DD234265A5 - Verfahren zur herstellung von spiro-3-hetero-azolonen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Spiro-oxazolidonen, -thiazolidonen und -imidazolidonen, die als Aldosereduktase-Inhibitoren und als therapeutische Mittel zur Behandlung von sich aus Diabetes ergebenden Komplikationen brauchbar sind.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Spiro-3-hetero-azolidindione, die bei der Behandlung bestimmter chronischer, sich aus Diabetes mellitus ergebender Komplikationen, wie diabetischer Katarakte, Retinopathie und Neuropathie, brauchbar sind, auf solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und auf ein Verfahren zur Anwendung dieser Verbindungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der Vergangenheit sind verschiedene Versuche gemacht worden, wirksamere orale anti-diabetische Mittel zu erhalten. Im allgemeinen umfaßten diese Bemühungen die Synthese neuer organischer Verbindungen, insbesondere von Sulfonylhamstoffen, und die Bestimmung ihrer Eignung, Blutzuckerwerte bei oraler Verabreichung erheblich zu senken. Wenig ist jedoch über den Einfluß organischer Verbindungen bei der Verhinderung oder Linderung chronischer Komplikationen von Diabetes, wie diabetischer Katarakte, Neuropathie und Retinopathie, bekannt. Die US-PS 3821383 offenbart Aldosereduktase-Inhibitoren, wie 1,3-Dioxo-1H-benz[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure und deren Derivate als brauchbar zur Behandlung dieser Zustände. Die US-PS 4117230 lehrt die Verwendung bestimmter Hydantoine zur Behandlung von Diabetes-Komplikationen als Aldosereduktase-Inhibitoren. Solche Aldosereduktase-Inhibitoren wirken durch Hemmung der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, das primär verantwortlich ist für die Regelung der Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit, in Menschen und anderen Tieren. So werden unerwünschte Ansammlungen von Galactit in den Linsen galactosämischer Patienten und von Sorbit in der Linse, von peripherem Nervenstrang und Nieren verschiedener diabetischer Personen verhindert oder reduziert. Daher sind solche Verbindungen von therapeutischem Wert als Aldosereduktase-Inhibitoren zur Steuerung bestimmter chronischer Diabetes-Komplikationen, einschließlich solcher, die mit den Augen zu tun haben, da auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in der Augenlinse zu Kataraktbildung mit gleichzeitigem Verlust der Klarheit der Linse führt.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind Spiro-hetero-azolidindione der Formel

-B

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin U Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

η Null oder eins,

X Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dimethyl oder (CH₂)_mQ, worin m 1 oder 2 und Q Phenyl oder Halogenphenyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X Dimethyl ist, η eins ist,

Y Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

Z Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß, wenn entweder Y oder Z Nitro ist, die andere Gruppe Wasserstoff ist.

Von der Erfindung umfaßt werden Verbindungen, worin U Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff, η Null, X, Y und Z jeweils Wasserstoff und X und Z jeweils Wasserstoff und Y Fluor ist.

Von der Erfindung werden auch Verbindungen umfaßt, worin U Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff, η 1, X, Y und Z jeweils Wasserstoff oder X und Z jeweils Wasserstoff und Y Fluor ist.

Eine Gruppe von erfindungsgemäß umfaßten Verbindungen umfaßt solche, worin U Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff, η 1, X Methyl, Y Fluor und Z Wasserstoff ist.

Sowohl Gemische optisch aktiver Isomerer als auch teilweise oder vollständig optisch aufgespaltene Isomere der hier beanspruchten Verbindungen fallen unter die Erfindung.

Von der Erfindung umfaßt werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner und eine Verbindung der Formel B umfassen. Bevorzugte Zusammensetzungen sind solche, worin U durch ein Wasserstoffatom substituierter Stickstoff, η 1 ist, X und Z Wasserstoff sind, Y Fluor ist, und die Verbindung das positiv drehende Enantiomerist. Bevorzugte Zusammensetzungen sind auch solche, worin U mit einem Wasserstoffatom substituierter Stickstoff, η 1, X Methyl und Y Fluor ist, und bevorzugter ist die Verbindung das positiv drehende Enantiomer.

Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zum Behandeln eines Diabetikers auf mit Diabetes verbundene Komplikationen, wobei dem Diabetiker eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel B verabreicht wird. Eine bevorzugte Methode ist eine solche, bei der η 1 ist, X und Z Wasserstoff sind, Y Fluor ist und die Verbindung das positiv drehende Enantiomer ist. Bevorzugt ist auch die Methode, bei der η 1, X Methyl, Z Wasserstoff und Y Fluor ist, und bevorzugter ist die Verbindung das positiv drehende Enantiomer.

