WO2024030000A1 - 저산소증 유도 인자 1(hif-1) 억제제 또는 혈관내피성장인자(vegf) 억제제 로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

저산소증 유도 인자 1(hif-1) 억제제 또는 혈관내피성장인자(vegf) 억제제 로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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WO2024030000A1
WO2024030000A1 PCT/KR2023/011528 KR2023011528W WO2024030000A1 WO 2024030000 A1 WO2024030000 A1 WO 2024030000A1 KR 2023011528 W KR2023011528 W KR 2023011528W WO 2024030000 A1 WO2024030000 A1 WO 2024030000A1
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purine
fluoro
benzyl
carboxamide
pyrazol
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PCT/KR2023/011528
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French (fr)
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김신애
이재상
이재운
신수정
김아름
이봉용
한나라
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주식회사 넥스트젠바이오사이언스
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds as HIF-1 protein inhibitors or VEGF inhibitors, hydrates thereof, solvates thereof, prodrugs thereof, isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions containing them.
  • Hypoxia which refers to a pathological condition in which adequate oxygen supply is not achieved, is a typical characteristic of various incurable diseases such as cancer, heart disease, ischemic disease, and vascular disease.
  • HIF-1 Hydrophila Inducible Factor-1
  • hypoxia is a transcription factor induced in hypoxia.
  • HIF-1 includes HIF-1 ⁇ , which is degraded in an oxygen-dependent manner, and HIF-1 ⁇ contains hexokinase 2, glucose transporter 1, erythropoietin, Induces the expression of genes such as IGF-2, endoglin, VEGFA, MMP-2, uPAR, MDR1, etc., resulting in resistance to apoptosis, increased angiogenesis, increased cell proliferation, and cell migration ( Traits such as cell migration, metastasis, and increased invasion ability are acquired.
  • HIF-1 ⁇ can be used as a target for the development of treatments for diseases in which the activation of angiogenesis is associated with the worsening of the disease
  • HIF-1 ⁇ is one of the angiogenesis regulatory proteins and VEGF (Vascular endothelial growth factor, By inducing the expression of vascular endothelial growth factor (vascular endothelial growth factor), it governs neovascularization in terms of vascular destruction and vascular dysfunction.
  • VEGF Vascular endothelial growth factor
  • Angiogenesis is a process in which new capillaries are formed from existing microvessels. Angiogenesis normally occurs during embryonic development, tissue regeneration, wound healing, and the development of the corpus luteum, which is a periodic change in the female reproductive system. Even in these cases, progress is strictly controlled.
  • vascular endothelial cells grow very slowly and do not divide relatively well compared to other types of cells.
  • the process in which angiogenesis occurs is generally the breakdown of the vascular basement membrane by protease, migration and proliferation of vascular endothelial cells, and the formation of a lumen by vascular endothelial cell differentiation through stimulation of angiogenesis-promoting factors, resulting in blood vessels being reorganized and new capillaries forming. It consists of being created.
  • diseases caused by angiogenesis not being regulated autonomously and growing pathologically.
  • Excessive new blood vessel formation can cause diseases such as hemangioma, angiofibroma, vascular malformation, and cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, vascular adhesion, and edematous sclerosis.
  • diseases such as hemangioma, angiofibroma, vascular malformation, and cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, vascular adhesion, and edematous sclerosis.
  • excessive new blood vessel formation has been found to play a critical role in diseases such as macular degeneration.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a compound with a novel structure that exhibits excellent inhibitory activity against HIF-1 ⁇ or the angiogenesis inducer VEGF.
  • the problem of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases related to HIF-1 ⁇ or angiogenesis-inducing factor VEGF, including the compound of the novel structure.
  • the problem of the present invention is to provide a method for preventing or treating diseases related to HIF-1 ⁇ or the angiogenesis inducer VEGF, including the step of administering the compound of the novel structure to a subject or individual in need. will be.
  • the problem of the present invention is to provide a use of the compound with the novel structure for producing a medicament for use in the prevention or treatment of diseases related to HIF-1 ⁇ or the angiogenesis inducer VEGF. will be.
  • a compound represented by the following formula (I), a hydrate thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • X is C or N
  • R 1 is hydrogen, amino-C 1-3 alkyl, cycloalkyl of 1 to 2 rings of C 3-8 (in this case, hydrogen is light hydrogen or heavy hydrogen), or R s , and R 1 is singular or plural independent substituted or unsubstituted with phosphorus R 1a ,
  • R 1a is C 1-5 alkyl, halogen, oxo, or -C(O)OR 1b , and R 1b is hydrogen, C 1-3 alkyl, or arylalkyl,
  • R 2 is hydrogen, C 1-3 alkyl or triC 1-3 alkyl-silyl-C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl,
  • R 3 is hydrogen, C 1-3 alkyl or halogen
  • R 4 is hydrogen or C 1-3 alkyl
  • p and q are independently integers of 0 or 1
  • R 5a and R 5b are independently hydrogen or C 1-3 alkyl, or R 5a and R 5b are connected to each other to form a C 3-6 ring,
  • R 6 is hydrogen or halogen
  • R 7 is hydrogen, halogen, R s , R u , -NH-aryl, -NH-cycloC 3-7 alkyl, -NHR s , -NHR u or -NHC(O)R u ,
  • R 8 is hydrogen, halogen, or 4- to 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 N,
  • R 7 and R 8 are independently substituted or unsubstituted by a single or plural independent R m .
  • R m is C 1-3 alkyl (where hydrogen is light hydrogen or heavy hydrogen), C 3-10 cycloalkyl, C 1-3 alkoxy, sulfonyl, amino, halogen, cyano, haloalkyl, carbamoyl, car Boxyl, aryl (wherein hydrogen is light hydrogen or deuterium), arylalkyl, R u , or R s , wherein R m is substituted or unsubstituted by singular or plural independent R n ,
  • R n is C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylsulfonyl, C 1-3 alkoxy, halogen, cyano, haloalkyl, carbamoyl, carboxyl, acetyl, aryl, arylalkyl, oxido, or alkyl.
  • Carboxyl-(8-cycloalkyl-7H-carboxamido)-alkyl is C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylsulfonyl, C 1-3 alkoxy, halogen, cyano, haloalkyl, carbamoyl, carboxyl, acetyl, aryl, arylalkyl, oxido, or alkyl.
  • R 9 and R 10 are independently hydrogen or halogen
  • the R s is a 4- to 8-membered saturated heterocycloalkyl containing 1 to 2 heteroatoms selected from N and O,
  • the R u is a 4-membered to 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • a HIF-1 ⁇ or angiogenesis inducing agent comprising a compound represented by Formula I, a hydrate thereof, a solvate thereof, a prodrug, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases related to factor VEGF is provided.
  • the compound represented by Formula I, its hydrate, its solvate, its prodrug, its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt is administered to a subject or individual in need.
  • a method for preventing or treating diseases related to HIF-1 ⁇ or angiogenesis-inducing factor VEGF is provided, including the step of:
  • a compound represented by Formula I, a hydrate thereof, and a solvent thereof are used to prepare a medicament for use in the prevention or treatment of diseases related to HIF-1 ⁇ or the angiogenesis inducer VEGF.
  • a prodrug thereof, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof are used to prepare a medicament for use in the prevention or treatment of diseases related to HIF-1 ⁇ or the angiogenesis inducer VEGF.
  • the cargo, a prodrug thereof, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof are used to prepare a medicament for use in the prevention or treatment of diseases related to HIF-1 ⁇ or the angiogenesis inducer VEGF.
  • a formulation comprising a compound represented by Formula I, a hydrate thereof, a solvate thereof, a prodrug, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive. This is provided.
  • the novel compound of the present invention was confirmed to have an excellent inhibitory effect on the expression of HIF-1 ⁇ and the angiogenesis inducer VEGF, a downstream gene, and is useful for the prevention or treatment of diseases related to HIF-1 ⁇ and the angiogenesis inducer VEGF. It has been found that it can be used effectively.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), a hydrate thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is C or N
  • R 1 is hydrogen, amino-C 1-3 alkyl, cycloalkyl of 1 to 2 rings of C 3-8 (in this case, hydrogen is light hydrogen or heavy hydrogen), or R s , and R 1 is singular or plural independent substituted or unsubstituted with phosphorus R 1a ,
  • R 1a is C 1-5 alkyl, halogen, oxo, or -C(O)OR 1b , and R 1b is hydrogen, C 1-3 alkyl, or arylalkyl,
  • R 2 is hydrogen, C 1-3 alkyl or triC 1-3 alkyl-silyl-C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl,
  • R 3 is hydrogen, C 1-3 alkyl or halogen
  • R 4 is hydrogen or C 1-3 alkyl
  • p and q are independently integers of 0 or 1
  • R 5a and R 5b are independently hydrogen or C 1-3 alkyl, or R 5a and R 5b are connected to each other to form a C 3-6 ring,
  • R 6 is hydrogen or halogen
  • R 7 is hydrogen, halogen, R s , R u , -NH-aryl, -NH-cycloC 3-7 alkyl, -NHR s , -NHR u or -NHC(O)R u ,
  • R 8 is hydrogen, halogen, or 4- to 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 N,
  • R 7 and R 8 are independently substituted or unsubstituted by a single or plural independent R m .
  • R m is C 1-3 alkyl (where hydrogen is light hydrogen or heavy hydrogen), C 3-10 cycloalkyl, C 1-3 alkoxy, sulfonyl, amino, halogen, cyano, haloalkyl, carbamoyl, car Boxyl, aryl (wherein hydrogen is light hydrogen or deuterium), arylalkyl, R u , or R s , wherein R m is substituted or unsubstituted by singular or plural independent R n ,
  • R n is C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylsulfonyl, C 1-3 alkoxy, halogen, cyano, haloalkyl, carbamoyl, carboxyl, acetyl, aryl, arylalkyl, oxido, or alkyl.
  • Carboxyl-(8-cycloalkyl-7H-carboxamido)-alkyl is C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylsulfonyl, C 1-3 alkoxy, halogen, cyano, haloalkyl, carbamoyl, carboxyl, acetyl, aryl, arylalkyl, oxido, or alkyl.
  • R 9 and R 10 are independently hydrogen or halogen
  • the R s is a 4- to 8-membered saturated heterocycloalkyl containing 1 to 2 heteroatoms selected from N and O,
  • the R u is a 4-membered to 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • R 1 is hydrogen, aminomethyl, cyclobutyl, cyclopentyl (wherein hydrogen is light or deuterium), spiro[2.3]hexanyl, spiro[3.3]heptanyl, bicyclo[1.1.
  • R 1a may be methyl, propyl, isopropyl, fluoro, oxo, -C(O)OH, -C(O)O-methyl, or -C(O)O-benzyl.
  • R 2 may be hydrogen, methyl, or trimethyl-silyl-ethoxy-methyl.
  • R 3 may be hydrogen, methyl, ethyl, or chloro.
  • R 4 may be hydrogen or methyl.
  • R 5a and R 5b may independently be hydrogen or methyl, or R 5a and R 5b may be connected to each other to form cyclopropyl.
  • R 6 may be hydrogen or fluoro.
  • R 7 is hydrogen, Br, piperazinyl, diazepanyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, -NH-phenyl, - NH-cyclopentyl, -NH-piperidinyl, -NH-pyrrolyl, -NH-thiophenyl, -NH-pyrazolyl, -NH-isoxazolyl, -NH-oxadiazolyl, -NH-thiadiazolyl , -NH-pyridinyl, or -NHC(O)-pyrazolyl.
  • R 8 may be hydrogen, fluoro, chloro, or pyrazolyl.
  • R m is methyl (wherein hydrogen is light hydrogen or deuterium), methoxy, sulfonyl, amino, fluoro, chloro, cyano, trifluoromethyl, difluoroethyl, trifluoro. Ethyl, carbamoyl, carboxyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl (where the hydrogen is light or deuterium), benzyl, thiophenyl, furanyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or tetrahydro.
  • furanyl, and R n is methyl, ethyl, methylsulfonyl, methoxy, fluoro, chloro, iodo, bromo, cyano, trifluoromethyl, carbamoyl, carboxyl, acetyl, phenyl, benzyl, oxido, or methylcarboxyl-(8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamido)-ethyl.
  • R 9 may be hydrogen, fluoro, or chloro.
  • R 10 may be hydrogen or fluoro.
  • alkyl refers to a straight-chain or branched-chain saturated hydrocarbon, preferably C 1-10 alkyl.
  • the alkyl is methyl, ethyl, n -propyl, iso -propyl, n -butyl, iso -butyl, tert -butyl, n -pentyl, iso -pentyl, n -hexyl, 3-methylhexyl, 2, It includes, but is not limited to, 2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n -heptyl, n -octyl, n -nonyl, and n -decyl.
  • cycloalkyl refers to a partially or fully saturated single or fused ring cyclic hydrocarbon with a C 3-10 monocyclic, bicyclic or tricyclic functional group.
  • monocyclic functional groups among cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexynyl, etc.
  • Bicyclic functional groups among cycloalkyl include bicycloalkyl and spiro functional groups, and specific examples include bicyclo[1.1.1]fentanyl, bicyclo[3.1.0]hexanyl, and bicyclo[2.1.1]hexanyl. , bicyclo[2.2.1]heptanyl, spiro[2.3]hexanyl, spiro[3.3]heptanyl, etc.
  • hydroxy or "hydroxy” is defined as -OH, and the term “alkoxy”, unless otherwise defined, is an alkyl radical in which the hydrogen atom of the hydroxy group is substituted with 1 to 10 alkyl atoms. It means Oxy.
  • halogen or “halo” means fluorine/fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), or iodine (I).
  • haloalkyl and “haloalkoxy” mean alkyl or alkoxy substituted with one or more halogen atoms.
  • heteroatom means N, O or S.
  • aryl refers to an aromatic hydrocarbon and includes polycyclic aromatic ring systems in which a carbocyclic aromatic ring or heteroaryl ring is fused to one or more other rings. Preferably it is C 5-12 aryl, more preferably C 5-10 aryl.
  • the aryl includes phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, etc., but is not limited thereto.
  • a heteroaryl ring is fused to a cycloalkyl or non-aromatic heterocycle ring, such as indanyl or tetrahydrobenzopyranyl.
  • heteroaryl or “aromatic heterocycle” refers to a single or It refers to a 3- to 12-membered, more preferably 5- to 10-membered aromatic hydrocarbon forming a fused ring.
  • the heteroaryl includes pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, triazinyl, oxadiazolyl, isoxadiazolyl, tetrazolyl, and indole.
  • Li indazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, It includes, but is not limited to, isoquinolinyl.
  • heterocycloalkyl refers to a non-aromatic alkyl ring, which is a non-aromatic carbocyclic ring containing one or more heteroatoms such as N, O, or S in the ring.
  • the ring may be 5, 6, 7 or 8-membered and/or fused to another ring such as a cycloalkyl or aromatic ring.
  • Examples of such compounds include pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, dioxolanyl, Oxathiolanyl, dithiolanyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, thianyl, piperazinyl, morpholino, and dioxanyl.
  • Arylalkyl, alkylaryl and heteroarylalkyl refer to groups formed by combining aryl and alkyl or heteroaryl and alkyl as defined above, and examples include, but are limited to, benzyl, thiophenethyl, pyrimidinemethyl, etc. It doesn't work.
  • the compound represented by formula (I) according to the present invention can be prepared and used in the form of a prodrug, hydrate, solvate, and pharmaceutically acceptable salt to enhance in vivo absorption or increase solubility. Hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts are also within the scope of the present invention.
  • prodrug refers to a substance that is transformed in vivo into the parent drug. Prodrugs are often used because, in some cases, they are easier to administer than the parent drug. For example, they may be bioactive by oral administration, whereas the parent drug may not be. A prodrug may also have improved solubility in a pharmaceutical composition than the parent drug. For example, prodrugs may be in vivo hydrolyzable esters of compounds according to the invention and pharmaceutically acceptable salts thereof. Another example of a prodrug may be a short peptide (polyamino acid) in which the peptide is linked to an acid group that is metabolically converted to reveal the active site.
  • hydrate includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. refers to the compound of the present invention or a salt thereof.
  • solvate refers to a compound of the present invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor are solvents that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • the term “isomer” refers to a compound of the present invention or a salt thereof that has the same chemical or molecular formula but is structurally or sterically different.
  • These isomers include structural isomers such as tautomers, and stereoisomers such as R or S isomers with asymmetric carbon centers, geometric isomers (trans, cis), and diastereomers. All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • the compound of formula (I) has optical isomers, stereoisomers, regioisomers, or rotamers, these are also included in the compound of formula (I), according to synthesis and separation methods known per se. It can be obtained as a single product.
  • a compound of Formula (I) contains optical isomers, the optical isomers that are cleaved from the compound are also included in the compound of Formula (I).
  • Optical isomers can be prepared according to methods known per se.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt form of a compound that does not cause significant irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • the pharmaceutical salts include acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, and citric acid.
  • organic carboxylic acids such as acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicic acid, etc.
  • sulfonates such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • Acid addition salts formed with fonic acid and the like are included.
  • carboxylic acid salts include metal or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, etc., amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N- Organic salts such as methyl-D-glucamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, diethanolamine, choline, and triethylamine are included.
  • the compound of formula 1 according to the present invention can be converted into its salt by conventional methods.
  • Examples 1 to 153 are shown as examples of the method for producing the compound of Formula I of the present invention, and the synthesis methods of Examples 1 to 153 are the methods of producing the compound of Formula I according to the present invention. It is not limited. It is obvious that the synthesis methods of Examples 1 to 153 are merely examples and can be easily modified by those skilled in the art depending on the specific substituent.
  • the present invention also provides HIF-1 ⁇ (Hypoxia-inducible factor 1 alpha) comprising the compound represented by Formula I, its hydrate, its solvate, its prodrug, its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. ) or a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases related to the angiogenesis-inducing factor VEGF (Vascular endothelial growth factor).
  • HIF-1 ⁇ Hydrophila-inducible factor 1 alpha
  • VEGF Vascular endothelial growth factor
  • the present invention also includes the step of administering the compound represented by Formula I, its hydrate, its solvate, its prodrug, its isomer, or its pharmaceutically acceptable salt to a subject or individual in need.
  • the present invention also provides a compound represented by Formula I, a hydrate thereof, a solvate thereof, and a pro thereof for producing a medicament for use in the prevention or treatment of diseases related to HIF-1 ⁇ or the angiogenesis inducer VEGF.
  • the use of the drug, its isomer or its pharmaceutically acceptable salt is provided.
  • the prevention or treatment of diseases related to HIF-1 ⁇ or the angiogenesis inducer VEGF may be achieved by inhibiting angiogenesis.
  • the inhibition of angiogenesis may be due to inhibition of HIF-1 ⁇ expression or inhibition of VEGF expression.
  • the HIF-1 ⁇ or angiogenesis inducer VEGF-related diseases include stroke, brainstem glioma, cerebellar astrocytoma, cerebral astrocytoma, ependymoma, liver cancer, stomach cancer, breast cancer, colon cancer, bone cancer, pancreatic cancer, and head or neck cancer.
  • ovarian cancer rectal cancer, colon cancer, esophageal cancer, small intestine cancer, perianal cancer, colon cancer, skin cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, uterine cancer, vaginal carcinoma, genital carcinoma, Hodgkin's disease, oral cancer, prostate cancer, testicular cancer, bladder cancer, Kidney cancer, ureteral cancer, small cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, medulloblastoma, neuroblastoma, brain tumor, central nervous system tumor, melanoma, non-small cell lung cancer, lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, cancer, cervical cancer, thyroid cancer, blood cancer, kidney Cellular cancer, hepatocellular carcinoma, metastatic cancer, hemangioma, pyogenic granuloma, Kaposi's sarcoma, hemangioendothelioma, solid tumor, follicular cyst, endometriosis, uterine cirrhosis, ovarian hyper
  • Granulation vascular adhesion, autoimmune disease, angiofibroma, posterior lens fibroplasia, cataract, glaucoma, macular degeneration, age-related macular degeneration, corneal neovascularization, retinal neovascularization, choroidal neovascularization, intraocular neovascularization, neovascular glaucoma, Neovascular macular degeneration, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, retinocytoma, visual pathway and hypothalamic glioma, rhabdomyosarcoma, histosarcoma, inflammation, corneal ulcer, proliferative vitreoretinopathy, cirrhosis, asthma, periodontal disease, allergic Dermatitis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, thyroiditis, Graves' orbitopathy, leukomalacia, leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic my
  • the angiogenesis-related disease is cancer, cervical cancer, hematological cancer, renal cell cancer, hepatocellular cancer, metastatic cancer, hemangioma, pyogenic granuloma, Kaposi's sarcoma, hemangioendothelioma, follicular cyst, endometriosis, uterine sclerosis, Ovarian hypertension, ovarian hyperactivity, uterine dysfunction, warts, scarring keloids, allergic edema, atherosclerosis, peritoneal sclerosis, cardiac dysfunction, amyotrophic lateral sclerosis, obesity, rheumatoid arthritis, synovitis, bone and cartilage destruction, osteomyelitis, Pannus membrane growth, liver fibrosis, NASH (Non-alcoholic steato hepatitis), pneumonia, asthma, rhinitis, pulmonary hypertension, ischemic acute kidney injury, glomerulonephritis, chronic kidney disease, retinopathy of
  • the angiogenesis-related disease may be a neovascular eye disease, such as retinopathy of prematurity, proliferative diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, macular degeneration, corneal neovascularization, retinal neovascularization, choroidal neovascularization, or intraocular neovascularization. there is.
  • the angiogenesis-related disease may be macular degeneration.
  • the disease related to HIF-1 ⁇ or the angiogenesis inducer VEGF may be a neovascular eye disease, and the neovascular eye disease includes corneal neovascularization, retinal neovascularization, choroidal neovascularization, intraocular neovascularization, and neovascularization. It may be one or more types selected from the group consisting of vascular glaucoma, proliferative diabetic retinopathy, neovascular macular degeneration, and retinopathy of prematurity.
  • the neovascular eye disease may be macular degeneration.
  • the macular degeneration may be neovascular age-related macular degeneration (Neovascular AMD) or non-neovascular age-related macular degeneration (Non-neovascular AMD).
  • the present invention also provides a formulation comprising the compound represented by Formula I, a hydrate thereof, a solvate thereof, a prodrug, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the additives may include pharmaceutically acceptable carriers such as commonly used excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants, or flavoring agents, and can be manufactured into tablets, capsules, powders, granules, suspensions, and emulsions according to conventional methods. or oral preparations such as syrups; Alternatively, it may be formulated into preparations for parenteral administration such as external solutions, external suspensions, external emulsions, gels (ointments, etc.), inhalants, sprays, and injections. In the case of oral tablets, carriers such as lactose and corn starch and lubricants such as magnesium stearate can usually be added.
  • pharmaceutically acceptable carriers such as commonly used excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants, or flavoring agents, and can be manufactured into tablets, capsules, powders, granules, suspensions, and emulsions according to conventional methods. or oral preparations such as syrups; Alternatively, it may be formulated into preparations for
  • lactose and/or dried corn starch may be used as diluents.
  • the active ingredient may be combined with an emulsifier and/or suspending agent. If necessary, specific sweetening and/or flavoring agents may be added.
  • sterile solutions of the active ingredient are usually prepared, and the pH of the solution must be appropriately adjusted and buffered.
  • the total concentration of solute should be adjusted to render the formulation isotonic.
  • the composition according to the present invention may be in the form of an aqueous solution containing a pharmaceutically acceptable carrier such as saline solution with a pH of 7.4.
  • the solution can be introduced into the patient's intramuscular bloodstream by local injection.
  • the preparation may be formulated in a variety of forms, for example, as a single dosage form or as a multiple dose dosage form.
  • the subject to whom the pharmaceutical composition of the present invention is administered may be, for example, a human, monkey, cow, horse, sheep, pig, chicken, turkey, cat, dog, mouse, rat, rabbit or guinea pig, for example, It may be a mammal, for example, but is not limited to a human.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, it can be administered through the skin, transdermal, eye, abdominal cavity, rectum, vein, muscle, subcutaneously, intrauterine dura, or intracerebrovascular (intracerebroventricular). It can be administered by routes such as injection or topical administration.
  • Ocular topical administration may be administered, for example, directly intraocularly, periocularly, behind the eye, subretinal, central retinal, outside the fovea, subconjunctival, or intravitreous. ), intracameral, or suprachoroidal administration.
  • the pharmaceutical composition can be administered through an insertion device.
  • the dosage of the active ingredient contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the patient's condition and weight, degree of disease, form of the active ingredient, route and period of administration, and can be appropriately adjusted depending on the patient.
  • the active ingredient can be administered at a dose of 0.0001 to 1000 mg/kg per day, preferably 0.001 to 100 mg/kg, and the administration may be administered once a day or in divided doses.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain the active ingredient at a weight percentage of 0.001 to 90% based on the total weight of the composition.
  • 6-Chloro-8-cyclopentyl-7H-purine 1.5 g, 6.73 mmol
  • KCN 1.32 g, 20.3 mmol
  • sodium p-toluenesulfinate 1.2 g, 6.75 mmol
  • silica gel was added to absorb all of the sulfolane. This silica gel was loaded in solid form and purified by silica gel column chromatography (0-5% MeOH in DCM) to obtain the target compound (5.43 g, 71%) in the form of a yellow solid.
  • Methyl 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylate (3.65 g, 14.8 mmol) obtained in Preparation Example 1.2 was dissolved in MeOH (111 mL), 2M NaOH (47.0 mL) was added, and stirred at room temperature. did. After 3.5 hours, the reaction mixture was acidified (acidify; ⁇ pH 2) with 1M HCl, and the resulting solid was filtered and washed with hexane. The solid was vacuum dried to obtain the target compound (3.02 g, 88%) as a white solid.
  • the reaction mixture was reacted at 80°C for 2 hours and then cooled to room temperature. This reaction mixture was extracted with EtOAc, and the organic layer was dried with MgSO 4 and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (0-5% MeOH in CH 2 Cl 2 ) to obtain the target compound (100 mg, 39%) as a white solid.
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (15.0 mg, 0.07 mmol), (3-fluoro-5-(1-(2,2,2-trifluoro)
  • the target compound (8.7 mg) was prepared using ethyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)methanamine (17.8 mg, 0.07 mmol), T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 128 mg), and DIPEA (30 ⁇ L). , 27%) was obtained in the form of a white solid.
  • N-(3-(aminomethyl)-5-fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide 22 mg, 0.086 mmol
  • 8-cyclo The target compound (5 mg) was prepared using pentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (20 mg, 0.086 mmol), T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 154 ⁇ L, 0.26 mmol), and DIPEA (58 ⁇ L, 0.34 mmol). , 13%) was obtained.
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (14 mg, 0.06 mmol), (3-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluo Lophenyl) methanamine (17 mg, 0.06 mmol), T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 128 mg, 0.20 mmol), DIPEA (29 ⁇ L, 0.17 mmol) and ethyl acetate (3 mL) were used to obtain the target compound. (17 mg, 57%) was obtained in the form of a white solid.
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (42 mg, 0.18 mmol), N-(3-(aminomethyl)-5-fluorophenyl)pyridin-3-amine
  • the target compound 25 mg, 32%) was converted into a white solid using (40 mg, 0.18 mmol), T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 355 mg, 0.56 mmol), and DIPEA (76 ⁇ L, 0.45 mml). Obtained.
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (114 mg, 0.49 mmol), (3-fluorophenyl)methanamine (100 mg, 0.49 mmol), T3P (50 wt)
  • the target compound 130 mg, 78%) was obtained as a white solid using .% solution in EtOAc, 2.87 mmol) and DIPEA (206 ⁇ L, 1.18 mmol).
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (150 mg, 0.65 mmol), (3-bromo-5-fluorophenyl)methanamine (158 mg, 0.77 mmol) , T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 1.21 g, 3.81 mmol) and DIPEA (272 ⁇ L, 1.56 mmol) were used to obtain the target compound (250 mg, 92%) as a white solid.
  • Example 1.2 In the same manner as Example 1.2, the target compound (140 mg, 69%) was obtained in oil form.
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (32 mg, 0.14 mmol), 3-(aminomethyl)-5-fluoro-N-phenylaniline (30 mg, 0.14 mmol) mmol), T3P (Propylphosphonic anhydride, 50 wt.% solution in EtOAc, 266 mg, 0.42 mmol), and DIPEA (N, N-Diisopropylethylamine, 57 ⁇ L, 0.34 mmol) to obtain the target compound (50 mg, 84%). Obtained in the form of a white solid.
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (42 mg, 0.18 mmol), N-(3-(aminomethyl)-5-fluorophenyl)pyridin-4-amine
  • the target compound 40 mg, 51%) was obtained as a white solid using (40 mg, 0.18 mmol), T3P (50 wt% solution in EtOAc, 355 mg, 0.56 mmol), and DIPEA (76 ⁇ L, 0.45 mmol). did.
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (37 mg, 0.16 mmol), 3-(aminomethyl)-5-fluoro-N-(3-(trifluoro
  • the target compound (30 mg, 37%) was prepared using methyl)phenyl)aniline (45 mg, 0.16 mmol), T3P (50 wt% solution in EtOAc, 305 mg, 0.48 mmol), and DIPEA (66 ⁇ L, 0.39 mmol). Obtained in the form of a white solid.
