JPS59116274A - 糖尿病合併症治療用のスピロ−３−ヘテロ−アゾロン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は糖尿病により起こる特定の慢性合併症たとえば
糖尿病性の白内障、網膜症および神経障害の治療に有用
である新規なスピロ−６−ヘチロアゾリジンジオン、該
化合物を含む薬剤組成物、ならびにこれらの化合物の使
用方法に関する。

これまで、より有効な経口用抗循尿病薬を得るために種
々の試みがなされてきた。一般にこれらの努力は新規な
有機化合物、特にスルホニル尿素の合成、および経口投
与した際にこれらが血糖水準を実質的に低下させる能力
の測定を伴うものである。しかし、有機化合物が糖尿病
の慢性合併症、たとえば糖尿病性の白内障、神経障害お
よび網膜症を予防または軽減する作用についてはほとん
ど知られていない。米国特許第３，８２１，３８６号明
細書には１．ろ−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ、ｇ〕−
イソキノリン−２（３Ｈ）−酢酸およびそれらの誘導体
などのアルド−ス還元酵素抑制薬がこれらの状態の治療
に有用であると述べられている。

米国特許第４，１１７，２３０には特定のヒダントイン
類をアルド−ス還元酵素抑制薬として糖尿病合併症の治
療に用いることが教示されている。この種のアルド−ス
還元酵素抑制薬は、ヒトその他の動物においてアルド−
ス（たとえばグルコースおよびガラクトース）から対応
するポリオール（たとえばソルビトールおよびガラクチ
トール）への還元の制御について主として関連をもつ酵
素であるアルド−ス還元酵素の活性を抑制することによ
り機能する。これにより、ガラクトース血症患者の水晶
体にガラクチトールが、また種々の糖尿病患者の水晶体
、末梢神経索および腎臓にソルビトールが不都合に蓄積
するのが阻ｒ）され、あるいは減少する。従ってこの種
の化合物はアルドース還元酵素抑制薬として、特定の慢
性糖尿病合併症（脂性のものを含む）を制御するために
価値がある。当技術分野においては、水晶体中にポリオ
ールが存在することにより白内障が生じ、同時に水晶体
の透明展が失われることが知られているからである。

本発明の化合物は、次式 〔式中Ｕは酸素原子、イオウ原子であるか、または水素
、原子も［２（は１〜４個の炭素原子をもつアルキル基
により置換された窒素原子であり；ｎは０または１であ
り；Ｒは水素原子、または１〜４個の炭素原子をもつア
ルキル基であり；Ｗはカルボニル基−またはヒｌ−”ロ
キシメテレン基であり；Ｘは水素原子、奨素原子、塩素
原子、ヨウ素原子、１〜４個の炭素原子をもつアルキル
基、ジメチルまたは（ＣＨ２）！ｎＱ（ここでｍは１ま
たは２でありＱはフェニル基またはハロフェニル基であ
る）であり、ただしＸがジメチルである場合、ｎは１で
あり；Ｙは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフ
ルオルメチル基、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ
基、または１〜４１向の炭素原子をもつアルキル基であ
り；２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフル
オルメチル基、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ基
、または１〜４個の炭素原子をもつアルキル基であり、
ただしＹまたはＺの一方がニトロ基である場合、他方は
水素原子である〕の化合物またはそれらの薬学的に受容
できる塩である。

本発明に包含されるものは、Ｕが酸素原子であリ、特に
その際ｎが１であり、殊にその際Ｗがカルボニル基であ
る化合物である。好ましい化合物は、Ｒが水素原子であ
り、好ましくばＸがメチル基、Ｙがフッ素原子、そして
２が水素原子であるものである。

本発明にはＵが水素原子により置換された窒素原子、ｎ
が１、Ｗがカルボニル基、そしてＲがアルキル基、特に
Ｒがメチル基である化合物も包含される。好ましいもの
は、Ｘがメチル基であり、好ましくはその際Ｚが水素原
子であり、より好ましくばＹがフッ素原子である化合物
である。

本発明に包含される一群の化合′吻は、Ｕが水素原子に
より置換された窒素原子、ｎが０であるものである。こ
の群においてＷはカルボニル基であってよく、好ましく
はＸおよびＺは水素原子であり、Ｙは水素原子またはフ
ッ素原子である。Ｗはヒドロキシメチレン基であっても
よく、好ましくばＸおよび２はそれぞれ水素原子であり
、Ｙは水素原子またはフッ素原子である。

本発明に包含される他の一群の化合物は、Ｕが水素原子
またはアルキル基（好ましくはメチル基）により置換さ
れた窒素原子であり、ｎが１であるものである。Ｗはカ
ルボニル基であってよく、好ましくばＸは水素原子であ
る。好ましい化合物ばＹおよび２が水素原子であるもの
、Ｙがフッ素原子、Ｚが水素原子であるもの、ならびに
Ｒが水素原子であるプラスの旋光性をもつそれらのエナ
ンチオマーである。また好ましくはＸは臭素原子である
。好ましい化合物は、ＹおよびＺがそれぞれ水素原子で
あるものである。さらに、好ましくばＸはメチル基であ
る。好ましい化合物は、Ｙおよび２がそれぞれ水素原子
であるもの、ならびにプラスの旋光性をもつそれらのエ
ナンチオマーである。さらにまた、Ｘはジメチルであっ
てもよい；好ましくばＹは塩素原子、２は水素；訃子で
ある。

またＷはヒドロキシメチレン基であってもよく、好まし
くはＸは水素原子であり、さらに好ましくはＹは水素原
子またはフッ素原子であり、２は水素原子である。さら
に、好ましくはＸはメチル基Ｙはフッ素原子、そしてＺ
は水素原子であり、プラスの旋光性をもつそれらのエナ
ンチオマーも好ましい。

特許請求の範囲に記載された化合物の光学活性異性体の
混合物、および一部もしくは完全に光学分割された異性
体の双方が本発明の範囲に含まれる。

同様に本発明には、薬学的に受容できろキャリヤーもし
くは希釈剤、および式Ｉの化合物を含む薬剤組成物が包
含される。好ましい組成物は、Ｕが水素原子により置換
された窒素原子、ｎが１、Ｒが水素原子、Ｗがカルボニ
ル基、Ｘおよび２が水素原子、Ｙがフッ素原子であり、
この化合物がプラスの旋光度をもつエナンチオマーであ
る組成物である。同様に好ましい組成物は、Ｕが水素原
子（心より置換された窒素原子、ｎが１、Ｒが水素原子
、Ｗがカルボニル基、Ｘがメチル基、セしてＹがフッ素
原子であり、より好ましくはこの化合物がプラスの旋光
性を示すエナンチオマーであるものである。

さらに本発明は、糖尿病患者に有効量の式１の化合物を
投与することによりなる、糖尿病患者を糖尿病に伴う合
併症につき治療する方法を含む。

好ましい方法は、ｎが１、Ｗがカルボニル基、Ｒが水素
原子、ＸおよびＺが水素原子、Ｙがフッ素原子であり、
この化合物がプラスの旋光性を示すエナンチオマーであ
るものである。同様に好ましいものは、ｎが１、Ｗがカ
ルボニル基、Ｒが水素原子、Ｘがメチル基、２が水素原
子、そしてＹがフッ素原子であり、より好ましくはこの
化合物がプラスの旋光性を示すエナンチオマーである方
法である。

本発明には次式 （式中 ｎは０または１であり； Ｒは水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基であり：そして Ｙは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオル
メチル基、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ基、ま
たは１〜４個の炭素原子をもつアルキル基である） の化合物も包含される。

好ましいものはｎが１であり、特にＲが水素原子であり
、殊にＹがフッ素原子である化合物である。

ｎが０である式Ｉのスピロ化合物（ＩＡ）に番号を付け
る方式は下記に示すとおりである。

ＩＡ これらの化合物（ＩＡ）ば６／−Ｙ　−ａ／　　またば
５’−Ｚ　−２’−Ｘ−スピロ〔イミダゾリジン−、オ
キサゾリジン−またはチアゾリジン−４，１′−インダ
ン〕２，５−ジオン誘導体である。

ｎが１である式Ｉの化合物（ＩＢ）に番号を付ける方式
は以下のとおりである。

ＩＢ これらの化合物は、Ｗがヒドロキシメチレン基である場
合４′−ヒドロキシ−７’−Ｙ　−６’　　または５’
−ｚ　−３’−ｘ−スピロ〔イミダゾリジン−、オキサ
ゾリジンーまたはチアゾリジン−４，１’−１’　。

２′、６′−４′−テトラヒドロナフタレン）２．５−
ジオンである。Ｗがカルボニル基である場合、これらの
化合物は７’−ｙ　−６’　　またはｓ／−Ｚ−ｚ、ｔ
−Ｘ−スピロ〔イミダゾリジン−、オキサゾリジン−ま
たはチアゾリジン−４，１′−６’Ｈ−１’、２’−ジ
ヒドロナフタレン−４′−オン１２．５−ジオンである
。

式Ｉの化合物は２種の合成法（ＡおよびＢ）（ＵはＮＨ
であ７．）により製造できる。合成法人の出発物質は１
−インダノンおよび１−テ）・ラロン（Ｖｌ）である。

１−インｌノンは周知の化合物であり、文献に示されて
℃・ないこれらの出発物質１−インダノン類は既知の化
合物を製造するために用いられるものと同等な経路によ
り製造できる。

１−インダノン類を製造するために用υ・られる特に有
用な経路は、ヒドロ桂皮酸誘導体の閉環によるものであ
る。これらの中間体は桂皮酸誘導体の水素添加により製
造され、桂皮酸誘導体は適宜なベンズアルデヒド誘導体
をマロン酸と縮合させたのち脱カルボキシル化すること
により製造される。

代表的な方法はＲ，フークスおよび、ｊＡ−カビ０ニー
トの方法［Ｊ−○ｒｇ−Ｃｈｅｍ　、、ろ１．１５２４
−６（１９６６））である。

適宜な置換様式をもつ出発物質ベンズアルデヒド類は既
知の化合物である。適宜なベンズアルデヒド類を用いて
希望する１−インダノン類（Ｖｌ）　ヲ製造することが
で診る。

１−テトラロン類も周知の化合物であり、文献［記ｆｆ
ｌ　サれていない出発物質１−テトラロン類は既知の化
合物を製造するために用いられるものと同等の経路によ
り製造できる。

１−テトラロン類を製造するために用いられる特に有用
な経路は、適宜な４−フェニル酪酸類の閉環を採用した
り、ＪフィーザーおよびＡ−Ｍ−セリグマンの方法［Ｊ
、Ａｍｅｒ−Ｃｈｅｍ−８ｏｃ　、　、　　６０゜１７
０−６（１９３８）’：ｌである。これらの酸はろ一ベ
ンゾイルプロピオン酸類のクレメンソン還元により製造
できる。適宜な置換様式をもっ６−ベンゾイルプロピオ
ン酸類は既知であり、文献記載の方法により、またはの
ちに論じる方法に従って製造できる。これらの酸は合成
法人に用いられる１−テトラロン類の前駆物質である。

あるいは合成法Ｂの採用によりこれらの同じ酸中量体か
ら異なる置換様式をもつ式Ｉの最終生成物が得られる。

ろ−ペンゾイルプロヒ０オン酸類に至る特に有用な経路
は、ベンズアルデヒド誘導体をシアン化カリウムの存在
下にジメチルホルムアミド中でアクリロニトリルまたは
α−置換アクリロニトリルと縮合させてろ一ベンゾイル
プロピオニトリルを生成させ、次いでこれを濃鉱酸（た
とえば堵酸）中で加水分解して対応する６−ベンゾイル
ゾロピオン酸にすることな含む。

この縮合工程に関する代表的な方法は、Ｈ，ステルター
およびＭ、シュレッグの方法ＣＧ’ｏｅｍ。

Ｂｅｒ　、、　１０７．２１Ｏ−１４（１９７４）　’
］である。

２位において水素原子以外のものにより置換された６−
ベンゾイルゾロピオン酸から合成法Ａによる最終生成物
テトラヒドロナフタレンの合成に際し有用なろ−ばンゾ
イルプロピオン酸類が得られることは認識されるであろ
う。

３−ｆｍ−３−ベンゾイルゾロピオン酸は合成法Ａによ
り式ＩＬｆ）母終生成物テトラヒドロナフタレンを製造
する際にも有用である。文献に記載されていないろ一置
換−３−−くンゾイルプロビオン酸はＦ、Ｊ、　　マツ
クエボイおよびＧ、Ｒ，アレンｅジュニアの方法［Ｊ−
Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ　、　、　３８．　ｄＯＡ４−４８（
１９７３）　〕により既知の化合物を製造するために用
いられるものと近似する方法により製造できる。

２位において水素原子以外のものにより置換された６−
ベンゾイルゾロピオン酸から合成法Ｂによる最終生成物
テトラヒドロナフタレンの合成に有用なろ−ベンゾイル
プロピオン酸類が得られることは認識されろであろう。

この経路は置換されたペンズアルナヒｌ’を容易に入手
できろため、またα−置換アクリロニトリル（水素以外
のＸ）たとえばノタクリロニトリルが市販されているか
またはＲ、Ｂ　−ミラーおよびＢ、Ｆ−スミスの一敗法
［Ｓｙｎ　−Ｃｏｍｍ　、　、　４１ろ−１７（１９７
ろ）］により製造できるため、特に有用である。２−ｆ
＆：換−ろ−ばンゾイルプロピオン酸もこの経路を使用
することにより製造でざる。

６−ベンゾイルゾロピオン酸類は既知の置換されたノロ
ムベンゼンからも製造できる。ブロムベンゼン誘導体を
グリニヤール試薬に変え、次（・でカドミウム試薬に変
え、これをコノ・り酸の半・酸ハロゲン化物、半エステ
ルと反応させて、６−ベンゾイルプロピオン酸のエステ
ルを得る。このエステルを次いで塩基性加水分解により
解離させて遊離酸にする。

この方法は、Ｘがジメチルである最終生成物テトラヒド
ロナフタレンの製造に特に有用である。

たとえばα、α−ジメチルサクシネートをＣ，Ｃ，プラ
イスおよびＴ、パッドパナタン（Ｔ　−Ｐａｄｍａｎａ
　ｔｈａｎ　）の方法［Ｊ−Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ　、　、
　３０．２０６４−６７　（１９６５）’］に従ってβ
−カルポメトキシイソバレリルクロリト−（Ｘがジメチ
ル）に変えることができる。

この酸塩化物を各種のブロムばンゼン誘導体と反応させ
てろ、ろ−ジメチルー３−置換ペンゾイルプロピオン酸
を得ることができる。これらの誘導体を合成法Ａに用い
てＸがジメチルである最終生成物テトラヒドロナフタレ
ン類を得ることができる。

ろ−ベンゾイルプロピオン酸類の製造に有用な方法は、
ベンゼン誘導体をり、Ｆ−フイーザーおよ７ＪＥ、Ｂ７
−、、（スベルグの一般法［Ｊ　−Ａｍｅｒ−Ｃｈｅｍ
−３ｏｃ　＋　、　５８．２ろ１４（１９３６）ｌ：］
Ｋ従って直接に６−ベンゾイルプロピオン酸類に変える
フリーデル−クラフトアシル化である。生成物の性質は
、ベンゼン環中の置換基ＹおよびＺの直接作用、ならび
にＸが水素原子以外のものである場合その性質の双方に
より決定されるであろう。Ｘがジメチルである場合、生
成するベンゾイルプロピオンｉｔ［ｔは）ｘｅｍ−ジメ
チル部分がケ）・ンカルボニル基以外のカルボニル基に
隣接しているものである。従って、ａｓ’−ジメチルコ
ハク酸無水物を用いてろ一ベンゾイルー２，２−ジメチ
ルプロピオン酸類を製造することかでき、これを合成法
已によりＸがジメチルである最終生成物干トラヒドロナ
フタレン類に変えることができる。

