CN114423753B - 作为cd38抑制剂的杂双环酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂双环酰胺和相关化合物，这些是CD38抑制剂并且可用于治疗癌症。

Description

作为CD38抑制剂的杂双环酰胺
技术领域
本发明涉及杂双环酰胺和相关化合物，这些是CD38抑制剂并且可用于治疗癌症。
背景技术
CD38(分化簇38)是ADP-核糖基环化酶家族的成员，其广泛表达于多个细胞类型的表面上并且负责降解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。CD38最初被描述为免疫细胞上作为活化标记物的表面抗原，其位于浆膜和细胞内细胞器的膜上(Quarona,V.等人，CytometryBClin Cytom 84(4):207-217(2013))。人类CD38含有300个氨基酸残基并且包括短N-末端片段、单次跨膜螺旋和C-末端催化结构域。CD38通常分类为II型膜蛋白；然而，也报导其以III型定向存在(Zhao YZ等人，Biochim Biophys Acta 1853(9):2095-2103(2012))。CD38将NAD+转化成ADP-核糖(ADPR)或环状ADPR(cADPR)和烟酰胺(Chini EN等人，TrendsPharmacol Sci 39(4):424-436(2018))。尽管NAD+被认为是CD38的主要受质，但也已知具有其他受质(例如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADP+)和烟酰胺单核苷酸(NMN+))。在一些条件下，CD38也可催化使用这些相同受质进行的碱基交换反应(Preugschat,F等人，ArchBiochem Biophys,479:114-20(2008))。此CD38依赖性NAD+代谢可调控细胞外和细胞内代谢物、细胞内Ca2+和信号转导路径的水平(Horenstein,AL等人，Oncoimmunology 2(9):e26246(2013))；Chini EN等人，2018)。CD38也用作受体，并且CD38的受体-配体活性可调控多个免疫细胞类型的发育、活化和分化(Quorona B等人，2013)，并且已报导CD31/PECAM-1是CD38的配体(Deaglio S,JImmunol,160:395-402(1998))。
CD38发挥不同的生理学功能，并且CD38敲除(KO)小鼠的表征已阐明此蛋白质所发挥的各种作用。CD38 KO小鼠的特征在于除脑外的所有分析组织/器官中的内源性cADPR水平均大大降低(Partida-Sanchez S等人，Nat Med,7:1209-16(2001)；Ceni C等人，JBiolChem 278(42):40670-40678(2003))。在胰岛中，CD38耗损会损害葡萄糖诱导的cADPR产生、细胞内Ca2+和胰岛素分泌(Kato J等人，J Biol Chem,274:1869-72(1999))。CD38 KO也损害cADPR在腺泡细胞中的乙酰基胆碱诱导性累积，从而显著改变Ca2+信号传导模式(Fukushi等人，J Biol Chem,276:649-55(2001))。同样，在中性粒细胞中，cADPR产生已展示可调控趋化期间的细胞内Ca2+释放和细胞外Ca2+流入二者且是体内细菌清除所需(Partida-SanchezS等人，Nat Med,7:1209-16(2001))。CD38 KO小鼠也展示其他缺陷，包括破骨细胞形成和功能紊乱(Sun L等人，FASEB J,17:369-75(2003))、气道反应性改变(Deshpande DA等人，AmJ Respir Cell Mol Biol,32:149-56(2005))、树突状细胞输送受损和体液免疫反应减小(Partida-Sanchez S等人，Immunity,20:279-91(2004))、主动脉中的α-肾上腺素受体刺激的收缩经抑制(Mitsui-Saito M等人，J Vet Med Sci,65:1325-30(2003))和心肥大(Takahashi J等人，Biochem Biophys Res Commun,312:434-40(2003))。这些发现明确证实了CD38所发挥的不同生物作用。
CD38表达还与调控性T(Treg)细胞、肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)和骨髓系衍生的抑制细胞(MDSC)的免疫抑制功能有关(Feng X等人，Clin Cancer Res 23(15):4290-4300(2017)；Krejcik J等人，Blood 128(3):384-394(2016)；Chevrier S等人，Cell 169(4):736-749e718(2017)；Levy A Neuro Oncol 14(8):1037-1049(2012))。CD38 KO Treg细胞对NAD+诱导的细胞死亡极其敏感，这是因为其不能消耗NAD+(Chen J等人，J Immunol 176(8):4590-4599(2006)；Hubert,SB等人，J Exp Med,207:2561-8(2010))。与之相反，具有高CD38表达的Treg的抑制性大于具有较低或无CD38表达的其他子组(Krejcik等人，2016；Patton DT等人，PLoS One 6(3):e17359(2011))。同样，CD38高MDSC拥有抑制活化T细胞的较大能力。此类CD38高MDSC的活性促进了小鼠中的食管肿瘤生长，此效应可由CD38阻断来抑制(Karakasheva TA等人，Cancer Res 75(19):4074-4085(2015))。功能性CD38+MDSC的扩增也已在尤其是先前经受疗法的患者的结肠直肠癌中加以阐述(Karakasheva TA等人，JCIInsight 3(6)(2018))。广义系统免疫学方式已揭示表达CD38的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)与透明细胞肾细胞癌(ccRCC)和早期肺腺癌的较差预后的关联(Chevrier S等人，2017；Lavin Y等人，Cell 169(4):750-765e717(2017))。在ccRCC中测得，CD38与T细胞耗竭的其他标记物共表达，而在肺腺癌中，CD38高Treg细胞富集于肿瘤微环境(TME)中(Chevrier S等人，2017；Lavin等人，2017)。CD38和CD101高度共表达于肿瘤组织中的TIL上与胰腺癌患者的较差存活相关(Zhang M等人，Immunol Invest,48:466-79(2019))。针对患有慢性感染和各种癌症的人类中的耗竭性T细胞群体的研究将CD38鉴别为T细胞耗竭标记物，并且此类耗竭性T细胞的存在与来自HIV感染和肺癌中的TIL功能障碍的较严重疾病相关(Bengsch B等人，Immunity 48(5):1029-1045e1025(2018))。CD38还指示T细胞的代谢适应性，并且抑制T细胞上的CD38表达可上调NAD+并通过促进谷氨酰胺分解、增强氧化磷酸化和改变粒线体动力学来活化T细胞(Chatterjee S等人，2018)。此研究进一步证实，抑制CD38可防止T细胞耗竭并由此加强过继性T细胞疗法的功效(Chatterjee S等人，Cell Metab 27(1):85-100e108(2018))。
CD38在肿瘤形成和免疫抑制中的作用是活跃的研究领域，其中多个研究使CD38与肿瘤进展建立关联。CD38展示可通过降低反应性氧物质的水平并抑制细胞凋亡来促进宫颈癌细胞生长(Liao S等人，Mol Carcinog 56(10):2245-2257(2017))，并且人类肺腺癌细胞中的CD38损失可抑制裸小鼠中的细胞生长、侵袭和异种移植物生长(Bu X等人，Carcinogenesis 39(2):242-251(2017))。CD38 KO小鼠可较大程度地抵抗肿瘤生长并被证明有效排斥B16-F10黑色素瘤肿瘤(Baruch BB等人，Oncotarget,9:31797-811(2018))。类似地，靶向TME中的CD38表达或其活性可抑制神经胶质瘤进展并延长患有神经胶质瘤的小鼠的寿命(Blacher E等人，Int J Cancer 136(6):1422-1433(2013))。CD38也已鉴别为侵袭性局部化前列腺癌的生物标记物(Sahoo D等人，Oncotarget,9:6550-61(2018))。
最新研究已探究CD38在自NAD+生成免疫抑制性腺苷的外酶级联中的作用。除CD38外，此级联还包含外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)和5′-外核苷酸酶CD73。CD38生成由ENPP1进一步水解以产生AMP的ADPR，并且通过CD73调控AMP至腺苷的后续转化(Ferretti E等人，Immunol Lett 205:25-30(2019))。此非典型腺苷生成路径(其依赖于CD38，独立于ATP发生，并且绕过CD39(Horenstein AL等人，2013))在产生免疫抑制性TME中发挥主要作用，其中濒死细胞提供最终转化成腺苷的NAD+(Haag F等人，PurinergicSignal3(1-2):71-81(2007)；Zhu Y等人，Pharmacol Ther 200:27-41(2019))。
另外，最新研究证实，癌细胞经由上调CD38来获得针对靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或其配体(PD-L1)的免疫检查点抑制剂的抗性，其中CD38可阻断经由腺苷受体信号传导的CD8+ T细胞功能(Chen L等人，Cancer Discov 8(9):1156-1175(2018))。CD38阻断随后会恢复CD8+ T细胞增殖、抗肿瘤细胞因子分泌和细胞毒性能力。肺癌样品的病理学分析揭示15-23％病例中的肿瘤细胞上的CD38的阳性免疫组织化学染色，并且来自非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤患者的数据集的生物信息学分析揭示CD38表达与发炎TME之间的强烈相关性(Chen L等人，2018)。
CD38是造成发生于哺乳动物中的年龄相关性NAD+降低的主要酶之一(Hogan KA等人，Front Immunol 10:1187(2019))。CD38 KO小鼠始终免于此进展性缺陷和年龄相关性代谢功能障碍(Camacho-Pereira J等人，Cell Metab,23:1127-39(2016))。CD38抑制同样可逆转年龄相关性NAD+降低并改善自然衰老和早衰小鼠中的若干代谢、结构和分子性衰老特征(Camacho-Pereira J等人，2016)。CD38KO小鼠还免于饮食诱导性肥胖症、肝脂肪变性和由能量消耗增加所致的葡萄糖耐受不良(Barbosa MT等人，FASEB J 21(13):3629-3639(2007))。
CD38是多发性骨髓瘤的细胞表面标记物并且这些细胞对CD38耗竭尤其敏感，因此CD38提供了此恶性肿瘤的有用治疗靶(Chini EN等人，2018)。临床试验已证实，CD38靶向抗体在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中尤其有效(Frerichs KA等人，Expert Rev ClinImmunol,14:197-206(2018)；van de Donk NWCJ等人，Front Immunol,9:2134(2018))，并且抗CD38抗体达雷木单抗(daratumumab)已由FDA批准用于多发性骨髓瘤治疗。若干针对CD38的其他治疗抗体目前处于关于多发性骨髓瘤和其他癌症的临床研发中(van de DonkNWCJ 2018)。
文献中存在大量报导抑制CD38的异常表达或活性的潜在治疗益处的参考资料。例如，下列疾病的特征在于CD38的异常表达或活性：非小细胞肺癌、黑色素瘤、检查点疗法治疗和/或抗性癌症和腺苷依赖性肿瘤(Chen L等人，“CD38-mediated immunosuppressionas amechanism of tumor cell escape from PD-1/PD-L1 blockade.”Cancer Discov.8,1156-1175(2018))；肺癌(腺癌)(Bu X等人，“CD38 knockout suppresses tumorigenesisin mice and clonogenic growth of human lung cancer cells.”Carcinogenesis 39,242-251(2018))；宫颈癌(Liao S等人，“CD38 enhances the proliferation andinhibits the apoptosis of cervical cancer cells by affecting the mitochondriafunctions.”Mol.Carcinog.56,2245-2257(2017))；神经胶质瘤(Blacher E等人，“Inhibition of glioma progression by a newly discovered CD38 inhibitor.”Int.J.Cancer 136,1422-1433(2015))；结肠直肠癌(Karakasheva TA等人，“CD38+M-MDSCexpansion characterizes a subset of advanced colorectal cancer patients.”JCIInsight 3,1-8(2018))；食管癌(Karakasheva TA等人，“CD38-expressing myeloid-derived suppressor cells promote tumor growth in a murine model of esophagealcancer.”Cancer Res.75,4074-4085(2015))；透明细胞肾细胞癌(Chevrier S等人，“Animmune atlas of clear cell renal cell carcinoma.”Cell 169,736-749(2017))；前列腺癌(Sahoo D等人，“Boolean analysis identifies CD38 as a biomarker ofaggressive localized prostate cancer.”Oncotarget 9,6550-6561(2018))；treg浸润性肿瘤(Lavin Y等人，“Innate immune landscape in early lung adenocarcinoma bypaired single-cell analyses.”Cell 169,750-757.e15(2017))；MDSC浸润性肿瘤(Karakasheva TA等人，“CD38+M-MDSC expansion characterizes a subset of advancedcolorectal cancer patients.”JCI Insight 3,1-8(2018))；HIV/AIDS(Bengsch B等人，“Epigenomic-guided mass cytometry profiling reveals disease-specific featuresof exhausted resource epigenomic-guided mass cytometry profiling revealsdisease-specific features of exhausted CD8 T cells.”Cell48,1029-1045(2018))；过继性T细胞疗法(Chatterjee S等人，“CD38-NAD+axis regulates immunotherapeuticanti-tumor T cell response.”Cell Metab.27,85-100.e8(2018))；胰腺癌(Zhang M等人，“Prognostic values of CD38+CD101+PD1+CD8+ T cells in pancreatic cancer.”Immunol.Invest.48,466-479(2019))；和多发性骨髓瘤(Chini EN等人，“ThePharmacology of CD38/NADase:An Emerging Target in Cancer and Diseases ofAging.”Trends Pharmacol.Sci.39,424-436(2018))。
总而言之，CD38是多功能酶和信号传导受体，其在衰老和其他生理学病状的癌症进展、免疫抑制性TME产生、T细胞代谢适应性和NAD+水平调节中发挥重要功能。抑制各种疾病状态(包括肿瘤生长)中的CD38已展示临床前景，并且强力和选择性小分子抑制剂的研发将产生用于特征在于CD38的异常表达或活性的其他病状的治疗选择。本文所阐述的化合物、组合物和方法将帮助满足这些和其他需要。
发明内容
本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组成成员如本文所定义。
本发明还涉及包括式I化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载剂的药物组合物。
本发明还涉及通过使CD38与式I化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制CD38功能的方法。
本发明还涉及治疗与CD38的异常活性或表达有关的疾病的方法，其是通过向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐来实现。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与CD38的异常活性或表达有关的疾病。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于疗法中的药剂。
附图说明
图1A是在投用不同量的实施例7后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。
图1B是在投用不同量的实施例7后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图2A是在投用不同量的实施例7后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图2B是在投用不同量的实施例7后的单一时间点肝中的ADPR浓度的图形。
图3A是在投用不同量的实施例115后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。
图3B是在投用不同量的实施例115后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图4A是在投用不同量的实施例191后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。
图4B是在投用不同量的实施例191后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图5A是在投用不同量的实施例195后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。
图5B是在投用不同量的实施例195后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图6A是在投用不同量的实施例189后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。
图6B是在投用不同量的实施例189后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图7A是在投用不同量的实施例193后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。
图7B是在投用不同量的实施例193后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图8A是在投用不同量的实施例182后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。
图8B是在投用不同量的实施例182后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图9A是投用实施例7的小鼠中的平均B16-F10肿瘤体积的绘图。
图9B是投用实施例7和抗mPD-L1的小鼠中的平均B16-F10肿瘤体积的绘图。
图10是使用抗mPD-L1(10mg/kg)治疗和使用实施例7(300mg/kg)与抗mPD-L1(10mg/kg)的组合治疗的荷B16-F10肿瘤小鼠的存活百分比的绘图。
图11A是投用实施例7的小鼠中的平均MC-38肿瘤体积的绘图。
图11B是投用实施例7和抗mPD-L1的小鼠中的平均MC-38肿瘤体积的绘图。
图12是使用实施例7(60mg/kg)治疗的荷MC-38肿瘤小鼠的存活百分比的绘图。
图13是使用抗mPD-L1(5mg/kg)治疗和使用实施例7(60mg/kg)与抗mPD-L1(5mg/kg)的组合治疗的荷MC-38肿瘤小鼠的存活百分比的绘图。
图14A是投用实施例7的小鼠中的平均Cloudman S91肿瘤体积的绘图。
图14B是投用实施例7和抗mPD-L1的小鼠中的平均Cloudman S91肿瘤体积的绘图。
图15是使用实施例7(60mg/kg)治疗的荷Cloudman S91肿瘤小鼠的存活百分比的绘图。
图16是使用抗mPD-L1(5mg/kg)治疗和使用实施例7(60mg/kg)与抗mPD-L1(5mg/kg)的组合治疗的荷Cloudman S91肿瘤小鼠的存活百分比的绘图。
具体实施方式
本发明涉及式I的CD38抑制化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
V是N或CRV，其中RV是H、卤基或C1-4烷基；
W是N或CRW，其中RW是H、卤基或C1-4烷基；
由下式代表的部分：
选自：
环A是具有1、2或3个选自N、O和S的成环杂原子的5元杂芳基，其中环A的5元杂芳基任选地由1、2或3个独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；
每个RN独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中RN的所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy、Cy-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
RA、RB和RC各自独立地选自H、卤基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中RA、RB和RC的所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy、Cy-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
L是C1-4亚烷基接头；
n为0或1；
Q是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基和4-14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地由1、2或3个独立地选自Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
其中在n为0时Q不为H；
每个Cy独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2的取代基取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy2、Cy2-C1-4烷基、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
每个Cy2是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
Re、Re1、Re2和Re3各自独立地选自H、C1-4烷基和CN；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地由氧代(＝O)取代；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环S原子任选地由一个或两个氧代(＝O)取代；并且
条件是当：
V是CH；
W是CH；
由下式代表的部分：
是
n为0；并且
Q是环己基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
则环A不为：
在一些实施方案中：
V是N或CRV，其中RV是H、卤基或C1-4烷基；
W是N或CRW，其中RW是H、卤基或C1-4烷基；
由下式代表的部分：
选自：
环A是具有1、2或3个选自N、O和S的成环杂原子的5元杂芳基，其中环A的5元杂芳基任选地由1、2或3个独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；
每个RN独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中RN的所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy、Cy-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
RA、RB和RC各自独立地选自H、卤基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中RA、RB和RC的所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy、Cy-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
L是C1-4亚烷基接头；
n为0或1；
Q是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基和4-14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代；
其中在n为0时Q不为H；
每个Cy独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2的取代基取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy2、Cy2-C1-4烷基、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
每个Cy2是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
Re、Re1、Re2和Re3各自独立地选自H、C1-4烷基和CN；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地由氧代(＝O)取代；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环S原子任选地由一个或两个氧代(＝O)取代；并且
条件是当：
V是CH；
W是CH；
由下式代表的部分：
是
n为0；并且
Q是环己基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
则环A不为：
在一些实施方案中：
V是N或CRV，其中RV是H、卤基或C1-4烷基；
W是N或CRW，其中RW是H、卤基或C1-4烷基；
由下式代表的部分：
选自：
环A是具有1、2或3个选自N、O和S的成环杂原子的5元杂芳基，其中环A的5元杂芳基任选地由1、2或3个独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；
每个RN独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中RN的所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy、Cy-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
RA、RB和RC各自独立地选自H、卤基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中RA、RB和RC的所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy、Cy-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
L是C1-4亚烷基接头；
n为0或1；
Q是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基和4-14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
其中在n为0时Q不为H；
每个Cy独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2的取代基取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy2、Cy2-C1-4烷基、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
每个Cy2是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
Re、Re1、Re2和Re3各自独立地选自H、C1-4烷基和CN；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地由氧代(＝O)取代；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环S原子任选地由一个或两个氧代(＝O)取代；并且
条件是当：
V是CH；
W是CH；
由下式代表的部分：
是
n为0；并且
Q是环己基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
则环A不为
在一些实施方案中，由下式代表的部分：
选自：
和
在一些实施方案中，由下式代表的部分：
是
在一些实施方案中，由下式代表的部分：
是
在一些实施方案中，RA、RB和RC各自独立地选自H和C1-4烷基。在一些实施方案中，RA是H。在一些实施方案中，RB是H。在一些实施方案中，RC是H。
在一些实施方案中，V是N。
在一些实施方案中，V是CRV。在一些实施方案中，V是CH。
在一些实施方案中，W是N。
在一些实施方案中，W是CRW。在一些实施方案中，W是CH。
在一些实施方案中，V是N且W是N。在一些实施方案中，V是N且W是CRW。在一些实施方案中，V是CRV且W是N。在一些实施方案中，V是CRV且W是CRW。
在一些实施方案中，V和W中的至少一者是N。
在一些实施方案中，环A选自：
在一些实施方案中，环A是
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C1-4烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自是H。
在一些实施方案中，Q是C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地由1、2或3个独立地选自Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中Q的所述C1-4烷基、苯基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C1-10烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C1-10烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C1-10烷基或C1-10卤代烷基，其中所述C1-10烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C1-4烷基。
在一些实施方案中，Q选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，Q是苯基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是苯基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN和ORa1的取代基取代的苯基，其中C1-6烷基任选地由CN取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自卤基、C1-6卤代烷基和ORa1的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，Q是C3-14环烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C3-14环烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C4-7环烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是环己基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C3-14环烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C4-7环烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是C4-7环烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代的C4-7环烷基，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自C1-6卤代烷基、ORa1和NRc1Rd1的取代基取代的C4-7环烷基。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的C4-7环烷基，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa1和NRc1Rd1的取代基取代的C4-7环烷基，其中C1-6烷基任选地由1或2个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的环己基，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、ORa1和NRc1Rd1的取代基取代的环己基，其中C1-6烷基任选地由1或2个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的C4-7环烷基，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的环己基，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是被C1-6烷基取代的环己基，其中C1-6烷基任选地由1或2个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是5-14元杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是5-14元杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是5-14元杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C2-6炔基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被Cy1、卤基、C1-6烷基或ORa1取代的5或6元杂芳基，其中C1-6烷基任选地由C1-6烷氧基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被Cy1、卤基、C1-6烷基或ORa1取代的5或6元杂芳基，其中C1-6烷基任选地由甲氧基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被ORa1取代的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，Q是任选地被Cy1、卤基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基或ORa1取代的5或6元杂芳基，其中所述C1-6烷基和C2-6炔基任选地由C1-6烷氧基或NRc1Rd1取代。
在一些实施方案中，Q是4-14元杂环烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是4-14元杂环烷基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的5-10元杂环烷基，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的5-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的5或6元杂环烷基，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的5或6元杂环烷基。
在一些实施方案中，Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的5或6元杂环烷基。
在一些实施方案中，Q是任选地被C1-6烷基取代的9或10元杂环烷基，其中C1-6烷基任选地由C1-6烷氧基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被C1-6烷基或C(O)Rb1取代的9或10元杂环烷基，其中C1-6烷基任选地由C1-6烷氧基取代。
在一些实施方案中，Q是任选地被C1-6烷基取代的9或10元杂环烷基，其中C1-6烷基任选地由甲氧基取代。
在一些实施方案中，每个Cy1独立地选自苯基、吗啉基、哌啶基和异噻唑烷基-1,1-二酮，其中哌啶基任选地由4-6元杂环烷基取代。在一些实施方案中，每个Cy1独立地选自苯基、吗啉基、哌啶基和异噻唑烷基-1,1-二酮，其中哌啶基任选地由吗啉基取代。
在一些实施方案中，每个Cy1独立地选自苯基、环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和异噻唑烷基-1,1-二酮，其各自任选地由1或2个独立地选自卤基、OH和4-6元杂环烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，每个Cy1独立地选自苯基、环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和异噻唑烷基-1,1-二酮，其各自任选地由1或2个独立地选自C1-6烷基、卤基、OH、CN和4-6元杂环烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，每个Cy1独立地选自苯基、环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和异噻唑烷基-1,1-二酮，其各自任选地由1或2个独立地选自卤基、OH和吗啉基的取代基取代。
在一些实施方案中，每个Cy1独立地选自苯基、环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和异噻唑烷基-1,1-二酮，其各自任选地由1或2个独立地选自甲基、F、OH、CN和吗啉基的取代基取代。
在一些实施方案中，L是亚甲基接头。
在一些实施方案中，L是亚乙基接头。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3和NRc3Rd3的取代基取代。
在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3和NRc3Rd3的取代基取代。
在一些实施方案中，Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基和C1-6卤代烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基和C1-6卤代烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、二甲基氨基和甲氧基的取代基取代。
在一些实施方案中：
V是N或CRV，其中RV是H、卤基或C1-4烷基；
W是N或CRW，其中RW是H、卤基或C1-4烷基；
由下式代表的部分：
选自：
每个RN独立地选自H和C1-4烷基；
RA、RB和RC各自独立地选自H和C1-4烷基；
环A选自：
R1、R2和R3各自独立地选自H和C1-4烷基；
L是亚甲基；
n为0或1；
Q是C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代；
其中在n为0时Q不为H；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy2、Cy2-C1-4烷基、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
每个Cy2是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
Re1、Re2和Re3各自独立地选自H、C1-4烷基和CN；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地由氧代(＝O)取代；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环S原子任选地由一个或两个氧代(＝O)取代；并且
条件是当：
V是CH；
W是CH；
由下式代表的部分：
是
n为0；并且
Q是环己基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
则环A不为：
在一些实施方案中：
V是N或CRV，其中RV是H、卤基或C1-4烷基；
W是N或CRW，其中RW是H、卤基或C1-4烷基；
由下式代表的部分：
选自：
每个RN独立地选自H和C1-4烷基；
RA、RB和RC各自独立地选自H和C1-4烷基；
环A选自：
R1、R2和R3各自独立地选自H和C1-4烷基；
L是亚甲基；
n为0或1；
Q是C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
其中在n为0时Q不为H；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy2、Cy2-C1-4烷基、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
每个Cy2是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
Re1、Re2和Re3各自独立地选自H、C1-4烷基和CN；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地由氧代(＝O)取代；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环S原子任选地由一个或两个氧代(＝O)取代；并且
条件是当：
V是CH；
W是CH；
由下式代表的部分：
是
n为0；并且
Q是环己基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
则环A不为：
在一些实施方案中：
V是N或CRV，其中RV是H、卤基或C1-4烷基；
W是N或CRW，其中RW是H、卤基或C1-4烷基；
其中V和W中的至少一者是N；
由下式代表的部分：
选自：
环A是具有1、2或3个选自N、O和S的成环杂原子的5元杂芳基，其中环A的5元杂芳基任选地由1、2或3个独立地选自卤基和C1-4烷基的取代基取代；
每个RN独立地选自H、C1-4烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中RN的所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy、Cy-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
RA、RB和RC各自独立地选自H、卤基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中RA、RB和RC的所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy、Cy-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
L是C1-4亚烷基接头；
n为0或1；
Q是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基和4-14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地由1、2或3个独立地选自Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
其中在n为0时Q不为H；
每个Cy独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd的取代基取代；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2的取代基取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy2、Cy2-C1-4烷基、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
每个Cy2是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
Re、Re1、Re2和Re3各自独立地选自H、C1-4烷基和CN；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地由氧代(＝O)取代；并且
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环S原子任选地由一个或两个氧代(＝O)取代。
在一些实施方案中：
V是N或CRV，其中RV是H、卤基或C1-4烷基；
W是N或CRW，其中RW是H、卤基或C1-4烷基；
由下式代表的部分：
选自：
环A选自：
每个RN独立地选自H和C1-4烷基；
RA和RB各自独立地选自H和C1-4烷基；
R1、R2和R3各自独立地选自H和C1-4烷基；
L是C1-4亚烷基接头；
n为0或1；
Q是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中Q的所述C1-4烷基、苯基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代；
每个Cy1独立地选自苯基、环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和异噻唑烷基-1,1-二酮，其各自任选地由1或2个独立地选自卤基、OH和吗啉基的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy2、Cy2-C1-4烷基、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
每个Cy2是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基和C1-6卤代烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧基的取代基取代；
Re1和Re3各自独立地选自H、C1-4烷基和CN；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地由氧代(＝O)取代；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环S原子任选地由一个或两个氧代(＝O)取代；
条件是当：
V是CH；
W是CH；
由下式代表的部分：
是
n为0；并且
Q是环己基，其任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代；
则环A不为
在一些实施方案中，本文提供式IIa化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供式IIb化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供式IIIa化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RQ是Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1和S(O)2Rb1，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
在一些实施方案中，本文提供式IIIb化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RQ是Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1和S(O)2Rb1，其中C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
进一步应了解，为清晰起见而在单独实施方案的上下文中所阐述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中组合提供。与之相反，为简便起见在单一实施方案上下文中阐述的本发明的各种特征也可单独或以任一合适子组合提供。
在本说明书中的各个位置处，于组或范围中揭示本发明化合物的取代基。本发明明确地意图包括此类组和范围的成员的每个个别子组合。例如，术语“C1-6烷基”特定地意图个别地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本说明书中的各个位置处，阐述各种芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环。除非另外指定，否则这些环可在化合价所允许的任一环成员处连接至分子的其余部分。例如，术语“吡啶基(pyridinyl、pyridyl)”或“吡啶环”可指代吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
术语“n元”(其中“n”是整数)通常阐述成环原子数是“n”的部分中的成环原子数。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。
对于其中变量出现超过一次的本发明化合物而言，每个变量可为独立地选自定义变量的组的不同部分。例如，在将结构阐述为具有两个同时存在于相同化合物上的R基团的情形下，两个R基团可代表独立地选自定义R的组的不同部分。
如本文中所使用，短语“任选地被取代”意指未经取代或经取代。
如本文中所使用，术语“取代”意指，氢原子由非氢基团代替。应理解，给定原子处的取代受化合价限制。
如本文中所使用，与化学基团组合采用的术语“Ci-j”(其中i和j是整数)指定使用i-j界定范围的化学基团中的碳原子数的范围。例如，C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
如本文中所使用，术语“烷基”在单独或与其他术语组合采用时是指可为直链或具支链的饱和烃基团。在一些实施方案中，烷基含有1至7个、1至6个、1至4个或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)诸如以下等化学基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基及诸如此类。在一些实施方案中，烷基是甲基、乙基或丙基。
如本文中所使用，术语“亚烷基”在单独或与其他术语组合采用时是指连接烷基。
如本文中所使用，“烯基”在单独或与其他术语组合采用时是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个或2至4个碳原子。实例性烯基包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基及诸如此类。
如本文中所使用，“炔基”在单独或与其他术语组合采用时是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基。实例性炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及诸如此类。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个或2至4个碳原子。
如本文中所使用，“卤基”或“卤素”在单独或与其他术语组合采用时包括氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤基是F或Cl。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”在单独或与其他术语组合采用时是指具有最多全价的卤素原子取代基(其可相同或不同)的烷基。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。实例性卤代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5及诸如此类。
如本文中所使用，术语“烷氧基”在单独或与其他术语组合采用时是指式-O-烷基的基团。实例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基及诸如此类。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文中所使用，“卤代烷氧基”在单独或与其他术语组合采用时是指式-O-(卤代烷基)的基团。在一些实施方案中，卤代烷氧基具有1至6个或1至4个碳原子。实例性卤代烷氧基是-OCF3。
如本文中所使用，“氨基”在单独或与其他术语组合采用时是指NH2。
如本文中所使用，术语“烷基氨基”在单独或与其他术语组合采用时是指式-NH(烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基氨基具有1至6个或1至4个碳原子。实例性烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基(例如正丙基氨基和异丙基氨基)及诸如此类。
如本文中所使用，术语“二烷基氨基”在单独或与其他术语组合采用时是指式-N(烷基)2的基团。实例性二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基(例如二(正丙基)氨基和二(异丙基)氨基)及诸如此类。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文中所使用，术语“环烷基”在单独或与其他术语组合采用时是指非芳香族环状烃(包括环化烷基和烯基)。环烷基可包含单环或多环(例如具有2个、3个或4个稠合、桥接或螺环)环系统。也包含于环烷基的定义中者是具有与环烷基环稠合(即具有共同键)的一个或多个芳香族环(例如芳基或杂芳基)的部分，例如环戊烷、环己烯、环己烷及诸如此类的苯并衍生物或环戊烷或环己烷的吡啶基衍生物。环烷基的成环碳原子可任选地由氧代取代。环烷基还包括亚环烷基。术语“环烷基”还包括桥头环烷基(例如含有至少一个桥头碳的非芳香族环状烃部分，例如金刚烷-1-基)和螺环烷基(例如含有至少两个在单一碳原子处稠合的环的非芳香族烃部分，例如螺[2.5]辛烷及诸如此类)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，环烷基是单环。在一些实施方案中，环烷基是C3-7单环环烷基。实例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰基、降菔基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、四氢萘基、八氢萘基、茚满基及诸如此类。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文中所使用，术语“环烷基烷基”在单独或与其他术语组合采用时是指式环烷基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，环烷基部分具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，环烷基部分是单环。在一些实施方案中，环烷基部分是C3-7单环环烷基。
如本文中所使用，术语“杂环烷基”在单独或与其他术语组合采用时是指具有以下特征的非芳香族环或环系统：其可任选地含有一个或多个亚烯基或亚炔基作为环结构的一部分，并且具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。杂环烷基可包含单环或多环(例如具有2个、3个或4个稠合、桥接或螺环)环系统。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。也包含于杂环烷基的定义中者是具有一个或多个与非芳香族杂环烷基环稠合(即具有共用键)的芳香族环(例如芳基或杂芳基环)的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉及诸如此类。在杂环烷基包含稠合芳香族环的情形下，杂环烷基可经由芳香族或非芳香族环连接至主结构。杂环烷基也可包含桥头杂环烷基(例如含有至少一个桥头原子的杂环烷基部分，例如氮杂金刚烷-1-基及诸如此类)和螺杂环烷基(例如含有至少两个在单一原子处稠合的环的杂环烷基部分，例如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-N-基]及诸如此类)。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至10个成环原子、4至10个成环原子或约3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子或约2至8个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子或1至2个杂原子。杂环烷基环中的碳原子或杂原子可发生氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基(或其他经氧化键联)或氮原子可发生季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基部分是C2-7单环杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。
如本文中所使用，术语“杂环烷基烷基”在单独或与其他术语组合采用时是指式杂环烷基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂环烷基部分具有3至10个环成员、4至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，杂环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，杂环烷基部分是单环。在一些实施方案中，杂环烷基部分是C2-7单环杂环烷基。
如本文中所使用，术语“芳基”在单独或与其他术语组合采用时是指单环或多环(例如稠合环系统)芳香族烃部分，例如(但不限于)苯基、1-萘基、2-萘基及诸如此类。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基是单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基是苯基或萘基。
如本文中所使用，术语“芳基烷基”在单独或与其他术语组合采用时是指式芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，芳基部分是苯基。在一些实施方案中，芳基是单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基烷基是苄基。
如本文中所使用，术语“杂芳基”在单独或与其他术语组合采用时是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环或多环(例如稠合环系统)芳香族烃部分。在一些实施方案中，杂芳基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。实例性杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基(pyrryl)、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基(pyrrolyl)、唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基或诸如此类。杂芳基环中的碳原子或杂原子可发生氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基(或其他经氧化键联)或氮原子可发生季铵化，条件是该环的芳香族性质得以保留。在一些实施方案中，杂芳基具有3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至5个碳原子、1至5个碳原子或5至10个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至14个、4至12个、4至8个、9至10个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个、1至3个或1至2个杂原子。
如本文中所使用，术语“杂芳基烷基”在单独或与其他术语组合采用时是指式杂芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂芳基部分是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。在一些实施方案中，杂芳基部分具有5至10个碳原子。