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (35 mg, 0.15 mmol), 3-(aminomethyl)-5-fluoro-N-(4-(methylsulfonyl) )Phenyl)aniline (40 mg, 0.14 mmol), T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 305 mg, 0.48 mmol), and DIPEA (66 ⁇ L, 0.39 mmol) were used to prepare the target compound (32 mg, 45%). Obtained in the form of a white solid.
  • N-(3-(1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy ) 2N HCl aqueous solution (0.4 mL, 0.39 mmol) was added to a solution of )methyl)-7H-purine-6-carboxamide (10 mg, 0.016 mmol) in EtOH (2 mL), and then reacted at 80°C for 4 hours. I ordered it.
  • the reaction solution was neutralized with 2N NaOH aqueous solution, and then EtOH was evaporated.
  • the reaction was diluted with H 2 O and extracted three times with EtOAc, and the organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (0-5% MeOH in DCM) to obtain the target compound (6 mg, 75%).
  • tert-butyl (3-fluoro-5-(1H-pyrazol-4-yl)benzyl)carbamate 50 mg, 0.17 mmol
  • 4-iodoanisole 60 mg, 0.26 mmol
  • CuI 3.3 mg, 0.017 mmol
  • L-proline 4 mg, 0.034 mmol
  • K 2 CO 3 35.6 mg, 0.26 mmol
  • H 2 O was added to the reaction mixture, extracted three times with ethyl acetate, and the organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated.
  • the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (0-3% By purifying with MeOH in DCM), the target compound (59.6 mg, 87%) was obtained as a light brown solid.
  • Example 1.3 (3-fluoro-5-(1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)methanamine (66 mg), 8-cyclopentyl -7H-purine-6-carboxylic acid (57 mg, 0.25 mmol), T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 1.8 mL, 0.74 mmol), DIPEA (110 ⁇ L, 0.62 mmol) and DMF (2 mL). The target compound (7 mg, 6%) was obtained.
  • Example 1.3 (3-fluoro-5-(1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)methanamine, trifluoroacetate (300 mg) , 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (180 mg, 0.79 mmol), T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 1.4 mL, 2.4 mmol), DIPEA (0.6 mL, 3.6 mmol) and DMF (3.5 mmol). mL) to obtain the target compound (210 mg, 56%).
  • Example 1.3 (3-fluoro-5-(1-(pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)methanamine, trifluoroacetate (59 mg ), 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (36 mg, 0.15 mmol), T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 280 ⁇ L, 0.47 mmol), DIPEA (120 ⁇ L, 0.70 mmol) and DMF ( 2 mL) was used to obtain the target compound (44 mg, 59%).
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (28 mg, 0.12 mmol), 3-(aminomethyl)-5-fluoro-N-(2-methoxyphenyl)
  • the target compound 40 mg, 72%) was converted to a white solid using aniline (30 mg, 0.12 mmol), T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 244 mg, 0.39 mml), and DIPEA (27 ⁇ L, 0.31 mmol). was obtained.
  • Example 1.3 8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxylic acid (34 mg, 0.15 mmol), 4-(aminomethyl)-5-fluoro-N-(3-methoxyphenyl)
  • the target compound 45 mg, 67%) was converted to a white solid using aniline (37 mg, 0.15 mmol), T3P (50 wt.% solution in EtOAc, 300 mg, 0.48 mmol), and DIPEA (80 ⁇ L, 0.75 mmol). was obtained.

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Abstract

본 발명은 HIF-1α억제제 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 억제제로서의 화합물 및 이를 포함하는 HIF-1α 또는 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 신규한 화합물은 HIF-1α 및 혈관신생 유도인자 VEGF의 발현에 있어서 우수한 억제 효과를 나타내는 것이 확인되어, HIF-1α 및 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

저산소증 유도 인자 1(HIF-1) 억제제 또는 혈관내피성장인자(VEGF) 억제제 로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 HIF-1 단백질 억제제 또는 VEGF 억제제로서의 신규 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
적절한 산소의 공급이 이루어지지 않는 병리적 상태를 의미하는 저산소증(hypoxia)은 암, 심장질환, 허혈성 질환, 및 혈관 관련 질환과 같은 다양한 난치병의 전형적인 특징이다. HIF-1(Hypoxia Inducible Factor-1)는 저산소증(hypoxia)에서 유도되는 전사인자이다. HIF-1은 산소 의존적으로 분해되는 HIF-1α을 포함하며, HIF-1α는 HIF-1α는 헥소키나아제 2(hexokinase 2), 글루코스 전달체 1(glucose transporter 1), 에리쓰로포이에틴(erythropoietin), IGF-2, 엔도글린(endoglin), VEGFA, MMP-2, uPAR, MDR1 등과 같은 유전자의 발현을 유도하여 세포사멸(apoptosis)에 대한 내성, 혈관신생능의 증가, 세포증식능의 증가, 세포 이동(cell migration, metastasis) 및 침윤(invasion)능의 증가 등의 형질을 획득하게 된다.
특히, HIF-1α은 혈관 신생작용의 활성화가 질환의 악화와 관련되는 질환의 치료제 개발의 표적으로 활용될 수 있고, HIF-1α는 신생혈관 조절 단백질의 하나인 인자로 VEGF(Vascular endothelial growth factor, 혈관내피성장인자)의 발현을 유도함으로써, 혈관 파괴와 혈관기능이상의 측면에서 신생혈관형성을 관장한다. 혈관신생(angiogenesis)이란 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관이 형성되는 과정으로서, 혈관신생이 정상적으로 일어나는 경우는 배아 발생, 조직재생 및 상처치료, 주기적인 여성의 생식기 계통의 변화인 황체가 발달될 때이며 이러한 경우에도 엄격히 조절되어 진행된다. 성인의 경우 혈관내피세포는 매우 느리게 자라며, 다른 종류의 세포에 비하여 상대적으로 잘 분열하지 않는다. 혈관신생이 일어나는 과정은 일반적으로 혈관신생 촉진인자의 자극에 의하여 프로테아제로 인한 혈관 기저막의 분해, 혈관 내피세포의 이동, 증식 및 혈관 내피세포 분화에 의한 관강의 형성으로 혈관이 재구성되어 새로운 모세혈관이 생성되는 것으로 이루어진다. 그러나 혈관신생이 자율적으로 조절되지 못하고 병적으로 성장함으로써 야기되는 질환들이 있다. 과대한 신생혈관 형성은 혈관종, 혈관섬유종, 혈관기형 및 심혈관 질환인 동맥경화, 혈관유착, 부종성 경화증과 같은 질환이 유발될 수 있다. 특히, 과대한 신생혈관 형성은 황반변성과 같은 질환에 결정적인 역할을 하고 있는 것으로 밝혀져 있다.
신생혈관 형성을 비롯한 황반변성의 원인과 발생기전에 대하여 여러 가지 가설이 제기되고 있으나 아직까지도 명확하게 밝혀지지 않았으며, 진단 및 치료에 있어서도 여러 연구가 진행 중이라는 점에서, 혈관 신생 억제에 적용하기 위한 신규 물질 개발이 지속적으로 요구되고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF에 대하여 우수한 억제 활성을 나타내는 신규한 구조의 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 화합물을 포함하는 HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 화합물을 필요로 하는 대상(subject) 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 신규한 구조의 화합물의 용도(use)를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 Ⅰ>
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000001
상기 식에서,
X는 C 또는 N이고,
R1은 수소, 아미노-C1-3 알킬, C3-8의 1개 내지 2개 환의 사이클로알킬(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 또는 Rs이고, R1은 단수 또는 복수의 독립적인 R1a로 치환되거나 치환되지 않고,
여기서 상기 R1a는 C1-5 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -C(O)OR1b이고, 상기 R1b는 수소, C1-3 알킬, 또는 아릴알킬이고,
R2는 수소, C1-3 알킬 또는 트리C1-3 알킬-실릴-C1-3 알콕시-C1-3 알킬이고,
R3는 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이고,
R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고,
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1의 정수이고,
p가 1일때, R5a 및 R5b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나, R5a 및 R5b는 서로 연결되어 C3-6의 고리를 형성하고,
R6는 수소 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 할로겐, Rs, Ru, -NH-아릴, -NH-사이클로C3-7알킬, -NHRs, -NHRu 또는 -NHC(O)Ru이고,
R8은 수소, 할로겐, 또는 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이고,
상기 R7 및 R8은 독립적으로 단수 또는 복수의 독립적인 Rm으로 치환되거나 치환되지 않고
상기 Rm은 C1-3 알킬(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), C3-10 사이클로알킬, C1-3 알콕시, 설포닐, 아미노, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 카바모일, 카르복실, 아릴(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 아릴알킬, Ru, 또는 Rs이고, 상기 Rm은 단수 또는 복수의 독립적인 Rn으로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Rn은 C1-3 알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 카바모일, 카르복실, 아세틸, 아릴, 아릴알킬, 옥사이도, 또는 알킬카르복실-(8-사이클로알킬-7H-카르복스아미도)-알킬이고,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
상기 Rs는 N 및 O 중에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로사이클로알킬이고,
상기 Ru는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상(subject) 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 (medicament)를 제조하기 위한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제형이 제공된다.
본 발명의 신규한 화합물은 HIF-1α 및 하위 유전자인 혈관신생 유도인자 VEGF의 발현에 있어서 우수한 억제 효과를 나타내는 것이 확인되어, HIF-1α 및 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000002
상기 식에서,
X는 C 또는 N이고,
R1은 수소, 아미노-C1-3 알킬, C3-8의 1개 내지 2개 환의 사이클로알킬(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 또는 Rs이고, R1은 단수 또는 복수의 독립적인 R1a로 치환되거나 치환되지 않고,
여기서 상기 R1a는 C1-5 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -C(O)OR1b이고, 상기 R1b는 수소, C1-3 알킬, 또는 아릴알킬이고,
R2는 수소, C1-3 알킬 또는 트리C1-3 알킬-실릴-C1-3 알콕시-C1-3 알킬이고,
R3는 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이고,
R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고,
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1의 정수이고,
p가 1일때, R5a 및 R5b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나, R5a 및 R5b는 서로 연결되어 C3-6의 고리를 형성하고,
R6는 수소 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 할로겐, Rs, Ru, -NH-아릴, -NH-사이클로C3-7알킬, -NHRs, -NHRu 또는 -NHC(O)Ru이고,
R8은 수소, 할로겐, 또는 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이고,
상기 R7 및 R8은 독립적으로 단수 또는 복수의 독립적인 Rm으로 치환되거나 치환되지 않고
상기 Rm은 C1-3 알킬(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), C3-10 사이클로알킬, C1-3 알콕시, 설포닐, 아미노, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 카바모일, 카르복실, 아릴(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 아릴알킬, Ru, 또는 Rs이고, 상기 Rm은 단수 또는 복수의 독립적인 Rn으로 치환되거나 치환되지 않고,
상기 Rn은 C1-3 알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 카바모일, 카르복실, 아세틸, 아릴, 아릴알킬, 옥사이도, 또는 알킬카르복실-(8-사이클로알킬-7H-카르복스아미도)-알킬이고,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
상기 Rs는 N 및 O 중에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로사이클로알킬이고,
상기 Ru는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, R1은 수소, 아미노메틸, 사이클로 부틸, 사이클로펜틸(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 스파이로[2.3]헥사닐, 스파이로[3.3]헵타닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 또는 피페리디닐이고, 상기 R1a는 메틸, 프로필, 이소프로필, 플루오로, 옥소, -C(O)OH, -C(O)O-메틸, 또는 -C(O)O-벤질상기 일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R2는 수소, 메틸 또는 트리메틸-실릴-에톡시-메틸일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R3는 수소, 메틸, 에틸 또는 클로로일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R4는 수소 또는 메틸일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R5a 및 R5b는 서로 연결되어 사이클로프로필을 형성할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R6는 수소 또는 플루오로일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R7은 수소, Br, 피페라지닐, 디아제파닐, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, -NH-페닐, -NH-사이클로펜틸, -NH-피페리디닐, -NH-피롤릴, -NH-티오페닐, -NH-피라졸릴, -NH-이속사졸릴, -NH-옥사디아졸릴, -NH-티아디아졸릴, -NH-피리디닐, 또는 -NHC(O)-피라졸릴일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R8은 수소, 플루오로, 클로로, 또는 피라졸릴일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rm은 메틸(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 메톡시, 설포닐, 아미노, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 다이플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 카바모일, 카르복실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 벤질, 티오페닐, 퓨라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 테트라하이드로퓨라닐이고, 상기 Rn은 메틸, 에틸, 메틸설포닐, 메톡시, 플루오로, 클로로, 요오도, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 카바모일, 카르복실, 아세틸, 페닐, 벤질, 옥시도, 또는 메틸카르복실-(8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)-에틸일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R9은 수소, 플루오로 또는 클로로일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R10은 수소 또는 플루오로일 수 있다.
본 명세서를 통하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 정의함에 있어서는 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소로서, C1-10　알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-10의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 작용기를 의미한다. 사이클로알킬 중 모노사이클릭 작용기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥시닐 등을 포함한다. 사이클로알킬 중 바이사이클릭 작용기는 바이사이클로알킬 및 스파이로 작용기를 포함하며, 구체적인 예는 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 스파이로[2.3]헥사닐, 스파이로[3.3]헵타닐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록시" 또는 "하이드록시"는 -OH로서 정의되고, 용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한, 하이드록시 기의 수소 원자가 1 내지 10개의 알킬로 치환된 라디칼인 알킬옥시를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소/플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로 원자"는 N, O 또는 S를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소를 의미하며, 카보사이클 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 1 이상의 다른 고리와 융합된, 폴리사이클 방향족 고리계를 포함한다. 바람직하게는 C5-12　아릴, 더 바람직하게는 C5-10　아릴이다. 예를 들어, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 헤테로아릴 고리가 사이클로알킬 또는 비-방향족 헤테로사이클 고리에 융합된 기, 예를 들어, 인다닐 또는 테트라하이드로벤조피라닐 등이 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "방향족 헤테로사이클"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 벤조 또는 C3-8　사이클로알킬과 융합될 수 있는 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 12원, 더 바람직하게는 5 내지 10원 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 상기 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비-방향족 알킬 고리로서, 그 고리 내에 N, O 또는 S와 같은 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 카보사이클 고리이다. 상기 고리는 5, 6, 7 또는 8-원이고/이거나 사이클로알킬 또는 방향족 고리와 같은 다른 고리에 융합될 수 있다. 그러한 화합물의 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모폴리노, 및 디옥사닐 등이 있다.
아릴알킬, 알킬아릴 및 헤테로아릴알킬은 상기에 정의한 아릴과 알킬 또는 헤테로아릴과 알킬이 결합되어 형성한 그룹을 의미하며, 예를 들어 벤질, 티오펜에틸, 피리미딘메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "Cbz"는, 카보벤질옥시(carbobenzyloxy)를 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[1] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[2] 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[3] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[4] (S)-8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[5] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[6] 8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[7] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[8] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[9] N-(3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[10] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[11] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[12] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[13] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[14] N-(3-브로모-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[15] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(페닐아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[16] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(피리딘-4-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[17] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[18] 8-사이클로펜틸-N-(3-((4-(디메틸아미노)페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[19] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[20] N-(3-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[21] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-플루오로페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[22] N-(3-(1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린 -6-카르복스아미드,
[23] N-(3-(1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[24] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[25] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[26] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[27] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[28] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[29] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[30] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[31] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[32] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[33] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((2-메톡시페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[34] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((3-메톡시페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[35] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-메톡시페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[36] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-메톡시페닐)아미노)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[37] N-(3-(1-(3-카바모일페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[38] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(이소티아졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[39] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(퓨란-2-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[40] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(티오펜-3-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[41] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[42] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[43] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[44] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[45] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[46] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[47] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[48] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(5-요오도피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[49] 3-(4-(3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
[50] N-(3-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[51] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[52] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[53] N-(3-(1-(4-카바모일페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[54] 4-(4-(3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
[55] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[56] 8-사이클로펜틸-N-(2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[57] 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[58] N-(3-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[59] N-(3-(1-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[60] 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[61] 2-클로로-8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[62] (S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염,
[63] (S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[64] 벤질 (R)-2-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트,
[65] (R)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염,
[66] (R)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[67] (S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[68] (R)-N-(3-플루오로벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[69] 벤질 4-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트,
[70] N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염,
[71] N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[72] 벤질((6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)메틸)카바메이트,
[73] 8-(아미노메틸)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[74] N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[75] 벤질 3-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트,
[76] N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-3-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염,
[77] 8-(6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린- 6-카르복스아미드,
[78] 8-(바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[79] N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[80] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[81] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[82] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[83] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[84] (E1, E2) 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[85] (R)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(테트라하이드로퓨란-2-일)-7H-퓨린-6- 카르복스아미드,
[86] (R)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-옥소사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[87] N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[88] (S)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-옥소사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[89] N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[90] (R)-8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[91] (S)-8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드
[92] 8-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[93] 2-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복스아미드,
[94] 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)펜에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[95] 8-사이클로펜틸-N-(2-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[96] 8-사이클로펜틸-N-(4-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[97] 8-(3,3-디메틸사이클로부틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[98] 8-(6,6-다이플루오로스파이로[3.3]헵탄-2-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[99] 8-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린- 6-카르복스아미드,
[100] N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(스파이로[3.3]헵탄-2-일)-7H-퓨린-6- 카르복스아미드,
[101] N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[102] (A, B) N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-플루오로사이클로부틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[103] (A, B) 메틸 3-(6-((3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)사이클로부탄카르복실레이트,
[104] N-(3-클로로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[105] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[106] 3-(6-((3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)사이클로부탄카르복실산,
[107] 2-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드,
[108] 8-사이클로펜틸-N-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[109] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[110] (A, B) N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[111] N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(스파이로[2.3]헥산-5-일)-7H-퓨린-6- 카르복스아미드,
[112] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-N-메틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[113] 8-(바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린- 6-카르복스아미드,
[114] 8-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린- 6-카르복스아미드,
[115] 8-(바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린- 6-카르복스아미드,
[116] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[117] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[118] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[119] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[120] N-(3-((1H-피라졸-3-일)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[121] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(이속사졸-3-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[122] N-(3-((4-시아노페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[123] N-(3-(1-(4-아세틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[124] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[125] N-(3-(1'-벤질-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[126] N-(3-((4-카바모일페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[127] 에틸 4-((3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조에이트,
[128] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[129] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[130] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(티오펜-3-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[131] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[132] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[133] 4-((3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조산,
[134] N-(3-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[135] 8-사이클로펜틸-N-(3-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[136] N-(3-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[137] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1,4-디아제판-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[138] 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[139] N-(3-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[140] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[141] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(티아졸-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[142] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[143] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(1-옥시도티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[144] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[145] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-페닐-d 5-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[146] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[147] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[148] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(페닐-d 5)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[149] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[150] 메틸 2-(8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)-3-(4-(4-(3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)프로파노에이트,
[151] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-(메틸-d 3)-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
[152] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-((1-(메틸-d 3)-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 및
[153] 8-(사이클로펜틸-2,2,3,3,4,4,5,5-d 8)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일 )벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드.
본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에 사용된 용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질 대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성질체, 기하 이성질체(트랜스, 시스), 부분입체이성질체(diastereomer) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 특히, 화학식 I의 화합물이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체(regioisomer), 또는 회전체(rotamer)를 갖는 경우, 이들도 화학식 I의 화합물에 포함되며, 그 자체로 공지된 합성 및 분리 방법에 따라 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 광학 이성질체를 포함하는 경우, 이 화합물로부터 분할되는 광학 이성질체도 화학식 I의 화합물에 포함된다. 광학 이성질체는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염의 형태를 의미한다. 상기 약학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법으로 실시예 1 내지 실시예 153의 합성법을 예시로 나타내었으며, 이러한 실시예 1 내지 실시예 153의 합성법이 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 실시예 1 내지 실시예 153의 합성법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HIF-1α(Hypoxia-inducible factor 1 alpha) 또는 혈관신생 유도인자 VEGF(Vascular endothelial growth factor) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상(subject) 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 (medicament)를 제조하기 위한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료는 신생혈관 억제에 의한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 신생혈관 억제는 HIF-1α 발현 억제 또는 VEGF 발현 억제에 의한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환은 뇌졸중, 뇌간신경교종, 소뇌성상세포종, 대뇌성상세포종, 뇌실막종, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 난소암, 직장암, 대장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 피부암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁암, 질암종, 음부암종, 호지킨병, 구강암, 전립선암, 고환암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 세장세포암종, 신장골반암종, 수모세포종, 신경모세포종, 뇌종양, 중추신경계 종양, 흑색종, 비소세포폐암, 림프종, 비호지킨림프종, 암, 자궁경부암, 갑상선암, 혈액암, 신세포암, 간세포 암, 전이성 암, 혈관종, 화농성 육아종, 카포시 육종, 혈관내피종, 고형 종양, 여포낭종, 자궁내막증, 자궁 경화증, 난소 고혈압, 난소 과활성, 자궁 기능장애, 사마귀, 흉터 켈로이드, 알레르기성 부종, 죽상 동맥 경화증, 복막 경화증, 심장 기능장애, 근위축성 측삭 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 활막염, 뼈와 연골 파괴, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골수염, 판누스막 성장, 간 섬유증, 폐섬유증, 섬유화증, NASH (non-alcoholic steato hepatitis), 폐렴, 천식, 비염, 폐 고혈압, 허혈성 급성 신손상, 사구체신염, 당뇨성신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관장, 기관이식거부, 신사구체병증, 염증신경퇴행성 질환, 니코틴 중독관련 혈관질환, 만성 신장 질환, 미숙아 망막병증, 당뇨망막병증, 각막이식거부, 허혈성 망막병증, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 켈로이드, 상처과립화, 혈관접착, 자가면역질환, 혈관 섬유종, 후수정체 섬유증식증, 백내장, 녹내장, 황반변성, 노인황반변성, 각막 혈관 신생, 망막 혈관 신생, 맥락막 혈관 신생, 안구내 혈관 신생, 신생혈관성 녹내장, 신생혈관성 황반변성, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 망막세포종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 횡문근육종, 조직육종, 염증, 각막궤양, 증식성 유리체 망막병증, 간경변, 천식, 치근막 질환, 알레르기성 피부염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 갑상선염, 그레이브스 안와병증, 백혈구연화증, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈성, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 및 베체트 장염으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 혈관 신생 관련 질환은 암, 자궁경부암, 혈액암, 신세포암, 간세포암, 전이성 암, 혈관종, 화농성 육아종, 카포시 육종, 혈관내피종, 여포낭종, 자궁내막증, 자궁 경화증, 난소 고혈압, 난소 과활성, 자궁 기능장애, 사마귀, 흉터 켈로이드, 알레르기성 부종, 죽상 동맥 경화증, 복막 경화증, 심장 기능장애, 근위축성 측삭 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 활막염, 뼈와 연골 파괴, 골수염, 판누스막 성장, 간 섬유증, NASH(Non-alcoholic steato hepatitis), 폐렴, 천식, 비염, 폐 고혈압, 허혈성 급성 신손상, 사구체신염, 만성 신장 질환, 미숙아 망막병증, 당뇨망막병증, 녹내장, 황반변성, 각막 혈관 신생, 망막 혈관 신생, 맥락막 혈관 신생, 안구내 혈관 신생, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 갑상선염, 그레이브스 안와병증 및 백혈구연화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 혈관 신생 관련 질환은 신생혈관성 안질환, 예를 들어, 미숙아 망막병증, 증식성 당뇨망막병증, 신생혈관성 녹내장, 황반변성, 각막 혈관 신생, 망막 혈관 신생, 맥락막 혈관 신생 또는 안구내 혈관 신생일 수 있다. 상기 혈관 신생 관련 질환은 황반변성일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 HIF-1α 또는 혈관신생 유도인자 VEGF 관련 질환은 신생혈관성 안질환일 수 있으며, 상기 신생혈관성 안질환은 각막 혈관 신생, 망막 혈관 신생, 맥락막 혈관 신생, 안구내 혈관 신생, 신생혈관성 녹내장, 증식성 당뇨병성 망막증, 신생혈관성 황반변성 및 미숙아 망막병증으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 신생 혈관성 안질환은 황반변성일 수 있다. 상기 황반변성은 신생혈관성 나이 관련 황반변성(Neovascular age-related macular degeneration, Neovascular AMD) 또는 비혈관신생성 나이관련 황반변성(Non-neovascular age-related macular degeneration, Non-neovascular AMD)일 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 제형을 제공한다.
상기 첨가제는 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 외용 액제, 외용 현탁제, 외용 에멀젼, 겔제(연고제 등), 흡입제, 분무제, 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 투여되는 개체는 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼 또는 기니피그일 수 있고, 예를 들어, 포유류, 예를 들어, 인간일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 피부, 경피, 안구, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막, 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사, 또는 국소적 투여 등의 경로로 투여할 수 있다. 안구 국소 투여는 예를 들어, 직접적으로 안구 내 투약되거나, 안구 주위, 안구 뒤, 망막 하(subretinal), 망막 중심(central retinal), 중심와(fovea) 외부, 결막하(subconjunctival), 유리체내(intravitreous), 전방내(intracameral), 또는 맥락막위(suprachoroidal) 등에 투여하는 것을 포함한다. 상기 약학적 조성물은 삽입 장치를 통하여 투약될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
1.1 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카보나이트릴의 제조
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000003
6-클로로-8-사이클로펜틸-7H-퓨린(1.5 g, 6.73 mmol), KCN(1.32 g, 20.3 mmol) 및 소듐 p-톨루엔설피네이트(1.2 g, 6.75 mmol)를 설포란(25 mL)에 녹이고 160-163 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 식힌 후, 실리카 겔을 넣어 설포란을 모두 흡수시켰다. 이 실리카 겔을 고체 상태로 로딩하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(5.43 g, 71%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 214 [M+H]+
1.2 메틸 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000004
상기 제조예 1.1에서 수득한 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카보나이트릴(5.40 g, 25.3 mmol)을 MeOH(220 mL)에 녹이고 TMSCl(Chlorotrimethylsilane, 33.5 mL)을 첨가하였다. 70℃에서 4.5시간 교반하고 포화 NaHCO3 수용액으로 퀜칭한 다음, 물층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하였다. 농축 후 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(3.66 g, 59%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 247 [M+H]+
1.3. 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산의 제조
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000005
상기 제조예 1.2에서 수득한 메틸 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실레이트(3.65 g, 14.8 mmol)를 MeOH(111 mL)에 녹이고 2M NaOH(47.0 mL)를 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 3.5시간 후, 반응혼합물을 1M HCl로 산성화(acidify; ~pH 2) 하고 생성된 고체를 여과하여 헥산으로 씻어주었다. 고체를 진공 건조하여 목적화합물(3.02 g, 88%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H).
LC-MS, m/z 233 [M+H]+
실시예 1
1.1 3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000006
3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(200 mg, 1.00 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(393 mg, 1.50 mm), Pd(dppf)Cl2([1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), 36.6 mg, 0.05 mmol)를 다이옥세인(3.4 mL)에 녹이고 2 M K2CO3(1.25 mL)를 첨가한 후 10분 동안 N2로 탈기(degassing)시켰다. 반응혼합물을 80℃에서 2시간 반응시킨 후 상온으로 식혔다. 이 반응혼합물을 EtOAc 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in CH2Cl2)로 정제하여 목적화합물(100 mg, 39%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 256 [M+H]+
1.2 (3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000007
상기 실시예 1.1에서 수득한 3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(90 mg, 0.35 mmol)을 THF(5 mL)에 녹인 다음 0℃로 냉각한 후, LAH 용액(2.0 M in THF; 0.35 mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후, H2O(2 mL)를 넣어 퀜칭하고 2 M NaOH 용액을 사용하여 pH를 10으로 맞추었다. EtOAc(5 mL)를 넣어 1시간 동안 교반 후 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 농축한 후 다시 EtOAc에 녹이고 MgSO4로 건조한 후 유기층을 농축하였다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH in CH2Cl2)로 정제하여 목적화합물(44 mg, 49%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 260 [M+H]+
1.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000008
상기 제조예 1.3에서 수득한 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(15 mg, 0.07 mmol), (3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(17 mg, 0.07 mmol) 및 T3P(Propylphosphonic anhydride, 50 wt.% 용액 in EtOAc, 128 mg)를 에틸아세테이트(3 mL)에 녹인 후 DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine, 30 μL)를 넣고 50℃에서 반응시켰다. 12시간 후 반응혼합물에 에틸아세테이트와 H2O를 넣고 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(25 mg, 81%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.03 - 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.74 (m, 2H).
LC-MS, m/z 474 [M+H]+
실시예 2
2.1 3-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000009
상기 실시예 1.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(200 mg, 1.00 mmol), 1-(2,2-다이플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(387 mg, 1.50 mmol), Pd(dppf)Cl2(([1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), 36.6 mg, 0.05 mmol), 2M K2CO3(1.25 mL) 및 다이옥세인(3.4 mL)을 이용하여 목적화합물(251 mg, 100%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 252 [M+H]+
2.2 (3-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000010
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤조나이트릴(251 mg, 1.00 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF; 1.0 mL)을 이용하여 목적화합물(193 mg, 76%)을 황색 시럽 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 256 [M+H]+
2.3 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-(1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000011
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(15.0 mg, 0.07 mmol), (3-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민(16.6 mg, 0.07 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 355mg) 및 DIPEA(76 μL)를 이용하여 목적화합물(3.4 mg, 11%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.29 - 5.92 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.49 (td, J = 13.5, 4.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H).
