CS244683B2 - Production method of spiro-3-hereroazolanes - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových spiro-3-heteroazolidindionů, které jsou užitečné k léčbě určitých chronických komplikací diabetes mellitus, jako jsou diabetická katarakta, retinopathie a neuropathie, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobem použití zmíněných látek.

V minulosti byly činěny různé pokusy za účelem získání účinnějších orálně aplikovatelných antidiabetických činidel. Toto úsilí obecně spočívalo v syntézách nových organických sloučenin, zejména sulfonylmočovin, a ve zjišEování jejich schopnosti podstatně snižovat orální aplikaci hladinu krevního cukru. Je však málo známo o účincích organických sloučenin na prevenci nebo zmírňování chronických komplikací cukrovky, jako jsou diabetická katarakta, neuropathie a retinopathie. v americkém patentovém spisu č. 3 821 383 jsou popsány inhibitory aldoso-reduktasy, jako 1,3-dioxo-lH-benz-/cl,eJ isochinolin-2(3H)-octová kyselina a její deriváty, které je možno používat k léčbě takovýchto stavů. Americký patentový spis č. 4 117 230 popisuje použití určitých hydantoinů, jako inhibitorů aldoso-reduktasy, k léčbě komplikací při cukrovce.

Tyto inhibitory aldoso-reduktasy působí tak, že inhibují aktivitu enzymu aldoso-reduktasy, který je primárně odpovědný za řízení redukce aldos, jako glukózy a galaktózy, na odpovídající polyoly, jako je sorbitol a galaktitol, v organismu člověka a jiných živočichů.

Tímto způsobem se zabraňuje nebo alespoň snižuje nežádoucí akumulace galaktitolu v očních čočkách galaktosemických pacientů a sorbitolu v očních čočkách, periferních nervech a ledvinách různých diabetiků.

V souhlase s tím tedy takovéto sloučeniny působící jako inhibitory aldoso-reduktasy jsou terapeuticky cenné co do potlačování určitých chronických komplikací při cukrovce, včetně komplikací očního charakteru, protože je v oboru známo, že přítomnosti polyolů v očních čočkách vede k vzniku katarakty spojené se ztrátou čirosti čoček.

Sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou spiro-heteroazolidintriony obecného vzorce I ve kterém

U znamená kyslík, síru nebo

s 1 až 4 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0 nebo 1,

X představuje atom vodíku, chloru, bromu či jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dimetylové seskupení nebo zbytek (C^)^, kde m má hodnotu 1 nebo 2 a Q představuje fenylovou nebo halogenfenylovou skupinu s tím, že znamená-li

X dimetylové seskupení, má n hodnotu 1,

Y znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4·atomy uhlíku a Z představuje atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s tím omezením, že znamená-li některý ze symbolů Y a Z nitroskupinu, představuje druhý z těchto symbolů atom vodíku.

Do rozsahu vynálezu spadají ty shora uvedené sloučeniny, v nichž U znamená kyslík, zejména pak v případě, má-li n hodnotu 1. Výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž X představuje metylovou skupinu, Y znamená atom fluoru a Z představuje atom vodíku.

Do rozsahu vynálezu dále spadá další skupina sloučenin, v nichž U znamená dusík substituovaný vodíkem a n má hodnotu 0. V rámci této skupiny látek výhodně X a Z znamenají atomy vodíku a Y představuje atom vodíku nebo fluoru.

Další skupinu sloučenin spadajících do rozsahu vynálezu tvoří ty látky, v nichž U znamená atom dusíku substituovaný vodíkem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou skupinou metylovou, a n má hodnotu 1. Výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž Y a Z znamenají atomy vodíku, v nichž Y znamená atom fluoru a Z představuje atom vodíku, a enantiomer s kladnou rotací. Výhodně rovněž X znamená brom. Výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž oba symboly Y a Z znamenají atomy vodíku. Dále pak s výhodou X znamená metylovou skupinu. Výhodnými látkami jsou sloučeniny, v nichž Y a Z znamenají atomy vodíku a jejich enantiomery s kladnou rotací. Dále pak X může znamenat dimetylovou skupinu, přičemž výhodně Y znamená atom chloru a Z atom vodíku.

Do rozsahu vynálezu spadají jak směsi opticky aktivních isomerů^tak částečně nebo úplně rozštěpené opticky aktivní isomery shora definovaných sloučenin.

Farmaceutické prostředky obsahují farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo a sloučeninu obecného vzorce I. Výhodné jsou prostředky obsahující ty sloučeniny, v nichž U znamená dusík substituovaný vodíkem, n má hodnotu 1, X a Z znamenají atomy vodíku, Y představuje atom fluoru a příslušnou sloučeninou je kladně rotující enantiomer. Výhodné jsou rovněž ty prostředky, které obsahují sloučeniny, v nichž U znamená atom dusíku substituovaný vodíkem, n má hodnotu 1, X znamená metylovou skupinu a Y představuje atom fluoru, přičemž ještě výhodnější prostředky obsahují enantiomer této účinné látky s kladným úhlem optické otáčivosti (dále zkráceně označováno jako optická rotace).

Způsob léčby diabetiků na komplikace spojené s cukrovkou se vyznačuje tím, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Při tomto způsobu se s výhodou používá ta účinná látka, v níž n má hodnotu 1, X a Z představují atomy vodíku, Y znamená atom fluoru a příslušnou sloučeninou je kladně rotující enantiomer. Výhodný je rovněž ten způsob, při němž se používá sloučenina, v níž n má hodnotu 1, X znamená metylovou skupinu, Z představuje atom vodíku a Y znamená atom fluoru, přičemž zvlášt výhodně se jedná o kladně rotující enantiomer této sloučeniny.

Číslování kruhového systému spirosloučenin obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 0 (sloučeniny obecného vzorce IA) je uvedeno v následujícím vzorci:

(XA)

T^ěmⁱto slou^čenⁱnamⁱ olbecného vzorce IA jsou ^ted^y 6'-Ύ-4'- ne^bo ^-5'^-Z-2'^-X-spⁱro/imi dazolidin-, oxazolidin- nebo thiazolidin-4,1-indanJ-2,5,3'-trionové deriváty.

Číslování kruhového systému sloučenin obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 1 (sloučeniny obecného vzorce IB) je uvedeno v následujícím vzorci:

(IB)

Těmⁱto skučeni-nami. obecn^ého vzorce IB jsou 7'^-γ-6'^- nebo ⁵'^-Z-3'^-X-spⁱro^/imⁱda zolidin-, oxazolidin- nebo thiazolidin-4,1'-3'-H-l'-,2'-dihydronaftalen-4'-onj-2,5-diony.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I následujícího reakčního schématu:

(II) je možno připravit postupem podle

--NH (Dokud X =

(I)

I (X = Br, Cl či I)

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III působí silnou Lewisovou kyselinou.

Výchozí příslušně substituované 3-benzylpropionové kyseliny jsou známé a lze je připravit bud postupy známými z literatury/ nebo níže diskutovaným způsobem. Zmíněné intermediární kyseliny umožňují přípravu různě substituovaných finálních produktů obecného vzorce I.

Zvlášt vhodná cesta к přípravě 3-benzoylpropionových kyselin spočívá v kondenzaci derivátů benzaldehydu s akrylonitrilem nebo aZ -substituovaným akrylonitrilem v přítomnosti kyanidu draselného v dimetylformamidu, vedoucí к vzniku 3-benzoylpropionitrilu, který se pak hydrolýzuje v koncentrované minerální kyselině, jako v kyselině chlorovodíkové, na odpovídající 3-benzoylpropionovou kyselinu.

Reprezentativní postup pro provádění tohoto kondenzačního stupně popsali H. Stelter a M. Schrecke v Chem. Ber. 107, 210 až 214 (1974).

3-substituované 3-benzoylpropionové kyseliny dosud nepopsané v literatuře je možno vyrobit postupy úzce příbuznými postupům používaným к přípravě známých sloučenin podle metody, kterou popsali P. J. McEvoy a G. R. Allen jr. v J. Org. Chem. 38, 4 044 až 4 048 (1973).

3-benzoylpropionové kyseliny substituované v poloze 2 jiným substituentem než atomem vodíku vedou к 3-benzoylpropionovým kyselinám používaným při syntéze finálních tetrahydronaftalenových derivátů obecného vzorce I. Tato cesta je zvlášk vhodná vzhledem ke snadné dostupnosti substituovaných benzaldehydů a vzhledem к tomu, Že ^-substituované akrylonitrily (X neznamená vodík), jako metakrylonitril, jsou komerčně dostupné nebo je lze vyrobit obecným postupem, který popsali R. B. Miller a B. F. Smith a Sy. Comm., 413 až 417 (1973). 2-substituované 3-benzoylpropionové kyseliny lze rovněž vyrobit tímto postupem.

3-benzoylpropionové kyseliny je možno rovněž připravovat ze známých substituovaných brombenzenů. Derivát brombenzenu se převede na Grignardovo činidlo a pak na kadmiové činidlo, které se podrobí reakci s esterhalogenidem jantarové kyseliny za vzniku esteru

3-benzoylpropionové kyseliny. Tento ester je možno bázickou hydrolýzou štěpit na volnou kyselinu.

Tento postup je zvláší vhodný pro přípravu finálních tetrahydronaftalenů, v nichž X znamená dimetylové seskupení. Tak například J., /,-dimetylsukcinát je možno převést na Д-metoxykarbonylisovalerylchlorid (X = dimetylové seskupení) postupem, který popsali С. C. Price a T·. Padmanathan v J. Org. Chem. .30, 2 064 až 2 067 (1965).

Tento chlorid kyseliny je možno podrobit reakci s různými deriváty brombenzenu za vzniku 3,3-dimetyl-3-subst.benzoylpropionových kyselin.

