17mmol)，室温搅拌20分钟，加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈(186mg,0.87mmol)，室温反应16小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到2-(5-溴-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0129D(50mg,28％，黄色固体)LCMS(ESI)[M+H]⁺＝459.0@2.27min(方法B)。

步骤5:2-((5-溴-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0129D(50mg,0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碳酸铯(72mg,0.22mmol)，室温下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(19mg,0.13mmol)，室温下继续搅拌2小时。加入水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0129E(50mg,97％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝473.0@2.66min(方法B)。

步骤6:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0129E(50mg,0.1mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(9mg,0.01mmol)，哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(99mg,0.52mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(6mg,0.02mmol)，叔丁醇钠(29mg,0.3mmol)和甲苯(3mL)混合于封管中，反应液加热到90℃搅拌16h小时，然后冷至室温，加乙酸乙酯(10mL)稀释。有机相用水洗涤(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0129F(60mg,98％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝579.2.@2.51min(方法A)。

步骤7:2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0129F(60mg,0.1mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,2mL)的混合液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。加入碳酸钠溶液(5mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(4mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0129G(40mg,80％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝479.0.@1.41min(方法A)。

步骤8:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0129G(40mg,0.08mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(19mg,0.12mmol)和碳酸钾(33mg,0.24mmol))的乙腈(5mL)溶液，加热到回流反应16小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0129(10mg,20％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝592.0@9.52min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ813-8.16(m,2H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.24-7.28(m,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),4.46-4.59(m,2H),4.20-4.24(m,1H),4.03-4.08(m,1H),3.76-3.79(m,1H),3.67(s,3H),3.58–3.63(m,4H),3.13-3.15(m,2H),2.94-2.99(m,2H),2.55–2.60(m,4H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例46 S-0131(S-0131A和S-0131B):2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0025E(100mg,0.211mmol)3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.361mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg,0.021mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(13mg,0.042mmol)，叔丁醇钠(61mg,0.633mmol)和甲苯(3mL)加入封管中，反应液加热到80℃搅拌16h小时，然后冷至室温。将反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0131A(110mg,80％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝648.2@2.005min(方法B)。

步骤2:2-((2-乙基-7-氟-5-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0131A(100mg,0.154mmol)的盐酸二氧六环(4N的二氧六环溶液,5mL)溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。加入碳酸钠溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到2-((2-乙基-7-氟-5-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0131B(70mg,83％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝548.2@1.474min(方法A)。

步骤3:2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-7-氟-5-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0131B(80mg,0.146mmol)和氢化钠(60％的矿物油,12mg,0.292mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入2-溴-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(34mg,0.175mmol)，室温下继续搅拌16小时。加入水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0131C(25mg,26％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝661.2@1.978min(方法B)。

步骤4:(S)-2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈和(R)-2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0131C(25mg,0.0378mmol)通过手性制备(柱型:AD-H,4.6*100mm,5μm.流动相:乙醇(1％甲醇氨溶液))得到2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0131A(isomer-1)(7.0mg,35％，白色固体)和2-((2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0131B(isomer-2)(7.0mg,35％白色固体)。

S-0131A(isomer-1):chiral HPLC:t_R＝3.87min,LCMS(ESI)[M+H]⁺＝661.2@8.460min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.002(m,2H),7.115(t,2H),7.001(m,1H),6.503(d,J＝4.8Hz,1H),4.460(m,1H),4.423(m,2H),4.224(m,2H),4.110(m,1H),3.980(m,1H),3.652(m,1H),3.579(m,3H),3.360(m,1H),3.125(m,1H),3.031(m,1H),2.898(m,1H),2.807(d,J＝10.4Hz,1H),2.421(m,1H),2.110(m,1H),2.072(m,1H),1.921(m,1H),1.44(t,3H).

S-0131B(isomer-2):chiral HPLC:t_R＝5.09min,LCMS(ESI)[M+H]⁺＝661.2@8.459min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.001(m,2H),7.113(t,2H),7.000(m,1H),6.502(d,J＝4.8Hz,1H),4.531(m,1H),4.405(m,2H),4.224(m,2H),4.092(m,1H),3.979(m,1H),3.652(m,1H),3.597(m,3H),3.360(m,1H),3.123(m,1H),3.031(m,1H),2.897(m,1H),2.805(d,J＝10.4Hz,1H),2.419(m,1H),2.117(m,1H),2.071(m,1H),1.911(m,1H),1.44(t,3H).

实施例47 S-0134(S-0134A和S-0134B):2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0025D(700mg,1.525mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入和碳酸铯(991mg,3.05mmol)，室温搅拌30分钟，加入碘乙烷(285mg,1.83mmol)，室温继续反应2小时。加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0134A(500mg,67％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝488.0@2.13min(方法A)。

步骤2:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0134A(100mg,0.205mmol)3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(78mg,0.308mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg,0.021mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(13mg,0.042mmol)，叔丁醇钠(59mg,0.615mmol)和甲苯(3mL)加入封管中，反应液加热到80℃搅拌16小时，然后冷至室温。将反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0134B(100mg,74％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝662.2@1.711min(方法A)。

步骤3:2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0134B(100mg,0.151mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,5mL)的混合液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。加入碳酸钠溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0134C(80mg,94％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝562.2@2.201min(方法B)。

步骤4:2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0134C(80mg,0.142mmol)和氢化钠(60％的油分散液,12mg,0.292mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入2-溴-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(34mg,0.175mmol)，室温下继续搅拌16小时。加入水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0134D(40mg,42％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝675.3@1.914min(方法B)。

步骤5:(S)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈和(R)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0134D(40mg,0.0593mmol)经手性拆分(柱型:AD-H,4.6*100mm,5μm.流动相:乙醇(1％甲醇氨溶液))，得到2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0134A(isomer-1)(10.0mg,25％，白色固体)和2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0134B(isomer-2)(10.0mg,25％白色固体)。

