HU193191B - Process for preparing spiro-hetero-azolones - Google Patents

Description

A találmány spiro-hetero-azolonok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás új spiro-hetero-azolidíndionok előállítására. Ezek a vegyületek értékes hatóanyagok a diabetes mellitus betegségből eredő bizonyos krónikus betegségek, így a diabetikus szürkehályog, a recehártya-betegség és a neurózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekben.

A múltban nagy erőfeszítéseket tettek arra, hogy hatásosabb, orálisan beadható anti-diabetikus készítményeket állítsanak elő. Ezek a munkák általában arra irányultak, hogy új szerves vegyületeket, különösen szulfonil-karbamidokat szintetizáljanak és megállapítsák azt a képességüket, hogy lényegében mennyire képesek csökkenteni a vércukor-szintet orális beadás esetén. Kevésbé ismert azonban a szerves vegyületek olyan hatása, hogy képesek megelőzni vagy csökkenteni a krónikus diabetikus betegségek, így a diabetikus szürkehályog, a neurózis és a recehártya-betegség kialakulását. A 3,821.383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban aldóz-reduktázt gátló anyagok, így az 1,3-dioxo-lH-benz [d, e]-izokinolin-2(3H)-ecetsav és származékai vannak leírva, mint hasznos anyagok ilyen betegségek gyógyítására. A 4,117.230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban bizonyos hídantoinok vannak leírva cukorbetegségek kezelésére, mint aldóz-reduktáz inhibitorok. Ilyen aldóz-reduktáz inhibitoroknak az a szerepe, hogy gátolják az aldóz-reduktáz-enzim aktivitását, amely elsődlegesen felelős azért, hogy szabályozza az áldozok, így a glükóz és a galaktóz, redukcióját a megfelelő poliolokká, így szorDítollá és galaktitollá az embernél és emlősöknél. llv módon megelőzhető vagycsökKenthetö a galaktitol felhalmozódása a galaktoszémiás beteg szemlencséjében, a szorbitol megnövekedése a szemlencsében és a vesében, valamint a cukorbetegek perifériás idegkötegeiben. Ilyen vegyületek terápiás értékűek, mint aldóz-reduktáz-inhibitorok bizonyos krónikus diabetikus betegségek, ide számítva a szemmel kapcsolatos megbetegedéseket is, gyógyítására, mivel a szakterületen ismert, hogy poliolok jelenléte a szemlencsékben szürkehályog kialakulásához vezet, amely a lencse tisztaságának egyidejű elvesztésével jár együtt.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletü spiro-hetero-azolidindionok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, e képletben U oxigénatom vagy hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom; n értéke 0 vagy 1:

R hidrogénatom;

W karbonílcsoport;

X hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, vagy dimetilcsoport, azzal a megszorítással, hogy amennyiben X dimetilcsoport, akkor n értéke 1;

Y hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

Z hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos, alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy Z nem kapcsolódhat a 7’ (ha n=0)-, illetve 8’ (ha n = l)-helyekhez.

Előnyösek azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben U jelentése oxigénatom, különösen ha n értéke 1. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyek. (I) általános képletében R hidrogénatom, X metilcsoport, Y fluoratom és Z hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képietű vegyületek egy csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben U hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom és n értéke 0, X és Z előnyösen hidrogénatom és Y hidrogén- vagy fluoratom.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képietű vegyületek egy másik csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben U jelentése hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom és n értéke 1, X előnyösen hidrogénatom. Előnyösek azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben X és Z hidrogénatom és Y fluoratom. Előnyösen X brómatom is lehet. Előnyös (I) általános képietű vegyületek azok, amelyekben Y és Z mindegyike hidrogénatom. Ezenkívül X előnyösen metilcsoport. Előnyös vegyületek azok, amelyekben

Y és Z mindegyike hidrogénatom és ezek pozitívan forgató enantiomerjei. Ezen túlmenően X lehet dimetilcsoport; előnyösen Y klóratom és Z hidrogénatom, valamint X metilcsoport, Y fluoratom és Z hidrogénatom és ezek pozitívan forgató enantiomerjei.

A találmány szerinti eljárás körébe tartozik az optikailag aktív izomerelegyek és a találmány szerinti vegyületek részben vagy egészben optikailag rezolvált izomerjeinek az előállítása is.

A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként (I) általános képietű vegyületet tartalmaznak valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel együtt. Előnyösek azok a készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaznak, amelyben U hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom, n értéke 1, R hidrogénatom, Y fluoratom és a vegyület pozitívan forgató enantiomer. Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek olyan (I) általános képietű hatóanyagot tartalmaznak, amelyben U hidrogénnel helyettesített nitrogénatom, n értéke 1, R jelentése hidrogén, W karbonílcsoport, X metilcsoport és Y

-2193191 fluoratom és különösen a pozitívan forgató enantiomer előnyös.

A találmány szerinti készítmények cukorbetegségben szenvedő vagy a cukorbetegséggel párosult betegséggel sújtott betegek kezelésére használhatók. Előnyösen olyan gyógyszerkészítményt alkalmazunk, amely olyan (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, amelyben n értéke 1, W karbonilcsoport, R hidrogénatom, X és Z hidrogénatom, Y fluoratom és a vegyület pozitívan forgató enantiomer. Ugyancsak előnyösen használhatunk olyan gyógyszerkészítményt is, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben n értéke 1, W karbonilcsoport, R hidrogénatom, X nietilcsoport, Z hidrogénatom és Y fluoratom és még előnyösebben a vegyület a pozitívan forgató enantiomer.

Azoknak az (I) általános képletű spiro-vegyületeknek a számozási rendszere, amelyekben n értéke 0, az (IA) általános képleten látható. Ezek az (IÁ) és (IC) általános képletű vegyületek 6’-Y-4’- vagy 5’-Z-2'-X-spiro [imidazolidin-4,1’- vagy oxazolidín-5,r-índán-3’-on]-2,5- vagy -2,4-dion-származékok.

Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a számozási rendszere, amelyekben n értéke 1, az (IB) és (ID) általános képleten látható. Ezek a vegyületek a 7’-Y-6’vagy 5’-Z-3’-X-spiro [imidazolidin-4,1’- vagy oxazolidin -5,Γ-3Ή-Γ,2’- dlihidronaftalin-4’onj-2,5- vagy -2,4-díonok.

Áz (I) általános képletű vegyületeket két eljárás (A és B) szerint állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok az A) eljárásnál 1-indanonok és 1-tetralonok (VI). Az 1-indanonok jól ismert vegyületek és azok a kiindulási 1-indanonok, amelyek nincsenek leírva az irodalomban, az ilyen vegyületek előállítására ismert analóg módszerekkel állíthatók elő.

Különösen használható módszer 1-indanonok előállítására valamely hidrofahéjsav-származék ciklizációja. Ezek a közbenső termékek a fahéjsav hidrogénezésével kaphatók, a fahéjsavat pedig úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő benzaldehid-származékot malonsavval kondenzálunk és a terméket dekarboxilezzük.

Egy megfelelő eljárást R. Fuchs és J. A. Caputo ismertet a J. Org. Chem., 31, 1524—6. (1966) irodalmi helyen.

Megfelelő helyettesítésekkel rendelkező kiindulási benzaldehidek ismert vegyületek. Megfelelő benzaldehid használata esetén a kívánt (VI) általános képletnek megfelelő 1-indanonokat kapjuk.

Az 1-tetralonok szintén jól ismert vegyületek és azok a kiindulási 1-tetralonok, amelyek nincsenek leírva az irodalomban, az ismert vegyületek előállítására megadott analóg módszerekkel előállíthatok.

Különösen használható módszer l-tetralonok előállítására az L. F. Fíeser és A. M. Seligman által a J. Amer. Chem. Soc., 60, 170—6 (1938) irodalmi helyen ismertetett eljárás, amely szerint megfelelő 4-fenil-vajsavat ciklizálnak. Ezek a savak pedig 3-benzoil-propionsavak Clemmenson-féle redukciójával kaphatók. Az olyan 3-ben2oil-propionsavak, amelyek megfelelő helyettesítőkkel rendelkeznek, az irodalomban leírt módszerekkel vagy később ismertetésre kerülő módon állíthatók elő. Ezek a savak prekurzorok az A) eljárás során alkalmazott 1-tetralonok előállításánál. A B) eljárásnál használt ilyen savkiindulási anyagok olyan (I) általános képletű végtermékek előállítását teszik lehetővé, amelyek különböző helyettesítőkkel rendelkeznek.

Egy különösen használható módszer 3-benzoil-propionsavak előállítására abban áll, hogy valamely benzaldehid-származékot akrilnitrillel vagy alfa-helyzetben helyettesített akrilnitrillel kondenzálunk kálium-cianid jelenlétében dimetil-formamidban, így 3-benzoil-propionitrilhez jutunk, amelyet azután tömény ásványi savban, így hidrogénkloridban, a megfelelő 3-benzoil-propionsavvá hidrolizálunk.

Megfelelő módszert ír le a kondenzációs lépésre H. Stelter és M. Schrecke a Chem. Bér., 107., 210—14. (1974) irodalmi helyen.

A 3-hetyettesített-3-benzoil-propionsavak szintén használhatók (I) általános képletű tetrahidronaftalin végtermékek A) eljárás szerinti előállítására. Azok a 3-helyettesített-3-benzoil-propionsavak, amelyek nincsenek leírva az irodalomban, olyan közeli analóg módszerekkel állíthatók elő, amelyek az ismert vegyületekre le vannak írva. Ilyen módszereket ismertet F. J. McEvoy és G. R. Allén Jr, a J. Org. Chem., 38, 4044—48.

(1973) irodalmi helyen.

A 2-es helyzetben hidrogéntől eltérő módon helyettesített 3-benzoil-propionsavak olyan 3-benzoil-propíonsavakhoz vezetnek, amelyek a B) eljárás szerinti tetrahidronaftalin szintézisénél használhatók. Ez a módszer különösen jól használható, mivel a helyettesített benzaldehidek könnyen előállíthatok és az alfa-helyzetben helyettesített akrilnitrilek (X hidrogéntől eltérő jelentésű), így a metakrilnitril, kereskedelmi termékek, vagy R. B. Miller és B. F. Smith által a Syn. Comm., 413—17 (1973) irodalmi helyen ismertetett módon előállíthatok. A 2-helyettesített-3-benzoil-propionsavak szintén előállíthatok ezen az úton.

A 3-benzoil-propionsavak ismert helyettesített brómbenzolokból is előállíthatok. A bróm-benzol-származékot Grignard-reagenssé alakítjuk, majd ezt kadmium-származékká és ezt a származékot, borostyánkősav-félészter-félsavhalogéniddel reagáltatjuk és így a 3-benzoil-propionsav-észtert kapjuk. Az észtert ezután szabad savvá hasíthatjuk bázikus hidrolízissel.

Ez a módszer különösen alkalmas olyan tetrahidronaftalin-végtermékek előállítására, ahol X dimetilcsoport. így például alfa, alfa-dimetilszukcinát átalakítható béta-metoxikarbonil-izovaleril-kloriddá (X dimetilcsoport) C. C. Price és T. Padmanathan által a J. Org. Chem., 30, 2064—67 (1965) irodalmi helyen leírt módon.

Ezt a savkloridot különböző bróm-benzol-származékokkal reagáltathatjukésígy 2,2-dimetil-3-helyettesített-benzoil- propionsavakat kapunk. Ezeket a származékokat felhasználhatjuk az A) eljárásban olyan tetrahidronaftalin végtermékek előállításához, amelyekben X dimetilcsoport.

Egy használható eljárás 3-benzoil-propionsavak előállítására valamely benzol-származék Friedel-Crafts acilezése közvetlenül 3-benzoil-propionsavvá L. F. Fieser és E. B. Heishberg módszerének megfelelően, amelv a J. Amer. Chem. Soc., 58. 2314. (1936) irodalmi nyelven van leírva. A termék természetét mind a benzolgyürün lévő Y és Z szubsztituensek, mind az X természete határozza meg, ha ez hidrogéntől eltérő. Abban az esetben, ha X dimetilcsoport, akkor a képződő benzoil-propionsav olyan, hogy a geminális dimetilrész inkább a karboxilcsoporttal, mint a ketonkarbonil-csoporttal szomszédos. Ily módon aszimmetrikus dimetil-borostyánkősavanhidrid használata esetén 3-benzoil-2,2-dimetil-propionsavat állíthatunk elő, amelyet a B) eljárásváltozatban alkalmazunk és olyan tetrahidronaftalin végtermékeket kapunk, amelyekben X dimetilcsoport.