Das System der Numerierung der Spiro-Verbindungen der Formel B, worin η Null ist (Bl), ist wie gezeigt.

BI

Diese Verbindungen (Bl) sind 6'-Y-4'-oder5'-Z-2'-X-Spiro[imidazolidin-, oxazolidin-oderthiazolidin-4,1'-indan]-2,5-dion-Derivate, W = Hydroxymethylen.

Das System der Numerierung von Verbindungen der Formel B, worin η eins ist (BII), ist wie gezeigt. Diese Verbindungen sind,

wenn W Hydroxymethylen ist, 4'-Hydroxy-7'-Y-6'- oder 5'-Z-3'-X-Spiro[imidazolidin-, oxazolidin- oderthiazolidin-4,1'-1',2',3'-4'-tetrahydronaphthalin]-2,5-dione.

Verbindungen der Formel B können nach zwei verschiedenen Syntheseschemata (A und B) (U ist NH) hergestellt werden.

Ausgangsmaterialien für das Schema A sind 1-lndanoneund i-Tetralone(VI). 1-lndanonesind gut bekannte Verbindungen, und nicht in der Literatur beschriebene Ausgangs-1-lndanone können nach Wegen analog den zur Herstellung der bekannten Verbindungen angewandten hergestellt werden.

Ein besonders brauchbarer Weg zur Herstellung von 1 -Indanonen ist der durch Cyclisieren eines Hydrozimtsäure-Derivats. Diese Zwischenstufen wiederum werden durch Hydrieren der Zimtsäure hergestellt, die wiederum durch Kondensieren eines geeigneten Benzaldehydderivats mit Malonsäure und anschließendes Decarboxylieren hergestellt wird.

Eine repräsentative Arbeitsweise ist die von R.Fuchs und J.A.Caputo, J.Org.Chem.,31,1524-6(1966).

Ausgangs-Benzaldehyde mit dem geeigneten Substitutionsmuster sind bekannte Verbindungen. Unter Verwendung des geeigneten Benzaldehyds können die gewünschten i-lndanone(VI) hergestellt werden.

1-Tetralonesind auch gut bekannte Verbindungen, und nicht in der Literatur beschriebene Ausgangs-1-Tetraione können nach Wegen analog den zur Herstellung der bekannten Verbindungen angewandten hergestellt werden.

Ein besonders brauchbarer Weg zur Herstellung von 1-Tetralonen ist die Methode von L. F. Fieser und A. M.Seligman, J.Amer. Chem.Soc, 60,170-6 (1938), die die Cyclisierung einer geeigneten 4-Phenyl-buttersäure anwendet. Diese Säuren wiederum können durch Clemmenson-Reduktion von 3-Benzoylpropionsäuren hergestellt werden. 3-Benzoylpropionsäuren mit geeignetem Substitutionsschema sind bekannt, können nach Literaturmethoden oder nach der nachfolgend zu erörternden Arbeitsweise hergestellt werden. Diese Säuren sind die Vorstufen für die im Schema A eingesetzten 1-Tetralone. Alternativ ermöglichen diese gleichen Säure-Zwischenstufen nach dem Schema B die Herstellung von Endprodukten der Formel B mit unterschiedlichen Substitutionsmustern.

Ein besonders brauchbarer Weg zu 3-Benzoylpropionsäuren umfaßt das Kondensieren eines Benzaldehyd-Derivats mit Acrylnitril oder α-substituiertem Acrylnitril in Gegenwart von Kdiumcyanid in Dimethylformamid zu einem 3-Benzoylpropionitril, das dann in konzentrierten Mineralsäuren, wie Salzsäure, zu der entsprechenden 3-Benzoylpropionsäure hydrolysiert wird.

Eine repräsentative Arbeitsweise für die Kondensationsstufe ist die von H.Stelter und M.Schrecke, Chem.Ber. 107,210-14

Es wird erkennbar sein, daß 3-Benzoylpropionsäuren, die in der 2-Stellung anders als durch Wasserstoff substituiert sind, zu 3-Benzoylpropionsäuren führen, die bei der Synthese von Tetrahydronaphthalin-Endprodukten nach Schema A brauchbar

3-Substituierte 3-Benzoylpropionsäuren sind auch brauchbar bei der Herstellung von Tetrahydronaphthalin-Endprodukten der Formel B nach Schema A. 3-Substituierte 3-Benzoylpropionsäuren, die nicht in der Literatur beschrieben sind, können nach Arbeitsweisen hergestelltwerden,dieeng analog denen sind, die zur Herstellung bekannter Verbindungen nach der Methode von F. J. McEvoy und G. R. Allen Jr., J. Org. Chem. 38,4044-48 (1973) angewandt werden.