S-0134A(isomer-1):chiral HPLC:t_R＝3.05min,LCMS(ESI)[M+H]⁺＝675.1@8.79min(方法C)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.011(m,2H),7.127(t,2H),6.996(dd,J＝13.2Hzand 4.0Hz,1H),6.477(d,J＝4.0Hz,1H),4.469(m,1H),4.407(m,2H),4.322(m,1H),4.223(q,2H),4.092(m,1H),3.980(m,1H),3.813(m,1H),3.652(m,1H),3.381(m,1H),3.122(m,1H),3.040(m,1H),2.900(m,1H),2.809(m,1H),2.428(d,J＝11.2Hz,1H),1.455(t,3H),1.187(q,3H)。

S-0134B(isomer-2):chiral HPLC:t_R＝4.26min,LCMS(ESI)[M+H]⁺＝675.1@8.81min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.130(m,2H),7.246(t,2H),7.115(dd,J＝13.6Hzand 4.0Hz,1H),6.603(s,1H),4.657(m,1H),4.544(m,2H),4.433m,1H),4.342(m,2H),4.219(m,1H),4.152(m,1H),3.934(m,1H),3.773(m,1H),3.515(m,1H),3.324(m,1H),3.152(m,1H),2.931(d,J＝10.4Hz,1H),2.542(m,1H),2.307(m,1H),1.575(t,3H),1.348(q,3H)。

实施例48 S-0140:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0095D(228mg,0.5mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(696mg,3mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入碳酸铯(488mg,1.5mmol)，室温下反应16小时。加入水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0140A(200mg,74％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝539.0@2.49min(方法B)。

步骤2:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0140A(269mg,0.5mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(46mg,0.05mmol)，哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(465mg,2.5mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(30mg,0.1mmol)，叔丁醇钠(144mg,1.5mmol)和甲苯(10mL)混合于封管中，反应液加热到90℃搅拌4小时，然后冷至室温，加乙酸乙酯(10mL)稀释。有机相用水洗涤(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0140B(220mg,68％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝645.2.@1.99min(方法A)。

步骤3:2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0140B(220mg,0.34mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,2mL)的二氯甲烷(3mL)溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。加入碳酸钠溶液(5mL)搅拌，并用二氯甲烷萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(4mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0140C(180mg,97％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝545.2@2.23min(方法B)。

步骤4:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0140C(80mg,0.33mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(74mg,0.5mmol)和碳酸钾(138mg,1mmol))的乙腈(5mL)溶液加热到回流反应16小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0140(26mg,12％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝658.2@8.79min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.09-8.14(m,2H),7.22-7.29(m,2H),6.94-6.98(m,1H),5.14-5.16(m,1H),4.01-4.71(m,7H),3.57-3.74(m,5H),3.01-3.13(m,2H),2.48-2.56(m,7H),1.49-1.57(m,3H)。

实施例49 S-0141:2-((2,2-二氟乙基)(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2-二氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0095D(228mg,0.5mmol)和1,1-二氟-2-碘乙烷(288mg,1.5mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(380mg,2.5mmol)，反应液加热到100℃反应16小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2-二氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0141A(200mg,77％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝521.0@2.34min(方法B)。

步骤2:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(2,2,-二氟乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2,2-二氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0141A(200mg,0.38mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(35mg,0.038mmol)，哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(358mg,1.92mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(23mg,0.076mmol)，叔丁醇钠(109mg,1.14mmol)和甲苯(5mL)混合于封管中，反应液加热到90℃搅拌4小时，然后冷至室温，加乙酸乙酯(10mL)稀释。有机相用水洗涤(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(2,2,-二氟乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0141B(70mg,29％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝627.2.@2.57min(方法B)。

步骤3:2-((2,2-二氟乙基)(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(2,2,-二氟乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0141B(70mg,0.11mmol)和盐酸(4N的二氧六环溶液,2mL)的二氯甲烷(2mL)溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。加入碳酸钠溶液(5mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(4mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到2-((2,2-二氟乙基)(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0141C(50mg,85％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝527.2@2.10min(方法B)。

步骤4:2-((2,2-二氟乙基)(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-f氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2,2-二氟乙基)(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0141C(50mg,0.095mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(42mg,0.285mmol)和碳酸钾(39mg,0.285mmol)的乙腈(5mL)溶液加热到回流反应16小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-((2,2-二氟乙基)(2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0141(12mg,19％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝640.2@8.29min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.09-8.13(m,2H),7.22-7.29(m,2H),6.92-6.95(m,1H),6.27-6.56(m,1H),4.17-4.54(m,8H),3.57-3.76(m,5H),3.12-3.19(m,2H),2.55-2.57(m,7H),1.48-1.57(m,3H)。

实施例50 S-0135:(S)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈和(R)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g,17.32mmol)，苄溴(3.55g,20.78mmol)和氢化钠(60％矿物油,1.04g,25.98mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液在室温下反应16小时。加水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯0135A(4.1g,89.9％，无色油状物)。LCMS(ESI)[M-56+H]⁺＝208.2；[M+Na]⁺＝286.2@1.837min(方法A)。

步骤2:3-(苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐

将3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯0135A(4.1g,15.57mmol)和氯化氢-二氧六环(4N/,20mL)混合溶液于室温下反应2小时，然后浓缩，得到3-(苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐0135B(3.0g,96.5％).。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝164.3@1.108min(方法A)。

步骤3:1-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙酮

向碳酸钾(1.38g,10.02mmol)的水(10mL)溶液中加入3-(苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(1.0g,5.01mmol)，室温搅拌10分钟，再加入二氯甲烷(10mL)稀释。0℃下加入2-氯乙酰氯(622m g,5.51mmol)，升至室温反应2小时。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙酮0135C(1.0g,83.3％，黄色油)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝240.1.@1.549min(方法A)。