3-benzoil-propionsavak szintézisének to vábbi használható módszere abban áll, hogy a kezdetben képződő 3-benzoil-propionsav ketonkarbonilját A1C1₃ vegyülettel való komplexképzéssel elektronvonzó csoporttá alakítjuk, így az aromás gyűrű halogénezhető lesz az AlCl₃-al komplexeit karbonilcsoporthoz képest meta-helyzetben.

A módszer különösen jól használható 2,2-dimetil-3-(4-helyettesített-bezoil) propionsavaknak 3,4-diszubsztituált-benzoil-származékokká való átalakítására. Ezeket azután a B) eljárás szerint 6’,7’-díszubsztituáIt· -tetrahidronaftalinokká alakíthatjuk.

Egy további módszer 3-benzoil-propionsavak előállítására abban áll, hogy valamely aril-jodidból, így egy kereskedelemből beszerezhető jódbenzol-származékból, készített aril-Grignard-reagenst szililezett gamma-butirolaktonnal reagáltatunk és a kapott anyagot oxidáljuk.

2-benzoil-ecetsavakat és észterszármazékaikat kiindulási anyagokként használhatjuk dihidroindén végtermékek előállításához.

A (VI) általános képletű vegyületek átalakíthatok olyan megfelelő (II) általános képletű vegyületekké, amelyekben U jelentése hidrogénatommal helyettesített nitrögénatom (NH), továbbá oxigénatom (O). Az A) reakcióvázlaton bemutatott szintézisnél a 4 (II) általános képletű vegyületek előállítása ismert (4,117.230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, U=NH).

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben U oxigénatom, az A) és B) eljárásokkal az A) és B) reakcióvázlaton bemutatott módon egyaránt előállíthatunk hasonlóan ahhoz a módszerhez, amelynél U jelentése NH. Természetesen a (VI) vagy (V) képletű karbonil-prekurzorokkal használt reagensek az oxazolidin-diongyűrű (U = oxigén) képzéséhez eltérnek azoktól a reagensektől, amelyeket a hidantoingyűrű (U=NH) képzéséhez alkalmaztunk. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben U oxigénatom, ismertek vagy a megielelő 1-tetralonból vagy 1-indanonból (VI) előállíthatok a 4,226.875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módszerekkel. Bizonyos spiro-oxazolidinonok szintézisét R. C. Schnur és mtsai. írtak le a Journal of Medicinái Chemistry, 25, 1451—4. (1982) irodalmi helyen.

Ezeket a (II) általános képletű vegyületeket körülbelül 0—60C°-on, előnyösen körülbelül 25C°-on reagáltatjuk N-trialkil-szilil- és O-trialkil-szilil-csoportokat tartalmazó perfluor-saviminnel, például N-trimetil-szilil-O-trimetil- szilil- perfluor- ecetsaviminnel, amely védőcsoportként szolgál az imidnitrogén számára. A reakciót nem-reaktív halogénezett oldószerben, így kloroform bán, végezzük, amely nem avatkozik be az ezt követő halogénező reakcióba.

Az in situ halogénezést előnyösen molekuláris halogénnel, így brómmal, klórral vagy jóddal, főiként brómmal végezzük.' A brómmal való in situ brómozást körülbelül 25—100 C° hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 60 C°-on vitelezzük ki és így (III) általános képletű 4’-bróm-származékot kapunk.

A (III) általános képletű 4’-halogén-származékot vízben hidrolizáljuk körülbelül 1—7 pH-tartorríányban, előnyösen 4 pH-η, körülbelül 0—60 C° hőmérséklettartományban előnyösen 25 C°-on. A keletkező alkoholt (W hidroximetilén-csoport) tovább oxidálhatjuk a megfelelő (I) általános képletű ketonná. Az oxidációt bármely alkalmas oxidálószerrel, így krómtrioxiddal végezhetjük ecetsavban körülbelül 0—60C°-on, előnyösen körülbelül 25C°-on.

Más változatban olyan (I) általános képletű vegyületeknél, ahol U jelentése NH csoport, a B) reakcióvázlaton bemutatott módszert alkalmazhatjuk. A megfelelő (IV) általános képletű benzol-omega-oxo-saVakat, amelyek ismertek vagy az ismert vegyületek előállítására leírt analóg módszerekkel előállíthatok, valamely ammóniumsóval, így ammónium-karbonáttal és alkálifém-cianiddal, így nátrium- vagy kálium-cianiddal, előnyösen nátrium-cianiddal, reagáltatjuk vizes oldatban, így vízben vagy

-4193191 víz/alkohol-elegyben, például víz/etanol-elegyben, körülbelül 9—10 pH-η, előnyösen 10-es pH-η, körülbelül 50—100 C°, előnyösen körülbelül 70 C° hőmérsékleten, és így (V) általános képletű vegyületet kapunk (U= = NH).

A keletkező (V) általános képletű kondenzációs terméket Lewis-savval, így polifoszforsavval, reagáltatjuk 100—200 C° hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 150°C-on és így (I) általános képletű vegyületet kapunk. Más változatban tömény kénsavat (6—9 mólos, előnyösen 9 mólos kénsavat) alkalmazunk körülbelül 60—180 C°-on, előnyösen körülbelül 120 C°-on. Más erőe Lewis-savakat, így ásványi savakat, alumíníum-trikloridot, ferri-kloridot és hasonlókat szintén használhatunk.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben U oxigénatom, a B) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel is előállíthatunk. A megfelelő (IV) általános képletű benzol-omega-oxosavakat, amelyek ismertek vagy az ismert vegyületek előállítására leírt analóg eljárásokkal előállíthatok, valamely (R’)3SiCN általános képletű trialkil-szílíl-cianiddal, amelyben R’ rövidszénláncú alkílcsoport, reagáltatjuk és így cíanotrialkil-szilil-oxi-származékot állítunk elő a 4,267.342 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon.

Az (I) általános képletű vegyületek spiro-heterociklusos gyűrűjében lévő savas hidrogénatom miatt sók képezhetők gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal hagyományos módszerekkel. Ezeket a sókat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható kation vizes oldatával kezeljük és a keletkező oldatot szárazra pároljuk előnyösen csökkentett nyomáson. Más változatban az (I) általános képletű vegyületek rövidszénláncú alkil-alkohollal készített oldatát a kívánt fém alkoxidjával keverjük és ezt követően az oldatot szárazra pároljuk. Erre a célra alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható kationok például az alkálifém-kationok, így a kálium- és a nátrium-kation, ammóniumvagy vízoldható aminaddíciós sók, így a rövidszénláncú alkanolammóniumsók és más bázikus sók olyan szerves aminokkal, amelyek gyógyszerészetileg elfogadhatók, valamint alkáliföldfém-kationok, így a kalciumés magnézium-kation.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik az aldóz-reduktáz enzim inhibitoraiként használhatók a krónikus cukorbetegségből eredő betegségek, így a diabetikus szürkehályog, a recehártya-betegség és a neurózis kezelésére. A kezelésen mind a megelőző, mind pedig a gyógyító kezelést értjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában a hagyo8 mányos beadási módok széles változata szerint adhatók be, így orálisan, parenterálisan és topikálisan. Ezeket a hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan általában körülbelül 0,05—25 mg/kg testtömeg mennyiségben adjuk be naponta a kezelendő betegeknek. Az előnyös napi adag 0,1—10 mg/kg. A beadásra kerülő mennyiség azonban függ a kezelendő beteg állapotától és így az adag nagysága szükség szerint változtatható. A kérdéses személy egyénisége bizonyos mértékben meghatározza a megfelelő adagot.

A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagokat egymagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható vívőanyagokkal egységadagokban vagy többszörös dózisokban adhatjuk be. Megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagok a szilárd, közömbös hígítóanyagok vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és a különböző szerves oldószerek. Az (I) általános képletű új vegyületekből és a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokból előállított gyógyszerkészítményeket ezután könnyen beadhatjuk a betegeknek különböző adagolási formákban, így tabletták, porok, pilulák, szirupok, befecskendezhető oldatok és hasonló készítmények alakjában. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további alkotóanyagokat, így ízesítő anyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. így az orális beadásra készített tabletták különböző töltőanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt különböző szétesést elősegítő anyagokkal, így keményítővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal elegyítve, továbbá kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal, zselatinnal és arabgumival keverve. Ezenkívül gyakran csúsztató szereket, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot is használunk tablettázáshoz. Hasonló típusú szilárd készítményeket alkalmazhatunk lágy- vagy kemény-zselatin kapszulákba töltve is. Ezekhez a készítményekhez használt előnyös anyagok a laktóz vagy tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Abban az esetben, ha vizes szuszpenziókat kívánunk készíteni orális beadás céljára, akkor a hatóanyagot hígítószerekkel, így vízzel , etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyeivel, továbbá édesítő vagy illatosító és ízesítő anyagokkal elegyítjük.

Parenterális beadásra az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek szezámolajjal vagy földimogyoró-olajjal, vizes propilén-glikollal készített oldatát vagy steril, vizes oldatát használhatjuk. Ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferolhatjuk és a folyékony hatóanyagot először izotóniássá tesszük elegendő konyhasóval vagy glü5 kózzal. Ezek a különleges vizes oldatok alkalmasak intravénás, injramuszkuláris, ezubkután és intraperitonealis beadásra. Ezzel kapcsolatban megemlítjük, hogy az alkalmazott steril, vizes közegek könnyen előállíthatok a szakterületen ismert módszerek segítségével.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak vizes oldatban való jobb oldhatósága más hasonló anyagokkal összehasonlítva nem csupán a fent leírt parenterális beadásra alkalmas vizes gyógyszerkészítmények előállításánál előnyös, hanem szemcseppekként használható oldatok készítésénél is különösen hasznos. Ilyen szemcseppekként alkalmas oldatok különösen a diabetikus szürkehályog kezelésére, valamint ehhez hasonló betegségek gyógyítására .különösen hasznosak. így a diabetikus szürkehályog kezelésére a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a kezelésre szoruló beteg szemébe juttatják szemcseppek formájában, amelyeket a gyógyszerkészítésnél szokásos módszerekkel állítunk elő. Megfelelő készitésmódok például a »Remington’s Pharmaceutical Scieces* 15th Edition, pages 1488—1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA) irodalmi helyen vannak leírva. Ezek a szemcseppek az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat körülbelül 0,01—1 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,05—0,5 tömeg% mennyiségben tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható oldatok, szuszpenziók vagy kenőcsök alakjában. Bizonyos változások szükség szerint előfordulhatnak a koncentrációban az alkalmazott vegyülettől, a kezelendő személytől és hasonlóktól függően. A szükséges mennyiséget az egyes betegek esetében a kezelőorvos állapítja meg. A szemkezelésre alkalmas szemcseppeket steril, vizes oldatok alakjában állítjuk elő.

Ezek az oldatok kívánt esetben további alkotóanyagokat, például tartósító anyagokat, puffereket, antioxidánsokat, stabilizáló szereket, nem-ionos nedvesítő vagy derítőszereket, viszkozitást növelő anyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. Alkalmas tartósító anyagok például a benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid, klór-butanol, timerozál és hasonlók. Alkalmas pufferek a bórsav, nátrium- és kálium-hidrogénkarbonát, nátriumés kálium-borát, nátrium- és kálium-karbonát, nátrium-acetát, nátrium-bifoszfát és hasonló anyagok, amelyeket olyan mennyiségben alkalmazunk, amennyi elegendő ahhoz, hogy a pH-t körülbelül 6 és 8, előnyösen 7 és 7,5 közé állítsuk be. Kondicionáló szereket is adhatunk a készítményekhez, így dextrán 40-et, a dextrán 70-et, dextózt, glicerint, kálium-kloridot, propilén-glikolt, nátrium-kloridot és hasonló anyagokat. A nátrium-klorid mennyisége az oldatban 0,9±0,2%-ot tesz 6 ki. Megfelelő antioxidánsok és stabilizáló szerek a nátrium-biszulfit, a nátrium-metabiszulfit, nátrium-tioszulfit, tiokarbamid és hasonlók. Alkalmas nedvesítő és derítőszerek például a poliszorbát 80, poliszorbát 20, poloxamer 282 és a tyloxapol. Megfelelő viszkozitásnövelő anyagok például a dextrán 40, dextrán 70, zselatin, glicerin, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-metil-propil-cellulóz, lanolin, metil-cellulóz, petrolátum, polietilén-glikol, polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon, karboxi-metil-cellulóz és hasonló anyagok. A szemkezelö készítményeket topikálisan adagoljuk hagyományos módon a kezelendő beteg szemébe, például szemcseppek vagy szemmosó folyadékok formájában.