LC-MS, m/z 470 [M+H]+
실시예 3
3.1 3-플루오로-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000012
상기 실시예 1.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(200 mg, 1.00 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸(414 mg, 1.50 mmol), Pd(dppf)Cl2(36.6 mg, 0.05 mmol), 2M K2CO3(1.25 mL) 및 다이옥세인(3.4 mL)을 이용하여 목적화합물(269 mg, 100%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 270 [M+H]+
3.2 (3-플루오로-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000013
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(269 mg, 1.00 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF; 1.0 mL)을 이용하여 목적화합물(222 mg, 81%)을 노르스름한 시럽 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 274 [M+H]+
3.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000014
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(15.0 mg, 0.07 mmol), (3-플루오로-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(17.8 mg, 0.07 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 128mg) 및 DIPEA(30 μL)를 이용하여 목적화합물(8.7 mg, 27%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 4H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H).
LC-MS, m/z 488 [M+H]+
실시예 4
4.1 (S)-tert-부틸 (1-(3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)에틸)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000015
(S)-tert-부틸 (1-(3-브로모페닐)에틸)카바메이트(200 mg, 0.70 mmol)의 1,4-다이옥세인(3 mL) 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(220 mg, 1.0 mmol) 및 2M K2CO3 수용액(1.2 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 가스로 10분 탈기 후, PdCl2(dppf)(26 mg, 0.035 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 반응시켰다. 3시간 후 반응액을 H2O로 희석하여 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-3% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(60 mg, 30%)을 미색 고체로 수득하였다.
LC-MS, m/z 302 [M+H]+
4.2 (S)-1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄-1-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000016
DCM(1 mL)에 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)카바메이트(60 mg, 0.20 mmol)를 첨가한 용액을 0 ℃에서 TFA(0.2 mL)를 점적하였다. 반응 온도를 상온으로 서서히 올리고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 Na2CO3 수용액으로 퀜칭하고 DCM(1% MeOH)으로 3회 추출하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-3% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(20 mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
4.3 (S)-8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [(S)-8-cyclopentyl-N-(1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)ethyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000017
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (S)-1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄아민(10 mg, 0.050 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(12 mg, 0.050 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 89 μL, 0.15 mmol) 및 DIPEA(34 μL, 0.20 mmol)를 이용하여 목적화합물(13 mg, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS, m/z 416 [M+H]+
실시예 5
5.1 N-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000018
3-아미노-5-플루오로벤조나이트릴(119 mg, 0.87 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복시산(100 mg, 0.79 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 1.52g, 2.39 mmol) 및 에틸아세테이트(15 mL)에 녹인 후, DIPEA(333 μL, 1.91 mmol)를 넣고 50℃에서 반응시켰다. 12시간 후 반응혼합물에 에틸아세테이트와 H2O를 넣고 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(85 mg, 44%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 245 [M+H]+
5.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000019
N-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(55 mg, 0.23 mmol)의 EtOH(1 mL) 용액에 10% 탄소상 팔라듐(Palladium on carbon, Pd/C; 50 mg), AcOH(50% in 물; 0.5 mL)를 첨가하였다. H2 조건 하에서 상온으로 밤새 반응시켰다. 반응물을 셀라이트 패드에서 여과 후, 농축하여 목적화합물(56 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 249 [M+H]+
5.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000020
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(22mg, 0.086 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(20 mg, 0.086 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 154 μL, 0.26 mmol), DIPEA(58 μL, 0.34 mmol)를 이용하여 목적화합물(5 mg, 13%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.47 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
LC-MS, m/z 463 [M+H]+
실시예 6
6.1 tert-부틸 (1-(3-브로모페닐)사이클로프로필)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000021
1-(3-브로모페닐)사이클로프로판아민(300 mg, 1.4 mmol)의 THF(6mL) 용액에 Boc2O(370 mg, 1.7 mmol) 및 Na2CO3(300 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, H2O로 희석하여 DCM으로 3회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 유기층을 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-3% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(437 mg, 99%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 313 [M+H]+
6.2 tert-부틸 (1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000022
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 (1-(3-브로모페닐)사이클로프로필)카바메이트(430 mg, 1.4 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(430 mg, 2.1 mmol), 2M K2CO3 수용액(2.4 mL, 4.8 mmol), PdCl2(dppf)(50 mg, 0.069 mmol) 및 1,4-다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(4 mg, 99%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 314 [M+H]+
6.3 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로판-1-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000023
상기 실시예 4.2와 동일한 방법으로, tert-부틸 (1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)카바메이트(430 mg, 1.4 mmol), TFA(2 mL)를 이용하여 목적화합물(318 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 214 [M+H]+
6.4 8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(1-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)cyclopropyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000024
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로판아민(69 mg, 0.32 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(50 mg, 0.22 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 380 μL, 0.65 mmol), DIPEA(150 μL, 0.86 mmol) 및 EtOAc(5 mL)를 이용하여 목적화합물(83 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 2.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 12.2, 7.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.36 (s, 4H).
LC-MS, m/z 428 [M+H]+
실시예 7
7.1 3-플루오로-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000025
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(148 mg, 0.74 mmol), 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(300 mg, 1.1 mmol), 2M K2CO3 수용액(1.3 mL, 2.6 mmol), PdCl2(dppf)(27 mg, 0.037 mmol) 및 1,4-다이옥세인(3 mL)을 이용하여 목적화합물(194 mg, 99%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 264 [M+H]+
7.2 (3-플루오로-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000026
THF(3 mL)에 3-플루오로-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(100 mg, 0.38 mmol)을 첨가한 후, 0℃에서 LAH 용액(2.0 M in THF, 380 μL, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 조건 하에 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 1M NaOH로 퀜칭시킨 후(pH=8~9), 셀라이트 패드에 여과하고 EtOAc로 여러 번 씻어주었다. 여과액을 Na2SO4로 건조한 후 유기층을 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(70mg, 70%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 268 [M+H]+
7.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000027
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(10 mg, 0.037 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(9 mg, 0.037 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 67 μL, 0.11 mmol), DIPEA(25 μL, 0.15 mmol) 및 EtOAc(1 mL)를 이용하여 목적화합물(13 mg, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 2.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.66 (s, 2H).
LC-MS, m/z 482 [M+H]+
실시예 8
8.1 3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000028
3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(260 mg, 1.3 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(100 mg, 1.0 mmol), BINAP(240 mg), Pd2(dba)3(180 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(190 mg)을 톨루엔(4 mL)에 넣은 후, 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, H2O로 희석하여 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 유기층을 농축하였다. 수득된 잔사를 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(160mg, 58%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 217 [M+H]+
8.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000029
상기 실시예 7.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)벤조나이트릴(140 mg, 0.65 mmol), LAH 용액(2.0 M in THF, 0.7 mL, 1.3 mmol) 및 THF(4 mL)를 이용하여 목적화합물(100mg, 70%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 221 [M+H]+
8.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000030
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(180 mg, 0.82 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(190 mg, 0.82 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 1.5 mL, 2.5 mmol), DIPEA(560 μL, 3.3 mmol) 및 EtOAc(5 mL)를 이용하여 목적화합물(132 mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 2.05 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H).
LC-MS, m/z 435 [M+H]+
실시예 9
9.1 3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000031
상기 실시예 1.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(200 mg, 1.00 mmol), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(426 mg, 1.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(36.6 mg, 0.05 mmol) 및 다이옥세인(3.4 mL)을 이용하여 목적화합물(276 mg, 99%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 277 [M+H]+
9.2 (3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000032
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤조나이트릴(260 mg, 0.94 mmol), LAH 용액(2.0 M in THF, 0.94 mL, 1.88 mmol), THF(5 mL)를 이용하여 목적화합물(104 mg, 39%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 282 [M+H]+
9.3 N-(3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000033
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(14 mg, 0.06 mmol), (3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민(17 mg, 0.06 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 128 mg, 0.20 mmol), DIPEA(29 μL, 0.17 mmol) 및 에틸아세테이트(3 mL)를 이용하여 목적화합물(17 mg, 57%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 6H), 6.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
LC-MS, m/z 496 [M+H]+
실시예 10
10.1 3-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000034
3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 피리딘-3-아민(100 mg, 1.06 mmol), 잔트포스(Xantphos, 30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol) 및 K2CO3(318 mg, 2.3 mmol)을 다이옥세인(5 mL)에 넣은 후, 80℃에서 반응시켰다. 12시간 후 반응혼합물에 에틸아세테이트 및 H2O를 넣고 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 유기층을 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(190 mg, 89%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 214 [M+H]+
10.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)피리딘-3-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000035
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)벤조나이트릴(180 mg, 0.83 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF, 0.84 mL)을 이용하여 목적화합물(70mg, 38%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 218 [M+H]+
10.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(pyridin-3-ylamino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000036
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(42 mg, 0.18 mmol), N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)피리딘-3-아민(40 mg, 0.18 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 355 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA(76 μL, 0.45 mml)를 이용하여 목적화합물(25 mg, 32%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LC-MS, m/z 432 [M+H]+
실시예 11
11.1 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000037
상기 실시예 1.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(1.3 g, 6.6 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(1.9 g, 10 mmol), 2M K2CO3 수용액(12 mL, 24 mmol), Pd(dppf)Cl2(240 mg, 0.33 mmol) 및 다이옥세인(24 mL)을 이용하여 목적화합물(360 mg, 29%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 188 [M+H]+
11.2 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000038
상기 실시예 7.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(247 mg, 1.3 mmol), LAH 용액(2.0 M in THF, 1.3 mL, 2.6 mmol) 및 THF(4 mL)를 이용하여 목적화합물(364 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 192 [M+H]+
11.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000039
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(364 mg, crude), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(364 mg, 1.6 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 2.8 mL, 4.8 mmol), DIPEA(1.0 mL, 6.3 mmol) 및 EtOAc(15 mL)를 이용하여 목적화합물(136 mg, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 12.4, 7.4 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H).
LC-MS, m/z 406 [M+H]+
실시예 12
12.1 3-플루오로-5-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000040
마이크로웨이브용 밀봉 튜브(sealed tube)에 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(100 mg, 0.53 mmol), 4-요오도피리딘(219 mg, 1.0 mmol), CuI(10 mg, 0.053 mmol), K2CO3(220 mg, 1.6 mmol) 및 NMP(1mL)를 첨가 후, 마이크로웨이브로 150℃에서 4시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 화합물 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴이 모두 소모됨을 확인한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 퀜칭하여 DCM(1% MeOH)로 3회 추출하고 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 유기층을 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc in n-헥산)로 정제하여 목적화합물(41 mg, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
LC-MS, m/z 265 [M+H]+
12.2 (3-플루오로-5-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000041
상기 실시예 7.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(41 mg, 0.16 mmol), LAH 용액(2.0 M in THF, 0.16 mL, 0.31 mmol) 및 THF(1mL)를 이용하여 목적화합물(42 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 265 [M+H]+
12.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000042
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(42 mg, crude), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(36 mg, 0.16 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 280 μL, 0.47 mmol), DIPEA(110 μL, 0.63 mmol) 및 EtOAc(3 mL)를 이용하여 목적화합물(5 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H).
LC-MS, m/z 483 [M+H]+
실시예 13
8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluorobenzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000043
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(114 mg, 0.49 mmol), (3-플루오로페닐)메탄아민(100 mg, 0.49 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 2.87 mmol) 및 DIPEA(206 μL, 1.18 mmol)를 이용하여 목적화합물(130 mg, 78%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LC-MS, m/z 340 [M+H]+
실시예 14
N-(3-브로모-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-bromo-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000044
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(150 mg, 0.65 mmol), (3-브로모-5-플루오로페닐)메탄아민(158 mg, 0.77 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 1.21 g, 3.81 mmol) 및 DIPEA(272 μL, 1.56 mmol)를 이용하여 목적화합물(250 mg, 92%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LC-MS, m/z 419 [M+H]+
실시예 15
15.1 3-플루오로-5-(페닐아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000045
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 아닐린(100 mg, 1.07 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), K2CO3(318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(200 mg, 94%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 213 [M+H]+
15.2 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-페닐아닐린
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000046
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(페닐아미노)벤조나이트릴(200 mg, 0.94 mmol)) 및 LAH 용액(2.0 M in THF, 0.94 mL)을 이용하여 목적화합물(140 mg, 69%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 217 [M+H]+
15.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(페닐아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(phenylamino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000047
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(32 mg, 0.14 mmol), 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-페닐아닐린(30 mg, 0.14 mmol), T3P(Propylphosphonic anhydride, 50 wt.% 용액 in EtOAc, 266 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA(N, N-Diisopropylethylamine, 57 μL, 0.34 mmol)를 이용하여 목적화합물(50 mg, 84%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LC-MS, m/z 431 [M+H]+
실시예 16
16.1 3-플루오로-5-(피리딘-4-일아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000048
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 피리딘-4-아민(100 mg, 1.07 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 15 mg, 0.016 mmol), K2CO3 (318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(182 mg, 85%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 214 [M+H]+
16.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)피리딘-4-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000049
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(피리딘-4-일아미노)벤조나이트릴(160 mg, 0.75 mmol) 및 LAH 용액(Lithium Aluminium Hydride, 2.0 M in THF, 0.75 mL)을 이용하여 목적화합물(130 mg, 80%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 218 [M+H]+
16.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(피리딘-4-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(pyridin-4-ylamino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000050
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(42 mg, 0.18 mmol), N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)피리딘-4-아민(40 mg, 0.18 mmol), T3P(50 wt% 용액 in EtOAc, 355 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA(76 μL, 0.45 mmol)를 이용하여 목적화합물(40 mg, 51%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 12 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LC-MS, m/z 432 [M+H]+
실시예 17
17.1 3-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000051
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린(177 mg, 1.1 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), K2CO3(318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(80 mg, 29%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 281 [M+H]+
17.2 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아닐린
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000052
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조나이트릴(80 mg, 0.29 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF, 0.29 mL)을 이용하여 목적화합물(50 mg, 62%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 285 [M+H]+
17.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000053
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(37 mg, 0.16 mmol), 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아닐린(45 mg, 0.16 mmol), T3P(50 wt% 용액 in EtOAc, 305 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(66 μL, 0.39 mmol)를 이용하여 목적화합물(30 mg, 37%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LC-MS, m/z 499 [M+H]+
실시예 18
18.1 3-((4-(다이메틸아미노)페닐)아미노)-5-플루오로벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000054
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), N1,N1-다이메틸벤젠-1,4-다이아민(150 mg, 1.1 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), K2CO3(318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(210 mg, 82%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 256 [M+H]+
18.2 N1-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-N4,N4-다이메틸벤젠-1,4-다이아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000055
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-((4-(다이메틸아미노)페닐)아미노)-5-플루오로벤조나이트릴(100 mg, 0.39 mmol) 및 LAH 용액(Lithium Aluminium Hydride, 2.0 M in THF, 0.39 mL)을 이용하여 목적화합물(80 mg, 79%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 260 [M+H]+
18.3 8-사이클로펜틸-N-(3-((4-(다이메틸아미노)페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-((4-(dimethylamino)phenyl)amino)-5-fluorobenzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000056
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(35 mg, 0.15 mmol), N1-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-N4,N4-다이메틸벤젠-1,4-다이아민(40 mg, 0.15 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 305 mg, 0.48 mmol), 및 DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine, 66 μL, 0.39 mmol)를 이용하여 목적화합물(31 mg, 44%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.46 - 3.44 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
LC-MS, m/z 474 [M+H]+
실시예 19
19.1 3-플루오로-5-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000057
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 4-(메틸설포닐)아닐린(188 mg, 1.1 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), K2CO3(318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(280 mg, 96%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 291 [M+H]+
19.2 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(4-(메틸설포닐)페닐)아닐린
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000058
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)벤조나이트릴(100 mg, 0.34 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF, 0.34 mL)을 이용하여 목적화합물(72 mg, 82%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 295 [M+H]+
19.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((4-(methylsulfonyl)phenyl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000059
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(35 mg, 0.15 mmol), 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(4-(메틸설포닐)페닐)아닐린(40 mg, 0.14 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 305 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(66 μL, 0.39 mmol)를 이용하여 목적화합물(32 mg, 45%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
LC-MS, m/z 509 [M+H]+
실시예 20
20.1 3-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-5-플루오로벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000060
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 4-클로로-2-플루오로아닐린(160 mg, 1.1 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), K2CO3(318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(100 mg, 38%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 265 [M+H]+
20.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-4-클로로-2-플루오로아닐린
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000061
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-5-플루오로벤조나이트릴(90 mg, 0.34 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF, 0.34 mL)을 이용하여 목적화합물(50 mg, 55%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 269 [M+H]+
20.3 N-(3-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-((4-chloro-2-fluorophenyl)amino)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000062
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(35 mg, 0.15 mmol), N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-4-클로로-2-플루오로아닐린(40 mg, 0.15 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 305 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(66 μL, 0.39 mmol)를 이용하여 목적화합물(60 mg, 83%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.58 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
LC-MS, m/z 483 [M+H]+
실시예 21
21.1 3-플루오로-5-((4-플루오로페닐)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000063
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 4-플루오로아닐린(122 mg, 1.1 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), K2CO3(318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(90 mg, 36%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 231 [M+H]+
21.2 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)아닐린
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000064
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((4-플루오로페닐)아미노)벤조나이트릴(90 mg, 0.34 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF, 0.34 mL)을 이용하여 목적화합물(20 mg, 22%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 235 [M+H]+
21.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-플루오로페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((4-fluorophenyl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000065
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(15 mg, 0.06 mmol), 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)아닐린(15 mg, 0.06 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 124 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA(27 μL, 0.16 mmol)를 이용하여 목적화합물(8 mg, 28%)을 점착성의 오일 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H) 4.58 (s, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LC-MS, m/z 449 [M+H]+
실시예 22
22.1 N-(3-브로모-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000066
N-(3-브로모-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드(30 mg, 0.072 mmol)의 THF(1 mL) 용액에 NaH(미네랄 오일 중에 60% 분산)(4 mg, 0.11 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 0℃로 낮춘 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실레인(19 μL, 0.11 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, H2O로 희석하여 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-30% EtOAc in n-헥산)로 정제하여 목적화합물(25 mg, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H).
LC-MS, m/z 637 [M+H]+
22.2 N-(3-(1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000067
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, N-(3-브로모-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드(20 mg, 0.037 mmol), 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(16 mg, 0.055 mmol), 2M K2CO3 수용액(0.07 mL, 0.128 mmol), PdCl2(dppf)(1 mg, 0.002 mmol) 및 1,4-다이옥세인(1 mL)을 이용하여 목적화합물(12 mg, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H).
LC-MS, m/z 637 [M+H]+
실시예 23
N-(3-(1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000068
N-(3-(1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드(10 mg, 0.016 mmol)의 EtOH(2 mL) 용액에 2N HCl 수용액(0.4 mL, 0.39 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 2N NaOH 수용액으로 중화한 후, EtOH를 증발시켰다. 반응물을 H2O로 희석하여 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(6 mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.64 (s, 2H).
LC-MS, m/z 507 [M+H]+
실시예 24
24.1 3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000069
3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(65 mg, 0.35 mmol)의 1,4-다이옥세인(2 mL) 용액에 NaH (미네랄 오일 중에 60% 분산) (17 mg, 0.70 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 0℃로 낮춘 후, 1-(브로모메틸)-4-(메틸설포닐)벤젠(173 mg, 0.42 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 끝난 후, H2O로 희석하여 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc in n-헥산)로 정제하여 목적화합물(110 mg, 89%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 356 [M+H]+
24.2 (3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)벤질)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000070
상기 실시예 7.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(110 mg, 0.31 mmol), LAH 용액(2.0 M in THF, 310 μL, 0.62 mmol) 및 THF(1mL)를 이용하여 목적화합물(40 mg, 36%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 360 [M+H]+
24.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000071
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(40 mg, 0.11 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(22 mg, 0.093 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 830 μL, 0.28 mmol), DIPEA(40 μL, 0.23 mmol) 및 EtOAc(1 mL)를 이용하여 목적화합물(12 mg, 23%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.05 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
LC-MS, m/z 574 [M+H]+
실시예 25
25.1 tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000072
상기 실시예 6.1과 동일한 방법으로, (3-브로모-5-플루오로페닐)메탄아민(2 g, 9.802 mmol), (Boc)2O(30% in THF, 4.3 g, 19.6040 mmol), DCM(20 mL)을 이용하여 목적화합물(2.95 g, 99%)을 무색의 투명한 액체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 (broad, 1H), 4.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
25.2 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000073
tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트(0.5 g, 1.64 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.48 g, 2.47 mmol), Na2CO3(0.61 g, 5.85 mmol)에 DMF(7.5 mL)와 H2O(3 mL)를 첨가한 후, 10분 동안 N2로 탈기 시켰다. 이후, Pd(PPh3)4(0.095 g, 0.082 mmol)를 넣고 140℃에서 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트 및 H2O를 넣고 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-65% EtOAc in n-헥산)로 정제하여 목적화합물(374 mg, 78%)을 연한 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (broad, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
LC-MS, m/z 292 [M+H]+
25.3 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000074
tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 4-요오도아니솔(60 mg, 0.26 mmol), CuI(3.3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(35.6 mg, 0.26 mmol)에 DMSO(1.5 mL)를 첨가한 후, 110℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응혼합물에 H2O를 넣고 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-3% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(59.6 mg, 87%)을 연한 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
25.4 (3-플루오로-5-(1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000075
tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(57.5 mg, 0.14 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1.2 mL)를 넣고 상온에서 한 시간 반응시켰다. 반응 완료 후, DCM으로 희석하여 농축하는 과정을 5회 반복하여 목적화합물(56 mg, crude)을 진한 갈색의 점성 있는 액체로 수득하였다.
LC-MS, m/z 298 [M+H]+
25.5 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000076
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(33.6 mg, 0.14 mmol), (3-플루오로-5-(1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(56 mg), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 138 mg, 0.43 mmol), DIPEA(110 μL) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(27.1 mg, 2 단계 수율 37%)을 연한 황색 포말 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (1H, Broad), 9.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (2H, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 512 [M+H]+
실시예 26
26.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000077
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 4-요오도벤조트리플루오라이드(70 mg, 0.26 mmol), CuI(3.3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(35.6 mg, 0.26 mmol) 및 DMSO(1.5 mL)를 이용하여 목적화합물(67 mg, 89%)을 미색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.96 (broad, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
26.2 (3-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000078
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(62.9 mg, 0.14 mmol), 트리플루오로아세트산(1.2 mL) 및 DCM(4ml)을 이용하여 목적화합물(56 mg, crude)을 진한 갈색의 점성 있는 액체로 수득하였다.
LC-MS, m/z 336 [M+H]+
26.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000079
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(34 mg, 0.14 mmol), (3-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(63 mg), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 138 mg, 0.43 mmol), DIPEA(110 μL) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(31 mg, 2단계 수율 39%)을 연한 황색 포말 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (1H, Broad), 9.79 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 550 [M+H]+
실시예 27
27.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000080
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(300 mg, 1.03 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠(343 mg, 1.54 mmol), CuI(20 mg, 0.103 mmol), L-프롤린(24 mg, 0.206 mmol), K2CO3(214 mg, 1.54 mmol) 및 DMSO(3 mL)를 이용하여 목적화합물(345 mg, 87%)을 미색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
LC-MS, m/z 386 [M+H]+
27.2 (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000081
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(345 mg, 0.89 mmol), 트리플루오로아세트산(3 mL) 및 DCM(9 mL)을 이용하여 목적화합물(350 mg, crude)을 미색 고체로 수득하였다.
LC-MS, m/z 286 [M+H]+
27.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000082
8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(208 mg, 0.89 mmol), (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(350 mg, crude) 및 T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 850 mg, 2.67 mmol)를 DMF(4.5 mL)에 녹인 후 DIPEA(690 μL)를 넣고 상온에서 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트 및 H2O를 넣고 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-3 % MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(319 mg, 2단계 수율 71%)을 연한 황색 포말 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.2 (1H, Broad), 9.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 500 [M+H]+
실시예 28
28.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000083
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 4-브로모페닐 메틸 설폰(60.5 mg, 0.26 mmol), CuI(3.3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(35.6 mg, 0.26 mmol), DMSO(1.5 mL)를 이용하여 목적화합물(59 mg, 78%)을 미색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.96 (s, broad), 4.36 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
28.2 (3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000084
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(56 mg, 0.13 mmol), 트리플루오로아세트산(0.43 mL) 및 DCM(1.3 mL)을 이용하여 목적화합물(58 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 346 [M+H]+
28.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000085
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(30 mg, 0.13 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 120 mg, 0.38 mmol), (3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(58 mg), DIPEA(96 μL, 0.57 mmol) 및 DMF(3 mL)를 이용하여 목적화합물(56 mg, 2단계 수율 80%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (1H, brs), 9.79 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 560 [M+H]+
실시예 29
29.1 3-플루오로-5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000086
상기 실시예 24.1과 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(65 mg, 0.35 mmol), NaH(미네랄 오일 중에 60% 분산)(17 mg, 0.70 mmol) 및 1,4-다이옥세인(2 mL)을 이용하여 목적화합물(86 mg, 72%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 346 [M+H]+
29.2 (3-플루오로-5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000087
상기 실시예 7.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(86 mg, 0.25 mmol), LAH 용액(2.0 M in THF, 250 μL, 0.50 mmol) 및 THF(1mL)를 이용하여 목적화합물(50 mg, 57%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 350 [M+H]+
29.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000088
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(50 mg, 0.14 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(28 mg, 0.12 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 213 μL, 0.36 mmol), DIPEA(51 μL, 0.30 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(5.7 mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.63 (s, 2H).
LC-MS, m/z 564 [M+H]+
실시예 30
30.1 3-플루오로-5-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000089
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(50 mg, 0.27 mmol), 2-요오도피리딘(66 mg, 0.32 mmol), CuI(1 mg, 0.0053 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(7 μL, 0.053 mmol), K2CO3(78 mg, 0.56 mmol) 및 1,4-다이옥세인(3 mL)을 이용하여 목적화합물(62 mg, 88%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 265 [M+H]+
30.2 (3-플루오로-5-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000090
상기 실시예 7.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴(62 mg, 0.24 mmol), LAH 용액(2.0 M in THF, 0.24 mL, 0.47 mmol) 및 THF(1mL)를 이용하여 목적화합물(66 mg, crude)을 얻은 후, 분리 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
LC-MS, m/z 269 [M+H]+
30.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000091
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(66 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(57 mg, 0.25 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 1.8 mL, 0.74 mmol), DIPEA(110 μL, 0.62 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(7 mg, 6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
LC-MS, m/z 483 [M+H]+
실시예 31
31.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000092
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(300 mg, 1.0 mmol), 3-요오도피리딘(320 mg, 1.5 mmol), CuI(20 mg, 0.10 mmol), L-프롤린(24 mg, 0.21 mmol), K2CO3(213 mg, 1.5 mmol) 및 DMSO(5 mL)를 이용하여 목적화합물(291 mg, 77%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 369 [M+H]+
31.2 (3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000093
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(291 mg, 0.79 mmol), TFA(3 mL) 및 DCM(7 mL)을 이용하여 목적화합물(300 mg)를 얻은 후, 분리 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
LC-MS, m/z 269 [M+H]+
31.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000094
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(300 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(180 mg, 0.79 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 1.4 mL, 2.4 mmol), DIPEA(0.6 mL, 3.6 mmol) 및 DMF(3.5 mL)를 이용하여 목적화합물(210 mg, 56%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.20 - 9.13 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.66 (s, 2H).