ろ−ペンゾイルプ白ピオン酸類の有用性を高めるために
有用な方法は、最初に形成されたろ−ベンゾイルプロピ
オン酸類のケトンカルボニル基をＡｌＣｌ３との錯体形
成により強力な吸電子基に変えることを伴うものであり
、これによりＡｌＣｌ３と錯結合したカルボニル基のメ
タ位において芳香環をハロゲン化することができる。

この方法はろ、ろ−ジメチル−６−（４−置換ベンゾイ
ル）プロピオン酸を６，４−ジ置換ベンゾイル誘導体に
変えるために特に有用である。これらを合成法Ｂ　［よ
り６’、７’−ジ置孕テトラヒドロナフタレンに変える
ことができる。

６−ベンゾイルプロピオン酸類の製造に有用な他の方法
は、ヨウ化アリールたとえば市販のヨードベンゼン誘導
俸から製造されたアリールグリニヤール試薬をシリル化
されたγ−ブチロラクトンと反応させ、次いで酸化する
ことよりなる。

２−ベンゾイル酢酸類およびそれらのエステル誘導体は
、ジヒドロインデン系最終生成物を得るための出発物質
として有用である。

式■の化合物は、Ｕが水素原子により置換された窒素原
子（ＮＨ）もしくは低級アルキル基により置換された窒
素原子（Ｎ−Ｒ）（たとえばＮ−Ｃ）Ｉ３）、酸素原子
（０）またはイオウ原子（Ｓ）である式Ｈの対応する化
合物に変えることができる。合成法Ａにおいて、式Ｈの
化合物の製造は既知である（米国特許第４，１１７，２
３０号（Ｕ＝ＮＨ）を参照されたい）０Ｕ＝ＮＲである
式Ｈの化合物の製造は式■の化合物カラ、ラインハルト
・スタージス、へＩＪ　　Ｒ，ハワード・ジュニアおよ
びパウルＲ，ケルバウ記述の方法（Ｊ−Ｏｒｇ−Ｃｈｅ
ｍ、、　１９８２．４７．４０８１−５）に従ってクロ
ルスルホニルイソシア、？、−トヲ式ｖｉの化合物とア
ミン（８２Ｎｆ（）とのカルボキシイミン付加物と反応
させることにより行われる。

Ｕが酸系原子である式１の化合物は、合成法ＡまたはＢ
によりＵが１４Ｈであるものと同様な様式で製造できる
。もちろんオキサゾリジン環（Ｕが酸素原子）を形成さ
せるためにカルボニル前駆体（ＶＩまたはＩＶ　）と共
に用いろ試薬は、ヒグントイン環（ＵがＮＨ）を形成さ
せるために用いる試薬と異なる。Ｕが酸素原子である式
■の化合物は既知であるが、または対応する１−テトラ
ロン類またば１−インタリンＸ（Ｖｌ）から米国特許第
４．２２６，８７５号明細書に記載の方法により製造で
きる。特定のスピロオキザグリジノン類の合成は１（−
ｃ−シュヌールらのジャーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー、２５．１４５１−４（１９８２）に記載
されている。

これら式Ｈの化合物を約０〜６０℃、好ましくは約２５
℃で、後続のハロゲン化反応を妨げない非反応性ハロゲ
ン化浴剤（たとえばクロロホルム）中において、Ｎ−ジ
アルキルシリル基および〇−ジアルキルシリル基をもつ
パーフルオルカルボキシルイミン（たとえば１ＶＪ−ジ
メチルシリル−Ｏ−ジメチルシリルパーフルオル酢酸イ
ミン）（イミド窒素の保護基として作用′１−る）と反
応させろ。

その場でのハロゲン化は、好ましくは分子状ハロゲンた
とえば臭素、塩素またはヨウ累、より好ましくは臭素を
用いて行われろ。たとえば臭素を用いてその場で約２５
〜１００℃の温度範囲好ましくは約６０℃で臭素化を行
うと、４′−ノロム誘導体ＩＩＩが得られる。

この４’−ハロ誘導体１１１Ｙ、ＴＩ　Ｈ１ｉｌＩｉ５
　間約１〜７、好ましくは約４をもつ水中で、温度範囲
約０〜６０°Ｃ１好ましくは約２５℃において加水分解
する。得うれるアルコールＩ（Ｗはヒドロキシメチレン
）を、いずれかの適宜な酸化剤たとえば三酸化クロムを
用いて酢酸中で約０〜６０　’Ｃ１好ましくは約２５℃
においてさらに酸化する。

Ｗがカルボニル基であり、Ｘが水素原子である式■の化
合物をハロゲン化し、α−ハロケトン（Ｘがハロゲン原
子）を形成させることができる。

このハロゲン化は分子状ハロケ／　（Ｂ　ｒ　２、Ｃ１
２、■２）を用いて適切な溶剤、たとえば１〜６個の炭
素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ低級カル
ボン酸（より好ましくは酢酸）中で鉱酸触媒たとえば臭
化水素酸を用いて、約０〜１００℃、好ましくは２５〜
８Ｄ’Ｃで行うことができる。

あるいは、Ｘがハロゲン原子であり、Ｗがカルボニル基
である式１の化合物を、合成法Ａにおける■から１１１
への変換に関して先きに述べたようにまず非反応性ハロ
ゲン化溶剤（たとえばクロロホルム）中でＮ　−）、　
ＩＪアルキルシリル基およびｏ−トリアルキルシリル基
ヲモつパーフルオルカルボキシルイミン（たとえばＮ−
トリメチルシリル−０−ト＋）メチルシリルパーツ・ル
オル酢酸イミン）で処理したのち希望する分子状ハロゲ
ンと反応させることにより、上記式１の化合物をハロゲ
ン化してＸをハロゲン原子にすることができる。

あるいは、ＵがＮＨである式Ｉの化合物に関しては合成
法Ｂを用いることができる。対応するばンゼにγ−オキ
ソ酸ＩＮ既知であるか、または既知の化合物に関して記
述されたものと同等な方法により製造できる）′？：水
溶液たとえば水または水性アルコール混合物（たとえば
水−エタノール）中でｐＨ約９〜１０、好ましくは１０
、温度師間約５０〜１００℃、好ましくは約７０℃でア
ンモニウム塩（たとえば炭酸アンモニウム）およびアル
カリ金属シアン化物（たとえばシアン化ナトリウムまた
はカリウム、好ましくはシアン化ナトリウム）と反応さ
せて、式Ｖ（ＵがＮＨ）の化合物を得る。

得られる縮合反応生成物Ｖを１００〜２００℃の温度範
囲、好ましくは約１５０℃で強ルイス酸たとえばポリリ
ン酸と反応させてＩを得る。あるいは濃硫酸（６〜９Ｍ
、好ましくは９Ｍ）を約６０〜１８０°Ｃ１好ましくは
約１２０°Ｃで用いる三塩化アルミニウム、塩化鉄（ｍ
）などを用いることもできる。

Ｗがカルボニル基である式１の化合物は慣用される各種
還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、アルミニウムイソプロペキシドなど
のいずれを用いても還元することができる。水素化アル
ミニウムリチウム関連誘導体に関して好ましい溶剤は水
酸基を有しない溶剤、たとえばエーテル、ジオキサンま
たはテトラヒドロフランであり、好ずしい温度は約−６
０〜２５℃、好ましくは約Ｏ０Ｃである。水素化ホウ累
ナトリウムおよび関連する誘導体に関して好ましい溶剤
は低級アルコール系の水酸基な有する溶剤、たとえばメ
タノールまたはエタノールであり約０〜６０℃、好まし
くは約２５℃で用いられる。

アルミニウムイノプロポキシドによる還元に関して好ま
しい溶剤はインプロピルアルコールであり、還流温度で
副生物アセトンの緩除な蒸留下に用Ｃ・られる。

さらに合成法Ｂに従って製造されたＷがカルボニル基で
あり、Ｘが水素原子である式Ｉの化合物をもちろん前記
と同じ方法によりα−ノ・ロケトンに変えることができ
る。

合成法人 ↓Ｈ２０ 】　　　　　　　　　　　　　　Ｉ 合成法Ｂ １　（Ｗ＝ＧＯ１Ｘ＝Ｂｒ　−Ｃ＃　ｏｒ　Ｉ）あるい
はＵが酸素原子である式Ｉの化合物も合成法Ｂにより製
造することができろ。対応するベンゼン−γ−オキソ酸
■（既知であるか、または既知の化合物に関して記述さ
れたものと近似する方法ｊてより製造することができろ
）を米国特許第４．２６７．６４２号明細書に記載され
た一般法に従ってシアン化トリアルキルシリル（Ｒ’　
）３８１ＯＮ　（ここでＲ′は低級アルキル基である）
と反応させ、シアン）　ＩＪアルキルシリルオキシ誘導
体を形成させろ。

ＵがＳである式Ｉの化合物は合成法Ａおよび已により、
ＵがＮＨである式Ｉの化合物を製造するために採用した
ものと同様な方法で製造できる。

ＵがＯである式Ｉの化合物を製造する際の中間体である
シアノトリアルキルシリルオキシ誘導体の製造法を利用
する。これらのシアノトリアルキルシリルオキシ誘導体
を同様な方法によりＵがＳである構造式■のチアゾリジ
ンジオン中間体（合成法人）およびＵがＳである構造式
マの中間体（合成法Ｂ）に変えることができる。

ＵがＳである構造式■の中間体（合成法人）およびＵが
Ｓである構造式Ｖの中間体（合成法Ｂ）はＵがＮＨであ
るものに関して先きに述べたように構造式Ｉの最終生成
物に変えられる。

式Ｉの化合物のスピロ複素環中の酸性水素原子のため、
常法により薬学的に受容できる陽イオンと共に塩を形成
づ−ることができる。たとえはこれらの塩は、式Ｉの化
合物を希望する薬学的に受容できる陽イオンの水性溶液
で処理し、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固
させることにより容易に製造できる。あるい（４式Ｉの
化合物の低級アルコール溶液を希望する金属のアルコキ
シドと混和し、次いで溶液を蒸発乾固させることができ
る。この目的に通した薬学的に受容できる陽イオンには
アルカリ金属陽イオン（たと、えばカリウムおよびすト
リウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩（た
とえば低級アルカノールアンモニウム）、ならびに薬学
的に受容できる有機アミンおよびアルカリ土類金属陽イ
オン（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）が含ま
れるが、これらに限定されるものではない。

本発明の説明および特許請求の範囲において薬学的に受
容できる塩という語を用いることにより前記のように酸
付加塩および適宜な陽イオンと共に形成さ才ｔだ塩の双
方を包含するものとする。

同様に本発明の範囲に含まれるものは、インビボで代謔
されて式ＩＡまたはＩＢの化合物になる誘導体である。

特に式ＩＡおよびＩＢの１位の酸性Ｎｌ（基を凡−Ｒ基
（Ｒは一般に１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキル基
、好ましくはメチル基である）に変えた誘導体が挙げら
れる。この７腫の化合物は式ＩＡまたはＩＢの化合物を
適切な塩基の存在下にアルキル化剤でアルキル化するこ
とにより製造できる。適切な塩基には、アルカリ金属水
酸化物（たとえば水酸化−Ｊ−１−ＩＪウムもしくはカ
リウム）、炭酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ金属
アルコキシド（たとえば炭−妃すにリウムもしくはナト
リウムエトキシド）、または非プロトン溶剤中のアルカ
リ金属水素化物（たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中の水素化ナトＩＪウム）（温度約Ｏ〜５０℃、好ま
しくは約２５℃）であるが、これらｌ（限定されるもの
ではない。適切なアルギル化剤にはヨウ化メチル、ジメ
チル硫酸、臭化エチルが含まれろが、これらに限定され
るものではない。塩基の不在下で便用できるアルキル化
剤ＬＣはジアゾアルカン、たとえばジアゾメクンが會ま
Ｊする９ 式１ＣＬによびＸ、ｃ）１位の酸性ＮＨ基をＮ−Ｒ基に
変えた誘導体の製造に符に好都合な方法は、式１ａまた
は工。の化合物を乾燥凡Ｎ−ジメチルホルムアミドに浴
解し、１当）１−の水素化ナトリウムを約し１〜５０°
Ｃ１好ましくは約２５°ＧＯ）温度で添加１−ることよ
りなる。発泡が１１−１むすで反応物を攪拌する。１モ
ル当量のアルキル化剤、たとえばハロゲン化低級アルキ
ルまたは硫酸アルキルを滴加し、アルキル化が終了する
まで反応物を攪拌する９好ましいアルキル化剤はヨウ化
メチルであり２５℃におけるこのハロゲン化物との反応
時間は約１時間である１反応物を氷水上に注ぐことによ
り仕上げ処理する。このアルキル化された生成物を、ア
ルキル化された生成物の中性の性質と反対の式Ｉａ　　
またはＩカの出発化合物の酸性な利用すること（（より
出発物質のいずれからも分離することができろ。たとえ
ば実施例２８の化合物は水中で約８．６のｐＫＡをもち
、有機、溶剤（たとえば酢酸エチルまたは塩化メチレン
）と水性塩基溶液の間で粗生成物を分配することにより
未反応の化合物をいずれも除去することができる。アル
キルれた生成物は有機溶剤に可溶性であり、一方未反応
の出発物質は水性塩基に可溶性である。

式１の新規な化合物およびそれらの薬学的に受容できる
塩は糖尿病の慢性合併症、たとえば糖尿病性の白内障、
網膜症および神経障害の治療に際しアルドース還元酵素
の阻害剤として有用である。

本発明の特許請求の範囲おＪ，び説明で用いられる治療
とは、この種の状態の予防および軽減双方を含むものと
ｊろ９これらの化合物は治療を必要とする対象に経口、
非経口および局所を含む各種の慣用される投与経路によ
り投与することができる。

一般に、−れらの化合物は経口的または非経口的に治療
すべき対象の体重１ｋｇ当たり１日につき約０、０５　
〜２５ｍ９、好ましくは約０．　１〜１　０　ｒｖ／ｋ
ｇの用量で投与されるであろう。しかし、治療すべき対
象の状態に応じて必然的に若干の変動が生じるであろう
。投与に責任をもつ者がいずれにしろ個々の対象に適切
な用量を定めるであろう。

本発明の新規な化合物は単独で、または薬学的に受容で
きるキャリヤーと組合わせて、１回または多数回で投与
することができろ９適切な薬学的キャリヤーには不活性
の固体希釈剤または充填剤、焦域の水性溶液および各種
有機浴剤が含まれる。