A krónikus cukorbetegséggel összefüggő betegségek gyógyításához alkalmas (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények aktivitását szabványos biológiai és farmakológiai kísérletekkel állapíthatjuk meg. Ilyen kísérletek a következők: 1) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben gátolják az izolált aldóz-reduktáz enzimaktivitását; 2) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire csökkentik vagy gátolják a szorbitol felhalmazódást a sztreptozotocinált (például cukorbeteg) patkányok csipöidegében; 3) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben tudják visszafordítani a már megnővekedett szorbitol-szinteket a sztreptozotocinnal cukorbeteggé tett patkányok csipöidegében és a szemlencséjében; 4) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben képesek megelőzni vagy gátolni a galaktikolképződést a galaktoszémiás patkányok szemlencséjében; és 5) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy menynyire képesek késleltetni a szürkehályog kialakulását és csökkenteni a szemlencseelhomályosodást krónikus galaktoszémiás patkányoknál. Megfelelő kísérleti módszereket, így az itt leírtakat is, az irodalomban leírtak. Ezenkívül 6) megmérjük e vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire tudják megakadályozni a szorbitol felhalmozódását és a cukorbetegség kialakulását glükózzal beoltott izolált patkány-szemlencsében; végül 7) megmérjük e vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire képesek csökkenteni a már megnővekedett szorbitol-szinteket glükózzal beoltott izolált patkány-szemlencsében.

A találmányt a következő példákon is bemutatjuk, de a találmány nem korlátozódik csupán a példákban leírt részletekre. Protonos mágneses magrezonancia spektrumokat (NMR) 60 MHz-nél mértünk (amennyiben másként nem adjuk meg) perdeutero-dimetil-szulfoxiddal (DMSO-d₆) készített oldatokra és a csúcshelyzeteket ppm-ben fejezzük ki tetrametil-szilánból. A csúcsok formáját a

-6193191 következő módon nevezzük meg: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartét; m, multiplet; b, széles.

1. példa 5

3’-Hidroxi-spiro (imidazolidin-4,1 ’-indán ] -2,5-dion

6,06 g (30 mmól) spiro [imidazolidin-4,Γ-indan]-2,5-diont (C.A. reg. no. 6252—98—8) összekeverünk 7,95 ml (30 mmól) bisz-(tri- 10 metil-szilil)trifluor-acetamiddal és 4,8 g (30 mmól) brómmal 50 ml kloroformban és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük.

Az elegy elszintelenedik 18 órás reakcióidő alatt. A reakcióelegyet 25C°-ra hűtjük és 15 45 percig keverjük, utána a kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük és így 2,45 g (29%) nyers 3’-bróm-spiro [imidazolidin-4,Γ-indán]-2,5-dion nyers terméket kapunk. A kloroformos anyaíúg-folyadékok leülepsze- 20 nek és így további 2,18 g (26%) anyagot kapunk. Op. 58—65 C°. A két anyagot egyesítjük és 2 g mennyiséget (7,1 mmól) az 58—65 C°-on olvadó anyagból 25 ml vízzel elegyítünk, így szuszpenziót kapunk. A szusz- 25 penziót 22 óra hosszat keverjük és a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk, Így 0,52 g (33%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 260-263 C°. 30

Analízis C11H10N2O3 képletre:

számított; C 60,55; H 4,62; N 12,84%; talált: C 60,84; H 4,74; N 12,80%.

2. példa 35

Spiro [imidazolidin-4,1 ’-indan-3’-on [ -2,5-dion

1,2 g (5,5 mmól) 3’-hidroxi-spiro[imidazolidin-4,Γ-indán]-2,5-diont 0,550 g (5,5 mmól) króm-trioxiddal elegyítünk 20 ml jégecetben ⁴⁰ 25 C°-on. Feloldódás után az elegy elsötétedik és a hőmérséklet 39 C°-ra emelkedik.

A reakcióelegyet 10 perc múlva vákuumban betöményítjük és így gumiszerű szilárd anyagot kapunk. Az anyagot vízzel trituráljuk és 45 fehér színű szilárd anyagot különítünk el szűréssel. A szilárd anyagot tetrahidrofuránban oldjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük, így 0,470 g (39%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk. 50

Op. 253-256 C°.

NMR (DMSO-de) 11,13 (bs, 1H), 8,50 (bs,

1H), 7,97—7,43 (m, 4H) és 3,0 (d, 2H) ppm. Analízis 0ιιΗ₈Ν₂Ο₃ képletre számított: C 61,11; H 3,73; N 12,96%; 55 talált: C 60,54; H 4,02; N 13,09%.

3. példa

Spiro [ imidazolidin-4, l’-indan-3’-on J -2,5'^dion 60

2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-ecetsavat (C.A. reg. no. 62985—01—7) 15 ml polifoszforsavban szuszpendálunk 150C°-on. Az oldódás fokozatosan végbemegy és 2 óra hoszszat tartó 150 C°-on való melegítés után a reakcióelegyet 25C°-ra lehűtjük, majd 15 ml ⁶⁵ vízzel hígítjuk. Eközben lassan szilárd anyag képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk, vízzel mosunk, szárítunk és vízből átkristályosítunk, így 0,210 g cím szerinti vegyületet kapunk (40%-os hozam).

Op. 268-270 C°.

Analízis CnH₃N₂O₃ képletre:

számított: C 61,11; H 3,73; N 12,96%; talált: C 60,89; H 3,78; N 12,98%.

4. példa

3’- H idroxi-6'-f luor-spiro [imidazolidin-4,1 ’-indán]-2,5-dion

1,1 g (5 mmól) 6’-fluor-spiro[imidazolidin-4, Γ-indán]-2,5-diont (C.A. reg. no. 66892— —38—4) 2,65 ml (10 mmól) bisz (trimetil-szilil) trifluor-acetamiddal, 0,8 g (5 mmól) brómmal és 30 ml etilén-dikloriddal elegyítünk és az elegyet 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ez idő alatt a reakcióelegy színe eltűnik. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, így ámbra színű olajat kapunk, amelyet 10 ml vízzel hígítunk. Körülbelül 16 óra alatt 25 C°-on fokozatosan szilárd anyag képződik. Ezt az anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban 100C°-on szárítjuk, így 1,0 g (85%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 209—211 C°.

5. példa

6’-Fiuor-spiro(imldazoIin-4,l’>lndán-3’-on]-2,5-dion

1,0 g (4,2 mmól) 3’-hidroxi-6’-fluor-spiro [imidazolidin-4, Γ-indán]-2,5-diont 0,424 g (4,2 mmól) króm-trioxiddal elegyítünk 25 ml jégecetben és az elegyet 1 óra hosszat 100 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet sötét habbá betöményítjük vákuumban és a habhoz 25 ml vizet adunk. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 1:1 arányú metanol/víz-elegyben aktivált szénnel színtelenítjük, majd 1:1: arányú metanol/víz-elegyből átkristályosítjuk, így 0,305 g (31%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.310C° bomlás közben.

Analízis CnH7FN₂O₃ képletre:

számított: C 56,42; H 3,01; N 11,96%; talált: C 55,85; H 3,22; N 12,06%.

6. példa

4’-Hidroxi-spiro (imidazolidin-4, Γ-1 2’,3’,4’-tetrahidronaftalin]-2,5-dion

4,33 g (20 mmól) spiro [imidazolidin-4,ΓΙ’, 2’, 3’, 4’-tetrahidronaftalin] -2,5-diont (C.A. reg, no. 57998—96—6) 10,40 ml (40,4 mmól) bisz(trimetil-szilil)trifluor-acetamiddal és 3,69 g (23,1 mmól) brómmal elegyítünk 40 ml kloroform oldószerben 25 C°-on. A szuszpenziót 60 óra hosszat keverjük, amelynek során elszíntelenedést észlelünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott olajhoz 15 ml vizet adunk és a keletkező gumiszerű szilárd anyagot 22 óra hosszat trhuráljuk. A szilárd 7

-7anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így 3.3 g (82%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 180-185 C°.

Analízis C12H12N2O3 képletre;

számított: C 62,06; H 5,21; N 12,06%; talált: C 62,08; H 4,78; N 12,46%.

7. példa

Spiro [ imidazolidin-4,1 '-3Ή-1 ’,2’-dihidronaftalln-4’-on |-2,5-dion

10,0 g (43,1 mmól) 4’-hidroxi-spiro [imidazolidin-4,1’ - Γ,2’,3’,4’ - tetrahidronaftalin] -2,5-diont 4,34 g (43,4 mmól) króm-trioxiddal elegyítünk 80 ml jégecetben és az elegyet 25 C°-on 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük és a keletkező szilárd anyagot vízzel trituráljuk, szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. A csapadékot izopropanolban oldjuk és aktív szénnel színtelenítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a szilárd anyagot izopropanolból kikristályosítjuk, így 4,0 g (40%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk

Op. 256—258 C°.

Analízis C12H10N2O3 képletre: számított: C 62,60; H 4,38; N 12,17%; talált: C 62,84; H 4,75; N 12,15%.

8. példa

Spiro I imidazolidin-4,l’-3’H-l',2’-dihidronaftalin-4’-on]-2,5-dion

2,48 g (10 mmól) 2,5-dioxo-4-fenil-4-imidazolidin-propionsavat (C. A. reg. no. 30741— —72—1) 25 ml tömény kénsavban melegítünk először 90C°-on I óra hosszat, utána pedig 120C°-on 45 percig, majd az elegyet 200 g jégre öntjük. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk 60 óra hosszat 100C°-on, így 1,85 g nyers terméket kapunk.

Op. 144—149 C°. Az anyagot izopropanollal készített oldatban aktivált szénnel színtelenítjük és izopropanolból átkristályosítjuk, így í-lí g (48%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 261-263 C°.

Analízis C12H10N2O3 képletre:

számított: C 62,60; H 4,38; N 12,17%; talált: C 62,34; H 4,51; N 12,16%.

9. példa

Spiro [ imidazolidin-4,Γ-3Ή-1 ',2’dihidronaftalin-4’-on| -2,5-dion

2,48 g (10 mmól) 2,5-dioxo-4-fenil-4-imidazolidin-propionsavat (C. A. reg. no. 30741—72—1) 25 ml polifoszforsavban szuszpendálunk 150C°-on. Az oldódás fokozatosan végbemegy, az oldatot 135 perc múlva 25 C°-ra hűtjük és 75 ml vizet adunk hozzá. A keletkező nyers szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ezt a szilárd anyagot aktivált szénnel színtelenítjük izopropanollal készített oldatban és izopropanolból 8 i ** átkristályosítjuk. Ilymódon 450 mg (17%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 262—263 C°.

NMR (DMSO-d₆): 10,98 (bs, 1H), 8,65 (bs, 1H), 0,03—7,30 (m, 4H) és 3,07—2,23 (m, 4H) ppm.

10. példa

7’-FIuor-spiro[imidazolidin-4,l’-3’H-r, 2’-dihídronaftalin-4’-on]-2,5-dion

1,33 g (5 mmól) 2,5-dioxo-4-(m-fluor-fenil)-4-imidazolidin-propionsavat 15 ml polifoszforsavval elegyítünk és az elegyet 150 C°on melegítjük 1,5 óra hosszat. Az elegyet 0C°-ra hűtjük és vízzel hígítjuk, így sötét szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk, majd megosztunk etil-acetát és hígított, vizes nátrium-hidroxid-oldat (pH = = 8) között. Az etil-acetátos réteget 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk és az egyesített vizes rétegeket aktivált szénnel színtelenítjük, majd a pH-ját 3-ra állítjuk be tömény hidrogénklorid-oldattal. A vizet vákuumban lepároljuk és a keletkező fehér színű szilárd anyagot forró izopropanollal trituráljuk a nátrium-klorid eltávolítása végett. Az izopropanolos oldatot szűrjük és vákuumban betöményítjük, így 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű hab alakjában.

NMR (DMSO-dg): 8,55 (bs, 1H), 8,02 (q, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (q, 1H), 3,15—2,96 (m, 1H), 2,75—2,6 (m, 1H) és 2,45—2,3 (m, 2H) ppm.