Vhodný postup к přípravě 3-benzoylpropionových kyselin spočívá ve Friedel-Craftosově acylaci příslušného benzenového derivátu, čímž se přímo získá 3-benzoylpropionová kyselina (obecný postup viz L. F. Fieser a Ε. B. Heishberg, J. Amer. Chem. Soc. 58. 2 314 (1936)J. Charakter produktu je dán jak orientujícím efektem substituentů Y a Z na benzenovém kruhu, tak rovněž povahou substituentu X v případě, že neznamená vodík. Pokud X znamená dimetylové seskupení, vznikne benzoylpropionová kyselina, v níž geminální dimetyl sousedí s karbo^ylovou skupinou a ne s ketonickým karbonylem. Za použití asymetrického anhydridu dimetyljantarové kyseliny lze tedy připravit 3-benzoyl-2,2-dimetylpropionové kyseliny, které lze postupem podle shora uvedeného reakčního schématu převést na finální tetrahydronaftalenové deriváty, v nichž X znamená dimetyl.

Vhodný způsob zvýšení univerzálnosti syntézy 3-benzoylpropionových kyselin spočívá v přeměně primárně vznikající 3-benzoylpropionové kyseliny na látku obsahující seskupení silně přitahující elektrony, čehož se dosáhne tvorbou komplexu s chloridem hlinitým, takže aromatický kruh je možno halogenovat v meta-poloze ke karbonylové skupině, která je ve formě komplexu s chloridem hlinitým.

Tato metoda je zvlášt vhodná ke konverzi 3,3-dimetyl-3-(4-subst.benzoyl)propionových kyselin na 3,4-disubstituované benzoylderiváty. Tyto deriváty pak lze za pomoci postupu podle shora uvedeného reakčního schématu převést na 6',7'-disubstituované tetrahydronaftaleny.

Delší vhodná metoda k přípravě 3-benzoylpropionových kyselin spočívá v reakci arylového Grignardova činidla, připraveného z aryljodidu, jako z některého komerčně dostupného jodbenzenového derivátu, se silylovaným ^K-butyrolaktonem s následující oxidací.

2-benzoyloctové kyseliny a jejich esterové deriváty je možno použít jako výchozí látky k přípravě finálních dihydroindenů.

uhličitanem amonným a s kyanidem alkalicvýhodou kyanidem sodným, ve vodném rozalkoholu, např. vody a etanolu, při pH při teplotě pohybující se asi od 50 do

K výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž U znamená skupinu NH, lze použít následující postup. Odpovídající benzen-jf-oxo-kyseliny obecného vzorce II, které jsou známé nebo je lze připravit postupy analogickými postupům popsaným · pro přípravu známých sloučenin, se nechají reagovat s amonnou solí, jako kého kovu, jako kyanidem sodným či draselným, toku, jako v roztoku ve vodě či ve směsi vody v rozmezí zhruba 9 až 10, s výhodou při pH 10 100 °^ s výhodou oko^lo *70 °^ a

^čím^ž se získ^á složenka obecn^ého vzorce III (U = NH) .

Výsledný kondenzační produkt obecného vzorce III se nechá reagovat se silnou Lewisovou ^kyse^linou^, jako s ^po^lyfos^forečnou ^kyse^linou, ^{při t}e^plot^ě o^d l^{00 d}o ²⁰⁰ °^ s výhodou oko^lo ¹⁵⁰ °^ za vzn^iku sbučeiú^ obecn^ého vzorce I.

Alternativně je možno použít koncentrovanou kyselinu sírovou (6 až 9 M, s výhodou 9M) a pracovat ^při te^plot^ě zhru^ba 6⁰ až ¹⁸⁰ °^ s vý^ho^dou oko^lo ¹²⁰ °C. Je možno ^pou^žít i jiné silné Lewisovy kyseliny, jako minerální kyseliny, chlorid hlinitý, chlorid železitý apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje vodík, je možno halogenovat na2“halogenketony, v nichž X znamená atom halogenu. Tuto halogenaci je možno provádět molekulárním halogenem (bromem, chlorem či jodem) ve vhodném rozpouštědle, jako v nižší karboxylové kyselině s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména v kyselině octové, za použití minerální kyseliny, jako kyseliny bromovodíkové, jako kata^lyz^átoru, p^{ři t}e^plot^ě z^hru^ba 0 až ¹⁰⁰ °C, s vý^hodou ²⁵ až ⁸⁰ °C.

Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce I, v němž X znamená atom vodíku, halogenovat na produkt obsahující ve významu symbolu X halogen tak, že se na sloučeninu obecn^ého vz^árce I nej^prve ^půso^{bí p}er^fluorkar^boximⁱneim obsa^j^ím N^-trialk^ylsi^lylovou a O-trialkylsilylovou skupinu, například N-trimetylsilyl-O-trirnetylsilylperfluoracetiminem v nereaktivním halogenovaném rozpouštědle, jako v chloroformu, s následující reakcí s žádaným molekulárním halogenem, jak je popsáno výše vzorce II na sloučeninu obecného vzorce III ve schématu pro konverzi sloučeniny obecného

A.

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němž U představuje kyslík, se odpovídající benzen-J-oxokyseliny obecného vzorce II, které jsou bud známé, nebo je lze připravit postupy úzce příbuznými postupům pro přípravu známých sloučenin, se nechají reagovat в trialkylsilylkyanidem ((^'^SiCN, v němž R' představuje nižší alkylovou skupinu, za vzniku kyan-trialkylsilyloxyderiváty, podle obecného · postupu popsaného v americkém patentovém spisu č. 4 267 342.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž U znamená síru, lze připravit analogickým způsobem, jaký se používá к přípravě sloučeniny obecného vzorce I, v němž U znamená skupinu NH. S výhodou se připravují kyantrialkylsilyloxyderiváty, které jsou meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž U znamená kyslík. Tyto kyantrialkylsilyloxyderiváty je možno analogickými metodami převést na meziprodukty obecného vzorce III, v němž U znamená síru.

Meziprodukty obecného vzorce II, ve kterém U znamená síru, je možno převést na finální produkty obecného vzorce I postupem popsaným výše pro případ, kdy U znamená skupinu NH.

Vzhledem к přítomnosti kyselého vodíkového atomu ve spiroheterocyklickém kruhu sloučenin obecného vzorce I mohou tyto látky tvořit soli s farmaceuticky upotřebitelnými kationty. Tyto soli se připravují běžnými metodami. Tak například je možno tyto soli připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vodným roztokem žádaného farmaceuticky upotřebitelného kationtu a odpařením výsledného roztoku к suchu, s výhodou za sníženého tlaku. Alternativně je možno roztok sloučeniny obecného vzorce I v nižším alkanolu smísit s alkoxidem odvozeným od žádaného kovu a výsledný roztok pak odpařit к suchu. Jako farmaceuticky upotřebitelné kationty vhodné к tomuto účelu je možno jmenovat (bez jakéhokoli omezování pouze na tyto případy) kationty alkalických kovů, jako draselný a sodný kationt, amonný kationt, dále adiční soli s aminy rozpustné ve vodě, jako nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s organickými aminy, které jsou farmaceuticky upotřebitelné, jakož i kationty kovů alkalických zemin, jako vápníku a hořčíku.

Je třeba zdůraznit, že shora použitý výraz farmaceuticky upotřebitelné soli, který se vyskytuje i v předmětu vynálezu, zahrnuje jak adiční soli s kyselinami, tak i soli vytovřené s příslušnými kationty, jak je popsáno výše.

Vynález rovněž popisuje deriváty, které se in vivo metabolizují na sloučeniny obecného vzorce IA nebo IB. Jde zejména o deriváty, v nichž je kyselá skupina NH v poloze 1 v obecném vzorci IA nebo IB přeměna na skupinu N-R, kde R znamená nižší alkylový zbytek, obsahující obecně 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou zbytek metylový. Takovéto sloučeniny je možno získat alkylací sloučeniny obecného vzorce IA nebo IB alkylačním činidlem v přítomnosti vhodné báze. Mezi vhodné báze náležejí např. hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo draselný, uhličitany nebo alkoxidy alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo etoxid sodný, a hydridy alkalických kovů v neprotickém rozpouštědle, jako natriumhydrid v Ν,Ν-dimetylformamidu, přičemž se pracuje při teplotě zhruba od 0 do 50 °C, s výhodou okolo 25 °C.

Vhodnými alkylačními Činidly jsou např. metyljodid, dimetylsulfát a etylbromid. Mezi alkylační činidla, která je možno používat v nepřítomnosti báze, náležejí diazoalkany, jako diazometan.

Zvlášř vhodný způsob přípravy derivátů odpovídajících obecnému vzorci IA nebo IBy> v nichž kyselá skupina NH v poloze 1 je převedena na skupinu N-R spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IA nebo IB rozpustí v suchém Ν,Ν-diemtylformamidu а к roztoku se při teplotě zhruba od 0 do 50 °C, s výhodou okolo 25 °C, přidá 1 ekvivalent natriumhydridu. Reakční směs se míchá až do odeznění pěnění, pak se к ní přikape 1 molekvivalent alkylačního činidla, jako nižšího alkylhalogenidu nebo alkylsulfátu a směs se míchá až do ukončení alkylace. Výhodným alkylačním Činidlem je metyljodid, přičemž při použití tohoto halogenidu a práci při teplotě okolo 25 °C trvá reakce zhruba 1 hodinu.

Reakči^ směs je možno zpracovat vylitím do vody s ledem. Alkylované produkty je možno od výchozích látek oddělit výhodně za využití kyselého charakteru výchozích látek obecných vzorců IA a IB, čímž se tyto látky liší od neutrálních alkylovaných produktů.

Tak například sloučenina z příkladu 28 má ve vodě hodnotu pk^ zhruba 8,3 a všechny zbytky nezreagované výchozí látky je možno odstranit roztřepáním surového produktu mezi organické rozpouštědlo, jako etylacetát či metylenchlorid, a zásaditý vodný roztok.