こうして式Ｉの新規な化合物および薬学的ＶＣ受容でき
るキャリヤーを組合わせることにより形成される薬剤組
成物は種々の投与形態たとえば錠剤、散剤、トローチ、
シロップ剤、注射液などの形で容易に投与される。これ
らの薬剤組成物は所望により追加成分、たとえば矯味矯
臭剤、結合剤、賦形剤などを含有することができる。た
とえば経口、投与のためには、各種の賦形剤たとえばク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシ
ウムを含有する婉剤を各種の崩解剤たとえばデンプン、
アルギン酸および特定のケイ酸塩錯体、ならびに結合剤
たとえばポリビニルピロリトノ、ショ糖、ゼラチンおよ
びアラビアイムと共に用℃・ることもできる９さらに滑
沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウムおよびメルクもしばしば打錠の目的に有用で
ある。同様な型の固体組成物を帖質および硬質充填ゼラ
チンカプセルに充填するものとして用し・ることもでき
る。このために好ましい物質には乳糖および高分子量ポ
リエチレングリコールが含まれる。水性の懸濁剤ないし
はエリキシル剤が経口投与のために望まれる場合は、こ
の中の必須有効成分を各種の甘味剤ないいま矯味矯臭剤
、着色物質な−・しは色素、ならびに所望により乳化剤
ないいま懸濁剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれら
７組合わせたものと組合わせろことができろう非経口投
与のためには、ごま油もしくは落花生油、水性プロピレ
ングリコール中の、または無菌水性溶液中の式Ｉの新規
化合物の溶液を用いることができる。この種の水性溶液
は必要な場合には適切に緩衝化すべきであり、液体希釈
剤はまず十分量の食塩またはグルコースで等強化すべき
である。これらの特定の水性溶液は％に静脈内、筋肉内
、皮下および腹腔内投与に適している。これに関し、用
いられる無菌水性媒智はすべて当業者に周知の標準法に
より容易に得られろ。

式Ｉの化合物は上記のように非経口投与のための水性薬
剤組成物の製造に有利に用いられるだけでなく、眼科用
液剤として適した薬剤組成物の製造にも用いろことがで
きる。この種の眼科用液剤は局所投与により糖尿病性白
内障を治療するために主として関心がもたれ、この方法
でこの種の状態を治療することは本発明の好ましい実施
態様である。たとえば糖尿病性白内障の治療のためには
本発明の化合物を治療を要する対象の眼に通常の製剤実
務（たとえば“レミントンの製剤科学”第１５版、１　
４８８−　１　５０　１頁、マッグ・パブリッシング社
、イーストン、投ンシルベニア州、参照）に従って製造
された眼科用製剤の形で投与する。眼科用製剤は式１の
化合物またはそれらの薬学的に受容できる塩を薬学的に
受容できろ液剤、懸濁剤または軟こう中に約０．０１〜
約１重量％、好ましくは約０．０５〜約０．５％の濃度
で含有するであろう。用いられる特定の化合物、治療す
べき対象の状態などに応じて若干の濃度変化は必然的に
生じると思われ、治療に前任をもつ者が個々の対象に最
適な鑓度を決定するであろう。眼科用製剤は所望により
追加成分、たとえば保存系、緩衝剤、限度調整剤（ｔ、
ｏｎｉｃｉｔｙａｇｅｎｔ）　、抗酸化剤および安定剤
、非イオン性の湿ｙ［力剤または／Ｈ澄剤、増粘剤など
を含有する無菌水浴数の形であることが好ましいであろ
う、適切な保存系には塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、クロルブタノール、チメロサールなどが含
まれろ。適切な緩衝剤には１、ｐＨを約６〜８、好まし
くは約７〜７、５　Ｋ　維持するのに十分な量のホウ酸
、炭酸水素ナトリウムおよび−カリウム、ホウ酸ナトリ
ウムおよび−カリウム、炭酸ナトリウムおよび−カリな
どが含まれる。適切な限度調整剤はデキストラン４０、
テキストランフ０、デキストロース、グリセリン、塩化
カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなど
であり、眼科用液剤に和尚する塩化ナトリウムは０．９
±０．２％のコ唖囲にある。

適切な抗酸化剤オ６よび安定剤には亜硫酸水素ナト１ｊ
ウム、ピロ亜硫酸す１・）ノウム、チオ亜硫酸ナトリウ
ム、チオ尿素などが含まれる。適切な湿潤剤および清澄
剤にはポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロ
キザマ−２８２およびチロキサポールが含まれろ、適切
な増粘剤にはデキストランＡＯ、デキストラン７０、ゼ
ラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチル
セルロース　Ｏ）ロラタム、ホリエチレンダリコール、
ホＩＪビニルアルコール、ポリビニルピロリド９ン、カ
ルボキシメチルセルロースなどが含まれる。眼科用製剤
は治療を要する対象の眼に常法により、たとえば液滴の
形で、または眼科用液剤に眼な浸てことにより局所投与
されろであろう。

慢性の糖尿病性合併症を制御するための薬剤としての本
発明化合物の活性は多数の標準的な生物学的または薬理
学的な試験により判定することができる。適切な試験に
は以下のものが含まれる。

（１１これらが単離されたアルド−ス還元酵素の酵素活
性を抑制する能力を測定する；（２１これらが急性のス
トレプトシトシン処理した、すなわち糖尿病のラットの
坐骨神経および水晶体におけるンルビトール蓄積な低θ
、父させる能力を測定する；（３）これらが慢性のスト
レプトシトシン誘発性糖尿病ラットの坐骨神経および水
晶体においてすでに上昇しているソルビトール水準をも
とに戻す能力を測定する；（４）これらが急性ガラクト
ース面層ラットの水晶体におけるガラクトース形成を阻
止する能力を測定する；（５にれらが慢性ガラクトース
血症ラットにおいて白内障の形成を遅延させ、水晶体混
濁の程度を低下させる能力を測定する；（６にれらが摘
出され、グルコースでインキュベートされたラット水晶
体におけるンルビトール蓄積および白内障形成を阻１ト
する能力な測定する：ならびに（７）こレラが摘出され
、グルコースでインキュベートされたラット水晶体にお
いてすでに上昇しているソルビトール水準を低下させろ
能力を測定する。

本発明を以下の具体例により説明するが、本発明がこれ
らの例の特定の詳＃１に、限定されるものでないことは
理解されるであろう。陽子核磁気共鳴スはクトル（ＮＭ
Ｒ）は６０ＭＨｚ（特に指示しない限り）で、過ジュー
テロジメチルスルホキシド（Ｄ　Ｍ　Ｓ　０−ｄ６）中
の溶液に関して測定され、ピーク位置はテトラメチルシ
ランから下方へのｐｐｍで表わされる。ピークの形状は
以下のように記述する二Ｓ、−重線：ｄ、二重線；ｔ、
三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；６９幅広い。

Ｃ、Ａ　−ｒｅｇ−Ｈ○、はケミカル・アブストラクッ
登録番号である。

実施例１ ６′−ヒドロキシ−スピロ〔イミダゾリジン−４，１’
−インダン１２．５−ジオン スピロ〔イミダゾリジン−４，１′　−インゲン〕２．
５−ジオン（Ｃ０Ａ−ｒｅｇ−ｎｏ−６２５２−９８−
８）（６，０６，９，３０ミリモル）をクロロホルム５
〇−中のビス（トリメチルシリル）トリフルオルアセト
アミｒ７．９５ｍｌ＜　３０ミリモル）および臭素４．
８１６Ｏミリモル）と−緒にし、加熱還流した、１８時
間の反応中に脱色が起こった。反応混合物を２５℃に冷
却し、４５分間の攪拌ののち晶出した固体を戸数し、粗
製の６′−ブロム−スピロ〔イミダゾリジン−４，１′
−インダン〕２，５−ジオン２．４５＆（２９％）を得
た。クロロホルＪ母液からさらに２１８１収率２６％）
が沈殿した。

融点５８〜６５℃、：ｌ（７，１ミリモル）の物質（融
点５８〜６５℃）を水２５罰と合わせてスラリーとなし
た。２２時間の攪拌ののち生成した固体を戸数し、乾燥
させて、表題の化合物０．５：ｌ’（収率ろ３％）を得
た。融点２６０〜２６３℃。

元素分析二計算値（Ｃ□１Ｈ□。Ｎ２０３）：Ｃ，６３
，５５；　　Ｈ，４，６２；　　Ｎ、　１２．８４実測
値：　Ｃ，６０，８４；　　Ｈ，４，７ＣＮ、　１２．
８０実施例２ スぎ口〔イミダゾリジン−４，１′　−インダン−６′
−オン〕２．５−ジオン ６′−ヒトロキヅースピロ〔イミダゾリジン−４，１′
−インダン〕２．５−ジオン（１，２ｇ、５，５ミリモ
ル）を氷酢酸２０プ中の三酸化クロム０．５５０．１５
．５ミリモル）と２５℃において一緒にしたう溶解が起
こると共に反応混合物は濃色となり、温度は３９°Ｃに
上昇しｆ二。１０分後に反応混合物を真空中で濃縮して
ゴム状固体を得た。水と共に摩砕したのち白色固体を戸
別した。固体をテトラヒドロフランに溶解し、濾過し、
Ｆ液を真空中で濃縮して表題の化合物０Ｊ７０！９（収
率６９％）を得た。融点２５６〜２５６℃。

元素分析（％）：ｔｒ算値（Ｃ１１Ｈ８Ｎ２０３）　”
Ｃ，６１，１１；　　Ｈ，３，７３；　　Ｎ、　１２．
９６実測値：　Ｃ，６０，５４；　　Ｈ，４，０２：　
　Ｎ、　１３．０９実施例ろ スピロ〔イミダゾリジン−４，１′　−インダン−６′
−オン〕２．５−ジオン ２．５−ジオキソ−４−フェニル−４−イミダ／リジン
酢ｒ１！（Ｃ，Ａ−ｒｅａ−ｎｏ−６２９８５−０１−
７）をポリ燐酸１５ｍ１に１５０℃で懸ｆ！Ａさせた。

徐々に溶解が起こり、１５０°Ｃで２時間後に反応混合
物を２５℃に冷却し、水１５ｍ／で希釈した。徐々に固
体が生成し、これを沖取し、水洗し、乾燥させ水から再
結晶して表題の化合物０．２１０．９（収率４０％）を
得た。融点２６８〜２７０℃。

元素分析（％）：計算値（Ｃ１□Ｈ３Ｎ２０３　）　：
Ｇ、　６１．１１：　　Ｈ，３，７３；　　Ｎ、　１２
．９６実測値：　Ｃ’、　６０．８９；　　Ｈ，３，８
７；　　邑１２９８実施例４ ６′−ヒドロキシ−６′−フルオル−スピロ〔イミダゾ
リジン−４，１′　−インダン〕２．５−ジオン６′−
フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４，１’−インダ
ン〕２，５−ジオン（ＧＪ−ｒｅｇ−ｎｏ−６６８９２
−３８−、ｉ）（１，１、！９．５ミリモル）をビス（
トリメチルシリル）トリフルオルアセトアミド２．６５
７ｒＬｌ（１０ミリモル）、臭素［］、８１５ミリモル
）および二塩化エチレンろＱ　ｍＡと一緒にし、２．５
時間加熱還流したうこの間に反応混合物は脱色された。

反応混合物を真空中で濃縮して黄褐色油状物となし、こ
れを水１０ＴＩＬｌで希釈した。２５℃で１６時間にわ
たって徐々に固体が生成した。

この物質を戸数し、真空中１００　’Ｃで乾燥させて表
題の化合物ｉ、ｏｇ（収率８５％）を得た。

融点２０９〜２１１°Ｃ 実施例５ ６′−フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４，１′　
−インゲン−６７−オン〕２．５−ジオン ろ′−ヒドロキシ−６フーフルオルースピロ〔イミダゾ
リジン−４，１′−インダン’］２．５−：）オンｃｉ
、ｏ、ｙ、４．２ミリモル）を氷酢酸２５ｍＪ中の三酸
化クロム０．４２４．！？（４，２ミリモル）と−緒に
し、１００℃で１時間加熱した５反応物を真空中で濃縮
して暗色の泡状物となし、水２５７＋１／！を添加した
。固体が生成し、これを戸数して水洗し、メタノール−
水１：１（容積比）中で活性炭により脱色し、メタノー
ル−水１：１から再結晶して表題の化合物０．３０５ｉ
収率６１％）を得た。融点３１０℃（分解）。

元素分析（％）：計算値（Ｃ１□Ｈ７ＦＮ２０３）：Ｃ
，５６，Ａ２：　　Ｈ，３，（Ｎ：　　Ｎ、　　１１．
９（Ｓ実測値：　Ｃ，５５，８５；　　Ｈ，ろ、２２；
　　Ｎ、１２．０６実施例６ ４′−ヒドロキシ−スピロ〔イミダゾリジン−４，１’
−１’、　２’、　３’、　４’−テトラヒドロナフタ
レン１２．５−ジオン スピロ〔イミダゾリジン−４，１’　−１’、　２’、
　３’。

４′−ヒドロナフタレン〕２．５−ジオン（Ｃ０Ａ。

ｒｅｇ−ｎｏ−５７９９８−９６−６）　（４，３３、
！ｉ’、２０ミリモル）を溶剤クロロホルム４０ｍ１中
のビス（トリメチルシリル）トリフルオルアセトイミ）
”　１０．、ｄ　０ｍ１（，４’Ｏ，Ａミリモル）オよ
び臭素３．６９　ｇ（２３，１ミリモル）と２５°Ｃで
一緒にした。このスラＩＪ　−を６０時間攪拌したとこ
ろ、脱色が認められた９反応物をＦ　３１４し、ろ液を
真空中で濃縮して油状物となした。この油状物に水１５
ｍ１を添加し、得られたゴム状固体を２２時間摩砕した
。固体を戸数し、乾燥させて表題の化合物６．６ｇ（収
率８２％）を得たう融点１８０〜１８５６Ｃ 元素分析（％）二計算値（Ｃ１，２Ｈ工。Ｎ２０３）：
Ｃ，６２，０６；　　Ｈ，５，２１；　　Ｎ、　１２．
０６実測値：　Ｃ，６２，０８：　　Ｈ，４，７８：　
　Ｎ、　１２．４６実施例７ スビロ〔イミダゾリジン−４，１’　−３’Ｈ−１’　
、　２’　−ジヒドロナフタレン−４′　−オン〕２．
５−ジオン４′−ヒドロキシ−スピロ〔イミダゾリジン
−４゜１’　−１’、　２’、６′、４′−テトラヒド
ロナフタレン〕２．５−ジオン（１０，０，９，４６，
１ミリモル）を氷酢酸ｓｏ７＋７！中の三酸化クロム４
．３４１４３．４ミリモル）と−緒にし、２５℃で１時
間攪拌した。

反応混合物を真空中で濃縮し、得られた固体を水と共に
摩砕し、戸数し、水洗した。沈殿をイソプロパツールに
溶解し、活性炭で脱色した。溶剤を真空中で除去し、固
体をイソプロパツールから結晶化させて表題の化合物４
．０ｇ（収率４０％）を得た。融点２５６〜２５８℃ 元素分析（％）二計算値（ｃｌ。Ｈ□。Ｎ２０３）：Ｃ
，６２，６０；　　Ｈ，４，３８；　　Ｎ、　１２．１
７実測値：　Ｇ、　６２．８４：　　Ｈ，４，７５；　
　Ｎ、　１２．１５実施例８ スピロ〔イミダゾリジン−４，１’　−３’Ｈ−１’、
　２’−ジヒドロナフタレン−４′　−オン’１２．５
−ジオン２．５−ジオキソ−４−フェニル−４−イミダ
ゾリジンプロピオン酸（Ｃ−Ａ−ｒ＋４−ｎｏ−３０；
＃Ｎ−７２−１　’）　（２，４８ｇ、１０ミリモル）
を濃硫酸２５反中でまず９０℃に１時間、次いで１２０
°Ｃに４５分間加温し、氷２００ｇ上に注いだ。得られ
た固体を′Ｐ取し、真空中１００°Ｃで６０時間乾燥さ
せて、粗生成物１．８！Ｍ（融点ｉＡ４〜１４９℃）を
得た。この物質をインプロパツール溶液から活性炭で脱
色し、イソプロパツールから再結晶して表題の化合物上
１１．！？（収率４８％）を得た。