11. példa

7’-Fluor-spiro[imidazolidin-4,r-3’H-l’,2’-dihidronaftalin-4’-on] -2,5-dion

68,55 g (0,26 mmól) 2,5-dioxo-4-(m-fluor-fenil)-4-imidazolidin-propionsavat 500 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 75—77 C°-on 2,5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet 25 C°-ra hűtjük és jégre öntjük, ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. A szilárd anyagot 800 ml metanolban oldjuk és DARCO G—60 aktivált szénnel színtelenítjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó szilárd anyagot 75 ml metanollal trituráljuk, utána pedig szűréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot ezt követően 30 ml vízzel mossuk és vákuumban 80 C^e-on 20 óra hosszat szárítjuk, így 52,07 g cím szerinti vegyületet kapunk (81 %-os hozam).

Op. 229—231 C°.

Analízis C|₂H₉FN2O₃ képletre:

számított: C 58,07; H 3,65; N 11,29%; talált: C 57,86; H 3,59; N 11,39%.

12. példa

3'- Bróm-spiro [ imidazolidin-4,1 ’-3’H-1 *,2’-dihidronaftalin-4’-on] -2,5-dion

2,08 g (9 mmól) spiro [imidazolidin-4, Γ-3Ή-1’,2’ -dihidronaftalin -4’-on] -2,5-diont

2,4 ml (9 mmól) bisz(trimetil-szilil)-triflu-8193191 or-acetamiddal és 20 ml kloroformmal elegyítünk és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 1 óra hosszat. Ezt követően 1,5 g (9,4 mmól) bróm 10 ml kloroformmal készített oldatát adjuk az elegyhez és a visszafolyatás közbeni melegítést 40 percig folytatjuk, ekkor fehér színű csapadék kezd kiválni. A reakctóelegyet további 10 percig visszafolyatás közben melegítjük és utána 25 C°-ra hütjük. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így 1,27 g cím szerinti vegyületet kapunk (46%-os hozam).

Op. 221-224 C°.

Analízis Ci2H₉BrN2O₃ képletre:

számított: C 46,63; H 2,93; N 9,06%; talált: C 46,42; H 3,10; N 9,12%.

13. példa

7’-Metoxi-spiro [ imidazolidin-4,1 ’-3’ H-l ’,2’-dihidronaftalin-4’-on]-2,5-dion

8,35 g(30 mmól) 2,5-dioxo-(m-metoxi-fenil)-4-imidazolidin-propionsavat 60 ml polifoszforsavval elegyítünk és az elegyet 150 C°on melegítjük I óra hosszat. Ezután az elegyet 25C°-ra hűtjük és vízzel hígítjuk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és aktivált szénnel színtelenítjük vizes oldatban, majd vízből kikristályosítjuk, így 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk (37%-os hozam).

Op. 250-251 C°.

Analízis Ci₃H|2N₂O4 képletre:

számított: C 60,00; H 4,65; N 10,76%; talált: C 59,83; H 4,71; N 10,79%.

14. példa

7’-Klór-6’-metil-spiroIimidazolidin-4,r-3’H-r,2-dihidronaftalin-4’-on]-2,5-dion

10,0 g (34 mmól) 4-(m-klór-p-metil-fenil)-2,5-dioxo-4-imidazolidin-propionsavat 150 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 80 C°-on 2 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet ezután 25C°-ra hűtjük és jégre öntjük. A keletkező fehér színű szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 8,78 g nyers terméket kapunk (94%os hozam).

Op. 260—265 C°. A nyers terméket izopropanol/víz-elegyből átkristályosítjuk, így 5,80 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 277—278 C°.

Analízis Ci₃Hi|N₂O₃Cl képletre:

számított: C 56,03; H 3,98; N 10,05%; talált: C 55,63; H 4,01; N 9,96%.

15. példa

6’-Metil-spiro[imidazolidin-4,l’-3’H-l'2’-dihidronaftalin-4’-on]-2,5-dion

2,85 g (10,9 mmól) 2,5-dioxo-4-(p-tolil)-4-imidazolidin-propionsavat (Chem. Abstr. Reg. No. 30741—74—3) 25 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 95C°-on 1,5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük és a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mos16 suk és szárítjuk, így 1,88 g nyers terméket kapunk (71%-os kitermelés).

Op. 206—214 C⁰. A nyers termékből 1,76 g mennyiséget átkristályosítunk izopropanolból és így 1,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 245—248 0°.

Analízis Ci₃Hi2N2O₃ képletre:

számított: C 63,93; H 4,95; N 11,47%; talált: C 63,56; H 5,15; N 11,24%.

16. példa

7’-Klór-spiro|imÍdazolidin-4,r-3’H-l’,2'-dihidronaftalin-4'-on]-2,5-dion

5,42 g (20,0 mmól) 2,5-dioxo-4-(m-klór-fenil)-4-imidazolidin-propionsavat 40 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 90C°-on melegítjük 3 óra hosszat, majd 25 C°-ra hűtjük és jégre öntjük. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk és vízből átkristályosítjuk, így 2,61 g anyagot kapunk.

Op. 202—230 C°.

Az NMR analízis azt mutatta, hogy ez az anyag a kiindulási propionsav és a kívánt termék elegye. Az ily módon kapott anyagból 2,4 g mennyiséget 25 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 120C°-on melegítjük 3 óra hosszat. A reakcióelegyet 25 C°ra hűtjük, jégre öntjük és a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd vízből átkristályosítjuk, így 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk (14%-os kitermelés).

Op. 279—280 C°.

Analízis C12H9N2O3CI képletre:

számított: C 54,58; H 3,41; N 10,60%; talált: C 54,42; H 3,60; N 10,42%.

17. példa

3’-Metil-7'-fluor-spiro(imidazolidin-4,l’-3Ή-1’,2’-díhidronaftalin-4'-on 1-2,5-dion

2,1 g (7,5 mmól) 2,5-dioxo-4-(m-fIuor-fenil)-4-imidazolin-izovajsavat 30 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 115— —120C°-on melegítjük 2 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük és a lehűtött reakcióelegyet aktivált szénnel együtt keverjük 30 percig. A reakcióelegyet ezt követően diatomaföldőn szűrjük és a szűrőpogácsát 250 ml metanolban felvesszük, visszafolyatás közben melegítjük, majd ismét szűrjük. A maradékot 250 ml metanollal extraháljuk visszafolyatási hőmérsékleten és szűrjük. Az egyesített szürleteket betöményítjük vákuumban és így gumiszerű anyagot kapunk. A gumiszerü anyagot vízben keverjük 3 óra hosszat és a keletkező fehér színű szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. Ily módon 0,85 g cím szerinti terméket kapunk (43%-os hozam).

Op. 216—220 C°. Egy analitikai mintát készítünk vízből való kikristályosítással.

Op. 224—225 C°.

Analízis Ci₃HnFN2O₃ képletre:

számított: C 59,54; H 4,23; N 10,68%; talált: C 59,41; H 4,32; N 10,71%.

-91/

NMR (DMSO-d_s, 250 MHz) diasztereomer párt mutat 94:6 arányban; a nagyobb alkotó: 11,07 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 3,34 (m, 1H),

2,5 (t, 1H), 2,18 (t, 1H) és 1,15 (d, 3H) ppm; a kisebb alkotó: 8,94 (s, 1H), 3,0 (m, 1H) és 1,18 (d, 3H) ppm.

A diasztereomerek szétválasztása

94,0 g 3’-metil-7’-fluor-spiro [imidazolidín-4,Γ-3’Η -Γ,2’ -dihidronaftalin -4’-onJ -2,5-diont nyers termékként elkülönítünk és a fent leírt általános módszerrel feldolgozunk. Mágneses magrezonancia analízis azt mutatja, hogy a nyers minta három alkotóból áll: 5,85 mólszázalék racém 4,1*(S)-3’(S)-spiro [imidazolidin-4,1’ (2Ή)- 3’H-naftalin-4’-onj-2,5- dion-3’-metil- 7’-fluor- vegyület; 71,70 mólszázalék rokon 4,1* (S)-3’(R) epimer és 22,44 mólszázalék ciklizálatlan karbonsav-prekurzor.

Ezt az elegyet feliszapoljuk 1,5 liter acetonitrilben visszafolyatás közben és 300 ml metanolt adunk hozzá, így oldatot kapunk. Az oldatot aktivált szénnel színtelenítjűk és betöményítjük 800 ml oldószer elforralása útján. A képződött 13,04 g szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Az anyalúgokat vákuumban betöményítjük és a kapott szilárd anyagot ismét feloldjuk acetonitrilben, majd 300 ml-re betöményítjük az oldószer lepárlása útján. A koncentrátumban képződött 39,44 g szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Az anyalúgot állni hagyjuk és ekkor további 1,17 g szilárd anyag ülepszik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. Az anyalúgot vákuumban betöményítjük és így üveges habot kapunk. A habhoz kloroformot adunk és éjszakán át keverjük, így szilárd anyag képződik 9,0 g mennyiségben, amelyet szűréssel elkülönítünk. Az anyalúgot vákuumban betöményítjük és így nedves habot kapunk 25—30 g mennyiségben.

Ezt a habot szilikagél oszlopra visszük (0,06—0,037 mm) és 5%-os kloroformos metanollal eluáljuk, így 6,77 g anyagot kapunk, amely csak két alkotóból áll: a mágneses magrezonanciás elemzés azt mutatja, hogy a racém 4,1’ (S) -3’ (S) -spiro [imidazolidin-4,1’ (2H)-3’ H-naftalin-4’ -on] -4,5-dion-3’-metil-7-fluor-vegyület mennyisége 58,3 mólszázalékra növekedett. A másik alkotó a 41,7 mólszázalék, megfelelő 4,1’(S)-3’(R) epimer.

Zorbax-Sil preparatív nagy nyomású folyadékkromatográfiás oszlopot és programozott, 5—20 százalékos izopropilalkohol/hexán gradienst alkalmazunk, hat 250 mg-os mintát készítünk az 58,3—41,7 diasztereoizomer elegyből, ezeket kromatografáljuk és a rövidebb retenciós idejű csúcsnak megfelelő anyagot elkülönítjük. A rövidebb retenciós idejű csúcsoknak megfelelő hasonló frakciókat egyesítve 369 g olyan anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 196— 199 C°. Ezt az anyagot újra elemezzük nagy 10 nyomású folyadékkromatográfiával és így egy nagy csúcsot kapunk, amelynek területszázaléka 97,449 és retenciós ideje 5,78 perc és két kisebb csúcsot is kapunk, amelyeknek területszázaléka 2,23, retenciós ideje 6,33 perc, illetve területszázaléka 0,32 és retenciós ideje 6,76 perc. Mágneses magrezonanciás elemzésnél az 5,78 perc retenciós idővel rendelkező anyagról megállapítottuk, hogy az a racém rokon 4,l’(S)-3’(S)-spiro[imidazolidin-4,1’ (2Ή) -3’-H-naftalin-4’-on] - 2,5-dion-3’-metil-7’-fluor-vegyület, a kisebb epimert a fent leírt termékben találtuk.

A nagyobb epimer a fent leírt termékben a racém rokon 4,l’(S)-3’(R)-spiro[imidazolidin-4,1’ (2’H)-3’H-naftalin-4’-on[ -2,5-dion3’-metil-7’-fluor-vegyület amelyet 99 mólszázaléknál nagyobb tisztaságban különíthetünk el acetonitrilből való ismételt kikristályosítással. Ennek az eljárásnak a használatával kapott 4,1’(S)-3’(R)-epimer olvadáspontja 230—232 C° és a retenciós idő

6,34 perc.

18. példa (+ )7’-FIuor-spiro [ imidazoIidin-4,1 -1 ’,2’-dihidronaf talin-4’-on J -2,5-dion

24,62 g (0,099 mól) (±)7’-fluor-spiro [imid-azolidin-4,l’-3’H-l’,2’-dihidronaftalin- 4’-on] -2,5-diont feloldunk 700 ml acetonitrilben visszafolyatás közben. Az oldathoz hozzáadunk 42,96 g (0,0993 mól) brucin-dihidrátot. Az acetonitriles elegyet szűrjük és közben melegítjük annak érdekében, hogy az oldhatatlan anyagot teljesen eltávolítsuk, majd a szürletet 25 C°-ra hagyjuk lehűlni. A keletkező szilárd anyagot szűréssel öszszegyűjtjük és szárítjuk, így 26,83 g sót kapunk.

Op. 229—230C° (bomlik).

[«elő’ +30,7° (metanol).

Á sót acetonitrilből átkristályosítjuk és így 18,8 g tisztított sót kapunk, amely 230C°-on olvad bomlás közben.