本文所阐述的化合物可不对称(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意图涵盖所有立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)。可以光学活性或外消旋形式来分离含有不对称取代碳原子的本发明化合物。业内已知如何自光学惰性起始材料来制备光学活性形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。本文所阐述的化合物中也可存在烯烃的几何异构体、C＝N双键及诸如此类，并且所有此类稳定异构体均考虑于本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体可分离为异构体混合物或单独的异构体形式。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式因单键与毗邻双键的交换连同质子的伴随迁移一起而产生。互变异构体形式包括为具有相同经验式和总电荷的异构体质子化态的质子转移互变异构体。实例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-酰亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对；和质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环形形式，例如1H-和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚和1H-和2H-吡唑。互变异构体形式可处于平衡状态或因适当取代而在空间上锁定为一种形式。互变异构体形式也可包括甲基转移互变异构体，其是因单键与毗邻双键的交换连同甲基的伴随迁移一起而产生。甲基转移互变异构体可包括(例如)2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶和1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
本发明化合物还包括出现于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。例如，氢同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，本发明化合物包含至少一个氘原子。
除非另外指示，否则本文所用的术语“化合物”意图包括所绘示结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
所有化合物和其药学上可接受的盐均可连同其他物质(例如水和溶剂)一起得到(例如呈水合物和溶剂化物的形式)或可经分离。
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐基本上经分离。“基本上经分离”意指化合物自形成或检测其的环境至少部分地或基本上得到分离。部分分离可包括(例如)富含本发明化合物的组合物。实质性分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物和其盐的方法是业内的常规方法。
本文所用的短语“药学上可接受”是指那些在合理医学判断范围内适于与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症并与合理益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明还包括本文所阐述化合物的药学上可接受的盐。如本文中所使用，“药学上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式来改质母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱性盐或有机盐及诸如此类。本发明的药学上可接受的盐包括(例如)自无毒无机或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或在二者的混合物中进行反应来制备。合适盐的清单可参见Remington's PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton,Pa.,1985，第1418页和Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)，所述文献中每个者的全部内容均以引用方式并入本文中。
合成
本发明化合物(包括其盐)可使用已知的有机合成技术来制备并且可根据多种可能合成途径中的任一者来合成。
可在可由有机合成领域的技术人员易于选择的合适溶剂中实施制备本发明化合物的反应。合适溶剂在实施反应的温度(例如可在溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物可能基本上无反应性。可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中实施给定反应。取决于特定反应步骤，所属领域技术人员可选择适于特定反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。所属领域技术人员可易于确定对保护和去保护的需要和适当保护基团的选择。保护基团的化学性质可参见(例如)T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，Wiley&Sons Inc.,New York(1999)，所述文献的全部内容以引用方式并入本文中。
可根据业内已知的任一合适方法来监测反应。例如可通过光谱方式(例如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见光)或质谱)或通过色谱(例如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱)监测产物形成。
本文所用的表达“环境温度”、“室温”和“RT”为业内所了解并且通常是指大约为实施反应的室的温度的温度(例如反应温度)，例如约20℃至约30℃的温度。
可根据文献中已知的诸多制备途径来制备式I化合物。制备本发明化合物的实例性合成方法提供于下文反应方案中。除非另有所述，否则所有取代基均如本文所定义。
反应方案1
反应方案1展示遵循利用成熟化学方法的一般途径的类似物合成。可经由所属领域技术人员已知的若干不同方法使经取代卤化芳香族酯与5元杂芳香族环进行偶合(步骤1)。这些方法包括使芳香族三丁基锡烷在Pd催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2)存在下于极性溶剂(例如DMF)中在升高温度下进行偶合，使硼酸(boronic acid)或硼酸酯(boronic ester)在Pd/Cu催化剂(例如Pd(dppf)Cl2和CuI)和碱(例如碳酸钠或氟化铯)存在下于溶剂(例如DMF)中进行偶合，和使经取代咪唑在Pd催化剂(例如Pd2dba3)、配体(例如tBuXPhos)和碱(例如K3PO4)存在下于非极性溶剂(例如甲苯)中在升高温度下进行偶合。可通过碱(例如氢氧化钠)在水存在下水解所得酯以得到羧酸(步骤2)，然后可通过偶合胺NH2(L)nQ使用酰胺偶合试剂(例如HATU)在碱(例如二异丙基乙基胺)存在下于极性溶剂(例如DMF)中来将所述羧酸转化成期望酰胺类似物(步骤3)。或者，可通过使用胺NH2(L)nQ在三甲基铝存在下于非极性溶剂(例如甲苯)中进行处理来将步骤1的经取代酯产物直接转化成期望酰胺类似物(步骤4)。
反应方案2
反应方案2展示遵循利用成熟化学方法的途径的经取代芳香族酯中间体的合成。可通过在Pd催化剂(例如Pd(PPh3)Cl2)存在下于极性溶剂(例如DMF)中在升高温度下与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷偶合来将芳香族二氯化物(其可市面有售或可经由所属领域技术人员已知的途径制得)转化成烯醇醚(步骤1)。可使用反应方案1-步骤1中所阐述的偶合条件引入5元杂芳香族化合物(步骤2)。使用KMnO4、NaIO4和水在室温下于非极性溶剂(例如二噁烷)中处理烯醇醚以得到经取代酯(步骤3)，然后可使用反应方案1-步骤2和3或步骤4中所阐述的条件将所述酯转化成酰胺类似物。
反应方案3
反应方案3展示获得经取代芳香族酯的替代途径，可自芳香族二氯化物通过使用一氧化碳在Pd催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)、胺碱(例如三乙胺)和醇(例如甲醇)存在下于极性溶剂(例如DMF)中在升高温度下进行处理来制备所述酯(步骤1)。然后可使用反应方案1-步骤1中所阐述的偶合条件使所得氯酯与5元杂芳香族环进行偶合。
反应方案4
反应方案4展示经咪唑取代的酰胺类似物的合成途径。自市售氯-硝基杂芳香族胺开始，可通过使用咪唑在碱(例如K2CO3)存在下于极性溶剂(例如DMF)中在升高温度下进行处理来引入咪唑环(步骤1)。然后可通过使用CuBr2和亚硝酸异戊酯在升高温度下于极性溶剂(例如乙腈)中进行处理来将胺转化成溴化物(步骤2)。与乙烯基溴化镁在低温下于非质子溶剂(例如THF)中进行反应(步骤3)，随后使用胺在一氧化碳、Pd催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)、胺碱(例如三乙胺)存在下于极性溶剂(例如DMSO)中在升高温度下进行处理(步骤4)以提供经咪唑取代的酰胺类似物。
使用方法
本发明化合物可抑制CD38活性。例如，可使用本发明化合物来抑制细胞或需要抑制CD38的个体或患者中该酶的活性或功能，其是通过向细胞、个体或患者施用抑制量的本发明化合物来实现。如本文中所使用，术语“细胞中”包括细胞膜内侧和细胞膜表面上二者。
本发明化合物作为CD38抑制剂可增加NAD+水平。因此，本发明进一步涉及增加试样或患者中的NAD+水平的方法，其包括使试样接触或向患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐，其中增加的NAD+水平是相对于在接触或施用之前的NAD+水平。
本发明化合物可用于治疗与CD38的异常表达或活性有关的各种疾病。例如，本发明化合物可用于治疗癌症。在一些实施方案中，癌症的特征在于具有CD38的异常表达或活性，例如与正常细胞相比表达或活性升高。在一些实施方案中，可根据本发明治疗的癌症包括乳腺癌、中枢神经系统癌、子宫内膜癌、肾癌、大肠癌、肺癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈(上呼吸消化道)癌、泌尿道癌、结肠癌和其他。
本发明化合物可用于治疗具有耗竭性T细胞的肿瘤(例如参见Hashimoto M,Kamphorst AO,Im SJ等人，CD8 T Cell Exhaustion in Chronic Infection and Cancer:Opportunities for Interventions.Annu Rev Med.2018；69:301-318.doi:10.1146/annurev-med-012017-043208)和基于免疫评分定义为热性、变异性和冷性免疫肿瘤的肿瘤(例如参见Galon J,Bruni D.Approaches to treat immune hot,altered and coldtumours with combination immunotherapies.Nat Rev Drug Discov.2019；18(3):197-218.doi:10.1038/s41573-018-0007-y)。
在一些实施方案中，根据本发明可治疗的癌症包括造血系统恶性肿瘤(诸如白血病和淋巴瘤)。实例性淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、慢性淋巴细胞性淋巴瘤(CLL)、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)。实例性白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)。
在一些实施方案中，可通过施用本发明化合物来治疗的癌症是肺癌。
在一些实施方案中，可通过施用本发明化合物来治疗的癌症是黑色素瘤。
在一些实施方案中，可通过施用本发明化合物来治疗的癌症是结肠癌。
可通过施用本发明化合物来治疗的其他癌症包括经检查点疗法治疗的癌症、经检查点疗法治疗的抗性癌症、腺苷依赖性肿瘤、Treg浸润性肿瘤和MDSC浸润性肿瘤。
可通过施用本发明化合物来治疗的其他癌症包括膀胱癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、上皮癌、食管癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胰腺癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道肿瘤、神经胶质瘤、头颈癌(上呼吸消化道癌)、肠癌、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、腺癌)、黑色素瘤、前列腺癌、直肠癌、肾透明细胞癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。
在一些实施方案中，可通过施用本发明化合物来治疗的癌症是多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、膀胱癌、食管癌、头颈癌(上呼吸消化道癌)、肾癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌和乳腺癌。
可通过施用本发明化合物来治疗的其他癌症包括经检查点疗法治疗的癌症、经检查点疗法治疗的抗性癌症、腺苷依赖性肿瘤、Treg浸润性肿瘤和MDSC浸润性肿瘤。
本发明化合物也可用于治疗下列疾病或病状：HIV/AIDS、过继性T细胞疗法、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、高磷血症、酒精耐受不良、狼疮、类风湿性关节炎、共济失调毛细血管扩张症、睡眠障碍、癫痫、运动不耐受、高血压、低氧肺血管收缩、汉森氏病(hansen's disease)、结核病、利什曼病(leishmaniasis)、心肥大、充血性心脏衰竭(CHF)、肌营养不良症、中风、器官再灌注损伤、特发性肺纤维化、胰腺炎、囊性纤维化、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肠易激综合症(IBS)、结肠炎、痛风、肥胖症、肌少型肥胖症、代谢综合征、晚期肾病、血脂异常、听力损失、肝病、脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH/NAFLD)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、多发性硬化、神经认知障碍、视神经病变、绝经后骨质疏松症、躁郁症、精神分裂症、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、糖尿病、哈特努普病(Hartnup disease)、皮肤色素沉着过度、糖尿病性神经病变、辐射暴露、UV皮肤损害、牛皮癣、牙周病、慢性淋巴细胞性白血病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、莱伯氏遗传性黑蒙胰岛素抗性(Leber's hereditary amaurosisinsulinresistance)和I型糖尿病。
本发明的CD38抑制剂也可在尤其其中疾病特征在于CD38的过度表达或活性增加的疾病区域(例如心脏学、病毒学、神经退化、发炎和疼痛)中的CD38相关性病症中具有治疗用途。
如本文中所使用，术语“细胞”意指在体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为自生物体(例如哺乳动物)切除的组织试样。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是在生物体(例如哺乳动物)内存活的细胞。
如本文中所使用，术语“接触”是指使体外系统或体内系统中的所指示部分结合在一起。例如，使CD38“接触”或使细胞“接触”本发明化合物包括将本发明化合物施用给具有CD38的个体或患者(例如人类)以及(例如)将本发明化合物引入含有细胞或经纯化含CD38制剂的试样中。
如本文中所使用，术语“个体”或“患者”可互换使用并且是指哺乳动物和尤其人类。个体或患者可需要治疗。
如本文中所使用，短语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医师或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中所寻求的引发生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。
如本文中所使用，术语“治疗(treating或treatment)”是指：1)抑制经历或显示疾病的病况或症候的个体的疾病(即阻止病况或症候的进一步发展)；或2)改善经历或显示疾病的病况或症候的个体的疾病(即逆转病况或症候)。
如本文中所使用，术语“预防(preventing或prevention)”是指预防可易患疾病但尚未经历或显示疾病的病况或症候的个体的疾病。在一些实施方案中，本发明涉及通过向患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐来预防患者的疾病的方法。
组合疗法
一种或多种其他药剂或治疗方法(例如化学治疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、免疫疗法、辐射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如IL2、GM-CSF等)和/或激酶(酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸)、表观遗传或信号转导抑制剂)可与本发明化合物组合使用。所述药剂可与本发明化合物组合成单一剂型，或所述药剂可作为单独剂型同时或依序施用。
与本发明化合物组合用于治疗癌症的合适药剂包括化学治疗剂、靶向癌症疗法、免疫疗法或辐射疗法。本发明化合物可与抗激素剂组合以有效治疗乳腺癌和其他肿瘤。合适实例是抗雌激素剂(包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene))、芳香酶抑制剂(包括(但不限于)来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane))、肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松(prednisone))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megastrol acetate))和雌激素受体拮抗剂(例如氟维司群(fulvestrant))。用于治疗前列腺癌和其他癌症的合适抗激素剂也可与本发明化合物进行组合。这些药剂包括抗雄激素(包括(但不限于)氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide))、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(包括柳培林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)和组氨瑞林(histrelin))、LHRH拮抗剂(例如地加瑞克(degarelix))、雄激素受体阻断剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide))和抑制雄激素产生的药剂(例如阿比特龙(abiraterone))。
与本发明化合物组合用于治疗癌症的合适药剂进一步包括靶向腺苷信号传导的药剂(如A2aR和A2bR)、腺苷生成路径的节点的抑制剂(如CD39、CD73和ENPP1抑制剂)和靶向免疫抑制性氨基酸及其产物的生成的药剂(如IDO抑制剂和AHR抑制剂)。
血管生成抑制剂可有效地与FGFR抑制剂组合用于一些肿瘤中。这些抑制剂包括针对VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR激酶抑制剂。针对VEGF的抗体或其他治疗蛋白包括贝伐珠单抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶抑制剂和其他抗血管生成抑制剂包括(但不限于)舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)和凡德他尼(vandetanib)。
合适化学治疗或其他抗癌剂包括(例如)烷基化剂(包括(但不限于)氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)，例如尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、甲川氯(chlormethine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)(CytoxanTM)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫化磷酰胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲菌素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。
其他抗癌剂包括分别针对检查点或共刺激分子(例如CTLA-4、PD-1、PD-L1或4-1BB)的抗体治疗剂或针对细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。实例性癌症免疫疗法抗体包括派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、尼沃鲁单抗(nivolumab)、阿替珠单抗(atezolizumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。其他抗癌剂包括针对血液学癌症的表面分子的抗体治疗剂，例如奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)和阿伦单抗(alemtuzumab)。
安全有效施用大部分这些化学治疗剂的方法已为所属领域技术人员所知。另外，其施用阐述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的施用阐述于“Physicians'DeskReference”(PDR，例如1996版，Medical Economics Company,Montvale,NJ)中，其公开内容如同陈述其全部内容一般以引用方式并入本文中。
药物配制物和剂型
在用作药物时，本发明化合物可以药物组合物形式施用。药物组合物是指本发明化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载剂的组合。这些组合物可以制药技术中熟知的方式制得，并且可取决于期望局部抑或全身性治疗和拟治疗区域通过各种途径来施用。施用可为经口、局部(包括眼科施用和施用于粘膜，包括鼻内、经阴道和经直肠递送)、经肺(例如通过吸入或吹入粉剂或气溶胶，包括通过雾化器；气管内、鼻内、经表皮和经真皮)、经眼或肠胃外。
本发明还包括可含有作为活性成分的一种或多种上述本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载剂的组合的药物组合物。在制备本发明组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或囊封于此种呈(例如)胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载剂内。在该赋形剂用做稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的媒介物、载剂或介质。因此，所述组合物可呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、药丸、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或于液体介质中)、软膏(含有例如至多10重量％活性化合物)、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。
组合物可配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适于作为单位剂量用于人类个体或其他哺乳动物的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生期望治疗效应的预定量的活性物质以及合适药用赋形剂。
活性化合物在宽剂量范围内有效且通常以药学有效量施用。然而应理解，化合物的实际施用量通常将由医师根据包括以下的相关情况确定：拟治疗病状、所选施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度及诸如此类。
为制备诸如片剂等固体组合物，将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。在提及这些预配制组合物为均质时，活性成分通常均匀分散于整个组合物中，从而可易于将组合物再分成诸如片剂、丸剂和胶囊等同等有效的单位剂型。然后将此固体预配制物再分成上述类型的单位剂型，所述单位剂型含有(例如)0.1mg至约500mg的本发明的活性成分。
本发明的片剂或丸剂可经包覆或另外复合以提供具有持久作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为前者的包膜形式。这两种组分可通过肠溶性层分开，该肠溶性层用以抵抗胃内的分解作用并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。此类肠溶性层或包衣可使用多种材料，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
可纳入本发明的化合物和组合物用于经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性悬浮液和利用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矫味的乳液以及酏剂和类似药用媒介物。
供吸入或吹入用的组合物包含于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。所述液体或固体组合物可含有如上文所阐述的药学上可接受的合适赋形剂。在一些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径施用所述组合物以获得局部或全身作用。组合物可通过使用惰性气体来雾化。经雾化溶液可直接自雾化装置吸入或可将该雾化装置连接至面罩帷罩或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉剂组合物可经口或经鼻自以适当方式递送配制物的装置施用。
施用给患者的化合物或组合物的量将取决于所施用药物、施用目的(例如预防或治疗)、患者的状态、施用方式及诸如此类而变化。在治疗应用中，可将组合物以足以治愈或至少部分地阻止疾病及其并发症的症状的量施用已患疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗疾病病状以及主治临床医师取决于诸如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和整体情况及诸如此类等因素所作出的判断。
施用患者的组合物可呈上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或可经无菌过滤。可将水溶液包装以供按原样使用或将其冻干，将冻干制剂在施用之前与无菌水性载剂合并。
本发明化合物的治疗剂量可根据(例如)以下因素而变：进行治疗的特定用途、施用化合物的方式、患者的健康和身体状况以及处方医师的判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可取决于诸多因素(包括剂量、化学特性(例如疏水性)和施用途径)而有所变化。例如，本发明化合物可以含有约0.1％w/v至约10％w/v用于肠胃外施用的化合物的水性生理学缓冲溶液形式来提供。一些典型剂量范围为约1μg/kg至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg至约100mg/kg体重/天。该剂量可能取决于诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配制物及其施用途径等变量。有效剂量可根据自体外或动物模型测试系统获得的剂量反应曲线外推获得。
本发明化合物也可与一种或多种其他活性成分组合配制，所述其他活性成分包括任一药剂，例如抗病毒剂、抗癌剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗发炎剂及诸如此类。
实施例
将以具体实施例的方式更详细地阐述本发明。提供下列实施例以用于阐释性目的，而非意图以任一方式限制本发明。所属领域技术人员将容易地识别各种非关键参数，可对这些参数进行改变或修改以获得基本上相同的结果。根据本文所提供的一个或多个测定发现，实施例的化合物是CD38抑制剂。
设备：在300或400MHz下使用Bruker AVANCE 300MHz/400MHz光谱仪来记录1H NMR光谱。使用Bruker Topspin软件实施NMR解释以指派化学位移和多重性。在观察到相等或不等高度的两个毗邻峰的情形下，这两个峰可标记为多重峰或双重峰。在双重峰的情形下，可指派使用此软件的偶合常数。在任一给定实例中，可因水和/或溶剂峰的遮蔽而观察不到一个或多个质子。LCMS设备和条件如下：
1.LC(碱性条件)：Shimadzu LC-20AD，二元泵，二极管阵列检测器。柱：Kinetex2.6μm EVO C18 100A,50*3.0mm,2.6μm。流动相：A：水/5mM NH4HCO3，B：乙腈。流速：1.2mL/min，40℃。检测器：254nm，220nm。梯度停止时间：2.9min。时间表：
T(min) A(％) B(％)
0.01 90 10
2.10 5 95
2.70 5 95
2.90 90 10
2.LC(碱性条件)：Shimadzu LC-20ADXR，二元泵，二极管阵列检测器。柱：Poroshell HPH-C18 50*3.0mm,2.7μm。流动相A：0.04％氢氧化铵，流动相B：乙腈。流速：1.2mL/min，40℃。检测器：254nm,220nm。梯度停止时间：3.0min，时间表：
T(min) A(％) B(％)
0.01 90 10
2.0 5 95
2.7 5 95
2.8 90 10
3.LC(酸性条件)：Shimadzu LC-20AD，二元泵，二极管阵列检测器。柱：AscentisExpress C18,50*3.0mm,2.7μm。流动相：A：水/0.05％TFA，B：乙腈/0.05％TFA。流速：1.5mL/min，40℃。检测器：254nm，220nm。梯度停止时间：2.9min。时间表：
T(min) A(％) B(％)
0.01 90 5
2.10 5 95
2.70 5 95
2.90 90 5
4.LC(酸性条件)：Shimadzu LC-30AD，二元泵，二极管阵列检测器。柱：AccucoreC18 50*2.1mm,2.6μm。流动相A：水/0.1％FA，流动相B：乙腈/0.1％FA。流速：1.0mL/min，40℃。检测器：254nm,220nm。梯度停止时间：3.0min，时间表：
T(min) A(％) B(％)
0.01 95 5
2.0 5 95
2.7 5 95
2.8 95 5
1.S:LCMS-2020，四极LC/MS，离子源：ES-API,TIC:90～900m/z，碎裂电压：60，干燥气体流速：15L/min，雾化气体流速：1.5L/min，干燥气体温度：250℃，Vcap：1100V。
2.试样制备：将试样以1～10mg/mL溶于ACN或甲醇中，然后经由0.22μm过滤膜过滤。注入体积：1～10μL。
定义：ACN(乙腈)；Ac2O(乙酸酐)；AcOH(乙酸)；Boc(叔丁氧基羰基)；Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；BPO(过氧化苯甲酰)；conc(浓)；CsF(氟化铯)；CuI(碘化亚铜)；CH3CN(乙腈)；CDCl3(氘代氯仿)；CD3OD(氘代甲醇)；DCM(二氯甲烷)；DEA(二乙胺)；DIPEA或DIEA(N,N-二异丙基乙基胺)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)；eq(当量)；dppf(双(二苯基膦基)二茂铁)；EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)；eq(当量)；EtOAc(EtOAc)；EtOH(乙醇)；g(克)；h(小时)；(HATU(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)；Hex(己烷)；HOAc(乙酸)；HOBt(羟基苯并三唑)；1H NMR(质子核磁共振)；HCl(盐酸)；Hz(赫兹)；IPA(异丙醇)；K2CO3(碳酸钾)；KOAc(乙酸钾)；L(升)；LCMS(液相色谱-质谱)；M(摩尔浓度)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；MHz(兆赫)；min(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；NaCl(氯化钠)；NaH(氢化钠)；n-BuOH(1-丁醇)；NH4Cl(氯化铵)；NaN3(叠氮化钠)；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；NIS(N-碘琥珀酰亚胺)；NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)；Pd(dppf)Cl2([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))；Pd2(dba)3.CHCl3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物)；Pd(OH)2/C(碳载氢氧化钯)；制备型HPLC(制备型高效液相色谱)；ppm(百万份数)；RT(室温)；SEM(2-(三甲基硅基)乙氧基甲基)；SEMCl(2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯)；T3P(丙烷膦酸酐)；t-BuOH(叔丁醇)；t-BuOK(叔丁醇钾)；tBuXPhos(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；Ti(Oi-Pr)4(异丙醇钛IV)；TsCl(甲苯磺酰氯)；tR(滞留时间)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄层色谱)；v/v(体积/体积)；XPhos(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)。
中间体的合成
中间体A1：5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
步骤1：6-溴-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
向2,3-二氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(500mg,2.0mmol,1当量)于1MHCl(1.5mL,2.0mmol,1当量)中的溶液中添加三甲氧基甲烷(5mL,2.0mmol,1当量)，并且将混合物在室温下搅拌1h。使用水(20mL)稀释混合物并使用EtOAc(40mL×3)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(石油醚:EtOAc,1:1)纯化残余物以提供灰色固体形式的标题化合物(506mg,2.0mmol,97％产率)。LCMS:[M+H]+256.9。
步骤2：6-溴-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃和N2气氛下，向6-溴-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(1.5g,5.89mmol,1当量)于无水THF(15mL)中的溶液中缓慢添加NaH(212mg,8.82mmol,1.5当量)并且将混合物在0℃下搅拌1h。添加SEMCl(824mg,7.06mmol,1.2当量)并且将混合物进一步搅拌1.5h。使用水(30mL)将反应淬灭并使用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。通过Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(石油醚:EtOAc,20:1至2:1)纯化残余物以提供标题化合物(800mg,2.1mmol,35％产率)。LCMS:[M+H]+385.1。
步骤3：6-溴-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸
向6-溴-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸甲酯(200mg,0.52mmol,1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂(65mg,1.6mmol,3当量)于水(1mL)中的溶液。将混合物于25℃下搅拌过夜。使用2N HCl将混合物调节至pH 3-4且使用水(15mL)稀释，并使用EtOAc(20mL×3)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩以提供褐色固体形式的标题化合物(180mg,0.5mmol,93％产率)。LCMS:[M+H]+373.1。
中间体A2：2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸
步骤1：2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
在氮气下，将2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(112g,597mmol,1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(226g,627mmol,1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(42g,60mmol,0.1当量)于DMF(900mL)中的溶液在70℃下搅拌3h。将所得溶液冷却至室温并使用KF饱和水溶液淬灭。过滤出固体，并且使用EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc:石油醚(1:5)洗脱的硅胶柱上以提供标题化合物(105g,79％产率)。LCMS:[M+H]+224.1,226.1。
步骤2：4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
在氮气下，将2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(55.8g,249.3mmol,1.0当量)、1H-咪唑(84.9g,1.25mol,5.00当量)、Pd2(dba)3CHCl3(38.7g,37.39mmol,0.15当量)、tBuXphos(26.5g,62.32mmol,0.25当量)和K3PO4(105.8g,498.53mmol,2.00当量)于甲苯(1L)中的溶液在110℃下搅拌2h。使用水(500mL)将所得溶液淬灭，并使用EtOAc萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc:石油醚(1:1)洗脱的硅胶柱上以提供标题化合物(54g,85％产率)。LCMS:[M+H]+256.1。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯
将4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(54.0g,211.5mmol,1.0当量)、KMnO4(13.4g,84.61mmol,0.40当量)和NaIO4(180.9g,846.13mmol,4.00当量)于二噁烷(1.1L)和水(1.1L)中的溶液在0℃下搅拌2h。使用水将反应淬灭。使用EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(41.0g,76％产率)。LCMS:[M+H]+258.1。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸
将2-(咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(39g,152mmol,1.0当量)和NaOH(12.1g,303mmol,2.00当量)于H2O(350mL)和EtOH(350mL)中的溶液在室温下搅拌2h。使用浓HCl将溶液的pH值调节至5。通过过滤收集固体。通过在CH3CN中制成浆液并过滤来进一步纯化固体以提供白色固体形式的标题化合物(30.0g,86％产率)。[M+H]+230.1。
中间体A3：2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯
将NaIO4(20.2g,94.44mmol,4.0当量)于H2O(80mL)中的溶液添加至2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(5.3g,23.47mmol,1.0当量)于二噁烷(100mL)中的溶液中。向此混合物中添加KMnO4(1.48g,9.37mmol,0.40当量)于H2O(20mL)中的溶液，并且将所得混合物在25℃下搅拌1h。过滤出固体。使用4×100mL二氯甲烷萃取所得溶液，并且通过硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物(5g,94％产率)。LCMS:[M+H]+226.03。
步骤2：2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸
将2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(4.5g,19.94mmol,1.0当量)、水合氢氧化锂(1.68g,40.04mmol,2.0当量)于THF(30mL)和H2O(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。浓缩所得混合物以去除THF，并且使用2M HCl将pH值调节至3。通过过滤收集固体以提供黄色固体形式的标题化合物(2.3g,58％产率)。LCMS:[M+H]+198.00。
步骤3：2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(2.3g,11.64mmol,1.0当量)、DIPEA(4.49g,34.74mmol,2.9当量)、HATU(5.30g,13.94mmol,1.2当量)和中间体B1(2.40g,13.85mmol,1.2当量)于DMF(20mL)中的溶液在25℃下搅拌2h。使用水将反应淬灭并使用3×100mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过自MeOH重结晶来纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(2.4g,58％产率)。LCMS:[M+H]+353.13。
中间体A4：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸
步骤1：1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(100g,584.4mmol,1当量)、K2CO3(185.8g,1.34mmol,2.3当量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(111.7g,713.0mmol,1.2当量)于DMF(1.10L)中的溶液在50℃下搅拌4h。在完成之后，使用H2O(1.5L)将反应淬灭并使用乙酸乙酯(3×1.2L)萃取。合并有机层并使用3×300mL盐水洗涤。通过无水硫酸钠干燥混合物且然后在真空下浓缩。通过使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱的硅胶柱纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题化合物(170.0g,99％)。LCMS:[M+H]+292.15
步骤2：1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(170g,584.19mmol,1.0当量)于NH3/MeOH(7M,800mL)中的溶液在室温下搅拌16h。在真空下浓缩之后，将粗产物在H2O中制成浆液并然后过滤，并冲洗以提供白色固体形式的标题化合物(149.0g,92.2％)。LCMS:[M+H]+277.10。
步骤3：4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在H2气氛下，将1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(80g,289.8mmol,1当量)、Pd/C(20.0g)于DCM(1.2L)和EtOH(1.6L)中的溶液在室温下搅拌2h。过滤出固体。在真空下浓缩所得混合物以提供粉红色固体形式的标题化合物(79.2g,％产率)。LCMS:[M+H]+247.15。
步骤4：5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在室温下，向4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(260g,1.06mol,1当量)于1,4-二噁烷(5.0L)中的溶液中缓慢添加硫光气(265.4g,2.32mol,2.2当量)。将混合物在95℃下搅拌4h。在真空下浓缩之后，将粗产物在石油醚/EtOAc(2:1,800ml)中制成浆液并然后过滤，并冲洗以提供黄色固体形式的标题化合物(257g,83％)。LCMS[M+H]+:291.10。
步骤5：5-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
在N2气氛下，将5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(257g,886.2mmol,1当量)、咪唑(211g,3.1mol,3.5当量)、Pd2(dba)3·CHCl3(55g,53.14mmol,0.06当量)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(34g,80.1mmol,0.09当量)于甲苯(4500mL)中的溶液在110℃下搅拌2h。在完成之后，通过过滤收集固体并在600mL MeOH中制成浆液，并且然后过滤并冲洗以提供褐色固体形式的标题化合物(200g,70％)。
步骤6：7-氯-5-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
将5-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(63g,195.4mmol,1当量)、SOCl2(500mL,6.89mol,35.26当量)、DMF(20mL)的溶液在90℃下搅拌2.5h。在真空下浓缩所得混合物。使用1000mL DCM和200mL H2O稀释所得溶液。使用Na2CO3饱和水溶液将溶液的pH值调节至8.0。使用3×500mL DCM萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物(58.3g,88％)。LCMS:[M+H]+341.20。
步骤7：5-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲腈
在N2气氛下，将7-氯-5-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(41.2g,120.90mmol,1当量)、XantPhos(3.5g,6.04mmol,0.05当量)、氰化锌(14.9g,126.72mmol,1.05当量)、DMF(350mL)和Pd2(烯丙基)2Cl2(2.2g,6.06mmol,0.05当量)的溶液在80℃下搅拌2.0h。使用500mL H2O稀释所得溶液。过滤出固体并将残余物施加于使用DCM/MeOH(97:3)的硅胶柱上。此会提供褐色固体形式的标题化合物(16.0g)，其未经额外纯化即继续使用。
步骤8：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸
将5-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲腈(16.0g,48.2mmol,1当量)和HCl(37％w/w,150mL)的溶液在70℃下搅拌12h。在真空下浓缩所得混合物且然后使用10mL H2O稀释。使用NaOH水溶液(2.0M)将溶液的pH值调节至5.0。过滤固体并使用CH3CN(25ml)制成浆液，并且过滤以提供褐色固体形式的标题化合物(4.0g,36％)。LCMS:[M+H]+231.00。
中间体B1：(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺
步骤1：(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇
将(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-醇(30.0g,260.5mmol,1.0当量)、苄基溴(133g,777.6mmol,3当量)和K2CO3(72.0g,520.9mmol,2当量)于ACN(300mL)中的混合物在75℃下搅拌2h。使用水将反应淬灭。通过过滤收集固体以提供白色固体形式的标题化合物(65g,85％)。LCMS:[M+H]+296.2。
步骤2：(1r,4r)-N,N-二苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺
将(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇(59g,199.7mmol,1当量)、1-溴-2-甲氧基乙烷(82.6g,594.3mmol,3当量)和t-BuOK(33.6g,299.2mmol,1.5当量)于DCM(1L)中的混合物在室温下搅拌4h。使用水将反应淬灭并使用3×500mL DCM萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc:石油醚(5:95)洗脱的硅胶柱上以提供红色油状物形式的标题化合物(48g,68％)。LCMS:[M+H]+354.2。
步骤3：(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺
在氢气下，将(1r,4r)-N,N-二苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺(60.0g,169.7mmol,1当量)和碳载Pd(OH)2(10.0g,71.2mmol,0.42当量)于EtOH(600mL)中的混合物在室温下搅拌14h。过滤出固体。在真空下浓缩滤液以提供黄色油状物形式的标题化合物(27g,92％)。LCMS:[M+H]+174.1。
中间体B2：(1r,4r)-4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)环己烷-1-胺
步骤1：2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸叔丁酯
将(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇(8.85g,30mmol,1当量)、2-溴乙酸叔丁酯(11.69g,60mmol,2当量)、t-BuOK(6.72g,60mmol,2当量)于DCM(120mL)中的溶液在室温下搅拌2h。然后将2-溴乙酸叔丁酯(11.69g,60mmol,2当量)和t-BuOK(6.72g,60mmol,2当量)添加至所得溶液中。将混合物再搅拌2h。使用水(150mL)稀释混合物并使用DCM(120mL×3)萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过使用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(5.6g,46％)。LCMS:[M+H]+410.30。
步骤2：2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙烷-1-醇
在0℃下，将LiAlH4(1.14g,30mmol,3当量)添加至2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸叔丁酯(4.10g,10mmol,1当量)于THF(40mL)中的溶液中。将所得溶液搅拌2h。在完成之后，通过在0℃下添加水(1.2mL)、15％NaOH水溶液(1.2mL)和水(3.6mL)来将所得溶液淬灭。使用30mL THF稀释所得溶液并在室温下搅拌1h。过滤出固体并浓缩滤液以提供2.5g黄色油状物形式的标题化合物。LCMS:[M+H]+340.25。
步骤3：2-(2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
向2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙烷-1-醇(3.40g,10mmol,1当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加60％NaH(1.20g,30mmol,3当量)。将所得溶液搅拌10min并添加2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(5g,30mmol,3当量)。将所得溶液在室温下再搅拌12h。使用水(200mL)稀释混合物并使用EtOAc(120mL×3)萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH,10:1)纯化残余物以提供无色油状物形式的标题化合物(3.4g,75％)。LCMS:[M+H]+425.35。
步骤4：(1r,4r)-N,N-二苄基-4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)环己烷-1-胺
向2-(2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(3.10g,7.3mmol,1当量)于THF(35mL)中的溶液中添加LiAlH4(0.83g,22mmol,3.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。通过在0℃下添加水(1mL)、15％NaOH水溶液(1mL)和水(3mL)来将反应淬灭。使用THF(30mL)稀释所得溶液并在室温下搅拌1h。过滤固体并在减压下浓缩滤液以提供2.5g无色油状物形式的标题化合物。LCMS:[M+H]+411.30。
步骤5：(1r,4r)-4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)环己烷-1-胺
在氢气下，将(1r,4r)-N,N-二苄基-4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)环己烷-1-胺(2.50g,6.1mmol,1当量)和Pd(OH)2/C(1.2g)于EtOH(30mL)中的混合物在室温下搅拌4h。过滤固体并在减压下浓缩滤液。通过使用MeCN/H2O洗脱的反相柱纯化粗产物以提供无色油状物形式的标题化合物(0.4g,25％)。LCMS:[M+H]+231.25。
中间体B3：1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮盐酸盐
步骤1：(1-(2-吗啉代乙酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.68g,8.4mmol,1.2当量)、2-吗啉代乙酸(1.02g,7mmol,1.00当量)、HATU(3.99g,10.5mmol,1.5当量)和DIEA(3.62g,28mmol,4当量)于DMF(15mL)中的溶液在室温下搅拌1h。通过水(50mL)将反应淬灭并使用EtOAc(30mL×3)萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物在MeOH(10mL)中制成浆液并然后过滤，并使用MeOH冲洗以提供白色固体形式的标题化合物(1g,43％)。LCMS:[M+H]+328.20。
步骤2：1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮盐酸盐
将(1-(2-吗啉代乙酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.95g,2.91mmol,1.00当量)于HCl/1,4-二噁烷(4M,30.00mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩反应液以提供0.96g粗制白色固体形式的标题化合物。LCMS:[M+H]+228.25。
中间体B4：5-氯-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-胺
步骤1：4-(2-((3-氯-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)吗啉。
在0℃下，向2-吗啉代乙烷-1-醇(1.60g,12.20mmol,1.23当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH 60％(0.80g,20.002mmol,2.01当量)。将所得溶液搅拌10min。添加2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.92g,9.95mmol,1.00当量)并且将所得溶液在室温下搅拌2h。使用H2O将反应淬灭并使用DCM(3×20mL)萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加于使用EtOAc/石油醚(4/5)洗脱的硅胶柱上以提供黄色油状物形式的标题化合物(0.99g,35％)。LCMS:[M+H]+288.05。
步骤2：5-氯-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-胺。
将4-(2-((3-氯-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)吗啉(0.90g,3.27mmol,1.00当量)、锌(1.35g,20.78mmol,6.60当量)和乙酸(2.08g,34.62mmol,11.00当量)于EtOH(20mL)中的溶液在60℃下搅拌36h。使用水将反应淬灭并使用EtOAc(40mL×3)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过使用H2O/ACN(1/3)洗脱的反相柱纯化粗产物以提供褐色油状物形式的标题化合物(132mg,16％)。LCMS:[M+H]+258.15。
中间体B5：3-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺盐酸盐
步骤1：(3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g,11.612mmol,1.00当量)于DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(0.70g,17.418mmol,1.5当量,60％)。将所得溶液搅拌20min。添加1-溴-2-甲氧基乙烷(3.23g,23.224mmol,2当量)并且将混合物在25℃下搅拌24h。使用冰/水(15mL)将反应淬灭。使用DCM(80×2)萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(20:80)洗脱的硅胶柱上以提供黄色油状物形式的标题化合物(1.12g,18％)。LCMS:[M+H]+274.00。
步骤2：3-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺盐酸盐
将(3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(740mg,2.71mmol,1.00当量)于二噁烷(5mL)(于HCl/1,4-二噁烷(5mL,4M)中)中的溶液在25℃下搅拌1h。浓缩所得混合物以提供黄色固体形式的标题化合物(615mg,65.57％)。LCMS:[M+H]+174.00。
中间体B6：6-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-3-胺
步骤1：4-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)吗啉
向4-(哌啶-4-基)吗啉(851mg,5.00mmol,1.00当量)、K2CO3(1381mg,9.99mmol,2.00当量)于ACN(15mL)中的溶液中添加2-氟-5-硝基吡啶(710mg,5.00mmol,1.00当量)并且将混合物在70℃下搅拌1h。通过水(50mL)将所得溶液淬灭。通过过滤收集固体并使用水洗涤以提供黄色固体形式的标题化合物(1.15g,79％)。LCMS:[M+H]+293.15。
步骤2：6-(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-3-胺
在H2气氛下，将4-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)吗啉(1110mg,3.80mmol,1.00当量)和Pd/C(2020mg,18.99mmol,5.00当量)、DCM(5.00mL)和EtOH(10mL)的混合物在室温下搅拌1h。过滤固体并在真空下浓缩滤液以提供黑色固体形式的标题化合物(985mg,99％)。LCMS:[M+H]+263.20。
中间体B7：1-甲基-N1-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺
步骤1：(4-(二苄基氨基)-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-氨基-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(630mg,2.76mmol,1当量)、K2CO3(952mg,6.89mmol,2.5当量)和(溴甲基)苯(1081mg,6.32mmol,2.29当量)于MeCN(5mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。过滤出固体。浓缩滤液并施加于使用石油醚:EtOAc(13:87)的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(80mg,71％)。LCMS:[M+H]+409.30。
步骤2：N1,N1-二苄基-4-甲基环己烷-1,4-二胺
将(4-(二苄基氨基)-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.3g,8.08mmol,1当量)于HCl/1,4-二噁烷(60mL,4M)中的溶液在室温下搅拌1h。通过过滤收集固体以提供白色固体形式的标题化合物(2.1g,84％)。LCMS:[M+H]+309.20。
步骤3：N4,N4-二苄基-1-甲基-N1-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺
将N1,N1-二苄基-4-甲基环己烷-1,4-二胺(1g,3.24mmol,1当量)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.5g,6.46mmol,2当量)和K2CO3(1.34g,9.73mmol,3当量)于ACN(50mL)中的溶液在80℃下搅拌5h。过滤出固体。浓缩滤液并施加于使用乙酸乙酯/石油醚(20:80)的硅胶柱上以提供黄色油状物形式的标题化合物(850mg,67％)。LCMS:[M+H]+391.20。
步骤4：1-甲基-N1-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺
在氢气下，将N4,N4-二苄基-1-甲基-N1-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺(820mg,2.1mmol,1当量)和Pd(OH)2/C(29.5mg,0.21mmol,0.1当量)于EtOH(30mL)中的混合物在室温下搅拌2h。过滤出固体并在减压下浓缩滤液以提供黄色油状物形式的标题化合物(365mg,82％)。LCMS:[M+H]+211.10。
中间体B8：4-(3,3,3-三氟丙氧基)环己烷-1-胺
步骤1：1-硝基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯
在0℃下，向3,3,3-三氟丙烷-1-醇(1348mg,11.82mmol,3.3当量)于THF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％w/w)(170mg,7.09mmol,2当量)。将混合物搅拌15min。然后在0℃下向溶液中添加1-氟-4-硝基苯(500mg,3.54mmol,1当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，通过添加水来将反应淬灭并使用3×100mL EtOAc萃取。合并有机层，使用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(16:84)的硅胶柱上以提供标题化合物(320mg,38％)。
步骤2：4-(3,3,3-三氟丙氧基)环己烷-1-胺
在使用氮气惰性气氛吹扫并维持该气氛的压力罐反应器中，将1-硝基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯(250mg,1.06mmol,1当量)、异丙醇(20mL)和Rh/Al2O3(1.1g,10.52mmol,10当量)的溶液在80℃下搅拌3h。在完成之后，过滤出固体。在真空下浓缩所得混合物以提供黄色油状物形式的标题化合物(183mg,82％)。LCMS:[M+H]+212.30。
中间体B9：(1r,4r)-4-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环己烷-1-胺盐酸盐
步骤1：((1r,4r)-4-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(2g,8.79mmol,1当量)、Ti(Oi-Pr)4(2.5g,8.79mmol,1当量)、2,2,2-三氟乙基胺盐酸盐(1.43g,10.55mmol,1.2当量)和HOAc(527mg,8.79mmol,1当量)于EtOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。然后添加NaBH3CN(828mg,13.19mmol,1.5当量)并在室温下搅拌1h。使用3×100mL EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶柱上以提供灰白色油状物形式的标题化合物(1g,37％产率)。LCMS:[M+H]+311.10。
步骤2：(1r,4r)-4-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环己烷-1-胺
将((1r,4r)-4-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1g,3.22mmol,1当量)于HCl(气体)/1,4-二噁烷(20mL,548.53mmol,204.3当量)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物以提供白色固体形式的标题化合物(505mg,75％)。LCMS:[M+H]+211.05。
中间体B10：4-(2,2,2-三氟乙氧基)环己烷-1-胺
步骤1：1-硝基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
在0℃下，向2,2,2-三氟乙烷-1-醇(1.7g,0.017mmol,1.2当量)于THF(20mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％w/w)(0.85g,0.035mmol,2.5当量)。在搅拌30min之后，在0℃下向此溶液中添加1-氟-4-硝基苯(2g,14.17mmol,1当量)。将所得溶液在25℃下搅拌3h。然后通过添加水来将反应淬灭并使用3×100mL EtOAc萃取。合并有机层并使用盐水洗涤。通过无水硫酸钠干燥混合物并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:9)的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(1.2g,38％)。
步骤2：4-(2,2,2-三氟乙氧基)环己烷-1-胺
在氢气氛下，将1-硝基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(1.1g,4.97mmol,1当量)和Rh/Al2O3(0.39g,3.83mmol,0.77当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液在80℃和10atm下搅拌3h。在完成之后，过滤出固体。在真空下浓缩所得混合物以提供无色油状物形式的标题化合物(450mg,46％)。LCMS:[M+H]+198.10。
中间体B11：N1-(1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐
步骤1：(4-((1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(938.2mg,4.4mmol,1.2当量)、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-胺(400mg,3.67mmol,1当量)、Ti(Oi-Pr)4(1250mg,4.4mmol,1.2当量)于THF(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h，然后向混合物中添加NH3-BH3(136.4mg,4.4mmol,1.2当量)并且将溶液在室温下搅拌1.5h。在完成之后，然后通过添加30mL MeOH来将反应淬灭，并且然后浓缩。通过使用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(350mg,31％)。LCMS:[M+H]+307.10。
步骤2：N1-(1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐
将(4-((1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.98mmol,1当量)于HCl/二噁烷(6.0mL,4M)中的溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，浓缩所得混合物以提供白色固体形式的标题化合物(329mg)。LCMS:[M+H]+207.10。
中间体B12：N1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐。
步骤1：(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-胺(2.7g,21.241mmol,1.0当量)、(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.44g,0.025mmol,1.2当量)和Ti(Oi-Pr)4(7.24g,0.025mmol,1.2当量)于THF(100mL)中的溶液在25℃下搅拌1h，然后添加NH3-BH3(0.79g,0.025mmol,1.20当量)并且将所得溶液在25℃下搅拌3h。在完成之后，然后通过添加200mL MeOH来将反应淬灭。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上以提供浅黄色油状物形式的标题化合物(1.7g,25％产率)。LCMS:[M+H]+325。
步骤2：N1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐
将(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.93mmol,1当量)和TFA(0.2mL)于DCM(4mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。在完成之后，在真空下浓缩所得混合物以提供无色油状物形式的标题化合物(180mg,87％产率)。LCMS:[M+H]+225.15。
实施例1：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
步骤1：6-咪唑-1-基-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸
将6-溴-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸甲酯(700mg,1.82mmol,1当量)、咪唑(148mg,2.18mmol,1.2当量)、Cs2CO3(888mg,2.72mmol,1.5当量)和CuI(35mg,0.18mmol,0.1当量)于NMP(10mL)中的混合物在150℃下加热过夜。在冷却至室温之后，使用水(20mL)稀释混合物。过滤所得沉淀物。通过反相色谱(5％ACN/水)纯化滤液以得到浅黄色固体形式的标题化合物(200mg,0.56mmol,31％产率)。LCMS:[M+H]+359.2。
步骤2：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
将6-咪唑-1-基-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸(200mg,0.56mmol,1当量)、中间体B1(97mg,0.56mmol,1当量)、HATU(318mg,0.84mmol,1.5当量)和DIPEA(108mg,0.84mmol,1.5当量)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌3h。在使用EtOAc(20mL)稀释之后，使用盐水(5mL×3)洗涤有机相。在浓缩之后，通过硅胶色谱(DCM:MeOH,20:1)纯化混合物以得到标题化合物(75mg,0.15mmol,26％产率)。LCMS:[M+H]+514.4。
步骤3：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
将6-咪唑-1-基-N-[4-(2-甲氧基乙氧基)环己基]-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酰胺(75mg,0.15mmol,1.0当量)于TFA(1mL,0.15mmol,1当量)和DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌4h。在浓缩之后，通过硅胶色谱(DCM:MeOH,20:1)纯化残余物以得到白色固体形式的标题化合物(35mg,0.09mmol,63％产率)。LCMS:[M+H]+384.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.23(s,1H),9.83(d,J＝6Hz,1H),8.57(s,1H),8.25(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(s,1H),7.13(s,1H),3.90(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.45-3.43(m,2H),m,3.63-3.55(m,1H),3.26(s,3H),2.11-1.92(m,4H),1.58-1.43(m,4H)。
实施例2：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
步骤1：6-溴-N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酰胺
在室温和N2气氛下，向中间体A1(160mg,0.43mmol,1当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲胺(92mg,0.47mmol,1.1当量)、DIPEA(84mg,0.65mmol,1.5当量)和HATU(197mg,0.52mmol,1.2当量)并且将混合物在室温下搅拌过夜。使用水(20mL)稀释混合物并使用EtOAc(20mL×3)萃取，使用水(20mL)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH,3:1)纯化残余物以提供标题化合物(180mg,0.33mmol,76％产率)。LCMS:[M+H]+548.1。
步骤2：N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-咪唑-1-基-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酰胺
遵循实施例1-步骤1中的程序使用6-溴-N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酰胺，分离出固体形式的标题化合物(20mg,0.038mmol,11％产率)。LCMS:[M+H]+534.4。
步骤3：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
遵循实施例1-步骤3中的程序使用N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-咪唑-1-基-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酰胺，制得固体形式的标题化合物(8mg,0.019mmol,51％产率)。LCMS:[M+H]+404.0,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(s,1H),10.2(s,1H),8.52(s,1H),8.27(s,1H),7.98(d,J＝21.6Hz,2H),7.79(s,1H),7.66-7.64(m,3H),7.13(m,1H),4.88(m,2H)。
实施例3：N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-噻唑-5-基-3H-苯并咪唑-4-甲酰胺
步骤1：N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-噻唑-5-基-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酰胺
向6-溴-N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酰胺(在实施例1-步骤1中制得，120mg,0.22mmol,1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(51mg,0.04mmol,0.2当量)、CuI(8mg,0.04mmol,0.2当量)和K2CO3(61mg,0.44mmol,2当量)。添加三丁基(噻唑-5-基)锡烷(99mg,0.26mmol,1.2当量)，并且将混合物加热至100℃过夜。使用水(20mL)稀释残余物并使用EtOAc(30mL×3)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH,30:1)纯化残余物以提供标题化合物(50mg,0.09mmol,41％产率)。LCMS:[M+H]+551.2。
步骤2：N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-噻唑-5-基-3H-苯并咪唑-4-甲酰胺
遵循实施例1-步骤3中的程序使用N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-噻唑-5-基-3-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酰胺，制得固体形式的标题化合物(30mg,0.069mmol,76％产率)。LCMS:[M+H]+421.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.1(s,1H),10.1(s,1H),9.10(s,1H),8.49(s,1H),8.36(s,1H),8.08(d,J＝28.0Hz,2H),7.67-7.63(m,3H),4.88(s,2H)。
实施例4：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-(噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
步骤1：5-溴-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
向中间体A1(100mg,0.27mmol,1当量)、HOBt(44mg,0.32mmol,1.2当量)、EDC(50mg,0.32mmol,1.2当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加中间体B1(51mg,0.30mmol,1.1当量)，并且将混合物在25℃下搅拌过夜。使用水(25mL)稀释混合物并使用EtOAc(20mL×3)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚:EtOAc,1:1)纯化残余物以提供褐色油状物形式的标题化合物(50mg,0.095mmol,35％产率)。LCMS:[M+H]+528.2。
步骤2：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
遵循实施例3-步骤1中的程序使用5-溴-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，制得油状物形式的标题化合物(25mg,0.047mmol,50％产率)。LCMS:[M+H]+531.3。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-(噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
遵循实施例1-步骤3中的程序使用N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺，分离出黄色固体形式的标题化合物(10mg,0.025mmol,53％产率)。LCMS:[M+H]+401.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),9.79(d,J＝7.6Hz,1H),9.09(s,1H),8.53(s,1H),8.35(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),3.90(s,1H),3.53-3.56(m,2H),3.43-3.45(m,2H),3.29-3.35(m,1H),3.26(s,3H),1.98-2.02(m,4H),1.29-1.44(m,4H)。
实施例5：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
步骤1：5-碘吲哚啉-7-甲酸甲酯
在-20℃下，向1-碘吡咯烷-2,5-二酮(21.2g,94.3mmol,3当量)于ACN(100mL)中的经搅拌溶液中逐份添加吲哚啉-7-甲酸甲酯(5570mg,31.4mmol,1当量)。在使用饱和Na2S2O3(20mL)淬灭之后，使用EtOAc(20mL×3)萃取水相。通过硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc,20:1,v/v)纯化残余物以得到浅黄色固体形式的标题化合物(1500mg,4.95mmol,16％产率)。LCMS:[M+H]+304.0。
步骤2：5-碘-1H-吲哚-7-甲酸甲酯
向5-碘吲哚啉-7-甲酸甲酯(910mg,3mmol,1当量)于甲苯(16mL)中的溶液中添加MnO2(1357mg,15.61mmol,5.2当量)。将混合物在75℃下搅拌16h。过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc,30:1,v/v)纯化残余物以提供浅黄色固体形式的标题化合物(540mg,1.79mmol,60％产率)。LCMS:[M+H]+301.9。
步骤3：5-碘-1H-吲哚-7-甲酸
向5-碘-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(540mg,1.79mmol,1当量)于MeOH(3mL)和THF(3mL)中的溶液中添加NaOH(4.3mL,12.9mmol,7.2当量)，并且将混合物在25℃下搅拌1h。浓缩反应混合物并使用1MHCl溶液酸化。通过过滤收集所得固体以提供白色固体形式的标题化合物(467mg,1.63mmol,91％产率)。LCMS:[M+H]+285.9。
步骤4：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-碘-1H-吲哚-7-甲酰胺
将5-碘-1H-吲哚-7-甲酸(100mg,0.35mmol,1当量)、[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲胺(81mg,0.42mmol,1.2当量)、DIPEA(120mg,0.91mmol,2.6当量)和HATU(160mg,0.42mmol,1.2当量)于DMF(8mL)中的溶液在室温下搅拌16h。在减压下浓缩混合物。使用水(30mL)稀释残余物并使用EtOAc(30mL×3)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚:EtOAc,3:1,v/v)纯化残余物以提供灰色固体形式的标题化合物(150mg,0.33mmol,93％产率)。LCMS:[M+H]+463.0。
步骤5：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
将N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-碘-1H-吲哚-7-甲酰胺(150mg,0.32mmol,1当量)、咪唑(66mg,0.97mmol,3当量)、CuI(13mg,0.06mmol,0.2当量)和K2CO3(144mg,0.97mmol,3当量)于DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌16h。在减压下浓缩混合物。使用水(30mL)稀释残余物并使用EtOAc(30mL×3)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚:EtOAc,3:1,v/v)纯化残余物以提供灰色固体形式的标题化合物(4.4mg,0.01mmol,3％产率)。LCMS:[M+H]+403.0；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(br s,1H),8.09-8.06(m,1H),9.09(br s,1H),7.85-7.72(m,3H),7.63-7.45(m,5H),6.71(d,J＝2.8,1H),4.86(s,2H)。
实施例6：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
步骤1：5-碘-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
将5-碘-1H-吲哚-7-甲酸(在实施例5-步骤2中制得，844mg,2.94mmol,1当量)、中间体B1(611mg,3.53mmol,1.2当量)、DIPEA(1.33mL,7.64mmol,2.6当量)、HATU(1.34g,3.53mmol,1.2当量)于DMF(15mL)中的溶液在室温下搅拌6h。在减压下浓缩混合物。使用水(50mL)稀释残余物并使用EtOAc(3×60mL)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过柱(石油醚:EtOAc,3:1,v/v)纯化残余物以提供灰色固体形式的标题化合物(740mg,1.67mmol,56％产率)。LCMS:[M+H]+443.2。
步骤2：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
向5-碘-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(50mg,0.11mmol,1当量)、PdCl2(dppf)2(18.4mg,0.02mmol,0.2当量)、CuI(4.3mg,0.02mmol,0.2当量)和K2CO3(31.2mg,0.23mmol,2当量)于DMF(4mL)中的混合物中添加三丁基(噻唑-5-基)锡烷(63mg,0.17mmol,1.5当量)。将反应混合物在90℃下和氮气氛下搅拌16h。过滤混合物并使用水(100mL)稀释，并且使用EtOAc(3×50mL)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(于MeOH/H2O中的0.1％TFA)纯化残余物以得到黄色固体形式的标题化合物(2.3mg,0.006mmol,5.1％产率)。LCMS:[M+H]+400.1；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.03(s,1H),8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.99-7.95(m,2H),7.39(s,1H),6.54(s,1H),3.91-3.82(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.28-3.25(m,4H),2.07-2.04(m,2H),1.95-1.93(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.33-1.26(m,2H)。
实施例7：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将中间体A2(23g,100mmol,1.0当量)、中间体B1(19.1g,110mmol,1.1当量)、HATU(57.2g,150mmol,1.5当量)和DIPEA(32.4g,250mmol,2.5当量)于DMF(500mL)中的溶液在35℃下搅拌2h。使用水将反应淬灭并使用EtOAc萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过使用ACN/H2O洗脱的制备型HPLC纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(24.8g,64mmol,64％产率)。LCMS:[M+H]+385.15；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.98(s,1H),8.96-8.89(m,1H),8.23(s,1H),8.03(t,J＝4.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),3.99-3.85(m,1H),3.59-3.56(m,2H),3.47-3.42(m,2H),3.33-3.30(m,1H),3.26(s,3H),2.09-1.99(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.71-1.55(m,2H),1.45-1.21(m,2H)。
实施例8：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
步骤1：2-氨基-5-碘-3-甲基苯甲酸甲酯
向2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(1g,6.0mmol,1.0当量)于ACN(50mL)中的溶液中添加NIS(2.7g,12.0mmol,2.0当量)并且将混合物在室温下搅拌1h。浓缩混合物并通过使用EtOAc/石油醚(0-30％)洗脱的硅胶上的快速色谱纯化以提供黄色固体形式的标题化合物(1.2g,68.1％产率)。LCMS:[M+H]+292.10。
步骤2：5-碘-1H-吲唑-7-甲酸甲酯
在0℃下向2-氨基-5-碘-3甲基苯甲酸甲酯(1g,3.4mmol,1.0当量)于CHCl3(40mL)中的溶液中添加Ac2O(807mg,7.9mmol,2.3当量)并且将混合物在室温下搅拌1h。然后在0℃下添加连续亚硝酸叔丁酯(744mg,7.22mmol,2.1当量)和KOAc(100mg,1.019mmol,0.30当量)并且将混合物在回流下搅拌过夜。浓缩混合物并通过使用DCM/石油醚(0-30％)洗脱的硅胶上的快速色谱纯化以提供黄色固体形式的标题化合物(0.8g,77.1％产率)。LCMS:[M+H]+303.00。
步骤3：5-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-7-甲酸
在0℃下向5-碘-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(600mg,1.99mmol,1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中连续添加NaH(79.4mg,1.99mmol,1.0当量，60％)和SEMCl(331.2mg,1.99mmol,1.0当量)并且将混合物在室温下搅拌1h。使用水(10mL)将反应淬灭。使用EtOAc(3×50mL)萃取水层。合并有机层，使用盐水(20mL)洗涤并通过Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过使用EtOAc/石油醚(0-100％)洗脱的硅胶上的快速色谱纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题化合物(300mg,36.1％产率)。LCMS:[M+H]+419.02。
步骤4：5-碘-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
将5-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酸(280mg,0.67mmol,1.0当量)、中间体B1(231.9mg,1.34mmol,2.0当量)、HATU(509.0mg,1.34mmol,2.0当量)和DIPEA(259.5mg,2.01mmol,3.0当量)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并通过使用MeOH/DCM(0-10％)洗脱的硅胶上的快速色谱纯化以提供黄色油状物形式的标题化合物(160mg,41.7％产率)。LCMS:[M+H]+574.15。
步骤5：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
在氮气下，将5-碘-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基环己基)-1((2-三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(140mg,0.25mmol,1.0当量)、Cs2CO3(159.1mg,0.49mmol,2.0当量)、1,10-啡啉(132mg,0.73mmol,3.0当量)和1H-咪唑(99.7mg,1.47mmol,6.0当量)于二噁烷(10mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。浓缩混合物并通过使用MeOH/DCM(0-10％)洗脱的硅胶上的快速色谱纯化以提供黄色油状物形式的标题化合物(40mg,31.9％产率)。LCMS:[M+H]+514.30。
步骤6：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
向5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(35mg,0.068mmol,1.0当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(3mL)并且将混合物在室温下搅拌2h。使用于甲醇中的7M氨将混合物调节至pH8-9。浓缩混合物并通过使用MeOH/DCM(0-10％)洗脱的硅胶上的快速色谱纯化以提供灰白色固体形式的标题化合物(15.3mg,57.4％产率)。LCMS:[M+H]+384.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(t,J＝1.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.18(d,J＝1.9Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(t,J＝1.3Hz,1H),7.15(t,J＝1.1Hz,1H),3.94-3.81(m,1H),3.56(dd,J＝5.9,3.8Hz,2H),3.44(dd,J＝5.9,3.8Hz,2H),3.31-3.28(m,1H),3.26(s,3H),2.07(d,J＝12.1Hz,2H),1.97(d,J＝12.6Hz,2H),1.43(q,J＝11.8Hz,2H),1.28(q,J＝11.2,10.7Hz,2H)。
实施例9：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
步骤1：1-(3-溴-4-硝基苯基)-1H-咪唑
将2-溴-4-氟-1-硝基苯(1000mg,4.55mmol,1.0当量)、1H-咪唑(340mg,5.00mmol,1.1当量)和K2CO3(949mg,6.82mmol,1.5当量)于DMF(12mL)中的溶液在110℃下搅拌2.5h。使用水(20mL)将反应淬灭。使用3×30mL EtOAc萃取所得溶液。通过无水硫酸钠干燥有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用EtOAc/石油醚(3:2)洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(990mg,81％产率)。LCMS:[M+H]+268.00。
步骤2：7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1H-吲哚
在氮和-40℃下，向1-(3-溴-4-硝基苯基)-1H-咪唑(500mg,1.87mmol,1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加0.5M丙-1-烯-2-基溴化镁(15mL,7.46mmol,4.0当量)，将所得溶液在-40℃下进一步搅拌1h。使用NH4Cl饱和水溶液将反应淬灭。使用3×30mL EtOAc萃取所得溶液并且合并有机层，并通过无水硫酸钠干燥。在浓缩之后，将残余物施加于使用EtOAc/石油醚(1:4)洗脱的硅胶柱上以提供浅黄色固体形式的标题化合物(220mg,42.7％)。LCMS:[M+H]+276.05。
步骤3：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺
将7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1H-吲哚(200mg,0.72mmol,1.0当量)、中间体B1(502mg,2.9mmol,4.0当量)、TEA(146.6mg,1.45mmol,2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(53mg,0.072mmol,0.1当量)于DMSO(2mL)中的溶液在90℃和CO(2atm)气氛下搅拌6h。使用水将反应淬灭。使用3×30mL EtOAc萃取所得溶液。通过无水硫酸钠干燥有机层并在真空下浓缩。通过使用ACN/H2O洗脱的制备型HPLC纯化粗产物(80mg)以提供白色固体形式的标题化合物(20mg,7％)。LCMS:[M+H]+397.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.35(d,J＝7.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.75(d,J＝10.7Hz,2H),7.70(s,1H),7.12(s,1H),6.25(s,1H),3.87(dd,J＝7.7,4.0Hz,1H),3.58-3.53(m,2H),3.46-3.41(m,2H),3.30～3.28(m,1H),3.25(s,3H),2.44(s,3H),2.06(d,J＝12.2Hz,2H),1.95(d,J＝12.6Hz,2H),1.42(q,J＝11.8Hz,2H),1.26(q,J＝11.8Hz,2H)。
实施例10：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶-4-胺
将2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(2.5g,14.4mmol,1当量)、1H-咪唑(1.96g,28.81mmol,2当量)和K2CO3(3.98g,28.81mmol,2当量)于DMF(10mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。使用水将所得溶液淬灭，并且通过过滤收集固体以提供黄色粗制固体形式的标题化合物(3g)。LCMS(ESI,m/z):206.18[M+H]+。
步骤2：4-溴-2-(1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶
向2-(1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶-4-胺(3g,14.62mmol,1当量)和CuBr2(4.9g,21.93mmol,1.5当量)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(2.57g,21.93mmol,1.5当量)。将所得溶液在65℃下搅拌1h。浓缩所得混合物并通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(1.6g,40.6％)。LCMS(ESI,m/z):269.06[M+H]+。
步骤3：7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在氮和-78℃下，向4-溴-2-(1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(1.6g,5.95mmol,1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加1M乙烯基溴化镁(23.8mL,23.79mmol,4.0当量)，并且将所得溶液在-78℃下搅拌2h。使用NH4Cl饱和水溶液将所得溶液淬灭。在浓缩之后，将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(45:55)洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(180mg,11.5％)。LCMS(ESI,m/z):263.10[M+H]+。
步骤4：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
在一氧化碳下，将7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(180mg,0.68mmol,1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(100.1mg,0.14mmol,0.2当量)和TEA(276.9mg,2.74mmol,4.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液在70℃下搅拌2h。在真空下浓缩所得混合物并通过使用CH3CN/H2O纯洗脱的C18反相色谱化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(50mg,30％)。LCMS(ESI,m/z):243.24[M+H]+。
步骤5：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸
向5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(30mg,0.12mmol,1.0当量)于MeOH/H2O(1mL/0.2mL)中的溶液中添加NaOH(9.9mg,0.25mmol,2.0当量)，并且将所得溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物并通过使用CH3CN/H2O洗脱的C18反相纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(10mg,35％)。LCMS(ESI,m/z):229.21[M+H]+。
步骤6：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸(15mg,0.066mmol,1当量)、中间体B1(11.4mg,0.066mmol,1当量)、HATU(25mg,0.066mmol,1.0当量)和DIPEA(17mg,0.13mmol,2.0当量)于DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。通过使用CH3CN/H2O洗脱的C18反相纯化所得混合物以提供白色固体形式的标题化合物(5mg,20％)。LCMS:384.25[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.52(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(d,J＝1.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.19(t,J＝1.2Hz,1H),6.69(d,J＝3.3Hz,1H),4.02-3.98(m,1H),3.70-3.61(m,2H),3.59-3.51(m,2H),3.46-3.38(m,4H),2.21-2.08(m,4H),1.59-1.34(m,4H)。
实施例11：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
步骤1：5-溴-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯
在氮气下，向5-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(1g,3.85mmol,1当量)于THF(15mL)中的溶液中添加丙-1-烯-2-基溴化镁(2.23g,15.38mmol,4.0当量)，并且将所得溶液在-50℃下搅拌2h。使用NH4Cl饱和水溶液将溶液淬灭并使用3×30mL EtOAc萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(160mg,15.1％产率)。LCMS(ESI,m/z):268.00[M+H]+。
步骤2：2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯
在氮气下，向5-溴-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(70mg,0.26mmol,1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(76mg,0.10mmol,0.4当量)、CuI(15mg,0.078mmol,0.3当量)和Na2CO3(55mg,0.52mmol,2.0当量)于DMF(4mL)中的溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(110mg,0.52mmol,2.0当量)。将溶液在80℃下搅拌2h。使用H2O将溶液淬灭。过滤出固体。使用3×10mL EtOAc萃取所得混合物。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相纯化粗产物以提供褐色固体形式的标题化合物(30mg,42％产率)。LCMS(ESI,m/z):273.32[M+H]+。
步骤3：2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酸
向2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(30mg,0.11mmol,1当量)于THF/H2O(2mL/0.4mL)中的溶液中添加NaOH(9mg,0.22mmol,2.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌6h。使用2M HCl将pH值调节至4。过滤出固体以提供褐色固体形式的标题化合物(22mg,77％产率)。LCMS(ESI,m/z):259.30[M+H]+。
步骤4：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
将2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酸(22mg,0.085mmol,1当量)、(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲胺(19.7mg,0.10mmol,2.0当量)、HATU(32.4mg,0.085mmol,1.0当量)和DIPEA(22.0mg,0.17mmol,2.0当量)于DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌40min。使用H2O将所得溶液淬灭并使用3×10mL EtOAc萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(11.8mg,32％产率)。LCMS(ESI,m/z):434.00[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.89(d,J＝0.8Hz,2H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.91-7.81(m,2H),7.69-7.54(m,3H),7.50(t,J＝9.0Hz,1H),4.87(m,2H),2.51(s,3H)。
实施例12：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：6-(1H-咪唑-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺
将6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(10.0g,57.8mmol,1.0当量)、K2CO3(16.0g,115.6mmol,2.0当量)和1H-咪唑(11.3g,173.4mmol,3.0当量)于NMP(100mL)中的溶液在80℃下搅拌5h。使用1000mL水稀释反应液，通过过滤收集固体以提供浅褐色粗制固体形式的标题化合物(12g)。LCMS(ESI,m/z):206.18[M+H]+。
步骤2：2-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-3-硝基吡啶
向6-(1H-咪唑-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(8g,39.0mmol,1.0当量)和CuBr2(13.1g,58.5mmol,1.5当量)于CH3CN(100mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(6.8g,58.5mmol,1.5当量)。将所得溶液在65℃下搅拌12h。使用水将所得溶液淬灭并通过过滤收集固体。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相进一步纯化粗产物以提供浅黄色固体形式的标题化合物(2.4g,13.9％)。LCMS(ESI,m/z):269.06[M+H]+。
步骤3：7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在氮和-60℃下，向2-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-3-硝基吡啶(1.2g,4.46mmol,1当量)于THF(50mL)中的溶液中添加溴(乙烯基)镁(15.6mL,15.60mmol,3.5当量)，并且将所得溶液在此温度下搅拌3h。使用NH4Cl饱和水溶液将所得溶液淬灭并使用3×100mL EtOAc萃取。合并有机层并使用1×100mL盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相纯化粗产物以提供褐色固体形式的标题化合物(80mg,6％)。LCMS(ESI,m/z):263.10[M+H]+。
步骤4：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯
在一氧化碳下，将7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(170mg,0.65mmol,1.0当量)、TEA(192mg,1.9mmol,2.9当量)和Pd(dppf)Cl2(46mg,0.063mmol,0.10当量)于CH3OH(10mL)中的溶液在70℃下搅拌12h。在真空下浓缩所得混合物且将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚洗脱的硅胶柱上以提供褐色固体形式的标题化合物(60mg,38％)。LCMS(ESI,m/z):243.24[M+H]+。
步骤5：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸
向5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(60mg,0.25mmol,1.0当量)于MeOH/H2O(5.0mL/1mL)中的溶液中添加NaOH(29.7mg,0.74mmol,3.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌40min。使用3mL水稀释所得溶液。使用HCl(1M)将溶液的pH值调节至4。通过过滤收集固体以提供浅黄色固体形式的标题化合物(34mg,60％)。LCMS(ESI,m/z):229.21[M+H]+。
步骤6：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(35mg,0.15mmol,1.0当量)、中间体B1(32mg,0.18mmol,1.2当量)、HATU(58mg,0.15mmol,1.0当量)和DIPEA(39.6mg,0.31mmol,2.0当量)于DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌40min。使用水将所得混合物淬灭并使用3×10mL EtOAc萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(13mg,23％)。LCMS(ESI,m/z):384.20[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.71(d,J＝1.4Hz,1H),8.02-7.99(m,2H),7.71(dd,J＝3.1,1.2Hz,1H),7.17(d,J＝1.5Hz,1H),6.71(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),4.08-3.97(m,1H),3.74-3.62(m,2H),3.60-3.51(m,2H),3.44-3.36(m,4H),2.27-1.94(m,4H),1.73-1.54(m,2H),1.52-1.26(m,2H)。
实施例13：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
步骤1：2-氨基-5-碘-3-硝基苯甲酸甲酯
将2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(4.0g,20.39mmol,1.0当量)和NIS(6.88g,30.59mmol,1.5当量)于AcOH(60mL)中的溶液在室温下搅拌2h。然后使用亚硫酸钠饱和水溶液将反应淬灭。使用碳酸氢钠饱和水溶液将溶液的pH值调节至8。通过过滤收集固体以提供黄色固体形式的标题化合物(6g,91％)。LCMS(ESI,m/z):323[M+H]+。
步骤2：2,3-二氨基-5-碘苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(6.0g,18.63mmol,1.0当量)、Fe(1.6g,27.95mmol,1.50当量)和H2O(50mL)于EtOH(200mL)中的溶液在80℃下搅拌25min。过滤出不溶性固体。浓缩所得混合物，并且将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚洗脱的硅胶柱上以提供红色固体形式的标题化合物(4.2g,77％)。LCMS(ESI,m/z):293.0[M+H]+。
步骤3：5-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
将2,3-二氨基-5-碘苯甲酸甲酯(4.2g,14.38mmol,1.0当量)、1,1,1-三乙氧基乙烷(7.0g,43.14mmol,3.0当量)和H2SO4(139.6mg,1.44mmol,0.10当量)于MeOH(15mL)中的溶液在室温下搅拌2h。浓缩所得混合物。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚洗脱的硅胶柱上。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱进一步纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(2.23g,49％)。LCMS(ESI,m/z):317.0[M+H]+。
步骤4：2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
在氮气下，将5-碘-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(300.0mg,0.95mmol,1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(321mg,1.52mmol,1.6当量)、Pd(dppf)Cl2(69mg,0.095mmol,0.10当量)、CuI(18.1mg,0.095mmol,0.10当量)和CsF(288.3mg,1.90mmol,2.0当量)于DMF(5mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。过滤出不溶性固体。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化残余物以提供白色固体形式的标题化合物(128mg,49％)。LCMS(ESI,m/z):274.2[M+H]+。
步骤5：2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
将2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(128mg,0.47mmol,1.0当量)、NaOH(94mg,2.34mmol,5.0当量)和H2O(1.5mL)于MeOH(4.5mL)中的溶液在室温下搅拌3h。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至6。在浓缩之后，将粗产物施加于使用二氯甲烷/甲醇的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(110mg,90.6％)。LCMS(ESI,m/z):260.1[M+H]+。
步骤6：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
将2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸(105mg,0.41mmol,1.0当量)、中间体B1(84mg,0.47mmol,1.2当量)、DIPEA(157mg,1.22mmol,3.0当量)和HATU(231mg,0.61mmol,1.5当量)于DMF(3.5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。然后通过添加0.1mL乙醇胺来将反应淬灭。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(80mg,47％)。LCMS:[M+H]+415.20。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),9.75(s,1H),9.08(d,J＝0.7Hz,1H),8.34(d,J＝0.8Hz,1H),8.00(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),3.89-3.85(m,1H),3.59-3.51(m,2H),3.50-3.40(m,2H),3.36-3.30(m,1H),3.26(s,3H),2.59(s,3H),2.01(d,J＝9.0Hz,4H),1.47-1.27(m,4H)。
实施例14：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺
步骤1：2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-7H-嘌呤
在氮气下，将2,6-二氯-7H-嘌呤(3.78g,20.00mmol,1.0当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.67g,24.00mmol,1.2当量)和Pd(PPh3)2Cl2(1.4g,2.00mmol,0.10当量)于DMF(30mL)中的溶液在80℃下搅拌18h。然后使用KF饱和水溶液将反应淬灭。过滤出不溶性固体。使用EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物施加于使用(DCM:MeOH，10:1)洗脱的硅胶柱上以提供标题化合物(3g,67％产率)。LCMS:[M+H]+225.1。
步骤2：2-氯-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯
将2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-7H-嘌呤(2.24g,9.97mmol,1.0当量)、KMnO4(315mg,1.99mmol,0.20当量)、NaIO4(10.7g,49.86mmol,5.0当量)和H2O(40mL)于二噁烷(40mL)中的溶液在室温下搅拌18h。使用水(100mL)稀释所得溶液，并使用DCM萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗制标题化合物(1g,44％产率)。LCMS:[M+H]+227.1。
步骤3：2-氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯
将2-氯-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(460mg,2.03mmol,1.0当量)、[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(406mg,2.44mmol,1.20当量)和NaH(60％,160mg,4.06mmol,2.0当量)于DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌2h。然后使用水将反应淬灭。使用EtOAc萃取所得溶液。通过Na2SO4干燥有机层并在减压下浓缩。通过使用石油醚/EtOAc(1/1)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(400mg,56％产率)。LCMS:[M+H]+357.1。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯
在氮气下，将2-氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(200mg,0.56mmol,1.0当量)、1H-咪唑(191mg,2.80mmol,5.0当量)、Pd2(dba)3(77mg,0.084mmol,0.15当量)、tBuXphos(60mg,0.14mmol,0.25当量)和K3PO4(238mg,1.12mmol,2.0当量)于甲苯(6mL)中的溶液在110℃下搅拌3h。使用水将反应淬灭。使用EtOAc萃取所得溶液。通过Na2SO4干燥有机层并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(DCM:MeOH，10:1)纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(210mg,96％产率)。LCMS:[M+H]+389.20。
步骤5：2-(1H-咪唑-1-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-甲酸
将2-(1H-咪唑-1-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(210mg,0.54mmol,1.0当量)和NaOH(65mg,1.62mmol,3.0当量)于H2O(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液在室温下搅拌4h。使用1M HCl将溶液的pH值调节至5。使用n-BuOH萃取所得溶液。浓缩有机层以提供白色固体形式的粗制标题化合物(160mg,82％产率)。LCMS:[M+H]+361.15。
步骤6：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-甲酸(120mg,0.33mmol,1.0当量)、中间体B1(69mg,0.40mmol,1.2当量)、HATU(165mg,0.43mmol,1.3当量)和DIPEA(86mg,0.67mmol,2.0当量)于DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在浓缩之后，通过制备型HPLC纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(130mg,75％产率)。LCMS:[M+H]+516.30。
步骤7：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺(120mg,0.23mmol,1.0当量)于DCM(10mL)和TFA(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在浓缩之后，通过制备型HPLC纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(47mg,52％产率)。LCMS:[M+H]+386.25；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),9.01-8.91(m,2H),8.79(s,1H),8.24(s,1H),7.15(s,1H),3.91(d,J＝10.2Hz,1H),3.56(dd,J＝5.9,3.8Hz,2H),3.43(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.28-3.23(m,4H),2.07(d,J＝12.3Hz,2H),1.89(d,J＝12.8Hz,2H),1.66(d,J＝12.6Hz,1H),1.58(d,J＝12.3Hz,1H),1.32(d,J＝12.2Hz,1H),1.24(d,J＝11.9Hz,1H)。
实施例15：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-硝基吡啶
将6-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(3.0g,13.82mmol,1.0当量)、K2CO3(3.8g,27.71mmol,2.0当量)和1H-咪唑(1.9g,27.62mmol,2.0当量)于DMF(15mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。使用水将所得溶液淬灭并使用3×100mL EtOAc萃取。合并有机层并使用100mL盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，并且然后将残余物施加于使用EtOAc/石油醚洗脱的硅胶柱上以提供标题化合物(1.03g,37％)LCMS:205.19[M+H]+。
步骤2：6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-硝基吡啶(1.03g,5.04mmol,1.0当量)和Pd/C(100mg,0.94mmol,0.19当量)于MeOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌2h且过滤出固体。在真空下浓缩所得溶液以提供褐色固体形式的标题化合物(810mg,92％)。LCMS(ESI,m/z):175.21[M+H]+。
步骤3：4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(520mg,2.99mmol,1.0当量)和NBS(797mg,4.48mmol,1.5当量)于TFA(10mL)中的溶液在0℃下搅拌1.5h。使用30mL冰水稀释混合物，并且使用20％NaOH将pH调节至8。使用3×30mL EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用H2O/ACN洗脱的C18反相色谱纯化残余物以提供黄色固体形式的标题化合物(460mg,61％)。LCMS(ESI,m/z):253.10[M+H]+。
步骤4：7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
将4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(460mg,1.82mmol,1.0当量)、乙酸酐(930mg,9.11mmol,5.0当量)和KOAc(54mg,0.55mmol,0.30当量)于CHCl3(20mL)中的溶液在0℃下于水/冰浴中搅拌2h。然后添加亚硝酸异戊酯(534mg,4.56mmol,2.5当量)并且将所得溶液在0℃下搅拌30min，并在60℃下再搅拌3h。在真空下浓缩所得混合物且将残余物施加于使用EtOAc洗脱的硅胶柱上以提供褐色固体形式的标题化合物(350mg 73％)。LCMS(ESI,m/z):264.09[M+H]+。
步骤5：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸甲酯
在一氧化碳气氛下，将7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(220mg,0.83mmol,1.0当量)、TEA(250mg,2.47mmol,3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(61mg,0.084mmol,0.10当量)于MeOH(10mL)中的溶液在70℃下搅拌12h。在真空下浓缩所得溶液并施加于使用EtOAc洗脱的硅胶柱上以提供浅黄色固体形式的标题化合物(73mg,36％)。LCMS(ESI,m/z):244.23[M+H]+。
步骤6：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸
向5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸甲酯(73mg,0.30mmol,1.0当量)于MeOH(3.0mL)中的溶液中添加于H2O(0.6mL)中的NaOH(36mg,0.90mmol,3.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌40min，并且然后在真空下浓缩并使用1mL水稀释。使用1M HCl将pH调节至4，并且然后通过过滤收集固体以提供浅黄色固体形式的标题化合物(40mg,58％)。LCMS(ESI,m/z):230.20[M+H]+。
步骤7：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸(40mg,0.18mmol,1.0当量)、HATU(66mg,0.18mmol,1.0当量)、DIPEA(45mg,0.35mmol,2.0当量)和(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲胺(34mg,0.18mmol,1.0当量)于DMF(2.0mL)中的溶液在室温下搅拌40min。使用水将反应淬灭并使用3×10mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，并且然后通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相纯化残余物以提供白色固体形式的标题化合物(26mg,37％)。LCMS(ESI,m/z):405.05[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H),9.41(s,1H),8.55-8.36(m,2H),8.13(s,1H),7.95(t,J＝1.3Hz,1H),7.68(d,J＝5.5Hz,3H),7.15(t,J＝1.2Hz,1H),4.81(d,J＝4.3Hz,2H)。
实施例16：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基-5-硝基吡啶
将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(5.0g,28.98mmol,1.0当量)、K2CO3(8.0g,58.03mmol,2.0当量)和1H-咪唑(4.0g,58.02mmol,2.0当量)于DMF(20mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。使用水将所得溶液淬灭并使用3×100mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并使用100mL盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc洗脱的硅胶柱上以提供褐色固体形式的标题化合物(1.3g,22％)。LCMS(ESI,m/z):205.19[M+H]+。
步骤2：6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-胺
在氢气氛下，将2-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.30g,6.37mmol,1.0当量)和Pd/C(130mg,1.22mmol,0.19当量)于MeOH(30mL)中的溶液在室温下搅拌4h。过滤出固体并然后在真空下浓缩所得混合物以提供粗制褐色固体形式的标题化合物(1.17g)。LCMS(ESI,m/z):175.21[M+H]+。
步骤3：2-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-胺
将6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-胺(550mg,3.16mmol,1.0当量)和NBS(843mg,4.74mmol,1.5当量)于TFA(6.0mL)中的溶液在0℃下搅拌1.5h。使用冰水将所得溶液淬灭。通过NaOH(15％于水中)将所得溶液的pH值调节至8。使用3×30mL EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用H2O/ACN洗脱的C18反相纯化粗产物以提供浅黄色固体形式的标题化合物(360mg,45％)。LCMS(ESI,m/z):253.10[M+H]+。
步骤4：7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将2-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-胺(360mg,1.42mmol,1.0当量)和Ac2O(728mg,7.13mmol,5.0当量)于CHCl3(15mL)中的溶液在0℃下搅拌2h。添加KOAc(42mg,0.43mmol,0.30当量)和亚硝酸异戊酯(418.0mg,3.57mmol,2.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌30min并在60℃下搅拌3h。在真空下浓缩所得混合物且然后将残余物施加于使用EtOAc洗脱的硅胶柱上以提供褐色固体形式的标题化合物(340mg,91％)。LCMS(ESI,m/z):264.09[M+H]+。
步骤5：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3.4-c]吡啶-7-甲酸甲酯
在一氧化碳气氛下，将7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(230mg,0.87mmol,1.0当量)、TEA(265mg,2.62mmol,3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(64mg,0.087mmol,0.10当量)于MeOH(10mL)中的溶液在70℃下搅拌12h。在真空下浓缩所得混合物，并且将粗制混合物施加于使用EtOAc洗脱的硅胶柱上以提供浅黄色固体形式的标题化合物(100mg,47％)。LCMS(ESI,m/z):244.23[M+H]+。
步骤6：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸
向5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸甲酯(100mg,0.41mmol,1.0当量)于MeOH/H2O(4.0mL/0.8mL)中的溶液中添加NaOH(49mg,1.23mmol,3.0当量)，将所得溶液在室温下搅拌30min。使用3mL水稀释所得溶液。使用1M HCl将pH值调节至4，并且通过过滤收集固体以提供黄色固体形式的标题化合物(64mg,68％)。LCMS(ESI,m/z):230.20[M+H]+。
步骤7：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
向5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(65mg,0.28mmol,1.0当量)、HATU(108mg,0.28mmol,1.0当量)和DIPEA(73mg,0.57mmol,2.0当量)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加中间体B1(49.1mg,0.28mmol,1.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌40min。使用水将所得混合物淬灭并使用3×20mL EtOAc萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用H2O/ACN洗脱的C18反相纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(46.9mg,43％)。LCMS(ESI,m/z):385.25[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),8.93(d,J＝1.3Hz,1H),8.74(d,J＝8.7Hz,1H),8.37(dd,J＝2.8,1.0Hz,2H),8.23(s,1H),7.16(s,1H),4.05-3.79(m,1H),3.57(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.44(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.34-3.30(m,4H),2.08(d,J＝12.3Hz,2H),1.90(d,J＝11.9Hz,2H),1.64(m,2H),1.29(m,2H)。
实施例17：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：5-硝基-2-(噻唑-5-基)异烟酸。
将2-氯-5-硝基异烟酸(1.00g,4.94mmol,1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(1.58g,7.49mmol,1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(362mg,0.50mmol,0.10当量)、CuI(190mg,1.0mmol,0.20当量)和K2CO3(1.4g,9.91mmol,2.0当量)于DMF(20mL)中的溶液在80℃下搅拌5h。在反应完成且使反应混合物冷却至室温之后，通过过滤收集固体以提供灰色固体形式的标题化合物(700mg,56％)。LCMS(ESI,m/z):252.22[M+H]+。
步骤2：5-硝基-2-(噻唑-5-基)异烟酸甲酯
将5-硝基-2-(噻唑-5-基)异烟酸和SOCl2(10mL)于CH3OH(30mL)中的溶液在70℃下搅拌12h，在真空下浓缩所得溶液，并且将残余物施加于使用EtOAc/石油醚洗脱的硅胶柱上以提供浅黄色固体形式的标题化合物(343mg,68％)。LCMS(ESI,m/z):266.24[M+H]+。
步骤3：5-氨基-2-(噻唑-5-基)异烟酸甲酯
在氢气氛下，将5-硝基-2-(噻唑-5-基)异烟酸甲酯(360mg,1.36mmol,1.0当量)和Pd/C(36mg,0.34mmol,0.25当量)于CH3OH(10mL)中的溶液在室温下搅拌10h。过滤出固体并在真空下浓缩所得溶液以提供浅褐色固体形式的标题化合物(300mg,94％)。LCMS(ESI,m/z):236.26[M+H]+。
步骤4：3-氨基-2-溴-6-(噻唑-5-基)异烟酸甲酯
将5-氨基-2-(噻唑-5-基)异烟酸甲酯(300mg,1.28mmol,1.0当量)和NBS(273mg,1.53mmol,1.2当量)于TFA(5mL)中的溶液在0℃下搅拌1.5h。使用水将所得溶液淬灭，并且通过NaOH(15％于水中)将pH调节至8。使用3×20mL EtOAc萃取所得混合物，并且合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用H2O/ACN洗脱的C18反相纯化残余物以提供浅黄色固体形式的标题化合物(80mg,20％)。LCMS(ESI,m/z):314.16[M+H]+。
步骤5：3-氨基-2-甲基-6-(噻唑-5-基)异烟酸甲酯
将3-氨基-2-溴-6-(噻唑-5-基)异烟酸甲酯(86mg,0.27mmol,1.0当量)、K2CO3(76mg,0.55mmol,2.0当量)、X-Phos(26mg,0.055mmol,0.20当量)、Pd2(dba)3(25mg,0.027mmol,0.10当量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(207mg,1.65mmol,6.0当量)和H2O(0.5mL)于t-BuOH(6mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。浓缩所得溶液，并且将残余物施加于使用EtOAc/石油醚洗脱的硅胶柱上以提供浅褐色固体形式的标题化合物(56mg,82％)。LCMS(ESI,m/z):250.29[M+H]+。
步骤6：5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将3-氨基-2-甲基-6-(噻唑-5-基)异烟酸甲酯(50mg,0.20mmol,1.0当量)、乙酸酐(102mg,1.0mmol,5.0当量)和KOAc(5.5mg,0.04mmol,0.2当量)于CHCl3(5.0mL)中的溶液在0℃下搅拌1.5h，并且然后逐滴添加亚硝酸异戊酯(58.0mg,0.50mmol,2.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌20min并在60℃下再搅拌2h。在真空下浓缩所得溶液，并且将残余物施加于使用EtOAc/石油醚的硅胶柱上以提供浅黄色固体形式的标题化合物(60mg)。粗制固体未经额外纯化即继续使用。LCMS(ESI,m/z):261.27[M+H]+。
步骤7：5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸
向5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸甲酯(60mg,0.23mmol,1.0当量)于CH3OH/H2O(3.0mL/0.5mL)中的溶液中添加NaOH(28mg,0.69mmol,3.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌40min，并且然后使用2mL水稀释所得溶液。使用1M HCl将所得溶液的pH调节至4，并且通过过滤收集固体以提供浅黄色固体形式的标题化合物(25mg,44％)。LCMS(ESI,m/z):247.24[M+H]+。
步骤8：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酰胺
将5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸(20mg,0.08mmol,1.0当量)、中间体B1(14mg,0.081mmol,1.0当量)、HATU(31mg,0.081mmol,1.0当量)和DIPEA(32mg,0.24mmol,3.0当量)于DMF(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌40min，并且通过使用H2O/ACN洗脱的C18反相纯化所得溶液以提供白色固体形式的标题化合物(8.4mg,26％)。LCMS(ESI,m/z):402.25[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ9.11(d,J＝9.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.45(d,J＝9.1Hz,1H),8.38(d,J＝4.5Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.69-3.66(m,2H),3.57-3.54(m,2H),3.42-3.32(m,4H),2.28-2.12(m,4H),1.59-1.41(m,4H)。
实施例18：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
在氮气氛下，将2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(4.08g,19.9mmol,1.0当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.62g,23.88mmol,1.2当量)和Pd(PPh3)2Cl2(1.40g,1.99mmol,0.10当量)于DMF(40mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。将所得溶液冷却至室温并使用KF饱和水溶液淬灭。过滤出不溶性固体。使用EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物施加于使用(DCM:MeOH，10:1)洗脱的硅胶柱上以提供标题化合物(3.5g,73％产率)。LCMS:[M+H]+241.1。
步骤2：2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯
将2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(2.40g,9.97mmol,1.0当量)、KMnO4(630.3mg,3.99mmol,0.40当量)和NaIO4(10.66g,49.85mmol,5.0当量)于H2O(50mL)和二噁烷(50mL)中的溶液在室温下搅拌16h。使用水将所得溶液淬灭并使用EtOAc萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc:石油醚(2:3)洗脱的硅胶柱上以提供标题化合物(500mg,21％产率)。LCMS:[M+H]+243.1。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯
在氮气下，将2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(243mg,1.00mmol,1.0当量)、1H-咪唑(340mg,5.00mmol,5.0当量)、Pd2(dba)3(136mg,0.15mmol,0.15当量)、tBuXphos(85mg,0.20mmol,0.20当量)、K3PO4(420mg,2.00mmol,2.0当量)于甲苯(10mL)中的溶液在110℃下搅拌3h。使用水将反应淬灭并使用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过使用(DCM:MeOH，10:1)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(220mg,81％产率)。LCMS:[M+H]+275.1。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸
将2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(220mg,0.80mmol,1.0当量)、NaOH(96mg,2.41mmol,3.0当量)于H2O(4mL)和MeOH(4mL)中的混合物在室温下搅拌2h。使用1M HCl将溶液的pH值调节至5。使用10mL n-BuOH萃取所得溶液。浓缩有机层以提供白色固体形式的粗制标题化合物(200mg)。[M+H]+247.1。
步骤5：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(123mg,0.50mmol,1.0当量)、中间体B1(87mg,0.50mmol,1.0当量)、HATU(228mg,0.60mmol,1.2当量)和DIPEA(129mg,1.00mmol,2.0当量)于DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩所得溶液。通过使用ACN/H2O洗脱的制备型HPLC纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(43.1mg,21％产率)。LCMS:[M+H]+402.05；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),9.14(d,J＝8.6Hz,1H),8.74(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(t,J＝1.4Hz,1H),7.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.28(d,J＝1.7Hz,1H),4.10-3.99(m,1H),3.58(dd,J＝6.0,3.7Hz,2H),3.46-3.32(m,6H),2.10(d,J＝12.3Hz,2H),1.91(d,J＝13.2Hz,2H),1.69(d,J＝13.4Hz,1H),1.60(d,J＝11.9Hz,1H),1.39-1.25(m,2H)。
实施例19：2-(氨基甲基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
步骤1：1-(3-溴-4-硝基苯基)-1H-咪唑
将2-溴-4-氟-1-硝基苯(11.00g,50.00mmol,1.0当量)、1H-咪唑(4.80g,70.51mmol,1.41当量)和K2CO3(6.90g,49.93mmol,1.0当量)于DMF(50mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。使用水将反应淬灭。通过过滤收集固体以提供浅黄色固体形式的标题化合物(12.9g,96％产率)。LCMS:[M+H]+268.00。
步骤2：2-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺
将1-(3-溴-4-硝基苯基)-1H-咪唑(1.60g,5.97mmol,1.0当量)、NH2NH2.H2O(5.0mL,99.90mmol,17.2当量)和雷尼镍(Raney Ni)(0.50g,5.85mmol,0.98当量)于EtOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌4h。在过滤之后，浓缩滤液并通过使用EtOAc/石油醚(4/1)洗脱的硅胶色谱纯化以提供白色固体形式的标题化合物(1.0g,70％产率)。LCMS:[M+H]+237.99。
步骤3：2-溴-4-(1H-咪唑-1-基)-6-碘苯胺
将2-溴-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺(11.00g,46.20mmol,1.0当量)和NIS(10.4g,46.2mmol,1.0当量)于TFA(100mL)中的溶液在室温下搅拌2天。使用水将反应淬灭并使用3×200mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过使用EtOAc/石油醚(1/1)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题化合物(14.0g,83％产率)。LCMS:[M+H]+363.89。
步骤4：(3-(2-氨基-3-溴-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，将2-溴-4-(1H-咪唑-1-基)-6-碘苯胺(7.28g,20.00mmol,1.0当量)、丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(3.11g,20.04mmol,1.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.40g,1.99mmol,0.10当量)、CuI(0.38g,2.00mmol,0.10当量)和1,1,3,3-四甲基胍(10.0mL)于DMF(100mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。使用水将反应淬灭并使用3×200mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过使用EtOAc/石油醚(1/1)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物以提供黄色油状物形式的标题化合物(4.5g,58％产率)。LCMS:[M+H]+391.07。
步骤5：((7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-(2-氨基-3-溴-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.86g,4.75mmol,1.0当量)和NaAuCl4.2H2O(80mg,0.20mmol,0.04当量)于EtOH(30mL)中的混合物在80℃下搅拌2天。在浓缩之后，通过使用EtOAc/石油醚(1/1)洗脱的硅胶色谱纯化混合物以提供黄色固体形式的标题化合物(700mg,38％产率)。LCMS:[M+H]+391.07。
步骤6：((7-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，将((7-溴-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(560mg,1.43mmol,1.0当量)、二氰基锌(336mg,2.86mmol,2.0当量)和Pd(PPh3)4(165mg,0.14mmol,0.10当量)于DMF(10mL)中的混合物在90℃下搅拌2h。使用水将反应淬灭并使用3×50mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过使用EtOAc/石油醚(1/1)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(360mg,75％)。LCMS:[M+H]+338.15。
步骤7：2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-7-甲酸
将((7-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(337mg,1mmol,1.0当量)、KOH(1.68g,29.94mmol,30当量)和H2O(4.0mL,0.006mmol,0.11当量)于EtOH(40mL)中的混合物在80℃下搅拌1天。使用2M HCl将溶液的pH值调节至4并使用3×50mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(100mg,28％)。LCMS:[M+H]+357.15。
步骤8：((5-(1H-咪唑-1-基)-7-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-7-甲酸(100mg,0.28mmol,1.0当量)、DIPEA(108mg,0.84mmol,3当量)、HATU(129mg,0.34mmol,1.2当量)和中间体B1(59mg,0.34mmol,1.2当量)于DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌1h。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(120mg,84％)。LCMS:[M+H]+512.28。
步骤9：2-(氨基甲基)-5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
将((5-(1H-咪唑-1-基)-7-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.24mmol,1.0当量)和TFA(1.0mL)于DCM(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌1h。在浓缩之后，通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(26.5mg,28％)。LCMS:[M+H]+412.10。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.12(t,J＝1.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(t,J＝1.4Hz,1H),7.18(t,J＝1.2Hz,1H),6.61(s,1H),4.15(d,J＝0.8Hz,2H),4.04-3.93(m,1H),3.70-3.64(m,2H),3.59-3.52(m,2H),3.39(s,3H),3.44-3.33(m,1H),2.17(d,J＝11.6Hz,2H),2.09(d,J＝12.4Hz,2H),1.54-1.45(m,4H)。
实施例20：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
在氮气下，将2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(10.0g,48.77mmol,1.0当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(21.1g,58.52mmol,1.2当量)和Pd(PPh3)2Cl2(3.42g,4.88mmol,0.1当量)于DMF(150mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。过滤出固体。使用水将反应淬灭，并且使用2×100mL EtOAc萃取所得溶液并合并有机层，并且在真空下浓缩。使用2×10mL EtOH洗涤所得固体以提供白色固体形式的标题化合物(2.5g,21％产率)。LCMS:[M+H]+241.01。
步骤2：4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
将2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(2.40g,9.97mmol,1.0当量)、5-(三丁基锡烷基)-1,3-噻唑(5.60g,14.96mmol,1.5当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.70g,0.99mmol,0.1当量)于DMF(30mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。使用水将反应淬灭。使用2×30mL EtOAc萃取所得溶液，并且通过硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将残余物施加于使用EtOAc/石油醚(1:3)洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(900mg,31％产率)。LCMS:[M+H]+290.03。
步骤3：2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯
将4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.10g,3.80mmol,1.0当量)、KMnO4(0.24g,1.52mmol,0.4当量)、NaIO4(4.07g,19.01mmol,5当量)于H2O(12mL)和二噁烷(12mL)中的溶液在室温下搅拌1h。使用水将反应淬灭。使用3×20mL EtOAc萃取所得溶液，并且合并有机层，通过硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用2×10mL EtOH洗涤所得固体以提供白色固体形式的标题化合物(400mg,36.1％产率)。LCMS:[M+H]+292.01。
步骤4：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
在氮气下，将2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(150mg,0.52mmol,1.0当量)、1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲胺(149mg,0.77mmol,1.5当量)、AlMe3(74mg,1.03mmol,2当量)于甲苯(2mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。使用2×20mL EtOAc萃取所得溶液，并且合并有机层，通过硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用ACN/H2O洗脱的制备型HPLC纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(74mg,33％产率)。LCMS:[M+H]+439.10。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(t,J＝5.5Hz,1H),9.25(d,J＝0.8Hz,1H),9.03(d,J＝0.8Hz,1H),8.66(d,J＝5.6Hz,1H),7.70-7.55(m,4H),4.85(d,J＝5.4Hz,2H)。
实施例21：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：5-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)噻唑
将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(1.50g,8.69mmol,1.00当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(2.20g,10.43mmol,1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(636mg,0.87mmol,0.1当量)、KF(2.52g,43.46mmol,5.00当量)和CuI(331mg,1.74mmol,0.20当量)于DMF(15mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。使用水将所得溶液淬灭并使用3×150mL EtOAc萃取。合并有机层，使用250mL盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚洗脱的硅胶柱上以提供褐色固体形式的标题化合物(1.46g,60％)。LCMS(ESI,m/z):222.23[M+H]+。
步骤2：4-甲基-6-(噻唑-5-基)吡啶-3-胺
在氢气下，将5-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)噻唑(1.08g,4.88mmol,1.00当量)和Pd/C(104mg,0.98mmol,0.20当量)于MeOH(30mL)中的溶液在室温下搅拌10h。过滤出固体并在真空下浓缩滤液。通过使用CH3CN/H2O洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(697mg,75％)。LCMS(ESI,m/z):192.25[M+H]+。
步骤3：2-溴-4-甲基-6-(噻唑-5-基)吡啶-3-胺
将4-甲基-6-(噻唑-5-基)吡啶-3-胺(800mg,4.18mmol,1.00当量)和NBS(893mg,5.020mmol,1.2当量)于TFA(9mL)中的溶液在0℃下搅拌2h。使用30mL DCM稀释所得溶液并在真空下浓缩，并且通过使用CH3CN/H2O洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供褐色固体形式的标题化合物(655mg,58％)。LCMS(ESI,m/z):270.15[M+H]+。
步骤4：5-(7-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噻唑
将2-溴-4-甲基-6-(噻唑-5-基)吡啶-3-胺(481mg,1.88mmol,1.00当量)和乙酸酐(959mg,9.39mmol,5.00当量)于CHCl3(10mL)中的溶液在0℃下搅拌2h。添加KOAc(55mg,0.56mmol,0.30当量)和亚硝酸异戊酯(550mg,4.70mmol,2.50当量)。将所得溶液在0℃下搅拌20min并在60℃下再搅拌1.5h。在真空下浓缩所得混合物且将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(433mg,82％)。LCMS(ESI,m/z):281.13[M+H]+。
步骤5：7-溴-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-(7-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噻唑(353mg,1.26mmol,1.00当量)、DMAP(31mg,0.25mmol,0.20当量)和二碳酸二叔丁酯(411mg,1.88mmol,1.50当量)于DMF(4mL)中的溶液在室温下搅拌12h。使用水将所得溶液淬灭并使用3×40mL EtOAc萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物(338mg,71％)。LCMS(ESI,m/z):381.25[M+H]+。
步骤6：7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向7-溴-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(300.00mg,0.79mmol,1.00当量)和Pd(PPh3)2Cl2(55mg,0.079mmol,0.10当量)于DMF(3.5mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(426mg,1.18mmol,1.50当量)。将所得溶液在80℃下搅拌1h。使用40mL KF饱和水溶液将所得溶液淬灭并使用3×40mL EtOAc萃取。合并有机层并使用30mL盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(100mg,85％)。LCMS(ESI,m/z):373.44[M+H]+。
步骤7：5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯
向7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.37mmol,1.00当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加于H2O(2mL)中的NaIO4(236mg,1.10mmol,3.00当量)。逐滴添加于H2O(2mL)中的KMnO4(17.41mg,0.110mmol,0.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌40min。使用20mL H2O稀释所得溶液并使用3×30mL EtOAc萃取。合并有机部分，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物(80mg,79％)。LCMS(ESI,m/z):275.30[M+H]+。
步骤8：5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸
向5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯(70mg,0.26mmol,1.00当量)于MeOH/H2O(4mL/0.8mL)中的溶液中添加LiOH(15mg,0.64mmol,2.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌1.5h。在完成之后，使用1M HCl将pH值调节至4且在真空下浓缩所得溶液。通过使用CH3CN/H2O洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(14mg,90％)。LCMS(ESI,m/z):247.24[M+H]+。
步骤9：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
向5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(14mg,0.057mmol,1.00当量)、DIPEA(22mg,0.17mmol,3.00当量)和HATU(22mg,0.057mmol,1.00当量)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加中间体B1(11mg,0.063mmol,1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌40min。使用H2O将反应淬灭并使用3×10mL EtOAc萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用CH3CN/H2O洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(6mg,25％)。LCMS(ESI,m/z):402.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.03(d,J＝0.7Hz,1H),8.56(d,J＝0.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.30(s,1H),4.03(ddt,J＝11.1,7.4,3.9Hz,1H),3.71-3.64(m,2H),3.60-3.53(m,2H),3.49-3.34(m,1H),3.40(s,3H),2.21-2.10(m,4H),1.68-1.55(m,2H),1.52-1.39(m,2H)。
实施例22：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸
将2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(257mg,1.0mmol,1.00当量)、60％NaH(60mg,2.50mmol,2.50当量)和MeI(213mg,1.50mmol,1.50当量)于DMF(5mL)中的溶液在35℃下搅拌2h。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(100mg,41％)。LCMS:[M+H]+244.08。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(63mg,0.26mmol,1.00当量)、中间体B1(54mg,0.31mmol,1.20当量)、HATU(148mg,0.39mmol,1.50当量)和DIPEA(100mg,0.78mmol,3.00当量)于DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。通过反相柱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(11mg,11％产率)。LCMS:[M+H]+399.20。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.77(s,1H),8.10(s,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.69(d,J＝3.2Hz,1H),4.04(s,3H),4.03-3.90(m,1H),3.65(dd,J＝5.9,3.4Hz,2H),3.54(dd,J＝5.8,3.4Hz,2H),3.40-3.38(m,1H),3.37(s,3H),2.21-2.06(m,4H),1.60-1.20(m,4H)。
实施例23：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
步骤1：5-氯-7-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
在氮气下，向5,7-二氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(1.00g,5.29mmol,1.00当量)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.29g,6.35mmol,1.2当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.37g,0.53mmol,0.1当量)。将所得溶液在60℃下搅拌1.5h。使用KF饱和水溶液将反应淬灭。过滤出固体。使用150mL EtOAc稀释滤液并使用水洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机层并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(4/1)洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(620mg,40％产率)。LCMS:[M+H]+225.65。
步骤2：7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
在氮气下，向5-氯-7-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(520mg,1.74mmol,1.00当量)于甲苯(2mL)中的溶液中添加1H-咪唑(237mg,3.49mmol,2当量)、Pd2(dba)3(160mg,0.17mmol,0.1当量)、K3PO4(1.11g,5.23mmol,3.0当量)和tBuXPhos(148mg,0.35mmol,0.2当量)并且将所得混合物在80℃下搅拌5h。使用150mL EtOAc稀释混合物并使用3×50mL H2O洗涤。合并有机层且通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(54/46)洗脱的硅胶柱上以提供黄色油状物形式的标题化合物(80mg,9％产率)。LCMS:[M+H]+257.26。
步骤3：5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
向7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(75mg,0.29mmol,1.00当量)于二噁烷(4mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加NaIO4(250mg,1.17mmol,4当量)和KMnO4(9mg,0.059mmol,0.2当量)并且将混合物在室温下搅拌0.5h。使用30mLEtOAc稀释混合物并使用2×10mL水洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机层并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(35mg,37％产率)。LCMS:[M+H]+259.24。
步骤4：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(30mg,0.12mmol,1.00当量)于甲苯(4mL)中的溶液中添加中间体B1(20mg,0.12mmol,1当量)和1M AlMe3/甲苯溶液(0.17mL,1.5当量)并且将混合物在100℃下搅拌24h。使用30mL DCM稀释混合物并使用2×10mL水洗涤。合并有机层且通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用H2O/CH3CN(58:42)洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(8.5mg,19％产率)。LCMS:[M+H]+386.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13-9.00(m,2H),8.52(s,1H),8.25(t,J＝1.2Hz,1H),7.17(t,J＝1.5Hz,1H),4.01-3.90(m,1H),3.58(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),3.45(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.25(s,3H),3.24-3.20(m,1H),2.09(d,J＝10.8Hz,2H),1.92(d,J＝10.5Hz,2H),1.70-1.58(m,2H),1.36-1.24(m,2H)。
实施例24：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：3-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯
将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(7.85g,49.9mmol,1.00当量)、TEA(6.06g,59.88mmol,1.20当量)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(7.50g,54.93mmol,1.10当量)于DCM(100mL)中的溶液在25℃下搅拌2h。使用3×30mL H2O洗涤所得混合物。在真空下浓缩有机层以提供黄色油状物形式的标题化合物(12g,89％产率)。LCMS:[M+H]+258.10。
步骤2：5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯
将3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(9.6g)和t-BuOK(11.9g)于t-BuOH(200mL)中的混合物在70℃下搅拌1h。在浓缩之后，浓缩所得混合物以提供黄色固体形式的标题化合物(9.5g，粗制物)。LCMS:[M+H]+226.10。
步骤3：5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酸
将5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯(9.50g,42.18mmol,1.00当量)和t-BuOK(11.90g,0.11mmol)于H2O(200mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。在浓缩之后，浓缩所得混合物以提供黄色固体形式的标题化合物(20g，粗制物)。LCMS:[M+H]+212.10。
步骤4：噻吩并[3,2-b]吡啶-5,7(4H,6H)-二酮
将5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(20.0g,94.70mmol,1.00当量)于6M HCl(100mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在浓缩之后，通过过滤收集固体以提供黄色固体形式的标题化合物(4g,32％产率)。LCMS:[M+H]+167.95。
步骤5：5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶
将噻吩并[3,2-b]吡啶-5,7(4H,6H)-二酮(4.00g,23.9mmol,1.00当量)于三氯氧磷(30mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。在浓缩之后，使用200mL DCM稀释固体并使用3×50H2O洗涤。合并有机层并浓缩以提供白色固体形式的标题化合物(2.5g,51％产率)。LCMS:[M+H]+203.95。
步骤6：7-氯-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶
在氮气下，将5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1.72g,8.43mmol,1.00当量)、1H-咪唑(0.74g,10.94mmol,1.30当量)、Pd2(dba)3·CHCl3(0.87g,0.84mmol,0.10当量)、tBuXPhos(0.35g,0.84mmol,0.10当量)和K3PO4(3.57g,16.82mmol,2.00当量)于二噁烷(15mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。过滤不溶性固体。浓缩滤液并通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化以提供黄色固体形式的标题化合物(150mg,28％产率)。LCMS:[M+H]+236.05。
步骤7：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺
在CO下，将7-氯-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(100mg,0.42mmol,1.00当量)、中间体B1(246mg,1.42mmol,3.35当量)、Pd(dppf)Cl2(53mg,0.07mmol,0.17当量)、dppf(53mg,0.09mmol,0.23当量)和TEA(0.50mL)于NMP(3mL)中的混合物在120℃下搅拌2.5h。浓缩所得溶液。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以得到浅绿色固体形式的化合物(36mg,21％)。LCMS:[M+H]+401.10；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝7.6Hz,1H),8.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.03(t,J＝1.4Hz,1H),7.60(d,J＝5.6Hz,1H),7.20(t,J＝1.2Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.56(dd,J＝5.9,3.9Hz,2H),3.44(dd,J＝5.8,3.9Hz,2H),3.29(d,J＝4.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.06(d,J＝12.3Hz,2H),1.97(d,J＝12.5Hz,2H),1.49-1.40(m,2H),1.34-1.24(m,2H)。