步骤4:2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0134A(100mg,0.205mmol)，2-(三氟甲基)哌嗪盐酸盐(71mg,0.312mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(19mg,0.021mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(13mg,0.042mmol)，叔丁醇钠(60mg,0.615mmol)和甲苯(3mL)加入封管中，反应液加热到80℃搅拌16小时，然后冷至室温。将反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得到2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0135D(100mg,86％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝562.0@2.233min.(方法B)。

步骤5:2-((5-(4-(2-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0135D(100mg,0.178mmol),1-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氯乙0135C(64mg,0.267mmol),碘化钾(44mg,0.267mmol)和碳酸钾(74mg,0.534mmol)的乙腈(2mL)溶液加热到80℃反应48小时。冷却并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得到2-((5-(4-(2-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0135E(80mg,59％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝765.3@2.128min(方法B)。

步骤6:2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((5-(4-(2-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0135E(70mg,0.0916mmol)的三氟乙酸(2mL)溶液加热到80℃反应3小时。将反应液冷却并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0135F(40mg,64％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝675.2@1.830min(方法A)。

步骤7:(S)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈和(R)-2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0135F(40mg,0.0593mmol)通过手性制备(柱型:OD-H(250*4.6mm,5um),流动相:己烷(0.1％二乙醇胺):乙醇(0.1％二乙醇胺)＝80:20)得到2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0135A(isomer-1)(16mg,40％，白色固体)和2-(乙基(2-乙基-7-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0135B(isomer-2)(8.0mg,20％，白色固体)。

S-0135A(isomer-1):chiral HPLC:t_R＝10.04min,LCMS(ESI)[M+H]⁺＝675.0@2.058min(方法B)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.017(m,2H),7.131(t,2H),6.859(d,J＝4.0Hz,1H),6.408(s,1H),4.469(m,1H),4.316(m,2H),4.222(m,2H),4.117(m,1H),3.928(m,2H),33.837(m,2H),3.655(m,1H),3.497(m,12H),3.431(m,2H),3.3670(m,1H),2.994(m,2H),2.791(m,1H),2.599(m,2H),1.455(t,3H),1.255(t,3H).

S-0135B(isomer-2):chiral HPLC:t_R＝11.09min,LCMS(ESI)[M+H]⁺＝675.2@2.0791min(方法B)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.017(m,2H),7.131(t,2H),6.837(d,J＝13.6Hz,1H),6.407(s,1H),4.469(m,1H),4.370(m,2H),4.297(q,2H),4.118(m,1H),3.958(m,1H),3.820(m,1H),3.663(m,1H),3.527(m,1H),3.432(m,2H),2.993(m,1H),2.807(m,1H),1.455(t,3H),1.255(t,3H).

实施例51 S-0144:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

步骤1:2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

向2-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0095D(46mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入氢化钠(12mg,0.3mmol,60％)，室温搅拌10分钟。再加入1-溴-2-氟乙烷(25mg,0.2mmol)，室温反应2天。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)，2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0144A(20mg,40％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝503.0@2.36min(方法B)。

步骤2:4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(2-氟乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，将2-((5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0144A(50mg,0.1mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)(9mg,0.01mmol)，哌嗪-1-叔丁基羧酸酯(93mg,0.5mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(6mg,0.02mmol)，叔丁醇钠(29mg,0.3mmol)和甲苯(2mL)混合于封管中，反应液加热到90℃搅拌14h小时，然后冷至室温。将反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得到4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(2-氟乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0144B(40mg,66％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝609.2.@2.49min(方法B)。

步骤3:2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(2-氟乙基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0144B(40mg,0.078mmol)的氯化氢/二氧六环(4N的二氧六环溶液,2mL)和二氯甲烷(2mL)溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。加入碳酸钠溶液(5mL)，用二氯甲烷萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(4mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0144C(20mg,60％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝509.1@2.05min(方法B)。

步骤4:2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈

将2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈0144C(30mg,0.06mmol)，2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮0021A(17mg,0.12mmol)和碳酸钾(25mg,0.18mmol))的乙腈(3mL)溶液，加热到回流反应16小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)(2-氟乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈S-0144(11.8mg,32％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝622.2@8.11min(方法D)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.13-8.17(m,2H),7.25-7.29(m,2H),6.97(s,1H),4.92-5.04(m,1H),4.55-4.77(m,2H),4.47-4.54(m,2H),4.42-4.46(m,1H),4.29-4.38(m,2H),4.20-4.27(m,1H),4.05-4.11(m,1H),3.76-3.82(m,1H),3.63-3.70(m,4H),3.06-3.17(m,2H),2.58-2.64(m,4H),2.57(s,3H),1.58(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例52 S-0149:2-(4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮

步骤1:1-(4-氟苯基)-2-硫氰酸乙酮

向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(3g,13.8mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入硫氰酸钾(2.7g,27.7mmol)，加热到回流反应2小时。浓缩得到1-(4-氟苯基)-2-硫氰酸乙酮0149A(2.5g,95％，白色固体)LCMS(ESI)[M+H]⁺＝196.1@1.80min(方法B)。

步骤2:2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑

将1-(4-氟苯基)-2-硫氰酸乙酮0149A(1g,5.12mmol)和氯化氢-二氧六环(4N/二氧六环,15mL)的混合液于室温下搅拌过夜，然后浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得到2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑0149B(50mg,27％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝214.1.@1.88min(方法A)。

步骤3:N-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺

向5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-胺0025C(300mg,1.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)慢慢加入氢化钠(60％矿物油,278mg,11.6mmol)，室温搅拌15分钟，再加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑0149B(325mg,1.51mmol)，室温反应2小时。加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30×5)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到N-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺0149C(278mg,55％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝437.0@1.95min(LC-MS方法A)。

步骤4:N-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)-N-乙基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺

向N-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺0149C(300mg,0.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸铯(673mg,2.07mmol)，室温搅拌30分钟，加入碘乙烷(70mg,0.49mmol)，室温反应2小时。加入水(10mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到N-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)-N-乙基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺0149D(240mg,75％，黄色固体)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07–7.78(m,2H),7.71(s,1H),7.34(dd,J＝34.2,20.7Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),4.29(dt,J＝129.1,64.6Hz,2H),4.01–4.00(m,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H),1.32–1.10(m,3H)。

步骤5:4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，向微波管加入N-(5-溴-2-乙基-7-氟-2H-吲唑-3-基)-N-乙基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺0149D(200mg,0.43mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(765mg,4.3mmol)，三(二苄基丙酮)二钯(0)(39mg,0.043mmol)，(±)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(26mg,0.086mmol)，叔丁醇钠(126mg,1.29mmol)和甲苯(3mL)，加热到85℃反应1.5小时。冷却到室温并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得到4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0149E(170mg,70％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝569.2@2.13min(方法A)。

步骤6:N-乙基-N-(2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)-4-(4-氟)噻唑-2-胺

将4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0149E(100mg,0.17mmol)和氯化氢-二氧六环(4N的二氧六环溶液,5mL)的混合液于室温反应4小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-乙基-N-(2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)-4-(4-氟)噻唑-2-胺0149F(70mg,90％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝469.2@1.49min(LC-MS方法A)。

步骤7:2-(4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮

向N-乙基-N-(2-乙基-7-氟-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)-4-(4-氟)噻唑-2-胺0149F(50mg,0.15mmol)的乙腈(2mL)溶液加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(33mg,0.22mmol)和碳酸钾(60mg,0.44mmol)，加热到回流反应2小时。反应液浓缩干，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-(4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-氟-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮S-0149(15mg,17％，白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝582.0@8.17min(方法B)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.89(m,2H),7.16(m,2H),7.07(d,J＝53.0Hz,2H),6.51(s,1H),4.57(m,2H),4.50(m,2H),4.35(m,2H),4.22(m,2H),3.78(t,J＝89.2Hz,1H),3.14(d,J＝13.4Hz,6H),2.66(m,4H),1.79–1.38(m,3H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H)。

实施例53 S-0151:2-(4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮

步骤1:N-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺

向5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺0095C(300mg,1.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)慢慢加入氢化钠(60％的油分散液,278mg,11.6mmol)，室温搅拌15分钟，再加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑0149B(325mg,1.51mmol)，室温反应2小时。加入水(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL×5)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到N-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺0151A(280mg,55％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝432.0@2.13min(LC-MS方法A)。

步骤2:N-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-N-乙基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺

向N-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺0151A(200mg,0.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸铯(448mg,1.38mmol)，室温搅拌30分钟，加入碘乙烷(215mg,1.38mmol)，室温反应2小时。加入水(10mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到N-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-N-乙基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺0151B(170mg,80％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝460.0@2.02min(方法A)。

步骤3:4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在手套箱中，向微波管加入N-(5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-N-乙基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺0151B(150mg,0.33mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(587mg,3.3mmol)，三(二苄基丙酮)二钯(0)(30mg,0.033mmol)，(±)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(19mg,0.066mmol)，叔丁醇钠(97mg,0.99mmol)和甲苯(3mL)，加热到85℃反应1.5小时。冷却到室温并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得到4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0151C(130mg,75％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝566.3@1.80min(方法A)。

步骤4:N-乙基-N-(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺

将4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯0151C(130mg,0.23mmol)和氯化氢-二氧六环(4N的二氧六环溶液,5mL)的混合液室温反应4小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-乙基-N-(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺0151D(90mg,90％，黄色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝466.2@1.52min(LC-MS方法A)。

步骤5:2-(4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮

向N-乙基-N-(2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺0151D(90mg,0.19mmol)的乙腈(4mL)溶液加入2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(37mg,0.24mmol)和碳酸钾(100mg,0.72mmol)，加热到回流反应2小时。反应液浓缩，残留物用快速色谱法分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-8％)，得到2-(4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮S-0151(56mg,50％，白色固体)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝579.0@8.21min(方法B)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.98–7.85(m,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝3.4Hz,2H),4.89–4.42(m,2H),4.26(ddd,J＝18.1,13.0,7.3Hz,4H),4.14(s,2H),3.72–3.56(m,1H),4.11–3.09(m,4H),3.35–2.84(m,2H),2.67–2.55(m,7H),1.55(t,J＝7.3Hz,3H),1.37(dd,J＝23.1,15.9Hz,3H)。

效果实施例1生物活性测试

化合物制备和处理

化合物储液

所有的化合物配置成10mM DMSO储液。阳性对照化合物HA130配置成30mM DMSO储液。

化合物保存

溶于DMSO的储液，短期保存时，放在干燥器中室温保存，长期保存时，保存在-20℃。

实验准备

所有的化合物用DMSO进行3倍梯度稀释，起始浓度时10mM,10个浓度点。

制备1000x的阳性对照(10mM,HA130)和1000x的阴性对照(100％DMSO).

震荡板子5分钟。

准备1x Reaction Buffer:

1体积的5x Reaction Buffer和4体积的冷水充分混匀。

准备20U/ml Choline Oxidase(胆碱氧化酶)储液:

将试剂盒中1管Choline Oxidase溶于1x reaction buffer。应分成小份，冻存于-20℃。

准备200U/ml HRP(辣根过氧化物酶)储液:

将试剂盒中1管HRP溶于1ml 1x reaction buffer。分成小份，冻存于-20℃。

准备20mM

Red reagent(检测试剂)储液

将Amplex Red reagent和DMSO平衡至室温。将试剂盒中1管Amplex Red reagent溶于200μl DMSO。

检测化合物:

a)在1x reaction buffer中准备2x ATX(2ng/μl)，2x HRP(2U/μl)，2x cholineoxidase(0.2U/ml)。

b)向反应板子(PE,6007270)中加入20μl反应液体(见步骤a)。

c)用Echo向板子中加入40nl化合物稀释液(见“实验准备”步骤)。

d)在1x reaction buffer中准备2x LPC(16:0)(60mM)和2x

Red(400μM)。

e)向反应板子中加入20μl液体(见步骤d)。

f)震荡板子30秒，将板子放至室温30分钟。

g)用Envision检测板子，程序如下：Excitation at 530nm；Emission at 590nm

数据分析：

％Inhibition(即％抑制率)计算公式如下:

FLU:Fluorescence(荧光读值)

板子中阳性对照孔(10μM HA130)平均荧光读值。

板子中阴性对照孔(0.1％DMSO)平均荧光读值。.