融点２６１〜２６６°ｃ。

元素分析（％）二計算値（Ｃ１２ＨＩＱＮ２０３）二Ｃ
，６２，６０：　　　Ｈ，４，ろ８；　　　Ｎ、　　１
２．１７実測値：　Ｃ，６２，ろ４：　　Ｈ，４，５１
；　　Ｎ、　１２．Ｌ６実施例 スピロ〔イミダゾリジン−４，１’−３’Ｈ−１’、　
２’−ジヒドロナフタレン−４／−オン〕２．５−ジオ
ン２．５−ジオキソ−４−フエニ、＋１／−４−イミグ
ゾリジンプｏｅオン酸（Ｃ０Ａ−ｒｅｇ＋ｎｏ−３０７
４１−７２−１）（２，４８＆、１０ミリモル）を１５
０°ＣでポＩＪ　ＩＪン酸２５ｍ１に懸濁させた。徐々
に溶解が起こり、１６５分後に反応物を２５℃に冷却し
た。

水（７５７ｄ）を添加し、得られた粗製固体を戸別した
。この固体物質をイノプロ・ξノール中の溶液として活
性炭で脱色し、インプロパツールから再結晶して表題の
化合物４５０ｒｎ＆（収率１７％）を得た。融点２６２
〜２６６℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６）：　１０．９８（ｈ−ｒ、Ｉ
Ｈ）、８．６５（Ａ、ｒ、ｉＨ）、８．Ｃ１３−７，３
０（７′ｎ、　４Ｈ）および３．０７−２．２６（”ｔ
　　”　）　Ｔ）ｐｍ 実施例１０ ７′−フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４，１’−
３’Ｈ−１’、２’−ジヒドロナフタレン−４′−オン
１２．５−ジオン ２．５−ジオキソ−４−１１１−フルオルフェニル−４
−イミダゾリジンプロピオン６２（１，３３ｇ、５ミリ
モル）をポリリン酸１５ｍ１と一緒にし、１５００Ｃに
１．５時間加熱した。反応混合物を０°Ｃに冷却し、水
で希釈した。暗色の固体を戸数し、酢酸エチルと希水酸
化ナトリウム水溶液（ｐＨ８）の間で分配し１こ。酢酸
エチル層’＆１０％水酸化ナト１ノウム水溶液で抽出し
、水層を合わせて活性炭で）ｌ免色し、濃塩酸でｖＩ−
１６にし１こ。水を真望中で蒸発させ、得られた白色固
体を沸騰イソプロノミノールと共に摩砕して塩化′カト
リウムケ除去した。イソプロパツール溶液を濾過し、真
空中で濃縮して表題の化合物１１５■ケ日色泡状物とし
て得た。

Ｎ　ＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｃｒ２　）　　：　　８．５５　
（ｂ　ｓ、　　Ｉ　Ｈ）　、　８．０２　（ｑ。

１）１）、Ｚろ７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｑ、ＩＨ）
、３．１５−２．９６（７７１，ＩＨ）、２．７５−２
．６Ｃｍ、　１Ｈ）および２．Ａ　５−２．’Ｓ（ｍ、
　２Ｈ）ｐｐｍ 実施例１１ ７′−フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４，ｉ／−
３’Ｈ−１’、　ｚ−シヒトロナ；ｙｐ　ｖン−ｄ’　
−オン〕２．５−ジオノ ２．５−ジオキソ−４−ｍ−フルオルフェニル−４−イ
ミダゾリジン・プロピオン酸（６８，５５ｇ、０２６モ
ル）を濃硫酸５００罰と一緒にし、７５〜７７℃に２．
５時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、氷上に
注いで固体を沈殿させ、これを戸別した。この固体をメ
タノール８００７１ｄに溶解し、ダルコロ−６０活性炭
で脱色した。メタノールを真空中で除去したところ固体
が残留し、これをメタノール７５罰と共に摩砕し、戸数
した。

水ろＯ罰で洗浄したのち固体を真空中８０℃で２時間乾
燥させ、表題の化合物５２．０７．ｌ収率８１％）を得
た。融点２２９〜２５１°ｃ。

元素分析（％）：計算値（Ｃ１□）１９ＦＮ２０３）　
：ｃ、　　５８．［１７；　　　Ｈ，ろ、６５；　　　
Ｎ、　　１１．２９実測値：　Ｃ，５７，８６：　　Ｈ
，３，５９；　　Ｎ、　１王ろ９実施例１２ ６′−プロムースピロ〔イミダゾリジン−４，１′　−
６’ｆ（−１’、２’−ジヒドロナフタレン−４′−オ
ン〕２．５−ジオンスヒ０口〔イミダゾリ・ジン−４，
１′−ろｉＨ−１，’　、　２を一ジヒドロナフタレン
ー４′−オン〕２．５−ジオン（２，０８，！？、９ミ
リモル）をビス（トリメチルシリル）トリフルオルアセ
トアミド”２．４ｄ（９ミリモル）およびクロロホルム
２０ＩＩＬｌと一緒にし、１時間加熱速流し１こ。クロ
ロホルム１０ｍ１中の臭素（１，５ｇ、９．４ミリモル
）を添加し、４０分間還流を続けた、この時点で白色沈
殿が生成し始めた。

さらに１０分間還流したのち反応物を２５℃に冷却し、
生成した固体を戸別し、乾燥させて表瑣の化合物１．２
７．９　（収率４６％）を得た。融点２２１〜２２４°
Ｃ，。

元素分析（％）二計算値（Ｃ１゜Ｈ９ＢｒＮ２０３）：
Ｃ，、ｄ６．６３；　　Ｉ（、２，９３；　　Ｎ、　９
．０６実測値：　Ｇ、　４６．．４１２；　　Ｈ，ろ、
１０；　　Ｎ、　９．１２実施例１３ ７′−メトキシ−スピロ［イミダゾリジン−４，１′−
６’Ｈ−１’、２’−ジヒドロナフタレン−４′−オン
］２，５−ジオン２、ｓ−ジオキソ−１１−ｍ−メトキ
シフェニル−４−イミダゾリジンプロピオン酸（８，３
５ｇ、６０ミリモル）を１５０°Ｃ１１時間でポリリン
酸６（３ｍｌと一緒にした、反応混合物を２５°Ｃに冷
却し、水で希釈した。生成した固体をＰ＊＋、、水溶液
中で活性炭により脱色し、水から再結晶して表題の化合
物２．９ｇ（収率３７％）を得た。融λ５２５０〜２５
１°ｃ。

元素分析（％）：計算値（Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｑ４）：Ｇ
、　６０．００：　　Ｈ，４，６５；　　Ｎ、　１０．
７６実測値：、Ｃ，５９，８３；　　Ｈ，４，７１：　
　Ｎ、　１０．７９実施例１Ａ ７′−ニトロ−スピロ〔イミダゾリジン−４，１′　−
６’Ｈ−１′、２′−ジヒドロナフタレン−Ｚ′−オン
〕２．５−ジオン 実施例１１の方法を採用し、２．５−ジオキソ−４−フ
ルーニトロフェニル−４−イミダゾリジンプロピオン酸
をｍ−フルオルフェニル化合′吻の代わりに出発物質と
して中いて上記表：頃の化合物を製造した・ 実施例１５ ７′−クロル−６′−メチル−スピロ〔イミダゾリジン
−４，１／−３’Ｈ−１’　、　２’τジヒドロナ°フ
タレン−４′−オン〕２５−ジオン ４−（ｍ−クロル−ｐ−メチルフェニル）−２，５−ジ
オキソ−４−イミダゾリジンプロピオン酸（ＩＣ１，０
，９，３４ミリモル）を濃硫酸１５Ｄｍｌと一緒にし、
８０℃に２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し
、氷上に注いだ。得られた白色固体を採取して水洗し、
乾燥させて粗生成物８．７８ｇ（収率９４％）を得た。

融点２６０〜２６５℃。粗生成物をインプロパノ−ルー
水から再結晶して表題の化合物５．８０．９を得た。融
点２７７〜２７８°Ｃ１ 元素分析（％）二計算値（Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２０３Ｃｌ）
：Ｃ’、　５６．０３：　　Ｈ，３，９８：　　１ち１
００５実施値：　ｃ、　５５．６３；　　Ｈ，４，０１
；　　Ｎ、　９９６実施例１６ ６′−メチル−スピロ〔イミダゾリジン−４，１′−ろ
′）４−１’、２’−ジヒドロナフタレン−４７−オン
〕２．５−ジオン２．５−ジオキソ−４−ｐ−トリル−
４−イミダゾリジンプロピオン酸（Ｃ，Ａ−ｒｅｇ−ｎ
ｏ−３０７ＡＩ−７１３）（２，８Ｅｌ、１０．９ミリ
モル）を濃硫酸２５ｒｎｌと一緒にし、９５°Ｃに１．
５時間加熱した。

反応混合物を氷上に注ぎ、生成した固体をン戸数し水洗
し、乾燥させて、粗生成物１８８ｇ（収率７１％）を得
た。融点２０６〜２１４℃。粗生成物（１，７６１をイ
ソプロノミノールから再結晶して表題の化合物上１２．
ｙを得た。融点２Ａ５〜２Ａ８°Ｃ，，。

元素分析（％）二計算値（Ｃ１３Ｈ１□Ｎ２０３）：ｃ
、　　６ろ、９ろ：　　　Ｈ，４，９５；　　　Ｎ、　
　１１．．４１７　　　　′実測値：　Ｃ，６３，５６
；　　Ｈ，５，１５；　　Ｎ、　１１．２４実施例１７ ７′−クロル−スピロ〔イミダゾリジン−４，１’−３
’Ｈ−１’、２’−ジヒドロナフタレン−４′−オン〕
２，５−ジオン２．５−ジオキソ−Ａ−（７７Ｌ−クロ
ルフェニル）−４−イミダゾリジンプロピオン酸（５，
４２Ｌ２００ミリモル）を濃硫酸ＡＱＴＬｌと一緒にし
、９０°Ｃに６時間加熱し、次いで２５℃に冷却し、氷
上に注いだう生成した固体を採取し、乾燥させ水から再
結晶して２．６１ｇの物質（融点２０２〜２ろ０℃）を
得た。・ＮＭＲ分析によればこの物質は出発プロピオン
酸と目的生成物の混合物であることが示された。従って
この物質２．４ｇを濃硫酸２５ｍ１と合わせて１２０℃
に６時間加熱した。反応物を２５°Ｃに冷却し、氷上に
注ぎ、生成した固体を戸数し、水から再結晶して表題の
化合物７００１ダ（収率１４％）を得た９融点２７９〜
２８０℃。

元素分析（％）二計算値（Ｃ１２Ｈ９Ｎ２０３Ｃｌ）：
Ｇ、　５４．５８；　　Ｈ，３，、ｉｌ：　　Ｎ、　１
０．６０実測値：　Ｃ，５４，４２：　　Ｈ，３，６Ｑ
；　　Ｎ、　１０４２実施例１８ ６′−メチル−７フーフルオルースピロ〔イミダゾリジ
ン−４，１’−３’Ｈ−１’、　２’−ジヒドロナフタ
レン−４７−オン〕２．５−ジオン ２．５−ジオキソ−４−ｍ−フルオルフェニル−４−イ
ミダシリンイソ酪酸＜２．１ｇ、Ｚｓミリモル）を濃硫
酸３Ｑ＋＋＋ｌと一緒にし、１１５〜１２０°Ｃに２時
間加熱した。反応混合物を氷上（（注ぎ、急冷した反応
混合物を活性炭と共に６０分間攪拌した。反応混合物を
珪藻土製フィルターでｐ過し濾過塊をメタノール２５Ｄ
７ｄ中に還流下に入れ、再度濾過した。残査をメタノー
ル２５０−で再抽出し、濾過した。Ｐ液を合わせて真空
中で濃縮しゴム状物を得た。このゴム状物を水中で６時
間攪拌し、生成した白色固体を戸数し、乾燥させて表題
め化合物０．８５１収率４６％）を得た。融点２１６〜
２２０°ｃｏ水から再結晶することにより分析用試料を
調製した。融点２２４〜２２５℃０元累分析（％）二計
算値（Ｃ１３Ｈ□１ＦＮ２０３）：Ｃ’、　　５９．５
ＣＨ，４，２３；　　　Ｉ丸　１０．６８実測値：　Ｇ
、　５９．４１；　　Ｈ，４，３２；　　Ｎ、　１０，
７１ＮＭＲ（ＣＤＳＯ−４６，２５０ＭＨｚ）は比率９
４：乙のジアステレオマ一対を示した： 主成分：　１１．０７（／’Ｊ、１Ｂ）、ｓ、６ｏ（、
ｒ、　１Ｈ）、８．Ｃ５（ｍ、１Ｂ）、７、ろ９（７′
ｒＬ、１）（）、７．２４（７７Ｌ、　１Ｈ，）、６．
６４（ｍ、ＩＨ）、２．５（ｔ、１Ｈ）、２．１）３（
ｔ、　ＩＨ）、および１．１５（ｄ、　６Ｈ）ｐｐｍ　
：副成分：　ｓ、９ａ（、ｒ、１Ｈ）、３．０（７７１
，ＩＨ）およびｉ、１３（ｄ、　３１−１戸ｐｍジアス
テレオマーの分離 ６′−メチル−７′−フルオル−スピロ〔イミダゾリジ
ン−４，１′−６’Ｈ，−１’　、　２’−ジヒド′ロ
ナフタレンー４′−オン〕２．５−ジオン９４．Ｏｇの
粗製試料を上記の一般法に従って単離した。核磁気共鳴
分析によればこの粗製試料は以下の３成分よりなってい
た。ラセミ体４．１’（Ｓ）−６′（Ｓ）−スピロ〔イ
ミダゾリジン−４，１’　（２’Ｈ）　−３’Ｈ−ナフ
タレン−４′−オン〕２，５−ジオンー６′−メチル−
７フーフルオル５．８５モル％；関連する４、１’　（
Ｓ）−３’（Ｒ）エピマー７１．７０モル％、および未
閉環前駆体カルボン酸２２４４モル％。

この混合物を還流下にアセトニトリル１．５１に懸濁さ
せ、メタノールろＱＱｍｌを添加して溶液を得た。活性
炭で脱色したのち溶液を濃縮して溶剤を煮沸除去するこ
とにより８００ｄとなした。固体（１３，０４，９）が
生成し、これを戸去した。母液を真空中で濃縮して固体
となし、これをアセトニトリルに再溶解し、溶剤を煮沸
除去することにより３００ｍ１に濃縮した。固体（３９
，４４，！９）が濃縮液中に生成し、これを炉去１−た
。母液を放置したところさらに１．１７１１の固体が沈
殿し、これを戸別した９母液乞真空中で濃縮してガラス
質の泡状物ケ得た。クロロホルムを添加し、−夜攪拌し
たところ９．０　＆の固体が生成し、これを戸別した。