[öC ]£° +32,0° (metanol)

A 17,8 g tisztított sót keverés közben elbontjuk 500 ml kloroformban. Kezdetben a só legnagyobb része oldódik és utána új szilárd anyag képződik. Ezt az új szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 6,32 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 263—264 C°.

[öC]®⁰ +203,5° (metanol).

Az abszolút konfigurációt 4,1’ központnál »S« konfigurációként jelöljük egykristály Röntgen-sugáranalízis alapján.

19. példa

3’-Bróm-7’-fluor-spiro[imidazolidin-4,r-3’H-l’,2’-dihidronaftaIin-4’-onJ-2,5-dion

1,6 g (6,4 mmól) 7’-fluor-spiro [imidazolidin-4,1’ -3Ή-Γ, 2'-dihidronaftalin -4’-on]-2,5-diont 1,13 g (7,1 mmól) brómmal és 1 ml tömény hidrogénbromid-oldattal elegyítünk 15 ml jégecetben és az elegyet

-10193191

8ÓC°-on 10 percig melegítjük. Ez idő alatt a bróm színe eltűnik. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk (91 %-os hozam).

Op. 223-224 C°.

Analízis Ci₂H_gN₂O3BrF képletre: számított: C 44,06; H 2,47; N 8,56%; talált: C 43,61; H 2,61; N 8,31%.

20. példa

7’-Metil-spiroIimidazolidln-(4,r)-3'H-r,2'-dihidronaftalin-4’-on]-2,5-dion

1,4 g (5,3 mmól) 2,5-dioxo-4-(m-tolil)-4-imidazolidin-propionsavat 25 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 95 C°-on melegítjük 30 percig. A reakcióelegyet jégre öntjük és a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, DARCO G—60 aktivált szénnel színtelenítjűk meleg vízben és vízből kikristályosítjuk, így 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk (32%-os hozam). Op. 206 C°.

Analízis Ci₃Hi₂N₂O₃ képletre:

számított: C 63,93; H 4,95; N 11,47%; talált: C 63,57; H 4,91; N 11,45%.

A használt aktivált szenet szárítjuk és metanollal extraháljuk visszafolyatás közben, így további 110 mg (5,8%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 202 C°.

21. példa

5’,7’-Dimetil-spiro[ imidazolidin-4, l’-3’H-l’,2-dihidronaftaIin-4'-onj-2,5-dion

1.0 g (3,7 mmól) 2,5-dioxo-4-(m-xilil) -4-imidazolidin-propionsavat 20 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 85 C°-on melegítjük 45 percig, utána 25 C°-ra hűtjük és jégre öntjük. A keletkező vörösbarna csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és 200 ml metanolban oldjuk visszafolyatás közben, majd az oldatot DARCO G—60 aktivált szénnel színtelenítjűk. A metanolos oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot 10 ml vízzel trituráljuk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk (70%-os hozam).

Op. 260—261 C°.

Analízis Ci4HuN₂O₃ képletre:

számított: C 65,11; H 5,46; N 10,85%; talált: C 64,80; H 5,48; N 10,73%.

22. példa

6’-Klór-spiro[imidazolidin-4,r-3’H-l’,2’-dihidronaftalin-4’-on]-2,5-dion

5,0 g (18 mmól) 2,5-dioxo-4-(p-klór-fenil)-4-Ímidazolidin-propionsavat (Chem. Abstr, Reg. No. 30741—76—5) 90 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 115 C°-on melegítjük 16 óra hosszat. A reakcióelegyet 25 C°-ra hűtjük és 800 g jégre öntjük, majd az egészet 2 óra hosszat keverjük. Ezután

DARCO G—60 aktivált szenet adunk az elegyhez és a keverést 1,5 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet diatomaföldön szűrjük és a szürletet 400 ml vízzel mossuk, majd szűrt szilárd anyagot, a DARCO G—60 aktivált szenet és a diatomaföldet 500 ml metanollal visszafolyatás közben keverjük. Az elegyet 30 percig tartó keverés Után ismét szűrjük diatomaföldön és az átlátszó szűrletet vákuumban betöményítjük, így 1,1 g anyagot kapunk. Az anyag NMR spektruma azt mutatja, hogy az a kiindulási anyag és a cím szerinti termék 1:1 arányú elegye.

Ebből az anyagból 1,1 g mennyiséget íeliszapolunk metanolban és utána szűrjük, így 0,31 g (6%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 258—261 C°-on olvad. Egy analitikai mintát átkristályosítunk vízből és így 265—266 C°-on olvadó cím sze20 rinti vegyületet kapunk.

Analízis Ci₂HgN₂O3Cl képletre: számított: C 54,46; H 3,43; N 10,58%; talált: C 54,21; H 3,41; N 10,40%.

23. példa (—) -7’-Fluor-splro (ímidazolidin-4,1 ’-3Ή -l’,2’-dihidronaftalin-4’-onj-2,5-dion

24,62 g (0,099 mól) (ψ-fluor-spiro[-imidazolin-4,r -3’H-1’,2’ -dihídronaftalin30 -4’-on]-2,5-diont feloldunk 700 ml acetonitrilben visszafolyatás közben és az oldathoz hozzáadunk 42,96 g (0,104 mól) brucin-hidrátot. Az acetonitriles oldatot melegen szűrjük a kis mennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása végett és a szürletet lassan lehűlni hagyjuk. A keletkező kristályos terméket elkülönítjük az acetonitriles anyalúgtól és az anyalúgot betöményítjük, így olajos habot kapunk. Ezt az anyagot éterrel tritu40 ráljuk és így 34,46 g vörösbarna színű szilárd anyagot kapunk.

[jó]*^r =—105,4° (metanol, c = l).

A vörösbarna színű szilárd anyagot feloldjuk, de rövid idő múlva új szilárd anyag ₄₅ kezd kiválni, amelyet szűréssel összegyűjtünk, így 8,2 g anyagot kapunk.

Op. 258—260 C°.

Ezt az anyagot 500 ml meleg kloroformmal trituráljuk, ezt követően kiszűrjük és szárítjuk, így 7,54 g szilárd anyagot kapunk.

Op. 260—262 C°.

E szilárd anyag egy részét 0,1 n hidrogénklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és meleg metanolból átkristályosítjuk, így (—)-7’-fluor-spiro [imidazolidin-4, Γ -3Ή-Γ,2’-dihidronaftalin-4’-onj -2,5-díont kapunk.

Op. 264—265 C°.

{oCjp⁵ =—197,9° (metanol, c= 1).

24. példa (+)-7-Fluor-4’-hidroxi-3’-metil-spiro[imidazolidin-4,l’-r,2’,3’,4’-tetrahidronaftalinj2,5-dion _g5 99,51 g (0,379 mól) (Ψ) 7-fíuor-4’-hidroxi-3’ -metil- spiro-j imidazolidÍn-4,1’- 1,2,

-113’,4’-tetrahidronaftalin]-2,5-diont 171,0 g (0,398 mól) brucin-ijihidráttal együtt 1,4 liter etanolban oldunk visszafolyatási hőmérsékleten. Az etanolos oldatot szűrjük még melegen a kis mennyiségű oldhatat an anyag eltávolítása végett és a szűrletet betöményítjük vákuumban, így habszerű anyagot kapunk. Ezt a habot 3,0 liter acetonitrillel elegyítjük visszafolyatási hőmérsékleten. A folyamat alatt képződött szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A reakcióelegyet 23 C°ra engedjük lehűlni. A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és így

128,96 g szilárd anyagot kapunk.

Op. 222—224 C°.

[eC ]=—6,4° (metanol, c=l).

Hasonló módon különítünk el 20,34 g racém alkoholból 24,82 g brucinsót.

Op. 224-226 0°.

[<£]£^s =—5,8 (metanol, c=l).

Az egyesített sókat (153,78 g) 1,5 liter acetonitrilhez adjuk visszafolyatási hőmérsékleten. Az oldatból 200 ml acetonitrilt forralással eltávolítunk és a reakcióelegyet ezután 20 óra alatt 23 C°-ra engedjük lehűlni. A keletkező szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és szárítjuk, így 137,63 g anyagot kapunk.

Op. 226—227 0°.

[<χ]ζ^Γ =3,6° (metanol, c=l).

Ezt az anyagot feliszapoljuk 1 liter forró acetonitrilben és utána 20 óra alatt 23 C°-ra engedjük lehűlni, majd a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így 128,63 g terméket kapunk.

Op. 227—228 C°.

[eCjíf =-(-5,0° (metanol, c=l).

A sókomponenseket elválasztjuk oly módón, hogy 1 liter kloroformban feliszapoljuk 23C’-on 1 óra hosszat és utána a reakcióelegyet 23C°-on reagálni hagyjuk 20 órán át. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így 45,45 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 257,5—258,50°.

[<<] =+120,1’ (metanol, c=l).

Az abszolút konfigurációt 4,1’, 3’ és 4’ központoknál sorra 4,1’S, 3’R és 4’S jelekkel látjuk el egykristály Röntgen-sugár, mágneses magrezonancia és kémiai interkonverzió tanulmányok kombinációja alapján.

25. példa (+)7’ -Fluor-3’-metíl-spiro[imidazolidin-4,l’-3Ή-1 ’,2’-dihidro-naftalin-4’-on ] -2,5-dlon

40,45 g (0,153 mól) (+)7’-fluor-4’-hidroxi-3’-metil-spiro (imidazolidin+.l’-l'; 2’, 3’, 4’-tetrahidronaftalin]-2,5-diont 15,31 g (0,153 mól) króm-trioxiddal elegyítünk 250 ml jégecetben és a reakcióhőmérsékletet 25 C’-on tartjuk. A reakcióelegyet 1,5 óra múlva vákuumban betöményítjük és így nyers szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 150 ml vízzel trituráljuk és a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 125— 12

125 ml vízzel kétszer mossuk, utána szárítjuk, DARCO G—60 aktivált szénnel színtelenítjük és acetonitrilből átkristályosítjuk, így 25,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 250—251 C°.

Mit? =+231,1° (metanol, c=l).

Analízis C13H11N2O3F képletre: számított: C 59,54; H 4,23; N 10,68%; talált: C 59,36; H 4,38; N 10,70%.

Az abszolút konfigurációkat a 4,1’ és 3’ központoknál »S« és »R« jelekkel látjuk el egykristály Röntgensugár analízis alapján.

26. példa (—) 7’-Fluor-4’-hldroxl-3’ -metil-spiro[imida-zol i d i n-4,1 1 ’,2’,3’,4’-tetrahidronaftalin J -2,5-dion

A 27. példa szerint előállított 137,63 g szilárd anyag után [amelynek az olvadáspontja 226—227 0°, [<X!]^ZS =+3,6 [CH₃OH, c= 1] visszamaradt acetonitriles anyalúgot vákuumban betöményítjük, amelynek eredményeként habszerű anyagot kapunk. Ezt a habot 1 liter kloroformmal keverjük és a képződő szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük 1—1 liter kloroformmal ötször mossuk és szárítjuk, így 48,22 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 253—254 0° (bomlás közben). [^)^=-114,2° (CH3OH, c=l).

27. példa (—)7’ -Fluor-3’-metil-spiro[imidazolidin-4,r-3’H-r,2’-dihidronaftalin-4-on] -2,5-dion

39,6 g (0,15 mól) (—) 7’-fluor-4’-hidroxi-3’-metil-spiro [imidazolidin-4,l’-l’, 2’,3’,4’-tetrahidronaftalin]-2,5-diont 15,0 g (0,15 mól) króm-trioxiddal elegyítünk 200 ml jégecetben és az elegyet 25C°-on keverjük és szükség szerint hűtjük addig, ameddig az exoterm reakció megszűnik. A vékonyrétegkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a reakció lényegében befejeződött. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a kapott sötét anyagot vízzel trituráljuk, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk mindaddig, ameddig a mosóvíz színtelen nem lesz, utána pedig szárítjuk, így 36,82 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, miután diatomafölddel kevert aktivált szénnel színtelenítettük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű kristályos szilárd anyag alakjában 2Ϊ.50 g menynyiségben.

Op. 149—150,5 0° (bomlás közben).

[rf]?--223,4° (CH3OH, c=l).