实施例25：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-甲酰胺
步骤1：7-氯-5-(1H-咪唑-1-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶
在氮气下，将5,7-二氯噻唑并[4,5-d]嘧啶(1.80g,8.74mmol,1.00当量)、IH-咪唑(0.59g,8.67mmol,0.99当量)、Pd2(dba)3(0.80g,0.87mmol,0.1当量)、tBuXPhos(0.93g,2.18mmol,0.25当量)和K3PO4(3.71g,17.47mmol,2当量)于甲苯(30mL)中的溶液在60℃下搅拌3h。浓缩所得混合物并使用3×150mL EtOAc萃取。合并有机层并浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(40:60)洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(1.1g,53％产率)。LCMS:[M+H]+237.99。
步骤2：7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶
在氮气下，将7-氯-5-(1H-咪唑-1-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶(1.10g,4.63mmol,1.00当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.34g,9.26mmol,2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.32g,0.46mmol,0.1当量)和DMF(15mL)的溶液在60℃下搅拌3h。使用KF饱和水溶液将反应淬灭。过滤出不溶性固体。使用3×50mL DCM稀释所得溶液。通过硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过反相柱纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(600mg,47％产率)。LCMS:[M+H]+274.07。
步骤3：5-(1H-咪唑-1-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
将7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶(600mg,2.20mmol,1.00当量)、KMnO4(139mg,0.88mmol,0.40当量)、NaIO4(1.88g,8.78mmol,4当量)于H2O(10mL)和二噁烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌30min。使用3×10mL DCM萃取所得溶液。合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过反相柱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(220mg,36％产率)。LCMS:[M+H]+276.05。
步骤4：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-甲酰胺
在氮气下，将5-(1H-咪唑-1-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(200mg,0.78mmol,1.00当量)、中间体B1(404mg,2.33mmol,3当量)和1M AlMe3/甲苯溶液(3.1mL,4.0当量)于甲苯(10.0mL)中的溶液在75℃下搅拌2h。使用水将反应淬灭并使用3×150mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥，并浓缩。通过反相柱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(14mg,5％产率)。LCMS:[M+H]+403.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.34(s,1H),8.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.68(s,1H),7.30(s,1H),4.00-3.77(m,1H),3.56(dd,J＝5.9,3.8Hz,2H),3.44(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.28-3.22(m,4H),2.05(d,J＝11.7Hz,2H),1.87(d,J＝12.3Hz,2H),1.65-1.52(m,2H),1.34-1.22(m,2H)。
实施例26：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酰胺
步骤1：2,6-二氯吡啶-3,4-二胺
在氮气下，将2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(7.50g,0.036mmol,1.00当量)、Fe(10.07g,0.180mmol,5当量)于乙酸(120mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用EtOAc/石油醚(3:1)洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(5.5g,86％产率)。LCMS:[M+H]+177.99。
步骤2：4,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(5.50g,30.90mmol,1.00当量)、原甲酸三甲酯(19.67g,185.37mmol,6当量)于乙酸(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用EtOAc/石油醚(1:4)洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(5.5g,95％产率)。LCMS:[M+H]+187.97。
步骤3：6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-d]吡啶
在氮气下，将4,6-二氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(5.50g,29.25mmol,1.00当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(15.85g,43.88mmol,1.50当量)和Pd(PPh3)2Cl2(2.05g,2.92mmol,0.1当量)于DMF(93mL)中的溶液在100℃下搅拌1h。使用水将反应淬灭，使用2×100mL EtOAc萃取所得溶液并且合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过使用自5/95H2O/ACN增至50/50H2O/ACN的梯度洗脱的制备型HPLC纯化粗产物(5mL)以在浓缩之后提供白色固体形式的标题化合物(3g,45.85％产率)。LCMS:[M+H]+224.05。
步骤4：4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在氮气下，将6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.50g,11.18mmol,1.00当量)、1H-咪唑(15.22g,223.55mmol,20当量)、CuI(4.26g,22.36mmol,2当量)和K2CO3(3.09g,22.36mmol,2当量)于NMP(35mL)中的溶液在150℃下搅拌1h。使用水将反应淬灭。使用3×100mL二氯甲烷萃取所得溶液并且合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过使用H2O/ACN洗脱的制备型HPLC纯化粗产物以在浓缩之后提供白色固体形式的标题化合物(120mg,4％产率)。LCMS:[M+H]+256.11。
步骤5：6-(1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯
将4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(130mg,0.51mmol,1.00当量)、KMnO4(32mg,0.20mmol,0.4当量)和NaIO4(436mg,2.04mmol,4当量)于H2O(3mL)和二噁烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌1h。使用水将反应淬灭，并且使用3×20mLEtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空下浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物(60mg,46％产率)。LCMS:[M+H]+258.09。
步骤6：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酰胺
在氮气下，将6-(1H-咪唑-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯(50mg,0.19mmol,1.00当量)、中间体B1(101mg,0.58mmol,3当量)和1M AlMe3/甲苯溶液(0.78mL,4当量)于甲苯(1mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。通过制备型HPLC纯化粗产物(5mL)以提供白色固体形式的标题化合物(14mg,19％产率)。LCMS:[M+H]+385.20。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.93(s,1H),8.72(s,1H),8.53(s,1H),8.32-8.27(m,2H),7.13(t,J＝1.2Hz,1H),3.90(m,1H),3.57(dd,J＝5.9,3.8Hz,2H),3.44(dd,J＝5.9,3.8Hz,2H),3.34-3.23(m,4H),2.07(d,J＝12.0Hz,2H),1.89(d,J＝12.2Hz,2H),1.63(q,J＝12.7,12.2Hz,2H),1.31(m,2H)。
实施例27：2-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
向中间体A2(150mg,0.65mmol,1.00当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(508mg,3.93mmol,6当量)、HATU(348mg,0.92mmol,1.4当量)和四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(126mg,0.92mmol,1.4当量)并且将混合物在室温下搅拌0.5h。通过使用H2O/CH3CN(55:45)洗脱的C18反相色谱纯化混合物以提供白色固体形式的标题化合物(83mg,41％产率)。LCMS:[M+H]+313.10。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.03(s,1H),8.89(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(t,J＝1.2Hz,1H),8.04(t,J＝3.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.72-6.74(m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.93-3.78(m,2H),3.49-3.26(m,2H),1.97-1.60(m,4H)。
实施例28a和28b：(S)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和(R)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
通过手性HPLC使用下列条件(柱：CHIRALPAK IA,2*25cm,5um；流动相A：己烷:DCM＝3:1(10M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH；流速：16mL/min；梯度：维持20％B 13min；220/254nm)进一步纯化实施例27的化合物(58mg)以提供滞留时间为2.39分钟(实施例28a)和2.87分钟(实施例28b)的标题化合物。未证实实施例28a和28b的绝对立体化学。
实施例28a：
分离为白色固体(19.8mg,34％产率)。LCMS:[M+H]+313.20。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.94(t,J＝1.2Hz,1H),8.23(t,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝3.3Hz,1H),7.16(t,J＝1.2Hz,1H),6.73(d,J＝3.0Hz,1H),4.25-4.19(m,1H),3.99(dd,J＝10.7,4.0Hz,1H),3.94-3.81(m,1H),3.66-3.48(m,2H),2.12-2.05(m,1H),2.00-1.71(m,3H)。
实施例28b：
分离为白色固体(18.4mg,32％产率)。LCMS:[M+H]+313.20。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.94(t,J＝1.1Hz,1H),8.23(t,J＝1.4Hz,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.16(t,J＝1.3Hz,1H),6.73(d,J＝3.2Hz,1H),4.25-4.18(m,1H),3.99(dd,J＝10.8,3.7Hz,1H),3.94-3.81(m,1H),3.66-3.48(m,2H),2.13-2.02(m,1H),2.01-1.71(m,3H)。
实施例29：4-氟-5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
步骤1：1-(5-溴-2-氟-4-硝基苯基)-1H-咪唑
将1-溴-4,5-二氟-2-硝基苯(3.30g,13.87mmol,1.00当量)、K2CO3(2.87g,20.77mmol,1.50当量)和1H-咪唑(1.41g,20.71mmol,1.49当量)于DMF(30mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。使用水将反应淬灭。通过过滤收集固体以提供黄色固体形式的标题化合物(3.6g,91％)。LCMS:[M+H]+285.95。
步骤2：7-溴-4-氟-5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚
在氮和-45℃下，向1-(5-溴-2-氟-4-硝基苯基)-1H-咪唑(3.3g,0.012mol,1.00当量)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加于THF中的溴(乙烯基)镁(46.2mL,0.030mol,4当量)。将所得溶液在-45℃下搅拌2h。使用NH4Cl/H2O将反应淬灭并使用3×100mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(1/1)洗脱的硅胶柱上以得到白色固体形式的标题化合物(550mg,17％产率)。LCMS:[M+H]+279.98。
步骤3：4-氟-5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
在CO下，将7-溴-4-氟-5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚(286mg,1.02mmol,1.00当量)、中间体B1(346mg,2.0mmol,1.96当量)、Pd(dppf)Cl2(73mg,0.10mmol,0.10当量)和TEA(1mL)于DMSO(5mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。使用水将反应淬灭并使用3×50mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥，并浓缩。通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供暗黄色固体形式的标题化合物(71mg,17％)。LCMS:[M+H]+401.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.3Hz,1H),7.90(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(q,J＝1.3Hz,1H),7.48(t,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),6.66(dd,J＝3.2,2.0Hz,1H),3.88-3.78(m,1H),3.54(dd,J＝5.9,3.8Hz,2H),3.42(dd,J＝5.8,3.9Hz,2H),3.27(s,3H),3.26-3.21(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.91-1.82(m,2H),1.42-1.31(m,2H),1.30-1.25(m,2H)。
实施例30：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
步骤1：5-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(5g,25.1mmol,1当量)、1H-咪唑(1.88g,27.62mmol,1.10当量)、K2CO3(5.21g,37.66mmol,1.5当量)于DMF(80mL)中的混合物在120℃下搅拌2h。使用水/冰将反应淬灭并使用3×100mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(9/1)洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(4.4g,71％)。LCMS:[M+H]+248.10。
步骤2：2-氨基-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯
在氢气下，将5-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(29.6g,119.74mmol,1当量)、Pd/C(2g,18.79mmol,0.16当量)于MeOH(800mL)中的混合物在室温下搅拌24h。过滤出不溶性固体并使用MeOH冲洗。浓缩滤液以提供黄色固体形式的标题化合物(22.77g,82％)。LCMS:[M+H]+218.10。
步骤3：2-氨基-5-(1H-咪唑-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.00g,4.60mmol,1.00当量)、KNO3(931mg,9.21mmol,2.00当量)于TFA(10mL)中的混合物在50℃下搅拌2h。浓缩所得混合物并溶于饱和NaHCO3(30mL)中。使用3×30mL EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并浓缩以提供固体形式的标题化合物(960mg)。LCMS:[M+H]+263.10。
步骤4：2,3-二氨基-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-(1H-咪唑-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(960mg,3.66mmol,1.00当量)、Pd/C(3.00g)于MeOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h。过滤不溶性固体并使用MeOH洗涤。浓缩滤液以提供固体形式的标题化合物(450mg)。LCMS:[M+H]+233.10。
步骤5：5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
将2,3-二氨基-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(200mg,0.86mmol,1.00当量)、40％乙醛(269mg,2.58mmol,3.00当量)、NaHSO3(134mg,1.29mmol,1.50当量)于EtOH(2mL)和H2O(2mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。使用NaOH水溶液将反应淬灭。使用3×10EtOAc萃取所得溶液。合并有机层并浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(1/9)洗脱的硅胶柱上以提供固体形式的标题化合物(80mg,36％)。LCMS:[M+H]+257.10。
步骤6：5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
将5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(80mg,0.31mmol,1.00当量)、KOH(18mg,0.31mmol,1.00当量)于MeOH(1.0mL)和H2O(0.20mL)中的溶液在室温下搅拌2h。使用1M HCl将pH值调节至3。浓缩混合物以提供粗制固体形式的标题化合物(50mg)，其未经额外纯化即继续使用。LCMS:[M+H]+243.10。
步骤7：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸(50mg,0.21mmol,1.00当量)、中间体B2(43mg,0.25mmol,1.20当量)、DIPEA(40mg,0.31mmol,1.50当量)、HATU(94mg,0.25mmol,1.20当量)于DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。通过使用ACN/H2O洗脱的反相柱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(18mg,22％产率)。LCMS:[M+H]+398.20。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(d,J＝168.4Hz,1H),9.87(d,J＝7.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.99-7.67(m,3H),7.12(s,1H),3.90-3.34(m,1H),3.55(dd,J＝6.0,3.7Hz,2H),3.44(t,J＝4.8Hz,2H),3.39-3.34(m,1H),3.26(s,3H),2.57(d,J＝20.2Hz,3H),2.00(d,J＝9.8Hz,4H),1.53-1.21(m,4H)。
实施例31：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
步骤1：吲哚啉-7-甲酸甲酯
将1H-吲哚-7-甲酸甲酯(95g,542mmol,1当量)、NaBH3CN(170.4g,2.70mol,5当量)于AcOH(1000mL)中的混合物在室温下搅拌2h。使用水将反应淬灭并使用3×1000mL EtOAc萃取。合并有机层并使用3×300mL H2O洗涤。通过硫酸钠干燥有机层并浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(1:20)洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(69g,72％)。LCMS[M+H]+178.1。
步骤2：5-碘吲哚啉-7-甲酸甲酯
将吲哚啉-7-甲酸甲酯(67g,378.5mmol,1当量)和NIS(89.3g,397mmol,1.05当量)于AcOH(1200mL)中的溶液在室温下搅拌10min。使用水将反应淬灭。通过过滤收集所沉淀固体。使用500mL水洗涤固体。此产生白色固体形式的标题化合物(100g,87.26％)。LCMS[M+H]+304.05。
步骤3：5-碘-1H-吲哚-7-甲酸甲酯
将5-碘吲哚啉-7-甲酸甲酯(95g,313.43mmol,1当量)和MnO2(408.7g,4.7mol,15当量)于THF(800mL)中的混合物在75℃下搅拌16h。过滤出不溶性固体。浓缩滤液以提供浅黄色固体形式的标题化合物(91g,96％)。LCMS[M+H]+302.10。
步骤4：5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯
在氮气下，将5-碘-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(500mg,1.661mmol,1当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3-噻唑(351mg,1.66mmol,1.00当量)、K2CO3(459mg,3.32mmol,2.0当量)、CuI(32mg,0.17mmol,0.1当量)和Pd(dppf)Cl2(122mg,0.17mmol,0.10当量)于EtOH(12mL)和H2O(3mL)中的混合物在60℃下搅拌1h。浓缩所得溶液并施加于使用EtOAc/石油醚(40/60)洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(500mg)，其未经额外纯化即继续使用。LCMS:[M+H]+259.05。
步骤5：5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酸
向5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(500mg,1.94mmol,1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加2mL 5M NaOH水溶液。将混合物在室温下搅拌6h。使用HCl(2M)将pH值调节至6。在真空下浓缩所得混合物并施加于使用DCM/MeOH(10/1)洗脱的硅胶柱上以提供褐色固体形式的标题化合物(250mg,26％)。LCMS:[M+H]+245.03。
步骤6：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
将5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酸(250mg,1.02mmol,1当量)、HATU(584mg,1.54mmol,1.50当量)、DIPEA(397mg,3.07mmol,3.0当量)和1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲胺(198mg,1.03mmol,1当量)于DMF(8mL)中的溶液在室温下搅拌1h。通过反相柱纯化粗产物并通过制备型HPLC进一步纯化以提供白色固体形式的标题化合物(160mg,37％)。LCMS:[M+H]+420.10。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),9.05(s,1H),9.04-8.87(m,1H),8.36(s,1H),8.16-7.87(m,2H),7.67-7.57(m,3H),7.38(s,1H),6.53(d,J＝2.7Hz,1H),4.73(s,2H)。
实施例32：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(噻唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-(噻唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯
在氮气下，将2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(655mg,2.90mmol,1当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(1.22g,5.8mmol,2当量)、Pd2(dba)3(265mg,0.29mmol,0.10当量)、X-phos(277mg,0.58mmol,0.20当量)、二水合氟化钾(818mg,8.7mmol,3当量)于甲苯(8mL)和H2O(1mL)中的混合物在80℃下搅拌10h。使用水将反应淬灭并使用3×50mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并浓缩。此会提供黄色固体形式的标题化合物(690mg,74％)。LCMS:[M+H]+274.30。
步骤2：2-(噻唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸
将2-(噻唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(680mg,2.48mmol,1当量)和2mL 2.5M NaOH水溶液于MeOH(8mL)中的混合物在室温下搅拌2h。在完成之后，向所得溶液中添加50mL水。通过添加浓HCl来将pH值调节至3。使用3×10mL EtOAc洗涤所得溶液。在真空下浓缩水层以提供灰白色固体形式的标题化合物(560mg,91％)。LCMS:[M+H]+246.24。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(噻唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(噻唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(300mg,1.22mmol,1.00当量)、中间体B1(253mg,1.46mmol,1.20当量)、HATU(510mg,1.34mmol,1.10当量)、DIPEA(315mg,2.44mmol,2.00当量)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。通过制备型HPLC纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(17mg,4％产率)。LCMS:[M+H]+402.15。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ9.06(d,J＝0.8Hz,1H),8.84(d,J＝0.8Hz,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),6.73(d,J＝3.2Hz,1H),4.10-3.90(m,1H),3.68(dd,J＝5.8,3.4Hz,2H),3.56(dd,J＝5.8,3.5Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.39(s,3H),2.21-2.01(m,4H),1.80-1.60(m,2H),1.59-1.31(m,2H)。
实施例33：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-(噻唑-5-基)-3I-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酰胺
步骤1：6-(噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯
在氮气下，将6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯(945mg,4.19mmol,1.00当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻唑(4.42g,20.941mmol,5.00当量)、Pd2(dba)3(269mg,0.293mmol,0.07当量)、XPhos(280mg,0.59mmol,0.14当量)和KF(1.22g,20.94mmol,5.00当量)于二噁烷(24mL)和H2O(6mL)中的溶液在100℃下搅拌2.5天。浓缩混合物并通过使用EtOAc/MeOH(83/17)洗脱的硅胶上的快速色谱纯化以提供褐色固体形式的标题化合物(98mg,6％产率)。LCMS:[M+H]+275.30。
步骤2：6-(噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸
向6-(噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯(98mg,0.36mmol,1.00当量)于MeOH(1.00mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH(23mg,0.54mmol,1.50当量)并且将混合物在室温下搅拌2h。过滤出固体。浓缩滤液并通过使用H2O/CH3CN(68/32)洗脱的C18反相色谱纯化以提供黄色油状物形式的标题化合物(24mg,24.55％产率)。LCMS:[M+H]+247.25。
步骤3：N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-(噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酰胺
将于DMF(0.50mL)中的6-(噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸、HATU(46mg,0.12mmol,1.50当量)、DIPEA(11mg,0.08mmol,1.00当量)、(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲胺(24mg,0.12mmol,1.50当量)的溶液在室温下搅拌1h。使用水将反应淬灭并使用2×30mL EtOAc萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用H2O/CH3CN(53/47)洗脱的C18反相色谱上以提供白色固体形式的标题化合物(2.4mg,7％产率)。LCMS:[M+H]+421.95。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.02(s,1H),8.53(d,J＝10.0Hz,2H),8.36(s,1H),7.70-7.56(m,2H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),5.06(s,2H)。
实施例34：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
在氮气下，将中间体A3(200mg,0.57mmol,1.00当量)、2-甲基-1H-咪唑(140mg,1.70mmol,3.00当量)、Pd2(dba)3(52mg,0.057mmol,0.10当量)、tBuXPhos(24mg,0.057mmol,0.10当量)、K3PO4(241mg,1.134mmol,2.00当量)于甲苯(5mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。使用水将反应淬灭并使用3×50mL EtOAc萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用ACN/H2O洗脱的快速制备型HPLC纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(50mg,22％)。LCMS:[M+H]+399.35。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.74-8.72(m,2H),8.02(d,J＝3.2Hz,1H),6.82(t,J＝1.2Hz,1H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),3.54(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.43(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.31-3.19(m,4H),2.58(s,3H),2.12-1.98(m,2H),2.95-1.81(m,2H),1.68-1.51(m,2H),1.36-1.19(m,2H)。
实施例35：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-((三甲基硅基)乙炔基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
在氮气下，将中间体A3(500mg,1.42mmol,1.00当量)、乙炔基三甲基硅烷(2.09g,21.26mmol,15当量)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg,0.14mmol,0.1当量)、CuI(27mg,0.14mmol,0.1当量)和TEA(717mg,7.086mmol,5当量)于DMSO(5mL)中的溶液在90℃下搅拌1h。使用水将所得溶液淬灭并使用2×20mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过使用H2O/ACN洗脱的快速制备型HPLC纯化粗产物以提供固体形式的标题化合物(300mg,51％)。LCMS:[M+H]+415.20。
步骤2：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(2H-1,2,3-三唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
在氮气下，将N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-((三甲基硅基)乙炔基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(300mg,0.72mmol,1.00当量)、CuI(14mg,0.072mmol,0.1当量)、NaN3(14mg,2.171mmol,3当量)和二水合氟化钾(204.06mg,2.171mmol,3当量)于ACN(2.5mL)、THF(10mL)和H2O(2mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜。通过使用H2O/ACN洗脱的快速制备型HPLC纯化粗产物以提供白色固体(29mg,10％)。LCMS:[M+H]+386.15。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.48(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),6.74(d,J＝3.1Hz,1H),3.94-3.90(m,1H),3.57(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.45(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.38-3.28(m,1H),3.27(s,3H),2.13-2.08(m,2H),20.07-1.95(m,2H),1.79-1.59(m,2H),1.41-1.25(m,2H)。
实施例36和37：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
在氮气下，将中间体A3(200mg,0.57mmol,1.00当量)、4-甲基-1H-咪唑(93mg,1.13mmol,2.00当量)、Pd2(dba)3(52mg,0.057mmol,0.10当量)、tBuXPhos(25mg,0.057mmol,0.10当量)和K3PO4(240mg,1.13mmol,2.00当量)于甲苯(5mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。使用水将反应淬灭并使用3×50mL EtOAc萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用ACN/H2O洗脱的快速制备型HPLC纯化粗产物以提供白色固体形式的实施例36(8.8mg,3.88％)。LCMS:[M+H]+399.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.74-8.72(m,2H),8.02(d,J＝3.2Hz,1H),6.82(t,J＝1.2Hz,1H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),3.54(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.43(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.31-3.19(m,4H),2.58(s,3H),2.12-1.98(m,2H),2.95-1.81(m,2H),1.68-1.51(m,2H),1.36-1.19(m,2H)；并且提供白色固体形式的实施例37(91.1mg,45.5％)。LCMS:[M+H]+399.25 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),9.04-8.82(m,2H),8.07-7.91(m,2H),6.68(s,1H),4.04-3.82(m,1H),3.61-3.53(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.29-3.19(m,4H),2.22(s,3H),2.17-1.98(m,2H),1.98-1.81(m,2H),1.74-1.51(m,2H),1.38-1.18(m,2H)。通过推理来指派区域化学，其中次要异构体(实施例36)是较为空间受阻的亲核剂(Ueda等人，JACS,2012,134,700-706)。
实施例38：2-(1H-咪唑-4-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
在氮气下，将中间体A3(353mg,1.00mmol,1.00当量)、4-(三丁基锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(720mg,1.20mmol,1.20当量)、Pd(PPh3)2Cl2(70mg,0.10mmol,0.10当量)、K2CO3(276mg,2.00mmol,2.00当量)和H2O(1mL)于EtOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。使用水将反应淬灭并使用3×20mL EtOAc萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物施加于硅胶柱上并使用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱以提供黄色固体形式的标题化合物(380mg,61％产率)。LCMS:[M+H]+627.30。
步骤2：2-(1H-咪唑-4-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将N-[(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基]-2-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(380mg,0.607mmol,1当量)于TFA(5mL)中的混合物在25℃下搅拌1h。在浓缩之后，通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以得到浅黄色固体形式的化合物(37mg,16％产率)。LCMS:[M+H]+385.20。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.81(s,1H),8.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.85(m,2H),7.77(s,1H),6.64(dd,J＝3.1,1.7Hz,1H),4.00-3.80(m,1H),3.55(dd,J＝5.9,3.8Hz,2H),3.43(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.30-3.28(m,1H),3.25(s,3H),2.15-2.07(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.70-1.50(m,2H),1.45-1.20(m,2H)。
实施例39a和39b：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将中间体A2(230mg,1.00mmol,1.00当量)、HATU(572mg,1.51mmol,1.5当量)、DIPEA(389mg,3.01mmol,3当量)和4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(201mg,1.20mmol,1.2当量)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。在浓缩之后，通过使用H2O/CH3CN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物并通过手性HPLC使用下列条件：(柱：CHIRALPAK IC,2*25cm,5um；流动相A：己烷(于MeOH中的8MNH3)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：维持30％流动相B 12min；220/254nm)进一步纯化以提供滞留时间为1.13分钟(实施例39a)和1.51分钟(实施例39b)的标题化合物。未证实实施例39a和39b的绝对立体化学。
实施例39a：分离为白色固体(62mg,16％)。LCMS:[M+H]+379.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.85(dd,J＝9.3,25.5Hz,2H),8.22(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.13(d,J＝1.2,6.9Hz,1H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),4.00-3.80(m,1H),2.40-2.20(m,1H),2.01-1.89(m,4H),1.77-1.63(m,2H),1.59-1.41(m,2H)。
实施例39b：分离为白色固体(116mg,31％)。LCMS:[M+H]+379.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.88(s,1H),8.73(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(d,J＝3.1Hz,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),6.72(d,J＝3.1Hz,1H),4.18-1.02(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.10-1.89(m,2H),1.79-1.54(m,6H)。
实施例41：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)苯并[d]异噻唑-7-甲酰胺
步骤1：5-溴-2-(叔丁基硫基)-3-甲基苯甲醛
将5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醛(10.8g,49.76mmol,1.00当量)、2-甲基丙烷-2-硫醇(5.38g,59.71mmol,1.20当量)、K2CO3(11.7g,84.59mmol,1.70当量)于DMF(120mL)中的混合物在60℃下搅拌6h。将反应液冷却至室温并使用水淬灭。使用EtOAc萃取所得溶液。合并有机层并浓缩。将粗产物施加于使用(EtOAc:石油醚，1:10)洗脱的硅胶柱上以提供标题化合物(10g,70％产率)。LCMS:[M+H]+287.1,289.1。
步骤2：(E)-5-溴-2-(叔丁基硫基)-3-甲基苯甲醛肟
将5-溴-2-(叔丁基硫基)-3-甲基苯甲醛(8.58g,29.87mmol,1.00当量)、NH2OH.HCl(3.32g,47.796mmol,1.60当量)和NaHCO3(10.79g,128.45mmol,4.30当量)于EtOH(90mL)中的混合物在室温下搅拌3h。使用水(100mL)稀释所得溶液并使用EtOAc萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过自石油醚重结晶来纯化粗产物。通过过滤收集固体以提供标题化合物(8g，89％产率)。LCMS:[M+H]+302.1,304.1。
步骤3：5-溴-7-甲基苯并[d]异噻唑
将(E)-5-溴-2-(叔丁基硫基)-3-甲基苯甲醛肟(7.50g,24.82mmol,1.00当量)和4-甲基苯磺酸(855mg,4.96mmol,0.20当量)于甲苯(100mL)中的混合物在110℃下搅拌3h。在冷却至室温之后，通过添加NaHCO3水溶液来将反应淬灭。使用EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过自MeOH重结晶来纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(4.56g,72％产率)。LCMS:[M+H]+227.9,229.9。
步骤4：5-溴苯并[d]异噻唑-7-甲酸
将5-溴-7-甲基苯并[d]异噻唑(4.56g,20mmol,1.00当量)、NBS(21.4g,120mmol,6.00当量)、BPO(970mg,0.20当量)于CCl4(100mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。在真空下浓缩所得混合物，使用H2O稀释并使用EtOAc萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物溶于H2O(40mL)和二噁烷(40mL)中，并且添加LiOH.H2O(4.2g,100mmol,5.00当量)。将所得溶液在100℃下搅拌16h。使用HCl将溶液的pH值调节至2。使用EtOAc萃取所得溶液并合并有机层。在浓缩之后，将粗产物、NaH2PO4(7.56g,60mmol,3.00当量)、NaClO2(2.84g,30mmol,1.50当量)和NH2SO3H(3.26g,32mmol,1.60当量)于THF(42mL)、t-BuOH(14mL)和H2O(14mL)中的混合物在室温下搅拌16h。使用H2O稀释反应液。通过过滤收集固体。通过使用(CH3CN:H2O＝1:1)研磨来进一步纯化固体以提供白色固体形式的标题化合物(3g,58％产率)。[M+H]+257.9,259.9。
步骤5：5-溴-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)苯并[d]异噻唑-7-甲酰胺
将5-溴苯并[d]异噻唑-7-甲酸(1.28g,4.96mmol,1.00当量)、中间体B1(945mg,5.46mmol,1.10当量)、HATU(2.64g,6.94mmol,1.40当量)、DIPEA(2.56g,19.84mmol,4.00当量)于DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌1h。使用水将反应淬灭并使用EtOAc萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物施加于使用(EtOAc:石油醚，1:1)洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(1.8g,88％产率)。LCMS:[M+H]+413.1,415.1。
步骤6：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)苯并[d]异噻唑-7-甲酰胺
将5-溴-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)苯并[d]异噻唑-7-甲酰胺(413mg,1.0mmol,1.0当量)、1H-咪唑(816mg,11.99mmol,12当量)、CuI(381mg,2.0mmol,2.00当量)、K2CO3(345mg,2.50mmol,2.50当量)于NMP(10mL)中的混合物在150℃下搅拌3h。使用MeOH将反应淬灭。过滤出不溶性固体。浓缩滤液，使用H2O稀释，并使用EtOAc萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(69mg,18％产率)。LCMS:[M+H]+401.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.79(d,J＝7.6Hz,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.37(t,J＝1.1Hz,1H),7.88(t,J＝1.4Hz,1H),7.21(t,J＝1.1Hz,1H),3.97-3.78(m,1H),3.55(dd,J＝5.9,3.9Hz,2H),3.43(dd,J＝5.9,3.8Hz,2H),3.31-3.27(m,1H),3.26(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.49-1.38(m,2H),1.35-1.20(m,2H)。
根据针对先前实施例所阐述的方法来制备表1中的下列实施例。
表1
通过根据针对实施例7或实施例4-步骤1所阐述的方法使中间体A2与适当胺偶合来制备表2中的实施例。在特别指出时，根据实施例7或实施例4-步骤1中的程序使适当的经Boc保护的胺与中间体A2偶合。随后根据实施例19-步骤9中的程序对Boc基团实施去保护。
表2
实施例101：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：((1r,4r)-4-(2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(687mg,3mmol,1当量)、T3P(3.82g,50％于EtOAc中，12mmol,4当量)、DIEA(348mg,12mmol,4当量)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(642mg,3mmol,1.00当量)于DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌1h。使用20mL水稀释反应液。通过过滤收集固体。通过在ACN中制成浆液、随后过滤、使用ACN冲洗并在烘箱中干燥来进一步纯化固体以提供褐色固体形式的标题化合物(495mg,39％)。LCMS:[M+H]+426.25。
步骤2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将((1r,4r)-4-(2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(475mg,1.12mmol,1.00当量)和TFA(1.5mL)于DCM(7.5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。使用NaHCO3水溶液将溶液的pH调节至8。在真空下浓缩所得混合物。通过使用H2O/ACN洗脱的反相柱纯化粗产物以提供浅黄色固体形式的标题化合物(290mg,80％)。LCMS:[M+H]+326.20。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(270mg,0.831mmol,1当量)、2,2,2-三氟乙醛(244mg,2.49mmol,3.00当量)、HOAc(49mg,0.83mmol,1.00当量)和Ti(Oi-Pr)4(235mg,0.83mmol,1.00当量)于EtOH(5mL)中的溶液在90℃下搅拌4h。添加NaBH3CN(103mg,1.66mmol,2当量)并且将混合物在90℃下搅拌1h。在冷却至室温之后，在真空下浓缩所得混合物。通过使用H2O/ACN洗脱的反相柱纯化粗产物。在浓缩之后，通过在水中制成浆液、过滤并使用水冲洗来进一步纯化粗制固体以提供白色固体形式的标题化合物(147mg,44％)。LCMS:[M+H]+408.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.97(s,1H),8.91(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),3.97-3.81(m,1H),3.33-3.26(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.39-2.25(br,1H),2.00-1.90(m,2H),1.87-1.68(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1.17-1.04(m,2H)。
也可根据下列程序来制备实施例101：
实施例101：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和
实施例102：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(2g,8.7mmol,1当量)、T3P(11.1g,50％于EtOAc中，34.8mmol,4当量)、DIEA(4.5g,34.8mmol,4当量)和4-氨基环己烷-1-酮(983mg,8.7mmol,1.00当量)于DMF(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物。通过使用H2O/ACN洗脱的反相柱纯化粗产物，随后浓缩以提供褐色固体形式的标题化合物(984mg,35％)。LCMS:[M+H]+324.15。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺将2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(1.3g,4mmol,1当量)、2,2,2-三氟乙烷-1-胺(792mg,8mmol,2.00当量)、HOAc(360mg,4mmol,1.00当量)和Ti(Oi-Pr)4(1.14g,4mmol,1.00当量)于EtOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。添加NaBH3CN(496mg,8mmol,2当量)并且将混合物在室温下再搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物。通过使用H2O/ACN(60:40)洗脱的反相柱纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内33％B至63％B；254nm)进一步纯化以提供滞留时间为5.68分钟(实施例101)和6.33分钟(实施例102)的标题化合物。
实施例101：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(320mg,26％)，白色固体。LCMS:[M+H]+408.20。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.97(s,1H),8.91(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),3.97-3.81(m,1H),3.33-3.26(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.39-2.25(br,1H),2.00-1.90(m,2H),1.87-1.68(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1.17-1.04(m,2H)。
实施例102：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(166mg,14％)，白色固体。LCMS:[M+H]+408.20。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.94(s,1H),8.88(d,J＝8.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),4.05-3.90(m,1H),3.33-3.24(m,2H),2.80(s,1H),2.33-2.20(m,1H),1.98-1.87(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.61-1.57(m,4H)。