母液を真空中で濃縮して溌潤した泡状物を得た（２５〜
６０ｇ）。

このン包状物をシリカゲル（２６０〜４ｏｏメツシユ）
のカラムに乗せ、クロロホルム中の５％メタノールで溶
離して２成分のみからなる物質６．７７ｇを得た。核磁
気共鳴スイクトル分析によりこの物質はここではラセミ
体４，１’（Ｓ）−ろ′（Ｓ）−スピロ〔イミダゾリジ
ン−４，１’　（２）１）−３’Ｈ−ナフタレン−４′
−オン〕２．５−ジオンー６′−メチル−７−フルオル
Ｖこ富ムことが示された（５８．３モル“歿程度）。他
方の４１．７モル％の成分は対応するラセミ体４．１’
　（Ｓ）−３’　（ｌ（）エピマーより成るものであっ
た。

ゾルパックス−シル（Ｚｏｒｂａｘ−８ｉｌ）分取用高
圧液体クロマトグラフィーカラム、および５〜２０％イ
ソプロｅルアルコールーヘキサン濃度勾配を採用して、
５８．３ｍ４１１．７ジアステレオマ一混合物２５０ｎ
Ｑの６試料をクロマトグラフィー処理し短かい方の保持
時間を示すピークを単離した。短かい方の保持時間をも
つ同様な画分な合わせて、融点１９６〜１９９°Ｃの物
質３６９Ｉｎ９を得た。この物質を高圧液体クロマトグ
ラフィーにより再度分析したところ、面積百分率９７．
４４９および保持時間５．７８分をもつ主ピーク１個、
ならびに面積百分率２．２６および保持時間６．６３分
、面積百分率０，６２および保持時間６．７６分をもつ
副ピーク２個が示された。核磁気共鳴スペクトルにより
この保持時間５．７８分の物質はラセミ体ｒｅ１４．１
’（Ｓ）−ろ′（Ｓ）−スピロ〔イミダゾリジン−４，
１’　（２’Ｈ）−６′Ｈ−ナフタレン−４′−オン〕
２．５−ジオンー６′−メチル−７′−フルオル、すな
わち上記生成物中に見出された副エピマーと同定された
う 上記生成物中の主エピマーはラセミ体ｒｅ１４，１’（
Ｓ）−３’　（ｌ（）−スピロ〔イミダゾリジン−４，
１′（２’Ｈ）−６′Ｈ−ナフタレン−４′−オン〕２
．５−ジオ７−５’−メメルー７７−フルオルであり、
アセトニトリルからの反復結晶化により９９モル％以上
の純度で単離できた。この方法によればこの４．１′（
Ｓ）−３’　（Ｒ）エピマーは２３０〜２６２℃の融点
、および６．６４分の保持時間を有していた。

実施例１９ （＋＋７’−フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４，
１’−３’Ｅ（−１’　、　２’−ジヒドロナフタレン
−４′　−オン〕２．５−ジオン 出７′−フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４、１’
　−３’　Ｈ−１’、　２／−ジヒトゞロナフタレンー
４′−オン〕２．５−ジオン（２４，６２，？、０．０
９９モル）を還流アセトニ）　ＩＪルア００ｍ１に溶解
した。この溶液にプルシン２水化物４２．９６　ｇ（０
，０９９３モル）を添加した。このアセトニトリル混合
物を熱時濾過して痕跡量の不溶性物質を除去し、涙液を
２５°Ｃにまで放冷した。生成した固体を戸数し、乾燥
させて、塩２６．８３ｇを得たう融点２２９〜２３０’
Ｃ（分解）、〔α）　　＝＋３０．７°　（メタン一ル
）。この塩をアセトニトリルから再結晶して精製された
塩１８．８．９を得た。融点２３０　℃Ｃ分解）、〔α
’ｌ］、　＝＋３．．２．００（メタノール）。

精製された塩（１７，８１をクロロホルム５００ｄと共
に攪拌することにより分解した。最初に大部分の塩が溶
解し、次いで新たな固体が生成した。

この新たな固体′ｆＸ：炉取し戸数燥させて、表題の化
合物６．３２Ｆを得た。融点２６６〜２６４℃、〔α’
］　　＝＋、２０３．５°　（メタノール）。

中心４．１′における絶対的立体配置は、単結晶Ｘ線分
析に基づいて“Ｓ”であると判定された。

実施例２０ ６′−ブロム−７フーフルオルースピロ〔イミダゾリジ
ン−４，１′　−６／　Ｈ−１′、　２／−ジヒドロナ
フタレン−４′−オン〕２．５−ジオン ７′−フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４，１′−
ろ／　）（−１′、　２７−シヒドロナフタレンー４′
−オン〕２．５−ジオン（１，６，９，６，４ミリモル
）を氷酢酸１５ｍ／ｊ中の臭素上１６ｇ（７，１ミＩＪ
モル）および濃臭化水素酸１　ｍｌと一緒にし、８ｏｏ
ｃｖＣ１０分間加熱した。この時点で臭素の色は消失し
た９反応物を真空中で濃縮したところ白色固体が生成し
、これを加増し、乾燥させて表題の化合物１．９ｇ（９
１％）を得たう融点２２３〜２２４℃。

元素分析（％）二計算値（Ｃｓ　２Ｈｓ　Ｎ　２０３Ｂ
ｒ　Ｆ）　：Ｃ，，４１４，０６：　　Ｈ，２−４７；
　　Ｎ、　８．５６実施例２１ ７′−メチル−スピロ〔イミダゾリジン−Ｃ４，１’）
−ｙ、ｔＨｙ、２ｔ−ジヒドロナフタレン−４′　−オ
ン〕２．５−ジオン ２５−ジオキソ−Ａ−ｍ−トリル−Ａ−イミダゾリジン
プロピオン酸（１，１，５，６ミリモル）を濃硫峨２５
＋Ｊと一緒にし、９５°Ｃに６０分間加熱しに１．反応
混合物を氷上に注ぎ、生成した固体’ｃ　（Ｐ取し、熱
水中でダルコｅ−６ｏ活性炭（ＩＣエアメリカズ社より
入手）により脱色し、水から結晶化して表題の化合物４
２０７１１９（収率６２％）を得た。融点２０６°Ｃ。

元素分析（％）二計算値（Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２０３）：Ｃ
，６５，９３；　　Ｈ，４，９５：　　Ｎ、　１１．４
７実測値：　Ｇ、　６５．５７；　　Ｈ，４，９１；　
　Ｎ、　１１．、、ｉ５使用ずみの活性炭な′乾燥させ
、還流下にメタノールで抽出して、表題の生成物さらに
１１０■（収率８．５％）を得た７、融点２０２℃。

実施例２２ ５’、７’−ジメチル−スピロ〔イミダゾリジン−４，
１′−６’Ｈ−１’　、　２’−ジヒドロナフクレンー
Ａ′−オン〕２、ｓ−：）オン ２．５−ジオキソ−ｄ−ｍ−ギ／リルー４−イミグゾリ
ジンプロピオン酸（１，０，？、ロアミリモル）を濃硫
酸２０ｍ１と一緒にし、８５°Ｃに４５分間加熱し、２
５°Ｃに冷却し、氷上に注いだ。生成しブこ黄褐色沈殿
を戸数し、乾燥させ、メタノール２０［）ｒｎｌに還流
下で溶片でし、グルコＧ６０活性炭で脱色した。メタノ
ール溶液を真空中で濃縮し、残有を水１０ｍ１と共に摩
砕しｆこ。生成した固体を加増し乾燥させて表題の化合
物６６０ｍり（収率７０％）を得たう融点２６０〜２６
１℃。

元素分析（％）：ｉ：ｉ′１′算値（Ｃ］　４Ｈ］　４
Ｎ２０３）　：ｃ、　６５．１１：　　Ｈ，ｓ、４６；
　　Ｎ、　１０．８５実測値：　Ｃ，６４，８［］；　
　Ｈ，５，４１８；　　Ｎ、　１０．７６実施例２ろ ６′−クロル−スピロｃ　−ｒミダゾリジン−４，１１
−ろ／Ｈ−１′、２′−ジヒドロナフタレン−４′−オ
ン〕２．５−ジオン２．５−ジオキソ−４−７）−クロ
ルフェニル−４−イミダゾリジンプロピオン酸（Ｃ−Ａ
’、　ｒ＋４．ｎｏ−３０７４１−７６−５）（５、ｏ
、ｐ、１８ミリモル）′ｆ！ｒ：ＩＭ硫酸９０ｍ１と一
緒にし、１１５℃に１６時間加熱した９反応物を２５℃
に冷却し、氷８００．９上に注ぎ、２時間攪拌した。〃
゛ルコＧ−６０活性炭を添加し、１．５時間攪拌を続け
た。反応物を珪藻土により濾過し、Ｆ液を水４ＱＱｄで
洗浄し、次いで沖過された固体グルコＣ−６ＣＩ活性炭
およヒ珪藻土をメタノール５００ｍ１’と共に還流下に
攪拌した。６０分間攪拌したのちスラリーを再び珪藻土
により沖過し、この透明な物質を真空中で濃縮して１１
ｇの物質を得た。これはＮＭＨにより出発物質と表題の
化合物の１＝１混合物であることが示された９その１．
１１をメタノールに懸濁させ、濾過して表題の化合物０
．３１ｇ（６％）を得た。

融点２５８〜２６１°ｃｏ分析用試料を水から再結晶し
て表題の化合物を得た。融点２６５〜２６６℃。

元素分析（％）二計算値（Ｃ１゜Ｈ９Ｎ２０３ｃ））：
Ｃ’、　５４．４６；　　Ｈ，３，４３；　　Ｎ、　１
０．５８実測値：　Ｇ、５４．２Ｇ　　）（，３，４１
；　　Ｎ、１ＱＪＱ実施例２４ ７′−フルオル−４７−ヒドロキシ−３’−メチル−ス
ピロ〔イミダゾリジン−４，１／−１’　、　２’　、
　３’　、　Ａ’−テトラヒドロナフタレン１２．５−
）オン ７′−フルオル−６フーメチルースピロ〔イミダゾリジ
ン−４，１′−ろ’　Ｈ−１’、　２’−ジヒドロナフ
タレン−４′−オン〕２．５−ジオン（土ろ１１．５．
０ミリモル）を０℃でメタノール２５罰に懸濁させ、水
素化ホウ素ナトリウム３７８■（１０，０ミリモル）を
添加した。反応の進行に伴って溶解が起こったウガス発
生が止まったのち反応物を真空中で濃縮して固体を得た
。これを水１５テに溶解し、最終ｐＨ１となるまで６Ｇ
ｍ酸を添加し１こ９白色固体が生成し、これを戸数し、
水洗し、乾燥させて表題の化合物１．０ｇ（収率７６％
）を得た。融点２７９〜２８１°ｃ。

元素分析（％）二計算値（Ｃ；、８□３Ｎ２０３Ｆ）：
Ｇ、　５９．０９；　　Ｈ，４，９６；　　Ｎ、　１０
．６０実測値：　Ｃ，５８，００；　　Ｈ，４，９ろ；
　　Ｎ、　１０．、！ｉ６実施例２５ ７′−フルオル−４７−ヒトロキシースピロ〔イミダゾ
リジン−４，１’　−１’、　２’、　３’、　４’−
子トラヒドロナフタレン〕２，５−ジオン ７′−フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４，１１−
６’　Ｈ−１’、　２’−ジヒドロナフタレン−４７−
オン〕２．５−ジオン（２，０，Ｖ、８．１ミリモル）
をメタノール５０ゴに溶解し、０℃に冷却した。水素化
ホウ素ナトリウム（０，６，！７．１６．０ミリモル）
を１５分間にわたって少量ずつ添加いし０℃で１時間攪
拌したのち反応物を１０％塩酸に注入し、メタノールを
減圧下に除去し１こう生成した固体な′Ｐ取し、乾燥さ
せ、次いで水から再結晶して表題の化合物Ｏ１７ｇ（収
率６５％）を得た。融点２５８〜２５９℃。

元素分析（％）：計算値（ｃｌ。Ｈｏ。Ｎ２０３Ｆ）：
Ｃ，５７，５９；　　Ｈ，４，４３；　　Ｎ、　１１．
２０実測値：　Ｇ、　５７．７０；　　Ｈ，４，４１；
　　Ｎ、　１１．６１実施例２６ （−１７’−フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４１
７，−３’　Ｈ−１，’、　２’−ジヒドロナフタレン
−４′−オン〕２．５−ジオン （：Ｌ１７’−フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４
、１’　−３／　Ｈ−１’　、　２’−ジヒドロナフタ
レン−４′−オン〕２，５−ジオン２４．６２　、！；
’　（０，０９９モル）をアセトニトリル７００廐に還
流下に溶解し、この溶液にブルシン水化物４２．９６．
！ｉ’　（０，１０４モル）を添加した。アセトニトリ
ル浴液を熱時濾過して少量の不溶性物質を除去し、徐々
に放冷した。

生成した結晶分をアセトニトリル母液から除去し母液を
濃縮して油性泡状物を得た。この物質をエーテルと共に
摩砕して黄褐色固体６４．４６ｇを得た。〔α’ＩＤ　
＝１０５−　”　　（メＺ　／−ル、ｃ＝ｉ）。

この黄褐色固体をクロロホルムに溶解した。最初は固体
が溶解したが、短時間以内に新たな固体が生成し始めた
つこれを戸数して８．７　、！ｉ’を得た。融点２５８
−２６０′Ｇ、　熱りｏ　ｏホルム５　［１０ｍト共に
摩砕し、次いで濾過し、乾燥させて固体７．５４ｇを得
た。融点２６０〜２６２℃つこの固体物質の一部をＬ］
、１Ｎ塩酸で、先浄し、乾燥させ、熱メタノールかう再
結晶して（−１７’−フルオル−スピロ〔イミダゾリジ
ン−４，１’−３’　Ｈ−１’　、　２’−ジヒドロナ
フタレン−４′−オン１２．５−ジオンな得た。

＋：ｍ　点２６４〜２６５℃、　〔α］＝　−１９７，
９。

（メタノール、Ｃ−１）〜 実施例２７ （＋＋７’−フルオルー４′−ヒドロキシ−６フーメチ
ルースピロ〔イミダプリジン−４，１／　−１／、　２
／、　３／、　Ａ／−テトラヒドロナフクレン〕２，５
−ジオン （至）７′−フルオル−４′−ヒドロキシ−６′−メチ
ル−スピロ〔イミダゾリジン−４，１’　−１’、　２
’、　３’。