28. példa ( ± ) 7’-Fluor-3’-metil-spiro [ imidazolidin-4,1

-3Ή-1 ’,2’-dihidronaftalin-4-on J -2,5-dion

A 18. példában leírt módon 97,4 g nyers 3’-metil-7’ -fluor-spiro[imidazolidin-4,r-3’ H-l’,2'-dihidronaftalin-4’-on] -2,5-diont állítunk elő. A mágneses magrezonancia vizsgálat

-12193191 azt mutatja, hogy ez a termék 2,5-dioxo-4- (m-fluor-fenil) -4- imidazolidin-propionsavat és két dihidronaftalin-4-on terméket tartalmaz. Nagy nyomású folyadékkromatográfiás analízis azt mutatja (5—20% izopropanol/ /hexán oldószer, 10 min. szegmenshossz, 2 ml/min áramlás Zorbax-Sil oszlopon egy Dupont Series 8800 készülék használata mellett), hogy a hamarabb eluálódó kisebb dihidronaftalin-4-on komponens mennyisége 9,44% (254 nm detektor) a dihidronaftalin-4-on termékekre vonatkoztatva. A nyers termékből 94,0 g mennyiséget feliszapolunk 1,5 liter acetonitrilben visszafolyatási hőmérsékleten. Ezután metanolt adunk a szuszpenzióhoz mindaddig, ameddig oldattá nem alakul. Az oldatot diatomafölddel kevert aktivált szénnel színtelenítjük, szűrjük és az oldószer elforralásával 800 ml-re betöményítjük. Ekkor szilárd anyag képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk és szárítunk, így 13,04 g anyagot kapunk.

Op. 247—251 C°. Az ily módon előállított anyag a 4-(m-fluor-fenil)-4-imidazol-idin-propionsav.

Az acetonitril-metanol anyalúgot vákuumban betöményítjük, majd újra oldjuk acetonitrilben és az oldószer lepárlásával 300 ml-re betöményítjük. ily módon kiszűrés után 39,44 g szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 222—227 C°. Az oldatot 25 C°-on 2 napig állni hagyjuk és így további 1,17 g szilárd anyaghoz jutunk, amely 208—212 C°-on olvad.

Az anyalúgot vákuumban betöményítjük és így üveges habot kapunk. Ezt a habos anyagot kloroformmal együtt keverjük éjszakán át, amelynek során szilárd anyag képződik, amelyet elkülönítünk, így 9,0 g anyagot kapunk. Az anyag 181 C°-on zsugorodik és 199—201 C°-on bomlás közben olvad. Az anyalúgot vákuumban betöményítjük, így habot kapunk, amely körülbelül 25—30 g, amely oldószert zár magában.

Ezt a habos anyagot szilikagél (0,06— 0,037 mm) oszlopra visszük és 5%-os kloroformos metanollal eluáljuk. A dihidronaftalin-4-οη termékeket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük, így 6,77 g anyagot kapunk, amelynek az összetételét mágneses magrezonanciás elemzéssel állapítjuk meg. Az elemzés azt mutatja, hogy a kapott anyag két diasztereomer 58,3:41,7 mólszázalékos arányú elegye. Ezt az anyagot nagy nyomású folyadékkromatográfiával megelemezzük és a hamarabb eluáló csúcs csúcsterülete 57,18, míg a később eluáló csúcsé 42,82 a mágneses magrezonanciás elemzéssel közel egyezően.

1,5 g-os analizált koncentrált frakciókat preparatív nagy nyomású folyadékkromatográfiás elválasztásnak vetünk alá hat injekcióban egy preparatív Zorbax-Sil oszlopon (5—20% izopropanol-hexán-elegy, 40 ml/min áramlás, detektor 300 nm-nél). A hamarabb eluáló nagyobb csúcs-frakciókat összegyűjtjük és vákuumban betöményítjük, így 369 mg szilárd anyagot kapunk.

Op. 196—199 C’

Analízis C13H11O2N2F képletre:

számított: C 59,54; H 4,23; N 10,68%; talált: C 59,22; H 4,29; N 10,53%.

A nagy nyomású folyadékkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy ez az anyag a hamarabb eluáló diasztereomerben dúsul fel. A csúcsterületnél a minta összetétele olyan, hogy 97,49% a hamarabb eluáló diasztereomer és 2,23% a később eluáló nem azonosított kisebb termék. A spektrálanalízis és az egykristály Röntgensugár-analízis kombinációja alapján a 97,49% racém komponens 4,1’S, 3*S.

29. példa (±) 7’-Klór-3’,3-dimetiI-spiro[imidazolidin-4,1 ’-l ’,2’-dihídronaftalin-4-on ] -2,5-dion

0,62 g (2 mmól) 2,5-dioxo-3,3-dimetil-4- (m-klór-íenil) -4-imidazolidin-propionsavat 4 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 4 óra hosszat 70C°-on melegítjük. A reakcióelegyet jégre öntjük és a képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 412 mg szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot meleg acetonitrilben felvesszük, diatomafölddel kevert aktivált szénnel színtelenítjük és a hűtés közben képződő fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 264—266 C°.

Analízis C13H11O3N2F képletre:

számított: C 57,44; H 4,48; N 9,57%; talált: C 57,26; H 4,51; N 9,63%.

30. példa (±) 3’,3’-Dimetil-spiro[imidazolidin-4,l’-l',2’-dihidronaftal in-4’-on ] -2,5-dion

26,94 g (0,1 mól) 2,5-dioxo-3,3-dimetil-4-fenil-4-imidazolidin-propionsavat 135 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 70 C°-on melegítjük 5 óra hosszat, majd jégre öntjük. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így 21,04 g nyers terméket kapunk. A nyers termékből 19,35 g mennyiséget feloldunk 150 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban és diatomafölddel kevert aktivált szénnel színtelenítjük az oldatot. A bázikus oldatot 7-es pH-ra állítjuk be hidrogénklorid-oldattal és a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd kétszer vízzel mossuk. A folyamatot megismételjük és a keletkező szilárd anyagot megosztjuk 75 ml hígított hidrogénklorid-oldat és 400 ml etil-acetát között. Az etilacetátos réteget telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, így 12,54 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 229-231 C°.

Analízis C14H14O3N2 képletre:

számított: C 65,10; H 5,46; N 10,85%; talált: C 64,74; H 5,53; N 10,74%.

-1325

31. példa (±)7’-Klór-3’-metiI-splro|imldazoHdln-4,f-3^,H-r2^,-dihidronaftalln-4'<on]-2,S-dlon

10,72 g (36,1 mmól) 2,5-dioxo-3-metil-4- (m-klór-fenil)-4- imidazolidin-propionsavat 55 ml tömény kénsavval elegyítünk és az elegyet 70C°-on melegítjük 5 óra hosszat A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 7,96 g nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket (7,76 g) feloldjuk 400 ml forró acetonitrilben és aktívszénnel színtelenítiük, szűrjük és 25 C°-ra engedjük lehűlni. A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 4,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 232—234 C^e (részleges olvadás), 255— —257C° (bomlás).

Analízis CuHnOsNsCl képletre:

számított: C 56,02; H 3,98; N 10,05%; talált: C 56,17; H 4,08; N 10,13%.

32. példa (+) 7’-Fluor-3’-benzil-splro fimldazolidín-4,1 ’-3’H-l ’,2’-dlhldronaftalin-4’-ort J -2,5-dion

1,02 g (3,16 mmól) (+) 7’-fluor-3’-benzilidén-spiro [imidazolÍdln-4,r-r,2’-dihidronaftalin-4’-onj-2,5-diont feloldunk 100 ml etanolban és az oldatot hidrogénezzük 100 mg 5%os szénre felvitt palládium-katalizátor felhasználása mellett légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és az etanolt vákuumban eltávolítjuk, így nyers terméket kapunk, amelyet izopropanolből átkristályosítunk, így 794 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely dlasztereomerek elegye.

A kisebb mennyiségű diasztereomert a kővetkező módszerrel különítjük el. Az elegyből 794 mg mennyiséget 0,656 ml trietilaminnal érintkeztetünk 60 ml etanolban három napon át és utána vákuumban betöményitjük az elegyet, így szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonitrilből átkristályosítunk, így 330 mg szilárd anyagot kapunk. Az anyalúgot vákuumban betöményítjük és a maradékot ismét átkristályosítjuk, így 130 mg szilárd anyagot kapunk és a keletkező anyalúgot újból betöményítjük vákuumban, majd etanolból átkristályosítjuk, így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 33 mg kisebb menynyiségű diasztereomert kapunk.

Op. 225—226 C°.

[<<]« =120° (CHaOH, c=l).

Nagy felbontóképességű tömegspektrum analízis C19H15N2O3F képletre: számított: 338,1067; talált: 338,1067.

A nagyobb mennyiségű diasztereomert a következő módon különítjük el: 672 mg (2 mmól) (+) 7-fIuor-3’-benziIidén-spiro[imidazolidÍn-4’-r,2’-dihidronaftalin-4’-onJ -2,5-diont használunk és a fent leírt hidrogénezési körülményeket alkalmazzuk, így olyan nyers terméket különítünk el, amely túlnyomóan 14

4b egyetlen dlasztereomerből áll. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk és így 460 mg nagyobb mennyiségű diasztereomert kapunk. Op. 238-240 C°.

[«C]“ =-31° (CHjOH, c»I).

33. példa (±)-Fluor-3-metll-splro (3,4-dihldronaftalln-l(2H),5’-oxazolldin]-2’,4’4’-trion

A cím szerinti vegyületet a Chemical Abstracts nomenklatúra szerint neveztük el és olyan (IB) általános képletnek felel meg, amelyben U oxigénatom, X metilcsoport, W karbonílcsoport, Y fluoratom és Z hidrogénatom.

100 mg (0,4 mmól) (±) 7-fluor-3-metil-splro [3,4-dihidronaftalin-l (2H), 5’-oxazolidin]-2’,4’-diont 106 mikroliter (0,4 mmól) bisz (tr imetil-szilil) -trifluór-acetamiddal elegyítünk 5 ml kloroformban. A reakcióelegyhez hozááadunk 0,06 g (0,375 mmól) brómot ml kloroformban és az oldatot 25C°-on keverjük 20 óra hosszat. Eközben szilárd anyag kiválását észleljük az edény falán és a reakcióoldószer színe ámbraszínről halványsárga színre változik. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és 10 ml vizet adunk hozzá. A brómozott termék csekély oldhatóságát vagy oldhatatlanságát figyelhetjük meg. Az elegyhez tetrahidrofuránt adunk mindaddig, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. A reakcióelegyet 25C°-on keverjük óra hosszat, ez idő alatt a reakcióelegy pHja megközelíti fokozatosan a 2,5 értéket. További 18 óra alatt a reakcióelegyet 50C°-on melegítjük és feldolgozzuk. Ennek során a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 20 ml vizet adunk, majd megosztjuk metilén-klorid és víz között. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így 40 mg nyers terméket kapunk. A terméket 5 ml etil-acetát és 1 ml jégecet elegyében oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 180 mg (0,4 mmól) króm•trioxidot és a keletkező zöld színű oldatot 25 C^e-on keverjük 2,5 óra hosszat. A vékonyrétegkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy egy új folt jelenik meg Rt=0,66-nál nagyon rövid hullámhosszal (254 nm) ultraibolya abszorpcióképességgel. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy 20 ml etil-acetátot adunk hozzá és a zöld színű szerves oldatot 3x20 ml oxálsav-oldettal mossuk (0,76 g oxálsav 60 ml vízben). Az etil-acetátos réteget telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 48,25 mg barna színű gumiszerű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot nagy vákuum hatásának tesszük ki és így a cím szerinti vegyületet kapjuk hab alakjában.

Nagy felbontóképességű tömegspektrum analízis C13H10NO4F képletre: számított 263,0594, talált 263,0572.

I

-14193191

A hab kloroformos oldatának az infravörös spektruma abszorpciót mutat 1820, 1750 és 1690 cm-’-nél.

Hasonló módon alakítunk át 3,01 g (12,09 mmól) (±) 7-fluor-3-metil-spiro [3,4-dihidro- ⁵ naftalin-1 (2H), 5’-oxazolidin]-2’,4’-diont, mint 2:1 arányú diasztereomert 1,24 g cím szerinti termékké. Ezt a terméket részlegesen tisztítjuk kromatográfiásan szilikagélen, eluálásra 10% izopropanol/hexán-elegyet hasz- ⁰ nálunk. Ezt követően pedig preparatív nagy nyomású folyadékkromatográfiás tisztítást végzünk Zorbax C-8 oszlopon, 5%-os metilén-kloridos metanol oldószert használunk eluálásra és így 262 mg halványsárga színű ^{* 11 * * * 15} habot kapunk. 250 MHz mágneses magrezonanciás analízis (deutero-kloroform oldószer) két diasztereomer elegyét mutatja, amelyek aránya 69:31. A nagyobb mennyiségű diasztereomer egy aromás multiplet-et mu- ²⁰ tat 7,04—7,18 ppm-nél és metinhidrogén multiplet-et mutat 3,34—3,53 ppm-nél. A kisebb mennyiségű diasztereomer aromás multiplet-et mutat 6,90—6,96 ppm-nél és me28 tin-hidrogén multiplet-et mutat, 3,22 ppm-nél. A nagyobb diasztereomer szerkezete 1,5’S,-3R-7-fluor-3-metil-spíro [3,4-dihidronaftalin-1 (2H), 5’-oxazolidin]-2’,4,4’-trion.