LC-MS, m/z 483 [M+H]+
실시예 32
32.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000095
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 5-요오도피리미딘(41 mg, 0.26 mmol), CuI(3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(36 mg, 0.26 mmol), DMSO(3 mL)를 이용하여 목적화합물(59 mg, 92%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 370 [M+H]+
32.2 (3-플루오로-5-(1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000096
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(57 mg, 0.15 mmol), TFA(0.7 mL), DCM(2 mL)을 이용하여 목적화합물(61 mg, crude)를 얻은 후, 분리 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
LC-MS, m/z 270 [M+H]+
32.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000097
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(59 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(36 mg, 0.15 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 280 μL, 0.47 mmol), DIPEA(120 μL, 0.70 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(44 mg, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 9.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.16 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
LC-MS, m/z 484 [M+H]+
실시예 33
33.1 3-플루오로-5-((2-메톡시페닐)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000098
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 2-메톡시아닐린(135 mg, 1.1 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), K2CO3(318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(80 mg, 30%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 243 [M+H]+
33.2 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(2-메톡시페닐)아닐린
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000099
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((2-메톡시페닐)아미노)벤조나이트릴(80 mg, 0.33 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF, 0.33 mL)을 이용하여 목적화합물(55 mg, 68%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 247 [M+H]+
33.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((2-메톡시페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((2-methoxyphenyl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000100
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(28 mg, 0.12 mmol), 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(2-메톡시페닐)아닐린(30 mg, 0.12 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 244 mg, 0.39 mml) 및 DIPEA(27 μL, 0.31 mmol)를 이용하여 목적화합물(40 mg, 72%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LC-MS, m/z 461 [M+H]+
실시예 34
34.1 3-플루오로-5-((3-메톡시페닐)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000101
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 3-메톡시아닐린(135 mg, 1.1 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), K2CO3 (318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(110 mg, 45%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 243 [M+H]+
34.2 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(3-메톡시페닐)아닐린
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000102
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((3-메톡시페닐)아미노)벤조나이트릴(110 mg, 0.45 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF, 0.45 mL)을 이용하여 목적화합물(70 mg, 63%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 247 [M+H]+
34.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((3-메톡시페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((3-methoxyphenyl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000103
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(42 mg, 0.18 mmol), 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(3-메톡시페닐)아닐린(45 mg, 0.18 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 366 mg, .59 mmol) 및 DIPEA(80 μL, 0.92 mmol)를 이용하여 목적화합물(50 mg, 60%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.65 - 6.61 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LC-MS, m/z 461 [M+H]+
실시예 35
35.1 3-플루오로-5-((4-메톡시페닐)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000104
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 4-메톡시아닐린(135 mg, 1.1 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), K2CO3(318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(130 mg, 53%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 243 [M+H]+
35.2 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(4-메톡시페닐)아닐린
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000105
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((4-메톡시페닐)아미노)벤조나이트릴(100 mg, 0.41 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF, 0.41 mL)을 이용하여 목적화합물(55 mg, 54%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 247 [M+H]+
35.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-메톡시페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((4-methoxyphenyl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000106
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(34 mg, 0.15 mmol), 4-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(3-메톡시페닐)아닐린(37 mg, 0.15 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 300 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(80 μL, 0.75 mmol)를 이용하여 목적화합물(45 mg, 67%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 12 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.46 (d, J = 12 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
LC-MS, m/z 461 [M+H]+
실시예 36
8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-메톡시페닐)아미노)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((4-methoxyphenyl)amino)benzyl)-7-methyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000107
8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-메톡시페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드(20 mg, 0.043 mmol)를 DMF(1 mL)에 녹인 후, CH3I(2.7 μL, 0.043 mmol) 및 K2CO3(30 mg, 0.22 mmol)를 넣고 40℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 식힌 후 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 농축한 후 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in CH2Cl2)로 정제하여 목적화합물(16 mg, 78%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.78 (m, 3H), 6.52 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
LC-MS, m/z 475 [M+H]+
실시예 37
N-(3-(1-(3-카바모일페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-(3-carbamoylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000108
N-(3-(1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드(실시예 23)(40 mg, 0.079 mmol)를 DMSO(2 mL)에 녹인 다음, K2CO3(22 mg, 0.16 mmol), H2O2 (35% 수용액, 105 μL)를 넣고, 상온에서 1시간 반응시켰다. 반응 완료 후, H2O로 희석하여 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(33 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (1H, Broad), 9.78 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H). 8.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 525 [M+H]+
실시예 38
38.1 tert-부틸 3-플루오로-5-(이소티아졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000109
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트(100 mg, 0.33 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이소티아졸(104 mg, 0.49 mmol), PdCl2(dppf)(12 mg, 0.016 mmol), 2M aq. K2CO3 (0.085 mL) 및 1,4-다이옥세인(1.5 mL)을 이용하여 목적화합물(63 mg, 63%)을 백색 고체로 수득하였다.
LC-MS, m/z 309 [M+H]+
38.2 (3-플루오로-5-(이소티아졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000110
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(이소티아졸-4-일)벤질카바메이트(61 mg, 0.20 mmol), 트리플루오로아세트산(0.7 mL) 및 DCM(2 mL)을 이용하여 목적화합물(94 mg, crude)을 수득하였다.
38.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(이소티아졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(isothiazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000111
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(46 mg, 0.20 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 189 mg, 0.59 mmol), (3-플루오로-5-(이소티아졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(94 mg), DIPEA(151 μL, 0.89 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(56 mg, 2단계 수율 68%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.80 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 423 [M+H]+
실시예 39
39.1 tert-부틸 3-플루오로-5-(퓨란-2-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000112
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트(100 mg, 0.33 mmol), 2-(퓨란-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(96 mg, 0.49 mmol), PdCl2(dppf)(12 mg, 0.016 mmol), 2M aq. K2CO3(0.085 mL) 및 1,4-다이옥세인(1.5 mL)을 이용하여 목적화합물(53 mg, 55%)을 황색 액체로 수득하였다.
39.2 (3-플루오로-5-(퓨란-2-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000113
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(퓨란-2-일)벤질카바메이트(51 mg, 0.18 mmol), 트리플루오로아세트산(0.6 mL) 및 DCM(1.8 mL)을 이용하여 목적화합물(41 mg, crude)을 수득하였다.
39.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(퓨란-2-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(furan-2-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000114
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(41 mg, 0.20 mmol), 3-플루오로-5-(퓨란-2-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(54 mg), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 168 mg, 0.53 mmol), DIPEA(135 μL, 0.79 mmol) 및 DMF(4 mL)를 이용하여 목적화합물(56 mg, 2단계 수율 80%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.82 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 406 [M+H]+
실시예 40
40.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(티오펜-3-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000115
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트(100 mg, 0.33 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(티오펜-3-일)-1,3,2-다이옥사보로란(104 mg, 0.49 mmol), PdCl2(dppf)(12 mg, 0.016 mmol), 2M aq. K2CO3(0.085 mL) 및 1,4-다이옥세인(1.5 mL)을 이용하여 목적화합물(60 mg, 59%)을 연한 황색 액체로 수득하였다.
40.2 (3-플루오로-5-(티오펜-3-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000116
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(티오펜-3-일)벤질)카바메이트(60 mg, 0.20 mmol), 트리플루오로아세트산(0.67 mL) 및 DCM(2 mL)을 이용하여 목적화합물(63 mg, crude)을 수득하였다.
40.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(티오펜-3-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(thiophen-3-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000117
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(46 mg, 0.20 mmol), (3-플루오로-5-(티오펜-3-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(63 mg), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 188 mg, 0.59 mmol), DIPEA(151 μL, 0.89 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(54 mg, 2단계 수율 65%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 422 [M+H]+
실시예 41
41.1 3-플루오로-5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000118
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(256 mg, 1.28 mmol), 4-(트리플루오로메틸)아닐린(177 mg, 1.1 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), K2CO3(318 mg, 2.3 mmol) 및 다이옥세인(5 mL)을 이용하여 목적화합물(210 mg, 75%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 281 [M+H]+
41.2 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아닐린
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000119
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤조나이트릴(200 mg, 0.71 mmol) 및 LAH 용액(2.0 M in THF, 0.71 mL)을 이용하여 목적화합물(70 mg, 35%)을 오일 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 285 [M+H]+
41.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000120
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(30 mg, 0.13 mmol), 3-(아미노메틸)-5-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아닐린(37 mg, 0.13 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 300 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(80 μL, 0.75 mmol)를 이용하여 목적화합물(6 mg, 9%)을 점착성의 오일 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.70 (d, J =12 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
LC-MS, m/z 499 [M+H]+
실시예 42
42.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000121
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 4-요오도-2-메틸피리딘(44 mg, 0.26 mmol), CuI(3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(36 mg, 0.26 mmol) 및 DMSO(3 mL)를 이용하여 목적화합물(45 mg, 68%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 383 [M+H]+
42.2 (3-플루오로-5-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000122
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(45 mg, 0.12 mmol), TFA (333 μL) 및 DCM(1 mL)을 이용하여 목적화합물(47 mg, crude)을 얻은 후, 분리 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
LC-MS, m/z 283 [M+H]+
42.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(2-methylpyridin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000123
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트(47 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(27 mg, 0.12 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 210 μL, 0.35 mmol), DIPEA(90 μL, 0.53 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(44 mg, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.66 (s, 2H).
LC-MS, m/z 497 [M+H]+
실시예 43
43.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000124
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 5-요오도-2-메톡시피리딘(32 μL, 0.26 mmol), CuI(3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(36 mg, 0.26 mmol) 및 DMSO(3 mL)를 이용하여 목적화합물(61 mg, 89%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 399 [M+H]+
43.2 (3-플루오로-5-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000125
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(61 mg, 0.15 mmol), TFA(670 μL) 및 DCM(2 mL)을 이용하여 목적화합물(4 mg, crude)을 얻은 후, 분리 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
LC-MS, m/z 299 [M+H]+
43.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000126
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트(64 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(36 mg, 0.15 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 270 μL, 0.46 mmol), DIPEA(120 μL, 0.69 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(42 mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.95 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.90 (dt, J = 18.8, 7.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H).
LC-MS, m/z 513 [M+H]+
실시예 44
44.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000127
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(58 mg, 0.26 mmol), CuI(3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(36 mg, 0.26 mmol) 및 DMSO(3 mL)를 이용하여 목적화합물(57 mg, 76%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 437 [M+H]+
44.2 (3-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 염산염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000128
tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(57 mg, 0.13 mmol)의 DCM(2 mL) 용액에 HCl(35~37%, 670 μL)을 상온에서 점적한 후, 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후, MeOH로 희석하고 3회 증발하여 목적화합물(49 mg, crude)을 얻은 후, 분리 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
LC-MS, m/z 337 [M+H]+
44.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000129
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 염산염(49 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(30 mg, 0.13 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 230 μL, 0.39 mmol), DIPEA(100 μL, 0.59 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(60 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 12.2, 7.4 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H).
LC-MS, m/z 551 [M+H]+
실시예 45
45.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000130
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(100 mg, 0.34 mmol), 3-브로모페닐 메틸 설폰(121 mg, 0.51 mmol), CuI(6.5 mg, 0.034 mmol), L-프롤린(8 mg, 0.069 mmol), K2CO3(71 mg, 0.51 mmol)에 DMSO(2 mL)를 이용하여 목적화합물(104 mg, 68%)을 미색 고체로 수득하였다.
LC-MS, m/z 446 [M+H]+
45.2 (3-플루오로-5-(1-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000131
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(104 mg, 0.23 mmol), 트리플루오로아세트산(0.77 mL,) 및 DCM(2.3 mL)을 이용하여 목적화합물(350 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 346 [M+H]+
45.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(3-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000132
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(54 mg, 0.23 mmol), (3-플루오로-5-(1-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(107 mg), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 223 mg, 0.70 mmol), DIPEA(180 μL, 1.05 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(66 mg, 2단계 수율 50%)을 미색 포말 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.79 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 560 [M+H]+
실시예 46
46.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000133
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(100 mg, 0.34 mmol), 1-플루오로-3-요오도벤젠(114 mg, 0.51 mmol), CuI(6.5 mg, 0.034 mmol), L-프롤린(8 mg, 0.069 mmol), K2CO3(71 mg, 0.51 mmol) 및 DMSO(2 mL)를 이용하여 목적화합물(100 mg, 75%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 386 [M+H]+
46.2 (3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000134
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(100 mg, 0.25 mmol), 트리플루오로아세트산(0.8 mL) 및 DCM(2.5 mL)을 이용하여 목적화합물(100 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 286 [M+H]+
46.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000135
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(59 mg, 0.25 mmol), (3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(100 mg), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 59 mg, 0.25 mmol), DIPEA(0.2 mL, 1.15 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(72 mg, 2단계 수율 51.6%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.78 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 500 [M+H]+
실시예 47
47.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000136
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 2-플루오로-5-요오도피리딘(57 mg, 0.26 mmol), CuI(3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(36 mg, 0.26 mmol) 및 DMSO(3 mL)를 이용하여 목적화합물(32 mg, 48%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 387 [M+H]+
47.2 (3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 염산염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000137
상기 실시예 44.2와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(32 mg, 0.083 mmol), HCl(35~37%, 330 μL) 및 DCM(1 mL)을 이용하여 목적화합물(28 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 287 [M+H]+
47.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(6-fluoropyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000138
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 염산염(28 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(19 mg, 0.83 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 150 μL, 0.25 mmol), DIPEA(63 μL, 0.37 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(18 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.66 (s, 2H).
LC-MS, m/z 501 [M+H]+
실시예 48
48.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(5-요오도피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000139
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 2-플루오로-5-요오도피리딘(57 mg, 0.26 mmol), CuI(3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(36 mg, 0.26 mmol) 및 DMSO(3 mL)를 이용하여 목적화합물(32 mg, 48%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 495 [M+H]+
48.2 (3-플루오로-5-(1-(5-요오도피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 염산염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000140
상기 실시예 44.2와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(6-요오도피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(20 mg, 0.041 mmol), HCl(35~37%, 333 μL) 및 DCM(1 mL)을 이용하여 목적화합물(17 mg, crude)을 수득하였다.
48.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(5-요오도피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(5-iodopyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000141
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(6-요오도피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 염산염(17 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(19 mg, 0.83 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 150 μL, 0.25 mmol), DIPEA(63 μL, 0.37 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(9 mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.66 (s, 2H).
LC-MS, m/z 609 [M+H]+
실시예 49
3-(4-(3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조산 [3-(4-(3-((8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamido)methyl)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000142
N-(3-(1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드(30mg, 0.059mmol), NaOH(57 mg, 1.42 mmol)를 EtOH(2 mL)에 넣고 85℃에서 7시간 반응시켰다. 반응 완료 후, H2O로 희석하여 1M HCl로 산성화한 후(pH 4-5), EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-20% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(12.8 mg, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.78 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 526 [M+H]+
실시예 50
50.1 tert-부틸 (3-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000143
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(150 mg, 0.51 mmol), 4-요오도벤조나이트릴(177 mg, 0.77 mmol), CuI(10 mg, 0.051 mmol), L-프롤린(12 mg, 0.10 mmol), K2CO3(107 mg, 0.77 mmol) 및 DMSO(2 mL)를 이용하여 목적화합물(152 mg, 75%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 393 [M+H]+
50.2 4-(4-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000144
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)카바메이트(100 mg, 0.25 mmol), DCM(2.5 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.8 mL)을 이용하여 목적화합물(154 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 293 [M+H]+
50.3 N-(3-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-(4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000145
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(88 mg, 0.38 mmol), 4-(4-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴, 트리플루오로아세테이트(154 mg, crude), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 362 mg, 1.14 mmol), DIPEA(0.29 mL, 1.71 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(120 mg, 2단계 수율 62.5%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.79 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 23.6, 8.8 Hz, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 507 [M+H]+
실시예 51
51.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-3-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000146
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트(100 mg, 0.33 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(128 mg, 0.66 mmol), 2M K2CO3 수용액(0.6 mL, 1.2 mmol), PdCl2(dppf)(12 mg, 0.017 mmol) 및 1,4-다이옥세인(1.2 mL)을 이용하여 목적화합물(95 mg, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
51.2 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000147
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-3-일)벤질카바메이트(95 mg, 0.33 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠(110 mg, 0.49 mmol), CuI(6 mg, 0.033 mmol), L-프롤린(8 mg, 0.066 mmol), K2CO3(68 mg, 0.49 mmol) 및 DMSO(2 mL)를 이용하여 목적화합물(73 mg, 62%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 386 [M+H]+
51.3 (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)메탄아민, 염산염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000148
상기 실시예 44.2와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)벤질카바메이트(73 mg, 0.19 mmol), HCl(35~37%, 700 μL) 및 DCM(2 mL)을 이용하여 목적화합물(61 mg, crude)을 수득하였다.
51.4 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000149
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)페닐)메탄아민 염산염(61 mg, crude), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(44 mg, 0.19 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 340 μL, 0.57 mmol), DIPEA(150 μL, 0.85 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(75 mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.65 (s, 2H).
LC-MS, m/z 500 [M+H]+
실시예 52
52.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피롤-3-일)벤질)카바메이트)
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000150
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트(100 mg, 0.33 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피롤(127 mg, 0.66 mmol), 2M K2CO3 수용액(0.6 mL, 1.2 mmol), PdCl2(dppf)(12 mg, 0.017 mmol) 및 1,4-다이옥세인(1.2 mL)을 이용하여 목적화합물(95 mg, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 6.82 - 6.71 (m, J = 32.7 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
52.2 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000151
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피롤-3-일)벤질카바메이트(95 mg, 0.33 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠(110 mg, 0.49 mmol), CuI(6 mg, 0.033 mmol), L-프롤린(8 mg, 0.066 mmol), K2CO3(68 mg, 0.49 mmol) 및 DMSO(2 mL)를 이용하여 목적화합물(40 mg, 32%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 385 [M+H]+
52.3 (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)페닐)메탄아민, 염산염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000152
상기 실시예 44.2와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)벤질카바메이트(40 mg, 0.10 mmol), HCl(35~37%, 300 μL) 및 DCM(1 mL)을 이용하여 목적화합물(33 mg, crude)을 수득하였다.
52.4 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrrol-3-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000153
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)페닐)메탄아민 염산염(33 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(24 mg, 0.10 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 190 μL, 0.31 mmol), DIPEA(80 μL, 0.47 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(42 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.66 (s, 2H).
LC-MS, m/z 499 [M+H]+
실시예 53
N-(3-(1-(4-카바모일페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-(4-carbamoylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000154
N-(3-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드(30 mg, 0.059 mmol), NaOH(57 mg, 1.42 mmol)에 EtOH (1 mL)를 넣고 85℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, H2O로 희석하여 EtOAc로 2회 추출 후, 1M HCl로 산성화하여(pH 4-5), 다시 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-20% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(4.04 mg, 13%) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.79 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (m, 5H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H).
LC-MS, m/z 525 [M+H]+
실시예 54
4-(4-(3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조산 [4-(4-(3-((8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamido)methyl)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzoic acid]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000155
상기 실시예 53과 동일한 방법으로, N-(3-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드(30 mg, 0.059 mmol), NaOH (57 mg, 1.42 mmol) 및 EtOH (1 mL)를 이용하여 목적화합물(1.91 mg, 6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.13 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H).
LC-MS, m/z 526 [M+H]+
실시예 55
8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7-methyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000156
8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드(40 mg, 0.08 mmol), K2CO3(13.3 mg, 0.096 mmol)에 DMF(0.8 mL)를 넣고 20분 동안 상온 교반한 후, MeI(13.6 mg, 0.096 mmol)을 적가 후, 상온에서 밤새 반응시켰다. 반응 완료 후, H2O로 희석하여 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(16.7 mg, yield 40.6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 4H).
LC-MS, m/z 514 [M+H]+
실시예 56
56.1 tert-부틸 5-브로모-2-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000157
상기 실시예 6.1과 동일한 방법으로, (5-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민(200 mg, 0.98 mmol), Boc2O(430 mg, 2.0 mmol) 및 DCM(5 mL)을 이용하여 목적화합물(273 mg, 92%)을 무색의 오일 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.15 (t, 1H), 4.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).
56.2 tert-부틸 2-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000158
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 5-브로모-2-플루오로벤질카바메이트(270 mg, 0.90 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피롤(260 mg, 1.3 mmol), 2M K2CO3 수용액(1.6 mL, 3.1 mmol), PdCl2(dppf)(33 mg, 0.045 mmol) 및 1,4-다이옥세인(3.2 mL)을 이용하여 목적화합물(190 mg, 66%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 292 [M+H]+
56.3 tert-부틸 2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000159
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 2-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(190 mg, 0.64 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠(210 mg, 0.96 mmol), CuI(12 mg, 0.064 mmol), L-프롤린(15 mg, 0.13 mmol), K2CO3(130 mg, 0.96 mmol) 및 DMSO(3 mL)를 이용하여 목적화합물(120 mg, 50%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 386 [M+H]+
56.4 (2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 염산염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000160
상기 실시예 44.2와 동일한 방법으로, tert-부틸 2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(20 mg, 0.052 mmol), HCl(35~37%, 0.25 mL) 및 DCM(0.50 mL)을 이용하여 목적화합물(17 mg, crude)을 수득하였다.
56.5 8-사이클로펜틸-N-(2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(2-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000161
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, (2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 염산염(17 mg, crude), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(12 mg, 0.052 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 93 μL, 0.16 mmol), DIPEA(40 μL, 0.23 mmol) 및 EtOAc (1 mL)를 이용하여 목적화합물(22 mg, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 - 7.83 (m, J = 9.0, 4.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.07 (mz, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.87 (m, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H).
LC-MS, m/z 500 [M+H]+
실시예 57
57.1 tert-부틸 3-브로모벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000162
실시예 6.1과 동일한 방법으로, (3-브로모페닐)메탄아민(200 mg, 1.1 mmol), Boc2O(470 mg, 2.2 mmol) 및 DCM(5 mL)을 이용하여 목적화합물(300 mg, 96%)을 무색의 오일 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 4.09 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
57.2 tert-부틸 3-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000163
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모벤질카바메이트(300 mg, 1.1 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피롤(310 mg, 1.6 mmol), 2M K2CO3 수용액(1.8 mL, 3.7 mmol), PdCl2(dppf)(39 mg, 0.053 mmol) 및 1,4-다이옥세인(3.6 mL)을 이용하여 목적화합물(57 mg, 20%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 274 [M+H]+
57.3 tert-부틸 3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000164
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (59 mg, 0.22 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠(72 mg, 0.32 mmol), CuI(4 mg, 0.022 mmol), L-프롤린(5 mg, 0.043 mmol), K2CO3(45 mg, 0.32 mmol) 및 DMSO(2 mL)를 이용하여 목적화합물(54 mg, 68%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 386 [M+H]+
57.4 (3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 염산염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000165
상기 실시예 44.2와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(20 mg, 0.054 mmol), HCl(35~37%, 0.25 mL) 및 DCM(0.50 mL)을 이용하여 목적화합물(17 mg, crude)을 수득하였다.
57.5 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000166
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, (3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 염산염(17 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(13 mg, 0.054 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 97 μL, 0.16 mmol), DIPEA(42 μL, 0.25 mmol) 및 EtOAc(1 mL)를 이용하여 목적화합물(24 mg, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H).
LC-MS, m/z 482 [M+H]+
실시예 58
58.1 tert-부틸 3-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000167
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 1-클로로-4-요오도벤젠(62 mg, 0.26 mmol), CuI(3.3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(36 mg, 0.26 mmol) 및 DMSO(1 mL)를 이용하여 목적화합물(54 mg, 78%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 402 [M+H]+
58.2 (3-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000168
tert-부틸 3-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트(54 mg, 0.13 mmol)을 DCM(1.4 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(0.47 mL)을 넣고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 농축하고 1M NaOH 수용액으로 pH 10~11로 맞춘 후 DCM으로 5회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하여 목적화합물(20 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 302 [M+H]+
58.3 N-(3-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000169
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(15.7 mg, 0.068 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 65 mg, 0.20 mmol), (3-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민(10 mg), DIPEA(52 μL, 0.30 mmol) 및 EtOAc(1 mL)를 이용하여 목적화합물(16 mg, 2단계 수율 93.5%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H).
LC-MS, m/z 516 [M+H]+
실시예 59
59.1 tert-부틸 3-(1-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000170
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(50 mg, 0.17 mmol), 4-브로모-1-플루오로-2-(메틸설포닐)벤젠(65 mg, 0.26 mmol), CuI(3.3 mg, 0.017 mmol), L-프롤린(4 mg, 0.034 mmol), K2CO3(36 mg, 0.26 mmol) 및 DMSO(1 mL)를 이용하여 목적화합물(76.5 mg, 96%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 522 [M-H]-
59.2 (3-(1-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000171
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-(1-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트(70 mg, 0.15 mmol), DCM(1.5 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)를 이용하여 목적화합물(71 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 293 [M+H]+
59.3 N-(3-(1-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-(4-bromo-2-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000172
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(35 mg, 0.15 mmol), (3-(1-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(71 mg, crude), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 144 mg, 0.453 mmol), DIPEA(0.12 mL, 0.68 mmol) 및 DMF(2 mL)를 이용하여 목적화합물(33 mg, 2단계 수율 39%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H).
LC-MS, m/z 638 [M+H]+
실시예 60
60.1 tert-부틸 3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000173
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)카바메이트(33.5 mg, 0.12 mmol), 1,2-다이플루오로-4-요오도벤젠(41.4 mg, 0.17 mmol), CuI(2.2 mg, 0.012 mmol), L-프롤린(2.6 mg, 0.023 mmol), K2CO3(24 mg, 0.17 mmol) 및 DMSO(1.5 mL)를 이용하여 목적화합물(19.1 mg, 41%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 404 [M+H]+
60.2 (3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000174
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트(19.1 mg, 0.047 mmol), DCM(0.5 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.16 mL)을 이용하여 목적화합물(19 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 304 [M+H]+
60.3 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-(1-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000175
8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(9.2 mg, 0.039 mmol), (3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(19 mg, crude 및 HATU(18 mg, 0.047 mmol)를 DCM(0.5 mL)에 녹인 후 DIPEA(10 μL, 0.059 mmol)를 넣고 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응혼합물에 에틸아세테이트 및 H2O를 넣고 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-4 % MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(4.59 mg, 2단계 수율 22.5%)을 미색 고체 (Light yellow solid) 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.95 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 18.7, 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H).
LC-MS, m/z 518 [M+H]+
실시예 61
61.1 에틸 2-클로로-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-5-나이트로피리미딘-4-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000176
에틸 2,6-다이클로로-5-나이트로피리미딘-4-카르복실레이트(1.15 g, 4.3 mmol)을 THF(20 mL)에 녹인 후, 질소 기류 하에서 0℃로 냉각시켰다. NaHCO3(1.09 g, 12.9 mmol)를 넣고, THF(3 mL) 중의 (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(0.83 g, 4.96 mmol) 용액을 15분간 적가하고 상온에서 교반하였다. 1시간 후, EtOAc로 희석하여 H2O로 씻어주고 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc in n-헥산)로 정제하여 목적화합물(886 mg, 52%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 397 [M+H]+
61.2 에틸 5-아미노-2-클로로-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000177
에틸 2-클로로-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-5-나이트로피리미딘-4-카르복실레이트(481 mg, 1.21 mmol)를 EtOH(17 mL)에 넣고, SnCl2(1.16 g, 6.1 mmol)를 넣고 상온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응혼합물을 농축한 후, 0℃의 H2O를 넣고 교반하고, 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 EtOH에 넣고 교반 후 여과하고 건조하여 목적화합물(390 mg, 88%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 367 [M+H]+
61.3 5-아미노-2-클로로-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복시산
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000178
에틸 5-아미노-2-클로로-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(1.17 g, 3.19 mmol)를 THF/EtOH(14 mL/26mL)에 녹인 후, 2.0 M NaOH(9.2 mL)를 넣고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 0℃에서 3 M HCl로 산성화시키고(~pH 2), 생성된 고체를 여과하여 목적화합물(850 mg, 79%)을 연황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 339 [M+H]+
61.4 5-아미노-2-클로로-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000179
5-아미노-2-클로로-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복시산(130 mg, 0.39 mmol), (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 염산염(110 mg, 0.39 mmol), T3P(50% in EtOAc, 773 mg, 1.20 mmol) 및 DIPEA(174 μL, 1.02 mmol)를 EtOAc(8 mL)에 녹인 후 50℃에서 반응시켰다. 12시간 후, 반응혼합물에 에틸아세테이트 및 H2O를 넣고 추출한 후, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(13 mg, 55%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 607 [M+H]+
61.5 5,6-다이아미노-2-클로로-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000180
5-아미노-2-클로로-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(120 mg, 0.20 mmol)를 CH2Cl2(10 mL) 용액에 녹이고, TFA(2 mL)를 넣고 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 용매를 제거하고, NaOH 수용액으로 중화한 후 EtOAc 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(85 mg, 93%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 456 [M+H]+
61.6 2-클로로-8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [2-chloro-8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000181
5,6-다이아미노-2-클로로-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(50 mg, 0.11 mmol), 사이클로펜탄카르복시산(12.5 mg, 0.11 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 305 mg, 0.48 mmol)을 다이옥세인(3 mL)에 녹인 후, DIPEA(66 μL, 0.39 mmol)를 넣고 마이크로웨이브 조건에서 150℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 반응혼합물에 에틸아세테이트 및 H2O를 넣고 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(30 mg, 51%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
LC-MS, m/z 534 [M+H]+
실시예 62
62.1 벤질 (S)-2-(6-클로로-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000182
6-클로로피리미딘-4,5-다이아민(484 mg, 3.35 mmol), 벤질 (S)-2-(클로로카보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(900 mg, 3.36 mmol)를 POCl3(5 mL)에 넣고 110℃에서 반응시켰다. 2시간 후 반응혼합물을 농축하고, NaHCO3 수용액으로 중화하였다. 물층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 톨루엔으로 재결정하여 목적화합물(420 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.15 - 4.98 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
LC-MS, m/z 358 [M+H]+
62.2 벤질 (S)-2-(6-시아노-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000183
상기 제조예 1.1과 동일한 방법으로, 벤질 (S)-2-(6-클로로-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(220 mg, 0.61 mmol), KCN (172 mg, 2.64 mmol), 소듐 p-톨루엔설피네이트(110 mg, 0.62 mmol)를 이용하여 목적화합물(160 mg, 75%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 349 [M+H]+
62.3 메틸 (S)-8-(1-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000184
상기 제조예 1.2와 동일한 방법으로, 벤질 (S)-2-(6-시아노-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.57 mmol) 및 TMSCl(761 μL)를 이용하여 목적화합물(100 mg, 46%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 403 [M+Na]+
62.4 (S)-8-(1-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복시산
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000185
상기 제조예 1.3과 동일한 방법으로, 메틸 (S)-8-(1-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복실레이트(100 mg, 0.26 mmol) 및 2M NaOH(834 μL)를 이용하여 목적화합물(85 mg, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.12 - 4.93 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.47 - 2.26 (m, 2H), 2.20 - 1.80 (m, 2H).
LC-MS, m/z 368 [M+H]+
62.5 벤질 (S)-2-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000186
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (S)-8-(1-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복시산(85mg, 0.23 mmol), (3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(52 mg, 0.25 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc; 439 mg) 및 DIPEA(120μl)를 이용하여 목적화합물(110mg, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 2H).