计算IC₅₀和化合物的量效曲线:

通过％抑制率和化合物浓度的Log值拟合的非线性回归线(剂量-可变斜率)计算化合物的IC₅₀。使用的软件为Graphpad 5.0.

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*Hill Slope))

X:抑制剂浓度的Log值

Y:％inhibition

结果如表1所示：

表1

效果实施例2化合物抑制小鼠血浆中LPA的活性检测

化合物配制：

用DMSO配制20mM的化合物储液，之后3倍梯度稀释，最高浓度1mM，10个浓度点，制备工作液。

采集小鼠新鲜血浆：

CD1小鼠用CO₂吸入安乐死，心脏穿刺取约1ml全血，EDTA-K₂抗凝。4℃，3220g离心10min，收取血浆。

血浆中LPA18:2含量检测：

反应在96孔板中进行，每个样品做复孔。取梯度稀释的化合物工作液1uL至100uL血浆中，则化合物的终浓度为10,3.33,1.11,0.37,0.12,0.041,0.014,0.046,0.015and0.0005μM。1uL DMSO加入血浆中作为空白对照。37℃水浴孵育120min，加入600μL含10μM Tolbutamide的甲醇终止反应。Tolbutamide作为内标。涡旋混匀5min后，样品在4℃3220g条件下离心45min沉淀蛋白。取100uL上清转移至新的孔板中，根据LC-MS的响应信号和峰形用水稀释上清，混合均匀，用LC-MS/MS进行分析。

数据处理：

不需要做LPA18:2的标准曲线，用峰面积比值来定量(LPA18:2/内标)。对于不同浓度的待测化合物，LPA数据用LPA降低的百分比来表示：100-[((处理组LPA峰面积比值)/(对照组中LPA峰面积比值))×100].用Graphpad Prism 6.0软件计算IC₅₀值。

结果如表2所示。

表2

效果实施例3 CYP3A4时间依赖性抑制

SYSTEM for TDI assay

1.PH7.4的磷酸钾缓冲液(K-buffer)预热：100mM的磷酸钾缓冲液(K-buffer)的配制：把9.5mL的溶液A加入到40.5mL的溶液B中，用超纯水配成500ml体积的缓冲液，用KOH或者H₃PO₄调成PH7.4的磷酸钾缓冲液，溶液A(1M的磷酸二氢钾)：称取136.5g的磷酸二氢钾加入到1L的超纯水中

2.准备1.3mg/mL人肝微粒体溶液(1.3×,stock:20mg/mL):100uL(20mg/mL)in1438mL K-Buffer

3.准备NADPH溶液(4.167mg/mL,5mM):8.3mg NADPH in 2mL Buffer

4.配制底物溶液(1.5×final):底物混合液的配制：取1.5uL的10mM Midazolam加入到998.5μL的K-buffer中

5.配制100×测试化合物，参照化合物和空白对照：取3uL的10mM的测试化合物储存液加入到27uL的ACN中；取3uL的阳性参照化合物储存液加入到27uL的ACN中；取3uL的DMSO加入到27uL的ACN中，作为空白对照

6.前预热体系：配制0分钟不加NADPH的溶液体系：取78uL浓度为1.3×人肝微粒体的溶液(步骤二)和1uL的100×阳性对照化合物，测试化合物和空白对照化合物(步骤五)混合；配制包含NADPH的30分钟的溶液体系：取78uL浓度为1.3×人肝微粒体的溶液(步骤二)和1uL的100×阳性对照化合物，测试化合物和空白对照化合物(步骤五)混合

7.二次预热体系：从配制好的步骤4中取150uL的底物溶液，跟步骤3的NADPH的溶液混合一起加入到深孔板里

8.把这些样品放到37度的水浴里面预热10分钟

9.反应步骤：(1)反应0分钟：取21ul的K-Buffer加入到0分钟的前预热体系中，混合均匀，然后马上从中取20ul加入到二次预热体系的板子中；把这个二次体系混合均匀后在37度水浴里面反应15分钟；15分钟后，在这个0分钟的二次预热体系中取60ul出来加入到120ul的含有内标的乙腈中，终止反应；(2)反应30分钟：取21uL的NADPH加入到30分钟的前预热体系中开始反应，混合均匀，在30分钟时，取出20uL的溶液加入到二次预热体系的溶液中，把这个二次体系混合均匀后在37度水浴里面反应15分钟；15分钟后，在这个30分钟的二次预热体系中取60ul出来加入到120ul的含有内标的乙腈中，终止反应。

10.终止反应后样品在振荡器上600转/分钟振摇10分钟，采用5594g离心15分钟，制备样品送至LC-MS/MS分析。

结果如表3所示：

表3

化合物编号	CYP3A4 TDI％@10μM
		S-0021	1.67
GLPG1690	21.57
		S-0024	4.8
S-0025	34.21
		S-0035	-4.84
S-0027	42.12
		S-0041	-4.00
S-0043	12.38
		S-0044	15.3
S-0045	2.68
		S-0046	10.38
S-0094	20.88
		S-0095	2.91
S-0097	12.51
		S-0098	37.19
S-0105CP	0
		S-0117	15.2
S-0122	38.25
		S-0124	8.74
S-0129	14.42
		S-0128	33.64
S-0134B	41.82