Alkylovaný produkt je rozpustný v organickém rozpouštědle, materiál se rozpustí ve vodném roztoku báze.

zatímco nezreagovaný výchozí

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli jsou užitečné jako inhibitory enzymu aldoso-reduktasy při léčbě chronických komplikací cukrovky, jako je diabetická katarakta, retinopathie a neuropathie. Používaným výrazem se míní jak převentivní ošetření tak kurativní ošetření k zmírnění těchto stavů. Popisované sloučeniny je možno pacientům podávat řadou, obvyklých aplikačních cest, včetně aplikace orální, parenterální a místní. Obecně se budou tyto látky podávat orálně nebo parenterálně v dávkách pohybujících se zhruba od 0,05 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, s výhodou zhruba od 0,1 do 10 mg/kg, přičemž se pochopitelně vyskytnou odchylky od tohoto dávkování, příslušnou dávku pro závisející na stavu ošetřovaného pacienta. V každém případě stanoví toho kterého pacienta ošetřující lékař.

Nové sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat jako takové nebo v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči., a to v jednorázových nebo opakovaných dávkách. Mezi vhodné farmaceutické nosiče náležejí inertní pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené kombinováním nových sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči lze pak pohodlně aplikovat v řadě lékových forem, jako jsou tablety, prášky, kosočtverečné pastilky, sirupy, injekční roztoky apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat další složky, jako aromatické přísady, pojidla, různé pomocné látky apod. Tak k orální aplikaci je možno používat tablety obsahující různé pomocné látky, jako citronan sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spolu s různými desintegračními činidly, jako jsou škrob, alginová kyselina a různé komplexní silikáty, a spolu s pojidly, ' jako jsou polyvinylpyrrolidon, sacharoza, želatina a arabská guma.

látky, jako stearát hořečnatý, typu lze rovněž používat materiály pro tento účel jsou

Při přípravě tablet se rovněž často používají kluzné natrium-laurylsulfát. a mastek. Pevné prostředky obdobného k plnění měkkých a_ tvrdých želatinových kapslí. Výhodnými např, laktóza či mléčný cukr a polyetylenglykoly o vyšší molekulové hmotnosti. Ve vodných suspenzí nebo elixírech určených k orálnímu podání může být základní účinná látka kombinována s různými sladidly nebo chuťovými přísadami, barvivý a popřípadě emulgačními či suspendačními Činidly a ředidly, jako vodou, etanolem, propylenglykolem, glycerinem a jejich směsmi.

K parenterální aplikaci je možno používat roztoky nových sloučenin obecného vzorce I v sesamovém nebo podzemnicovém oleji, ve vodném propylenglykolu nebo sterilní vodné roztoky těchto látek. Tyto vodné roztoky je třeba v případě potřeby vhodné pufrovat a · kapalné ředidlo se nejprve upravuje přidáním chloridu sodného nebo glukózy tak, aby bylo isotonické. Tyto konkrétní vodné roztoky jsou zvláš. vhodné k intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální aplikaci. Sterilní vodná prostředí,·používaná k těmto účelům, lze vesměs připravit standardními technikami známými v daném oboru.

k přípravě vodných farmavýše, ale zejména k přípravě

Sloučeniny obecného vzorce I se nejen s výhodou používají ceutických prostředků к parenterální aplikaci, jak je popsáno farmaceutických preparátů vhodných k použití jako roztoky k oční aplikaci. Takovéto oční roztoky mají základní význam pro léčbu diabetické katarakty místní aplikaci a léčbě tohoto onemocnění výše zmíněným způsobem je výhodným aspektem tohoto vynálezu. Při léčbě diabetické katarakty se tedy sloučeniny podle vynálezu aplikují do oka ošetřovaného pacienta ve formě očního preparátu vyrobeného podle běžné farmaceutické praxe /viz například Remington* s Pharmaceutical Sciences, 15. vydání, str. 1 488 až 1 501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)/.

Oční preparát obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl v koncentraci zhruba od 0,01 do 1 % hmot., s výhodou zhruba od 0,05 do 0,5 % a je ve formě farmaceuticky upotřebitelného roztoku, suspenze nebo masti. Je pochopitelné, že se nutně vyskytnou určité variace v této koncentraci, a to v závislosti na použité sloučenině, na stavu pacienta apod., přičemž nejvhodnější koncentraci pro toho kterého pacienta určí ošetřující lékař. Oční preparát je s výhodou ve formě sterilního vodného roztoku obsahujícího popřípadě další složky, např. ochranné přísady, pufry, činidla k úpravě osmotického tlaku, antioxidanty a stabilizátory, neionogenní smáčedla nebo čeřidla, činidla zvyšující viskozitu apod. Mezi vhodné ochranné látky náležejí benzalkoniumchlorid, benethoniumchlorid, chlorbutanol, thimerosal apod.

Vhodnými pufry jsou např. kyselina boritá, hydrogenuhličitan sodný a draselný, boritan sodný a draselný, uhličitan sodný a draselný, octan sodný, hydrogenfosforečnan sodný apod., které se používají v množství postačujících k udržení pH na hodnotě zhruba 6 až 8, s výhodou zhruba mezi 7 a 7,5. Vhodnými činidly k úpravě osmotického tlaku jsou dextran 40, dextran 70, dextrosa, glycerin, chlorid draselný, propylenglykol, chlorid sodný apod., s tím, že ekvivalentní koncentrace chloridu.sodného v očním roztoku činí 0,9 - 0,2 %.

Vhodnými antioxidanty a stabilizátory jsou např. hydrogensiřičitan sodný, metasiřičitan sodný, thiosiřičitan sodný, thiomočovina apod. Vhodnými smáčedly a čeřidly jsou např. polysorbát 80, polysorbát 20, poloxamer 282 a tyloxapol. Mezi vhodná činidla zvyšující viskozu náležejí dextran 40, dextran 70, želatina, glycerin, hydroxyetylcelulóza, hydroxymetylpropylcelulóza, lanolin, metylcelulóza, přírodní vazelína, polyetylenglykol, poylvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, karboxymetylcelulóza apod. Oční preparát se aplikuje místně do oka ošetřovaného pacienta běžnými metodami, např. ve formě kapek nebo vyplachováním oka tímto očním roztokem. ,

Účinnost sloučenin podle vynálezu jako činidel k léčbě chronických komplikací cukrovky je možno zjistit řadou standardních biologických nebo farmakologických testů. Mezi vhodné testy náležejí:

1) měření schopnosti testovaných látek inhibovat enzymatickou aktivitu izolované aldoso-reduktasy,

2) měření schopnosti testovaných látek redukovat nebo inhibovat akumulaci sorbitolu v sedacím nervu a očních čočkách krys, u nichž byla akutně vyvolána cukrovka podáním streptozotocinu,

3) měření schopnosti testovaných látek zvrátit již zvýšené hladiny sorbitolu v sedacím nervu a očních čočkách krys s chronickou cukrovkou vyvolanou streptozotocinem,

4) měření schopnosti testovaných sloučenin zabránit nebo inhibovat tvorbu galaktitolu v očních čočkách akutně galaktosemických krys, ·

5) měření schopnosti testovaných sloučenin oddálit vznik katarakty a redukovat zákaly očních čoček u chronicky galaktosemických krys,

6) měření schopnosti testovaných sloučenin bránit akumulaci sorbitolu a tvorbě katarakty u izolovaných očních čoček krys inkubovaných s glukózou,

7) měření schopnosti testovaných sloučenin redukovat již zvýšené hladiny sorbitolu v izolovaných očních čočkách krys inkubovaných s glukózou.

Vynález ilustrují následující příkaldy provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Protonová jaderná magnetická resonanční spektra (NMR) byla měřena při 60 MHz (pokud není uvedeno jinak) v roztoku v perdeuterodimetylsulfoxidu (DMSO-dg) a polohy signálů se vyjadřují v hodnotách ppm oproti tetrametylsilanu. Tvary signálů se označující následujícími zkratkami:

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet b = široký signál

Příklad 1

S^piro£imidazolidin-4^,1 '-indan-³'-on] -²,5~^dion ²,5-^dioxo-⁴-fen^yl-⁴-im^idazo^lidinoctov^{á ky}selⁱna se ^při ^te^plo^tě ¹⁵0 °C sus^pen^duje v 15 ml polyfosforečné kyseliny. Pevné podíly se postupně rozpouští a po dvouhodinovém zah^řív^án^í na ¹⁵0 °C se reatón^í sités oc^hladí na ²⁵ °C a zrodí se ¹⁵ m^l voty. Poma^lu se vyloučí pevný materiál, který se odfiltruje, promyje se vodou a po vysušení se překrystaluje z vody. Získá se 0,210 g (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 268 až 270 °C.

Analýza: pro ^cn^H8^N2°3

vypočteno 61,11	% C	3,73 % H	12,96	% N
nalezeno	60,89	%	C	3,87 % H	12,98	% N
P ř í k 1	a d	2

Spiro[imidazolidin-4,l'-3'H-l',2'-dih^ydronaftalen-4'-on]-2,5-dion

2,48 g (10 mmol) 2,5-dioxo-4-fenyl-4-imidazolidinpropionové kyseliny se ve 25 ml ^koncentrovan^{é ky}se^lin^y sírov^é za^hřívá nej^prve ¹ liocUnu na ⁹⁰ °C a pa^{k 45} mⁱnut na ¹²⁰ °C, načež se reakční směs vylije na 200 g ledu. Pevný produkt se odfiltruje a 60 hodin se su^ší ve va^kuu p^ři te^plot^{ě 100} °C. ^Zís^ká se ^{1,85 g} surov^o ^produ^ktu tajíc^ího ^{při 144} až 149 °C. Tento materiál se rozpustí v isopropanolu, odbarví se aktivním uhlím a po izolaci se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 1,11 g (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu^ o ^te^plot^ě tán^{í 261} a^{ž 263} °C.

Analýza: pro ^C12^H10^N2°3 vypočteno: 62,60 % C 4,38 % H 12,17 % N, nalezeno: 62,34 % C 4,51 % H 12,16 % N.