LC-MS m/z 368 [M+H]+
62.6 (S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염 [(S)-N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(pyrrolidin-2-yl)-7H-purine-6-carboxamide hydrochloride]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000187
벤질 (S)-2-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.18 mmol)를 다이옥세인(5 mL)에 녹인 후, HCl(35~37%, 1.82 mL)을 넣고 80℃에서 교반하였다. 1시간 후 반응혼합물을 상온으로 식히고 농축한 후, EtOAc를 넣고 교반시켰다. 고체를 여과하고 건조하여 목적화합물(60 mg, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H).
LC-MS m/z 421 [M+H]+
실시예 63
(S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [(S)-N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000188
(S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염(45 mg, 0.11 mmol), 파라포름알데하이드(15 mg), NaBH4(9 mg)를 트리플루오로에탄올(3 mL)에 넣고 환류(reflux) 하였다. 1시간 후 생성된 고체를 여과하고 여과액을 농축한 후 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(15mg, 31%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
LC-MS, m/z 435 [M+H]+
실시예 64
64.1 벤질 (R)-2-(6-클로로-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000189
상기 실시예 62.1과 동일한 방법으로, 6-클로로피리미딘-4,5-다이아민(1.16g, 8.0 mmol) 및 벤질 (R)-2-(클로로카보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.14 g, 8.0 mmol)를 이용하여 목적화합물(960 mg, 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.07 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
LC-MS, m/z 358 [M+H]+
64.2 벤질 (R)-2-(6-시아노-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000190
상기 제조예 1.1과 동일한 방법으로, 벤질 (R)-2-(6-클로로-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.70 mmol)를 이용하여 목적화합물(200 mg, 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.78 (m, H), 3.70 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.02 (m, 2H).
LC-MS, m/z 349 [M+H]+
64.3 메틸 (R)-8-(1-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000191
상기 제조예 1.2와 동일한 방법으로, 벤질 (R)-2-(6-시아노-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.86 mmol)를 이용하여 목적화합물(200 mg, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02(s, 1H), 7.35 (m, 3H), 5.08 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.19 (m, 2H).
LC-MS, m/z 382 [M+H]+
64.4 (R)-8-(1-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복시산
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000192
상기 제조예 1.3과 동일한 방법으로, 메틸 (R)-8-(1-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.53 mmol)를 이용하여 목적화합물(140 mg, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.18 - 1.80 (m, 2H).
LC-MS, m/z 368 [M+H]+
64.5 벤질 (R)-2-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 [benzyl (R)-2-(6-((3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)carbamoyl)-7H-purin-8-yl)pyrrolidine-1-carboxylate]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000193
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (R)-8-(1-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복시산(140 mg, 0.38 mmol), (3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(86 mg, 0.42 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 724 mg, 1.14mmol) 및 DIPEA(198 μ, 1.17mmol)를 이용하여 목적화합물(170 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.92 (m,, 1H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 4.58 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
LC-MS, m/z 555 [M+H]+
실시예 65
(R)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염 [(R)-N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(pyrrolidin-2-yl)-7H-purine-6-carboxamide hydrochloride]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000194
상기 실시예 62.6과 동일한 방법으로, 벤질 (R)-2-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.29 mmol) 및 HCl(35~37%, 2.9 mL)을 이용하여 목적화합물(100 mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.28 - 1.97 (m, 2H).
LC-MS, m/z 421 [M+H]+
실시예 66
(R)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [(R)-N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000195
상기 실시예 63과 동일한 방법으로, (R)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염(45 mg, 0.1 mmol), 파라포름알데하이드(15 mg) 및 NaBH4(9 mg)를 트리플루오로에탄올(3 mL)을 이용하여 목적화합물(22 mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m,2 H), 1.85 (. 2H).
LC-MS, m/z 435 [M+H]+
실시예 67
(S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [(S)-N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(1-isopropylpyrrolidin-2-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000196
상기 실시예 63과 동일한 방법으로, (S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염(20 mg, 0.05 mmol), 아세톤(30 μL), NaBH4(3.3 mg) 및 트리플루오로에탄올(1 mL)을 이용하여 목적화합물(11 mg, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.92 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.09 (m, 6H).
LC-MS, m/z: 463 [M+H]+
실시예 68
68.1 벤질 (R)-2-(6-((3-플루오로벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000197
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, (R)-8-(1-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복시산(130 mg, 0.35 mmol), (3-플루오로페닐)메탄아민(41 μL), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 687 mg, 1.08 mmol) 및 DIPEA(156 μL, 0.90 mmol)를 이용하여 목적화합물(155 mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.63 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.72 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.11 (m, 2H).
LC-MS, m/z 475 [M+H]+
68.2 (R)-N-(3-플루오로벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000198
상기 실시예 62.6과 동일한 방법으로, 벤질 (R)-2-(6-((3-플루오로벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.21 mmol), HCl(35~37%, 1.85 mL)을 이용하여 목적화합물(70 mg, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 4H).
LC-MS, m/z 341 [M+H]+
68.3 (R)-N-(3-플루오로벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [(R)-N-(3-fluorobenzyl)-8-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000199
상기 실시예 63과 동일한 방법으로, (R)-N-(3-플루오로벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염(70 mg, 0.19 mmol), 파라포름알데하이드(28 mg), NaBH4(17 mg) 및 트리플루오로에탄올(3 mL)을 이용하여 목적화합물(6.7 mg, 10%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 355 [M+H]+
실시예 69
69.1 벤질 4-(6-클로로-7H-퓨린-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000200
상기 실시예 62.6과 동일한 방법으로, 6-클로로피리미딘-4,5-다이아민(500 mg, 3.5 mmol), 벤질 4-(클로로카보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(974 mg, 3.5 mmol) 및 POCl3(5 mL)를 이용하여 목적화합물(176 mg, 14%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.28 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LC-MS, m/z 372 [M+H]+
69.2 벤질 4-(6-시아노-7H-퓨린-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000201
상기 제조예 1.1과 동일한 방법으로, 벤질 4-(6-클로로-7H-퓨린-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.4 mmol), KCN(105 mg, 1.6 mmol), 소듐 p-톨루엔설피네이트(72 mg, 0.4 mmol) 및 설포란(3 mL)을 이용하여 목적화합물(69 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.02 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.10 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.08 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
LC-MS, m/z 363 [M+H]+
69.3 메틸 8-(1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000202
상기 제조예 1.2와 동일한 방법으로, 벤질 4-(6-시아노-7H-퓨린-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(190 mg, 0.52 mmol) 및 TMSCl(680 μL, 5.4 mmol)을 이용하여 목적화합물(104 mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.37 (t, J = 11.0 Hz, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.13 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.03 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H).
69.4 8-(1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복시산
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000203
상기 제조예 1.3과 동일한 방법으로, 메틸 8-(1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복실레이트(100 mg, 0.25 mmol) 및 2M NaOH(750 μL, 1.5 mmol)를 이용하여 목적화합물(95 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 382 [M+H]+
69.5 벤질 4-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 [benzyl 4-(6-((3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)carbamoyl)-7H-purin-8-yl)piperidine-1-carboxylate]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000204
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-(1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복시산(80 mg, crude), (3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(52 mg, 0.25 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 187 μL, 0.63 mmol) 및 DIPEA(71 μL, 0.42 mmol)를 이용하여 목적화합물(50 mg, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 7H), 6.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
LC-MS, m/z 569 [M+H]+
실시예 70
N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염 [N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(piperidin-4-yl)-7H-purine-6-carboxamide hydrochloride]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000205
4-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(40 mg, 0.070 mmol)를 다이옥세인(4 mL)에 녹인 후 HCl(35~37%, 728 μL)을 넣고, 80℃에서 가열 교반하였다. 1시간 후 반응혼합물을 농축한 뒤 톨루엔으로 3회 공증발(co-evaporation)한 다음, 진공 건조하여 목적화합물(32 mg, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.92 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.21 (m, 2H).
LC-MS, m/z 435 [M+H]+
실시예 71
N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000206
상기 실시예 63과 동일한 방법으로, N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염(35 mg, 0.074 mmol), 파라포름알데하이드(10 mg), NaBH4(6 mg, 0.15 mmol) 및 트리플루오로에탄올(2 mL)을 이용하여 목적화합물(8 mg, 23%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.91 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 - 1.88 (m, 6H).
LC-MS, m/z 449 [M+H]+
실시예 72
72.1 에틸 5-아미노-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000207
에틸 5-아미노-2-클로로-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(270 mg, 0.74 mmol)을 THF/EtOH(9 mL/9 mL)에 녹인 후, 암모늄 포메이트(ammonium formate; 464 mg, 7.36 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(Pd/C; 100 mg)를 넣고 60℃에서 교반하였다. 30분 후 반응혼합물의 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 농축하여 목적화합물(163 mg, 67%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 333 [M+H]+
72.2 5-아미노-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복시산
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000208
에틸 5-아미노-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(130 mg, 0.39 mmol)를 THF/EtOH(1.6 mL/3 mL)에 녹인 후, 2.0 M NaOH(1.02 mL)를 넣고 상온에서 교반하였다. 1시간 후 반응혼합물을 0℃로 냉각하고 3 M HCl를 이용하여 반응액의 pH를 5로 맞춘 후 생성된 고체를 여과하여 목적화합물(88 mg, 74%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 305 [M+H]+
72.3 5-아미노-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000209
5-아미노-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복시산 (80 mg, 0.26 mmol) 및 DMF(5 mL) 용액에 (3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 (65 mg, 0.31 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc) (512 mg, 0.80 mmol) 및 DIPEA(116 μL, 0.68 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 반응시켰다. 밤새 교반한 후, 반응혼합물에 H2O를 넣고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(46 mg, 36%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 492 [M+H]+
72.4 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000210
5-아미노-6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(230 mg, 0.47 mmol)을 CH2Cl2(5 mL) 용액에 녹인 후, TFA(2 mL)를 넣고 상온에서 교반하였다. 12시간 후, 반응혼합물을 농축한 다음 NaOH 수용액으로 중화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(130 mg, 81%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 342 [M+H]+
72.5 벤질 ((6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)메틸)카바메이트 [benzyl ((6-((3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)carbamoyl)-7H-purin-8-yl)methyl)carbamate]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000211
5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(160 mg, 0.46 mmol)의 DMF(10 mL) 용액에 ((벤질옥시)카보닐)글라이신(96 mg, 0.46 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 927 mg, 1.45 mmol) 및 DIPEA(234 μL, 1.37 mmol)를 넣고, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 150℃에서 반응시켰다. 1시간 후 반응혼합물을 농축하고 CH2Cl2로 희석하여 H2O로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하고 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 목적화합물(65 mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 4H), 7.19 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.88 (s, 3H).
LC-MS, m/z 515 [M+H]+
실시예 73
8-(아미노메틸)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(aminomethyl)-N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000212
벤질 ((6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)메틸)카바메이트(60 mg, 0.12 mmol)을 다이옥세인(2.5 mL)에 녹이고, HCl(35~37%, 1.2 mL)을 넣은 후 80 ℃에서 가열 교반 하였다. 1시간 후 반응혼합물을 농축하고 톨루엔으로 재결정하여 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 건조하여 목적화합물(45 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
LC-MS, m/z [M+H]+
실시예 74
74.1 메틸 7H-퓨린-6-카르복실레이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000213
상기 제조예 1.2와 동일한 방법으로, 7H-퓨린-6-카보나이트릴(80 mg, 0.55 mmol)과 TMSCl(760 μL)를 이용하여 목적화합물(63 mg, 64%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 247 [M+H]+
74.2 7H-퓨린-6-카르복시산
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000214
상기 제조예 1.3과 동일한 방법으로, 메틸 7H-퓨린-6-카르복실레이트(60 mg, 0.34 mmol)와 2M NaOH(850μL)를 이용하여 목적화합물(45 mg, 81%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 165 [M+H]+
74.3 N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000215
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 7H-퓨린-6-카르복시산(40 mg, 0.17 mmol), (3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(55 mg, 0.21 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 335 mg, 1.06 mmol) 및 DIPEA(76 μL, 0.44 mmol)를 이용하여 목적화합물(17 mg, 28%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ13.45 (s, 1H),9.78 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS, m/z 352 [M+H]+
실시예 75
벤질 3-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 [benzyl 3-(6-((3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)carbamoyl)-7H-purin-8-yl)pyrrolidine-1-carboxylate]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000216
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(50 mg, 0.15 mmol), 1-((벤질옥시)카보닐)피롤리딘-3-카르복시산(37 mg, 0.15 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 305 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(66 μL, 0.39 mmol)를 이용하여 목적화합물(45 mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 5H), 7.20 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.44 (m, 2H).
LC-MS m/z 555 [M+H]+
실시예 76
N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-3-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염 [N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(pyrrolidin-3-yl)-7H-purine-6-carboxamide hydrochloride]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000217
상기 실시예 73과 동일한 방법으로, 벤질 3-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(실시예 108) (30 mg, 0.058 mmol) 및 HCl(35~37%, 540 μL)을 이용하여 목적화합물(15 mg, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H).
LC-MS, m/z 421 [M+H]+
실시예 77
8-(6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(6,6-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000218
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(50 mg, 0.15 mmol), 6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복시산(37 mg, 0.15 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 305 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(66 μL, 0.39 mmol)를 이용하여 목적화합물(7 mg, 10%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 2.06 (m, 2H).
LC-MS, m/z 468 [M+H]+
실시예 78
8-(바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000219
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(50 mg, 0.15 mmol), 바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복시산(19 mg, 0.15 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 305 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(66 μL, 0.39 mmol)를 이용하여 목적화합물(3.3 mg, 5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 0.47 - 0.40 (m, 2H).
LC-MS m/z 432 [M+H]+
실시예 79
N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000220
상기 실시예 63과 동일한 방법으로, N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-3-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염(15 mg, 0.036 mmol), 파라포름알데하이드(5 mg), NaBH4(3 mg, 0.075 mmol) 및 트리플루오로에탄올(1 mL)을 이용하여 목적화합물(7 mg, 45%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.40 (m, 1H).
LC-MS, m/z 435 [M+H]+
실시예 80
80.1 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복시산
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000221
상기 제조예 1과 같은 방법으로 합성하여 목적화합물(260 mg, 78%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.88 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 2H).
LC-MS, m/z 269 [M+H]+
80.2 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(3,3-difluorocyclopentyl)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000222
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복시산(100 mg, 0.37 mmol), (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민(106 mg), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 356 mg, 1.12 mmol) 및 DIPEA(217 mg, 1.68 mmol)를 이용하여 목적화합물(115 mg, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.4 - 2.33 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H).
LC-MS, m/z 536 [M+H]+
실시예 81
8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(3,3-difluorocyclopentyl)-N-(3-fluoro-5-(1-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000223
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복시산(10 mg, 0.037 mmol), (3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 염산염(12 mg), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 67 μL, 0.11 mmol) 및 DIPEA(29 μL, 0.17 mmol)를 이용하여 목적화합물(18 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (m, J = 10.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.80 (mzz, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H).
LC-MS, m/z 536 [M+H]+
실시예 82
8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(3,3-difluorocyclopentyl)-N-(3-fluoro-5-(1-(6-fluoropyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000224
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복시산(10 mg, 0.037 mmol), (3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 염산염(12 mg), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 67 μL, 0.11 mmol) 및 DIPEA(29 μL, 0.17 mmol)를 이용하여 목적화합물(11 mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.46 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H).
LC-MS, m/z 537 [M+H]+
실시예 83
8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(3,3-difluorocyclopentyl)-N-(3-fluoro-5-(1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000225
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복시산(21 mg, 0.079 mmol), (3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 염산염(24 mg), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 140 μL, 0.24 mmol) 및 DIPEA(60 μL, 0.36 mmol)를 이용하여 목적화합물(31 mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H), 9.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.17 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H).
LC-MS, m/z 519 [M+H]+
실시예 84
8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 (E1, E2) [8-(3,3-difluorocyclopentyl)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000226
상기 실시예 80에서 수득한 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드(100 mg)를 SFC(컬럼: Daicel Chiralpak AD, 250×50 mm I.D. 10 μm, 이동상: A for CO2 and B for 2-프로판올 (0.1% NH3H2O), Gradient: B% = 45% isocratic elution mode)로 분리한 후 각각의 이성질체(enantiomer)가 포함된 분획을 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 E1(36 mg)과 E2(36 mg)를 수득하였다.
E1 (머무름 시간: 2.04 min, 컬럼: Daicel Chiralpak AD-3, 50×4.6 mm i.d., 3μm, 이동상: A for CO2 and B for 2-프로판올 (0.1% 이소프로필아민, v/v), 이동상: B% from 5% to 50% in 2 min)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 2H).
LC-MS, m/z 536 [M+H]+
E2 (머무름 시간: 2.29 min, 컬럼: Daicel Chiralpak AD-3, 50×4.6 mm i.d., 3μm, 이동상: A for CO2 and B for 2-프로판올 (0.1% 이소프로필아민, v/v), 이동상: B% from 5% to 50% in 2 min)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ13.33 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 2H).
LC-MS, m/z 536 [M+H]+
실시예 85
(R)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(테트라하이드로퓨란-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [(R)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(tetrahydrofuran-2-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000227
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(42 mg, 0.10 mmol), (R)-테트라하이드로퓨란-2-카르복시산(12 mg, 0.10 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 203 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA(66 μL, 0.26 mmol)를 이용하여 목적화합물(12 mg, 24%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H).
LC-MS, m/z 502 [M+H]+
실시예 86
(R)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-옥소사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [(R)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(3-oxocyclopentyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000228
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.071 mmol), 와 (R)-3-옥소사이클로펜탄카르복시산 (9.1 mg, 0.071 mmol), T3P (50wt.% solution in EtOAc) (113 mg, 0.355 mmol), DIPEA (24 μL, 0.14 mmol)를 이용하여 목적화합물(2.02 mg, 5.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.01 (m, 1H).
LCMS, m/z 514 [M+H]+
실시예 87
87.1 tert-부틸 3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000229
상기 실시예 25.3과 동일한 방법으로 tert-부틸 3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트(53 mg, 0.18 mmol), 2-클로로-1-플루오로-4-요오도벤젠(70 mg, 0.27 mmol), CuI (3.5 mg, 0.018 mmol), L-proline (4.2 mg, 0.037 mmol), K2CO3 (38 mg, 0.27 mmol), DMSO (2 mL)를 이용하여 목적 화합물(57 mg, 74%)을 미색 고체 형태로 얻었다.
LCMS, m/z 420 [M+H]+
87.2 (3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000230
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로 tert-부틸 3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트(57 mg, 0.14 mmol), 트리플루오로아세트산(0.45 mL), DCM (1.4 mL)를 이용하여 목적 화합물(58 mg, crude)을 얻었다.
LCMS, m/z 320 [M+H]+
87.3 N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000231
8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(26 mg, 0.11 mmol), (3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(58 mg, crude), HOBt (18 mg, 0.14 mmol)를 에틸 아세테이트(2 mL)에 녹인 후 DIPEA (29 μL)와 EDC (26 mg, 0.14 mmol)를 넣고 상온에서 overnight 반응하였다. 반응혼합물에 에탈 아세테이트와 H2O를 넣고 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-2 % MeOH in DCM) 로 정제하여 목적 화합물(34 mg, 2 step yield 56%)을 미색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H).
LCMS, m/z 534 [M+H]+
실시예 88
(S)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-옥소사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [(S)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(3-oxocyclopentyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000232
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플로오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(50 mg, 0.12 mmol), (S)-3-옥소사이클로펜탄카르복시산(15 mg, 0.12 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 203 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA(66 μL, 0.26 mmol)를 이용하여 목적화합물(30 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (t, 2H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.57 - 2.27 (m, 4H).
LCMS, m/z 514 [M+H]+
실시예 89
N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(tetrahydrofuran-3-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000233
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(13.9 mg, 0.033 mmol), 와 테트라하이드로퓨란-3-카르복시산(3.8 mg, 0.033 mmol), T3P (50wt.% solution in EtOAc) (53 mg, 0.17 mmol), DIPEA (11.2 μL, 0.66 mmol)를 이용하여 목적화합물(0.83 mg, 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H).
LCMS, m/z 502 [M+H]+
실시예 90
90.1 (R)-tert-부틸(1-(3-브로모페닐)에틸)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000234
상기 실시예 6.1과 동일한 방법으로, (R)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(200 mg, 1.1 mmol), Boc2O (470 mg, 2.2 mmol) 및 DCM (5 mL) 용액을 이용하여 목적 화합물(140 mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.37 (m, 6H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 1.36 (s, 17H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
90.2 (R)-tert-부틸 (1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000235
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, (R)-tert-부틸 (1-(3-브로모페닐)에틸)카바메이트(52 mg, 0.17 mmol), (1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)보론산(54 mg, 0.26 mmol), 2M K2CO3 수용액 (0.31 mL, 0.61 mmol), PdCl2(dppf) (6.3 mg, 0.087 mmol) 및 1,4-dioxane (0.62 mL) 을 이용하여 목적 화합물(49 mg, 74%)을 얻었다.
LCMS, m/z 382 [M+H]+
90.3 (R)-1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000236
(R)-tert-부틸 (1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)카바메이트(49 mg, 0.13 mmol)의 DCM (1.3 mL) 용액에 4M HCl (디옥산 중) (400 μL)을 천천히 첨가한 후, 상온에서 반응하였다. 90분 후, 반응혼합물에 MeOH을 첨가한 후 농축하는 과정을 3회 반복하여 목적 화합물(24 mg, crude)을 흰색 고체형태로 수득하였다.
LCMS, m/z 282 [M+H]+
90.4 (R)-8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [(R)-8-cyclopentyl-N-(1-(3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)ethyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000237
상기 실시예 87.3과 동일한 방법으로, (R)-1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드염(41 mg), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(25 mg, 0.11 mmol), EDC(25 mg, 0.13 mmol), HOBt (17 mg, 0.13 mmol), DIPEA (54 μL, 0.32 mmol) 및 DCM (2 mL)을 이용하여 목적 화합물(38 mg, 72%)을 연갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 9.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 5H).
LCMS, m/z 496 [M+H]+
실시예 91
91.1 (S)-tert-부틸 (1-(3-브로모페닐)에틸)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000238
상기 실시예 6.1과 동일한 방법으로, (S)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(100 mg, 0.50 mmol), Boc2O (220 mg, 1.0 mmol) 및 DCM (3 mL)을 이용하여 목적 화합물(140 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 1.36 (s, 8H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
91.2 (S)-tert-부틸 (1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000239
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, (S)-tert-부틸 (1-(3-브로모페닐)에틸)카바메이트(47 mg, 0.16 mmol), (1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)보론산(49 mg, 0.24 mmol), PdCl2(dppf) (6.0 mg, 0.0077 mmol), 2M K2CO3 수용액 (0.28 mL, 0.55 mmol) 및 1,4-dioxane (0.55 mL)을 이용하여 목적 화합물(49 mg, 74%)을 얻었다.
LCMS, m/z 382 [M+H]+
91.3 (S)-1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000240
상기 실시예 90.3과 동일한 방법으로, (S)-tert-부틸 (1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)카바메이트(60 mg, 0.16 mmol), 4M HCl (디옥산 중) (800 μL) 및 DCM (1.6 mL)을 이용하여 목적 화합물(50 mg, crude)을 얻었다.
LCMS, m/z 282 [M+H]+
91.4 (S)-8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [(S)-8-cyclopentyl-N-(1-(3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)ethyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000241
상기 실시예 87.3과 동일한 방법으로, (S)-1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드염(50 mg, 0.16 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(30 mg, 0.13 mmol), EDC(30 mg, 0.16 mmol), HOBt (21 mg, 0.16 mmol), DIPEA (68 μL, 0.39 mmol) 및 DCM (2 mL)을 이용하여 목적 화합물(37 mg, 57%)을 미색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 9.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 4H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 5H).
LCMS, m/z 496 [M+H]+
실시예 92
8-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(3,3-difluorocyclobutyl)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000242
상기 실시예 72.5과 동일한 방법으로 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드(40 mg, 0.095 mmol), 와 3,3-다이플루오로사이클로부탄카르복시산(12.9 mg, 0.095 mmol), T3P (50wt.% solution in EtOAc) (151 mg, 0.475 mmol), DIPEA (32 μL, 0.19 mmol) 및 1,4-dioxane(1ml)을 이용하여 목적화합물(14.9 mg, 30%)을 미색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 4H).
LCMS, m/z 522 [M+H]+
실시예 93
2-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복스아미드 [2-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000243
상기 실시예 27.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트(36 mg, 0.11 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산(22 mg, 0.09 mmol), T3P(50 wt.% 용액 in EtOAc, 168 mg, 0.53 mmol), DIPEA(38 μL, 0.22 mmol) 및 DMF(3 mL)를 이용하여 목적화합물(23 mg, 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.21 (t, 2H), 7.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
LCMS, m/z 499 [M+H]+
실시예 94
94.1 tert-부틸 3-브로모펜에틸카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000244
상기 실시예 6.1과 동일한 방법으로, 2-(3-브로모페닐)에탄아민(200 mg, 1.0 mmol), Boc2O (440 mg, 2.0 mmol) 및 DCM (3 mL)을 이용하여 목적 화합물(290 mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
94.2 tert-부틸 3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)펜에틸카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000245
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모펜에틸카바메이트 (54 mg, 0.18 mmol), (1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)보론산(56 mg, 0.27 mmol), PdCl2(dppf) (6.6 mg, 0.0090 mmol), 2M K2CO3 수용액 (0.31 mL, 0.63 mmol) 및 1,4-dioxane (0.62 mL)을 이용하여 목적 화합물(38 mg, 55%)을 얻었다.
LCMS, m/z 382 [M+H]+
94.3 2-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000246
상기 실시예 90.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-(1-(4-플루오로 페닐)-1H-피라졸-4-일)펜에틸카바메이트(38 mg, 0.10 mmol), 4M HCl (디옥산 중) (500 μL) 및 DCM (1 mL)을 이용하여 목적 화합물(50 mg, crude)을 얻었다.
LCMS, m/z 282 [M+H]+
94.4 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)펜에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenethyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000247
상기 실시예 87.3과 동일한 방법으로, (2-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드염 (32 mg, 0.10 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산 (19 mg, 0.083 mmol), EDC(19 mg, 0.10 mmol), HOBt (13 mg, 0.10 mmol), DIPEA (42 μL, 0.25 mmol) 및 DCM (2 mL)을 이용하여 목적 화합물(33 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H).
LCMS, m/z 496 [M+H]+
실시예 95
95.1 tert-부틸 3-브로모-2-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000248
상기 실시예 6.1과 동일한 방법으로, (3-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민 (200 mg, 0.98 mmol), Boc2O (430 mg, 2.0 mmol) 및DCM (3 mL)을 이용하여 목적 화합물(290 mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.21 (m, 9H).
95.2 tert-부틸 2-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000249
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-2-플루오로벤질카바메이트 (54 mg, 0.18 mmol), (1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)보론산 (55 mg, 0.27 mmol), PdCl2(dppf) (6.4 mg, 0.0088 mmol), 2M K2CO3 수용액 (0.31 mL, 0.62 mmol) 및 1,4-dioxane (0.62 mL)을 이용하여 목적 화합물(50 mg, 73%)을 얻었다.
LCMS, m/z 386 [M+H]+
95.3 2-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000250
상기 실시예 90.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 2-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (50 mg, 0.13 mmol), 4M HCl (디옥산 중) (700 μL) 및 DCM (1.3 mL)을 이용하여 목적 화합물(42 mg, crude)을 얻었다.
LCMS, m/z 286 [M+H]+
95.4 8-사이클로펜틸-N-(2-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(2-fluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000251
상기 실시예 87.3과 동일한 방법으로, (2-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드염 (42 mg, 0.13 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산 (25 mg, 0.11 mmol)과 EDC(25 mg, 0.13 mmol), HOBt (18 mg, 0.13 mmol), DIPEA (66 μL, 0.39 mmol) 및 DCM (2 mL)을 이용하여 목적 화합물(35 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H).
LCMS, m/z 500 [M+H]+
실시예 96
96.1 tert-부틸 4-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000252
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-4-플루오로벤질카바메이트(44 mg, 0.14 mmol), (1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)보론산(45 mg, 0.22 mmol), PdCl2(dppf) (5.3 mg, 0.0073 mmol), 2M K2CO3 수용액 (0.26 mL, 0.52 mmol) 및1,4-dioxane (0.52 mL)을 이용하여 목적 화합물(37 mg, 66%)을 얻었다.
LCMS, m/z 386 [M+H]+
96.2 (4-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000253
상기 실시예 90.3과 동일한 방법으로, tert-부틸 4-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트(37 mg, 0.096 mmol), 4M HCl (디옥산 중) (500 μL) 및 DCM (1 mL)을 이용하여 목적 화합물(31 mg, crude)을 얻었다.
LCMS, m/z 2856 [M+H]+
96.3 8-사이클로펜틸-N-(4-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(4-fluoro-3-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000254
상기 실시예 87.3과 동일한 방법으로, (4-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드염(31 mg, 0.096 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복시산 (19 mg, 0.080 mmol), EDC(18 mg, 0.096 mmol), HOBt (13 mg, 0.096 mmol), DIPEA (41 μL, 0.24 mmol) 및 DCM (2 mL)을 이용하여 목적 화합물(26 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H).