实施例103：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：((1r,4r)-4-(2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(500mg,1.94mmol,1.00当量)、((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(833mg,3.89mmol,2.00当量)和AlMe3(1M于正庚烷中，5.9mL,5.832mmol,3当量)于甲苯(10mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。在反应完成之后，通过MeOH(150mL)将反应淬灭。过滤掉固体并在真空下浓缩滤液。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(2:1)洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(263mg,32％产率)。LCMS:[M+H]+426.20。
步骤2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将((1r,4r)-4-(2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(263mg,0.618mmol,1.00当量)于HCl/1,4-二噁烷(4M,6mL)中的溶液在室温下搅拌6h。浓缩所得混合物以提供浅黄色固体形式的标题化合物(251mg，98％产率)。LCMS:[M+H]+326.30。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(150mg,0.416mmol,1.00当量)、1,1,1-三氟-3-碘丙烷(186mg,0.831mmol,2.00当量)和Cs2CO3(406.15mg,1.247mmol,3.00当量)于ACN(6mL)中的混合物在70℃下于油浴中搅拌12h。过滤固体，并且在真空下浓缩滤液。通过使用ACN/H2O的反相柱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(35mg,19％)。LCMS:[M+H]+422.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08-12.04,(br,1H),8.97(s,1H),8.88(d,J＝8.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.70(d,J＝3.1Hz,1H),3.95-3.82(br,1H),3.32-3.30(m,1H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.45-2.31(m,3H),1.97-1.91(m,2H),1.88-1.80(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.16-1.10(m,2H)。
实施例104：N-((1r,4r)-4-(氰基甲氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酰胺
将2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸(2.00g,5.14mmol,1.00当量)、HATU(2.93g,7.71mmol,1.50当量)、DIEA(2.66g,20.57mmol,4.00当量)和NH4Cl(825mg,15.42mmol,3.00当量)于DMF(8mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。在真空下浓缩之后，通过使用H2O/ACN洗脱的C18反相色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(1.27g,70％)。LCMS:[M+H]+353.15。
步骤2：2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)乙酰胺
在氢气下，将2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酰胺(1.23g,3.49mmol,1.00当量)、Pd(OH)2/C(400mg,2.63mmol,0.82当量)、HOAc(1mL)于EtOH(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1h。过滤固体并在真空下浓缩滤液以提供白色固体形式的标题化合物(600mg,67％)。LCMS:[M+H]+173.10。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4甲酸(100mg,0.44mmol,1.00当量)、HATU(249mg,0.66mmol,1.50当量)、DIEA(282mg,2.2mmol,5.00当量)和2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)乙酰胺(76mg,0.44mmol,1.00当量)于DMF(5mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。在真空下浓缩粗产物并通过使用H2O/ACN洗脱的反相柱纯化以提供白色固体形式的标题化合物(52mg,31％)。LCMS:[M+H]+384.15。
步骤4：N-((1r,4r)-4-(氰基甲氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将N-((1r,4r)-4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(42mg,0.11mmol,1.00当量)、三氟乙酸酐(115mg,0.55mmol,5.00当量)和吡啶(17mg,0.22mmol,2.00当量)于THF(15mL)中的溶液在0℃下搅拌1h。在真空下浓缩混合物并通过使用H2O/ACN洗脱的反相柱纯化以提供白色固体形式的标题化合物(5mg,13％)。LCMS:[M+H]+366.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.97(s,1H),8.92(d,J＝8.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(t,J＝6.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.70(dd,J＝1.8,1.8Hz,1H),4.54(s,2H),4.10-3.81(m,1H),3.61-3.52(m,1H),2.23-2.09(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.52-1.28(m,2H)。
实施例105：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和
实施例106：N-((1s,4s)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和N-((1s,4s)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(实施例101-102，步骤1；194mg,0.599mmol,1.00当量)、2,2-二氟乙烷胺(73mg,0.899mmol,1.50当量)、HOAc(35.9mg,0.599mmol,1.00当量)和Ti(Oi-Pr)4(170mg,0.599mmol,1.00当量)于EtOH(7.00mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。添加NaBH3CN(57mg,0.899mmol,1.50当量)，并且将所得溶液在25℃下搅拌1h。在浓缩之后，通过使用H2O/ACN(63:37)洗脱的反相柱纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：Xselect CSH OBD柱，30*150mm,5μm。流动相A：水/10mM NH4HCO3，流动相B：ACN。流速：60mL/min；梯度：在7min内30％B至40％B；254/220nm)进一步纯化以提供滞留时间为6.28分钟(实施例105)和7.67分钟(实施例106)的标题化合物。
实施例105：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(58mg,25％产率)，浅黄色固体。LCMS:[M+H]+390.10 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.97(s,1H),8.91(d,J＝8.7Hz,1H),8.23(t,J＝2.4Hz,1H),8.02(t,J＝5.7Hz,1H),7.13(t,J＝2.1Hz,1H),6.70(d,J＝2.1Hz,1H),6.20-5.70(m,1H),4.01-3.80(m,1H),3.31-3.28(m,1H),2.99-2.87(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.28-1.12(m,2H)。
实施例106：N-((1s,4s)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(38mg,16％产率)，白色固体。LCMS:[M+H]+490.10。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.95(s,1H),8.87(d,J＝8.1Hz,1H),8.22(t,J＝2.7Hz,1H),8.02(t,J＝6.0Hz,1H),7.13(t,J＝2.1Hz,1H),6.70(d,J＝1.5Hz,1H),6.22-5.80(m,1H),4.10-3.90(m,1H),3.31-3.28(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.77-2.70(m,1H),2.08-1.95(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.62-1.52(m,4H)。
实施例107：N-(4,4-二氟环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(100.00mg,0.436mmol,1.00当量)、DIEA(169mg,1.309mmol,3.00当量)、HATU(199mg,0.524mmol,1.20当量)和4,4-二氟环己烷-1-胺(59mg,0.436mmol,1.00当量)于DMF(3.00mL)中的溶液在室温下搅拌1h。浓缩所得溶液并且通过硅胶柱使用DCM/MeOH(93:7)来纯化混合物。通过制备型HPLC(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30*150mm,5μm。流动相：A：水/10mM NH4HCO3，B：ACN。流速：60mL/min。梯度：在10min内23％B至53％B；254nm)进一步纯化粗产物以提供滞留时间为8.52分钟的白色固体形式的标题化合物(65mg 43％产率)。LCMS:[M+H]+347.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),8.94(s,1H),8.84(d,J＝8.6Hz,1H),8.38(d,J＝2.6Hz,2H),8.23(s,1H),7.15(s,1H),4.22-4.08(m,1H),2.15-1.86(m,8H)。
实施例108：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
在氮气下，将2,4-二氯-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.00g,9.899mmol,1.00当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.93g,10.882mmol,1.10当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.21g,0.297mmol,0.03当量)于DMF(50mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。将溶液冷却至室温并使用KF饱和水溶液(100mL)淬灭。过滤不溶性固体。合并滤液并使用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有机层并浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(3/7)洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(2.2g,94％产率)。LCMS:[M+H]+238.10。
步骤2.4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
在氮气下，将2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.70g,11.359mmol,1.00当量)、1H-咪唑(3.87g,56.846mmol,5.00当量)、Pd2(dba)3CHCl3(1.18g,1.136mmol,0.10当量)、t-BuXPhos(0.96g,2.272mmol,0.20当量)、K3PO4(4.82g,22.719mmol,2当量)于甲苯(100mL)中的混合物在110℃下搅拌3h。浓缩混合物，使用水(200mL)稀释，并使用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc:石油醚(1:1)洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(2.32g,76％产率)。LCMS:[M+H]+270.15。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯和2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸
将4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.30g,8.540mmol,1.00当量)、KMnO4(1.08g,6.834mmol,0.80当量)和NaIO4(3.65g,17.081mmol,2当量)于二噁烷(100mL)和水(50mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。使用水(50mL)稀释反应混合物并使用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥，并浓缩以提供1.2g粗制酯。LCMS:[M+H]+272.13。浓缩水性部分并通过反相柱纯化以提供600mg白色固体形式的酸。LCMS:[M+H]+244.10。
步骤4.2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(100.00mg,0.369mmol,1.00当量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺(70.25mg,0.405mmol,1.10当量)和AlMe3(1M于正庚烷中，1.1mL,1.106mmol,3当量)于甲苯(6mL)中的溶液在80℃下搅拌1.5h。使用MeOH将反应淬灭。过滤固体并浓缩滤液。通过使用ACN/H2O(2/3)洗脱的反相柱纯化粗产物，随后冻干以提供白色固体形式的标题化合物(66mg,45％产率)。LCMS:[M+H]+399.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.93(s,1H),8.85(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(t,J＝1.4Hz,1H),7.11(d,J＝1.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.01-3.82(m,1H),3.57(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.44(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.30-3.28(m,1H),3.26(s,3H),2.56(s,3H),2.11-2.02(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.76-1.55(m,2H),1.35-1.25(m,2H)。
实施例109：N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-甲酸乙酯
将(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸乙酯(3.00g,17.5mmol,1.00当量)、苄基溴(6.30g,37.05mmol,2.1当量)和K2CO3(7.20g,52.174mmol,3.00当量)于ACN(30mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。使用水将反应淬灭并过滤以提供白色固体形式的标题化合物(3.4g,55％产率)。LCMS:[M+H]+352.15。
步骤2：2-((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)丙烷-2-醇
在氮和-10℃下于冰/盐浴中，向(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-甲酸乙酯(3.00g,8.547mmol,1.00当量)于THF(50.00mL)中的溶液中逐滴添加CH3MgBr(3M,8.5mL,25.424mmol,3.00当量)，并且将所得溶液在10℃下搅拌3h。然后通过添加50mL H2O来将反应淬灭并使用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗产物施加于使用EtOAc/石油醚(1:4)的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(2.6g,93％)。LCMS:[M+H]+338.15。
步骤3：2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇
在氢气下，将2-((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)丙烷-2-醇(2.6g,7.715mmol,1.00当量)和Pd(OH)2/C(1.00g,7.142mmol,1.1当量)于EtOH(100mL)中的混合物在室温下搅拌2h。过滤固体并浓缩滤液以提供白色固体形式的标题化合物(1.16g,97％)。LCMS:[M+H]+158.20。
步骤4：N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺。
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(290mg,1.266mmol,1.00当量)、2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇(200.mg,1.274mmol,1.00当量)、DIEA(580.0mg,4.496mmol,3.00当量)和HATU(616mg,1.621mmol,1.20当量)于DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。使用水将所得混合物淬灭并使用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过使用H2O/ACN洗脱的反相柱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(20mg,4％)。LCMS:[M+H]+369.20；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.80(s,1H),8.91(s,1H),8.68(d,J＝8.7Hz,1H),8.33(d,J＝4.8Hz,2H),8.19(t,J＝1.2Hz,1H),7.12(t,J＝1.2Hz,1H),4.06(s,1H),3.98-3.81(m,1H),2.00-1.80(m,4H),1.63-1.45(m,2H),1.26-1.07(m,3H),1.07-1.02(m,6H)。
实施例110：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和
实施例111：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺。
将2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(实施例101-102，步骤1；201mg,0.62mmol,1当量)、3,3,3-三氟丙烷-1-胺(105mg,0.93mmol,1.5当量)、HOAc(37mg,0.62mmol,1.0当量)和Ti(Oi-Pr)4(176mg,0.62mmol,1.0当量)于EtOH(10mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。将NaBH3CN(58mg,0.93mmol,1.5当量)添加至所得溶液中且将混合物在25℃下搅拌1h。添加低聚甲醛(55mg,1.86mmol,3当量)和NaBH3CN(117mg,1.86mmol,3.00当量)并且将混合物在60℃下再搅拌2h。在完成之后，浓缩所得溶液。通过使用H2O/ACN(65:35)洗脱的反相柱纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm,5μm。流动相：A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3OH)，B：ACN。流速：25mL/min；梯度：在10min内37％B至42％B；220nm)进一步纯化以提供滞留时间为9.27分钟(实施例110)和10.00分钟(实施例111)的标题化合物。
实施例110：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(22mg,11％产率)，白色固体。LCMS:[M+H]+436.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.96(s,1H),8.89(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(t,J＝6.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.70(d,J＝1.5Hz,1H),3.98-3.80(br,1H),2.72-2.61(m,3H),2.53-2.38(m,2H),2.30-2.23(m,3H),1.98-1.90(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.70-1.51(m,2H),1.50-1.30(m,2H)。
实施例111：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(9mg,4％产率)，白色固体。LCMS:[M+H]+436.25。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.91(s,1H),8.80(br,1H),8.19(s,1H),8.01(t,J＝6.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.70(d,J＝1.5Hz,1H),4.18-3.99(br,1H),3.66-3.50(m,1H),2.90-2.70(m,2H),2.50-2.33(m,2H),2.30-2.20(m,3H),2.02-1.80(m,4H),1.77-1.40(m,4H)。
实施例112：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和
实施例113：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(实施例101-102，步骤1；150mg,0.462mmol,1.00当量)、2,2,2-三氟乙烷-1-胺(69mg,0.69mmol,1.50当量)、HOAc(28mg,0.46mmol,1.00当量)和Ti(Oi-Pr)4(132mg,0.46mmol,1.00当量)于EtOH(10mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。将NaBH3CN(44mg,0.69mmol,1.50当量)添加至所得溶液中且将混合物在25℃下再搅拌1h。添加低聚甲醛(100mg,1.105mmol,3.00当量)和NaBH3CN(69mg,1.105mmol,3.00当量)并且将混合物在55℃下再搅拌1h。在完成之后，浓缩所得溶液。通过使用H2O/ACN(50:50)洗脱的反相柱纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：Xcelect CSH F-pheny OBD柱，19*250mm,5μm；流动相：A：水/10mMNH4HCO3，B：MeOH。流速：25mL/min。梯度：在7min内67％B至81％B；254nm)进一步纯化以提供滞留时间为6.23分钟(实施例112)和7.00分钟(实施例113)的标题化合物。
实施例112：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(24mg 15％产率)，白色固体。LCMS:[M+H]+422.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.89(s,1H),8.79(d,J＝7.8Hz,1H),8.18(t,J＝2.7Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(t,J＝2.4Hz,1H),6.71(d,J＝3.0Hz,1H),4.10(br,1H),3.28-3.19(m,2H),2.73-2.50(m,1H),2.40(s,3H),2.01-1.89(m,2H),1.88-1.70(m,2H),1.62-1.54(m,4H)。
实施例113：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(5mg 3％)，白色固体。LCMS:[M+H]+422.20。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.96(s,1H),8.89(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(t,J＝2.7Hz,1H),8.02(d,J＝6.0Hz 1H),7.13(t,J＝2.4Hz,1H),6.70(t,J＝3.0Hz,1H),4.05(br,1H),3.25-3.10(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.40(s,3H),1.99-1.90(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.51-1.32(m,2H)。
实施例114：N-((1r,4r)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：(((1r,4r)-4-(2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(201mg,0.876mmol,1.00当量)、(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.876mmol,1.00当量)、DIEA(340mg,2.628mmol,3.00当量)和HATU(500mg,1.314mmol,1.50当量)于DMF(4mL)中的溶液在室温下搅拌1h。通过反相柱纯化粗产物以提供黄色固体形式的标题化合物(170mg,44％)。LCMS:[M+H]+440.15。
步骤2：N-((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将(((1r,4r)-4-(2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.364mmol,1.00当量)于HCl/1,4-二噁烷(4M,6mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物以提供白色固体形式的标题化合物(110mg,89％)。LCMS:[M+H]+340.15。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将N-((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(100mg,0.295mmol,1.00当量)、TEA(60mg,0.589mmol,2.00当量)、乙酸酐(60mg,0.589mmol,2.00当量)于DCM(4mL)中的溶液在室温下搅拌2h。在真空下浓缩所得混合物并通过反相柱纯化以提供白色固体形式的标题化合物(27mg,24％)。LCMS:[M+H]+382.20；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.98(s,1H),8.92(d,J＝8.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.02(t,J＝3.5,2.6Hz,1H),7.83(t,J＝5.7Hz,1H),7.13(s,1H),6.71(dd,J＝3.2Hz,1.2Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),1.94-1.91(m,2H),1.90(s,3H),1.89-1.83(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.42-1.30(m,1H),1.12-0.95(m,2H)。
实施例115：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和
实施例116：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：5-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(500mg,2.182mmol,1.00当量)、DIEA(846mg,6.545mmol,3.00当量)、4-氨基环己烷-1-酮盐酸盐(494mg,4.363mmol,2.00当量)和HATU(995mg,2.618mmol,1.20当量)于DMF(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。浓缩混合物。将粗产物施加于使用DCM/MeOH(92:8)洗脱的硅胶柱上以提供1.5g粗制褐色固体形式的标题化合物。LCMS:[M+H]+325.10。
步骤2：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺。
将5-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(200mg,0.617mmol,1.00当量)、Ti(Oi-Pr)4(175mg,0.617mmol,1.00当量)、AcOH(37mg,0.617mmol,1.00当量)和2,2,2-三氟乙烷-1-胺(122mg,1.233mmol,2.00当量)于EtOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。随后在室温下添加NaBH3CN(78mg,1.233mmol,2.00当量)。将所得溶液在70℃下于油浴中再搅拌1h。浓缩所得溶液。将粗产物施加于使用DCM/MeOH(97:3)洗脱的硅胶柱上。通过制备型HPLC使用下列条件(柱：Xselect CSH OBD柱，30*150mm,5μm。流动相：A：水/10mM NH4HCO3，B：ACN。流速：60mL/min。梯度：在8min内26％B至48％B；254/220nm)纯化粗产物以提供滞留时间为9.37分钟(实施例115)和10.27分钟(实施例116)的标题化合物。
实施例115：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(54mg,21％产率)，白色固体。LCMS:[M+H]+408.20。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.79(s,1H),8.88(t,J＝1.1Hz,1H),8.69(d,J＝8.6Hz,1H),8.33(d,J＝4.4Hz,2H),8.19(t,J＝1.4Hz,1H),7.12(t,J＝1.2Hz,1H),3.97-3.81(m,1H),3.24-3.11(m,2H),2.45-2.39(m,1H),2.30-2.17(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.70-1.50(m,2H),1.21-1.01(m,2H)。
实施例116：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(16mg,6％产率)，白色固体。LCMS:[M+H]+408.10。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H),8.85(t,J＝1.1Hz,1H),8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.34(d,J＝4.9Hz,2H),8.18(t,J＝1.4Hz,1H),7.13(t,J＝1.2Hz,1H),4.01-3.81(m,1H),3.24-3.11(m,2H),2.75-2.70(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.99-1.82(m,2H),1.70(m,2H),1.64-1.58(m,4H)。
实施例117：N-(4,4-二氟环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-8-甲基-7H-嘌呤-6-甲酰胺
步骤1：2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-甲基-7H-嘌呤
在氮气下，将2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤(1.00g,4.9mmol,1.0当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.95g,5.4mmol,1.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.035g,0.05mmol,0.01当量)于DMF(15mL)中的混合物在85℃下搅拌16h。将反应液冷却至室温并使用50mL EtOAc和100mL饱和盐水稀释。过滤出不溶性固体。分离各层且使用EtOAc(2×50mL)萃取水性部分。合并有机层，使用饱和盐水(2×50mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物施加于使用(20-100％EtOAc/己烷)洗脱的硅胶柱上以提供标题化合物(0.45g,38％产率)。LCMS:[M+H]+239.1。
步骤2：6-(1-乙氧基乙烯基)-2-咪唑-1-基-8-甲基-7H-嘌呤
在氮气下，将2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-甲基-7H-嘌呤(0.45g,1.88mmol,1.00当量)、1H-咪唑(0.39g,5.65mmol,3当量)、CuI(0.11g,0.57mmol,0.3当量)和Cs2CO3(1.23g,3.77mmol,2当量)于NMP(2mL)中的混合物在150℃下搅拌16h。将反应液冷却至室温，使用25mL EtOAc和25mL饱和盐水稀释。过滤不溶性固体。分离各层且使用EtOAc(2×25mL)萃取水层。合并有机层，使用盐水(2×50mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物施加于使用(25-100％EtOAc/己烷)洗脱的硅胶柱上以提供标题化合物(0.7g,100％产率)。LCMS:[M+H]+271.1。
步骤3：2-咪唑-1-基-8-甲基-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯
向6-(1-乙氧基乙烯基)-2-咪唑-1-基-8-甲基-7H-嘌呤(0.4g,1.48mmol,1.0当量)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加NaIO4(0.95g,4.44mmol,3当量)于H2O(10mL)中的溶液，随后添加KMnO4(0.093g,0.59mmol,0.40当量)。将反应液在室温下搅拌18h。过滤所得混合物且使用EtOAc和水洗涤固体。浓缩滤液，然后使用EtOAc萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗制标题化合物(0.16g,39％产率)。LCMS:[M+H]+273.0。
步骤4：N-(4,4-二氟环己基)-2-咪唑-1-基-8-甲基-7H-嘌呤-6-甲酰胺
将2-咪唑-1-基-8-甲基-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(105mg,0.38mmol,1.00当量)、4,4-二氟环己胺(73mg,0.54mmol,1.4当量)和DABAL-Me3(99mg,0.38mmol,1当量)于甲苯(2mL)中的溶液在90℃下搅拌16h。在完成之后，使用5mL EtOAc和2mL MeOH将反应淬灭。在搅拌30min之后，添加15mL酒石酸钾钠饱和水溶液并且将反应混合物再搅拌30min。分离有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物吸收于DCM中，超音波处理，并通过抽滤收集固体以提供灰白色固体形式的标题化合物(18mg,13％产率)。LCMS:[M+H]+362.2。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.07-13.31(m,1H),8.99(br d,J＝6.85Hz,1H),8.93(s,1H),8.20(s,1H),7.11(s,1H),4.05-4.17(m,1H),2.64(s,3H),1.85-2.16(m,8H)。
实施例118：N-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-2-咪唑-1-基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-咪唑-1-基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(56mg,0.23mmol,1.00当量)、2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈(44mg,0.28mmol,1.2当量)、DABAL-Me3(70mg,0.28mmol,1.2当量)于甲苯(3mL)中的溶液在110℃下搅拌16h。在完成之后，使用5mL EtOAc和2mL MeOH将反应淬灭。在搅拌30min之后，添加15mL酒石酸钾钠饱和水溶液并且将反应混合物再搅拌30min。通过抽滤收集所得固体，使用EtOAc和水冲洗，然后在高真空下干燥以提供浅棕色固体形式的标题化合物(45mg,52％产率)。LCMS:[M+H]+372.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.26(br s,1H),10.80(br s,1H),9.03(s,1H),8.29(s,1H),8.06(d,J＝3.42Hz,1H),8.00(d,J＝8.80Hz,2H),7.59(d,J＝8.80Hz,2H),7.14(s,1H),6.75(d,J＝2.93Hz,1H),1.71(s,6H)。
实施例119a和119b：N-((1R,4r)-4-((R)-2-羟基-3-甲基丁氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和N-((1S,4r)-4-((S)-2-羟基-3-甲基丁氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
根据实施例7中所阐述的酰胺偶合程序来制备外消旋化合物。通过手性HPLC使用下列条件(柱：CHIRALPAK IA,2*25cm,5μm。流动相：A：己烷/8mM NH3.MeOH，B：EtOH。流速：18mL/min。梯度：维持50％B 24min；254/220nm)进一步纯化外消旋化合物以提供滞留时间为16.687分钟(实施例119a)和20.708分钟(实施例119b)的标题化合物。未证实实施例119a和119b的绝对立体化学。
实施例119a：分离为白色固体(4.8mg,2.34％产率)LCMS:[M+H]+413.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.97(s,1H),8.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(t,J＝3.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.72(s,1H),4.40(d,J＝4.3Hz,1H),4.00-3.93(m,1H),3.45-3.41(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.71-1.55(m,4H),1.35-1.29(m,3H),0.92-0.86(m,6H)。
实施例119b：分离为白色固体(5.0mg,2.44％产率)LCMS:[M+H]+413.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.97(s,1H),8.91(d,J＝8.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(t,J＝2.9Hz,1H),7.13(s,1H),6.71(d,J＝3.3,1.3Hz,1H),4.39(d,J＝4.6Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.10-2.02(m,2H),1.95-1.82(m,3H),1.72-1.58(m,3H),1.36-1.17(m,3H),0.91-0.82(m,6H)。
实施例120a和120b：N-((1s,4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和N-((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
根据实施例23-步骤4中所阐述的酰胺偶合程序来制备反式/顺式化合物。通过制备型HPLC使用下列条件(柱：YMC-Actus Triart C18,30*250mm,5μm。流动相：A：水/10mMNH4HCO3，B：ACN。流速：60mL/min。梯度：在7min内28％B至58％B；254nm)进一步纯化反式/顺式混合物以提供滞留时间为8.58分钟(实施例120a)和9.63分钟(实施例120b)的标题化合物。未证实实施例120a和120b的绝对立体化学。
实施例120a：分离为白色固体(15.7mg,10％产率)LCMS:[M+H]+395.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.70(d,J＝6.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.03(d,J＝3.1Hz,1H),7.14(s,1H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),5.87(s,1H),4.14(br,1H),1.97-1.88(m,6H),1.62-1.59(m,2H)
实施例120b：分离为白色固体(4.9mg,3％产率)LCMS:[M+H]+395.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),9.08(d,J＝8.6Hz,1H),9.00(s,1H),8.25(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.70(d,J＝3.1Hz,1H),5.89(s,1H),4.03-3.93(m,1H),2.07-1.61(m,8H)。
实施例121：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和
实施例122：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
根据实施例10中所阐述的酰胺偶合程序来制备制备顺式/反式混合物。通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm,5μm。流动相：A：水/10mM NH4HCO3，B：ACN。流速：60mL/min。梯度：在7min内35％B至65％B；254nm)纯化顺式/反式混合物以提供滞留时间为9.03分钟(实施例121)和9.50分钟(实施例122)的标题化合物。
实施例121：分离为白色固体(19.6mg,8.14％产率)。LCMS:[M+H]+396.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝8.5Hz,1H),9.07(s,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.66(d,J＝5.6Hz,1H),7.17(s,1H),3.99-3.91(m,1H),2.35-2.20(m,1H),2.02-1.97(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.73-1.55(m,2H),1.50-1.33(m,2H)。
实施例122：分离为白色固体(5.2mg,2.16％产率)。LCMS:[M+H]+396.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.1Hz,1H),8.93(d,J＝7.0Hz,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),7.68(d,J＝5.6Hz,1H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),4.10-4.09(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.03-1.94(m,2H),1.78-1.73(m,6H)。
实施例123a和123b：N-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和N-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
根据实施例101中所阐述的酰胺偶合程序来制备顺式/反式混合物。通过制备型色谱进一步纯化粗制材料以分别得到顺式和反式异构体(呈外消旋物形式)。(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30*150mm,5μm。流动相：A：水/10mM NH4HCO3，B：ACN。流速：60mL/min。梯度：在10min内3％B至33％B；254nm)，其中提供滞留时间为9.13分钟(实施例123a)和9.62分钟(实施例123b)的标题化合物。未证实实施例123a和123b的绝对立体化学。
实施例123a：分离为浅黄色固体(21.0mg,17.1％产率)。LCMS:[M+H]+330.10。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.96(d,J＝6.4Hz,1H),8.95(s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(t,J＝1.2Hz,1H),6.73(d,J＝3.2Hz,1H),4.75(d,J＝50.8Hz,1H),4.31-4.15(m,1H),3.33-3.20(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.89-2.76(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.72-1.59(m,1H)。
实施例123b：分离为白色固体(12.5mg,10.2％产率)。LCMS:[M+H]+330.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),9.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.99(s,1H),8.24(t,J＝1.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.14(s,1H),6.72(d,J＝2.8Hz,1H),4.80-4.64(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.33-3.21(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.61-2.49(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.79-1.65(m,1H)。
实施例124a和124b：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1S,3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1S,3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
根据实施例23-步骤4中所阐述的酰胺偶合程序来制备顺式/反式混合物并通过制备型色谱进一步纯化粗制材料以分别得到反式/顺式异构体(呈外消旋物形式)。(柱：CHIRALPAK IC,2*25cm,5μm；流动相：A：己烷/8M NH3-MeOH，B：EtOH。流速：18mL/min。梯度：维持50％B 15min；220/254nm)，其中提供滞留时间为5.974分钟(实施例124a)和10.422分钟(实施例124b)的标题化合物。未证实实施例124a和124b的绝对立体化学。
实施例124a：分离为白色固体(18.6mg,2.65％产率)。LCMS:[M+H]+385.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),9.01(d,J＝9.0Hz,1H),8.98(s,1H),8.23(s,1H),8.01-7.90(m,1H),7.14(s,1H),6.81-6.62(m,1H),4.10-3.90(m,1H),3.73-3.55(m,2H),3.48-3.30(m,3H),3.24(s,3H),2.19-2.30(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.88-1.70(m,2H),1.61-1.42(m,2H),1.43-1.21(m,1H),1.19-1.04(m,1H)。
实施例124b：分离为白色固体(20.9mg,3.10％产率)。LCMS:[M+H]+385.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),9.02(d,J＝9.1Hz,1H),8.96(s,1H),8.23(s,1H),8.06-8.02(m,1H),7.14(s,1H),6.71-6.74(m,1H),4.18-3.90(m,1H),3.61-3.55(m,2H),3.45-3.39(m,3H),3.25(s,3H),2.31-2.10(m,1H),2.10-1.92(m,1H),1.89-1.75(m,2H),1.65-1.10(m,4H)。
实施例125a和125b：N-((1R,4r)-4-((R)-2-羟基丙氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和N-((1R,4r)-4-((S)-2-羟基丙氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
根据实施例7中所阐述的酰胺偶合程序来制备外消旋混合物并通过手性色谱(柱：CHIRALPAK IA,2*25cm,5μm。流动相：A：己烷/8mM NH3.MeOH，B：EtOH。流速：17mL/min。梯度：在15min内50％B至50％B；254/220nm)纯化粗制材料以提供滞留时间为10.547分钟(实施例125a)和14.351分钟(实施例125b)的标题化合物。未证实实施例125a和125b的绝对立体化学。
实施例125a：分离为白色固体(14.2mg,9.2％产率)。LCMS:[M+H]+385.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.03(s,1H),8.95(d,J＝8.6Hz,1H),8.30(t,J＝1.4Hz,1H),8.05(t,J＝3.0Hz,1H),7.17(t,J＝1.2Hz,1H),6.75(dd,J＝3.1,1.5Hz,1H),4.55(d,J＝4.6Hz,1H),4.08-3.90(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.40-3.20(m,3H),2.20-2.06(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.38-1.18(m,2H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例125b：分离为白色固体(14.9mg,9.7％产率)。LCMS:[M+H]+385.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.94(s,1H),8.87(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(t,J＝1.4Hz,1H),8.00(t,J＝3.1Hz,1H),7.11(t,J＝1.2Hz,1H),6.69(dd,J＝3.1,1.7Hz,1H),4.48(d,J＝4.6Hz,1H),4.01-3.80(m,1H),3.74-3.61(m,1H),3.35-3.16(m,3H),2.06-1.99(m,2H),1.88-1.79(m,2H,2H),1.70-1.50(m,2H),1.37-1.17(m,2H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例126a和126b：N-((1R,4r)-4-((R)-2-羟基-2,3-二甲基丁氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和N-((1R,4r)-4-((S)-2-羟基-2,3-二甲基丁氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
根据实施例7中所阐述的酰胺偶合程序来制备外消旋混合物并通过手性色谱(柱：CHIRALPAK IA,2*25cm,5μm。流动相：A：MTBE/10mM NH3-MeOH，B：EtOH。流速：15mL/min。梯度：维持50％B 18min；220/254nm)纯化粗制材料以提供滞留时间为9.139分钟(实施例126a)和12.689分钟(实施例126b)的标题化合物。未证实实施例126a和126b的绝对立体化学。
实施例126a：分离为白色固体(9.7mg,4.90％产率)。LCMS:[M+H]+427.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.95(s,1H),8.88(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.01(t,J＝3.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.70(s,1H),3.93-3.91(m,2H),3.31-3.21(m,2H),2.51-2.49(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.79-1.58(m,3H),1.39-1.19(m,2H),0.99(s,3H),0.91-0.85(m,6H)。
实施例126b：分离为白色固体(8.1mg,4.09％产率)。LCMS:[M+H]+427.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),8.95(s,1H),8.88(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.01(t,J＝3.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.70(s,1H),3.93-3.81(m,2H),3.30-3.23(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.12-2.01(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.80-1.54(m,3H),1.38-1.20(m,2H),0.99(s,3H),0.90-0.85(m,6H)。
实施例127a和127b：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1R,4r)-4-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1R,4r)-4-((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺基)环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
根据实施例7中所阐述的酰胺偶合程序来制备外消旋混合物并通过手性色谱(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB,3*25cm,5μm。流动相：A：己烷/8mM NH3.MeOH，B：EtOH。流速：45mL/min。梯度：在12min内20％B至20％B；220/254nm)纯化粗制材料以提供滞留时间为7.90分钟(实施例127a)和10.80分钟(实施例127b)的标题化合物。未证实实施例127a和127b的绝对立体化学。
实施例127a：分离为白色固体(16.5mg,11％产率)。LCMS:[M+H]+466.20。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.95(t,J＝1.1Hz,1H),8.23(t,J＝1.4Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.13(dd,J＝1.6,1.0Hz,1H),6.71(d,J＝3.2Hz,1H),4.11-3.97(m,1H),3.84-3.71(m,1H),2.12-1.94(m,4H),1.81-1.63(m,2H),1.58-1.49(m,5H)。
实施例127b：分离为白色固体(15.3mg,10％产率)。LCMS:[M+H]+466.20。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.95(t,J＝1.1Hz,1H),8.23(t,J＝1.4Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.13(dd,J＝1.6,1.0Hz,1H),6.71(d,J＝3.2Hz,1H),4.11-3.97(m,1H),3.84-3.71(m,1H),2.03-1.90(m,4H),1.72-1.65(m,2H),1.58-1.49(m,5H)。
实施例128a和128b：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
根据实施例7中所阐述的酰胺偶合程序来制备顺式/反式混合物并通过反相色谱(柱：RediSep Prep C18,2*15cm,5μm。流动相：A：水，B：ACN。流速：20mL/min。梯度：在20min内20％B至85％B；214/254nm)纯化粗制材料以提供滞留时间为9.4分钟(实施例128a)和10.0分钟(实施例128b)的标题化合物。未证实实施例128a和128b的绝对立体化学。
实施例128a：分离为白色固体(20mg,18％产率)。LCMS:[M+H]+355.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(br s,1H),8.91(s,1H),8.81(br d,J＝8.31Hz,1H),8.14-8.21(m,1H),8.00(br s,1H),7.11(s,1H),6.69(d,J＝2.93Hz,1H),3.88-4.00(m,1H),3.13(s,3H),1.65-1.86(m,6H),1.42-1.59(m,2H),1.22(s,3H)。
实施例128b：分离为白色固体(24mg,22％产率)。LCMS:[M+H]+355.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(br s,1H),8.97(s,2H),8.19-8.28(m,1H),7.98(br d,J＝3.42Hz,1H),7.09(s,1H),6.67(d,J＝3.42Hz,1H),3.84-3.98(m,1H),3.05-3.19(m,3H),1.76-1.92(m,4H),1.58(br dd,J＝9.05,4.16Hz,2H),1.32-1.45(m,2H),1.09(s,3H)。
根据针对先前实施例所阐述的方法来制备表3中的下列实施例。
表3.