Pří к 1 a a 3

Spiro^imidazolidin-4,1'-3'-H-l',2'-dihydronaftalen-4'-on]-2,5-dion

2,48 g (10 mmol.) 2,5-dioxo-4-fenyl-⁴-imi^dazolidinpropionové kyseliny se při teplotě ¹50 °C sus^pen^duje ve ²⁵ ml po^lyfosforečné ^kyselj.ny.

Pevný materiál se postupně rozpustí a po 135 minutách se reakční směs ochladí na 25 °C. Po p^řidán^{í 75} ml vod^y se v^ylou^čený surový pevný pro^du^kt od^filtruje, rozjpusd se v isopropanolu, odbarví se aktivním uhlím a po izolaci se překrystaluje z isopropanolu. Získá se ⁴5⁰ mg (výtěžek ¹⁷ %) slou^čenin^y uvetenié v názv^ o te^plot^ě •tán^{í 2}6² a^{ž 2}63 °C.

NMR (DMSO-d,): 10,98 (bs, 1H), 8,65 (bs, 1H), 8,03 až 7,30 (m, 4H), 3,07 až 2,23 (m,4H) o

ppm.

Příklad 4 .

7'-f^luor-s^piro^[imi^dazolidin-4,l'-³'-H-l',2'-dihydronaftalen-⁴'-on] -^2,5-dion

1,33 g (5 mmol) 2,5-dioxo-4-m-fluorfenyl-4-imidazolidinpropionové kyseliny se smísí s 15 m^{l p}oly^fos^forečn^é k^yselⁱn^y a ^{1,5 h}o^din^y se zah^řív^á na ¹50 °C. Rea^kční směs se ochlad^í na 0 °C, zře^dí se vo^dou, tmavý ^pevný ^pro^du^kt se odf^iltruje a roztře^pe se mezi. et^ylacet^át a zředěný vodný roztok hydroxidu sodného (pH 8). Etylacetátová vrstva se extrahuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, spojené vodné vrstvy se odbarví aktivním uhlím a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 3. Voda se odpaří ve vakuu a vzniklý bílý pevný produkt se triturací s vroucím isopropanolem zbaví · chloridu sodného. Isopropanolový roztok se zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Získá se 115 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny.

NMR (DMSO-d^): 8,55 (bs, 1H) , 8,02 (q, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (q, 1H), 3,15 až 2,96 (m, 1H), 2,75 až 2,6 (m, 1H), 2,45 až 2,3 (m, 2H) ppm.

Příklad 5

7'-fluor-spiro[imidazolidin-4,l'-3'-H-l',2'-dihydronaftalen-4'-on]-2,5-dion

68,55 g (0,26 mol) 2,5-dioxo-4-m-fluorfenyl-4-imidazolidinpropionové kyseliny se sm^ís^í s ⁵⁰⁰ m^{l k}oncentrovan^{é ky}se^lin^y s^írové a ^{2,5 h}odⁱn^y se zah^řív^á na 75 a^{ž 77} °C. Rea^kčn^í směs se oc^hlad^í na ²⁵ °C a v^ylije se na ^led. V^ysr^ážený ^pevný protott se o^dfiltruje^, rozpustí se v 800 ml metanolu a roztok se odbarví aktivním uhlím. Metanol se odpaří ve vakuu, bílý pevný odparek se trituruje se 75 ml metanolu a pevný produkt se odfiltruje. Po ^prom^yt^{í 30} m^l vo^dy se tento ^pevný mater^{iál 20 h}o^din suší ve vatou ^{při t}e^plo^{tě 80} °^ čímž se získá 52,07 g (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 229 až 231 °C.

Analýza: pro ci2H9FN2°3 vypočteno: 58,07 % C 3,65 % H 11,29 % N, nalezeno: 57,86 % C 3,59 % H 11,39 % N.

Příklad 6

7'-metox^y-s^piro[ⁱmⁱdazo^lidⁱn^-4,¹'^-3'^-H^-1' ,²'^-dihydronaf^ta^len-4'-on]-²,^5-dion

8,35 g (30 mmol) 2,5-dioxo-4-m-metoxyfenyl-4-imidazolidinpropionové kyseliny se s^polu se 60 ml ^po^lyfosfore^čn^{é ky}se^lin^y 1 ho^dinu za^hřívá na I⁵⁰ °C. ^Rea^kční sm^ěs se oc^adí na 25 °C, z^ředí se vodou^, vzni^klý ^pevný mater^iál se od^filtruje, ve vodn^ém roz^to^ku se odbarví aktivním uhlím a krystaluje se z vody. Získá se 2,9 g (výtěžek 37 %) sloučeniny uvedené v názv^ o ^te^plot^{ě tá}n^{í 250} a^{ž 251} °C.

Analýza: pro ^Gi3«^i2N2°⁴ vypočteno: 60,00 % C 4,65 % H 10,76 % N, nalezeno: 59,83 % C 4,71 % H 10,79 % N.

Příklad 7

7'-nitro-spiro^imidazolidin-4,1'-З'-H-l',2'-dihydronaftalen-4'-on]-2,5-dion

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkaldu 5 s tím, že se jako výchozí materiál použije namísto příslušné m-fluorfenylsloučeniny 2,5-dioxo-4-m-nitrofenyl-4-imidazolidinpropionová kyselina.

Příklad 8

7'-chlor-6'-metyl-spiro[imidazolidin-4,1'-3'-H-1',2'-dihydronaftalen-4'-on]-2,5-dion

10,0 g (34 mmol) 4-(m-chlor-p-metylfenyl)-2,5-dioxo-4-imidazolidinpropionové kyseliny se smísí se 150 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí na 25 °C a vylije se na led, výsledný bílý pevný produkt se shromáždí a po promytí vodou se vysuší. Získá se 8,78 g (výtěžek 94 %) surového produktu o teplotě tání 260 až 265 °C. Tento surový produkt poskytne po překrystalování ze směsi isopropanolu a vody 5,80 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 277 až 278 °C.

Analýza: pro ^1з^нц^М2°3^С^ vypočteno: 56,03 % C 3,98 % H 10,05 % N, nalezeno: 55,63 % C 4,01 % H 9,96 % N.

Příklad 9

6'-metyl-spiro[imidazolidin-4,l'-3'-H-l',2'-dihydronaftalen-4'-on]-2,5-dion

2,85 g (10,9 mmol) 2,5-dioxo-4-p-polyl-4-imidazolidinpropionové kyseliny se smísí s 25 ml koncentrované kyseliny sírové směs se 1,5 hodiny zahřívá na 95 °C. Reakční směs se vylije na led, výsledný pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 1,88 g (výtěžek 71 %) surového produktu o teplotě tání 206 až 214 °C. 1,76 g tohoto surového materiálu poskytne po překrystalování z isopropanolu 1,12 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 245 až 248 °C.

Analýza: pro ^ci3^Hi2^N2°3 vypočteno: 63,93 % C 4,95 % H 11,47 % N, nalezeno: 63,56 % C 5,15 % H 11,24 % N.

Příklad 10

7’-chlor-spiro[imidazolidin-4,1’-3’-H-l’,2’-dihydronaftalen-4¹-onj-2,5-dion

5,42 g (20,0 mmol) 2,5-dioxo-4-(m-chlorfenyl)-4-imidazolidinpropionové kyseliny se smísí se 40 ml koncentrované kyseliny sírové, směs se 3 hodiny zahřívá na 90 °C, pak se ochladí na 25 °C a vylije se na led. Vzniklý pevný materiál se shromáždí a po vysušení se překrystaluje z vody. Získá se 2,61 g látky o teplotě tání 202 až 230 °c, která je podle NMR spektroskopie tvořena směsí výchozí propionové kyseliny a žádaného produktu. 2,4 g této látky se tedy smísí s 25 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se 3 hodiny zahřívá na 120 °C.Reakční směs se pak ochladí na 25 °C, vylije se na led, vzniklý pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se z vody. Získá se 700 mg (výtěžek 14 %). sloučeniny uvedené v názvu, tající při 279 až 280 °C.

Analýza: pro vypočteno: 54,58 % C 3,41 % H 10,60 % N, nalezeno: 54,42 % C 3,60 % H 10,42 % N.

Příklad 11

3’-metyl-7'-fluor-spiro[imidazolidin-4,1’-³’-H-l’,2'-dihydronaftalen-4'-on]-2,5-dion

2,1 g (7,5 nunol) 2,5-dioxo-4-m-fluorfenyl-4-imidazolinisomáselné kyseliny se smísí se 30 ml koncentrované ^kyse^lin^y sírové a směs se 2' ho^din^y za^hřívá na ¹¹⁵ až ¹²⁰ °C. Reakčn^í směs se vylije na led a 30 minut se míchá s aktivním uhlím. Výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, pomocný filtrační prostředek se ve 250 ml metanolu zahřeje k varu pod zpětným chladičem a směs se znovu zfiltruje. Zbytek na filtru se znovu extrahuje 250 ml metanolu za varu pod zpětným chladičem a směs se opět zfiltruje. Spojené filtráty se ve vakuu zahustí na pryskyřičnatý odparek, který se 3 hodiny míchá ' s vodou. Vzniklý bílý pevný materiál se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 0,85 g (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 216 až ²20 ^OC. Analytický vzorek produktu se připraví krystalizací z vody a taje při 224 až 2²5 ^OC.

Analýza: pro ^cnW³ vypočteno: 59,54 % C 4,23 % H 10,68 % N, nalezeno: 59,41 % C 4,32 % H 10,71 % N.

NMR spektrum (DMS°-dg, 250 MHZ) svědčí o přítomnosti diastereomerního páru v poměru 94:6, hlavní složka: 11,07 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (m, 1H),

3,34 (m, 1H), 2,5 (t, 1H), 2,18 (t, 1H) a 1,15 (d, 3H);

podružná složka: 8,94 (s, 1H), 3,0 (m, 1H) a 1,18 (d, 3H) ppm.