LCMS, m/z 500 [M+H]+
실시예 97
8-(3,3-다이메틸사이클로부틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(3,3-dimethylcyclobutyl)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000255
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (22 mg, 0.052 mmol), 3,3-다이메틸사이클로부탄카르복실산 (7 mg, 0.052 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL), T3P(50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 155 μL, 0.26 mmol) 및 DIPEA (18 μL, 0.10 mmol)를 이용하여 목적화합물 (9.25 mg, 34.5%)을 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
LC-MS, m/z 514 [M+H]+
실시예 98
8-(6,6-다이플루오로스파이로[3.3]헵탄-2-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-yl)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000256
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (19.8 mg, 0.047 mmol), 6,6-다이플루오로스파이로[3.3]헵탄-2-카르복실산 (8.3 mg, 0.047 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 140 μL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.094 mmol)를 이용하여 목적화합물 (5 mg, 18%)을 연한 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.81 -2.52 (m, 8H).
LC-MS, m/z 562 [M+H]+
실시예 99
8-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000257
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.048 mmol), 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (5.3 mg, 0.048 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 142 μL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.095 mmol)를 이용하여 목적화합물 (14.15 mg, 59.9%)을 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.10 - 8.94 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 6H).
LC-MS, m/z 498 [M+H]+
실시예 100
N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(스파이로[3.3]헵탄-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(spiro[3.3]heptan-2-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000258
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.048 mmol), 스파이로[3.3]헵탄-2-카르복실산 (7 mg, 0.048 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 142 μL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.095 mmol)를 이용하여 목적화합물 (14.15 mg, 59.9%)을 연한 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H).
LC-MS, m/z 526 [M+H]+
실시예 101
N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000259
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.048 mmol), 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (6.2 mg, 0.048 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 142 μL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.095 mmol)를 이용하여 목적화합물 (8.43 mg, 34.4%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.64 (d, J = 2.2 Hz, 6H).
LC-MS, m/z 516 [M+H]+
실시예 102
N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-플루오로사이클로부틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(3-fluorocyclobutyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000260
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.048 mmol), 3-플루오로사이클로부탄카르복실산 (5.6 mg, 0.048 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 142 μL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.095 mmol)를 이용하여 부분입체이성질체(diastereomer)로 생성된 목적화합물을 각각A (3.18 mg, 13.3%), B(5.29 mg, 22%)로 수득하였다.
부분입체이성질체 A (머무름 시간: 2.363 min., 컬럼: XSELECT CSH C18 3.0 x 50 mm, 3.5um, 이동상: A는 물(0.01% 포름산 v/v) 및 B는 아세토나이트릴 (0.01% 포름산 v/v), 농도구배: B% 30%부터 100%까지, 4분 동안) / TLC, Rf=0.6 (4% MeOH (DCM 중), 4회 전개)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.29 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 2.93 - 2.69 (m, 4H).
LC-MS, m/z 504 [M+H]+
부분입체이성질체 B (머무름 시간: 2.309 min., 컬럼: XSELECT CSH C18 3.0 x 50 mm, 3.5um, 이동상: A는 물 (0.01% 포름산 v/v) 및 B는 아세토나이트릴 (0.01% 포름산 v/v), 농도구배: B% 30%부터 100%까지, 4분 동안) / TLC, Rf=0.55 (4% MeOH (DCM 중), 4회 전개)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.21 - 4.98 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H).
LC-MS, m/z 504 [M+H]+
실시예 103
메틸 3-(6-((3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)사이클로부탄카르복실레이트 [methyl 3-(6-((3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)carbamoyl)-7H-purin-8-yl)cyclobutanecarboxylate]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000261
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.048 mmol), 3-(메톡시카르보닐)사이클로부탄카르복실산 (7.5 mg, 0.048 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 142 μL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.095 mmol)를 이용하여 부분입체이성질체(diastereomer)로 생성된 목적화합물을 각각A (4.05 mg, 15.7%), B (4.05 mg, 15.7%)로 수득하였다.
부분입체이성질체 A (머무름 시간: 2.308 min., 컬럼: XSELECT CSH C18 3.0 x 50 mm, 3.5um, 이동상: A는 물 (0.01% 포름산 v/v) 및 B는 아세토나이트릴 (0.01% 포름산 v/v), 농도구배: B% 30%부터 100%까지, 4분 동안) / TLC, Rf=0.51 (4% MeOH (DCM 중), 4회 전개)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 4H).
LC-MS, m/z 544 [M+H]+
부분입체이성질체 B (머무름 시간: 2.274 min., 컬럼: XSELECT CSH C18 3.0 x 50 mm, 3.5um, 이동상: A는 물 (0.01% 포름산 v/v) 및 B는 아세토나이트릴 (0.01% 포름산 v/v), 농도구배: B% 30%부터 100%까지, 4분 동안) / TLC, Rf=0.47 (4% MeOH (DCM 중), 4회 전개)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 3H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 2.87 - 2.63 (m, 4H).
LC-MS, m/z 544 [M+H]+
실시예 104
104.1 tert-부틸 3-브로모-5-클로로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000262
상기 실시예 6.1과 동일한 방법으로, (3-브로모-5-클로로페닐)메탄아민 (226.6 mg, 1.03 mmol), (Boc)2O (30% (THF 중), 1.6 mL, 2.06 mmol), DCM (3.4 mL)을 이용하여 목적화합물 (329 mg, 99%)을 무색의 투명한 오일(oil)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 1.47 (s, 9H).
104.2 tert -부틸 3-클로로-5-(1 H -피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000263
상기 실시예 25.2와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-클로로벤질카바메이트 (329 mg, 1.03 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (299 mg, 1.54 mmol), Na2CO3 (381.24 mg, 3.60 mmol), Pd(PPh3)4 (59.4 g, 0.051 mmol), DMF (4.9 mL) 및 H2O (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (197 mg, 62.3%)을 무색의 투명한 오일(oil)로 수득하였다.
LC-MS, m/z 308 [M+H]+
104.3 tert -부틸 3-클로로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000264
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-클로로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (34.29 mg, 0.11 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠 (37 mg, 0.17 mmol), CuI (2.1 mg, 0.011mmol), L-프롤린 (3 mg, 0.022 mmol), K2CO3 (23 mg, 0.17 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 이용하여 목적화합물 (25 mg, 56%)를 미색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 402 [M+H]+
104.4 (3-클로로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트 염
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000265
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-클로로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (25 mg, 0.14 mmol), TFA (0.4 mL) 및 DCM (1.2 mL)을 이용하여 목적화합물 (25.6 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 302 [M+H]+
104.5 N -(3-클로로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질)-8-사이클로펜틸-7 H -퓨린-6-카르복스아미드 [ N -(3-chloro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1 H -pyrazol-4-yl)benzyl)-8-cyclopentyl-7 H -purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000266
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-클로로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트 염 (25.6 mg, 0.062 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (14.5 mg, 0.062 mmol), EDC (14.3 mg, 0.075 mmol), HOBt (10 mg, 0.075 mmol), DIPEA (42 μL, 0.25 mmol) 및 THF (1.5 mL)를 이용하여 목적화합물 (15.0 mg, 47%)을 연한 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H).
LC-MS, m/z 516 [M+H]+
실시예 105
105.1 tert-부틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000267
3-브로모-5-플루오로아닐린(200 mg, 1.1 mmol)의 DCM(5 mL) 용액에 (Boc)2O(200 mg, 0.93 mmol), TEA(220 μL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 농축하고 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0-10% EtOAc, 헥산 중)로 정제하여 목적 화합물(170 mg, 54%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 291 [M+H]+
105.2 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000268
상기 실시예 4.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-브로모-5-플루오로페닐)카바메이트(170 mg, 0.57 mmol), (1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)보론산(180 mg, 0.86 mmol), PdCl2(dppf) (21 mg, 0.029 mmol), 2M K2CO3 수용액 (1 mL) 및 1,4-디옥산(2 mL)을 이용하여 목적 화합물 (160 mg, 77%)을 흰색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 372 [M+H]+
105.3 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)아닐린
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000269
상기 실시예 58.2와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)카바메이트 (80 mg, 0.22 mmol), 4M HCl (디옥산 중) (1 mL) 및 DCM(2 mL)을 이용하여 목적 화합물 (58 mg, crude)을 연한 황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 272 [M+H]+
105.4 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7H-퓨린-6-카르복시아마이드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000270
상기 실시예 87.3과 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)아닐린(58 mg, 0.22 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(50 mg, 0.22 mmol), EDC (49 mg, 0.26 mmol), HOBt(35 mg, 0.26 mmol), DIPEA(110 μL, 0.65 mmol) 및 THF(2mL)를 이용하여 목적 화합물 (4 mg, 4%)을 연황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.09 - 8.99 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H).
LC-MS, m/z 486 [M+H]+
실시예 106
3-(6-((3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)사이클로부탄카르복실산 [3-(6-((3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)carbamoyl)-7H-purin-8-yl)cyclobutanecarboxylic acid]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000271
메틸 3-(6-((3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)사이클로부탄카르복실레이트 (18.69 mg, 0.034 mmol)를 MeOH (1 mL)에 녹인 후 0.1M 수성(aq.) NaOH 용액 (2 mL)를 넣고 상온에서 교반하였다. 3시간 후 반응혼합물을 H2O로 희석하고 산성화(pH 4~5) 한 뒤, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 뒤 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (0-10% MeOH (DCM 중))로 정제하여 부분입체이성질체(diastereomer)로 생성된 목적화합물을 (4.68 mg, 수율 25.7%, diastereomer의 혼합물)을 연한 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MH, CD3OD+CDCl3, diastereomer의 혼합물) δ 8.97 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 5H), 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 2H).
LC-MS, m/z 530 [M+H]+
실시예 107
107.1 2-클로로-3-니트로이소니코틴산
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000272
메틸 2-클로로-3-니트로이소니코티네이트(100 mg, 0.46 mmol)를 MeOH (9 mL)에 녹인 후 0.1M 수성 NaOH (17 mL) 넣고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 수성 용액으로 산성화(pH 4~5)하고 EtOAc로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 농축하여 목적화합물(88.24 mg, 94.4%)을 하얀색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS, m/z 201 [M-H]-
107.2 2-클로로- N -(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질)-3-니트로이소니코틴아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000273
2-클로로-3-니트로이소니코틴산 (88.24 mg, 0.44 mmol), (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 (124.3 mg, 0.44 mmol), DIPEA (96 μL, 0.57 mmol), HATU (199 mg, 0.52 mmol)을 THF (4 mL)에 녹인 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 넣어 희석한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하여 목적화합물을 (189 mg, crude) 미색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS, m/z 470 [M+H]+
107.3 2-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)- N -(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질)-3-니트로이소니코틴아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000274
2-클로로-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-3-니트로이소니코틴아미드 (189 mg, 0.40 mmol), (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민 (81 mg, 0.48 mmol), Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)를 1,4-디옥산 (6 mL)에 녹인 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 넣어 희석한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하여 목적화합물(196.4 mg, crude)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS, m/z 601 [M+H]+
107.4 3-아미노- N -(3-클로로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질)-2-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)이소니코틴아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000275
상기 실시예 61.2와 동일한 방법으로, 혼합물인 2-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-3-니트로이소니코틴아미드 (196.4 mg, 0.33 mmol), SnCl2 (310 mg, 1.64 mmol) 및 EtOH (10 mL)을 이용하여 목적화합물 (51 mg, 54.7%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 571 [M+H]+
107.5 2,3-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)이소니코틴아미드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000276
상기 실시예 61.5와 동일한 방법으로, 3-아미노-N-(3-클로로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-2-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)이소니코틴아미드 (46 mg, 0.087 mmol), TFA (0.54 mL) 및 DCM (1.6 mL)을 이용하여 목적화합물 (20.54 mg, 60.6%)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 421 [M+H]+
107.6 2-사이클로펜틸- N -(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드 [2-cyclopentyl- N -(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1 H -pyrazol-4-yl)benzyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-7-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000277
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 2,3-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)이소니코틴아미드 (20.54 mg, 0.049 mmol), 사이클로펜탄카르복실산 (6 mg, 0.049 mmol), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 146 μL, 0.24 mmol), DIPEA (17 μL, 0.098 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.5 mL)을 이용하여 목적화합물 (2.13 mg, 8.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 9.42 - 8.34 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.06 -1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H).
LC-MS, m/z 499 [M+H]+
실시예 108
108.1 tert -부틸 4-브로모벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000278
상기 실시예 6.1과 동일한 방법으로 (4-브로모페닐)메탄아민 (100 mg, 0.54 mmol), (Boc)2O (30% (THF 중), 421 μL, 0.55 mmol), TEA (113 μL, 0.81 mmol) 및 DCM (1 mL)을 이용하여 목적화합물 (149 mg, 96.9%)을 하얀색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.85 (broad, 1H), 4.26 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
108.2 tert -부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000279
상기 실시예 4.1와 동일한 방법으로, tert-부틸 4-브로모벤질카바메이트 (144 mg, 0.50 mmol), (1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)보론산 (156 mg, 0.76 mmol), PdCl2(dppf) (7.2 mg, 0.0099 mmol), 2M K2CO3 (0.9 mL, 1.76 mmol) 및 1,4-디옥산 (3.5 mL)를 이용하여 목적화합물 (131 mg, 70.9%)를 하얀색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 368 [M+H]+
108.3 (4-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000280
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (50.38 mg, 0.14 mmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1.4 mL)을 이용하여 목적화합물 (63 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 268 [M+H]+
108.4 8-사이클로펜틸- N -(4-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질)-7 H -퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl- N -(4-(1-(4-fluorophenyl)-1 H -pyrazol-4-yl)benzyl)-7 H -purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000281
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (52 mg, 0.14 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (31.8 mg, 0.14 mmol), EDC(31.5 mg, 0.16 mmol), HOBt (22 mg, 0.16 mmol), DIPEA (70 μL, 0.41 mmol) 및 THF (1.4 mL)를 이용하여 목적화합물 (36.25 mg, 54.95%)을 연한 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.72 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.10 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H).
LC-MS, m/z 482 [M+H]+
실시예 109
109.1 3-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000282
상기 실시예 4.1와 동일한 방법으로, 4-브로모-3-플루오로벤조나이트릴 (100 mg, 0.50 mmol), (1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)보론산 (155 mg, 0.75 mmol), PdCl2(dppf) (18.3 mg, 0.025 mmol), 2M K2CO3 (0.9 mL, 1.76 mmol) 및 1,4-디옥산 (3.5 mL)를 이용하여 목적화합물 (116 mg, 82.6%)를 하얀색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H).
LC-MS, m/z 282 [M+H]+
109.2 (3-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000283
상기 실시예 7.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴 (46.2 mg, 0.16 mmol), LAH (2M (THF 중), 0.16 mL, 0.36 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (20.34 mg, 40%)을 노란색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 286 [M+H]+
109.3 8-사이클로펜틸- N -(3-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질)-7 H -퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl- N -(3-fluoro-4-(1-(4-fluorophenyl)-1 H -pyrazol-4-yl)benzyl)-7 H -purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000284
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 (20.34mg, 0.071 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (16.6 mg, 0.071 mmol), EDC(16.4 mg, 0.086 mmol), HOBt (12 mg, 0.086 mmol), DIPEA (37 μL, 0.21 mmol) 및 THF (1.4 mL)를 이용하여 목적화합물 (14.1 mg, 39.6%)을 연한 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 4.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H).
LC-MS, m/z 500 [M+H]+
실시예 110
N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(3-fluorocyclopentyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000285
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.048 mmol), 3-플루오로사이클로펜탄카르복실산 (6.3 mg, 0.048 mmol), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 142 μL, 0.24 mmol), DIPEA (16 μL, 0.095 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)를 이용하여 부분입체이성질체(diastereomer)로 생성된 목적화합물을 각각 A (1.2 mg, 4.9%), B (1.2 mg, 4.9%)로 수득하였다.
부분입체이성질체 A (머무름 시간: 2.44 min., 컬럼: XSELECT CSH C18 3.0 x 50 mm, 3.5um, 이동상: A는 물 (0.01% 포름산 v/v) 및 B는 아세토나이트릴 (0.01% 포름산 v/v), 농도구배: B% 30%부터 100%까지, 4분 동안) / TLC, Rf=0.49 (2% MeOH (DCM 중), 4회 전개)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.27 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 2.64 - 1.98 (m, 6H).
LC-MS, m/z 518 [M+H]+
부분입체이성질체 B (머무름 시간: 2.36 min., 컬럼: XSELECT CSH C18 3.0 x 50 mm, 3.5um, 이동상: A는 물 (0.01% 포름산 v/v) 및 B는 아세토나이트릴 (0.01% 포름산 v/v), 농도구배: B% 30%부터 100%까지, 4분 동안) / TLC, Rf=0.47 (2% MeOH (DCM 중), 4회 전개)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.27 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.59 - 1.94 (m, 6H).
LC-MS, m/z 518 [M+H]+
실시예 111
N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(스파이로[2.3]헥산-5-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-8-(spiro[2.3]hexan-5-yl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000286
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.048 mmol), 스파이로[2.3]헥산-5-카르복실산 (6 mg, 0.048 mmol), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 142 μL, 0.24 mmol), DIPEA (16 μL, 0.095 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 이용하여 목적화합물 (1.6 mg, 4.8%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 0.67 - 0.43 (m, 4H).
LC-MS, m/z 512 [M+H]+
실시예 112
112.1 tert -부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질(메틸)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000287
tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (100 mg, 0.26 mmol)를THF (2.5 mL)에 녹인 후 NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁) (7 mg, 0.29 mmol)를 0 ℃에서 천천히 넣었다. 반응 온도를 상온으로 올려 20분간 교반한 후 MeI (19 μL, 0.31 mmol) 넣고 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 H2O로 퀜칭하고 EtOAc로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 농축하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0-15% EtOAc, 헥산 중)로 정제하여 목적화합물 (18.89 mg, 18%)을 얻었다.
LC-MS, m/z 400 [M+H]+
112.2 1-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N -메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000288
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질(메틸)카바메이트 (8 mg, 0.02 mmol), TFA (0.3 mL) 및 DCM (1 mL)을 이용하여 목적화합물 (8.27 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 300 [M+H]+
112.3 8-사이클로펜틸- N -(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-4-일)벤질)- N -메틸-7 H -퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl- N -(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1 H -pyrazol-4-yl)benzyl)- N -methyl-7 H -purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000289
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, 1-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트 (8.27 mg, 0.02 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (5 mg, 0.02 mmol), EDC(5 mg, 0.024 mmol), HOBt (3.24 mg, 0.024 mmol), DIPEA (11 μL, 0.06 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (8.48 mg, 82.6%, rotamer 혼합물)을 흰색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, rotamer의 혼합물 50/50) δ 13.41 (s, 1H), 9.07 (s, 0.5H), 8.98 (s, 0.5H), 8.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.60 (s, 0.5H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 7.50 - 7.33 (m, 3H), 7.19 (s, 0.5H), 7.08 (s, 0.5H), 4.85 (s, 1H), 4.62 - 4.33 (m, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 1H), 3.04 (s, 1.5H), 2.87 (s, 1.5H), 2.15 - 1.54 (m, 8H).
LC-MS, m/z 514 [M+H]+
실시예 113
8-(바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(bicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000290
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.071 mmol), 바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (9 mg, 0.071 mmol), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 212 μL, 0.36 mmol), DIPEA (24 μL, 0.14 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (2.4 mg, 6.6%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 0.50 - 0.43 (m, 1H), 0.42 - 0.11 (m, 1H).
LC-MS, m/z 512 [M+H]+
실시예 114
8-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000291
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.048 mmol), 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (7 mg, 0.048 mmol), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 141 μL, 0.24 mmol), DIPEA (16 μL, 0.095 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.5 mL)를 이용하여 목적화합물 (3.16 mg, 12.7%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 - 8.91 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.86 - 1.17 (m, 8H).
LC-MS, m/z 526 [M+H]+
실시예 115
8-(바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(bicyclo[2.1.1]hexan-1-yl)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000292
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.071 mmol), 바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산 (9 mg, 0.071 mmol), T3P (50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 212 μL, 0.36 mmol), DIPEA (24 μL, 0.14 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 이용하여 목적화합물(1.1 mg, 3%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.21 - 1.89 (m, 7H), 1.71 - 1.55 (m, 2H).
LC-MS, m/z 512 [M+H]+
실시예 116
116.1 tert-부틸 3-아지도-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000293
tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트 (300 mg, 0.99 mmol), NaN3 (128 mg, 1.97 mmol), CuI (38 mg, 0.20 mmol), trans-N,N′다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (47 μL, 0.30 mmol), 아스코르브산 나트륨(20 mg, 0.099 mmol) 를 EtOH (7 mL) /H2O (3 mL)에 녹인 후 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 넣어 희석한 후 EtOAc로 추출하고 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 유기층을 농축하여 목적화합물 (263 mg, 99%)을 수득하였다.
116.2 tert-부틸 3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000294
tert-부틸 3-아지도-5-플루오로벤질카바메이트 (263 mg, 0.99 mmol), 1-에티닐-4-플루오로벤젠 (119 mg, 0.99 mmol), CuSO4·5H2O 수성 10% 용액 (767 μL, 0.30 mmol), 아스코르브산 나트륨 (59 mg, 0.30 mmol)를 t-BuOH (5 mL)/H2O (5 mL)에 녹인 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 넣어 희석한 후 EtOAc로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 유기층을 농축하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc, 헥산 중)로 정제하여 목적화합물 (222.7 mg, 57.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
116.3 (3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000295
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질카바메이트 (33.32 mg, 0.086 mmol), TFA (0.3 mL) 및 DCM (1 mL)을 이용하여 목적화합물 (34.4 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 287 [M+H]+
116.4 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(4-(4-fluorophenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000296
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (34.4 mg, 0.086 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (20 mg, 0.086 mmol), EDC(20 mg, 0.10 mmol), HOBt (14 mg, 0.10 mmol), DIPEA (44 μL, 0.26 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (29.57 mg, 68.7%)을 연한 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 4.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H).
LC-MS, m/z 501 [M+H]+
실시예 117
117.1 tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000297
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (201.53 mg, 0.69 mmol), 3-요오도티오펜 (218.4 mg, 1.04 mmol), CuI (13 mg, 0.069 mmol), L-프롤린 (16 mg, 0.14 mmol), K2CO3 (144 mg, 1.04 mmol) 및 DMSO (6 mL)를 이용하여 목적화합물 (186.19 mg, 72.3%)를 노란색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 374 [M+H]+
117.2 (3-플루오로-5-(1-(티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000298
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (144.45 mg, 0.39 mmol), TFA (1.3 mL) 및 DCM (4 mL)을 이용하여 목적화합물 (150 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 274 [M+H]+
117.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(thiophen-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000299
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (150 mg, 0.39 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (89.8 mg, 0.39 mmol), EDC(89 mg, 0.46 mmol), HOBt (63 mg, 0.46 mmol), DIPEA (197 μL, 1.16 mmol) 및 THF (4 mL)를 이용하여 목적화합물 (137.3 mg, 72.8%)을 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.78 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H).
LC-MS, m/z 488 [M+H]+
실시예 118
118.1 3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000300
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(1 g, 5.00 mmol), 1- 메틸 -1H- 피라졸-3-아민(434 μL, 5.00 mmol), Pd2(dba)3(91.6 mg, 0.100 mmol), 잔트포스(145 mg, 0.250 mmol), K2CO3(2.07 g, 15.0 mmol) 및 다이옥세인(31 mL)을 이용하여 목적화합물(0.364 g, 33.7%)을황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
LC-MS, m/z 217 [M+H]+
118.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000301
3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)벤조나이트릴 (0.36 g, 1.66 mmol)을 THF(17 mL)에 녹인 다음 0℃에서 LAH 용액 (2.0 M (THF 중); 1.7 mL)을 첨가하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 이 반응혼합물을 농축하고 0℃로 냉각한 후 MeOH를 넣어 퀜칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수으로 씻어준 후 Na2SO4로 건조한 다음 농축하여 목적화합물(321 mg, 87.5%)을 황색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H).
LC-MS, m/z 221 [M+H]+
118.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000302
상기 실시예 87.3과 동일한 방법으로, N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.306 g, 1.39 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(0.323 g, 1.39 mmol), HOBt (0.320 g, 1.67 mmol), EDC (0.320 g, 1.67 mmol) 및 THF(32 mL)를 이용하여 목적 화합물 (0.155 g, 25.6%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (bs, 1H), 9.67 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 435 [M+H]+
실시예 119
119.1 tert-부틸 3-플루오로-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000303
tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트 (100 mg, 0.33 mmol), TMSA (52 mg, 0.53 mmol), CuI (3 mg, 0.016 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.016 mmol 및 Et3N (3 mL)의 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 H2O로 희석한 후 DCM으로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 농축하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc, 헥산 중)로 정제하여 목적화합물 (42.8 mg, 40.5%)을 노란색 오일(oil)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.86 (broad, 1H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.24 (s, 9H).
119.2 tert-부틸 3-에티닐-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000304
tert-부틸 3-플루오로-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤질카바메이트 (40 mg, 0.12 mmol)을 THF (2 mL)에 녹인 다음 TBAF (1M(THF 중), 0.19 mL, 0.19 mmol)를 넣은 후, 상온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 농축 후 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여 목적화합물 (31 mg, 99%)을 수득하였다.
119.3 tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000305
tert-부틸 3-에티닐-5-플루오로벤질카바메이트 (31 mg, 0.12 mmol), 1-아지도-4-플루오로벤젠 (17 mg, 0.12 mmol), CuSO4·5H2O 수성 10% 용액 (192 μL, 0.074 mmol), 아스코르브산 나트륨 (14.8 mg, 0.074 mmol)와 t-BuOH (2 mL)/H2O (2 mL)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-2% MeOH, DCM 중)로 정제하여 목적화합물 (15 mg, 31.2%)를 수득하였다.
LC-MS, m/z 387 [M+H]+
119.4 (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000306
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질카바메이트 (14 mg, 0.036 mmol), TFA (0.6 mL) 및 DCM (2 mL)을 이용하여 목적화합물 (14.4 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 287 [M+H]+
119.5 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000307
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (14.4 mg, 0.036 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (8.4 mg, 0.036 mmol), EDC(8.3 mg, 0.043 mmol), HOBt (6 mg, 0.043 mmol), DIPEA (18 μL, 0.11 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (14.27 mg, 79.2%)을 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 2H).
LC-MS, m/z 501 [M+H]+
실시예 120
120.1 tert-부틸 (3-((1H-피라졸-3-일)아미노)-5-플루오로벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000308
상기 실시예 10.1과 같은 방법으로 tert-부틸 (3-브로모-5-플루오로벤질)카바메이트 (50 mg, 0.164 mmol), tert-부틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.164 mmol), Pd2(dba)3(2.9 mg, 0.0032 mmol), 잔트포스(Xantphos, 5.02 mg, 0.0084 mmol), K2CO3(53 mg, 0.38 mmol) 및 다이옥세인(1.05 mL)을 이용하여 목적화합물(10.5 mg, 21%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
LC-MS, m/z 307 [M+H]+
120.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000309
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로 tert-부틸 (3-((1H-피라졸-3-일)아미노)-5-플루오로벤질)카바메이트 (10 mg, 0.033 mmol), 트리플루오로아세트산(0.06 mL) 및 DCM(0.33 mL)을 이용하여 목적화합물(17mg, crude)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 207 [M+H]+
120.3 N-(3-((1H-피라졸-3-일)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-((1H-pyrazol-3-yl)amino)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000310
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(7.95 mg, 0.034 mmol), N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-아민 트리플루오로아세테이트 (17mg, 0.033 mmol) T3P(propylphosphonic anhydride, 50 wt.% 용액 (DMF 중), 16 mg) 및 DMF(0.65 mL)를 이용하여 목적화합물(5 mg, 36%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H).
LC-MS, m/z 421 [M+H]+
실시예 121
121.1 3-플루오로-5-(이속사졸-3-일아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000311
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴(30 mg, 0.121 mmol), 이속사졸-3-아민(20 mg, 0.243 mmol), Cu(OAc)2(22 mg, 0.121 mmol) 및 TEA(34 μL, 0.243 mmol)를 ACN/EtOH(115 μL/6 μL)에 녹인 후 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에 여과하고 EtOAc로 여러 번 씻어주었다. 여과액을 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-25% EtOAc, 헥산 중)로 정제하여 목적화합물(11 mg, 41.8%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
LC-MS, m/z 202 [M-H]-
121.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)이속사졸-3-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000312
3-플루오로-5-(이속사졸-3-일아미노)벤조나이트릴(11 mg, 0.054 mmol)을 THF(0.53 mL)에 녹인 다음 0℃에서 LAH 용액 (2.0 M (THF 중); 53 μL)을 첨가하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 이 반응혼합물을 다시 0℃로 냉각하고 H2O를 넣어 퀜칭한 후 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 진공 건조하여 목적화합물(9.6 mg, 87.2%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 206 [M-H]-
121.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(이속사졸-3-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(isoxazol-3-ylamino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000313
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)이속사졸-3-아민(9.6 mg, 0.046 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(10.8 mg, 0.046 mmol), T3P(50 wt.% 용액 (DMF 중), 81 μL, 0.139 mmol), DIPEA(32 μL, 0.185 mmol) 및 DMF(0.28 mL)를 이용하여 목적화합물(3.8 mg, 18.4%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.20 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 2H).