４′−デトラヒドロナフタレン〕２，５−ジオン９９．
５’Ｎ９（０，３７９モル）をブルシン・２水化物１７
１．０．９　（０，３９８モル）と−緒にし、エタノー
ル１．４１に還流下に溶解した。エタノール溶液乞熱時
濾過して少量の不溶性物質を除き、真空中で濃縮して泡
状物を得た。この泡状物をアセトニトリル６、口ｌと還
流下で一緒にしたうこの操作中に若干の固体が生成した
。反応物を２６℃にまで放冷した。生成した固体を加数
１−１固体１．２８．９６ｇケ得ｋ。融点２２２〜２２
４℃、〔α〕っｍ−６，４°　（メタノール、Ｃ＝１）
。同様にしてラセミ体アルコール２０．３１９かラフル
シン塩２４．８２．？を単離したつ融点２２Ａ〜２２６
℃、〔α］２５＝−５，８（メタノール、Ｃ−１）。こ
れらの塩ヲ合わせて（１５３，７８ｇ）、アセトニトリ
ル１、５１　Ｋ還流下に添加し１こ。アセトニトリル２
００ｍ１を煮沸除去し、２０時間にわたって２６°Ｃに
まで放冷した。生成した固体ヲ炉別し、乾燥させて１３
７．６３ｇを得た。融点２２６〜２２７°Ｃ１５ 〔α〕　＝６，６°（メタノール、Ｃ−１）、この物り 質を沸、騰アセトニトリル１１に懸濁し、２６°Ｃにま
で放冷し、生成した固体を戸数し、乾燥させて１２８．
６３ｇを得１こ。融点２２７〜２２８℃、〔α］２”＝
＋５．０°　（メタノール、Ｃ−１）。クロロホルム１
１に２６°Ｃ１１時間で懸濁させ、次いで反応物を２６
℃に２０時間保持することにより塩成分を分離しＴこ５
生成した固体欠枦取し、乾燥させて、表題の化合物４５
．４５ｇを得１こ９融点２５Ｚ５〜２５８．５°Ｃ１〔
α’）　　＝＋１２０．１°（メタノール、Ｃ＝１　）
、。

中心４．１’　＋　３’および４′の絶対的立体配置は
、単結晶Ｘ線、核磁気共鳴および化学的相互変換を合わ
せに周べることにより４，１／Ｓ、３’　Ｒおよび４′
Ｓであると判定された。

実施例２８ （＋）７’−フルオル−６′−メチル−スピロ〔イミダ
ゾリジン−４，１’　−３’　Ｈ−１’　、　２／−ジ
ヒドロナフタレン−、ｌ／　−オン〕２，５−ジオン （−１−１７’−フルオル−４′−ヒドロキシ−６フー
メチルースピロ〔イミダゾリジン−４，１’　−１’　
、　２’　、ろｌ。

４′−テトラヒドロナフタレン１２．５−ジオン４０、
　Ａ　５　！　（０，１５３モ＃　）を氷酢酸２５ＣＪ
ｍｌ中の三酸化クロム１５．３１９　（０，１５３モル
）と−緒にし、反応温度を２５℃に維持した。１．５時
間後に反応物を真空中で濃縮して粗製の固体を得た。こ
の固体を水１５０ｍ１と共に摩砕し、生成した固体を戸
数し、水１２５顎ずつで２回洗浄したうこの物質を乾燥
させ、アセトニトリルから再結晶して（ダルコＧ−６０
活性炭で脱色したのち）、表題の化合物２５．０５＆を
得た。融点２５０〜２５１℃、〔α］　２５　＝＝　＋
２ろ１．１０　（メタノール、Ｃ−１）。

元素分析（％）二計算値（Ｃ１３Ｈ１□１４゜０３Ｆ）
：Ｃ，５９，５４；　　Ｈ，４，２３；　　Ｎ、　ｉｔ
］、６８実測値：　Ｇ、　５９，３６；　　Ｈ，４，ろ
８：　　Ｎ、　１０．７０中心４．１′および６′にお
ける絶対的立体配置は単結晶Ｘ線分析によりそれぞれ”
Ｓ”および”Ｒ″であると判定さｔｌ、Ｔこ。

実施例２９ （−１７’−フルオル−４７−ヒトロキシー６′−ノチ
ルースビロ〔イミダゾリジン−４１７−１／、　２／、
　３／、　、ｌ／−テ）・ラヒドロナフタレン〕２，５
−ジオン 実施例２７の固体〔融点２２６〜２２７℃、［（］’）
２５＝＋３．６０　　（０Ｈ３０Ｈ，Ｃ＝　　１　　’
）　　’：］　　１３７．６６Ｉを除去したのちのアセ
トニトリル母液ｉｊ真空中で濃縮して泡状物を得た。こ
の泡状物をクロロホルム１１と共に攪拌したところ固体
が生成し、こ、ｔｔ？：Ｐ［Ｌ、クロロホルム１１ずつ
で５同士分に洗浄して、表題の化合物４Ｂ、：、’２１
火得た。融点２５６〜２５４°Ｃ（分解）、〔α’）　
　＝−１１４，２゜（Ｃ）（３０Ｈ，Ｃ：＝１）。

実施例３０ （−）７’−フルオル−３′−メチル−スピロ〔イミダ
ゾリジン−４１７−ろ／　Ｈ−１′、　２／−ジヒドロ
ナフタレン−４−オン〕２．５−ジオン （−１７’−フルオル−４７−ヒトロキシー６′−メチ
ルースヒ０口〔イミダゾリジン−４，１’−１’、２′
、３／。

４′−テトラヒドロナフタレン〕２．５−ジオン３９、
６．９　ＣＤ、　１５モル）を氷酢酸２００祷中の三酸
化クロム１５．０．９　（０，１５モル）と−緒にし、
２５℃で攪拌したつ初期の発熱が止む才で若干の冷却が
必要であった。２時間後に薄層クロマトグラフィー分析
により、反応が本質的に完了していることが示された。

反応物を真空中で濃縮して暗色固体を得た。これを水と
共に摩砕し、固体を戸数した。この固体を洗液が無色に
なるまで水洗し次いで乾燥させて粗生成物３６．８２１
Ｉを得た。この生成物をアセトニ）　リルから再結晶し
く珪藻土と混和した活性炭により脱色したのち）、表題
の化合物’＆２１．５０ｇの量の白色結晶性固体とじて
得た。融点１４９〜１５０．５°Ｃ（分解）、２５ 〔α’］、＝−２２６，４０　（ＣＨ３０Ｈ，Ｇ＝１）
つ実施例３１ 一７′−フルオル−６′−メチル−スピロ〔イミダゾリ
ジン−４，１／、ろ’Ｈ−１’、２’−ジヒドロナフタ
レン−Ａ−オン〕２，５−ジオン 粗製６′−メチル−７′−フルオル−スピロ〔イミダゾ
リジン−４，１’　−３’　Ｈ−１’　、　２’−ジヒ
ドロナフタレン−４′−オン〕２，５−ジオン９７．４
　ｇを実施例１８に記載した一般法に従って製造した。

核磁気共鳴を調べることによりこの粗生成物は２，５−
ジオキソ−４−（ｍ−フルオルフェニル）−４−イタｌ
シリジンプロピオン酸および２種のジヒドロナフタレン
−４−オン生成物を含有していることが示された。高圧
液体クロマトグラフィー分析（５〜２０％イソプロパノ
−ルーヘキサン濃度勾配、Ｓす、長さ１０分、ゾルパッ
クス−シルカラム上２１１Ｌｌ／分の流速、デュポンシ
リーズ８８００器機を使用）によればより早期に溶出し
た副成分ジヒドロナフタレンはジヒドロナフクレンー４
−オン生成物に帰属させうるピークの９４４％のピーク
面積（検出器２５４ｎｍ＞になることが示された。この
粗生成物９４．０ｇをアセトニトリル１，５１に還流下
に懸濁させた。溶解が起こるまでメタノールを添加し１
こ。珪藻土と混和した活性炭を用いて溶液を脱色し、濾
過し、溶剤を煮沸除去することにより濃縮し、８００ｄ
となした。この時点で固体が生成し、これを戸別して乾
燥させ、４−（ｍ−クロルフェニル）−４−イミダゾリ
ジンプロピオン酸１３．０１（融点２４７〜２５１℃）
を得た。アセトニ）　ＩＪルーメタノール母液を真空中
で濃縮し、アセトニトリルに再溶解し、煮沸により濃縮
して３００７ｄとなした。３９．　Ａ　４　、ｌｉ’の
固体（融点２２２〜２２７°Ｃ）が生成し、これを戸別
し１こ。２５°Ｃで２日間放置し、さらに１．１７　ｇ
の固体（融点２０８〜２１２℃）を戸別した。母液を真
空中で濃縮してガラス質の泡状物を得た。

この泡状物質をクロロホルムと共に攪拌し、−夜攪拌し
たのち固体が生成し、９．０．９の物質が分離された。

融点：１８１°Ｃで収縮　１９９〜２０１℃（分解）。

母液を真空中で濃縮して泡状物を得た。どれは約２５〜
３０ｇであり、トラップされた溶剤を含んでいた。

この泡状物質をシリカゲル（２６０〜４００メツシユ）
のカラムに乗せ、クロロホルム中の５％メタノール済剤
で俗離した。ジヒドロナフタレン−４−オン生成物を含
有する画分を採取し、真空中で濃縮して６．７７ｇの物
質を得た。核磁気共鳴分析により判定されたその組成は
２種のジアステレオマーの５８３：４１．７モル％混合
物であった。

この物質を高圧液体クロマトグラフィーにより分析し、
後から溶出したピーク面積４２．８２のピークに比して
より早期に溶出したピークはビーり面積５Ｚ１８を示１
−１核磁気共鳴分析と一致した。

分析した濃厚な両分（１，５，ｌを分取用ゾルパックス
−シルカラムに６回注入する分取用高圧液体クロマトグ
ラフィーにより分離した（５〜２０％インプロパノ−ル
ーヘキサン濃度勾配、流速４３ｍＡ／分、検出器３００
ｒｔ７７Ｚ）。ヨリ早期に溶出した主ピーク画分を集め
て真空中で濃縮し、６６９ｍｇの固体を得た。融点１９
６〜１９９℃９元素分析（％）二計算値（Ｃ工。Ｈ１１
０２Ｎ２Ｆ）：Ｃ，５９，５４；　　Ｈ，４，２ろ；　
　Ｎ、　　１０．６８実測値：　Ｃ，５９，２２：　　
Ｈ，４，２９；　　Ｎ、　１０．５３高圧液体クロマト
グラフィー分析により、この物質は早期に溶出したジア
ステレオマーに富むことが示された。ピーク面積によれ
ば、試料組成はより早期に溶出したジアステレオマー９
７４９％、後から溶出１〜だ未確認の副生物２．２６％
であった。

ス梗りトルーおよび単結晶Ｘ線分析を組合わせることに
よれば、９Ｚ４９％のラセミ成分の構造はｒｅｌ　４．
１’　Ｓ、　３’　Ｓであった。

実施例６２ （８７’−クロル−６′、６′−ジメチル−スピロ〔イ
ミダゾリジン−４，１’　−１”、　２’−ジヒドロナ
フタレン−４−オン〕２．５−ジオン ２．５−ジオキン−６、ろ−ジメチルー４−１７１−ク
ロルフェニル−４−イミダゾＩＪ　シンプロピオン、酸
Ｃ０，６２ｇ、２ミリモル）を濃硫酸４Ｍと一緒にし、
７０℃に４時間加熱した９反応物を氷上に注ぎ、生成し
た固体を戸数し、水洗し、乾燥させて固体４１２■を得
た。この固体を熱アセトニトリルに入れ、珪藻土と混和
した活性炭で脱色し、冷却に際し生成した白色固体を戸
数し、乾燥させて、表題の化合物１４０ｍｌ１を得た。

融点２６４〜２６６℃。

元素分析（％）：計算値（Ｃ１３Ｈ１□０３Ｎ２Ｆ）：
Ｃ，５７，４４：　　Ｈ，４４８；　　Ｎ、９．５７実
測値：　Ｃ，５７，２６：　　Ｈ，４，５１；　　Ｎ、
　９．６３実施例３６ 出３’、３’−ジメチル−スピロ〔イミダゾリジン−４
，１′−１’、２’−ジヒドロナフクレンー４′−オン
〕２．５−ジオン ２．５−ジオキソ−６，６−シメチルー４−フェニル−
４−イミダゾリジンプロピオン酸（２６，９４ｇ、０．
１モ／ｌ／）を濃硫酸１３５ｍ１と一緒にし、７０℃に
５時間線し、次いで氷上に注いだ。固体が生成し、これ
を戸数し、乾燥させて粗生成物２１．０４ｇを得た。粗
生成物（１９，３５ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム１５０
ｄに溶解し、珪藻土と混和した活性炭により脱色した。

この塩基性溶液を塩酸により　Ｈ７となし、生成した固
体を戸数し、２回水洗した。この方法を再度繰り返し、
生成した固体を希塩酸７５ｍｌと酢酸エチル４００ｍ７
の間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題の化合物１
２．５１を得た。、融点２２９〜２３１°ｃ。

元素分析（％）二計算値（Ｃ１４Ｈ□４０３Ｎ２）：Ｃ
，６５，１０：　　Ｈ，５，４６；　　Ｎ、　１０．８
５実測値：　ｃ、　６４．７４；　　Ｈ，５，５ろ：　
　Ｎ、　１０．７４実施例ろ４ （５７’−クロル−３′−メチル−スピロ〔イミダゾリ
ジン−４，１′−６’　Ｈ−１’、　２’−ジヒドロナ
フタレン−４′−オン〕２．５−ジオン ２．５−ジオキソ−６−メチル−４−（ｍ−クロルフェ
ニル）−４−イミダゾリジンプロピオン酸（１０，７２
，９，３６，１ミリモル）を濃硫酸５５ｍＡ’と一緒に
し、７０’Ｃに５時間加熱した。反応混合物を氷水に注
入し、生成した固体を戸数し、水洗し、乾燥させて粗生
成物７９６Ｉを得た。粗生成物（７−７６ｇ）を沸騰ア
セトニトリル４ＱＱｍＡに溶解し、活性炭で脱色し、濾
過し、２５℃になるまで放冷した。生成した固体を戸数
し、乾燥させて表題の化合物４．４８Ｆを得たつ融点２
６２〜２６４℃（一部融解）、２５５〜２５７°（分解
）。

元素分析（％）：計算値（Ｃ１３Ｈ１□０３Ｎ２Ｃｌ）
：Ｃ，５６，０２；　　Ｈ，３，９８；　　ｌ’ｌ、　
１０．０５実測値：　Ｃ，５６，１７；　　Ｈ，４，０
８：　　Ｎ、　１Ｃ１，Ｌ５実施例３５ （ホ）７′−フルオル−６′−ヘンシル−スピロ〔イミ
ダゾリジン−４，Ｆ　３’　Ｈ−１’　、　２’−ジヒ
ドロナフタレン−４′−オン〕２．５−ジオン エタノール１００ｄに溶解した（＋１７’−フルオル−
６′−ベンジリデン−スピロ〔イミダゾリジン４．１’
　−１’　、　２’−ジヒドロナフタレン−４′−オン
〕２．５−ジオン（１０２ｇ、６．１６ミリモル）を１
００１ｎ９の５％パラジウム／炭素を用いて大気圧およ
び室温で１．５時間水素添加した９触媒を炉別Ｉ７、エ
タノールを真空中で除去して粗生成物を得た。これをイ
ソプロパツールから再結晶して表題の化合物７９４■を
ジアステレオマーの混合物として得た。

副成分ジアステレオマーは下記の方法により単離するこ
とができた。上記混合物（７９４■）をエタノール６０
Ｔｎｌ中でトリエチルアミン０．６５６ｄと６日間接触
させ、次いで真空中で濃縮して固体を得た。これをアセ
トニトリルから再結晶してろろ０ｍ９の固体を得た。母
液を真空中で濃縮し、残有を再び再結晶して１３０７７
１９の固体を得た。得られた母液を真空中で濃縮し、エ
タノールから再結晶して固体を得たつこれをジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥させたのち副成分ジアステレオマ
ー６３　ｍ９を得た。融点２２５〜２２６℃。〔α〕ゎ
一１２０°　（メタノール、Ｃ−１）。高分解質量スに
クトルー計算値（Ｃ工”１５’２０３Ｆにつき）：３３
８．１０６７；実測値：３３８．１０６７゜主成分であ
るジアステレオマーは下記により単離できた。