从以上结果可以看出，化合物S-0021、S-0024、S-0035、S-0041、S-0043、S-0044、S-0045、S-0046、S-0094、S-0095、S-0097、S-0105CP、S-0117、S-0124和S-0129无CYP3A4时间依赖性抑制作用，S-0025、S-0027、S-0098、S-0128、S-0134B和S-0122在CYP3A4中表现出较弱的时间依赖性抑制现象。

Claims

1.一种如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐；

其中，R¹为氢、氰基、卤素、C₁～C₄的烷基、卤素取代的C₁～C₄的烷基、C₁～C₄烷氧基、或、卤素取代的C₁～C₄的烷氧基；

m为0、1、2或3，R³独立地为卤素、氰基、R^3-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基、或者、R^3-2取代或未取代的C₁～C₄的烷氧基；R^3-1和R^3-2独立地为卤素；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-；

W³为-S-或-CH＝CH-；

R⁴为氢、氰基、卤素、R^2-2取代或未取代的C₁～C₄的烷基、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂或-NHC(＝O)CH₃，R²为氢或C₁～C₄的烷基；R^2-2独立地为羟基或氰基；

R⁵为卤素取代的C₁～C₄的烷基、或、C₁～C₄的烷基；

环A为

R^6-3和R^6-14独立地为氢、R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基、或、C₃～C₆的环烷基；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-3和R^7-7独立地为氢、氰基、卤素、C₁～C₄的烷基、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基；

R^8-3和R^8-12独立地为氢、氰基、卤素、C₁～C₄的烷基、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基；

环B为“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”；所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”为“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的5～6元单环杂环烷基”；

R⁹为-L¹-L²-L³；

L¹为单键或C₁～C₄的亚烷基；

L²为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-CH₂-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NR^L-1-、-NR^L-2-、-C(＝O)NR^L-3-、-NR^L-4C(＝O)-、-NR^L-5C(＝O)O-、-SO₂-、-SO₂NR^L-6-或-NR^L-7SO₂-；R^L-1、R^L-2、R^L-3、R^L-4、R^L-5、R^L-6和R^L-7独立地为氢或C₁～C₄的烷基；

L³为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”；所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”为“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～6元单环杂环烷基”；

R^L-9独立地为氧代、羟基、氰基、卤素或C₁～C₄的烷基；

n为0、1、2、3或4，R¹⁰独立地为羟基、卤素、氧代、或、R^10-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基；

R^10-1独立地为卤素、羟基或C₁～C₄的烷氧基。

2.如权利要求1所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R¹为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷氧基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷氧基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷氧基时，所述的C₁～C₄的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；

和/或，当所述的R³为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R³为R^3-1取代的C₁～C₄的烷基时，所述的R^3-1的个数为一个或多个，当存在多个R^3-1时，所述的R^3-1相同或不同；

和/或，当所述的R³为R^3-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的R³为R^3-2取代的C₁～C₄的烷氧基时，所述的R^3-2的个数为一个或多个，当存在多个R^3-2时，所述的R^3-2相同或不同；

和/或，当所述的W²为＝CR⁴-、R²和R⁴中的一个为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R²和R⁴中的一个为R^2-2取代的C₁～C₄的烷基时，所述的R^2-2的个数为一个或多个，当存在多个R^2-2时，所述的R^2-2相同或不同；

和/或，当所述的R⁵为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；

和/或，当所述的R⁵为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R⁵为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的R⁵为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的R^6-3和R^6-14独立地为R^6-1-1取代的C₁～C₄的烷基时，所述的R^6-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R^6-1-1时，所述的R^6-1-1相同或不同；

和/或，当所述的R^6-3和R^6-14独立地为R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的R^6-3和R^6-14独立地为C₃～C₆的环烷基时，所述的C₃～C₆的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7独立地为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12独立地为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的环B为“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”通过碳原子或氮原子与环A连接；

和/或，所述的R⁹与环B中的碳原子或氮原子连接；

和/或，当所述的L¹为C₁～C₄的亚烷基时，所述的C₁～C₄的亚烷基为-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH(CH₃)-；

和/或，当所述的R^L-1、R^L-2、R^L-3、R^L-4、R^L-5、R^L-6和R^L-7独立地为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的L³为R^L-9取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”时，所述的R^L-9的个数为一个或多个，当存在多个R^L-9时，所述的R^L-9相同或不同；

和/或，当所述的L³为R^L-9取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”时，所述的R^L-9与所述的杂环烷基中的碳原子或氮原子连接；

和/或，当所述的L³为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”时，所述的杂环烷基通过碳原子或氮原子与L²连接；

和/或，当所述的R^L-9独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R^L-9独立地为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的R¹⁰独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R¹⁰独立地为R^10-1取代的C₁～C₄的烷基时，所述的R^10-1的个数为一个或多个，当存在多个R^10-1时，所述的R^10-1相同或不同；

和/或，当所述的R¹⁰独立地为R^10-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当所述的R^10-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，所述的R¹⁰独立地位于环A的邻位、间位或对位；

和/或，所述的R¹⁰与环B中的碳原子或氮原子连接。

3.如权利要求2所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R¹为卤素时，所述的卤素为氟；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷基、所述的卤素的个数为一个或多个时，所述的多个为2个；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素独立地为氟；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基或乙基；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷氧基、所述的卤素的个数为一个或多个时，所述的多个为2个；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷氧基时，所述的卤素独立地为氟；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷氧基时，所述的C₁～C₄的烷氧基为甲氧基或乙氧基；