34. példa

Az 1-36. példákban leírt vegyűleteket megvizsgáltuk arra nézve, hogy mennyire képesek csökkenteni vagy gátolni az aldóz-reduktáz-enzim aktivitását. A vizsgálatot Peterson M. J. és munkatársai által a Metabolism, 27. kötet, 4. szám, 1. melléklet, 456— —491. oldalon (1979. április) leírt módszer szerint végeztük. Abban az esetben, ha több módszer szerint előállított vegyületet vizsgáltunk, a vizsgált vegyületek eredményei azonosak voltak, függetlenül attól, hogy hogyan állítottuk elő azokat. Az alkalmazott anyag részlegesen tisztított aldóz-reduktáz enzim volt, amelyet humán placentból kaptunk. A vegyűleteket 10^-*—10~® mólos szinteknél vizsgáltuk és azt találtuk, hogy gátolták az enzimaktivitást a kezeletlen kontrollokhoz viszonyítva. Az eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.

A vegyület A vegyület koncentrációja Aldóz-reduktáz Példaszáma . -s ₆ , gátlás kezaletlen aldoz-reduktázhoz viszonyítva (%)

-1529

ÖU

A vegyület A vegyület koncentrációja Aldóz-reduktáz példaszáma gátlás kezelet10’⁴ 10~⁵ 10^-6 10’⁷ 10'⁸ len aldóz-reduktázhoz viszonyítva <X)

X 87

X 66

X 5

X 87

X 66

X 5

X 87

X 66

X 5

6

X 82

X 71

X 18

X 3

X 82

X 71

X 18

X 3

X 97

X 95

X 96

X 16

X 87

X 77

X 23

X 89

X 87

X 60

X 14

X 73

X 73

X 33

X 90

X 77

X 48

-1631 íyaiyι

A vegyület példaszáma

A vegyület 10*“ 10'⁵ koncentrációja Aldóz-reduktáz gátlás kezelet10'⁶ 10 ⁷ 10⁸ len aldóz-reduktázhoz viszonyítva (υ

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X 21

X 16

X 49

X 3

X 3

X 3

32

X

X

X

X

X

X

X

X 45

45

33	34
A vegyület	A vegyület	koncentrációja	Aldóz-reduktáz
példgszáma						gátlás kezelet-
	10**	10'5	10'6	10~7	10'8	len aldóz-re-
						duktázhoz vi-
						szonyítva
						(X)
27	X					86
		X				76
			X			31
				-		-
					-	-
28	-					-
		X				86
			X			64
				X		12
					-	-
29	-					-
		X				89
			X			62
				X		8
					-	-
30	-					-
		X				59
			X			10
				-		-
						-
31	-					-
		-				-
			X			92
				X		59
					X	3
32	X					63
(kisebb		X				39
mennyi-			X			16
ségű dia-				-		-
sztereomer)					-	-
nagyobb	X					64
mennyiségű		X				27
enantiomer			-			—
				-		-
					-	-
33	-					-
		X				95
			X			91
				X		72
					X	18

Jelölések: X: vizsgált nem vizsgált

Kiindulási anyagok előállítása

A. előállítás 60

2,5- Dioxo-4- ( m-fluor-feni I) -4-imidazolin-propionsav

1,57 g (8 mmól) m-fluor-benzol-gamma-oxo-butánsavat [Eur. J. Med. Chem., 13,

533 (1978] 7,7 g (80 mmól) ammónium-karbonáttal és 1,04 g (16 mmól) kálium-cianiddal elegyítünk 60 ml vízben és az elegyet 70 C°-on melegítjük 20 óra hosszat. A reakcióelegyet 25C°-ra hűtjük és tömény hidrogénklorid-oldattal a pH-t 2-re állítjuk be. A keletkező világossárga szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárít18

-18193191 juk l00C°-on így 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk 85%-os kitermeléssel.

Op. 206—208 C°.

NMR (DMSO-d_e): 11,0 (bs, 1H), 7,67-6,83 (m, 4H) és 2,25 (bs, 4H) ppm.

B. előállítás

2,5-Dioxo-4- (m-metoxi-fenil)-4-imidazolidin-propionsav

10,0 g (48 mmól) m-metoxi-benzol-gamma-oxo-butánsavat (C. A. reg. no. 38102-67-9) 22,75 g (235 mmól) ammónium-karbonáttal 6,5 g (100 mmól) kálium-cianiddal elegyítünk 100 ml etanol és 100 ml víz elegyében 65 C°on. Az elegyhez 5 óra múlva 65 C°-on hozzáadunk még 22,75 g (235 mmól) ammónium-karbonátot és a melegítést 18 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban betőményítjük, vízzel trituráljuk és a pH-t tömény hiarogénklorid-oldattal 4-re állítjuk be. Ekkor fehér színű szilárd anyag képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk és 80 C°-on 20 óra hosszat szárítunk vákuumban, így 10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk 79%-os kitermeléssel.

Op. 138 C°.

Analízis Ci₃Hi₄N₂O₅ képletre:

számított: C 56,11; H 5,07; N 10,07%; talált: C 55,46; H 5,02; N 10,02%.

C. előállítás

2,5-Dioxo-4- (m-klór-p-metilfenil)-4-imidazoIidin-propionsav

22,7 g (100 mmól) m-klór-p-metil-benzol-gamma-oxo-butánsavat [Bull. Chem. Soc. Jap., 52, 2441-42 (1979)] 90 g (0,94 mól) ammónium-karbonáttal és 13,7 g (210 mmól) kálium-cianiddal elegyítünk 300 ml vízben és az elegyet 65°C-on melegítjük 22 óra hosszat. A reakcióelegyet 25 C°-ra hűtjük és a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és 200 ml vízben szuszpendáljuk. A vizes szuszpenzió pH-ját 2-re állítjuk be tömény hidrogénklorid-oldattal és a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 27,8 g cím szerinti vegyületet kapunk 94%-os kitermeléssel.

Op. 196-199 C°.

D. előállítás

2,5-Dioxo-4- (m-klór-feniI)-4-imidazoIidin-propionsav

10,6 g (50 mmól) 3-kIór-benzol-gamma-oxo-butánsavat (Chem. Abstr. Reg. no. 62903— 14—4) 47,2 g (490 mmól) ammónium-karbonáttal és 6,5 g (100 mmól) kálium-cianiddal elegyítünk 100 ml vízben és az elegyet 65 C°on melegítjük 65 óra hosszat. A reakcióelegyet 0C-ra hűtjűk, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és 100 ml vízzel keverjük össze, majd tömény hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá és a vizes oldat pH-ját 0,5-re állítjuk be. A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 300 ml vízzel mossuk és szárítjuk, így 11,47 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk 84%-os kitermeléssel.

Op. 196—217 C°, bomlás közben és bíborvörös elszíneződés mellett.

E. előállítás

2,5-Dioxo-4- (m-tolil)-4-imidazolídin-propionsav

3,0 g (10 mmól) 3-metil-benzol-gamma-oxo-butánsavat (Chem. Abstr. Reg. No. 59618—44—9) 14,0 g (144 mmól) ammónium-karbonáttal és 2,2 g (34 mmól) káliumcianiddal elegyítünk 50 ml vízben és az elegyet 65—70 C°-on melegítjük 22 óra hoszszat. A reakcióelegyet hűtjük és a pH-ját 2-re állítjuk be hidrogén-klorid-oldattal. Ekkor szilárd csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, vízzel mosunk és szárítunk, így nyers terméket kapunk.

Op. 173—178 C°.

A nyers terméket forró vízben oldjuk és az oldhatatlan narancs színű gumiszerü anyagot szűréssel eltávolítjuk. A keletkező vizes oldatot vákuumban betöményítjük és így 1,34 g cím szerinti vegyületet kapunk 32%-os kitermeléssel.

Op. 195-198 C°.

Analízis Ci₃H_J4N₂O₄ képletre:

számított: C 59,54; H 5,38; N 10,68%; talált: C 59,25; H 5,30; N 10,32%.

F. előállítás

2,5-Dioxo-4- (m-xilil)-4-imidazolidin-propionsav

3,5 g 3,5-dimetil-benzol-gamma-oxo-butánsavat 14 g (146 mmól) ammónium-karbonáttal és 2,2 g (33,8 mmól) kálium-cianiddal elegyítünk 50 ml vízben és az elegyet 60 C°on melegítünk 26 óra hosszat. A reakcióelegyet 25 C°-ra hűtjűk és szűrjük az olajos anyag eltávolítása érdekében. A szurlet pHját 3,5-re állítjuk be tömény hidrogénklorid-oldattal és a keletkező fehér színű csapadékod szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk 22%-os kitermeléssel.

Op. 232—234 C°.

G. előállítás

3-(m-Fluor-benzoil )-2-meti Ipropionsav

180 ml száraz dimetilformamidhoz hozzáadunk 6,5 g (0,10 mól) porított kálium-cianidot. A jól kevert szuszpenziót 80 C°-on melegítjük 30 percig és utána 35C°-ra hűtjük. Ezután 124,1 g (1,0 mól) m-fluor-benzaldehid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk 50 perc alatt az elegyhez cseppenként és ezalatt a reakcióhőmérsékletet 30 C°-on tartjuk. További 30 perc után környezeti hőmérsékleten 67,1 g (1,0 mól) m.etakril-nitril 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk 20 perc alatt az elegyhez. A reakcióelegyet 3 óra hosszat környezeti hőmérsékleten tartjuk, utána 1500 ml vízbe öntjük és az olajos szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteghez telített konyhasó-oldatot adunk és utána 3x150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves anyagokat egymást követően híg kénsavval, híg, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel 19

-1937 mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk 35 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten. Ilymódon 199,8 g nyers olajat kapunk. Az olajhoz hozzáadunk 200 ml tömény hidrogénklorid-oldatot és a reakcióelegyet 125 C°on melegítjük 3 óra hosszat. A reakcióelegyet 60 C°-ra hűtjük és a fölülúszó hidrogénklorid-oldatot dekantáljuk a vörös színű nehezebb olajról, amely hűlés közben megszilárdul. A vörös színű olaj/szilárd anyag elegyet 500 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és a vizes réteget 4x250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Jeges fürdőben való hűtés után a vizes réteg pH-ját 2-re állítjuk be tömény hidrogénklorid-oldattal, ekkor halvány rózsaszínű szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és szárítunk. Ily módon 84,4 g 3-(m-fluor-benzoil)-2-metil-propionsavat kapunk 40%-os hozammal, amely 90— —91 C°-on olvad.

H. előállítás

2,5-Dioxo-2,2dimetil-4-(m-klór-fenil)-4imidazolidin-propionsav

14,4 g (0,06 mól) 3-(m-klór-benzoil)-2,2-dimetil-propionsavat 28,8 g (0,3 mól) ammónium-karbonáttal és 7,81 g (0,12 mól) kálium-cianiddal elegyítünk 150 ml vízben és az elegyet 24 óra hosszat 70 C°-on melegítjük. Ezután további 5,7 g ammónium-karbonátot adunk az elegyhez és a melegítést még 60 óra hosszat folytatjuk 70 C°-on. A reakcióelegyet lehűtjük jeges fürdőben és cseppenként hozzáadunk tömény hidrogénklorid-oldatot. Vörösbarna színű szilárd anyag képződik, amelyet szűréssel összegyűjtünk, vízzel mosunk és szárítunk, így 17,34 g nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot szilikagél oszlopra visszük és először 5%-os kloroformos metanollal, utána pedig 10%-os kloroformos metanollal eluáljuk, így 3,21 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában.

Op. 198—200 C° bomlás közben, i. előállítás

3-(m-Klór-benzoil)-2,2-dimetil-propionsav

T. Joyima és mtsai., Bull. Chem. Soc. Jap., 52(8) 2441—2442 (1979) által leírt módszert használjuk és 3-benzoil-2,2-dimetil-propionsavat cím szerinti vegyületté alakítunk feleslegben lévő alumínium-klorid jelenlétében való klórozással.