实施例182：N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺的详细合成
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(中间体A4,350mg,1.52mmol,1当量)、2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇(263mg,1.67mmol,1.1当量)、HATU(693.8mg,1.83mmol,1.2当量)、DIEA(589.5mg,4.56mmol,3当量)于DMF(6mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩之后，通过C18硅胶使用H2O/CH3CN纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(105.4mg,19％)。LCMS:[M+H]+370.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.25(s,1H),9.08(s,1H),9.06(s,1H),8.52(s,1H),8.26(s,1H),7.17(s,1H),4.11(s,1H),3.95-3.79(m,1H),1.95-1.81(m,4H),1.64-1.50(m,2H),1.30-1.11(m,3H),1.08(s,6H)。
实施例188：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和
实施例189：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺的详细合成
步骤1：5-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(500mg,2.18mmol,1当量)、DIEA(845.8mg,6.55mmol,3当量)、4-氨基环己烷-1-酮盐酸盐(493.7mg,4.36mmol,2当量)和HATU(995.3mg,2.62mmol,1.2当量)于DMF(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。浓缩混合物。将粗产物施加于使用二氯甲烷/甲醇(92:8)洗脱的硅胶柱上以提供1.5g粗制褐色固体形式的标题化合物。LCMS:[M+H]+325.10。
步骤2：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺。
将5-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(200mg,0.62mmol,1当量)、Ti(Oi-Pr)4(175.3mg,0.62mmol,1当量)、CH3COOH(37.0mg,0.62mmol,1当量)和3,3,3-三氟丙烷-1-胺(139.5mg,1.23mmol,2当量)于EtOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。随后在室温下添加NaBH3CN(77.5mg,1.23mmol,2当量)。将所得溶液在70℃下于油浴中搅拌1h。在完成之后，浓缩所得溶液。将粗产物施加于使用二氯甲烷/甲醇(19:1)洗脱的硅胶柱上。通过手性制备型HPLC(柱：CHIRALPAK IA,2*25cm,5μm。流动相A：己烷(8mM NH3.MeOH)，流动相B：EtOH。流速：16mL/min。梯度：50％B 15min；254/220nm)纯化粗产物以提供滞留时间为1.480分钟(实施例188)和2.068分钟(实施例189)的标题化合物。
实施例188：分离出白色固体形式的5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(17.0mg,6.5％产率)。LCMS:[M+H]+422.10。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H),8.85(t,J＝3Hz,1H),8.64(d,J＝8.1Hz,1H),8.34(d,J＝4.9Hz,2H),8.18(t,J＝1.4Hz,1H),7.12(t,J＝1.2Hz,1H),4.10-3.96(m,1H),2.80-2.69(m,3H),2.46-2.34(m,2H),1.99-1.83(m,3H),1.70-1.53(m,6H)。
实施例189：分离出白色固体形式的5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(37.0mg,14.2％产率)。LCMS:[M+H]+422.10。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.79(s,1H),8.88(t,J＝3.0Hz,1H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.33(d,J＝4.5Hz,2H),8.19(t,J＝1.4Hz,1H),7.12(t,J＝1.2Hz,1H),4.01-3.87(m,1H),2.81-2.70(m,2H),2.48-2.25(m,3H),2.01-1.81(m,4H),1.70-1.52(m,2H),1.24-1.06(m,2H)。
实施例190：N-(6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：N-(6-溴吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(200mg,0.87mmol,1当量)、T3P(971.8mg,3.05mmol,3.5当量)、DIEA(338.3mg,2.62mmol,3当量)和6-溴吡啶-3-胺(151mg,0.87mmol,1当量)于DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，在真空下浓缩所得混合物。将粗产物施加于使用DCM/MeOH(85:15)洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(134mg,40％产率)。LCMS:[M+H]+384.10。
步骤2：N-(6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
在氮气氛下，将N-(6-溴吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(100mg,0.26mmol,1当量)、TEA(0.4mL,0.36mmol,1当量)、CuI(4.9mg,0.026mmol,0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(18.3mg,0.026mmol,0.1当量)和N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(64.9mg,0.78mmol,3当量)于DMSO(2mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物。将粗产物施加于使用DCM/MeOH(72:28)洗脱的硅胶柱上并通过制备型HPLC进一步纯化以提供白色固体形式的标题化合物(12.8mg,13％产率)。LCMS:[M+H]+387.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.00(s,1H),9.14(s,1H),9.07(s,1H),8.33(dd,J＝8.6,2.6Hz,2H),8.09(d,J＝3.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(br,1H),6.77(d,J＝3.1Hz,1H),3.49(s,2H),2.26(s,6H)。
实施例191：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
步骤1：((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(45g,210mmol,1当量)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(58.4g,252mmol,1.2当量)和DIEA(81.4g,629.93mmol,3当量)于CH3CN(400mL)中的溶液在70℃下搅拌2h。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(23％:77％)的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(62.2g,99.9％)。LCMS:[M+H]+296.17
步骤2：(1r,4r)-N1-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐
将((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(62.2g,209.9mmol,1当量)于HCl/1,4-二噁烷(1.0L,4M)中的溶液在70℃下搅拌过夜。在完成之后，在真空下浓缩所得混合物。使用500mL EtOAc洗涤粗产物。通过过滤收集固体以提供白色固体形式的标题化合物(55.1g,)，其未经额外纯化即继续使用。LCMS:[M+H]+197.1。
步骤3：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(1.0g,4.34mmol,1当量)、T3P(5.53g,50％于乙酸乙酯中，17.38mmol,4当量)、DIEA(2.25g,17.38mmol,4当量)和(1r,4r)-N1-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(1.403g,5.21mmol,1.2当量)于DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，在真空下浓缩所得混合物。通过使用H2O/CH3CN(62/38)洗脱的C18反相色谱纯化反应混合物。在真空下浓缩所收集部分以去除大部分MeCN。通过过滤收集固体以提供浅黄色固体形式的标题化合物(1.104g,62％)。LCMS:[M+H]+409.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.23(s,1H),9.07(s,1H),9.03(d,J＝6.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.23(d,J＝1.4Hz,1H),7.16(t,J＝1.2Hz,1H),3.95-3.87(m,1H),3.30-3.25(m,2H),2.53-2.41(m,1H),2.32-2.19(m,1H),2.06-1.97(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.22-1.08(m,2H)。
实施例192a和192b：N-((1S,4r)-4-((S)-1-羟乙基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和N-((1R,4r)-4-((R)-1-羟乙基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-甲酸乙酯
将(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸乙酯(1.75g,10.22mmol,1当量)、(溴甲基)苯(3.67g,21.46mmol,2.1当量)和K2CO3(4.24g,30.66mmol,3当量)于MeCN(50mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。在完成之后，通过添加100mL水来将反应淬灭。使用3×100mL DCM稀释所得溶液。合并有机层，使用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供黄色油状物形式的标题化合物(3.43g,95％)。LCMS:[M+H]+352.15。
步骤2：(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-甲酸
将(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-甲酸乙酯(3.60g,10.24mmol,1当量)、NaOH(0.82g,20.5mmol,2当量)、H2O(15mL)于MeOH(60mL)中的溶液在室温下搅拌1h。使用HCl(0.1M)将溶液的pH值调节至6。然后通过过滤收集固体并干燥以提供白色固体形式的标题化合物(2.7g,81.5％)。LCMS:[M+H]+324.15。
步骤3：(1r,4r)-4-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺
将(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-甲酸(1.8g,5.57mmol,1当量)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.54g,5.57mmol,1当量)、DIEA(2.16g,16.7mmol,3当量)和HATU(2.54g,6.68mmol,1.2当量)于DMF(50mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，使用30mL H2O稀释所得溶液。使用3×30mL EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，使用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(1.22g,60％)。LCMS:[M+H]+367.15。
步骤4：1-((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)乙烷-1-酮。
在0℃下，向(1r,4r)-4-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.22g,3.33mmol,1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加溴(甲基)镁于THF中的溶液(1.1mL,1.01当量,3M)。将所得溶液在室温下搅拌1h。通过添加50mL NH4Cl(水溶液)来将反应淬灭。使用3×50mL EtOAc萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供浅黄色固体形式的标题化合物(823mg,76％)。LCMS:[M+H]+322.15。
步骤5：(S)-1-((1r,4S)-4-(二苄基氨基)环己基)乙烷-1-醇和(R)-1-((1r,4R)-4-(二苄基氨基)环己基)乙烷-1-醇。
将1-((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)乙烷-1-酮(800mg,2.49mmol,1当量)、NaBH4(282.5mg,7.47mmol,3当量)于MeOH(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。通过添加30mL水来将反应淬灭。在真空下浓缩所得溶液。通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚，30:70)纯化残余物以提供白色固体形式的标题化合物混合物(735mg,91％)。LCMS:[M+H]+324.15。
步骤6：(S)-1-((1r,4S)-4-氨基环己基)乙烷-1-醇和(R)-1-((1r,4R)-4-氨基环己基)乙烷-1-醇
在维持氢气氛的情形下，将(S)-1-((1r,4S)-4-(二苄基氨基)环己基)乙烷-1-醇和(R)-1-((1r,4R)-4-(二苄基氨基)环己基)乙烷-1-醇(700mg,2.16mmol,1当量)和Pd(OH)2/C(911.7mg,6.49mmol,3当量)于EtOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，过滤出固体。在真空下浓缩滤液以提供浅黄色固体形式的标题化合物的粗制混合物(246mg,79％)。LCMS:[M+H]+144.15。
步骤7：N-((1S,4r)-4-((S)-1-羟乙基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和N-((1R,4r)-4-((R)-1-羟乙基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
将(S)-1-((1r,4S)-4-氨基环己基)乙烷-1-醇和(R)-1-((1r,4R)-4-氨基环己基)乙烷-1-醇(100mg,0.69mmol,1当量)、5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(160mg,0.69mmol,1当量)、DIEA(270.7mg,2.1mmol,3当量)和HATU(318.6mg,0.84mmol,1.2当量)于DMF(2.0mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，浓缩所得溶液。通过反相柱使用H2O/CH3CN(33:67)纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：CHIRALPAK IG,2*25cm,5um；流动相A：己烷:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH；流速：16mL/min；梯度：维持50％B 24min；220/254nm)进一步纯化。滞留时间：15.427min(实施例192a)和19.166min(实施例192b)。手性HPLC：CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3um。(己烷:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝50:50。流速：＝1.0mL/min。滞留时间：2.902分钟(实施例192a)和3.537min(实施例192b)。未证实实施例192a和实施例192b的绝对立体化学。
实施例192a：(44.1mg,18％产率)，白色固体。LCMS:[M+H]+355.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),8.93(s,1H),8.71(d,J＝9.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.22(t,J＝1.4Hz,1H),7.15(t,J＝1.2Hz,1H),4.33(d,J＝4.8Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),3.39(d,J＝6.3Hz,1H),1.94-1.85(m,3H),1.73-1.68(m,1H),1.60-1.52(m,2H),1.18-1.03(m,6H)。
实施例192b：(48.3mg,20％产率)，白色固体。LCMS:[M+H]+355.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),8.92(s,1H),8.71(d,J＝8.6Hz,1H),8.36(d,J＝1.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.22(t,J＝1.4Hz,1H),7.15(t,J＝1.2Hz,1H),4.34(d,J＝5.1Hz,1H),3.98-3.81(m,1H),3.39(d,J＝6.3Hz,1H),1.95-1.90(m,3H),1.73-1.69(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.25-1.07(m,6H)。
实施例193：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和
实施例194：N-((1s,4s)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：(4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g,14.07mmol,1当量)、2,2-二氟丙烷-1-胺盐酸盐(2.0g,15.47mmol,1.1当量)、HOAc(845mg,14.07mmol,1当量)和Ti(Oi-Pr)4(4g,14.07mmol,1当量)于EtOH(20mL)中的溶液在25℃下搅拌1.5h。然后添加NaBH3CN(1.33g,21.1mmol,1.5当量)并且将混合物在25℃下搅拌1h。在完成之后，浓缩溶液。通过硅胶柱使用EtOAc纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(4g,97％)。LCMS:[M+H]+293.20。
步骤2：N1-(2,2-二氟丙基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐
将(4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(4g,13.68mmol,1当量)于HCl/1,4-二噁烷(50mL,4M)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物以提供白色固体形式的标题化合物(3g,83％)。LCMS:[M+H]+193.20。
步骤3：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和N-((1s,4s)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
将N1-(2,2-二氟丙基)环己烷-1,4-二胺(673mg,2.54mmol,1.1当量)、5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(529mg,2.31mmol,1当量)、T3P(2.2g,50％于乙酸乙酯中，6.92mmol,3当量)、DIEA(1.79g,13.85mmol,6当量)于DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。通过使用H2O/CH3CN(50:50)洗脱的反相柱纯化混合物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm 5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内18％B至48％B；254nm)进一步纯化以提供滞留时间为8.40分钟(实施例193)和9.27分钟(实施例194)的标题化合物。
实施例193：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(118.6mg,12.8％)，浅黄色固体。LCMS:[M+H]+404.25。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.81(s,1H),8.90(s,1H),8.70(d,J＝8.7Hz,1H),8.35(d,J＝4.2Hz,2H),8.20(s,1H),7.14(s,1H),4.00-3.80(m,1H),2.91(t,J＝14.1Hz 2H),2.42-2.38(m,1H),2.12-1.89(m,2H),1.88-1.80(m,3H),1.70-1.50(m,5H),1.22-1.10(m,2H)。
实施例194：N-((1s,4s)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(80.9mg,8.8％)，浅黄色固体。LCMS:[M+H]+404.25。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.84(s,1H),8.86(s,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,2H),8.18(s,1H),7.14(s,1H),4.10-3.92(m,1H),3.00-2.83(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.00-1.72(m,2H),1.67-1.50(m,9H)。
实施例195：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(41.5g,193.65mmol,1当量)、1,1-二氟-2-碘乙烷(37.2g,193.65mmol,1当量)和K2CO3(53.53g,387.29mmol,2当量)于乙腈(40mL)中的溶液在80℃下搅拌16h。在完成之后，过滤出固体，并且浓缩滤液。通过使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶色谱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(22.89g,43％)。LCMS:[M+H]+279.05。
步骤2：(1r,4r)-N1-(2,2-二氟乙基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐
将((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(28.9g,103.83mmol,1当量)于HCl/二噁烷(40mL,4M)中的溶液在室温下搅拌20h。在完成之后，通过过滤收集固体并在20mL乙酸乙酯中制成浆液。然后通过过滤收集固体并干燥以提供白色固体形式的粗制标题化合物(23.9g，产率)。LCMS:[M+H]+179.10。
步骤3：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-羧酸(12g,52.36mmol,1当量)、HATU(19.9g,52.36mmol,1当量)、DIEA(27.07g,209.43mmol,4当量)和(1r,4r)-N1-(2,2-二氟乙基)环己烷-1,4-二胺(10.26g,57.59mmol,1.1当量)于DMF(120mL)中的溶液在室温下搅拌50min。在完成之后，将反应混合物添加至600mL NaHCO3水溶液中。通过过滤收集固体并在50mL乙腈中制成浆液。然后通过过滤收集固体并在烘箱下干燥以提供白色固体形式的标题化合物(10.47g,51％)。LCMS:[M+H]+390.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),8.90(s,1H),8.72(d,J＝8.7Hz,1H),8.34(d,J＝3.8Hz,2H),8.20(t,J＝1.4Hz,1H),7.13(s,1H),5.96(t,J＝45.1Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),2.97-2.86(m,2H),2.49-2.39(m,1H),1.98-1.84(m,5H),1.65-1.53(m,2H),1.24-1.04(m,2H)。
实施例196：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和
实施例197：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸和5-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸。
在0℃下，向5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯(643mg,2.5mmol,1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％w/w)(150mg,3.75mmol,1.5当量)。将所得溶液搅拌20min。然后添加碘甲烷(355mg,2.50mmol,1当量)并且将混合物在0℃下搅拌1h。然后向混合物中添加NaOH(120mg,3.00mmol,1.2当量)于2mL水中的溶液。将混合物搅拌30min。然后使用HCl(2M)将溶液的pH调节至5。使用30ml THF稀释所得溶液。过滤出固体并浓缩滤液。通过使用H2O/MeCN(30:70)洗脱的反相柱纯化产物以提供褐色固体形式的标题化合物混合物(320mg,53％)。LCMS:[M+H]+243.05。
步骤2：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
将来自步骤1的酸混合物(290mg,1.19mmol,1当量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺(中间体B1,248mg,1.43mmol,1.2当量)、DIEA(460.0mg,3.56mmol,3当量)和T3P(2.34g,3.58mmol,3当量，50％于EA中)于DMF(2ml)中的溶液在室温下搅拌1.5h。通过使用H2O/CH3CN(70:30)洗脱的反相柱纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm5um；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内12％B至33％B；254nm)进一步纯化。滞留时间：7.90分钟(实施例197)和9.15分钟(实施例196)。
实施例196：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(60.5mg,12.7％)，浅黄色固体。LCMS:[M+H]+399.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝8.1Hz,1H),8.62(t,J＝1.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),8.03(s,1H),7.12(t,J＝1.2Hz,1H),4.23(s,3H),3.92-3.78(m,1H),3.53(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.41(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.27-3.20(m,4H),2.12-1.89(m,4H),1.60-1.41(m,2H),1.36-1.18(m,2H)。
实施例197：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(38.8mg,8.2％)，浅黄色固体。LCMS:[M+H]+399.20。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.63(s,1H),8.59(d,J＝9.0Hz,1H)8.19(s,1H),8.01(t,J＝1.4Hz,1H),7.11(t,J＝1.2Hz,1H),4.30(s,3H),3.92-3.73(m,1H),3.53(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.42(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H),3.27-3.21(m,4H),2.09-1.85(m,4H),1.58-1.40(m,2H),1.37-1.19(m,2H)。
实施例198：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：3-(氰基甲基)噻吩-2-甲酸
将3-溴噻吩-2-甲酸(38.0g,183.54mmol,1当量)、3-氧代-3-苯基丙腈(37.3g,256.96mmol,1.4当量)、EtONa(31.22g,458.85mmol,2.5当量)和Cu(OAc)2(6.67g,36.71mmol,0.2当量)于EtOH(800mL)中的溶液在80℃下搅拌14h。在完成之后，过滤出固体。浓缩所得混合物并溶于500mL H2O中。使用HCl(3M)将溶液的pH调节至5。过滤出固体。浓缩滤液并施加于使用二氯甲烷/甲醇(4:1)的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(17g,55％)。LCMS:[M+H]+168.00。
步骤2：5,7-二溴噻吩并[2,3-c]吡啶
在搅拌和0℃下，将PBr3溶液(37.1mL)缓慢添加至DMF(3.50mL)中。在0℃下，向此混合物中分若干批添加3-(氰基甲基)噻吩-2-甲酸(5.6g,33.5mmol,1当量)。将所得溶液在120℃下搅拌3h。将反应混合物在水/冰浴中冷却至室温。然后将反应混合物倾倒至冰水中。通过过滤收集固体。干燥固体以提供黄色固体形式的标题化合物(4.2g,43％)。LCMS:[M+H]+291.80,293.80,295.80。
步骤3：5-溴-7-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[2,3-c]吡啶
将5,7-二溴噻吩并[2,3-c]吡啶(4.86g,16.59mmol,1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(116.4mg,0.17mmol,0.01当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5991mg,16.59mmol,1当量)于DMF(60mL)中的溶液在75℃和N2下搅拌2h。然后通过添加KF饱和水溶液来将反应淬灭。过滤出固体。使用3×200mL乙酸乙酯萃取所得溶液，通过无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(2:98)洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(3.1g,66％)。LCMS:[M+H]+283.90,285.85。
步骤4：7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶
将5-溴-7-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[2,3-c]吡啶(3.10g,10.91mmol,1当量)、咪唑(2228mg,32.73mmol,3当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(1129mg,1.09mmol,0.1当量)、tBuXPhos(463.6mg,1.09mmol,0.1当量)和K3PO4(4631.2mg,21.82mmol,2当量)于甲苯(80mL)中的溶液在110℃和N2气氛下搅拌3h。过滤出固体。浓缩所得混合物。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(1.8g,61％)。LCMS:[M+H]+272.08。
步骤5：5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯
在10℃下，向7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(1.8g,6.63mmol,1当量)于二噁烷(100mL)和H2O(100mL)中的溶液中分若干批添加NaIO4(2837.8mg,13.27mmol,2当量)。在10℃下，向此混合物中分若干批添加KMnO4(524.2mg,3.32mmol,0.5当量)。将所得溶液在10℃下于水/冰浴中搅拌1h。过滤出固体。使用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液；合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加于使用DCM/MeOH(95:5)的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(650mg,36％)。LCMS:[M+H]+274.06。
步骤6：5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸
向5-(1H咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯(650mg,2.38mmol,1当量)于MeOH(30mL)和H2O(6.0mL)中的溶液中添加NaOH(475.6mg,11.89mmol,5当量)并且将反应液在室温下搅拌1h。浓缩所得混合物。使用HCl(12M)将溶液的pH调节至5。通过过滤收集固体。干燥固体以提供黄色固体形式的标题化合物(275mg,47％)。LCMS:[M+H]+246.03
步骤7：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(100mg,0.41mmol,1当量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺(70.6mg,0.41mmol,1当量)、DIEA(158.1mg,1.22mmol,3当量)和HATU(186.04mg,0.49mmol,1.2当量)于DMF(3.0mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。通过使用MeCN/H2O(38/62)洗脱的反相柱纯化粗产物以提供标题化合物(99.7mg,60％)。LCMS:[M+H]+401.20.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:δ8.98(s,1H),8.80(d,J＝8.7Hz,1H),8.45(d,s,1H),8.27(dd,J＝9.3,3.5Hz,2H),7.57(d,J＝5.5Hz,1H),7.16(s,1H),3.90-3.88(m,1H),3.60-3.51(m,2H),3.48-3.39(m,2H),3.31-3.26(m,4H),2.12-2.06(m,2H),1.92-1.81(m,2H)1.75-1.52(m,2H),1.35-1.1(m,2H)。
实施例199：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：2-((1r,4r)-4-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺基)环己基)乙酸乙酯
将5-(咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(229mg,1mmol,1当量)、HATU(569.9mg,1.5mmol,1.5当量)、DIEA(387.4mg,3mmol,3当量)和2-[(1r,4r)-4-氨基环己基]乙酸乙酯盐酸盐(243.7mg,1.1mmol,1.1当量)于DMF(3.0mL)中的溶液在室温下搅拌2h。使用50mL H2O稀释所得溶液。使用3×50mL EtOAc萃取所得溶液，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供黄色固体形式的标题化合物(240mg,61％)。LCMS:[M+H]+397.19。
步骤2：2-((1r,4r)-4-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺基)环己基)乙酸
将2-((1r,4r)-4-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺基)环己基)乙酸乙酯(240mg,0.61mmol,1当量)、NaOH(72.6mg,1.82mmol,3当量)、H2O(2.0mL,111.02mmol,183.4当量)于THF(2.0mL)中的溶液在室温下搅拌2h。在真空下浓缩所得混合物。使用5mL水稀释混合物。使用HCl(2M)将溶液的pH调节至5。通过过滤收集固体以提供浅黄色固体形式的标题化合物(231mg)，其未经额外纯化即继续使用。LCMS:[M+H]+369.16。
步骤3：5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
将2-((1r,4r)-4-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺基)环己基)乙酸(100mg,0.27mmol,1当量)、HATU(154.8mg,0.41mmol,1.5当量)、DIEA(140.3mg,1.09mmol,4当量)和甲胺盐酸盐(20.16mg,0.3mmol,1.1当量)于DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于使用H2O/ACN(65:35)的反相柱上。通过制备型HPLC使用下列条件(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内18％B至48％B；254nm)进一步纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(25.3mg,24％)。LCMS:[M+H]+382.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),8.93(s,1H),8.74(d,J＝6.6Hz,1H),8.36(d,J＝3.6Hz,2H),8.22(s,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.15(s,1H),3.98-3.82(m,1H),2.58(s,3H),2.00(d,J＝5.1Hz,2H),1.88-1.80(m,2H),1.80-1.66(m,3H),1.64-1.52(m,2H),1.18-0.98(m,2H)。
根据针对先前实施例所阐述的方法来制备表4中的下列实施例。
表4
a手性纯化细节。柱：CHIRALPAK ID,2*25cm,5um。流动相A：己烷:DCM＝3:1(10mMNH3-MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min。梯度：在24min内40％B至40％B；254/220nm。滞留时间：11.805min(实施例207)和19.743min(实施例208)。未证实实施例207和实施例208的绝对立体化学。
实施例210：N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的详细合成
将2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(98mg,0.39mmol,1当量)、DIEA(205.7mg,1.59mmol,4当量)、T3P(506.5mg,1.59mmol,4当量)和2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇(93.9mg,0.59mmol,1.5当量)于DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩之后，通过使用H2O/CH3CN(9:11)洗脱的C18反相纯化粗产物以提供灰白色固体形式的标题化合物(89.5mg,58.3％产率)。LCMS:[M+H]+386.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝10.8Hz,1H),9.09(s,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.67(d,J＝5.6Hz,1H),7.19(s,1H),4.08(s,1H),3.95-3.80(m,1H),1.98-1.85(m,4H),1.71-1.50(m,2H),1.30-1.18(m,3H),1.16(s,6H)。
实施例221：N-((1r,4r)-4-(2,2-二氟乙基氨基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的详细合成
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(246mg,0.99mmol,1当量)、DIEA(387mg,2.99mmol,3当量)、T3P(1.90g,3.00mmol,3当量，50％w/w于EtOAc中)、4-氨基环己酮盐酸盐(179.0mg,1.19mmol,1.2当量)和DMF(4mL)的溶液在室温下搅拌1.5h。通过50mL水将所得溶液淬灭并使用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。合并有机层，通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过使用H2O/CH3CN(62:38)洗脱的反相柱纯化粗产物以提供褐色固体形式的标题化合物(222mg,65.1％产率)。LCMS:[M+H]+342.09。
步骤2：N-((1r,4r)-4-(2,2-二氟乙基氨基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(85.0mg,0.25mmol,1当量)、Ti(OiPr)4(71.0mg,0.25mmol,1当量)、HOAc(7.50mg,0.13mmol,0.5当量)、2,2-二氟乙烷胺(60.6mg,0.75mmol,3当量)和EtOH(3mL)的溶液在室温下搅拌1.0h。随后在室温下添加NaBH3CN(31.5mg,0.50mmol,2当量)。在完成之后，浓缩所得溶液。通过使用H2O/CH3CN(60:40)洗脱的反相柱纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm,5μm。流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN。流速：60mL/min。梯度：在10min内32％B至62％B；254nm；滞留时间：9.40min)进一步纯化以提供白色固体形式的标题化合物(15.3mg,15.2％产率)。LCMS:[M+H]+407.15。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ9.05(t,J＝1.1Hz,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(t,J＝1.5Hz,1H),7.60(d,J＝5.6Hz,1H),7.18(dd,J＝1.6,1.0Hz,1H),5.90(t,J＝57.0Hz 1H),4.07-3.90(m,1H),3.00(td,J＝15.5,4.3Hz,2H),2.62-2.50(m,1H),2.14-2.01(m,4H),1.72-1.58(m,2H),1.38-1.20(m,2H)。
实施例222：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的详细合成
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(267mg,1.08mmol,1当量)、4-氨基环己烷-1-酮盐酸盐(194.7mg,1.30mmol,1.2当量)、T3P(2.07g,50％于乙酸乙酯中，6.51mmol,6当量)和DIEA(420.4mg,3.25mmol,3当量)于DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。浓缩所得溶液。通过使用H2O/CH3CN(70:30)洗脱的反相柱纯化粗产物以提供浅黄色固体形式的标题化合物(160mg,43.2％产率)。LCMS:[M+H]+342.10。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)氨基)环己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(120mg,0.35mmol,1当量)、3,3,3-三氟丙烷-1-胺(119.3mg,1.06mmol,3当量)、HOAc(21.1mg,0.35mmol,1当量)和Ti(Oi-Pr)4(99.9mg,0.35mmol,1当量)于EtOH(7mL)中的溶液在室温下搅拌1h。随后添加NaBH3CN(33.1mg,0.53mmol,1.5当量)并且将所得溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，浓缩所得溶液。通过使用H2O/CH3CN(48:52)洗脱的反相柱纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：YMC-Actus Triart C18 30*250mm,5μm。流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内42％B至58％B；254/220nm；滞留时间＝5.88min)进一步纯化以提供白色固体形式的标题化合物(40.8mg,26.5％产率)。LCMS:[M+H]+439.10。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝9.0Hz,1H),9.09(s,1H),8.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.29(t,J＝2.7Hz,1H),7.67(d,J＝5.7Hz,1H),7.18(t,J＝0.9Hz,1H),4.02-3.80(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.48-2.23(m,3H),2.02-1.96(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.70-1.50(m,2H),1.22-1.05(m,2H)。
实施例235：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的详细合成
将2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(129.6mg,0.40mmol,1当量)、2,2-二氟丙烷-1-胺盐酸盐(78.9mg,0.59mmol,1.5当量)、HOAc(24.0mg,0.40mmol,1当量)和Ti(Oi-Pr)4(113.6mg,0.40mmol,1当量)于EtOH(6mL)中的溶液在室温下搅拌2h。然后添加NaBH3CN(50.2mg,0.79mmol,2当量)并在室温下搅拌1h。在真空下浓缩之后，通过使用H2O/CH3CN(27:23)洗脱的C18反相纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：YMC-Actus Triart C18,20*250mm,5μm。流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内30％B至60％B；254nm)进一步纯化以提供滞留时间为9.20分钟的白色固体形式的标题化合物(38.9mg,24.1％产率)。LCMS:[M+H]+404.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.92(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(t,J＝1.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.70(d,J＝3.2Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),3.34(d,J＝9.2Hz,1H),2.90(t,J＝14Hz,2H),2.48-2.40(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.68-1.58(m,4H),1.55(s,1H),1.21-1.09(m,2H)。
实施例244：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺的详细合成
5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(700mg,3.04mmol,1当量)、DIEA(1179.1mg,9.12mmol,3当量)、N1-(2,2-二氟丙基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐(802.8mg,3.04mmol,1当量)和HATU(1387.5mg,3.65mmol,1.2当量)于DMF(5mL)中的溶液。将所得溶液在25℃下搅拌2h。通过20mL水来将反应淬灭。通过过滤收集固体。通过使用H2O/CH3CN(6/4)洗脱的反相柱纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(70.2mg,6.4％产率)。LCMS:[M+H]+405.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.25(s,1H)9.15-9.01(m,2H),8.52(s,1H),8.26(t,J＝1.4Hz,1H),7.17(s,1H),4.01-3.83(m,1H),2.92(t,J＝14.1Hz,2H),2.48-2.39(m,1H),2.06-1.85(m,4H),1.71-1.51(m,5H),1.29-1.06(m,2H)。
实施例255：N-((1r,4r)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(101mg,0.31mmol,1当量)、3,3-二氟氮杂环丁烷(48.3mg,0.37mmol,1.2当量)、HOAc(18.6mg,0.31mmol,1当量)和Ti(Oi-Pr)4(88.0mg,0.31mmol,1当量)于EtOH(5mL)中的溶液在25℃下搅拌2h。随后添加NaBH3CN(29.3mg,0.47mmol,1.5当量)并且将所得溶液在25℃下搅拌1h。在完成之后，浓缩所得溶液。通过使用H2O/CH3CN(50:50)洗脱的反相柱纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：YMC-Actus Triart C18,20*250mm,5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内26％B至56％B；254nm；滞留时间：9.5min)进一步纯化以提供白色固体形式的标题化合物(5.6mg,4.5％产率)。LCMS:[M+H]+403.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.22(s,1H),9.10(d,J＝8.4Hz,1H),9.05(s,1H),8.51(s,1H),8.24(t,J＝2.7Hz,1H),7.17(t,J＝2.1Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),3.50-3.60(m,4H),2.20-2.08(m,1H),1.90-1.78(m,4H),1.70-1.50(m,2H),1.28-1.02(m,2H)。
实施例256：N-((1s,4s)-4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺和实施例257：N-((1r,4r)-4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
步骤1：(4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.41mmol,1当量)、3-氟-3-甲基氮杂环丁烷(125mg,1.41mmol,1当量)、HOAc(84mg,1.41mmol,1当量)、NaBH3CN(133mg,2.11mmol,1.5当量)和Ti(Oi-Pr)4(399mg,1.41mmol,1当量)于EtOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。在完成之后，在真空下浓缩所得混合物。将粗产物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(9/1)洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(400mg,99.3％产率)。LCMS:[M+H]+287.25。
步骤2：4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己烷-1-胺
将(4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,1.1mmol,1当量)于HCl/二噁烷(4M,6.00mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，在真空下浓缩所得混合物以提供白色固体形式的标题化合物(150mg,77％产率)。LCMS:[M+H]+187.15。
步骤3：N-((1s,4s)-4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺和N-((1r,4r)-4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(150mg,0.65mmol,1当量)、4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己烷-1-胺、DIEA(252mg,1.96mmol,3当量)和HATU(372mg,0.98mmol,1.5当量)于DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物。在硅胶柱上使用MeOH/DCM(7/93)纯化粗产物。通过手性制备型HPLC使用下列条件(柱：CHIRALPAK IA,2*25cm,5μm。流动相A：己烷(2M NH3.MeOH)，流动相B：EtOH。流速：15mL/min。梯度：维持50％B 14min；254/220nm)进一步纯化产物以提供滞留时间为8.399分钟(实施例256)和10.595分钟(实施例257)的标题化合物。
实施例256分离出白色固体形式的N-((1s,4s)-4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(25.8mg,9.9％产率)。LCMS:[M+H]+399.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.22(s,1H),9.20(d,J＝8.3Hz,1H),9.08(s,1H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),7.16(s,1H),4.05-3.95(m,1H),3.30-3.25(m,2H),3.19(d,J＝8.4Hz,1H),3.13(d,J＝8.5Hz,1H),2.36-2.29(m,1H),1.99-1.81(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.61-1.39(m,7H)。
实施例257分离出白色固体形式的N-((1r,4r)-4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(31.5mg,12.1％产率)。LCMS:[M+H]+399.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.25(s,1H),9.10(d,J＝8.7Hz,1H),9.06(s,1H),8.52(s,1H),8.25(s,1H),7.17(s,1H),3.95-3.80(m,1H),3.27-3.21(m,2H),3.16(d,J＝8.0Hz,1H),3.11(d,J＝8.0Hz,1H),2.08-1.99(m,1H),1.93-1.84(m,4H),1.67-1.60(m,2H),1.60-1.47(m,3H),1.11-1.05(m,2H)。
实施例258：N-((1r,4r)-4-(3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺和实施例259：N-((1s,4s)-4-(3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(200mg,0.62mmol,1当量)、3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈(65.2mg,0.68mmol,1.1当量)、HOAc(37.0mg,0.62mmol,1当量)和Ti(Oi-Pr)4(175.2mg,0.62mmol,1当量)于EtOH(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。添加NaBH3CN(38.8mg,0.62mmol,1当量)并且将所得溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，在真空下浓缩所得混合物。通过使用H2O/MeCN(45:55)洗脱的反相柱纯化粗产物。通过下列条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱19*250mm,5μm。流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：MeOH。流速：25mL/min。梯度：在10min内46％B至54％B；254nm)进一步纯化粗产物以提供滞留时间为7.6分钟(实施例258)和9.9分钟(实施例259)的标题化合物。
实施例258：分离出白色固体形式的N-((1r,4r)-4-(3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(21.7mg,8.7％产率)。LCMS:[M+H]+405.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),8.92(s,1H),8.76(d,J＝8.6Hz,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,2H),8.22(s,1H),7.15(s,1H),3.92-3.85(m,1H),3.47(d,J＝6.9Hz,2H),3.13(d,J＝7.0Hz,2H),2.11-2.05(m,1H),1.87-1.72(m,4H),1.65-1.54(m,5H),1.08-1.02(m,2H)。
实施例259：分离出白色固体形式的N-((1s,4s)-4-(3-氰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺(27.8mg,11.2％产率)。LCMS:[M+H]+405.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),8.98(s,1H),8.84(s,1H),8.41(s,2H),8.26(s,1H),7.17(s,1H),3.95-3.83(m,1H),3.56-3.49(m,3H),3.15-3.01(m,1H),2.39-2.26(m,1H),1.89(d,J＝12.7Hz,2H),1.61-1.47(m,9H)。
实施例260：N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(72mg,0.29mmol,1当量)、2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙烷-2-醇(46.2mg,0.29mmol,1当量)、HATU(133.9mg,0.35mmol,1.2当量)和DIEA(113mg,0.88mmol,3当量)于DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，浓缩所得溶液。通过使用H2O/CH3CN(40:60)洗脱的反相柱纯化粗产物以提供浅黄色固体形式的标题化合物(26.3mg,23.3％产率)。LCMS:[M+H]+385.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.82(d,J＝8.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.17(d,J＝0.9Hz,1H),4.09(s,1H),3.88-3.78.(m,1H),2.00-1.82(m,4H),1.70-1.50(m,2H),1.32-1.07(m,9H)。
实施例261：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(52mg,0.21mmol,1当量)、(1r,4r)-N1-(2,2-二氟乙基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(63.9mg,0.25mmol,1.2当量)、DIEA(109.6mg,0.85mmol,4当量)和HATU(96.7mg,0.25mmol,1.2当量)于DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在浓缩之后，通过使用H2O/CH3CN(1:1)洗脱的C18反相纯化粗产物并通过制备型HPLC使用下列条件(柱：YMC-Actus Triart C1830*250mm,5μm。流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN。流速：60mL/min。梯度：在8min内37％B至46％B；254/220nm)进一步纯化以提供滞留时间为7.72分钟的白色固体形式的标题化合物(27.6mg,32.1％产率)。LCMS:[M+H]+406.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.84(d,J＝8.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,2H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.18(s,1H),5.96(t,J＝4.3Hz,1H),4.01-3.81(m,1H),3.07-3.85(m,2H),2.49-2.39(m,1H),2.02-1.80(m,5H),1.68-1.55(m,2H),1.21-1.03(m,2H)。
实施例262：N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(60mg,0.25mmol,1当量)、(1r,4r)-N1-(2,2-二氟丙基)环己烷-1,4-二胺(47.0mg,0.25mmol,1当量)、DIEA(94.9mg,0.73mmol,3当量)和HATU(139.5mg,0.37mmol,1.5当量)于DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将残余物施加于使用H2O/ACN(42/58)洗脱的反相柱上以提供白色固体形式的标题化合物(13.7mg,13.4％产率)。LCMS:[M+H]+420.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(t,J＝1.1Hz,1H),8.81(d,J＝8.7Hz,1H),8.44(s,1H),8.32-8.23(m,2H),7.56(d,J＝5.5Hz,1H),7.15(s,1H),3.95-3.76(m,1H),2.98-2.81(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.05-1.75(m,4H),1.71-1.48(m,5H),1.25-1.13(m,2H)。
实施例263：N-((1r,4r)-4-(1-羟基环丙基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
步骤1：(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯
将(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(5g,25.82mmol,1当量)、苄基溴(9.27g,54.2mmol,2.1当量)和K2CO3(10.7g,77.5mmol,3当量)于CH3CN(30mL)中的溶液在80℃下于油浴中搅拌2h。在完成之后，通过添加200mL水来将反应淬灭。通过过滤收集固体并在真空下浓缩以提供白色固体形式的标题化合物(6g,68.9％产率)。LCMS:[M+H]+338.2。
步骤2：1-((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)环丙烷-1-醇
将(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(500mg,1.48mmol,1当量)、Ti(Oi-Pr)4(631.7mg,2.22mmol,1.5当量)和EtMgBr(1.5mL,4.47mmol,3.0当量)于THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌14h。在完成之后，然后通过添加50mL水来将反应淬灭。过滤出固体，使用3×50mL乙酸乙酯萃取滤液并合并有机层。使用3×50mL氯化钠饱和水溶液洗涤有机层。在真空下浓缩合并的有机物。将粗产物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(20:80)洗脱的硅胶柱上以提供白色固体形式的标题化合物(410mg,82.3％产率)。LCMS:[M+H]+336.3。
步骤3：1-((1r,4r)-4-氨基环己基)环丙烷-1-醇
在氢气氛下，将1-[(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基]环丙烷-1-醇(500mg,1.49mmol,1当量)和Pd(OH)2/C(300mg,2.14mmol,1.4当量)于EtOH(15mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在完成之后，过滤出固体。在真空下浓缩滤液以提供浅绿色油状物形式的粗制标题化合物(250mg)。LCMS:[M+H]+156。
步骤4：N-((1r,4r)-4-(1-羟基环丙基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(100mg,0.41mmol,1当量)、DIEA(158mg,1.22mmol,3当量)、1-[(1r,4r)-4-氨基环己基]环丙烷-1-醇(63.3mg,0.41mmol,1当量)和HATU(232.6mg,0.61mmol,1.5当量)于DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将残余物施加于使用H2O/ACN(4/6)洗脱的反相柱上以提供浅黄色固体形式的标题化合物(43.9mg,28.2％产率)。LCMS:[M+H]+383.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝1.2Hz,1H),8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.39-8.23(m,2H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.17(s,1H),4.91(s,1H),3.94-3.76(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.66-1.48(m,2H),1.47-1.28(m,2H),1.03-0.89(m,1H),0.56-0.42(m,2H),0.41-0.26(m,2H)。
实施例264a和264b：N-((1R,4r)-4-((R)-1-羟乙基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺和
N-((1S,4r)-4-((S)-1-羟乙基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(100mg,0.41mmol,1当量)、DIEA(158.1mg,1.22mmol,3当量)、1-(4-氨基环己基)乙醇(58.4mg,0.41mmol,1当量)和HATU(186.0mg,0.49mmol,1.2当量)于DMF(4mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将残余物施加于使用H2O/CH3CN(60/40)洗脱的C18柱上并通过制备型手性HPLC使用下列条件(柱：CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm。流动相A：己烷:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH。流速：18mL/min。梯度：维持50％B 18min；220/254nm)进一步纯化以提供滞留时间为10.18分钟(实施例264a)和13.24分钟(实施例264b)的标题化合物。未证实实施例264a和264b的绝对立体化学。
实施例264a分离为白色固体(19.7mg,13.0％)。LCMS:[M+H]+371.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.84(d,J＝8.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.30(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.18(s,1H),4.36(d,J＝4.9Hz,1H),3.89-3.79(m,1H),3.45-3.38(m,1H),1.94-1.82(m,3H),1.75-1.71(m,1H),1.60-1.53(m,2H),1.26-1.15(m,2H),1.18-1.03(m,4H)。柱：CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3μm；流动相A：己烷:DCM＝3:1(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.0mL/min；梯度：在4min内50％B至50％B；254nm；RT：2.223min。
实施例264b：分离为白色固体(13.1mg,8.7％)。LCMS:[M+H]+371.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.83(d,J＝8.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.30(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.18(s,1H),4.36(d,J＝4.9Hz,1H),3.89-3.79(m,1H),3.45-3.38(m,1H),1.94-1.82(m,3H),1.74-1.69(m,1H),1.60-1.53(m,2H),1.26-1.15(m,2H),1.18-1.03(m,4H)。柱：CHIRALPAK IG-3,4.6*50mm,3μm；流动相A：己烷:DCM＝3:1(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：1.0mL/min；梯度：在4min内50％B至50％B；254nm；RT：2.866min。
实施例265：N-((1r,3r)-3-(2-羟基丙烷-2-基)环丁基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(115mg,0.50mmol,1当量)、DIEA(193.7mg,1.50mmol,3当量)、T3P(476.8mg,1.5mmol,3当量)和2-((1r,3r)-3-氨基环丁基)丙烷-2-醇盐酸盐(82.8mg,0.5mmol,1当量)于DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩之后，通过使用H2O/CH3CN(31:69)洗脱的C18反相纯化粗产物以提供浅黄色固体形式的标题化合物(40.9mg,24％产率)。LCMS:[M+H]+342.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.21(s,1H),9.43(d,J＝7.9Hz,1H),9.08(t,J＝1.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.27(t,J＝1.4Hz,1H),7.18(t,J＝1.2Hz,1H),4.55-4.47(m,1H),4.32(s,1H),2.37-2.21(m,5H),1.19-1.03(m,6H)。
实施例266：N-((1r,3r)-3-(2-羟基丙烷-2-基)环丁基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酰胺
将5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(80mg,0.35mmol,1当量)、DIEA(135mg,1.05mmol,3当量)、T3P(333mg,1.05mmol,3当量)和2-((1r,3r)-3-氨基环丁基)丙烷-2-醇盐酸盐(57.8mg,0.35mmol,1当量)于DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩之后，通过使用H2O/CH3CN(23:27)洗脱的C18反相纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(53.6mg 45.1％产率)。LCMS:[M+H]+341.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),9.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.96(t,J＝1.2Hz,1H),8.36(d,J＝1.7Hz,2H),8.25(t,J＝1.4Hz,1H),7.15(t,J＝1.2Hz,1H),4.55-4.47(m,1H),4.29(s,1H),2.39-2.25(m,5H),1.19-1.03(m,6H)。
实施例267a和267b：N-((1R,4r)-4-((R)-1-羟乙基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和N-((1S,4r)-4-((S)-1-羟乙基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(250mg,1.02mmol,1当量)、1-(4-氨基环己基)乙醇(290mg,2.03mmol,2当量)、HATU(463mg,1.22mmol,1.2当量)和4-甲基吗啉(205mg,2.03mmol,2当量)于DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌4h。在完成之后，通过50mL水将所得混合物淬灭并使用2x20 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并浓缩。将残余物施加于使用ACN/H2O(52/48)的硅胶柱上并通过制备型手性HPLC使用下列条件(柱：CHIRAL ARTCellulose-SB,3*25cm,5μm。流动相A：己烷:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH。流速：45mL/min；梯度：维持10％B 12min；220/254nm)进一步纯化以提供滞留时间为9.2分钟(实施例267a)和10.6分钟(实施例267b)的标题化合物。未证实实施例267a和实施例267b的绝对立体化学。
实施例267a：分离为浅褐色固体(57.3mg 15％产率)。LCMS:[M+H]+372.10。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝8.6Hz,1H),9.09(s,1H),8.69(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.65(d,J＝5.4Hz,1H),7.17(s,1H),4.34(t,J＝5.1Hz,1H),3.92-3.78(m,1H),3.44-3.33(m,1H),1.95-1.82(m,3H),1.72-1.69(m,1H),1.60-1.48(m,2H),1.28-1.01(m,6H)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB,4.6*100mm,3μm。流动相A：(己烷:DCM＝3:1(0.1％DEA)):EtOH＝85:15，流动相B：EtOH。流速：1mL/min)。滞留时间：3.31min
实施例267b：分离为浅褐色固体(55.2mg,15％产率)。LCMS:[M+H]+372.10。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝8.7Hz,1H),9.08(s,1H),8.69(d,J＝5.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.65(d,J＝5.7Hz,1H),7.17(s,1H),4.35(d,J＝4.8Hz,1H),3.92-3.76(m,1H),3.44-3.32(m,1H),1.98-1.82(m,3H),1.75-1.68(m,1H),1.65-1.40(m,2H),1.27-1.16(m,2H),1.15-1.01(m,4H)。(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB,4.6*100mm,3μm。流动相A：(己烷:DCM＝3:1(0.1％DEA)):EtOH＝85:15，流动相B：EtOH。流速：1mL/min)。滞留时间：3.752min
实施例268：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
将4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.0g,7.84mmol,1当量)、KOH(0.44g,7.84mmol,1当量)和I2(2g,7.84mmol,1当量)于DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌3h。然后通过添加5mL饱和NaHSO3水溶液来将反应淬灭。使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于使用二氯甲烷/甲醇(96:4)的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(1g,33.5％产率)。LCMS:[M+H]+382.20。
步骤2：4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
将4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(980.0mg,2.57mmol,1当量)和NaH(123.4mg,5.14mmol,2当量)于DMF(6mL)中的溶液在0℃下搅拌20min，然后添加SEM-Cl(428.6mg,2.57mmol,1当量)并且将所得溶液在室温下搅拌30min。通过添加5mL水来将反应淬灭。使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩以提供褐色油状物形式的标题化合物(960mg,73.0％产率)。LCMS:[M+H]+512.20。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯
将4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.1g,2.15mmol,1当量)、H2O(160mL)、NaIO4(0.92g,4.30mmol,2当量)和KMnO4(0.20g,1.29mmol,0.60当量)于二噁烷(160mL)中的溶液在0℃下搅拌1h。过滤出固体。使用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩以提供褐色油状物形式的标题化合物(600mg,54.3％产率)。LCMS:[M+H]+514.20。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯
在氮气氛下，将2-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(350.0mg,0.68mmol,1当量)、Pd(dppf)Cl2(49.9mg,0.068mmol,0.10当量)和二甲基锌(130.1mg,1.36mmol,2当量)于二噁烷(4mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。然后通过添加5mL水来将反应淬灭。使用二氯甲烷(3×10mL)萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物施加于使用乙酸乙酯/石油醚(85:15)的硅胶柱上以提供黄色固体形式的标题化合物(100mg,36.5％产率)。LCMS:[M+H]+402.15。
步骤5：2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯
将2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(120.0mg,0.29mmol,1当量)和TFA(2mL)于DCM(8mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物。将残余物在室温下于TEA(4mL)中搅拌1h。浓缩所得溶液以提供黄色粗制固体形式的标题化合物(80mg,98.7％产率)。LCMS:[M+H]+272.20。
步骤6：2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸
将2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(80mg,0.29mmol,1当量)、H2O(1mL)和NaOH(35.4mg,0.89mmol,3当量)于MeOH(4mL)中的溶液在室温下搅拌1h。使用5mL水稀释反应液。使用HCl水溶液(1M)将溶液的pH值调节至4。使用二氯甲烷(3×10mL)萃取所得溶液。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供浅黄色固体形式的标题化合物(60mg,83.7％产率)。LCMS:[M+H]+244.20。
步骤7：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
将2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(55.0mg,0.23mmol,1当量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺(47.0mg,0.27mmol,1.2当量)、DIEA(87.7mg,0.68mmol,3当量)和HATU(128.9mg,0.34mmol,1.5当量)于DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h。使用10mL水将所得溶液淬灭。使用DCM(3×20mL)萃取所得溶液。合并有机层并浓缩。通过快速制备型HPLC使用下列条件(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS,30*150mm,5μm。流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN。流速：60mL/min；梯度：在8min内29％B至53％B；254/220nm)纯化粗产物以提供白色固体形式的标题化合物(30.3mg,33.6％产率)。LCMS:[M+H]+399.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.00(s,1H),8.87(d,J＝8.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.83(s,1H),7.13(s,1H),3.95-3.80(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.30-3.26(m,1H),3.25(s,3H),2.31(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.66-1.60(m,2H),1.31-1.21(m,2H)。
根据针对先前实施例所阐述的方法来制备表5中的下列实施例。
表5
实施例A
CD38酶测定
如先前所阐述(Becherer,JD等人，J.Med.Chem.2015,58,7021-7056)来实施CD38酶测定。简言之，使用Mosquito(TTP Labtech)将每个测试化合物溶于100％DMSO中的200nL剂量反应滴定液点样于透明聚苯乙烯384孔板(Thermo第264704号)中。将悬浮于100mMHEPES((4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，pH＝7.5)、4mM EDTA(2,2’,2”,2”’-(乙烷-1,2-二基二氮基)四乙酸)和1mM CHAPS(3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙烷磺酸酯)中的10μL 2nM CD38溶液(BPS Biosciences第71227号)与测试化合物一起在25℃下培育30min。通过添加10μL于含有5mM乙酸钠(pH＝5.2)和1mM CHAPS的缓冲液中的400μM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、1000μM(E)-2-(2-(吡啶-4-基亚甲基)肼基)吡啶来引发酶反应。在25℃下培育反应液并在15分钟和60min之后于Envision读板仪(Perkin Elmer)上测量405nm下的吸光度。从来自60min时间点的吸光度值减去来自15min时间点的吸光度值。
如先前所阐述(Haffner CD等人，J.Med.Chem.2015,58,3548-3571)来合成化合物4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-6-(噻唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮。使用含有1％DMSO媒介物的阴性对照或100μM 4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-6-(噻唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮的阳性对照的对照孔来计算抑制％，如下文所阐述：
其中SUBcmpd是经个别化合物处理的孔的经扣除值，SUBmin是4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-6-(噻唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮阳性对照孔的经扣除值的平均值，并且SUBmax是DMSO阴性对照孔的经扣除值的平均值。
绘制抑制％值随化合物浓度而变化的图线并应用下列4参数拟合以导出IC50值：
其中最大值和最小值通常容许浮动，但可在3参数拟合中分别固定于100或0。希尔系数(Hill Coefficient)通常容许浮动，但也可在3参数拟合中固定于1。Y是抑制％且X是化合物浓度。
本发明化合物根据此测定的IC50数据提供于下文的表A-1中(“+”是<0.01μM；“++”是≥0.01且<0.1μM；“+++”是≥0.1μM且<1μM；并且“++++”是≥1μM)。
表A-1.