和/或，当所述的R³为卤素时，所述的卤素为氟；

和/或，当所述的R³为R^3-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基；

和/或，当所述的R²为R^2-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基；

和/或，当所述的W²为＝CR⁴-、R²和R⁴中的一个为卤素时，所述的卤素为氟；

和/或，当所述的R⁵为卤素取代的C₁～C₄的烷基、所述的卤素的个数为一个或多个时，所述的多个为2个；

和/或，当所述的R⁵为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素独立地为氟；

和/或，当所述的R⁵为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基或乙基；

和/或，当所述的R⁵为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基或乙基；

和/或，当所述的R^6-3和R^6-14独立地为R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基、乙基或异丙基；

和/或，当所述的R^6-3和R^6-14独立地为C₃～C₆的环烷基时，所述的C₃～C₆的环烷基为环丙基；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7独立地为卤素时，所述的卤素为氟；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7独立地为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7为卤素取代的C₁～C₄的烷基、所述的卤素的个数为一个或多个时，所述的多个为2个；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素独立地为氟；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基或乙基；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12独立地为卤素时，所述的卤素为氟；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12独立地为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12为卤素取代的C₁～C₄的烷基、所述的卤素的个数为一个或多个时，所述的多个为2个；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的卤素独立地为氟；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基或乙基；

和/或，当所述的环B为“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”通过氮原子与环A连接；

和/或，所述的R⁹与环B中的氮原子连接；

和/或，当所述的L¹为C₁～C₄的亚烷基时，所述的C₁～C₄的亚烷基为-CH₂-；

和/或，当所述的R^L-1、R^L-2、R^L-3、R^L-4、R^L-5、R^L-6和R^L-7独立地为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基；

和/或，当所述的L³为R^L-9取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”、所述的R^L-9的个数为一个或多个时，所述的多个为2个、3个或4个；

和/或，当所述的L³为R^L-9取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”、所述的R^L-9与所述的杂环烷基中的碳原子连接时，所述的杂环烷基中与R^L-9连接的碳原子独立地为R构型或S构型；

和/或，当所述的L³为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”时，所述的杂环烷基通过氮原子与L²连接；

和/或，当所述的R^L-9独立地为卤素时，所述的卤素为氟；

和/或，当所述的R^L-9独立地为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基；

和/或，当所述的R¹⁰独立地为卤素时，所述的卤素为氟；

和/或，当所述的R¹⁰独立地为R^10-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基；

和/或，当所述的R^10-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟；

和/或，所述的R¹⁰与环B中的碳原子连接。

4.如权利要求3所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”为2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；

和/或，当所述的R¹为卤素取代的C₁～C₄的烷氧基时，所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷氧基”为2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；

和/或，当所述的R⁵为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”为2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；

和/或，当所述的R⁵为C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为乙基；

和/或，当所述的R^6-3和R^6-14独立地为R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基时，所述的C₁～C₄的烷基为甲基或乙基；

和/或，当所述的R^7-3和R^7-7为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”为2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；

和/或，当所述的R^8-3和R^8-12为卤素取代的C₁～C₄的烷基时，所述的“卤素取代的C₁～C₄的烷基”为2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；

和/或，当所述的环B为“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”为“

其中，X为N或CH，Y为NH或CH₂，但X和Y不同时为碳；

和/或，当所述的L³为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”为

5.如权利要求4所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的环B为“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”为

和/或，当所述的L³为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”时，所述的“R^L-9取代的杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”为

6.如权利要求1所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为下述任一方案：

方案2：环A为

R^6-3为C₁～C₄的烷基、或、C₃～C₆的环烷基；R^7-3为氢、卤素或C₁～C₄的烷基；R^8-3为氢；

方案6：环A为

R^6-14为C₁～C₄的烷基、或、C₃～C₆的环烷基；R^7-7为氢、卤素或C₁～C₄的烷基；R^8-12为氢。

7.如权利要求1～6中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹为卤素、卤素取代的C₁～C₄的烷基、或、卤素取代的C₁～C₄的烷氧基；

和/或，m为0或1，R³为卤素；

和/或，当W²为＝CR⁴-时，R²和R⁴中的一个为氢或氰基，另一个为氢；

和/或，R⁵为甲基、乙基、2-氟乙基或2,2-二氟乙基；

和/或，环A为

R^6-3和R^6-14独立地为C₁～C₄的烷基、或、C₃～C₆的环烷基；R^7-3和R^7-7独立地为氢、卤素、C₁～C₄的烷基、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基；R^8-3和R^8-12独立地为氢、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基；

和/或，n为0或1，R¹⁰为氧代、或、R^10-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基；R^10-1独立地为卤素；

和/或，L¹为C₁～C₄的亚烷基；

和/或，L²为-C(＝O)-、-C(＝O)-CH₂-、-C(＝O)-C(＝O)-或-SO₂-。

8.如权利要求7所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹为卤素；

和/或，当W²为＝CR⁴-时，R²和R⁴中的一个为氰基，另一个为氢；

和/或，W³为-S-；

和/或，R⁵为乙基、2-氟乙基或2,2-二氟乙基；

和/或，环A为

R^6-3和R^6-14独立地为C₁～C₄的烷基、或、C₃～C₆的环烷基；R^7-3和R^7-7独立地为氢、氟、C₁～C₄的烷基、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基；R^8-3和R^8-12独立地为氢、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基；

和/或，n为0或1，R¹⁰为R^10-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基；R^10-1独立地为卤素；

和/或，L²为-C(＝O)-。

9.如权利要求8所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当W²为＝CR⁴-时，R²为氢，R⁴为氰基；

和/或，环A为

R^6-3和R^6-14独立地为C₁～C₄的烷基、或、C₃～C₆的环烷基；R^7-3和R^7-7独立地为氢、氟或C₁～C₄的烷基；R^8-3和R^8-12独立地为氢；

和/或，L³为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～6元单环杂环烷基”；R^L-9独立地为羟基、或、C₁～C₄的烷基。