（−＋−１７−フルオル−６−インジリテンースピロ〔
イミグシリジン−４’−１’　、　２’−ジヒドロナフ
タレン−４′−オン〕２，５−ジオン６７２ｍ？（２ミ
リモル）を用い、上記の水素添加反応条件を採用して主
として１種のジアステレオマーよりなる粗生成物を単離
した。インプロパツールから再結晶して主成分ジアステ
レオマー４６０ｍｙを得た。融点２６８〜２４０℃。〔
α〕９＝−３１０（メタノール、Ｃ＝１　）。

実施例ろ６ （±７′−フルオルー６′−メチルスピロ［３，４−ジ
ヒドロナフタレン−１（２Ｈ）、５’−オキサゾリジン
１２’、４゜４′−トリオン 表題の化合物はケミカル・アブストラクッ命名法を採用
して命名され、Ｕが酸素原子、Ｘがメチル基、Ｗがカル
ボニル基、Ｙがフ＞素原子、そして２が水素原子である
式１ｂの化合物に相当する。

（至）−７′−フルオル−６′　−メチルスピロ〔６，
４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）、　５／−オキサ
ゾリジン〕２’、４’−ジオン（１０ｏｒｎ９．０．４
６９モル）をクロロホルム５ｎＪ中のビス（トリメチル
シリル）−トリフルオルアセトアミド１０６μｌ（０，
４ミＩＪモル）と−緒にした。この反応混合物にりｏｏ
ホ／ｌ／　ム５　ｍｌ中の臭素０．０６．９（０，６７
５ミリモル）を添加し、溶液を２５℃で２０時間攪拌し
た。この時点でフラスコ壁土に固体が認められ、反応溶
剤の色が黄褐色から淡黄色に変化した。

反応物を真空中で濃縮し、水１Ｑｙｒ、ｌを添加した。

油状の臭素化生成物の溶解性はほとんどまたは全く認め
られなかった９透明な浴液が得られるまでテトラヒドロ
フランを添加し、反応物を２５℃で６時間攪拌した。こ
の間に反応物のｐＨは徐々に２．５に近づいた。さら１
（１８時間、反応物を５０℃に加温し、次いで真空中で
テトラヒドロフランを除去し、水２０７ｄを添加し、塩
化メチレンと水の間で分配することにより仕上げ処理し
た。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、溶剤を除去して粗製の溶媒和生成物４０■
を得た。この生成物を酢酸エチル５ｍｌおよび氷酢酸１
ｙｎｌに溶解した。この溶液に三酸化クロム１８０．’
ｌＡ９　（０，４ミリモル）を添加し、得られた緑色の
溶液を２５℃で２．５時間攪拌したつ薄層クロマトグラ
フィー分析（シリカゲル−酢酸エチル溶離剤）は短波長
（２５４ルｍ　）紫外線の強い吸収をもつ新たなスポッ
トｒｆ＝０．６６を示した。

反応混合物を、酢酸エチル２０ｍノを添加し、緑色有機
溶液をシュウ酸溶液（水６ｏｍｌ中シュウ酸Ｏｊ６ｇ＞
２０ｍ１ずつ６回で洗浄することにより仕上げ処理した
う酢酸エチル層をプラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥さ七、溶剤を真空中で除去して褐色ゴム状固体
４Ｆ３．２５ｉｐを得た。

これは高度の真空下に置いたところ泡状の表題化合物に
変化したう高分解質量スはりトル：計算値（Ｃ１３Ｈ１
０ＮＯ４ｆにつき）：２ろ６，０５９４　　；実測値：
２６ろ−０５７２゜泡状物のクロロホルム溶液の赤外線
ス投りトルは１８２０．１７５１１常よび１６９゜儂　
　に吸収を有していた。

同様な方法で（＝！：１７−フルオル−ろ−メチルスピ
ロ〔６，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）、　５′
−オキサゾリジン）　２／　、　４／−ジオン３．０１
，９（１２，０９ミリモル）（２：１の比率のジアステ
レオマー）を粗製の表題の生成物１．２４９に変え夛だ
、この生成物をシリカゲル上で１ｏ％インプロハノール
ーヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィー、
次いでゾルパックスＣ−８カラム上で塩化メチレン中の
５％メタノールを溶剤として用いる分取用高圧液体クロ
マトグラフィー精製により部分的に精製し、淡黄色泡状
物２６２１ｎ９を得た。７５０Ｍ）Ｉｚ　　の核磁気共
鳴ス啄りトル分析（浴剤：　）ニーテロクロロホルム）
はる９：６１の比率の２種のジアステレオマーを示した
。主成分ジアステレオマーは７．０４〜７．１８２ρｍ
に芳香族多重線、６．６４〜３．５３　ｐｐｍにメチン
水素の多重線を示した。副成分ジアステレオマーは６．
９゜〜６，９６ρｐｍに芳香族多重線、６．０５〜６．
２２ｐｐｍにメチン水素の多重線を示した。主成分ジア
ステレオマーの構造はｒｅｌｌ　１．５’　Ｓ、　３Ｒ
−７−フルオル−６−メチルスピロＣ：６，４−ジヒド
ロナフタレン−１（２Ｈ）、５’−オキサゾリジン〕２
’　、　４゜４′−トリオンと判定された。

実施例ろ７ 実施例１〜ろ６の式Ｉの化合物を、米国特許第３，８２
１．６８３号明細書に記載の方法に従い、ヘイマンらの
方法〔ジャーナル・オノ・バイオロジカル・ケミストリ
ー、２４０，８７７（１９６５）］に基づいて、アルド
−ス還元酵素の活性を低下させ、ないしは抑制する能力
について試験した。２種以上の方法で同一化合物が製造
された場合、被験化合物の結果は製造法に関係なく等し
かった。使用した基質はヒトの胎盤から得られた一部精
製されたアルドース還元酵素であった。化合物は１０−
４〜１３　　Ｍの水準で試験され、未処理の対照に比し
て酵素活性を抑制することが認められた。

製造例Ａ ２、ｓ−ジオキソ−４−ｍ−フルオルフェニル−４−イ
ミグゾリンプロピオン酸 ｍ　−フルオルベンゼン−γ−オキソブタン酸（１，５
７！？、８ミリモ＃　）　〔Ｅｕｒ　−Ｊ−Ｍｅｄ−Ｃ
ｈｅｍ　、。

１３．５ろ３（１９７８）’ｌ］を水、Ｉｓ　Ｑ　ｍｌ
中の炭酸アンモニウム７、７９　（８０ミリモル）、シ
アン化カリウム王０４５’（１６ミリモル）と−緒にし
、７０℃に２０時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷
却し、濃塩酸により酸性度をｐＨ２に調整した。生成し
た淡黄色固体を濾過により単離し、真空中１００℃で乾
燥させて表題の化合物１．８ｇ（収率８５％）を得た。

融点２０６〜２０８℃。

（ＤＭＳ〇−ｄ６’）　１１．０（ｂｓ、　１Ｈ）、８
．８６（１）−ｒ、１Ｈ）、７．６７−６．８３（７）
＋、、　４Ｈ）および２．２５Ｃｂｓ、　４Ｈ）ｐｐｍ
製造例Ｂ ２．５−ジオキン−４−ｖｎ−メトキシフェニル−４−
イミダゾリジンプロ上０オン酸 ｍ−メトキシベンゼン−γ−オキソブタン酸（Ｇ−に−
ｒｅｇ−ａｏ、　３８１０２−６７−９　）　（１０，
０Ｅｌ、４８ミリモル）をエタノール１００ｍ１および
水ｉＱＱｍｌ中で炭酸ア７　％　、＝−ラム２２．７５
ｇ（２３５ミリモル）、シアン化カリウム６．５１（１
００ミＩＪモル）と６５℃で一緒にした。６５℃に５時
間保持したのちさらに２２．７５９　（２３５ミリモル
゛）の炭酸アンモニウムを添加し、１８時間加熱し続け
た。反応混合物を真空中で濃縮し、水と共に摩砕し、濃
塩酸により酸性度をｐＨ４に調整した。生成した白色固
体を戸数し、真空中８０’Ｃで２０時間乾燥させて表題
の化合物１０，６Ｉ（収率７９％）を得た。融点１３８
℃。

元累分析（％）：計算値（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２ｏ５）：Ｃ
，５６，１ＣＨ，５，０７：　　Ｎ、　１０．０７実測
値：　Ｃ，５５，４６；　　Ｈ，５，０２；　　Ｎ、　
１０．０２製造例Ｃ ２，５−ジオキソ−４−ｍ−ニトロフェニル−４−イミ
ダゾリジンプロピオン酸 製造例Ａの方法を採用して表題の化合物を製造した。出
発物質は３−フルオルベンゼン化合物では７’：ｃ＜３
−二トロベンゼンーγ−オキツブクン酸であったう 製造例Ｄ ２．５−ジオキソ−４−（ｍ−クロル−ｐ−メチルフェ
ニル）−４−イミダゾリジンプロピオン酸 ｍ−クロル−ｐ−メチルベンゼン−γ−オキソブタン酸
（２２，；ｌ＃、１００　ミＩＪモル）　〔Ｂｕｌｌ。

Ｃｈｅｍ−３ｏｃ−Ｊａｐ、、　５２．２４４１−４２
（１９７９）’）を水ろＱＱｍｌ中の炭酸アンモニウム
９０ｇ（０，９４モル）およびシアン化カリウム１ろ、
７１（２１０ミリモル）と−緒にし、６５℃に２２時間
加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、得られた固体
を汲取し、水２Ｑ　Ｑ　ｒｎｌに懸濁した。水性懸濁液
を濃塩酸によりｐＨ２となし、生成した固体を沖取し、
水洗し、表題の化合物２７．８．９　（９４％）を得た
。融点１９６〜１９９℃ 製造例Ｅ ２．５−ジオキノ−４−（ｍ−クロルフェニル）−４−
イミダゾリジンプロピオン酸 ６−クロルベンゼン−γ−オキソズタンｍＣＧ−Ｌｒｅ
ＬｎＯ−６２９０３−１４−４）（１０，６！ｊ、５０
ミリモル）を水１００ゴ中の炭酸アンモニウム４Ｚ２、
！／（４９０ミリモル）およびシアン化カリウム６．５
ｇ（”１００ミリモル）と−緒にし、６５°Ｃに６５時
間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した。

生成した沈殿を戸数し、水１００ゴ中で攪拌した。

濃塩酸を添加して水性ｐＨを０．５に調整し、生成、し
た固体を沖取し、７に３０３ｍ１で洗浄し、乾燥させて
粗製の表題の化合物１１．４７ｇ（収率８４％）を得た
。融点１９６〜２１７℃（分解および紫色帽 に着色）。

製造例Ｆ ２．５−ジオキソ−４−ｍ−トリル−４−イミダゾリジ
ンプロピオン酸 ろ−メチルベンゼン−γ−オキソブタン酸（Ｃ。

Ｌｒｅ、（ＬｎＯ−５９６１８−４４−９）　　（ろ、
ｏｇ、　１０　　ミリモル）を水５０ｍ１中の炭酸アン
モニウム１４．。

ｇ（１４４ミリモル）およびシアン化カリウム２、：１
（３４ミリモル）と−緒にし、６５〜７゜℃に２２時間
加熱した９反応混合物を冷却し、濃塩酸によりＴ）Ｈ２
となしたところ固体が沈殿した。

この固体を戸数し、水洗し、乾燥させて粗生成物を得た
。融点１７６〜１７８℃。この粗生成物を沸騰水に溶解
し、不溶性の橙色ゴム状物を炉去した。得られた水溶液
を真空中で濃縮して表題の化合物１．６４ｇ（収率６２
％）を得た。融点１９５〜１９８℃。

元素分析（％）二計算値（Ｃ１３Ｈ□４Ｎ２０４）：Ｃ
，５９，５４；　　　Ｈ，５，ろ８；　　　Ｎ、　　１
０．６８実測値：　Ｃ，５９，２５：　　Ｈ，５，３０
；　　Ｎ、　１０．３２製造例Ｇ ２．５−ジオキソ−４−ｍ−キシリル−４−イミダゾリ
ジンプロピオン酸 ろ、５−ジメチルベンゼン−γ−オキソブタン酸（Ｃ’
、Ａ−ｒｅ！ｌ−ｎｏ、　３６４４０−５８−１　）（
３，５ｇ）を水５０ｍ１中の炭酸アンモニウム１４ｇ（
１４６ミリモル）およびシアン化カリウム２．２．！ｉ
’（、ろろ、８ミリモル）と−緒にし、６０′Ｇに２６
時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、油状物質
を濾過した。Ｅ液のｐＨを濃塩酸により６．５に調整し
生成した白色沈殿を戸数し、乾燥させて表題の化合物１
．０．９（収率２２％）を得たつ融点２６２〜２６４℃
。

製造例Ｈ ３−（ｍ−フルオルベンゾイル）−２−メチルプロピオ
ン酸 乾燥ジメチルホルムアミド１８０ｍＡに粉末状シアン化
カリウム６．５．９（０，１０モル）ヲ添加した。

このスラリーを十分に攪拌しながら３０分間にわたって
８０℃に加温し、次いで６５℃に冷却した。

ジメチルホルムアミ）’５　［］ｍＡ中のｍ−フルオル
ベンズアルデヒド１２４．１．Ｓ’（１，０モル）の溶
液を５０分間にわたって滴加し、この間反応温度は３０
℃に保持された９周囲温度でさらにろ０分後にジメチル
ホルムアミド５ＱｍＡ！に溶解したメタクリロニトリル
６７．１　＆　（１，０モル）を２０分間にわたって添
加した９周囲温度で６時間後に反応物を洲過し、水１５
００ｍ／！に注入し、油状の有機層を分離した。水層に
飽ｔｏブライン溶液を添加し、次いでこれをクロロホル
ム３Ｘ１５０７ｄ□で抽出シた９有機層部分を合わせて
希硫酸、希炭酸水索ナトリウム水溶液および水で連続的
に洗浄した。無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させたのち
、真空中でろ５℃を越えない温度においてクロロホルム
を除去し、粗製の油状物１９９．８　ｇを得た。この油
状物に濃塩酸２００ゴを添加し、反応物を１２５°Ｃに
６時間加熱した。反応物を６０℃に冷却し、上清の塩酸
をこれよりも重い赤色油状物からデカントしたう油状物
は冷却に伴い固化した。赤色油状物／固体を３Ｎ＊酸化
ナトリウム５００　ＴｎＪ！に溶解し、水層をジエチル
エーテル４Ｘ２５０ｄで抽出した、水浴中で冷却したの
ち水層を濃塩酸によりＴ）Ｈ２となしたところ、淡桃色
の固体が沈殿した。