实施例B.在剂量反应体内PD研究中的使用CD38抑制剂的治疗。
NAD+的量化
研发用于量化NAD+的生物分析方法并用于PK/PD研究。该方法使用利用0.5M高氯酸的试样的蛋白质沉淀(PP)提取、随后LC/MS/MS分析，并且利用0.02mL的试样体积证实线性测定范围为5μmol/L至500μmol/L。此测定成功地应用于分析诸如脾和肝等试样。
使用卡巴马平(carbamazepine)作为内部标准(IS)溶液制剂，如下表中所示：
LC-MS/MS系统由以下各项组成：除气器DGU-20A5R,C、液相色谱LC-30AD、通信总线模块CBM-20A、自动采样仪SIL-30AC、换架器II和AB Sciex Triple Quads 5500LC-MS/MS质谱仪。
在室温下于Waters Atlantis T3(3um，4.6×100mm)上实施色谱分离。流动相由以下构成：A：100％水(0.1％甲酸)；B：100％乙腈(0.1％甲酸)。流速为0.7mL/min。
在Turbo离子源上实施正模式电喷雾电离(ESI)以获得NAD+和卡巴马平(IS)的质子化离子。选择多反应监测(MRM)方法进行定量分析。NAD+和卡巴马平的优化转变分别为664.038→427.9和237.146→194.2。仪器参数设定如下：离子喷雾电压：5500V；气帘气：40psi；雾化气体：50psi；加热气体：50psi；碰撞气体：10psi；温度：400℃。化合物依赖性参数列示于下表中：
在水中于涡旋和10mmol/L(游离形式)下以标准储备溶液形式来制备NAD+。通过使用水连续稀释标准储备溶液以50、100、200、500、1000、2000和5000umol/L的浓度来制备校准标准工作溶液。通过使用水连续稀释标准储备溶液来制备浓度为20、50、100、200、500和4000umol/L的质量控制工作溶液。这些QC试样在分析当天与校准标准品以相同方式来制备。在DMSO中于涡旋和1mg/mL(游离形式)下以标准储备溶液形式来制备卡巴马平。然后通过使用水稀释IS储备液来制备最终浓度为20ng/mL的IS。
将2μL每个校准标准工作溶液(50、100、200、500、1000、2000、5000μM)添加至20μL空白基质中以实现总体积为22μL的5～500μM(5、10、20、50、100、200、500μM)的校准标准品。独立于用于校准曲线者来制备5μM、10μM、20μM、50μM和400μM的5个质量控制试样。这些QC试样在分析当天与校准标准品以相同方式来制备。
将22μL标准品、22μL QC试样添加至200μL 0.5N高氯酸和30μL含水IS混合物中以沉淀蛋白质，并且将22μL未知试样(20μL“脾:0.5N高氯酸＝1:4”，含有2μL空白溶液)添加至184μL 0.5N高氯酸、16μL水和30μL含水IS混合物中以沉淀蛋白质。然后将试样涡旋30s。在4℃、4000rpm下离心15min之后，使用5mM甲酸铵将上清液稀释4次。将3μL经稀释上清液注射至LC/MS/MS系统中以供定量分析。
LC-MS/MS系统由以下各项组成：除气器DGU-20A5R,C、液相色谱LC-30AD、通信总线模块CBM-20A、自动采样仪SIL-30AC、换架器II和AB Sciex Triple Quads 5500LC/MS/MS质谱仪。
在室温下于Waters Atlantis T3(3um，4.6×100mm)上实施色谱分离。流动相由以下构成：A：100％水(0.1％甲酸)；B：100％乙腈(0.1％甲酸)。流速为0.7mL/min。注射体积为3μL。洗脱梯度列示于下表中：
在Turbo离子源上实施正模式电喷雾电离(ESI)以获得NAD+和卡巴马平(IS)的质子化离子。选择多反应监测(MRM)方法进行定量分析。NAD+和卡巴马平的优化转变分别为664.038→427.9和237.146→194.2。仪器参数设定如下：离子喷雾电压：5500V；气帘气：40psi；雾化气体：50psi；加热气体：50psi；碰撞气体：10psi；温度：400℃。化合物依赖性参数列示于下表中：
ADPr量化
研发用于量化ADPr的生物分析方法且用于PK/PD研究。该方法使用乙腈对试样实施蛋白质沉淀(PP)萃取，随后实施LC/MS/MS分析并显示5ng/mL至5,000ng/mL的线性测定范围，其中利用0.01mL的试样体积。此测定成功地应用于分析诸如脾和肝等试样。
使用D5-腺苷作为内部标准(IS)溶液制剂。这些化合物信息列示于下表中：
LC-MS/MS系统由以下各项组成：除气器DGU-20A5R,C、液相色谱LC-30AD、通信总线模块CBM-20A、自动采样仪SIL-30AC、换架器II和AB Sciex Triple Quads 5500LC/MS/MS质谱仪。
在室温下于Waters Atlantis T3(4um，3×100mm)上实施色谱分离。流动相由以下构成：A：于水中的5％乙腈(0.1％甲酸)；B：于水中的95％乙腈(0.1％甲酸)。流速为0.6mL/min。
在Turbo离子源上实施正模式电喷雾电离(ESI)以获得ADPr和地塞米松(dexamethasone)(IS)的质子化离子。选择多反应监测(MRM)方法进行定量分析。ADPr和D5-腺苷的优化转变分别为560.105→136.1和283.163→145.9。仪器参数设定如下：离子喷雾电压：5500V；气帘气：40psi；雾化气体：50psi；加热气体：50psi；碰撞气体：10psi；温度：400℃。化合物依赖性参数列示于下表中：
在0.5M高氯酸中于涡旋和1mg/mL(游离形式)下以标准储备溶液形式来制备ADPr。通过使用于水中的50％MeOH(0.1％甲酸)连续稀释标准储备溶液以5、10、20、50、100、200、500、1000、2000和5000ng/mL的浓度来制备校准标准工作溶液。通过使用于水中的50％MeOH(0.1％甲酸)连续稀释标准储备溶液来制备浓度为10、20、50、500、1600和4000ng/mL的质量控制工作溶液。这些QC试样在分析当天与校准标准品以相同方式来制备。
在MeoH中于涡旋和0.1mg/mL(游离形式)下以标准储备溶液形式来制备D5-腺苷。然后通过使用含有0.1％甲酸的MeoH稀释IS储备液来制备最终浓度为50ng/mL的IS。
将20μL每个校准标准工作溶液(5、10、20、50、100、200、500、1000、2000和5000ng/mL)添加至20μL空白0.05M高氯酸中以实现总体积为40μL的5-5000ng/mL(5、10、20、50、100、200、500、1000、2000和5000ng/mL)的校准标准品。独立于用于校准曲线者来制备于0.05MPA中的10(低1)、20、(低2)50(低3)、500(中1)、1600(中2)和4000(高)ng/mL的质量控制(QC)试样。这些QC试样在分析当天与校准标准品以相同方式来制备。将40μL标准品、40μL QC试样添加至200μL甲醇和含有0.1％甲酸的IS混合物中以沉淀蛋白质，并且将40μL未知试样(20μL肝/脾，含有20μL“于水溶液中的50％甲醇(0.1％甲酸)”)添加至200μL甲醇和含有0.1％甲酸的IS混合物中以用于沉淀蛋白质。然后将试样涡旋30s。在4℃、4000rpm下离心5min之后，使用去离子水将上清液稀释2次。将15μL经稀释上清液注射至LC/MS/MS系统中以供定量分析。LC-MS/MS条件如下：
LC-MS/MS系统由以下各项组成：除气器DGU-20A5R,C、液相色谱LC-30AD、通信总线模块CBM-20A、自动采样仪SIL-30AC、换架器II和AB Sciex Triple Quads 5500LC/MS/MS质谱仪。
在室温下于Waters Atlantis T3(4um，3×10mm)上实施色谱分离。流动相由以下构成：A：于水中的5％乙腈(0.1％甲酸)；B：于水中的95％乙腈(0.1％甲酸)。流速为0.6mL/min。注射体积为15μL。洗脱梯度列示于下表中：
在Turbo离子源上实施正模式电喷雾电离(ESI)以获得ADPr和地塞米松(IS)的质子化离子。选择多反应监测(MRM)方法进行定量分析。ERAS-601和地塞米松的优化转变分别为559.326→497.20和393.128→373.200。仪器参数设定如下：离子喷雾电压：5500V；气帘气：40psi；雾化气体：50psi；加热气体：50psi；碰撞气体：10psi；温度：400℃。化合物依赖性参数列示于下表中：
体内PD研究
向C57BL/6小鼠投用媒介物和一定剂量范围的每个CD38抑制剂，该抑制剂呈于0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)+0.1％Tween 80中并使用柠檬酸缓冲液调节至pH～3.5的配制物形式。在终点收集血浆PK试样。将约500μL全血收集至含有20μL 15％乙二胺四乙酸二钾(EDTA-2K)溶液的1.5mL管中。将试样在6000rpm、4℃下离心5分钟以分离约200μL血浆并送至生物分析处。在终点收集全脾和左肝叶试样以供NAD+或ADPR测量。将肝和脾试样切割至各自为100-400mg，并且记录湿重并在30秒内置于含有0.5N高氯酸(1:4比率，(mg/μL))的管中。将试样速冻于干冰中并储存于-80℃下。
将试样储存于-80℃下，并且在自冷冻器之后立即实施试样制备，这是因为基质中的NAD+在室温下不稳定。向每个管中添加金属珠粒裂解基质以及含有CD38抑制剂和O18NAD+的4倍试样稀释液(使用80:20乙腈:水)。将试样在MP FastPrep-24上以6m/sec均质化60秒。将匀浆在13,000rpm下离心5分钟，并且将上清液转移至96孔板中并使用水稀释(1:10)。通过以下方式来分析NAD+：将10pL注入Agilent 1290HPLC和Sciex API4000质谱仪的ZorbaxHillic Plus柱上并且监测NAD+的664-428转变和O18NAD+内部标准的668-136转变。使用以下设置来实现LC分离：流动相A-含有0.1％乙酸铵的水，和流动相B-含有0.1％甲酸的乙腈，自98％流动相A开始，随后在0.5min内渐变至5％流动相。数据报告为NAD+与O18NAD+内部标准品的面积比率。
图1A是在投用不同量的实施例7后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。图1B是在投用不同量的实施例7后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图2A是在投用不同量的实施例7后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。图2B是在投用不同量的实施例7后的单一时间点肝中的ADPR浓度的图形。
图3A是在投用不同量的实施例115后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。图3B是在投用不同量的实施例115后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图4A是在投用不同量的实施例191后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。图4B是在投用不同量的实施例191后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图5A是在投用不同量的实施例195后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。图5B是在投用不同量的实施例195后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图6A是在投用不同量的实施例189后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。图6B是在投用不同量的实施例189后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图7A是在投用不同量的实施例193后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。图7B是在投用不同量的实施例193后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
图8A是在投用不同量的实施例182后的单一时间点脾中的NAD+浓度的图形。图8B是在投用不同量的实施例182后的单一时间点肝中的NAD+浓度的图形。
实施例C.B16F10模型中的功效研究
将B16-F10肿瘤细胞(ATCC，目录编号：CRL-6475)在体外于补充有10％热灭活胎牛血清(Biological Industries，目录编号：04-002-1A)、100U/mL青霉素(penicillin)和100μg/mL链霉素(streptomycin)(Hyclone，目录编号：SV30010)的DMEM培养基(Gibco，目录编号：11995-040)中在37℃下于空气中的5％CO2气氛中维持为单层培养物。每周通过胰蛋白酶-EDTA(Gibco，目录编号：25200-072)处理将肿瘤细胞按常规继代培养两次。收获生长至约70％-80％铺满细胞并计数以供肿瘤接种。收获所培养B16-F10细胞，以2×107个细胞/mL的密度再悬浮于基础培养基中并且活力>90％。向6-8周的雌性C57BL/6小鼠(ShanghaiLingChang Biotech Co.,LTD)在右侧腹处经皮下接种1×106个于0.05mL基础培养基中细胞以产生肿瘤。在平均体积接近期望范围时，在两个尺寸上使用测径器测量肿瘤以监测生长。使用下式来计算肿瘤体积(TV)：TV＝0.5a×b2，其中a和b是肿瘤的长径和短径。
将小鼠指派至4个组中，每组12只小鼠。在接种之后第二天(定义为D1)开始治疗并且分别使用媒介物(p.o.QD)、实施例7(300mg/kg,p.o.QD)、媒介物+抗mPD-L1(10mg/kg,i.p.,QW)、实施例7(300mg/kg,p.o.QD)+抗mPD-L1(10mg/kg,i.p.,QW)治疗小鼠。在治疗期间每周测量肿瘤大小三次。监测存活并使用超过2000mm3的肿瘤体积作为终点。从BioXCell获得抗mPD-L1(目录号：BE0101，批号：696618M)。
在第1天和终点时，将60μL全血试样收集至含有8μL 15％乙二胺四乙酸二钾(EDTA-2K)溶液的管中。将试样在4℃、5000rpm下离心5分钟以分离20μL血浆并送至生物分析处。在终点收集全脾、左肝叶和肿瘤试样以供NAD+或ADPR测量。将组织试样切割至各自为100-400mg，并且记录湿重并在1分钟30秒内置于含有0.5N高氯酸(1:4比率，(mg/μL))的管中。将试样速冻于干冰中并储存于-80℃下。
通过HPLC-MS/MS分析来测定实施例7化合物水平。在DMSO中制备实施例7的1mg/mL储备溶液。对于未稀释血浆试样而言，将10μL试样的等分试样添加至200μL于乙腈(ACN)中的内部标准品(IS)(Diclofenac,400ng/mL)中。将混合物在750rpm下涡旋10分钟并在6000rpm下离心10分钟。注入1.0μL上清液的等分试样以供LC-MS/MS分析。对于10倍稀释的血浆试样而言，将3μL试样的等分试样添加至27μL空白血浆中，然后添加至600μL于ACN中的IS(Diclofenac,100ng/mL)中。将混合物在750rpm下涡旋5分钟并在14,000rpm下离心5分钟。注入1.0μL上清液的等分试样以供LC-MS/MS分析。
图9A是投用实施例7的小鼠中的平均B16-F10肿瘤体积的绘图。
图9B是投用实施例7和抗mPD-L1的小鼠中的平均B16-F10肿瘤体积的绘图。
图10是使用抗mPD-L1(10mg/kg)治疗和使用实施例7(300mg/kg)与抗mPD-L1(10mg/kg)的组合治疗的荷B16-F10肿瘤小鼠的存活百分比的绘图。实施例7与抗mPD-L1的组合较媒介物或抗mPD-L1治疗小鼠赋予显著的存活益处(p值<0.0001)。
实施例D.MC-38模型中的功效研究
将MC-38肿瘤细胞(NCI)在体外于补充有10％热灭活胎牛血清(Gibco，目录编号：10099-141)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(Hyclone，目录编号：SV30010)的DMEM培养基(Gibco，目录编号：11995-065)中在37℃下于空气中的5％CO2气氛中维持为单层培养物。每周通过胰蛋白酶-EDTA(Gibco，目录编号：25200-072)处理将肿瘤细胞按常规继代培养两次。收获生长至约70％-80％铺满的细胞并计数以供肿瘤接种。收获所培养MC-38细胞，以1×107个细胞/mL的密度再悬浮于基础培养基中并且活力>90％。向6-8周的雌性C57BL/6小鼠(Shanghai LingChang Biotech Co.,LTD)在右侧腹处经皮下接种1×106个于0.1mL基础培养基中的细胞以产生肿瘤。在平均体积接近期望范围时，在两个尺寸上使用测径器测量肿瘤以监测生长。使用下式来计算肿瘤体积(TV)：TV＝0.5a×b2，其中a和b是肿瘤的长径和短径。使用来自BioXCell的抗mPD-1(目录号：BE0146，批号：735019O1)。
将小鼠指派至4个组中，每组12只小鼠。在接种之后第二天(定义为第0天)开始治疗并且分别使用媒介物(于pH 3.5柠檬酸缓冲液中的0.5％HPMC+0.1％Tween 80)(0.2mL/20g,p.o.,BID)、实施例7(60mg/kg,p.o.,BID)、媒介物+抗mPD-1(0.2mL/20g,p.o.,BID+5mg/kg,i.p.,BIW)、实施例7+抗mPD-1(60mg/kg,p.o.,BID+5mg/kg,i.p.,BIW)治疗小鼠。在第1天、第7天、第15天和第22天，测量小鼠的体温。在治疗期间每周测量肿瘤大小三次。监测存活并使用超过2000mm3的肿瘤体积作为终点。在第28天终止整个研究。
将60μL全血试样收集至含有8μL 15％乙二胺四乙酸二钾(EDTA-2K)溶液的管中。将试样在4℃、5000rpm下离心5分钟以分离20uL血浆并送至生物分析处。在终点收集全脾、左肝叶和肿瘤试样以供NAD+或ADPR测量。将组织试样切割至各自为100-400mg，并且记录湿重并在1分钟30秒内置于含有0.5N高氯酸(1:4比率，(mg/μL))的管中。将试样速冻于干冰中并储存于-80℃下。
通过HPLC-MS/MS分析来测定实施例7化合物水平。在DMSO中制备实施例7的3mg/mL储备溶液。对于未稀释血浆试样而言，将10μL试样的等分试样添加至200μL于乙腈(ACN)中的内部标准品(IS)(Diclofenac,400ng/mL)中。对于经稀释试样而言，将1μL试样的等分试样添加至9μL空白血浆中并且稀释因子为10。将混合物涡旋10分钟并在5800rpm下离心10分钟。注入0.5μL上清液的等分试样以供LC-MS/MS分析。
图11A是投用实施例7的小鼠中的平均MC-38肿瘤体积的绘图。
图11B是投用实施例7和抗mPD-L1的小鼠中的平均MC-38肿瘤体积的绘图。
图12是使用实施例7(60mg/kg)治疗的荷MC-38肿瘤小鼠的存活百分比的绘图。
图13是使用抗mPD-L1(5mg/kg)治疗和使用实施例7(60mg/kg)与抗mPD-L1(5mg/kg)的组合治疗的荷MC-38肿瘤小鼠的存活百分比的绘图。
实施例E.Cloudman S91模型中的功效研究
将Cloudman S91(ATCC,CCL-53.1TM)细胞在体外于补充有2.5％热灭活胎牛血清(Gibco，目录编号：10099-141)和15％马血清(Biological Industries，编号：04-004-1A)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(Hyclone，目录编号：SV30010)的F12K培养基(Gibco，编号：21127-002)中在37℃下于空气中的5％CO2气氛中维持为单层培养物。每周通过胰蛋白酶-EDTA(Gibco，目录编号：25200-072)处理将肿瘤细胞按常规继代培养两次。收获生长至约70％-80％铺满的细胞并计数以供肿瘤接种。收获所培养Cloudman S91细胞，以5×107个细胞/mL的密度再悬浮于基础培养基中并且活力>90％。向8-10周雌性DBA/2小鼠(VitalRiver)在右侧腹处经皮下接种5×106个于0.1mL基础培养基中的细胞以产生肿瘤。在平均体积接近期望范围时，在两个尺寸上使用测径器测量肿瘤以监测生长。使用下式来计算肿瘤体积(TV)：TV＝0.5a×b2，其中a和b是肿瘤的长径和短径。使用来自BioXCell的抗mPD-1(目录号：BE0146，批号：735019O1)。
将小鼠指派至4个组中，每组12只小鼠。在接种之后第二天(定义为第1天)开始治疗并且分别使用媒介物(于pH 3.5柠檬酸缓冲液中的0.5％HPMC+0.1％Tween 80)(0.2mL/20g,p.o.,BID)、实施例7(60mg/kg,p.o.,BID)、媒介物+抗mPD-1(0.2mL/20g,p.o.,BID+5mg/kg,i.p.,BIW)、实施例7+抗mPD-1(60mg/kg,p.o.,BID+5mg/kg,i.p.,BIW)治疗小鼠。在第1天、第8天、第15天和第22天，测量小鼠的体温。在治疗期间每周测量肿瘤大小三次。监测存活并使用超过2000mm3的肿瘤体积作为终点。在第29天终止整个研究。
将60μL全血试样收集至含有5μL 15％乙二胺四乙酸二钾(EDTA-2K)溶液的管中。将试样在4℃、6000rpm下离心5分钟以分离20μL血浆并送至生物分析处。在终点收集全脾、左肝叶和肿瘤试样以供NAD+或ADPR测量。将组织试样切割至各自为100-400mg，并且记录湿重并在1分钟30秒内置于含有0.5N高氯酸(1:4比率，(mg/μL))的管中。将试样速冻于干冰中并储存于-80℃下。
通过HPLC-MS/MS分析来测定实施例7化合物水平。在DMSO中制备实施例7的1mg/mL储备溶液。对于未稀释血浆试样而言，将10μL试样的等分试样添加至200μL于乙腈(ACN)中的内部标准品(IS)(Diclofenac,400ng/mL)中。对于经稀释试样而言，使用9μL空白基质稀释1μL试样的等分试样并且稀释因子为10。将混合物涡旋10分钟并在5800rpm下离心10分钟。注入0.5μL上清液的等分试样以供LC-MS/MS分析。
图14A是投用实施例7的小鼠中的平均Cloudman S91肿瘤体积的绘图。
图14B是投用实施例7和抗mPD-L1的小鼠中的平均Cloudman S91肿瘤体积的绘图。
图15是使用实施例7(60mg/kg)治疗的荷Cloudman S91肿瘤小鼠的存活百分比的绘图。
图16是使用抗mPD-L1(5mg/kg)治疗和使用实施例7(60mg/kg)与抗mPD-L1(5mg/kg)的组合治疗的荷Cloudman S91肿瘤小鼠的存活百分比的绘图。
除本文中所阐述的那些修改外，所属领域技术人员从前述说明也将明了本发明的各种修改。这些修改也意图属于随附权利要求书的范围内。本申请中所引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请和出版物)的全部内容均以引用方式并入本文中。

Claims (38)

1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：V是N；
W是N；
由下式代表的部分：
为
环A选自：
R1、R2和R3各自独立地选自H和C1-4烷基；
RN独立地选自H和C1-4烷基；
RA选自H和C1-4烷基；
L是C1-4亚烷基接头；
n为0或1；
Q是C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基和4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基和4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy2、Cy2-C1-4烷基、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3R d3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、N Rc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)N Rc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2N Rc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc1和Rd1与其所附接的N原子一起形成4至7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NR c3Rd3的取代基取代；
或Rc2和Rd2与其所附接的N原子一起形成4至7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
每个Cy2是C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基和4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基和4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
Re1、Re2和Re3各自独立地选自H、C1-4烷基和CN；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地由氧代(＝O)取代；以及
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环S原子任选地由一个或两个氧代(＝O)取代。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA是H。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代的C1-10烷基，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是C1-4烷基。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代的苯基，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1或2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN和ORa1的取代基取代的苯基，其中所述C1-6烷基任选地由CN取代。
8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代的C3-14环烷基，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代的C4-7环烷基，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
10.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代的C4-7环烷基，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
11.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代的C4-7环烷基，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
12.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的C4-7环烷基，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
13.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代的5至14元杂芳基，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
14.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代的5至14元杂芳基，其中所述C1-6烷基和C2-6炔基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
15.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被Cy1、卤基、C1-6烷基或ORa1取代的5或6元杂芳基，其中所述C1-6烷基任选地由C1-6烷氧基取代。
16.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或ORa1取代的5或6元杂芳基，其中所述C1-6烷基和C2-6炔基任选地由C1-6烷氧基或NRc1Rd1取代。
17.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代的4至14元杂环烷基，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代。
18.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的5至10元杂环烷基。
19.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)Rb1和S(O)2Rb1的取代基取代的5或6元杂环烷基。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是亚甲基接头。
21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
22.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
V是N；
W是N；
由下式代表的所述部分：
为
RN独立地选自H和C1-4烷基；
RA选自H和C1-4烷基；
环A选自：
R1、R2和R3各自独立地选自H和C1-4烷基；
L是亚甲基；
n为0或1；
Q是C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烷基，其中Q的所述C1-10烷基、C6-10芳基、C3-14环烷基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地由1、2或3个独立地选自OH、CN、C1-6烷氧基和NRc1C(O)Rb1的取代基取代；
每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)N Rc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2的取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基和4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2和Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基和4至10元杂环烷基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自Cy2、Cy2-C1-4烷基、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
或Rc1和Rd1与其所附接的N原子一起形成4至7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NR c3Rd3的取代基取代；
或Rc2和Rd2与其所附接的N原子一起形成4至7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
每个Cy2是C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地由1、2、3或4个独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3的取代基取代；
Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基和4至10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基和4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
Re1、Re2和Re3各自独立地选自H、C1-4烷基和CN；
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地由氧代(＝O)取代；以及
其中任一上文所提及杂环烷基的一个或多个成环S原子任选地由一个或两个氧代(＝O)取代。
24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求1所述的化合物，其选自：
N-(4,4-二氟环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；和
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
或任一上文所提及者的药学上可接受的盐。
26.如权利要求1所述的化合物，其选自：
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-(2,2-二氟乙基氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-(氰基甲氧基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-(1-羟基环丙基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；和
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
或任一上文所提及者的药学上可接受的盐。
27.如权利要求1所述的化合物，其选自：
N-((1r,4r)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
N-((1s,4s)-4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
N-((1r,4r)-4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
N-((1r,3r)-3-(2-羟基丙烷-2-基)环丁基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；和
5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺；
或任一上文所提及者的药学上可接受的盐。
28.如权利要求1所述的化合物，其为N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求1所述的化合物，其为5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，其包含如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
31.权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制CD38的药物中的用途，其包括使所述药物与所述CD38接触。
32.如权利要求31所述的用途，其中所述CD38位于细胞中。
33.如权利要求31所述的用途，其中所述接触发生于体外。
34.如权利要求31所述的用途，其中所述接触发生于体内。
35.权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的患者的癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自肺癌、黑色素瘤和结肠癌。
36.如权利要求35所述的用途，其中所述癌症是肺癌。
37.如权利要求35所述的用途，其中所述癌症是黑色素瘤。
38.如权利要求35所述的用途，其中所述癌症是结肠癌。
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