LC-MS, m/z 422 [M+H]+
실시예 122
122.1 tert-부틸 (3-((4-시아노페닐)아미노)-5-플루오로벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000314
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트(0.5 g, 1.64 mmol), 4-아미노벤조나이트릴(0.194 g, 1.64 mmol), Pd2(dba)3(30.1 mg, 0.033 mmol), 잔트포스(47.6 mg, 0.082 mmol), K2CO3(0.523 g, 3.78 mmol) 및 다이옥세인(10.3 mL)을 이용하여 목적화합물(0.364 g, 33.7%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
122.2 4-((3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조나이트릴 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000315
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-((4-시아노페닐)아미노)-5-플루오로벤질)카바메이트(0.154 g, 0.451 mmol), TFA (1.5 mL) 및 DCM (4.5 mL)을 이용하여 목적화합물 (0.123 mg, 78.4%, crude)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.02 (bs, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H).
122.3 N-(3-((4-시아노페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-((4-cyanophenyl)amino)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000316
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(82 mg, 0.354 mmol), 4-((3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조나이트릴 트리플루오로아세테이트(0.120 g, 0.354 mmol), HOBt (57.3 mg, 0.424 mmol), EDC(81.4 mg, 0.424 mmol), DIPEA (180 μL, 1.06 mmol) 및 THF(8.2 mL)를 이용하여 목적화합물(0.128 g, 79.5%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.64 (s, 2H).
LC-MS, m/z 456 [M+H]+
실시예 123
123.1 tert-부틸 3-(1-(4-아세틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000317
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (30 mg, 0.103 mmol), 1-(4-요오도페닐)에타논 (38 mg, 0.15 mmol), CuI (2 mg, 0.010 mmol), L-프롤린 (2.4 mg, 0.021 mmol), K2CO3 (21.3 mg, 0.15 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 이용하여 목적화합물 (30.89 mg, 73%)를 미색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 410 [M+H]+
123.2 1-(4-(4-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)에타논 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000318
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-(1-(4-아세틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트 (27.19 mg, 0.066 mmol), TFA (0.3 mL) 및 DCM (1 mL)을 이용하여 목적화합물 (28 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 310 [M+H]+
123.3 N-(3-(1-(4-아세틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-(4-acetylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000319
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, 1-(4-(4-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)에타논, 트리플루오로아세테이트 염 (28 mg, 0.066 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (15.3 mg, 0.066 mmol), EDC(15.2 mg, 0.079 mmol), HOBt (10.7 mg, 0.079 mmol), DIPEA (34 μL, 0.20 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (24.7 mg, 71.5%)을 노란색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.79 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H).
LC-MS, m/z 524 [M+H]+
실시예 124
124.1 tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000320
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (100 mg, 0.34 mmol), 3-브로모퓨란 (75.5 mg, 0.51 mmol), CuI (6.5 mg, 0.034 mmol), L-프롤린 (8 mg, 0.069 mmol), K2CO3 (70 mg, 0.51 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 이용하여 목적화합물 (32.29 mg, 26.3%)를 무색의 투명한 오일(oil)로 수득하였다.
LC-MS, m/z 358 [M+H]+
124.2 (3-플루오로-5-(1-(퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000321
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (32.29 mg, 0.066 mmol), TFA (0.3 mL) 및 DCM (1 mL)을 이용하여 목적화합물 (33 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 258 [M+H]+
124.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(furan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000322
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트 염 (33 mg, 0.09 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (20.9 mg, 0.09 mmol), EDC(20.7 mg, 0.11 mmol), HOBt (14.6 mg, 0.11 mmol), DIPEA (46 μL, 0.27 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (27.15 mg, 63.98%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H).
LC-MS, m/z 472 [M+H]+
실시예 125
125.1 tert-부틸 3-(1'-벤질-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000323
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (100 mg, 0.34 mmol), 1-벤질-4-브로모-1H-피라졸 (122 mg, 0.52 mmol), CuI (6.5 mg, 0.034 mmol), L-프롤린 (8 mg, 0.069 mmol), K2CO3 (71.2 mg, 0.51 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 이용하여 목적화합물 (25.92 mg, 16.9%)를 연한 노란색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 448 [M+H]+
125.2 (3-(1'-벤질-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000324
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-(1'-벤질-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트 (24 mg, 0.054 mmol), TFA (0.3 mL) 및 DCM (1 mL)을 이용하여 목적화합물 (25 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 348 [M+H]+
125.3 N-(3-(1'-벤질-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1'-benzyl-1'H-[1,4'-bipyrazol]-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000325
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-(1'-벤질-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (25 mg, 0.054 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (12.54 mg, 0.054 mmol), EDC(12.4 mg, 0.065 mmol), HOBt (9 mg, 0.065 mmol), DIPEA (28 μL, 0.16 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (18.08 mg, 59.6%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 6H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H).
LC-MS, m/z 562 [M+H]+
실시예 126
N-(3-((4-카바모일페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-((4-carbamoylphenyl)amino)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000326
N-(3-((4-시아노페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 (50 mg, 0.110 mmol) 및 K2CO3(30.3 mg, 0.220 mmol)를 DMSO(0.46 mL)에 녹인 다음 0℃에서 H2O2(35% (H-2O 중), 0.16 mL)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 교반 한 후 반응 혼합물에 H2O을 첨가하고 상온에서 1시간 더 교반 하였다. 생성된 고체를 여과하여 목적화합물(40 mg, 77.0%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.76 - 8.69 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.91 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H).
LC-MS, m/z 474 [M+H]+
실시예 127
127.1 에틸 4-((3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조에이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000327
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트(0.5 g, 1.64 mmol), 에틸 4-아미노벤조에이트(0.271 g, 1.64 mmol), Pd2(dba)3(30.1 mg, 0.033 mmol), 잔트포스(47.6 mg, 0.082 mmol), K2CO3(0.523 g, 3.78 mmol) 및 다이옥세인(10.3 mL)을 이용하여 목적화합물(0.212 g, 32.3%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
127.2 에틸 4-((3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000328
상기 실시예 25.4과 동일한 방법으로, tert-부틸 3-(1'-벤질-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트 (0.2 g, 0.451 mmol), TFA (1.7 mL) 및 DCM (5.1 mL)을 이용하여 목적화합물 (0.138 g, 69.4%))을 수득하였다.
127.3 에틸 4-((3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조에이트 [ethyl 4-((3-((8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamido)methyl)-5-fluorophenyl)amino)benzoate]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000329
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(82.4 mg, 0.355 mmol), 에틸 4-((3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조에이트 트리플루오로아세테이트(0.137 g, 0.355 mmol), HOBt (57.5 mg, 0.426 mmol), EDC(81.5 mg, 0.426 mmol), DIPEA (181 μL, 1.06 mmol) 및 THF(8.2 mL)를 이용하여 목적화합물(86.2 mg, 48.4%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.78 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS, m/z 503 [M+H]+
실시예 128
128.1 tert-부틸 3-플루오로-5-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000330
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (100 mg, 0.34 mmol), 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸 (107 mg, 0.51 mmol), CuI (6.5 mg, 0.034 mmol), L-프롤린 (8 mg, 0.069 mmol), K2CO3 (71.2 mg, 0.51 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 이용하여 목적화합물 (87.14 mg, 68%)를 무색의 투명한 오일(oil)로 수득하였다.
LC-MS, m/z 372 [M+H]+
128.2 (3-플루오로-5-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000331
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)벤질카바메이트 (40 mg, 0.22 mmol), TFA (0.35 mL) 및 DCM (1 mL)을 이용하여 목적화합물 (41 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 272 [M+H]+
128.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1'-methyl-1'H-[1,4'-bipyrazol]-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000332
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (41 mg, 0.11 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (25 mg, 0.11 mmol), EDC(25 mg, 0.13 mmol), HOBt (17.5 mg, 0.13 mmol), DIPEA (55.3 μL, 0.32 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (15.15 mg, 29%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 2.14 - 1.02 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H).
LC-MS, m/z 486 [M+H]+
실시예 129
129.1 3-플루오로-5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000333
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(100 mg, 0.50 mmol), 1-메틸피페리딘-4-아민 (68mg, 0.60 mmol), BINAP(10 mg, 0.016 mmol), Pd2(dba)3(8.0 mg, 0.009 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (58 mg, 0.60 mmol 및 톨루엔(1 mL)을 이용하고 120℃에서 반응하여 목적화합물을(39 mg, 33%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.70 (s, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 2H), 2.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.52 - 1.49 (m, 2H).
LC-MS, m/z 234 [M+H]+
129.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000334
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)벤조나이트릴 (35 mg, 0.15 mmol) 및 LAH 용액 (2.0 M (THF 중); 0.15 mL)을 이용하여 목적화합물(30 mg, 84%)을 황색 시럽 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 238 [M+H]+
129.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((1-methylpiperidin-4-yl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000335
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(26 mg, 0.11 mmol), N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민 (30 mg, 0.13 mmol), HOBt (23 mg, 0.17 mmol), EDC(26 mg, 0.14 mmol), DIPEA (52 μL, 0.30 mmol) 및 THF(1 mL)를 이용하여 목적화합물(14 mg, 27%)을 백색 고체 형태로 수득하였다
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.34 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 6H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 2.01 (m, 4H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H).
LC-MS, m/z 452 [M+H]+
실시예 130
130.1 3-플루오로-5-(티오펜-3-일아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000336
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(100 mg, 0.50 mmol), 티오펜-3-아민 옥살레이트 (113 mg, 0.60 mm), Cs2CO3 (489 mg, 1.5 mmol), BINAP(10 mg, 0.016 mmol), Pd2(dba)3(8.0 mg, 0.009 mmol) 및 다이옥세인(2mL)을 이용하고 100℃에서 반응하여 목적화합물을(70 mg, 64%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.39 (t, J = 4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H).
LC-MS, m/z 219 [M+H]+
130.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)티오펜-3-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000337
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)벤조나이트릴 (70 mg, 0.32 mmol) 및 LAH 용액 (2.0 M (THF 중); 0.32 mL)을 이용하여 목적화합물(50 mg, 70%)을 황색 시럽 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 223 [M+H]+
130.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(티오펜-3-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(thiophen-3-ylamino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000338
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(47 mg, 0.20 mmol), N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)티오펜-3-아민 (50 mg, 0.22 mmol), T3P(50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 393 mg) 및 DIPEA(138 μL)를 이용하여 목적화합물(24 mg, 27%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.74 - 9.72 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.44 -7.42 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 3H), 6.63 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 2H).
LC-MS, m/z 437 [M+H]+
실시예 131
131.1 (3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000339
상기 실시예 8.1과 동일한 방법으로 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (150 mg, 0.83 mmol), tert-부틸 (3-브로모-5-플루오로벤질)카바메이트 (241 mg, 0.79 mmol), Pd2(dba)3(16.8 mg, 0.018 mmol), BINAP(20.7 mg, 0.033 mmol), NaOtBu(160 mg, 1.66 mmol) 및 톨루엔(1.5 mL)을 이용하여 목적화합물(35 mg, 11%)을 갈색의 점성 있는 시럽 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 - 6.90 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 3.25 - 3.19 (m, 4H), 2.37 (br s, NH2, 2H).
LC-MS, m/z 304 [M+H]+
131.2 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000340
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(27.3 mg, 0.12 mmol), (3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)메탄아민 (34mg, 0.11 mmol), T3P(propylphosphonic anhydride, 50 wt.% 용액 (DMF 중), 23 mg), DIPEA(N,N-다이이소프로필에틸아민, 76 μL) 및 DMF(2.3 mL)을 이용하여 목적화합물(5 mg, 9%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 - 8.29 (m, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.05 (td, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H).
LC-MS, m/z 518 [M+H]+
실시예 132
132.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000341
tert-부틸 (3-시아노-5-플루오로벤질)카바메이트 (80 mg, 0.32 mmol), NaN3 (42 mg, 0.64 mmol), NH4Cl (34 mg, 0.64 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹인 후, 140 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 소량의 H2O로 희석하고, 1N HCl로 산성화 후 (pH 5), EA로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고농축하여 목적화합물 (100 mg, crude)을 연갈색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS, m/z 294 [M+H]+
132.2 tert-부틸 (3-플루오로-5-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000342
tert-부틸 (3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)벤질)카바메이트(86 mg, 0.29 mmol), 4-플루오로벤조산 (97 mg, 0.35 mmol), 1M DCC(DCM 중)(350 μL, 0.35 mmol) 및 1,2-다이클로로에테인 (3 mL) 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 반응하였다. 반응 종료 후, 소량의 H2O로 희석하고, EA로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc, 헥산 중)로 정제하여 목적 화합물 (74 mg, 65%)을 흰색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 388 [M+H]+
132.3 (3-플루오로-5-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000343
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)카바메이트 (74 mg, 0.19 mmol), 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 DCM(2 ml)을 이용하여 목적화합물(98 mg, crude)을 연갈색의 오일(oil)로 수득하였다.
LC-MS, m/z 288 [M+H]+
132.4 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000344
상기 실시예 87.3과 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (98 mg, 0.24 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(47 mg, 0.20 mmol), EDC(47 mg, 0.24 mmol), HOBt(33 mg, 0.24 mmol), DIPEA (170 μL, 1.0 mmol) 및 THF(2mL)를 이용하여 목적 화합물 (38 mg, 37%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 9.93 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H).
LC-MS, m/z 502 [M+H]+
실시예 133
4-((3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조산 [4-((3-((8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamido)methyl)-5-fluorophenyl)amino)benzoic acid]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000345
에틸 4-((3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조에이트(35 mg, 0.070 mmol)을 MeOH/THF(141 μL/1.4 mL)에 녹인 다음 LiOH(8.3mg)을 H2O(141 μL)에 녹여 첨가하고 상온에서 밤새 반응시켰다. 반응혼합물을 1M HCl로 산성화한 후, EtOAc로 추출하고 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 농축하여 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 MPLC(5-15% MeOH (DCM 중))로 정제하여 목적화합물(16.2 mg, 49.0%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.77 (s, 2H).
LC-MS, m/z 475 [M+H]+
실시예 134
134.1 3-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5-플루오로벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000346
3-시아노-5-플루오로페닐보론산(0.2 g, 1.21 mmol)를 DCM(4.9 mL)에 녹인 후 1,3,4-옥사디아졸-2-아민(0.206 g, 2.43 mmol), Cu(OAc)2(0.220 g, 1.21 mmol) 및 TEA(338 μL, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 공기 조건 하에서 상온에서 8시간 동안 교반한 후 반응혼합물을 셀라이트 패드에 여과하고 EtOAc로 여러 번 씻어주었다. 여과액을 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH (DCM 중))로 정제하여 목적화합물(59.1 mg, 23.9%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
LC-MS, m/z 205 [M+H]+
134.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000347
3-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5-플루오로벤조나이트릴(59 mg, 0.289 mmol)을 THF(2.9 mL)에 녹인 후 0℃에서 LAH 용액 (2.0 M (THF 중); 0.29 mL)을 첨가하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 이 반응혼합물을 0℃로 다시 냉각한 후, H2O를 넣어 퀜칭하고 셀라이트 패드에 여과하여 EtOAc로 여러 번 씻어주었다. 여과액을 H2O로 씻어준 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 목적화합물(31.4 mg, 87.5%)을 황색 고체 형태로 얻은 후, 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
LC-MS, m/z 209 [M+H]+
134.3 N-(3-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-((1,3,4-oxadiazol-2-yl)amino)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000348
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(34.6 mg, 0.149 mmol), N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(31 mg, 0.149 mmol), HOBt (24.1 mg, 0.179 mmol), EDC(81.5 mg, 0.179 mmol), DIPEA (76 μL, 0.447 mmol) 및 THF(3.5 mL)를 이용하여 목적화합물(1.4 mg, 2.2%)을 황색 고체 형태로 수득하였다
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.36 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 6.7, 4.9 Hz, 2H).
LC-MS, m/z 423 [M+H]+
실시예 135
8-사이클로펜틸-N-(3-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-(cyclopentylamino)-5-fluorobenzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000349
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(19 mg, 0.082 mmol), 3-(아미노메틸)-N-사이클로펜틸-5-플루오로아닐린 (19 mg, 0.091 mmol), T3P(50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 159 mg) 및 DIPEA(56 μL)를 이용하여 목적화합물(13 mg, 38%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.31 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 6H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 4H).
LC-MS, m/z 423 [M+H]+
실시예 136
136.1 3-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-5-플루오로벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000350
상기 실시예 121.1과 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴 (30 mg, 0.12 mmol), 1,3,4-티아디아졸-2-아민 (25 mg, 0.24 mmol), Cu(OAc)2 (22 mg, 0.12 mmol), TEA(34 uL, 0.52 mmol) 및 아세토나이트릴 (115 uL)/에탄올 (6 uL)을 이용하여 목적화합물(10 mg, 38%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H).
LC-MS, m/z 221 [M+H]+
136.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000351
상기 실시예 1.2와 동일한 방법으로, 3-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-5-플루오로벤조나이트릴 (10 mg, 0.045 mmol) 및 LAH 용액 (2.0 M (THF 중); 0.05 mL)을 이용하여 목적화합물(7 mg, 69%)을 황색 시럽 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 225 [M+H]+
136.3 N-(3-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-((1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000352
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로, 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(7 mg, 0.037 mmol), N-(3-(아미노메틸)-5- 플루오로페닐)-1,3,4- 티아디아졸-2-아민 (7 mg, 0.03 mmol), T3P(50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 64 mg) 및 DIPEA(20 μL)를 이용하여 목적화합물(1.7 mg, 13%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.53 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H).
LC-MS, m/z 439 [M+H]+
실시예 137
137.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1,4-디아제판-1-일)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000353
상기 실시예 8.1과 동일한 방법으로 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디아제판 (42 mg, 0.22 mmol), tert-부틸 (3-브로모-5-플루오로벤질)카바메이트 (62.6 mg, 0.21 mmol), Pd2(dba)3(4.2 mg, 0.0045 mmol), BINAP(5.2 mg, 0.0.0082 mmol), NaOtBu(39.6 mg, 0.412 mmol) 및 톨루엔(1.03 mL)을 이용하여 목적화합물(16 mg, 19%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.29 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 4H), 2.09 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
LC-MS, m/z 418 [M+H]+
137.2 (3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000354
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로 tert-부틸 (3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1,4-디아제판-1-일)벤질)카바메이트 (15.5 mg, 0.037 mmol), 트리플루오로아세트산(57 μL) 및 DCM(0.74 mL)을 이용하여 목적화합물(21.8mg, crued)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 318 [M+H]+
137.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1,4-디아제판-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(4-(4-fluorophenyl)-1,4-diazepan-1-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000355
상기 실시예 1.3과 동일한 방법으로 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(9.1 mg, 0.039 mmol), (3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (21.8 mg, Crude, 0.037 mmol), T3P(propylphosphonic anhydride, 50 wt.% 용액 (DMF 중), 16 mg), DIPEA(N,N-다이이소프로필에틸아민, 32 μL) 및 DMF(0.74 mL)를 이용하여 목적화합물(3.1 mg, 16%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 21.1, 10.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.46 - 3.35 (m, 5H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H).
LC-MS, m/z 532 [M+H]+
실시예 138
138.1 tert-부틸 3-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000356
상기 실시예 4.1와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트 (101.5 mg, 0.33 mmol), 1-사이클로펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (131.2 mg, 0.50 mmol), PdCl2(dppf) (12.2 mg, 0.017 mmol), 2M K2CO3 (0.6 mL, 1.17 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (77.94 mg, 65%)를 무색의 투명한 오일(oil)로 수득하였다.
LC-MS, m/z 360 [M+H]+
138.2 (3-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000357
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트 (77.94 mg, 0.22 mmol), TFA (0.7 mL) 및 DCM (2 mL)을 이용하여 목적화합물 (81 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 260 [M+H]+
138.3 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-(1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000358
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (81 mg, 0.22 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (50.3 mg, 0.22 mmol), EDC(50 mg, 0.26 mmol), HOBt (35 mg, 0.26 mmol), DIPEA (111 μL, 0.65 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (54.52 mg, 53%)을 연한 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, , DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 4H), 2.00 - 1.98 (m, 4H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.73 - 1.57 (m, 4H).
LC-MS, m/z 474 [M+H]+
실시예 139
139.1 tert-부틸 3-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000359
상기 실시예 4.1와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트 (101.73 mg, 0.33 mmol), 1-사이클로헥실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (138.6 mg, 0.50 mmol), PdCl2(dppf) (12.2 mg, 0.017 mmol), 2M K2CO3 (0.6 mL, 1.17 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (107.22 mg, 85.8%)를 황색 오일(oil)로 수득하였다.
LC-MS, m/z 374 [M+H]+
139.2 (3-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000360
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질카바메이트 (53.6 mg, 0.14 mmol), TFA (0.7 mL) 및 DCM (2 mL)을 이용하여 목적화합물 (56 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 274 [M+H]+
139.3 N-(3-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [N-(3-(1-cyclohexyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluorobenzyl)-8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000361
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (56 mg, 0.14 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (33.3 mg, 0.14 mmol), EDC(33 mg, 0.17 mmol), HOBt (23 mg, 0.17 mmol), DIPEA (74 μL, 0.43 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (39.38 mg, 56.3%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, , DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 4H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.49 - 1.29 (m, 2H), 1.28 - 1.12 (m, 2H).
LC-MS, m/z 488 [M+H]+
실시예 140
140.1 tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000362
상기 실시예 4.1와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트 (40 mg, 0.13 mmol), 1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (52 mg, 0.20 mmol), PdCl2(dppf) (4.8 mg, 0.0066 mmol), 2M K2CO3 (0.23 mL, 0.46 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.5 mL)를 이용하여 목적화합물 (14.82 mg, 31%)를 무색의 투명한 오일(oil)로 수득하였다.
LC-MS, m/z 362 [M+H]+
140.2 (3-플루오로-5-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000363
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (14.82 mg, 0.041 mmol), TFA (0.6 mL) 및 DCM (2 mL)을 이용하여 목적화합물 (15 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 262 [M+H]+
140.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(tetrahydrofuran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000364
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (14.82 mg, 0.041 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (9.5 mg, 0.041 mmol), EDC(9.5 mg, 0.049 mmol), HOBt (7 mg, 0.049 mmol), DIPEA (21 μL, 0.12 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (11.82 mg, 60.6%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.60 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 2H).
LC-MS, m/z 476 [M+H]+
실시예 141
141.1 tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(티아졸-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000365
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (101.95 mg, 0.35 mmol), 4-브로모티아졸 (86.1 mg, 0.52 mmol), CuI (6.7 mg, 0.035 mmol), L-프롤린 (8 mg, 0.069 mmol), K2CO3 (72.5 mg, 0.52 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 이용하여 목적화합물 (58 mg, 44%)를 연황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 375 [M+H]+
141.2 (3-플루오로-5-(1-(티아졸-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000366
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(티아졸-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (55.22 mg, 0.15 mmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1.5 mL)을 이용하여 목적화합물 (57.3 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 275 [M+H]+
141.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(티아졸-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(thiazol-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000367
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(티아졸-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (57.3 mg, 0.15 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (34.3 mg, 0.15 mmol), EDC(34 mg, 0.18 mmol), HOBt (24 mg, 0.18 mmol), DIPEA (75 μL, 0.44 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (57.46 mg, 79.7%)을 연황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H), 9.77 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.57 (m, 2H).
LC-MS, m/z 489 [M+H]+
실시예 142
142.1 tert-부틸 (3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노)벤질)카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000368
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트(0.268 g, 0.881 mmol), 1-메틸-1H-피롤-3-아민 하이드로클로라이드(0.129 g, 0.881 mmol), (±)BINAP(54.9 mg, 0.088 mmol), Pd2(dba)3(80.8 mg, 0.088 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (0.212 g, 2.20 mmol) 및 톨루엔(4.9 mL)을 이용하여 목적화합물(53.3 mg, 18.9%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.30 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC-MS, m/z 320 [M+H]+
142.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피롤-3-아민 하이드로클로라이드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000369
상기 실시예 90.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 (3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노)벤질)카바메이트 (20 mg, 0.063 mmol), 4M HCl (디옥산 중)(0.31 mL)을 이용하여 목적 화합물(12 mg, 74.9%)을 갈색 고체 형태로 얻은 후, 분리 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 2H), 6.62 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 6.45 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.86 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
LC-MS, m/z 220 [M+H]+
142.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000370
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피롤-3-아민 하이드로클로라이드 (12 mg, 0.047 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(10.9 mg, 0.047 mmol), HOBt (7.6 mg, 0.056 mmol), EDC (10.8 mg, 0.056 mmol), DIPEA (170 μL, 0.141 mmol 및 THF(1.1 mL)를 이용하여 목적화합물(2.6 mg, 12.8%)을 황색 고체 형태로 수득하였다
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.34 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 5.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 2.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H).
LC-MS, m/z 434 [M+H]+
실시예 143
143.1 3-요오도티오펜 1-옥시드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000371
3-요오도티오펜 (500 mg, 2.38 mmol)을 DCE (12 mL)에 녹인 후 3-클로로과벤조산(1.3 g, 5.95 mmol)를 넣고, 90 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 목적화합물 (116 mg, 23%)을 적색 오일(oil)로 얻었다.
143.2 tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(1-옥시도티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000372
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (99 mg, 0.34 mmol), 3-요오도티오펜 1-옥시드 (115 mg, 0.51 mmol), CuI (6.5 mg, 0.034 mmol), L-프롤린 (8 mg, 0.068 mmol), K2CO3 (70 mg, 0.51 mmol) 및 DMSO (3.5 mL)를 이용하여 목적화합물 (29.0mg, 23%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS, m/z 390 [M+H]+
143.3 3-(4-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)티오펜 1-옥시드 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000373
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(1-옥시도티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (28.08 mg, 0.072 mmol), TFA (0.3 mL) 및 DCM (1 mL)을 이용하여 목적화합물 (29 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 290 [M+H]+
143.4 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(1-옥시도티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(1-oxidothiophen-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000374
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, 3-(4-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)티오펜 1-옥시드 트리플루오로아세테이트(29 mg, 0.072 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (16.7 mg, 0.072 mmol), EDC (16.6 mg, 0.087 mmol), HOBt (11.7 mg, 0.087 mmol), DIPEA (37 μL, 0.22 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (9.7 mg, 27%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H).
LC-MS, m/z 504 [M+H]+
실시예 144
144.1 3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000375
상기 실시예 10.1과 같은 방법으로 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(1 g, 5.00 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(426 μL, 5.00 mm), 후 Pd2(dba)3(91.6 mg, 0.100 mmol), 잔트포스(145 mg, 0.250 mmol) K2CO3(1.59 g, 11.5 mmol) 및 다이옥세인(31 mL)을 이용하여 목적화합물(0.545 g, 50.4%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
LC-MS, m/z 217 [M+H]+
144.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000376
상기 실시예 7.2와 같은 방법으로 3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)벤조나이트릴 (0.541 g, 2.50 mmol), LAH 용액 (2.0 M (THF 중); 2.5 mL) 및 THF(25 mL)를 이용하여 목적화합물(0.518g, 94.1%)을 갈색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 2H).
LC-MS, m/z 221 [M+H]+
144.3 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(3,3-difluorocyclopentyl)-N-(3-fluoro-5-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000377
상기 실시예 87.3과 같은 방법으로 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (49.3 mg, 0.224 mmol), 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카복시산(60 mg, 0.224 mmol), EDC(51.5 mg, 0.268 mmol), HOBt (36.3 mg, 0.268 mmol) 및 THF(5.2 mL)를 이용하여 목적화합물(29 mg, 27.6%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 2H).
LC-MS, m/z 471 [M+H]+
실시예 145
145.1 tert-부틸 3-플루오로-5-(1-페닐- d 5-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000378
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (30 mg, 0.103 mmol), 브로모벤젠-d 5 (25 mg, 0.15 mmol), CuI (2 mg, 0.010 mmol), L-프롤린 (2.5 mg, 0.021 mmol), K2CO3 (21.3 mg, 0.15 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (7.27 mg, 18.95%)를 무색의 투명한 오일(oil)로 수득하였다.
LC-MS, m/z 373 [M+H]+
145.2 (3-플루오로-5-(1-페닐- d 5-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000379
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-페닐-d 5-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (7.27 mg, 0.02 mmol), TFA (0.2 mL) 및 DCM (0.6 mL)을 이용하여 목적화합물 (8 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 275 [M+H]+
145.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-페닐- d 5-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-phenyl- d 5-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000380
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-페닐-d 5-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세테이트 염 (8 mg, 0.02 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (4.5 mg, 0.02 mmol), EDC(4.5 mg, 0.023 mmol), HOBt (3.2 mg, 0.023 mmol), DIPEA (10 μL, 0.059 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (7.24 mg, 76.3%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 9.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.97 - 1.75 (s, 2H), 1.73 - 1.61 (s, 2H).
LC-MS, m/z 487 [M+H]+
실시예 146
146.1 tert-부틸 3-플루오로-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000381
상기 실시예 25.2와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-브로모-5-플루오로벤질카바메이트 (244.75 mg, 0.8 mmol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (251 mg, 1.21 mmol), Na2CO3 (298.5 mg, 2.82 mmol), Pd(PPh3)4 (46.3 mg, 0.04 mmol) 및 DMF (4 mL)/H2O (1.7 mL)를 이용하여 목적화합물 (191.97 mg, 78%)을 무색의 투명한 오일(oil)로 수득하였다.