Separace diastereomerů

Za použití obecného postupu popsaného výše se izoluje vzorek surového 3'-metyl-7*-fluor-spiro[imidazolidin-4,l*-3'-H-l',2'-dihydronaftalen-4'-on]-2,5-dionu o hmotnosti 94,0 g. Z analýzy NMR spektra vyplývá, že tento surový vzorek obsahuje tři složky, a to 5,85 % mol. racemického 4,l'(S)-3'-(S)-3'-metyl-7-fluor-spiro[imidazolidin-4,l^--(2'H)-3'-H-naftalen-4'-on]-2,5-dionu, 71,70 % mol. odpovídající 4,1*-(S)-3'-(R)-epimeru a 22,44 % mol. necyklizované výchozí karboxylové kyseliny.

Tato směs se za varu pod zpětným chladičem suspenduje v 1,5 litru acetonitrilu a přidáním 300 ml metanolu se převede do roztoku. Po odbarvení aktivním uhlím se roztok zahustí oddestilováním rozpouštědla na objem 800 ml, přičemž se vyloučí pevný materiál o hmotnosti 13,04 g, který se odfiltruje. Matečné louhy se zahustí ve vakuu na pevný odparek, která se rozpustí v acetonitrilu a roztok se oddestilováním rozpouštědla zahustí na objem 300 ml. Z tohoto koncentrátu se vyloučí 39,44 g pevné látky, která se odfiltruje.

Z matečných louhů se stáním vyloučí dalších 1,17 g pevné látky, která se rovněž odfiltruje. Zbylý matečný louh se ve vakuu zahustí na sklovitý pevný zbytek, k němuž se přidá chloroform a směs se přes noc míchá. Vznikne pevný produkt, který se odfiltruje (9,0 g) a matečné louhy se zahustí ve vakuu na vlhký pěnovitý odparek o hmotnosti 25 až 30 g.

Tento pěnovitý materiál se nanese na sloupec silikagelu (0,062 až 0,037 mm), který se vymývá 5% metanolem v chloroformu. Získá se 6,77 g materiálu tvořeného pouze dvěma komponentami. Podle · analýzy NMR spektra vyplývá, že tento materiál je nyní obohacen racemickým 4,1'-(S)-3'(S)-3~-metyl-7-fluor-spiro[imidazolidin-4 , 1'-(2H)-3'-H-naftalen-4'-onj-2,5“^dionem do rozsah ^58,3 % mol. Dalš^{í k}om^ponenta tvo^říc^{í 4}К⁷ % mol. Sm^ěsⁱ je tvořena odpovídajícím racemickým 4,l'-(S)-3'-(R)-epimerem.

. . Za použití prepafrativní vysokotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientově eluce hexanem s 5 až 20 % isopropylalkoholu se chromátografuje šest vzorků po 250 mg této ψ-stereomerní směsi 58,3:41,7, přičemž se izoluje podíl s kratším retenčním časem.

Spojením obdobfých frakcí s kratším retenčním časem se získá 369 mg materiálu o teplot^ě tání ¹⁹⁶ a^{ž 199} °C. Ten^to mater^iál se podrob nov^é analýze v^yso^kot^lakou ka^palⁱnovou chromatografií, která vykazuje hlavní maximum s plochou 97,449 % a retenčním časem 5,78 minuty, a dvě podružná maxima s plochou 2,23 % (retenční čas 6,33 minuty) a 0,32 % (retenční čas 6,76 minuty). Za pomocí NMR spektroskopie byl materiál s retenčním časem 5,78 minuty identifikován jako racemický 4,l'-(S)-3'-(R)-3'-metyl-7'-fluor-spiro[imidazolid^-4,1^Γ-(2'Η)-З'-Н-па^аЪэп^'-оп]-²,⁵^^^ co^{ž by}l ^po^družný e^pimer na^zený ve shora popsaném produktu.

Hlavním epimerem produktu popsaného výše je racemický 4,l'-(S)-3'-(R)-3'-metyl-7'-fluor-βpiro[imidazolidin-411'-(2'-H)-3'-H-naftalen-4'-on'j-215-dion1 který je možno izolovat ve vyšší čistotě než 99 % mol. opakovanou krystalizací z acetonitrilu. 4,1'-(S)~ -3*-(R).-epimer z^ís^kaný za ^pou^žití tohoto posUpu má to^plotu ^tán^{í 230} až ²³² °C a reten^čn^í čas 6,34 minuty.

Příklad 12 (+) ^'-fluor-s^rofimíLdazo^din^-4,1 *-3 '-H-1'^{, 2} '-dihydrona^ftalen-⁴'^-on]-^2,5-dion

24,62 g (0,099 mol) ( + )-7'-fluor-spiro[imidazolidin-4,1'-³'-H-l'12'-dihydronaftalene4'e -o^^^-dtonu se roz^pust^í v ⁷⁰⁰ m^l acetonknlu.vrou^ ^po^d z^pětným c^hla^dičem a ^k tomuto roztoku se přidá 42,96 g (0,099 8 mol.) brucin-dihydrátu. Acetonitrilová směs se ještě za horka filtrací zbaví stop nerozpustného materiálu a filtrát se nechá zchladnout na 25 °C. Výsledný ^pevný ^produkt se o^dfiltruje a v^ysu^ší se^{1 čí}m^ž se z^ís^{ká 26,83} g solⁱ taj^íc^í za roz^kla^du ^{při 229} a^{ž 230} °C, o o^ptic^ké rotaci^[a^]2° = +³0^,7° (metanol^ Po. ^pře^kr^ystalován^í této soli z aceton^itr^ilu se z^ís^{ká 18,8 g} v^yčištěné soU ^taj^íc^í za rozklad o o^ptⁱck^é rotaci [a = +^32,0° (metanol).

^při 230 °^

Tato vyčištěná sůl o hmotnosti 17,8 g se rozloží rozmícháním s 500 ml Zpočátku.se rozpustí většina soli a pak vznikne nový pevný materiál, který a v^ysu^ší. Z^ísk^á·se o optick^é rotacⁱ [^aJ r

Na základě rentgenografické analýzy individuálního krystalu byla centra 4,1'-^přisouzena absolutní konfigurace s.

chloroformu, se odfiltruje ^{6,32 g} s^lou^čenⁱny uve^dené v názv^ o te^plot^ě tán^{í 263} až ²⁶⁴ °^ 2° = +20^3,5° (metanol).

Příklad 13

3'e^brome⁷'-fluor-s^piro[₁imi^dazoli^din--⁴11'-3'-H-1', 2'-dih^ydronaftalen-4'-on] -2,5-dion /

1,6 g (6,4 mmol) 7'efluor-s^piro[imi^dazolidin-411'-³'-H-l'12'-^dih^ydronaftalen-4'-onj^^-dianu se smísí s 1,13 g (7,1 mmol) bromu a 1 ml koncentrované kyseliny bromovo^díkové v ¹⁵ m^l ledov^é tyseU^ oc^tov^é a sm^ěs se ¹⁰ minut zah^řívá na ⁸⁰ °^ ^přičemž na konci této doby vymizí zbarvení způsobené bromem. Reakční směs se zahustí ve vakuu na bílý pevný zbytek, který se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,9'g (91 %) sloučeniny uvede-

né v názvuj

, o teplotě · tání 223 až 224 °C.

Analýza: pro CggHgNgOgBrF vypočteno: 44,06 % C 2,47 % H 8,56 % N, nalezeno: 43,61 % C 2,61 % H 8,31 % N.

Příklad 14

7'-metyl-spiro[’ imidazolidin-(4,1')-3'-H-1',2'-dihydronaftalen-4'-on]-2,5-dion

1,4 g (5,3 mmol.) 2,5-dioxo-4-m-tolyl-4-imidazolidinpropionové kyseliny se smísí s 25 ml ^koncentrovan^é k^yseHn^y s^írov^é a směs se ³⁰ mⁱnu^t zahř^á na 9⁵ °C. Reakčn^í směs se vylije na led, výsledný · pevný produkt se odfiltruje, v horké vodě se odbarví aktivním uhlím a krystaluje se z vody. Získá se 420 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny uvedené v názvu, o te^plot^ě t^án^í 20⁶ °C.

Analýza: pro ^C13^H12^N2°3 vypočteno: 63,93 % C 4,95 % H 11,47 % N, nalezeno: 63,57 % C 4,91 % ří 11,45 % N.

Použité aktivní uhlí se vysuší a za varu pod zpětným chladičem se extrahuje metanolem. Získá se dalších 110 mg (výtěžek 8,5 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 202 °C.

Příklad 15

5', 7'-dimetyl-spiro[imidazolidin-4, l'-3'-H-l', 2' — dibycdrona f t<a len—4~ — on]—2,5-dion

1,0 g (3,7 mmol) 2,5-dioxo-4-j--xlyl----midazolidin^pro^pionové kyseliny se smísí s ²0 ml ^koncentrovan^{é k}yseUn^y s^írtr^fě, sm^ěs se ⁴⁵ mⁱnut zah^řív^á na 85 °C, ^pak se ochladí na ²⁵ °C a v^ylije se na ^led. V^yloučená ^červeno^hn^ědá sra^ženⁱna se odMKruje^, v^ysu^ší se^, ' rozpustí se za varu pod zpětným chladičem ve 200 ml metanolu a odbarví se aktivním uhlím. Metanolický roztok se zahustí ve vakuu, zbytek se trituruje s 10 ml vody, vzniklý pevný produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se 630 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu^, o te^plot^{ě tá}n^{í 260} a^{ž 26}1

Analýza: . pro WA vypočteno: 65,11 % C 5,46 % H 10,85 % N, nalezeno: ' 64,80 * C 5,48 % H 10,73 * N.