J. előállítás

2,5-Dioxo-2-metil-4- (m-klór-feniI)-4-imidazolidin-propionsav

10,36 g (0,046 mól) 3-(m-klór-benzoil)-2-metil-propionsavat 24,02 g (0,25 mól) ammónium-karbonáttal és 6,5 g (0,10 mól) kálium-cianiddal elegyítünk 150 ml vízben és az elegyet 70 C°-on melegítjük 23 óra hoszszat. A reakcióelegyet 20 C°-ra hütjük és tömény hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. Ekkor gumiszerű szilárd anyag képződik, amelyet elkülönítünk és dietil-éterben 20 oldunk. A dietiléteres oldatot 25 ml vízzel mossuk, majd a dietil-éteres réteget vákuumban betöményítjük. Ily módon sárgásfehér színű szilárd anyagot kapunk, amelyet éjszakán át 70C°-on vákuumkemencében szárítunk, így 11,28 g 2,5-dioxo-3-metil-4-(m-klór-fenil) -4-imidazolidin-propionsavat kapunk.

Op. 183—185C° (részben olvad); 198—200C° (bomlik).

K. előállítás

3- (m- Klór-benzoi 1 )-2-metil-propionsav

1,47 g (30 mmól) nátrium-cianidot 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal elegyítünk és az elegyet 35 C°-on keverjük 1 óra hosszat nitrogéngáz légkörben és így átlátszó oldatot kapunk. Az oldathoz ezután 1 óra alatt cseppenként hozzáadunk 34,0 ml (0,3 mól) 3-klór-benzaldehidet 50 ml N,N-dimetil-formanidban oldva. Az elegyet 1 óra hosszat 35C°-on keverjük, utána 25,0 ml (0,3 mól) metakrilnitrilt csepegtetünk hozzá 50 ml N,N-dimetil-formanidban oldva 2 óra leforgása alatt és a reakcióelegyet 25 C°-on keverjük 16 órán keresztül. Ezt követően 200 ml metilén-kloridot és 4,0 g diatomaföld-szurőt adunk az elegyhez, amelyet szuszpenzióvá alakítunk és szűrünk. A szűrletet egymás után mossuk 500 ml 0,22 n hidrogénklorid-oldattal, 2x200 ml vízzel, 200 ml 2,5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 200 ml 1 n hidrogénklorid-oldattal, 200 ml vízzel és 200 ml telített konyhasó-oldattal. A metilén-kloridos réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük, így 49,65 g nyers 3- (m-klór-benzoil) -2-metil-propionitrilt kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában. Op. 50C° (részleges olvadás); 79—81 C°.

15,57 g (0,075 mól) ilyen terméket 25 ml tömény hidrogén-kloriddal és 25 ml hangyasavval együtt melegítünk visszafolyatás közben 2,5 óra hosszat. Lehűlés után 150 ml vizet adunk a vizes oldathoz és 2x150 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos kivonatot 2x150 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid-oidattal extraháljuk. A vizes kivonatot tömény hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk, ekkor szilárd anyajg válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, vízzel mosunk és szárítunk, így 10,86 g 3-(m-klór-benzoil) -2-metil-propionsavat kapunk.

Op. 100—102 0°.

L. előállítás (±) 7’-Fluor-3’-benzilidén-spiro[imidazolidin-4,l’-l’,2’’dihidronaftaIin-4’-onl-2,5-dion

1,24 g (5 mmól) 19. példa szerinti (+) 7’-fluor-spiro [imidazolidin-4,l’-3’H-r,2’-dihidronaftalin-4’-on]-2,5-diont 531 mg (5 mól) benzaldehiddel, 14 ml jégecettel és 2,3 ml tömény kénsavval elegyítünk. A kapott szuszpenziót 64 óra hosszat keverjük és így átlátszó oldatot kapunk. Ezt az oldatot jeges vízbe öntjük és a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A reakciót megismételjük 2,48 g 19.

-20193191 példa szerinti termékkel, a kapott anyagot 95:5 arányú izopropanol/víz-elegyből átkristályosítjuk és így 1,62 g (+) 7’-fluor-3’-benzilidén-spiro [imidazolidin-4, l’-1 ’,2’-dihidronaftalin-4’-onJ -2,5-diont kapunk. 5

Op. 290-292 C°.

LCjí? =121° (CH3OH, c=l).

Analízis CuHtaOs^ClF képletre:

számított: C 67,85; H 3,90; N 8,33%;

talált: S 68,07; H 4,01; N 8,28%. W

M. előállítás (±) 7-Fluor-3-metiI-spíro[3,4-dihidronaftalin-l(2H),5’-oxazolidin]-2’,4’-dion

A cím szerinti vegyületet a Chemical Abstracts nemenklatúra szerint neveztük el 15 és olyan (IB) általános képletű vegyületet képvisel, amelyben U oxigénatom, X metilcsoport, W metiléncsoport, Y fluoratom és Z hidrogénatom.

Egy 250 ml-es lombikba, amely nitrogén- ²⁰ bevezetővel, hőmérővel, gázbe- és -kivezetővel van ellátva, amely egy foszgén gázcsapdához vezet, beviszünk 2,51 g (10,0 mmól) 7-fluor-l-hidroxi-3-metil-tetraTin-l- karboximidsav- _ot. -etilésztert és 2,92 ml (21,0 mmól) trietilamint ²⁵ 100 ml száraz tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet nitrogéngáz légkörben 0 C°-ra hűtjük és foszgéngázt vezetünk át a tetrahidrofuránon gázbuborékoltató segítségével 0,5 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 25 C°-ra en- 30 gedjük felmelegedni és jól szellőző fülkében 500 ml tört jégre öntjük, majd az elegyet 2x300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárít- ³⁵ juk és vákuumban betöményítjük, így 2,463 g barnásíekete, gumiszerű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyag mágneses magrezonancia spektruma deutero-kloroíormban azt mutatja, hogy a termék a diasztereomerek 2:1 arányú elegye. A nagyobb mennyiségű diasztereomer aromás multipletet mutat (dubletek dubletje) 6,90—6,96 ppm-nél; a kisebb mennyiségű diasztereomer pedig 6,80— —6,87 ppm-nél mutat aromás multipletet 45 (dubletek dubletje). Ezt a diasztereomerelegyet használtuk a 36. példa szerinti előállításnál.

A diasztereomerek 2:1 arányú kristályos elegyét kapjuk éter/petróléter-eleggyel való triturálásánál.

Op. 155—163 C°. A 6,80—6,87 ppm-nél aromás multipletet mutató diasztereomert tartalmazó és a 6,90—6,96 ppm-nél aromás multipletet mutató diasztereomer 9:1 arányú kristályos elegyét kapjuk dietil-éterből való kicsapás esetén petroléter adagolása mellett. Op. 167—171 C°.

N. előállításmód ( ±) 7-FIuor-1 -hidroxi-3-metil-tetralin-1 -karboximidsav-etil-észter

Ezt a közbenső terméket 7-fluor-3-metil-jC-tetralonból állítjuk elő oly módon, hogy a ketont trimetil-szilil-cianohidrinné alakítjuk és utána az<Z-hidroxi-imidátésztert kapjuk Rodney C, Schnur és mtsai. által a J. Med. Chem., 1982. 25., 1451—54. irodalmi helyen megadott módon.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek aldóz-reduktáz gátló hatása felülmúlja az ilyen hatású, ismert vegyületeket. Ezt az alábbi eredményekkel szemléltetjük, ahol az A. és B. vegyület a 4 226875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2., illetve 6. példájában leírt spiro-[indán (1,5’) oxazolidin]-2’,4’-dion (A.) és Γ, 2’, 3,’4’-tetrahidro-spiro- [oxazolidin (5,1’) -naftalin] -2,4-dion (B.), míg a C. és D. vegyület az N. elöállításmóddal előállított 5’S,3R-7-fluor-3-metil-spiro- [3,4-dihidronaftalin-l (2H),5’-oxazolídin]-2’,4’-dion (C.) és 5’S,3S-7-fluor-3-metil-spiro [3,4-dihidronaftalin-l (2H),5’-oxazolidin]-2’,4’-dion (D.), ahol C. a kisebb mennyiségű diasztereomer és D. a nagyobb mennyiségű. A vegyületek aldóz-reduktáz gátló hatását a 37. példában megadott módon határoztuk meg, azzal az eltéréssel, hogy az A. és B. vegyületet borjú szemlencséből, a C. és D. vegyületet humán placentából izolált enzimen vizsgáltuk? Ez a két enzim hasonló %-os gátló értéket ad, ha van különbség, ez általában az, hogy a humán placentából izolált enzim nehezebben gátolható. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.

Vizsgált A vizsgált vegyület mól- Aldóz-reduktáz gátvegyület koncentrációja lás kezeletlen al10'** 10’⁵ 10⁶ ΙΟ’⁷ dóz-reduktázhoz viszonyítva (X)

A X 81

X 4

X -7

B X 75

X 45

X 3

X 11

-2141

Vizsgált A vizsgált vegyület mól- Aldóz-reduktáz gátvegyület koncentrációja lás kezeletlen al10’* 10'⁵ 10~⁶ 10’⁷ dóz-reduktázhoz viszonyítva (X)

c	X	X	X
D	X	X	X
Az	eredményből	látható,

tásosabb.

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   l.Eljárás (Villa) általános képletű spiro-hetero-azolonok és gyógyászatilag elfogadható bázikus sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására — a képletben.

   U oxigénatom vagy hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom; n értéke 0 vagy 1;

   X hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport vagy dimetilcsoport, azzal a megszorítással, hogy amennyiben X dimetilcsoport, akkor n értéke 1;

   Y hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

   Z hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy Z nem kapcsolódhat a 7’ (ha n = 0) —, illetve 8’ (ha n= 1) — helyeken —, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (VlIIb) általános képletű vegyületet — a képletben U, π, X, Y és Z a fenti jelentésű — oxidálunk, vagy

   b) valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben U, η, X, Y és Z a fenti jelentésű — Lewis-savval, előnyösen polifoszforsavval vagy tömény kénsavval reagáltatunk,

   c) X jelentésében benzilcsoportot tartalmazó (Villa) általános képletű vegyületek előállítására, valamely X helyén benzilidéncsoportot tartalmazó (Villa) általános képletnek megfelelő vegyületet hidrogénezünk, és kívánt esetben

   i) a kapott (Villa) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, ii) a kapott, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (Villa) általános képletű vegyületet X helyén halogénatomot tartalmazó vegyületté halogénezzük vagy, iii) a kapott racém vegyületet ismert módon az optikailag aktív enantiomerekre bontjuk.

   X 1

   92 78 29

   X 0 hogy a D. vegyület a legha
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VlIIb) vagy (V) általános képletű kiindulási anyagot hasznág lünk, amelyben U oxigénatom, n értéke 1, X metilcsoport, Y fluoratom és Z hidrogénatom.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VlIIb) vagy (V) általános képletű kiindulási anyagot használunk, amelyben U hidrogénatommal ⁰ helyettesített nitrogénatom, n értéke 0, X, Y és Z mindegyike hidrogénatom vagy X és Z hidrogénatom és Y fluoratom.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal ₅ jellemezve, hogy olyan (VlIIb) vagy (V) általános képletű kiindulási anyagot használunk, amelyben U hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom, n értéke 1, X, Y és Z mindegyike hidrogénatom vagy X és Z ₀ hidrogénatom és Y fluoratom.

   5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 em ez v e, hogy olyan (VlIIb) vagy (V) általános képletű kiindulási anyagot használunk, amelyben U hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom, n értéke 1, X

   5 brómatom, míg Y és Z mindegyike hidrogénatom.

   6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal ₀ jellemezve, hogy olyan (VlIIb) vagy (V) általános képletű kiindulási anyagot használunk, amelyben U hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom, n értéke 1, X metilcsoport, Y fluoratom és Z hidrogénatom.
5. ₅ 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VlIIb) vagy (V) általános képletű kiindulási anyagot használunk, amelyben U hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom, n értéke 1, X di₃ metilcsoport, Y klóratom és Z hidrogénatom. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (Villa) általános képletű vegyületet vagy azok sóit vagy optikai izomerjeit — ⁵ a képletben U, η, X, Y és Z az 1. igénypont-22193191 bán megadott jelentésű — a gyógyszerkészítésben szokásos módon egy vagy több segéd44 anyaggal összekeverve gyógyászati készít mennyé elkészítjük.