10.如权利要求1～6中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹为卤素、卤素取代的C₁～C₄的烷基、或、卤素取代的C₁～C₄的烷氧基；

m为0或1，R³为卤素；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-；

W³为-S-；

当W²为＝CR⁴-时，R²和R⁴中的一个为氰基，另一个为氢；

R⁵为卤素取代的C₁～C₄的烷基、或、C₁～C₄的烷基；

环A为

R^6-3和R^6-14独立地为C₁～C₄的烷基、或、C₃～C₆的环烷基；

R^7-3和R^7-7独立地为氢、氟、C₁～C₄的烷基、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基；

R^8-3和R^8-12独立地为氢、或、卤素取代的C₁～C₄的烷基；

环B为“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环或二环杂环烷基”；

R⁹为-L¹-L²-L³；

L¹为C₁～C₄的亚烷基；

L²为-C(＝O)-；

L³为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～3个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～10元单环、二环或螺环杂环烷基”；

R^L-9独立地为羟基、或、C₁～C₄的烷基；

n为0或1，R¹⁰为R^10-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基；R^10-1独立地为卤素。

11.如权利要求1～6中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹为卤素；

m为0或1，R³为卤素；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-；

W³为-S-；

当W²为＝CR⁴-时，R²和R⁴中的一个为氰基，另一个为氢；

R⁵为甲基、乙基、2-氟乙基或2,2-二氟乙基；

环A为

R^7-3和R^7-7独立地为氢、氟或C₁～C₄的烷基；

R^8-3和R^8-12独立地为氢；

环B为“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～7元单环杂环烷基”；

R⁹为-L¹-L²-L³；

L¹为C₁～C₄的亚烷基；

L²为-C(＝O)-；

L³为R^L-9取代或未取代的“杂原子数为1～2个、杂原子为O、N和S中的一种或多种的4～6元单环杂环烷基”；

R^L-9独立地为羟基、或、C₁～C₄的烷基；

12.如权利要求1所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹为氢、氰基、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄烷氧基；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-；

W³为-S-或-CH＝CH-；

R⁵为C₁～C₄的烷基；

环A为

R^6-3和R^6-14独立地为氢、或、R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-3和R^7-7独立地为氢、氰基、卤素或C₁～C₄的烷基；

R^8-3和R^8-12独立地为氢、氰基、卤素或C₁～C₄的烷基；

R⁹为-L¹-L²-L³；

L¹为单键或C₁～C₄的亚烷基；

L²为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NR^L-1-、-NR^L-2-、-C(＝O)NR^L-3-、-NR^L-4C(＝O)-、-NR^L-5C(＝O)O-、-SO₂-、-SO₂NR^L-6-或-NR^L-7SO₂-；R^L-1、R^L-2、R^L-3、R^L-4、R^L-5、R^L-6和R^L-7独立地为氢或C₁～C₄的烷基；

R^L-9独立地为氧代、羟基、氰基或卤素；

n为0、1、2、3或4，R¹⁰独立地为羟基、卤素、氧代、R^10-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基；R^10-1独立地为羟基或C₁～C₄的烷氧基。

13.如权利要求12所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，

R¹为氰基或卤素；

m为0；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-；

W³为-S-；

R⁴为氰基，R²为氢；

R⁵为C₁～C₄的烷基；

环A为

R^6-3为R^6-1-1取代或未取代的C¹～C⁴的烷基；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-3为氢、氟或C₁～C₄的烷基；

R^8-3为氢或氟；

R⁹为-L¹-L²-L³；

L¹为C₁～C₄的亚烷基；

L²为-C(＝O)-；

R^L-9独立地为氧代、羟基、氰基或卤素；

n为0。

14.如权利要求1所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R¹为氢、氰基、卤素或C₁～C₄的烷基；

W¹为＝N-；

W²为＝CR⁴-；

W³为-S-或-CH＝CH-；

当W²为＝CR⁴-时，R⁴为氢、氰基、卤素、R^2-2取代或未取代的C₁～C₄的烷基、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂或-NHC(＝O)CH₃，R²为氢或C₁～C₄的烷基；R^2-2独立地为羟基或氰基；

R⁵为C₁～C₄的烷基；

环A为

R^6-3为氢、或、R^6-1-1取代或未取代的C₁～C₄的烷基；R^6-1-1独立地为羟基、氰基、卤素或-C(＝O)NH₂；

R^7-3为氢、氰基、卤素或C₁～C₄的烷基；

R^8-3为氢、氰基、卤素或C₁～C₄的烷基；

R⁹为-L¹-L²-L³；

L¹为单键或C₁～C₄的亚烷基；

R^L-9独立地为氧代、羟基、氰基或卤素；

15.如权利要求1所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的杂环化合物I为如下任一化合物：

S-0151：2-(4-(2-乙基-3-(乙基(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-7-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮。

16.一种如权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐在制备Autotaxin抑制剂中的应用。

17.一种如权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病。

18.一种如权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于预防和/或治疗疾病，所述的疾病为纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、和、与异常血管发生相关的疾病中的一种或多种。

19.一种药物组合物，其包括权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐、和、药用辅料。

20.一种如权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于与另一治疗剂联合预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病。

21.一种尼达尼布或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于与权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐联合预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病。

22.一种尼达尼布或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于与物质B联合预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病，所述的物质B为权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐、和、吡非尼酮或其药学上可接受的盐。

23.一种吡非尼酮或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于与权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐联合预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病。

24.一种吡非尼酮或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于与物质C联合预防和/或治疗与Autotaxin相关的疾病，所述的物质C为权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐、和、尼达尼布或其药学上可接受的盐。

25.一种组合物，其包括权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐、和、另一治疗剂。

26.一种药物组合物，其包括权利要求25所述的组合物和药用辅料。

27.一种组合药盒，其包含药物组合物A和药物组合物B；

所述的药物组合物A包括权利要求1～15中任一项所述的杂环化合物I或其药学上可接受的盐、和、药用辅料；

28.一种组合药盒，其包含药物组合物A和药物组合物C；