Příklad 16

6'-chУor-s^piro[iiidazolidin--,l'-3'-H-l',2'-dihydronaftalen-4'-on]-2,5-dion

5,0 g (18 mmol) 2,5-dioxo---^p-chlorofenll---imidazolidinρropionové kyseliny se. smísí s 90 ml koncentrovan^é k^yse^lin^y sírové^, sm^ěs se 16 ^ho^din zah^řívá na 115 °C, ^pa^k se oc^hlad^í na . 25 °C, v^ylⁱje se na 800 ^{g l}edu a ^{2 h}o^din^y se míchá. Po přidán^ aktivního uhlí se v míchání pokračuje ještě 1,5 hodiny, pak se vodná směs zfiltruje přes křemelinu, filtrační koláč se promyje 400 ml vody a potom se odfiltrovaný pevný materiál, aktivní uhlí a křemelina za míchání vaří pod zpětným chladičem v 500 ml metanolu. Po třicetniinutovéi míchání se suspenze znovu zfiltruje přes křemelinu a čirý filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 1,1 g materiálu, který je . podle NMR spektroskopie tvořen směsí stejných dílů výchozího . materiálu a sloučeniny uvedené v názvu. Tento materiál o hmotnosti 1,1 g se suspenduje v metanolu a suspenze se zfiltruje, čímž se získá 0,31 g (výtěžek 6 *) sloučeniny uveden^é v n^ázvu, o te^plotě tán^{í 2}58 a^{ž 26}1 °C. Ana^H^ý vzore^{k p}ro^duktu se získ^{á př}eta^talováním z vod^y a taje ^{při 26}5 a^{ž 266} °C.

Analýza: pro ^ΰ12^Η9^Ν2^Ο3^ vypočteno: nalezeno:

54,46 % C

54,21 % C

3,43 % H

3,41 % H

10,58 % N,

10,40 % N.

Příkla d 17 (-) -V-fluor-spiro^i^dazoHd^^-4, l'^-3'-H-l' ^, ^-d^ydronafta^n^^-on]-^2,5-^dion

24,62 g (0,099 mol) (()-7'-fluor-spiro[ imidazoli^din-4,1‘'-3'-H-1',2'-^diyhdronaftalen-4”-cn]-2,5-dionu se za varu pod zpětným chaldičem rozpustí v 700 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá 42,96 g (0,104 mol) brucin-hydrátu. Acetonitrilová reakční směs se k odstranění malého množství nerozpustného materiálu ještě za horka z filtruje a nechá se pomalu zchladnout. Vzniklý krystalický produkt se izoluje z acetonitrilových matečných louhů, které se zahustí na zpěněný olejovitý zbytek. Tento materiál poskytne triturací s eterem ^34,46 ^{g č}ervenohn^ědě z^barven^{é p}evn^{é látky} o o^ptic^ké ro^tacⁱ = ^-105^{,4<O (}metanol, c = 1). Tato červenohnědá pevná látka se rozpustí v chloroformu, přičemž se pevný materiál nejprve ^du^kt se triturací s 500 ml horkého chloroformu s následující filtrací a vysušením poskytne ⁷,54 ' ^{g p}evn^ého pro^du^ktu o te^plo^{tě tá}n^{í 260} a^{ž 262 O}C.

rozpustí a pak se po krátké době začne vylučovat nový pevný produkt. Tento proo^dfiltruje, ^čím^ž se z^ís^{ká 8,2 g p}evn^{é lá}tk^y o te^plot^ě tání ²⁵⁸ a^{ž 260 Οc, k}terá

Část tohoto pevného produktu se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a po vysušení se překrystaluje z horkého metanolů. Získá se (-)-7‘-fluor-spiro£imidazolidin-4,l'-3'-H-l',²'-d^ihydronaftaben-4'-onJ-^2,5-^dion o te^plot^ě tán^{í 264} a^{ž 265} °C a o^ptⁱc^ké rotaci [α] 2° = -197,9° (c = 1, metanol).

Příklad 18 ( + )-7 '-fluor-3-rnet^yl-s^piro[.imidazolidin-4 , 1 '-3'-H-1', 2'-diyhdronaftalen-4-on]-2,5-dion

Podle obecného postupu popsaného v příkladu 11 se připraví 97,4 g surového 3'-met^yl-7'-fluor-s^piro[imidazolidin-4, l'-3'-H-1',²'-dihydronaftalen-4' -on]-2,5-dionu, který je podle NMR spektroskopie tvořen ²,5-dioxo-4-(m-fluorfenyl)-4-imidazolidinpropionovou kyselinou a dvěma výslednými dihydronaftalen-4-ony. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (gradientová eluce 5 až 20% iscpropanolem v hexanu, průtok 2 ml/min, kolona Zorbax-Sil, přístroj Dupont Series 8800) představuje dříve vymytý podružný dihydronaftalen-4-on 9,44 % plochy (detektor pracující při 254 nm) maxim odpovídajících výsledným dihydronaftalen-4-onům. 94,0 g surového produktu se za varu pod zpětným chladičem suspenduje v 1,5 litru acetonitrilu a k suspenzi se až do rozpuštění přidává metanol. Roztok se odbarví aktivním uhlím smíšeným s křemelinou, směs se zfiltruje a filtrát se cddestilcváním rozpouštědla zahustí na objem 800 ml, kdy se začne vylučovat produkt. Pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se 13,04 g 4-(m-chlorfenyl)-4-iInidazolidinpropioncvé ^kyselⁱn^y o te^plotě tán^{í 247} a^{ž 251 O}C.

Metanolicko-acetonitrilové matečné louhy se zahustí ve vakuu, zbytek se znovu rozpustí v acetonitrilu a roztok se oddestilováním rozpouštědla zahustí na objem 300 ml. Po odfiltrování vzniklého pevného produktu se získá 39,44 g látky o teplotě ²²⁷ °C. Po dvou^denn^ím stán^{í p}řⁱ te^plot^ě 25 °C se v^ylou^čí je^ště da^lšíc^{h 1,17} o te^plot^ě t^ání ²⁰⁸ až ²¹² °c, ^která se c^fiRru^je. Matečmé ^louhy se zahust^í na sklovitou pěnu, která se rozmíchá s chloroformem. Po míchání přes noc se ^{9,0 g p}evn^ého mater^iálu, ^který j^ihne ^{při 181} ° tání 222 až ^g pevné ^látk^y ve va^kuu vyloučí ’c a taje za rozladu ^{při 199} a^{ž 2}0^{1 O}C.

Matečné louhy se zahustí ve vakuu na pěnovitý zbytek, který obsahuje zachycené rozpouštědlo a má hmotnost 25 až 30 g.

Tento pěnovitý zbytek se nanese na sloupec silikagelu (0,062 až 0,037 mm), která se vymývá 5% metanolem v chloroformu. Frakce obsahující výsledné dihydronaftalen-4-ony se shromáždí a ve vakuu se odpaří, čímž se získá 6,77 g materiálu, který se skládá ze směsi dvou diastereomerů přítomných podle NMR spektroskopie v poměru 58,3:41,7.

Tento materiál se dále analýzuje vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Prvně vymyté maximum má plochu 57,18 ve srovnání s později vymytým maximem, které má plochu 42,82. Toto zjištění je v souladu se závěry NMR spektroskopie.

, Po analýze se zbytek po zahuštění frakcí (1,5 g) podrobí preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografii (na preparativní koloně Zorbax-Sil, šest nástřiků, gradientově eluce 5 až 20% isopropanolem v hexanu, průtok 40 ml/min, detekce při 300 nm).

Prvně vymyté frakce odpovídající hlavnímu maximu ‘ se spojí a zahustí se ve vakuu, čím^ž se z^íská ³69 mg ^pevn^ého ^pro^du^ktu o ^te^plot^ě t^ání ¹⁹⁶ až ¹⁹⁹ °C.

Analýza: pro ^ci3^Hn^c^2^N2F vypočteno: 59,54 % C 4,23' % H 10,68 % N, nalezeno: 59,22 % C 4,29 % H 10,53 % N.

Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie je tento materiál obohacen rychleji postupujícím diastereomerem. Z celkové plochy maxima zabírá rychleji postupující diastereomer 97,49 % a 2,23 % pak později vymytá neidentifikovaný podružný produkt. Z kombinace spektrálních metod a rentgenografie za použití individuálního krystalu vyplývá, že racemická komponenta tvořící 97,49 % shora uvedené směsi má konfiguraci 4,1'-S, 3'-S.

Příklad 19 · (+)-7'-chlor-3',3'-dimetyl-spiro(imidazolidin-4,1'-1',2'-dihydronaftalen-4-on]-2,5-dion

0,62 g (2 mmol) 2,5-dioxo-3_z3-dimetyl-4-(m-chlorfenyl)-4-imidazolidinpropionové kyseliny se smísí se 4 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se 4 hodiny zahřívá na 70 °C. Reakční směs se vylije na led, pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 412 mg pevné látky, která se vyjme horkým acetoni-trikm, roztok se odbarví aktivním uhlím smíšeným s křemelinou a po filtraci se ochladí. Vyloučený bílý pevný produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 140 mg sloučeniny uvedené v názvu, o te^pl^otě tání 264 až 266 °C.

Analýza: pro ^C1₃ ^H11°3^N2F vypočteno: 57,44 % C 4,48 % H 9,57 % N, nalezeno: 57,26 % C 4,51 % H 9,63 % N. .

Příklad 20 (+)-3',3-iimetyl-spiro£iπlίdazolidin-4z1'-1',2'-dihydronaftalen-4'-rn]-2z 5-ííoí

26,94 g (0,1 mol) 2z5-dioxo-Зz3-iimet^yl-4-fen^yl-4-imiiazrliiiinrrpiriové kyseliny se sm^ís^í se ¹35 ml koncentrované ^kyse^lin^y s^írrvé^, směs se ⁵ h^in zahHvá na 70 °C a pak se vylije na led.

Vyloučený pevný produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 21,04 g surového produktu. 19,35 g tohoto surového produktu se rozpustí ve 150 ml 1N hydroxidu sodného a roztok se odbarví aktivním uhlím smíšeným s křemelinou. Zásaditý roztok se kyselinou chlorovodíkovou upraví na pH 7, vzniklý pevný produkt se odfiltruje a dvakrát se promyje vodou. Tento postup se ještě znovu opakuje, načež se výsledný pevný produkt roztřepe mezi 75 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a 400 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se. Získá se ^12,54 g s^loučenⁱny uve^den^é v názvu, taj^íc^í p^{ři 229} a^{ž 2}3¹ °C. ·

Analýza: pro ^14^14^3^2 vypočteno: 65,10%C 5,46 % H 10,85 % N, nalezeno: 64,74 % C 5,53 % H 00,74 % N.