LC-MS, m/z 306 [M+H]+
146.2 tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000382
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (28.39 mg, 0.093 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠 (31 mg, 0.14 mmol), CuI (1.8 mg, 0.0093 mmol), L-프롤린 (2 mg, 0.019 mmol), K2CO3 (19.2 mg, 0.14 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (18.41 mg, 49.6%)을 무색의 투명한 오일(oil)로 수득하였다. (TLC, Rf=0.32, 전개조건 Hex:EA=8:2)
LC-MS, m/z 400 [M+H]+
146.3 (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000383
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (16.41 mg, 0.041 mmol), TFA (0.6 mL) 및 DCM (1.8 mL)을 이용하여 목적화합물 (17 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 275 [M+H]+
146.4 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000384
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (17 mg, 0.041 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (9.5 mg, 0.041 mmol), EDC (9.4 mg, 0.049 mmol), HOBt (6.65 mg, 0.049 mmol), DIPEA (21 μL, 0.12 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (10.1 mg, 48%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.01 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H).
LC-MS, m/z 514 [M+H]+
실시예 147
147.1 tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000385
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (127.25 mg, 0.42 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠 (139 mg, 0.63 mmol), CuI (8 mg, 0.042 mmol), L-프롤린 (10 mg, 0.083 mmol), K2CO3 (87 mg, 0.63 mmol) 및 DMSO (4 mL)를 이용하여 목적화합물 (18.64 mg, 11.2%)을 수득하였다. (TLC, Rf=0.22, 전개조건 Hex:EA=8:2)
LC-MS, m/z 400 [M+H]+
147.2 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 트리플루오로아세테이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000386
상기 실시예 25.4와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (16.64 mg, 0.042 mmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1.5 mL)을 이용하여 목적화합물 (18 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 300 [M+H]+
147.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000387
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (17 mg, 0.041 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (9.5 mg, 0.041 mmol), EDC(9.4 mg, 0.049 mmol), HOBt (6.65 mg, 0.049 mmol), DIPEA (21 μL, 0.12 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (10.1 mg, 48%)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H).
LC-MS, m/z 514 [M+H]+
실시예 148
8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(페닐-d5)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(3,3-difluorocyclopentyl)-N-(3-fluoro-5-(1-(phenyl-d5)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000388
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(1-페닐-d5-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (44 mg, 0.11 mmol), 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복실산 (30.6 mg, 0.11 mmol), EDC (26.2 mg, 0.14 mmol), HOBt (18.5 mg, 0.14 mmol), DIPEA (58 μL, 0.34 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (42 mg, 70.3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H), 9.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 2H).
LC-MS, m/z 523 [M+H]+
실시예 149
149.1 3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000389
4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (75 mg, 0.46 mmol)을 DCM (2.5 mL)에 녹인 후, (3-시아노-5-플루오로페닐)보론산 (114 mg, 0.69 mmol), 피리딘 (0.11 mL, 1.38 mmol) 및 Cu(OAc)2 (125.2 mg, 0.69 mmol)를 넣고 상온에서 20시간 교반하였다. 반응혼합물을 EtOAc 희석하여 H2O로 씻어준 다음, 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-10 % EtOAc, 헥산 중)로 정제하여 목적화합물 (7 mg, 5.4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
149.2 (3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000390
상기 실시예 7.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴 (5.2 mg, 0.019 mmol), LAH (2M (THF 중), 0.019 mL, 0.37 mmol) 및 THF (1.5 mL)를 이용하여 목적화합물 (7 mg, crude)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
LC-MS, m/z 286 [M+H]+
149.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-(4-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000391
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, (3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민 (7 mg, 0.019 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (6 mg, 0.025 mmol), EDC (6 mg, 0.03 mmol), HOBt (4.1 mg, 0.03 mmol), DIPEA (13 μL, 0.075 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (1.88 mg, 15%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 - 1.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H).
LC-MS, m/z 500 [M+H]+
실시예 150
150.1 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)프로파노에이트
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000392
상기 실시예 25.3와 동일한 방법으로, tert-부틸 3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질카바메이트 (50 mg, 0.17 mmol), 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-요오도페닐)프로파노에이트 (104 mg, 0.26 mmol), CuI (3.2 mg, 0.017 mmol), L-프롤린 (4 mg, 0.034 mmol), K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (51.5 mg, 51%)를 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.24 - 3.03 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
150.2 메틸 2-아미노-3-(4-(4-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)프로파노에이트 다이하이드로클로라이드
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000393
상기 실시예 90.3과 동일한 방법으로, 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)프로파노에이트 (20.55 mg, 0.035 mmol), 4M HCl (디옥산 중) (0.2 mL) 및 DCM (0.6 mL)을 이용하여 목적화합물 (16 mg, crude)을 수득하였다.
LC-MS, m/z 369 [M+H]+
150.3 메틸 2-(8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)-3-(4-(4-(3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)프로파노에이트 [methyl 2-(8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamido)-3-(4-(4-(3-((8-cyclopentyl-7H-purine-6-carboxamido)methyl)-5-fluorophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)propanoate]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000394
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, 메틸 2-아미노-3-(4-(4-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)프로파노에이트 다이하이드로클로라이드 (16 mg, 0.035 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복실산 (8.13 mg, 0.035 mmol), EDC(8 mg, 0.042 mmol), HOBt (5.7 mg, 0.042 mmol), DIPEA (18 μL, 0.105 mmol) 및 THF (2 mL)를 이용하여 목적화합물 (8.61 mg, 31%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50 - 3.20 (m, 4H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 4H).
LC-MS, m/z 797 [M+H]+
실시예 151
151.1 3-플루오로-5-((1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)벤조나이트릴
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000395
상기 실시예 10.1과 동일한 방법으로, 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴(0.14 g, 0.700 mmol), 1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-아민(70 mg, 0.700 mmol), Pd2(dba)3(12.9 mg, 0.014 mmol), 잔트포스(145 mg, 0.035 mmol) 및 다이옥세인(4.4 mL)을 이용하여 목적화합물(0.137 g, 89.3%)을 적색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (dt, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H).
LC-MS, m/z 220 [M+H]+
151.2 N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-(메틸- d 3)-1H-피라졸-4-아민
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000396
상기 실시예 7.2와 동일한 방법으로, 3-플루오로-5-((1-(메틸-d 3)-1H-피라졸-4-일)아미노)벤조나이트릴 (0.135 g, 0.616 mmol), LAH 용액 (2.0 M (THF 중); 0.62 mL) 및 THF(6.2 mL)를 이용하여 목적화합물(0.150 g, quant.)을 적색 고체 형태로 얻은 후, 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.36 (dt, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H).
LC-MS, m/z 224 [M+H]+
151.3 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-(메틸- d 3)-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-cyclopentyl-N-(3-fluoro-5-((1-(methyl-d3)-1H-pyrazol-4-yl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000397
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-(메틸-d 3)-1H-피라졸-4-아민(60 mg, 0.269 mmol), 8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카복시산(62 mg, 0.269 mmol), EDC(61.4 mg, 0.322 mmol), HOBt (43.3 mg, 0.322 mmol) 및 THF(6.2 mL)를 이용하여 목적화합물(72 mg, 61.6%)을 적색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.09 (dt, J = 19.6, 5.7 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 2H).
LC-MS, m/z 438 [M+H]+
실시예 152
8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-((1-(메틸- d 3)-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(3,3-difluorocyclopentyl)-N-(3-fluoro-5-((1-(methyl-d3)-1H-pyrazol-4-yl)amino)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000398
상기 실시예 87.3와 동일한 방법으로, N-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1-(메틸-d 3)-1H-피라졸-4-아민 (88.5 mg, 0.396 mmol), 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카복시산(106 mg, 0.396 mmol), EDC(91.1 mg, 0.476 mmol), HOBt(64.2 mg, 0.476 mmol), DIPEA(202 μL, 1.19 mmol) 및 THF(9.2 mL)를 이용하여 목적화합물(65 mg, 34.7%)을 연적색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H).
LC-MS, m/z 474 [M+H]+
실시예 153
8-(사이클로펜틸-2,2,3,3,4,4,5,5- d 8)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 [8-(cyclopentyl-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)-N-(3-fluoro-5-(1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzyl)-7H-purine-6-carboxamide]
Figure PCTKR2023011528-appb-img-000399
상기 실시예 72.5와 동일한 방법으로, 5,6-다이아미노-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)피리미딘-4-카르복스아미드 (80 mg, 0.1894 mmol), (사이클로펜탄-d 8)카르복실산 (28 mg, 0.23 mmol), T3P(50 wt.% 용액 (EtOAc 중), 0.57 mL, 0.95 mmol), DIPEA (64 μL, 0.38 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 이용하여 목적화합물 (4.5 mg, 4.7%)을 미색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.46 (s, 1H).
LC-MS, m/z 508 [M+H]+
실험예 1. 세포 배양 방법
인간 망막색소상피세포인 ARPE-19 세포(Human retinal pigment epithelial cells, ATCC CRL-2302)를 10% 우태아 혈청(FBS, Fetal Bovine Serum, 16000-044, Gibco)이 포함된 DMEM/F12(LM002-08, Welgene) 배지에 함께 넣고, 5% 이산화탄소가 있는 37℃ 배양기에서 배양하였다. 세포가 충분히 자라면 단백질 분리, 배지 상층액을 얻기 위해 실험용 배양접시에서 배양하였다.
세포 분주는 트리플(TrypLETM Express, Gibco)을 이용하여 배양용기에서 떼어낸 후 1000 rpm에서 3분 동안 원심분리를 한 다음 세포 계수를 하여 세포를 분주하였다. 정상 상태(Normoxic condition) 유지는 일반적인 5% 이산화탄소가 있는 37℃ 배양기에서 배양하고, 저산소 상태 유지는 저산소 배양기에 1% 산소, 5% 이산화탄소, 94% 질소 가스를 주입하여 배양하였다.
실험예 2. HIF-1α 단백질 발현 분석 (Western blot)
황반변성 질환에서 저산소는 매우 중요한 지표로서, 저산소 상태에서 안정화되는 전사인자인 HIF-1α에 의해 하위 유전자의 발현 조절이 이루어지고 있으므로, 이의 확인을 위하여 다음 실험을 진행하였다.
혼합 저산소 상태(Mixed Hypoxic condition)는 1% 산소로 저산소 상태를 유도하고, 코발트 클로라이드(CoCl2)로 HIF-1α의 안정성을 높인 상태로, HIF-1α 안정성 실험에 사용하였다.
우태아 혈청이 포함되지 않은 DMEM/F12 배지에 각 실시예의 화합물을 0.1 nM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM 및 10 μM로 희석하여 16시간 또는 2시간 동안 전처리 하고, 혼합 저산소 상태에서 1시간 또는 24시간 배양하였다. 세포의 배지를 버리고 빠르게 단백질 용해 버퍼(RIPA Lysis and Extraction buffer, Thermo Fisher Scientific)를 처리하여 단백질 용해물을 수득하였다. 단백질 용해물에 LDS(4X BoltTMLDS Sample buffer)와 Reducing agent(10X BoltTMSample Reducing Agent)를 함께 넣고 70℃에서 10분 동안 가열하였다. 용해물을 4-12% Bis-Tris 겔에서 전기영동으로 분리하고, PVDF 멤브레인으로 옮겨준 후 3% BSA(Albumin, Bovine, Fraction V, MPbio)로 블로킹하였다. 멤브레인은 anti-HIF-1α(ab179483, abcam), anti-b-actin(MA515739, Invitrogen) 항체를 1:4000의 비율로 혼합해 넣어준 후 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 다음 날 퍼옥시다제가 결합된 2차 항체로 상온에서 1시간 동안 처리한 후, ECL 용액(ClarityTM Western ECL substrate, Bio-rad)을 이용해 타겟 단백질을 발현시킨 후 정량하였다.
10 μM부터 0.1 nM까지 희석한 화합물로 처리된 세포에서의 HIF-1α의 발현량 결과값을 토대로, HIF-1α의 발현량이 화합물이 미처리된 대조군에 비하여 50% 이하로 감소하는 화합물의 농도 구간을 도출하였다.
실험 결과, 실험된 대부분 실시예에서 100 nM 미만의 농도에서 HIF-1α의 발현량 50% 이하로 억제되는 것을 확인하였다(하기 표 1 참조).
실험 결과, 실시예 11, 12, 31, 37, 42, 45, 47, 50, 80, 82, 83 및 84의 화합물로 처리한 군에서 100 nM 미만의 농도에서 VEGF의 발현량 50% 이하로 억제되어, 이들 화합물이 소량으로도 VEGF의 발현 억제를 수행함을 확인하였다(하기 표 1 참조).
실험예 3. VEGF 분비 발현 실험
저산소 상태에서의 주요 전사인자인 HIF-1α에 의해 하위 유전자인 혈관신생 유도인자 VEGF의 발현 조절이 이루어지며, 분비된 VEGF 단백질 발현은 ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay, Human VEGF Quantikine ELISA Kit, R&D systems)를 통해 정량적으로 확인할 수 있으므로, 이를 위하여 다음 실험을 진행하였다.
1% 우태아 혈청이 포함된 DMEM/F12 배지에 각 실시예의 화합물을 0.1 nM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM 및 10 μM 로 희석하여 2시간 동안 전처리 하고, 저산소 상태에서 24시간 배양하여 세포의 배지 상층액을 수득하였다. 이 상층액을 1000 rpm에서 3분간 원심분리 한 후 일정량을 VEGF ELISA 분석 키트에 처리하여 450 nm에서 흡광값을 측정함으로써 VEGF의 발현을 정량적으로 확인하였다(하기 표 1 참조).
10 μM부터 0.1 nM의 농도로 희석한 화합물로 처리된 세포에서의 VEGF의 발현량 결과값을 토대로, VEGF의 발현량이 화합물이 미처리된 대조군에 비하여 50% 이하로 감소하는 화합물의 농도 구간을 도출하였다.
실험 결과, 실시예 11, 12, 31, 37, 42, 45, 47, 50, 80, 82, 83 및 84의 화합물로 처리한 군에서 100 nM 미만의 농도에서 VEGF의 발현량 50% 이하로 억제되어, 이들 화합물이 소량으로도 VEGF의 발현 억제를 수행함을 확인하였다(하기 표 1 참조).
실시예 IC50
HIF-1α Hypoxia (1시간) VEGF
1 ++++ +++
2 ++++ +++
3 ++++ +++
4 +++ ++
5 +++ ++
6 +++ -
7 ++++ +++
8 ++++ +++
9 ++++ +++
10 ++++ +++
11 ++++ ++++
12 ++++ ++++
13 ++++ +++
14 +++ -
15 ++++ +++
16 ++++ +++
17 ++++ +++
18 ++++ +++
19 ++++ +++
20 ++++ +++
21 ++++ +++
22 +++ -
23 ++++ +++
24 ++++ +++
25 ++++ +++
26 ++++ +++
27 ++++ +++
28 ++++ +++
29 ++++ +++
30 ++++ +++
31 ++++ ++++
32 ++++ +++
33 ++++ +++
34 ++++ +++
35 ++++ +++
36 ++++ +++
37 ++++* ++++
38 ++++ +++
39 +++ +++
40 ++++* +++
41 ++++ +++
42 ++++* ++++
43 ++++ +++
44 ++++ +++
45 ++++* ++++
46 ++++* +++
47 ++++* ++++
48 ++++ ++
49 ++++ ++
50 ++++* ++++
51 ++++ +++
52 ++++ +++
53 ++++* +++
54 ++++ +++
55 +++ -
56 ++++* +++
57 ++++* +++
58 ++++* +++
59 +++* +++
60 ++++* +++
61 +++ -
62 ++ -
63 +++ ++
64 ++ -
65 ++ -
66 ++++ ++
67 ++ -
68 ++ -
69 +++ -
70 +++ -
71 ++ -
72 ++ -
73 ++ -
74 ++ -
75 +++ -
76 ++ -
77 +++ ++
78 ++++* +++
79 ++ -
80 ++++* ++++
81 ++++* +++
82 ++++* ++++
83 ++++* ++++
84(E1) ++++* ++++
84(E2) ++++* ++++
85 ++++* ++
86 +++* +++
87 ++++* +++
88 +++* +++
89 +++* -
90 +++* -
91 ++* -
92 +++* +++
93 ++++* +++
94 +++* -
95 +++* +++
96 +++* -
97 +++* +++
98 ++* +
99 ++* +
100 ++* ++
101 +++* ++
102(A) ++* +
102(B) +++* +++
103(A) +* +
103(B) +* +
104 ++++* +++
105 +* +
106 +* +
107 +* +
108 +* +
109 +* +
110(A) ++++* +++
110(B) ++++* +++
111 ++++* +++
112 +* +
113 ++++* +++
114 +++* +++
115 +++* +++
116 +++* +
117 ++++* +++
118 ++++* +++
119 +++* +
120 +++* +
121 +++* +
122 ++++* ++++
123 ++++* ++++
124 ++++* +++
125 ++++* +++
126 ++++* ++++
127 +++* +
128 ++++* ++++
129 ++* +
130 ++++* +++
131 ++* +
132 ++* +
133 +++* +
134 +++* +
135 +++* +
136 +++* +
137 +++* +
138 ++++* +++
139 ++++* ++++
140 ++++* +
141 ++++* ++++
142 +++* +
143 ++* +
144 ++++* +++
145 ++++* +++
146 +++* +++
147 +++* +++
148 ++++* +++
149 +++* +
150 +++* +
151 ++++* +++
152 ++++* +++
153 ++++* +++
* HIF-1α, Hypoxia(24h)++++: <100 nM
+++: 100 nM~1 μM
++: 1 μM~10 μM
+: >10 μM
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure PCTKR2023011528-appb-img-000400
    상기 식에서,
    X는 C 또는 N이고,
    R1은 수소, 아미노-C1-3 알킬, C3-8의 1개 내지 2개 환의 사이클로알킬(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 또는 Rs이고, R1은 단수 또는 복수의 독립적인 R1a로 치환되거나 치환되지 않고,
    여기서 상기 R1a는 C1-5 알킬, 할로겐, 옥소, 또는 -C(O)OR1b이고, 상기 R1b는 수소, C1-3 알킬, 또는 아릴알킬이고,
    R2는 수소, C1-3 알킬 또는 트리C1-3 알킬-실릴-C1-3 알콕시-C1-3 알킬이고,
    R3는 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이고,
    R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고,
    p 및 q는 독립적으로 0 또는 1의 정수이고,
    p가 1일때, R5a 및 R5b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나, R5a 및 R5b는 서로 연결되어 C3-6의 고리를 형성하고,
    R6는 수소 또는 할로겐이고,
    R7은 수소, 할로겐, Rs, Ru, -NH-아릴, -NH-사이클로C3-7알킬, -NHRs, -NHRu 또는 -NHC(O)Ru이고,
    R8은 수소, 할로겐, 또는 1개 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이고,
    상기 R7 및 R8은 독립적으로 단수 또는 복수의 독립적인 Rm으로 치환되거나 치환되지 않고
    상기 Rm은 C1-3 알킬(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), C3-10 사이클로알킬, C1-3 알콕시, 설포닐, 아미노, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 카바모일, 카르복실, 아릴(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 아릴알킬, Ru, 또는 Rs이고, 상기 Rm은 단수 또는 복수의 독립적인 Rn으로 치환되거나 치환되지 않고,
    상기 Rn은 C1-3 알킬, C1-3 알킬설포닐, C1-3 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 카바모일, 카르복실, 아세틸, 아릴, 아릴알킬, 옥사이도, 또는 알킬카르복실-(8-사이클로알킬-7H-카르복스아미도)-알킬이고,
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
    상기 Rs는 N 및 O 중에서 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 8원의 포화 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 Ru는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 수소, 아미노메틸, 사이클로 부틸, 사이클로펜틸(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 스파이로[2.3]헥사닐, 스파이로[3.3]헵타닐, 바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 또는 피페리디닐이고,
    상기 R1a가 메틸, 프로필, 이소프로필, 플루오로, 옥소, -C(O)OH, -C(O)O-메틸, 또는 -C(O)O-벤질인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2가 수소, 메틸 또는 트리메틸-실릴-에톡시-메틸인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R3가 수소, 메틸, 에틸 또는 클로로인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R4가 수소 또는 메틸인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R5a 및 R5b가 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R5a 및 R5b는 서로 연결되어 사이클로프로필을 형성하는, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R6가 수소 또는 플루오로인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 R7이 수소, Br, 피페라지닐, 디아제파닐, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, -NH-페닐, -NH-사이클로펜틸, -NH-피페리디닐, -NH-피롤릴, -NH-티오페닐, -NH-피라졸릴, -NH-이속사졸릴, -NH-옥사디아졸릴, -NH-티아디아졸릴, -NH-피리디닐, 또는 -NHC(O)-피라졸릴인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R8이 수소, 플루오로, 클로로, 또는 피라졸릴인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 Rm이 메틸(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 메톡시, 설포닐, 아미노, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, 다이플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 카바모일, 카르복실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐(이 때 수소는 경수소 또는 중수소임), 벤질, 티오페닐, 퓨라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 테트라하이드로퓨라닐이고,
    상기 Rn이 메틸, 에틸, 메틸설포닐, 메톡시, 플루오로, 클로로, 요오도, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 카바모일, 카르복실, 아세틸, 페닐, 벤질, 옥시도, 또는 메틸카르복실-(8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)-에틸인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R9이 수소, 플루오로 또는 클로로인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 상이 R10이 수소 또는 플루오로인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [1] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [2] 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [3] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [4] (S)-8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [5] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [6] 8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [7] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [8] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [9] N-(3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [10] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [11] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [12] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [13] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [14] N-(3-브로모-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [15] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(페닐아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [16] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(피리딘-4-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [17] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [18] 8-사이클로펜틸-N-(3-((4-(디메틸아미노)페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [19] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-(메틸설포닐)페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [20] N-(3-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [21] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-플루오로페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [22] N-(3-(1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린 -6-카르복스아미드,
    [23] N-(3-(1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [24] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [25] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [26] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [27] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [28] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [29] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [30] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [31] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [32] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [33] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((2-메톡시페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [34] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((3-메톡시페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [35] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-메톡시페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [36] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-메톡시페닐)아미노)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [37] N-(3-(1-(3-카바모일페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [38] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(이소티아졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [39] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(퓨란-2-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [40] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(티오펜-3-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [41] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [42] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [43] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [44] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [45] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [46] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [47] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [48] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(5-요오도피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [49] 3-(4-(3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
    [50] N-(3-(1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [51] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [52] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [53] N-(3-(1-(4-카바모일페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [54] 4-(4-(3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조산,
    [55] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [56] 8-사이클로펜틸-N-(2-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [57] 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [58] N-(3-(1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [59] N-(3-(1-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [60] 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [61] 2-클로로-8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [62] (S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염,
    [63] (S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [64] 벤질 (R)-2-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    [65] (R)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염,
    [66] (R)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [67] (S)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [68] (R)-N-(3-플루오로벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-2-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [69] 벤질 4-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트,
    [70] N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염,
    [71] N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [72] 벤질((6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)메틸)카바메이트,
    [73] 8-(아미노메틸)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [74] N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [75] 벤질 3-(6-((3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    [76] N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(피롤리딘-3-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드 염산염,
    [77] 8-(6,6-다이플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린- 6-카르복스아미드,
    [78] 8-(바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [79] N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [80] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [81] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [82] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [83] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [84] (E1, E2) 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [85] (R)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(테트라하이드로퓨란-2-일)-7H-퓨린-6- 카르복스아미드,
    [86] (R)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-옥소사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [87] N-(3-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [88] (S)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-옥소사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [89] N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(테트라하이드로퓨란-3-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [90] (R)-8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [91] (S)-8-사이클로펜틸-N-(1-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드
    [92] 8-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [93] 2-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복스아미드,
    [94] 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)펜에틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [95] 8-사이클로펜틸-N-(2-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [96] 8-사이클로펜틸-N-(4-플루오로-3-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [97] 8-(3,3-디메틸사이클로부틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [98] 8-(6,6-다이플루오로스파이로[3.3]헵탄-2-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [99] 8-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린- 6-카르복스아미드,
    [100] N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(스파이로[3.3]헵탄-2-일)-7H-퓨린-6- 카르복스아미드,
    [101] N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [102] (A, B) N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-플루오로사이클로부틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [103] (A, B) 메틸 3-(6-((3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)사이클로부탄카르복실레이트,
    [104] N-(3-클로로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [105] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [106] 3-(6-((3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)카바모일)-7H-퓨린-8-일)사이클로부탄카르복실산,
    [107] 2-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미드,
    [108] 8-사이클로펜틸-N-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [109] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [110] (A, B) N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(3-플루오로사이클로펜틸)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [111] N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-8-(스파이로[2.3]헥산-5-일)-7H-퓨린-6- 카르복스아미드,
    [112] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-N-메틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [113] 8-(바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린- 6-카르복스아미드,
    [114] 8-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린- 6-카르복스아미드,
    [115] 8-(바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린- 6-카르복스아미드,
    [116] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [117] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [118] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [119] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [120] N-(3-((1H-피라졸-3-일)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [121] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(이속사졸-3-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [122] N-(3-((4-시아노페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [123] N-(3-(1-(4-아세틸페닐)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [124] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [125] N-(3-(1'-벤질-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [126] N-(3-((4-카바모일페닐)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [127] 에틸 4-((3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조에이트,
    [128] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1'-메틸-1'H-[1,4'-바이피라졸]-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [129] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [130] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(티오펜-3-일아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [131] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [132] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [133] 4-((3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)아미노)벤조산,
    [134] N-(3-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [135] 8-사이클로펜틸-N-(3-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [136] N-(3-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [137] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1,4-디아제판-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [138] 8-사이클로펜틸-N-(3-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [139] N-(3-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤질)-8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [140] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [141] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(티아졸-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [142] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [143] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(1-옥시도티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [144] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [145] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-페닐-d 5-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [146] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [147] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [148] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-(1-(페닐-d 5)-1H-피라졸-4-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [149] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-(4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [150] 메틸 2-(8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)-3-(4-(4-(3-((8-사이클로펜틸-7H-퓨린-6-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)페닐)프로파노에이트,
    [151] 8-사이클로펜틸-N-(3-플루오로-5-((1-(메틸-d 3)-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
    [152] 8-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-N-(3-플루오로-5-((1-(메틸-d 3)-1H-피라졸-4-일)아미노)벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 및
    [153] 8-(사이클로펜틸-2,2,3,3,4,4,5,5-d 8)-N-(3-플루오로-5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일 )벤질)-7H-퓨린-6-카르복스아미드.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 포함하는 HIF-1α(Hypoxia-inducible factor 1 alpha) 또는 VEGF(Vascular endothelial growth factor) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 HIF-1α 또는 VEGF 관련 질환의 예방 또는 치료가 신생 혈관 억제에 의한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 신생혈관 억제가 HIF-1α 발현 억제 또는 VEGF 발현 억제에 의한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 HIF-1α 또는 VEGF 관련 질환이 뇌졸중, 뇌간신경교종, 소뇌성상세포종, 대뇌성상세포종, 뇌실막종, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 난소암, 직장암, 대장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 피부암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁암, 질암종, 음부암종, 호지킨병, 구강암, 전립선암, 고환암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 세장세포암종, 신장골반암종, 수모세포종, 신경모세포종, 뇌종양, 중추신경계 종양, 흑색종, 비소세포폐암, 림프종, 비호지킨림프종, 암, 자궁경부암, 갑상선암, 혈액암, 신세포암, 간세포 암, 전이성 암, 혈관종, 화농성 육아종, 카포시 육종, 혈관내피종, 고형 종양, 여포낭종, 자궁내막증, 자궁 경화증, 난소 고혈압, 난소 과활성, 자궁 기능장애, 사마귀, 흉터 켈로이드, 알레르기성 부종, 죽상 동맥 경화증, 복막 경화증, 심장 기능장애, 근위축성 측삭 경화증, 비만, 류마티스 관절염, 활막염, 뼈와 연골 파괴, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골수염, 판누스막 성장, 간 섬유증, 폐섬유증, 섬유화증, NASH (non-alcoholic steato hepatitis), 폐렴, 천식, 비염, 폐 고혈압, 허혈성 급성 신손상, 사구체신염, 당뇨성신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관장, 기관이식거부, 신사구체병증, 염증신경퇴행성 질환, 니코틴 중독관련 혈관질환, 만성 신장 질환, 미숙아 망막병증, 당뇨망막병증, 각막이식거부, 허혈성 망막병증, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 켈로이드, 상처과립화, 혈관접착, 자가면역질환, 혈관 섬유종, 후수정체 섬유증식증, 백내장, 녹내장, 황반변성, 노인황반변성, 각막 혈관 신생, 망막 혈관 신생, 맥락막 혈관 신생, 안구내 혈관 신생, 신생혈관성 녹내장, 신생혈관성 황반변성, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 망막세포종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 횡문근육종, 조직육종, 염증, 각막궤양, 증식성 유리체 망막병증, 간경변, 천식, 치근막 질환, 알레르기성 피부염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 갑상선염, 그레이브스 안와병증, 백혈구연화증, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈성, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 및 베체트 장염으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 HIF-1α 또는 VEGF 관련 질환이 신생 혈관성 안질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 신생 혈관성 안질환이 각막 혈관 신생, 망막 혈관 신생, 맥락막 혈관 신생, 안구내 혈관 신생, 신생혈관성 녹내장, 증식성 당뇨병성 망막증, 신생혈관성 황반변성 또는 미숙아 망막병증으로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 신생 혈관성 안질환이 황반변성인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
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