これを戸数し、乾燥させて３−（ｍ−フルオルベンソイ
ル）−２−メチルプロピオンｍ８４．１’（収率４０％
）を得た。融点９０〜９１’Ｃ。

製造例Ｉ ２．５−ジオキソ−６，３−ジメチル−４−（ｍ−クロ
ルフェニル）−４−イミダゾリジンプロピオン酸ろ−（
ｍ−クロルベンゾイル）−２，２−′：）メチルプロピ
オン酸（１４，１，０，０６モル）を水５ＱｍＪ！中の
炭酸アンモニウム２８．８　ｇ（０，３モル）およびシ
アン化カリウム７、８１．９　（０，１２モル）と−緒
にし、７０　’Ｃに２４時間加熱した。さらに５．７ｇ
の炭酸アンモニウムを添加し、７０’Ｃの加熱を６０時
間続けた。９反応混合物を水浴中で冷却し、濃塩酸を滴
加した。生成した黄褐色固体を戸数し、水洗し、乾燥さ
せて粗生成物１７．３４．９を得たつこの物質をシリカ
ゲルのカラムに乗せ、最初ハクロロホルム中の５％メタ
ノールで、次いでクロロホルム中の１０％メタノールで
射離し、表題の化合物３．２１．！？を黄色固体として
得た。融点１９８〜２００°Ｃ（分解）。

製造例Ｊ ろ−（ｍ−クロルベンゾイル）　−２，２−ジメチルプ
ロピオン酸 Ｔ、ジョイ−ｔ　（Ｔ−Ｊｏｙｊ、ｍａ）らの方法［Ｂ
ｕｌｌ−Ｃｈｅｍ−Ｓｏｃ、Ｊａｐ、、５２（８）　　
２４４１−２４４２（１９７９）〕を採用して６−ペン
ゾイルー２．２−ジメチルゾロピオン酸を過剰の塩化ア
ンモニウムの存在下で塩素化することにより表題の化合
物に変えたう 製造例に ２．５−ジオキソ−３−メチル−４−（ｍ−クロルフェ
ニル）−４−イミダゾリジンプロピオン酸ろ−（ｍ−ク
ロルベンゾイル）−２−メチルプロピオン酸（１０，３
６、！７．０．０４６−Ｅ−ル）ヲ水１５ＯｒＩＬｌ中
の炭ｍ　７７　モ＝ウム２４．０２９　（０，２５モル
）およびシアン化カリウム６．５．！／（０，１０モル
）と−緒にし、７０’Ｃに２６時間加熱した。反応混合
物を２０　’Ｃに冷却し、濃塩酸により酸性化した。ゴ
ム状固体が生成し、これを濾過し、ジエチルエーテルに
溶解し、ジエチルエーテル溶液を水２５ｍＡ’で洗浄し
た。ジエチルエーテル層を真空中で濃縮して黄白色固体
となし、これを真空炉中７０°Ｃで一夜乾燥させて２．
５−ジオキソ−６−メチル−４−（ｍ−クロルフェニル
）−ｄ−イミダゾリジンプロピオン酸１１．２８．９を
得た。融点１８３〜１８５°Ｃ（一部融解）、１９８〜
２ｏ。

℃（分解）Ｑ 製造例Ｌ ３−（ｍ−クロルベンゾイル）−２−メチルプロピオン
酸 シアン化ナトリウム（土４７Ｌ　３０ミリモル）をＮ、
　Ｎ−ジメチルホルムアミ）”　１００　Ｔｎｌトー緒
にし、次いで窒素下に３０’Ｃで１時間攪拌して透明な
溶液を得た。この溶液にＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミ
）’５［１１ｒＬｌに溶解した６−クロルベンズアルデ
ヒド３４．［１ｒＬｌ（０，３モ＃）ヲ１時間にゎた一
部）て滴加した。３５℃でさらに１時間攪拌したのちＮ
、　Ｎ−ジメチルホルムアミド５０７ｎＩ！中のメタク
リロニトリル２５．０ｍ１（０，３モル）の溶液を２時
間にわたって滴加し、反応混合物を２５°Ｃで１６時間
攪拌した。塩化メチレン（２００ｍｌ　）および濾過助
材である珪藻土４．０ｇを添加し、混合物を懸濁化し、
濾過したう泥液を０．２２ＮｊＡ酸５００−１水２００
ゴずつで２回、２．５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０
０ｍ１．１Ｎ塩酸２００ｍ１、水２００ｕｌ、およびプ
ライン２００ｒｎｌで連続的に洗浄した。塩化メチレン
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して
、粗製の３−Ｃｍ−クロルベンゾイル）−２−メチルプ
ロピオニトリル４９６５ｇを黄色固体として得た。融点
：５０’Ｃで一部融解、７９〜８１°Ｃで融解。この生
成物１５．５７ｇ（０，０７５モル）を濃塩酸２５ゴお
よび蟻離２５ｍ１と一緒にし、２．５時間加熱還流した
。冷却後水１５０ｍ１を添加し、水溶液を酢酸エチル１
５ＱｍＪずつで２回抽出した。酢酸エチル抽出液を今度
は水中の２０％水酸化ナト’７ウム１５［１ｍＡずつで
２回抽出した。水性抽出液を濃塩酸で酸性化して固体を
沈殿させ、これを戸数し、水洗し、乾燥させて５−Ｃｍ
−クロルベンゾイル）−２−メチルプロピオン酸ｉｃ、
ｓ６．ｐ（融点１００〜１０２℃）を得た。

製造例Ｍ （ｆｆ１７’−フルオル−６′−ベンジリデンースヒ０
口〔イミダゾリジン−４，１’　−１’、　２’−ジヒ
ドロナフタレン−４′−オン〕２．５−ジオン （＋＋７’−フルオル−スピロ〔イミダゾリジン−４、
１’　−３’　Ｈ−１’　、　２’−ジヒドロナフタレ
ン−４′−オン〕２，５−ジオン（土２４，９，５ミリ
モル）（実施例１９）をベンズアルデヒド５６１１ｎ９
（５モル）、氷酢酸１４ｍ１および濃硫酸２．６縦と一
緒にした。この懸濁液を６４時間攪拌し、透明な溶液を
得た。溶液を氷水に注入し、生成した固体を戸数し、水
洗し、乾燥させたう実施例１９の生成物２．４８ｇを用
いて反応を繰り返し、イソプロパノ−ルー水（９５：５
）がら再結晶したのち　′（−１−１７’−フルオル−
３′−ベンジリデン−スピロ〔イミダゾリジン−４，１
’　−１’　、　２／−ジヒドロナフタレン−４′−オ
ン〕２．５−ジオン１．６２ｇを得たう融点２９０〜２
９２℃、〔α］＝１２’ニー０（ＣＨ３０Ｈ，Ｇ＝ｉ）
。

元素分析（％）二計算値（Ｃ□９Ｈ１□０３Ｎ２ＣｌＦ
）二〇’、　６７．８５；　　Ｈ，３，９０：　　Ｎ、
　８．３３実測値：　Ｃ，６８，０７；　　Ｈ，４，０
１；　　Ｎ、　８．２８製造例Ｎ 出７−フルオル−６−メチルスピロ〔ろ、４−ジヒドロ
ナフタレン−１（２Ｈ）、５／−オキサゾリジン’３２
’、４’−ジオン 表題の化合物はケミカル・アブストラクツの命名法を採
用して命名され、Ｕが酸素原子、Ｘがメチル基、Ｗがメ
チレン基、Ｙがフッ素原子、そしてＺが水素原子である
式１ｂの化合物に相当する。

窒素導入口、温度計、気体導入口、およびホスゲンガス
の補足に有効なトラップに導く気体排出口を備えた２５
０７ｎｌ！容のフラスコに乾燥テトラヒト９０フラン１
００ｄ中の７−フルオル−１−ヒトゞロギシーろ−メチ
ルーテトラリンカルボキシイミジン酸エチルエステル２
．５１．＆　（１０，０ミＩＪモル）およびトリエチル
アミン２．９２ｍ１（２１，０ミリモル）を装入した。

反応物を窒素下に０°Ｃに冷却し次いでホスゲンガスを
テトラヒドロフランを介してガス吹込みにより０．５時
間導通したつ反応物を２５℃にまで昇温させ、十分に換
気されたフード内で細砕された氷５００ｍ１上に注ぎ、
混合物を塩化メチレン３００ＴＬｌで２回抽出した。有
機相をプラインで洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥させ真空中で濃縮して、黒褐色のゴム状固体２．、！
１６３Ｉを得た。ジューテロクロロホルム中でのこの固
体の核磁気共鳴分析は、生成物がジアステレオマーの２
二１混合物であることを示した。主成分であるジアステ
レオマーは６．９０〜６．９６ｐｐｍに芳香族多重線（
二重線の重複）を示した。副成分であるジアステレオマ
ーは６．８０〜６．８７　Ｐ７””に芳香族多重線（二
重線の重複）を示した。このジアステレオマー混合物を
実施例３６に用いた。

２：１の比率のジアステレオマーの結晶混合物をエーテ
ル−石油エーテル中での摩砕により得たつ融点１５５〜
１６６℃。６，８ｏ〜６．８７　ｐｐｍに芳香族多重線
をもつジアステレオマーを６．９０〜６．９６ρ胛に多
重線をもつジアステレオマーに対し９二１の比率で含有
する結晶混合物が、ジエチルエーテルから石油エーテル
の添加に際し、て沈殿することにより得られた。融点１
６７〜１７１°ｃ。

製造例０ （＝！：１７−フルオルー１−ヒト９０キシ−ろ−メチ
ルテトラリンカルボキシイミジン酸エチルエステルこの
中間体は７−フルオル−６−メーｙルーα−テトラロン
から、ロドネーＣ，シュヌールらにより記載された方法
（ＪｏＭｅｄ−ｃｈｅｍ　、　、　　１９８２．２５．
１Ａ５１−５４）に従って、このケトンをトリメチルシ
リルシアノヒドリンに変え、次Ｃ・で上記のα−ヒトゞ
ロキシイミジン酸エステルに変えることにより製造され
た・ （外４名） 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８３年１０月２８　Ｂ　３．３米国
（ＵＳ）（几５４５４５０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式 〔式中 Ｕは酸素原子、イオウ原子であるか、または水素原子も
   しくは１〜４個の炭素原子をも・つアルキル基により置
   換された窒素原子であり；ｎはＯまたは１であり； Ｗはカルボニル基またはヒドロキシメチレン基であり： Ｒは水素原子、または１〜４個の炭素原子をもつアルキ
   ル基であり； Ｘは水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、１〜
   ４個の炭素原子をもつアルキル基、ジメチル、または（
   ＣＨ２）ｍＱ（ここでｍば１または２であり、Ｑはフェ
   ニル基またはハロフェニル基である）であり、ただしＸ
   がジメチルである場合、ｎは１であり： Ｙは水素原子、−・ロゲン原子、ニトロ基、トリフルオ
   ルメチル基、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ基、
   または１〜４個の炭素原子をもつアルキル基であり；そ
   して ２は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオル
   メチル基、１〜４個の炭素原子をも一つアルコキシ基、
   または１〜４個の炭素原子をもつアルキル基であり、た
   だしＹまたはＺの一方がニトロ基である場合、他方は水
   素原子である〕の化合物、またはそれらの薬学的に受容
   できる塩。 （２）Ｕが酸素原子である、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 （３）ｎが１、Ｗがカルボニル基、Ｒが水素原子Ｘがメ
   チル基、Ｙがフッ素原子、そしてＺが水素原子である、
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４）Ｕがイオウ原子である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 （５）Ｕが水素原子により置換された窒素原子である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （６）ｎが０．Ｗがカルボニル基、Ｒが水素原子であり
   、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ水素原子であるかあるいは
   ＸおよびＺがそれぞれ水素原子でありかつＹがフッ素原
   子である、躬許請求の範囲第５項記載の化合物。 （７）ｎがり、Ｗがヒドロキシメチレン基、Ｒが水素原
   子であり、Ｘ、Ｙおよび２がそれぞれ水素原子であるか
   あるいはＸおよびＺがそれぞれ水素原子でありかつＹが
   フッ素原子である、＋ｊ　ｒ−Ｆ請求の範囲第５項記載
   の化合物。 （８）ｎが１、Ｗがカルボニル基、Ｒが水素原子、Ｘ、
   Ｙおよび２がそれぞれ水素原子である、特許請求の範囲
   第５項記載の化合物。 （９）ｎが１、Ｗがカルボニル基、Ｒが水素原子、Ｘが
   水素原子、Ｙがフッ素原子、そしてＺが水素原子である
   、特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ００）ｎが１、Ｗがカルボニル基、Ｒが水素原子、Ｘが
   臭素原子、ＹおよびＺがそれぞれ水素原子である、特許
   請求の範囲第５項記載の化合物。 （ＩＩ）　　ｎが１、Ｗがカルボニル基、Ｒが水素原子
   、Ｘがメチル基、Ｙがフッ素原子、そしてＺが水素原子
   である、特許請求の範囲第５項記載の化合物。 θ２）　　ｎが１、Ｗがカルボニル基、Ｒが水素原子、
   Ｘがジメチル、Ｙが塩素原子、そしてＺが水素原子であ
   る、特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ０３１　　ｎが１、Ｗがカルボニル基、Ｈがメチル基、
   Ｘがメチル基、２が水素原子、そしてＹがフッ素原子で
   ある、特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ０４１　　ｎが１、Ｗがヒドロキシメチレン基、Ｒが水
   素原子であり、Ｘ、Ｙおよび２がそれぞれ水素原子であ
   るかあるいはＸおよびＺが水素原子でありかつＹがフッ
   素原子でル）７）、特許請求の範囲第５項記載の化合物
   。 （１５１ｎが１、Ｗがヒドロキシメチレン基、Ｒが水素
   原子、Ｘがメチル基、Ｙがフッ素原子、そしてＺが水素
   原子である、特許請求の範囲第５項記載の化合物。 Ｕｆｉｌ　　Ｕがメチル基により置換されむ窒素原子で
   あり、ｎが１、Ｗがカルボニル基、Ｘがメチル基、２が
   水素原子、Ｙがフッ素原子、そしてＲがメチル基または
   水素原子である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１７）次式の化合物またはその薬学的に受容できる塙
   及び薬学的に受容できるオシ体←ｒもしくは希釈剤から
   なる糖尿病合併症治療用組成物。 〔式中 Ｕは酸素原子、イオウ原子であるか、または水素原子も
   しくは１〜４個の炭素原子をもつアルキル基により置換
   された窒素原子であり：ｎはＯまたは１であり： Ｗはカルボニル基またはヒドロキシメチレン基であり； Ｒは水素原子、または１〜４個の炭素原子をもつアルキ
   ル基であり； Ｘは水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、１〜
   ４個の炭素原子をもつアルキル基、ジメチル、または（
   ＣＨ２）ｍＱ（ここでｍば１または２であり、Ｑはフェ
   ニル基またはハロフェニル基である）であり、ただしＸ
   がジメチルである場合、ｎは１であり； Ｙは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオル
   メチル基、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ基、ま
   たは１〜４個の炭素原子をもつアルキル基であり；そし
   て Ｚは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオル
   メチル基、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ基、ま
   たは１〜４個の炭素原子をもつアルキル基であり、ただ
   しＹまたは２の一方がニトロ基である場合、他方は水素
   原子である〕０８）次式 （式中ｎはＯまたば１であり；Ｒは水素原子、または１
   〜４個の炭素原子をもつアルキル基であり；Ｙは水素原
   子、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオルメチル基、
   １〜４個の炭素原子をもつアルコキシ基、または１〜４
   個の炭素原子をもつアルキル基である）の化合物。 （１，９ｉ　　ｎが１、Ｒが水素原子、そしてＹがフッ
   累原子でちる、特許請求の範囲第１８項記載の化合物。