Příklad 21 (+)-'7'-ch^lor-³'-metyl-spiro[ⁱmi^dazoli^din-4, l-3‘-H-l' ^'-(HyMronaftalen^^onJ-^S-idwn

10,72 g (36,1 mmol) 215-dioxo-3-metyl-4-(m-chlorfenyl)-4-imidazolidinpro^pionové kyseliny -se smísí s 55 ml koncentrované kyseliny sírové, reakční směs se 5 hodin zahřívá na 70₄°C a pak se vylije do vody s ledem. Vzniklý pevný produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 7,96 g surového materiálu. 7,76 g tohoto surového materiálu se rozpsutí ve 400 ml vroucího acetonitrilu, roztok se odbarví aktivním uhlím, směs se zfiltruje a ^filtr^át se nech^á zc^adnout na ²⁵ °C. Vzni^klý pevný ma^riál se od^filtruje a vysuší se. Získá se 4,48 g sloučeniny uvedené v názvu, která částečně taje při 232 až 23⁴ °C a pak roztaje za roz^ka^ldu ^{při 255} a^{ž 257} °C.

Analýza: pro ^ci3^Hn°3^N2^CI vypočteno: 56,02 % C 3,98 % H 10,05 % N, nalezeno: 56,17 % C 4,08 % H 10,13 % N.

Příklad 22 (+)-7'-fluor-3'-benzyl-spiro[imidazolidin-4,1'-³'-H-l',2'-diyhdronaftalen-4'-on]-2,5-dion

Roztok 1,02 g (3,16 mmol) (+)-7'-fluor-3'-benzyliden-spiro[imidazolidin-4,l'-l',2'-dihydronaftaí-en-^C-Onj-^^-iáionu ve 100 ml etano^lu se v ^přítomnosti ¹⁰⁰ m^{g 5}% ^pa^ladia na uhlí 1,5 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti. Katalyzátor se' odfiltruje a etanol se odpaří ve vakuu. Surový zbytek poskytne po překrystalování z isopropanolu 794 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě směsi diastereomerů.

Podružný diastereomer je možno izolovat následujícím postupem. Na shora získanou směs o hmotnosti 794 mg se 3 dny působí 0,656 ml trietylaminu v 60 ml etanolu. Výsledná směs se zahustí ve vakuu a pevný zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 330 mg pevného produktu. Matečné louhy se zahustí ve vakuu a odparek se znovu ' překrystaluje, čímž se získá 130 mg pevného materiálu, matečné louhy se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z etanolu. Získá se pevný produkt, který po promytí dietyléterem a vysušení ^posk^ytne 33 mg ^podružného dtastareomerů o te^plot^ě t^ání ²²⁵ a^{ž 226} °C a o^ptic^ké rotaci θθ = ¹²⁰° (metanol c = ¹⁾. ·

Hmotnostní spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

P^{ro C}1^9H15^N2°3^F vypočteno: 338,106 7 nalezeno: 338,106 7.

Hlavní diastereomer je možno izolovat následujícím postupem. Za použití shora popsaných hydrogenačních podmínek se z 672 mg (2 mmol) (+)-7'-fluor-3'-benzyliden-spiro[imida*zolidin-4,1'-1',2'-dihydronaftalen-4'-on]-2,5-dionu získá surový produkt tvořený převážně jediným diastereomerem. Po překrystalování z isopropanolu se získá 460 mg hlavního diastereomeru o teplotě tání 238 až 240 °C a optické rotaci [«J^° = -31° (metanol, c = 1).

Příklad 23

Sloučeniny obecného vzorce I z předcházejících příkladů byly testovány co do schopnosti snižovat nebo inhibovat aktivitu enzymu aldoso-reduktasy podle postupu popsaného v americkém patentovém spisu č. 3 821 383, založeného na metodě, kterou popsali Hayman a spol. v Journal of Biological Chemistry, 240. 877 (1965). Pokud byla tatáž sloučenina připravena více než jednou metodou, byly výsledky te.stů s těmito různě připravenými sloučeninami identické bez ohledu na způsob výroby. Jako substrát byl к testům používán enzym aldoso-reduktaša získaný z lidské placenty, který byl částečně vyčištěn. Popisované sloučeniny

-4 -9 byly testovány v koncentracích od 10 do 10 M a bylo zjištěno, že vzhledem к neošetřeným kontrolám inhibují enzymatickou aktivitu.

Příprava A

2.5- dioxo-4-m-fluorfenyl-4-imidazolidinpropionová kyselina

1,57 g (8 mmol) m-fluorbenzen-У-oxobutanové kyseliny /Eur. J. Med. Chem., 13. 533 (1978)/ se smísí se 7,7 g (80 mmol) uhličitanu amonného, 1,04 g (16 mmol) kyanidu draselného a 60 ml vody, a směs se 20 hodin zahřívá na 70 °C. Reakční směs se ochladí na 25 °C a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2. Vzniklý nažloutlý pevný produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 100 °C. Získá se 1,8 g (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 206 až 208 °C.

NMR (DMSO-dg): 11,0 (bs, 1H), 8,86 (bs, 1H), 7,67 až 6,83 (m, 4H), 2,25 (bs, 4H) ppm.

Příprava В

2.5- dioxo-4-m-metoxyfenyl-4-imidazolidinpropionová kyselina

10,0 g (48 mmol) m-metoxybenzen-y-oxobutanové kyseliny se smísí s 22,75 g (235 mmol) uhličitanu amonného, 6,5 g (100 mmol) kyanidu draselného ve 100 ml etanolu a 100 ml vody, při teplotě 65 °C. Po pětihodinové reakci při teplotě 65 °C se přidá dalších 22,75 g (235 mmol) uhličitanu amonného a v zahřívání se pokračuje ještě 18 hodin.

Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se trituruje s vodou a kyselost směsi se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na pH 4. Vzniklý bílý pevný produkt se odfiltruje a 20 hodin se suší ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se ip,6 g (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 138 °C.

*

Analýza: pro ^ci3^Hi4^N2°5

vypočteno: 56,11 % C nalezeno: 55,46 Л C	5,07 % H 5,02 % H	10,07 % N 10,02 % N
Příprava	C

2,5-dioxo-4-m-nitrofenyl-4-imidazolidinpropionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle přípravy A. Jako výchozí materiál se v daném případě použije namísto příslušného 3-fluorbenzenového derivátu 3-nitrobehzen-y-oxobutanová kyselina.

Příprava D

2,5-dioxo-4-(m-chlor-p-metylfenyl)-4-imidazolidinpropionová kyselina

22,7 g (100 mmol) --chlor-p--ltyZ^blnzli-γ-oiobutaiOvé kyseliny /Bull. Chem. Soc. Jap., 52, 2 441 až 2 442 (1979)/ se smísí s 90 g (0,94 mol) uhličitanu amonného a 13,7 g (²10 mmol) kyanidu draselného ve 300 ml vody, a směs se 22 hodiny zahřívá na 65 °< směs se oc^a^ na ²⁵ °^ vzn^iklý ^pevný -amlrⁱá^z se o^H^uje a vody. Vodná suspenze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá člnⁱn^y uvl⁵en^é v n^ázvu, o te^plotě tán^{í 196} a^{ž 19}9 °C.

C. Rea^kčn^í suspen^duje se ve ²⁰⁰ —^z okyselí na pH 2, výsledný se

27,8 g (94 %) slouPříprava E _r 5-dioxo-4- (m--’hlorfenyl)-4-imidazolidÍnpropionová kyselina

10,6 g (50 mmol) 3-chZorblnzli-γ-oiobumanové kyseliny se smísí amonného a 6,5 g (100 mmol) kyanidu draselného ve 100 ml ⁶⁵ °C. ^Rea^kční směs se och^la⁵í na se ve 100 ml vody. Koncentrovanou pH 0,5, vzniklý pevný materiál se uhličitanu za^hřív^á na a rozmíchá okyselí na suší. Získá se 11,47 g (výtěžek 84 %) surové rod^kladu a za laur^rové^ dbarven^{í při 196} až 2I⁷ se 47,2 g (490 mmol) vody a směs se 65 hodin ⁰ °C\ vy^loučln^á sraženm se o^^truje kyselinou chlorovodíkovou se vodná směs odfiltruje a po promytí 300 ml vody se vysloučeniny uvedené v názvu, která taje za °C.

Příprava F

2,5ioio-o-4-m-tyl-l-i-idadazolinirorooiovává kyselina

3,0 g (10 —mol) 3-metytbendei-y-oiobutanové kyseliny se smísí se 14,0 g (144 —mol) uhličitanu amonného a 2,2 g (34 mmol) kyanidu draselného v 50 ml vody a směs se 22 hodiny zaliřM na ⁶⁵ až ⁷⁰ °C. Rea^kčn^í sm^ěs se oc^hla^dí a ^koncentrovanou tyse^nou c^orovo^^vou se okyselí na pH 2. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. ^Zís^ká se surový ^pro^du^kt ^taj^íc^{í při 173} až ¹⁷⁸ °C. Tento surový ^pro^duk^t se roz^pust^í ve vroucí vodě, nerozpustný oranžově zbarvený pryskyřičnatý materiál se odfiltruje a vodný roztok se zahustí ve vakuu. o te^o^ t^ání ¹⁹⁵ až ¹⁹⁸ °C.

Získá se 1,34 g (výtěžek 32 %) sloučeniny uvedené v názvu,

Analýza: pro ^3^4^2°^ vypočteno: 59,54 nalezeno: 59,25

5,38 % H

5,30 % H

10,68 %

10,32 %

N,

N.

Př íprava

2,5oaia-o---m-tyl-0-0-0didazo50iirapoaiovává kyselina

3,5 g П,5~d5o-tyltbeidni---oi0bttai)aé nksellnn ne пп—íí ne П1 π П 1Ю amonného a 2,2 g (33,8 mmol) . kyanidu draselného v 50 ml vody a eměe se 26 na ⁶⁰ °C. Rea^kčn^í sm^ěí ee och^^ na ²⁵ °^ ^^rací^ se z^bav^í alljovit^éha п-ло1) uUltoiOtnu hodin zahřívá ma^ri-á^, pH filtrátu se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na 3,5, vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,0 g (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názv^ o me^ilam^ě tán^{í 232} až ²3⁴ °C.

Příprava H

3- (m-fluor^benzoyl)-2--ltyliroi0onavá kyselina

Do 180 ml suchého dimetylformamídu se vnese 6,5 g (0,10 mol) práškového kyanidu drasel^ho, suspenze se za in^nzivn^o mích^ání ³⁰ minu^t zahřM na ⁸⁰ °C' ^pak se ochladí na 35 °C a během ⁵⁰ minut se к n^í za u^držování te^plot^y na 30 °C ^přika^pe roztok 124'1 ^g (1,0 mol) m-fluorbenzaldehydu v 50 ml dimetylformamídu. Po dalších 30 minutách, kdy se teplota směsi udržuje na teplotě místnosti, se během 20 minut přidá 67,1 g (1,0 mol) metakrylonitrilu rozpuštěného v 50 ml dimetylformamídu. Po tříhodinové reakci při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje, vylije se do 1 500 ml vody a olejovitá organická vrstva se oddělí. K vodné vrstvě se přidá nasycený roztok chloridu sodného a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 150 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se postupně promyjí zředěnou kyselinou sírovou, zředěným vodným · roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a chloroformem se odpaří ve vakuu při teplotě nepřevyšující ³⁵ °^C. Zís^ká se ^{199,8 g} surov^o oleje' ^k němuž se ^{přidá 2}00 ml koncentrované ^kyse^liny c^hlorovodí^kové a směs se 3 ho^diny zadívá .na ¹²⁵ °C. Rea^kčn^í sm^ěs se ochladí na 60 °C' horn^í vrstva ^kyselⁱny c^orovodítové se o^dlije o^d t^{ěžší č}erven^é o^lejovⁱt^é vrstv^y' která při chladnutí tuhne. Červená směs oleje a pevného materiálu se rozpustí v 500 ml 3N hydroxidu sodného a vodná vrstva se extrahuje čtyřikrát vždy 250 ml dietyléteru. Po ochlazení v ledu se vodná vrstva okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, čímž se vysráží světle růžový pevný materiál, která se odfiltruje a vysuší. Získá se 84,4 g (výtěžek 40 %) 3-(m-fluorbenzoyl)-2-metylpro^pionové kyseliny o teplotě tání 90 až 91 °C.

Příprava I

2.5- dioxo-3,3-dimetyl-4-(m-chlorfenyl)-4-imidazolidinpropionová kyselina

14,4 g (0,06 mol) 3-(m-chlorbenzoyl)-2,2-dimetyl^pro^pionové kyseliny se smísí s 28,8 g (0,3 mol) uhličitanu amonného a 7,81 g (0,12 mol) kyanidu draselného ve 150 ml vody a směs se ²⁴ ho^din^y za^hřívá na 7⁰ °C' na^čež se ^k ní p^řidá ^da^lších ^{5,7 g} uh^ličitanu amonn^ého a v zah^řív^án^í na ⁷⁰ °C se ^pokra^čuje ješt^{ě 6}0 ho^din. Rea^kčn^í sm^ěs se ochlad^í v ledu a přikape se k ní koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Vzniklý červenohnědě zbarvený pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 17,34 g surového produktu, která se nanese na sloupec silikagelu, jenž se vymývá nejprve 5% metanolem v chloroformu a pak 10% metanolem v chloroformu. Získá se 3,21 g sloučeniny uvedené v názvu' ve formě ^žlut^{é p}evn^é l^átky tajDcí za rozladu ^{při 198} a^{ž 20}0 °C.

Příprava J

3- (m-chlorbenzoyl)-2,2-dimetylpropionová kyselina

Za použití postupu, který popsali T. Joyima a spol. v Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (8), 2 441 až 2 442 (1979), se 3-benzo^yl-2'2-dimet^yl^propionová kyselina chlorací v přítomnosti nadbytku chloridu hlinitého převede na sloučeninu uvedenou v názvu.

Příprava K

2.5- dioxo-3-metyl-4-(m-chlorfenyl)-4-imidazolidinpropionová kyselina

10,36 g (0,046 mol) 3-(m-chlorbenzoyl)-2-rnetyl^pro^pionové kyseliny se smísí s 24,02 g (0,25 mol) uhličitanu amonného a 6,5 g (0,10 mol) kyanidu draselného ve 150 ml vody, a směs se ²³ ho^diny zahřívá na ⁷⁰ °C. ^Rea^kčn^í směs se oc^hla^dí na ²⁰ °C a o^kysel^í se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá pryskyřičnatá pevná látka se shromáždí, rozpustí se v dietyleteru a dietyleterový roztok se promyje 25 ml vody. Dietyléterová vrstva se zahustí ve vakuu na bíložlutý pevný materiál, který po sušení ve vakuové sušárně ^přes noc ^{při t}e^plo^{tě 7}0 °C ^poskytne · ll'^{28 g 2,}5^-dioxo^-3-met^y1-4-(m-chlorfenyl)^-4-ⁱmⁱdazo^lidin^pro^pionov^{é ky}se^lin^y' ^kter^{á p}arc^iáln^ě roz^taje ^{při 183} a^{ž 185} °C a ^pa^k se roz^klá^{dá p}ři 198 až 200 °C.

Příprava L

3-(m-chlorbenzoyl)-2-metylpropionová kyselina

1,37 g (30 mmol) kyanidu sodného se smísí se 100 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a směs se ^po^d dusíkem 1 ho^dinu m^ích^á při ^te^plot^{ě 35} °C, č^mž ^přej^de na čirý roz^, ^k nemu^ž se během 1 hodiny přikape 34,0 ml (0,3 mol) 3-chlorbenzaldehydu rozpuštěného v 50 ml N,N-dimet^ylformamidu. Po ^dal^ším je^dnoho^dinov^ém ^{při t}e^plo^{tě 35} °C se ^behem 2 ho^din přikape roztok 25,0 ml (0,3 mol) metakrylonitrilu v 50 ml N,N-dimetylformami^^, reakční sm^ěs se ¹⁶ ho^din míc^há ^{při t}e^plo^tě 2⁵ °C, ^pa^k se ^k n^{í přidá 200} m¹ met^ylenchlori^du a 4,0 g křemeliny jako pomocného filtračního prostředku, směs se rozmíchá a zfiltruje se.

Filtrát s postupně promyje 500 ml, 0,22N kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 200 ml vody, 200 ml 2,5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml 1N kyseliny chlorovodíkově, 200 ml vody a 200 ml roztoku chloridu sodného, metylenchloridová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 49,65 g surového 3-(m-chlorlbenzoyl)-2-metylpropionitrilu ve · formě žluté pevné látky, která zčásti roztaje ^{při 50} °C a ú^pln^{ě t}aje ^{při 79} a^ž 81. °C. ^{15,57 g (}0,⁰⁷⁵ moU tototo ^produktu se smís^í s 25 ml kyseliny mravenčí, a směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 150 ml vody a vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 150 ml etylacetátu. Etylacetátový extrakt se pak extrahuje dvakrát vždy 150 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodný extrakt se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 10,86 g 3-(m-chlorbenzo^yl)-2^-mety^lprQ^pionov^{é ky}se^lin^y o te^plot^{ě tá}n^í 100 až ¹02 °C.

Claims (5)

1. Y N

   LEZ

   1.

   Způsob výroby spiro^-heteroazolonů obecného vzorce (I) ve kterém

   U n

   X

   Y

   Z znamená kyslík, síru nebo dusík substituovaný vodíkem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, je číslo o hodnotě 0 nebo 1, představuje atom vodíku, chloru, bromu či jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dimetylové seskupení nebo zbytek (CHp_mQ, kde m má hodnotu 1 nebo 2 a Q představuje fenylovou nebo halogenfenylovou skupinu s tím, že znamená-li

   Y dimetylové seskupení, má n hodnotu 1, znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a představuje atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, omezením, že znamená-li některý ze symbolů Y a Z nitroskupinu, představuje druhý s tím z těchto symbolů atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (III)

   Г'- NH

   О ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat se silnou Lewisovou kyselinou, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sul.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídající výchozí látka obecného vzorce III, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž

   U znamená kyslkk, n má hodnotu 1,

   X představuje metylovou skupinu,

   Y znamená atom fluoru a

   Z představuje atom vodíku.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující . se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky obecného vzorce III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž

   U znamená dusík substituovaný vodíeem, n má hodnotu 0,

   X, Y a Z představují atomy vodíku nebo X a Z představují atomy vodíku a Y znamená fluor.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

   U znamená atom dusíku substituovaný vodkemm, n má hodnotu 1,

   X, Y a Z znamenají atomy vodíku nebo X a Z znamenají atomy vodíku a Y představuje atom fluoru.

   5. , Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpoví- dající sloučenina obecného vzorce III, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v ; němž U znamená atom dusíku substituovaný díkém,!!!, n má hodnotu 1, X představme atom bromu a Y a Z znamenjjí atomy vodíku. 6. . Způsob podle bodu 1, vyznačující sí tím, že se jako výchozí látky použijí odpo-

   vídající sloučeniny obecného vzorce III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

   U znamená atom dusíku substituovaný vodíkem nebo metylovou skupinou, n má Hodnotu 1,

   X představjje metylovou skupinu,

   Y znamená atom fluoru a

   Z představme atom vodkku. 23 jící
5. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídasloučenina obecného vzorce III, za vzniku sloučeniny . obecného vzorce I, ve kterém znamená atom dusíku substituovaný vodíkem, má hodnotu 1, představuje dimetylové seskupení, znamená atom chloru a představuje atom vodíku.