Es wird klar sein, daß 3-Benzoylpropionsäuren, die in 2-Stellung anders als durch Wasserstoff substituiert sind, zu 3-Benzoylpropionsäuren führen, die bei der Synthese von Tetrahydronaphthalin-Endprodukten nach Schema B brauchbar sind.

Dieser Weg ist besonders brauchbar aufgrund der leichten Verfügbarkeit substituierter Benzaldehyde und weil α-substituierte Acrylnitril (X mit anderer Bedeutung als Wasserstoff), wie Methacrylnitril, im Handel erhältlich sind oder nach der allgemeinen Arbeitsweise von R. B. Millerund B.F.Smith, Syn.Comm. 413-17 (1973) hergestellt werden können. 2-Substituierte3-Benzoylpropionsäuren können auch auf diesem Wege hergestellt werden.

3-Benzoylpropionsäuren können auch aus bekannten substituierten Brombenzolen hergestellt werden. Das Brombenzol-Derivat wird in ein Grignard-Reagens und dann in ein Cadmium-Reagens umgewandelt, das mit dem Halbsäurehalogenid, Halbester von Bernsteinsäure zu dem Ester der 3-Benzoylpropionsäure umgesetzt wird. Der Ester kann dann durch basische Hydrolyse zur freien Säure gespalten werden.

Diese Arbeitsweise ist besonders brauchbar zur Herstellung von Tetrahydronaphthalin-Endprodukten, bei denen X Dimethyl ist.

Zum Beispiel kann «,a-Dimethylsuccinat in /3-Carbomethoxyisovalerylchlorid (X ist Dimethyl) nach der Arbeitsweise von

C. C. Price und T. Padmanathan, J. Org. Chem. 30, 2064-67 (1965) umgewandelt werden.

Dieses Säurechlorid kann mit verschiedenen Brombenzol-Derivaten zu 3,3-Dimethyl-3-subst.-benzoylpropionsäuren umgesetzt werden. Diese Derivate können im Schema A zur Herstellung von Tetrahydronaphthalin-Endprodukten, worin X Dimethyl ist, eingesetzt werden.

Eine brauchbare Arbeitsweise zur Herstellung von 3-Benzoylpropionsäuren ist die Friedel-Crafts-Acylierung eines Brombenzolderivats, um direkt eine 3-Benzoylpropionsäure nach der allgemeinen Arbeitsweise von L. F. Fieser und

E. B.Heishberg, J.Amer. Chem.Soc. 58,2314(1936) zu ergeben. Die Art des Produkts bestimmt sich sowohl durch den dirigierenden Effekt der Substituenten Y und Z im Benzolring als auch durch die Natur von X, wenn es eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. Ist X Dimethyl, ist die gebildete Benzoylpropionsäure die, in der der gem.-Dimethyl-Rest zur Carboxylgruppe statt zum Keton-Carbonyl benachbart ist. Daher können unter Verwendung von as-Dimethylbernsteinsäureanhydrid 3-Benzoyl-2,2-dimethyl-propionsäuren hergestellt werden, die nach Schema B in Tetrahydronaphthalin-Endprodukte umgewandelt werden können, worin X Dimethyl ist.

Eine brauchbare Methode zur Erhöhung der Vielseitigkeit der Synthese von 3-Benzoylpropionsäuren umfaßt die Umwandlung des Keton-carbonyls der zunächst gebildeten 3-Benzoylpropionsäure in eine stark elektronenziehende Gruppe durch Komplexieren mit AICI₃, so daß der aromatische Ring in m-Stellung zu der AICI₃-komplexierten Carbonylgruppe halogeniert werden kann.

Die Methode ist besonders brauchbar zur Umwandlung von 3,3-Dimethyl-3-(4-subst.-benzoyl)propionsäuren in 3,4-disubst-Benzoylderivate. Diese wiederum können nach Schema B in 6',7'-disubst.-Tetrahydronaphthaline umgewandelt werden.

Eine weitere brauchbare Methode für die Herstellung von 3-Benzoylpropionsäuren besteht in der Umsetzung eines Aryl-Grignard-Reagens, hergestellt aus einem Aryljodid, wie im Handel erhältlichen Jodbenzol-Derivaten, mit einem silylierten γ-Butyrolacton, gefolgt von einer Oxidation.

2-Benzoylessigsäuren und deren Esterderivate können als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Dihydroinden-

Endprodukten verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel Vl können in die entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin U durch ein Wasserstoffatom (NH) oder eine Niederalkylgruppe (N-R), wie N-CH₃, substituierter Stickstoff, Sauerstoff (O) oder Schwefel (S) ist, umgewandelt werden. Im Syntheseschema A ist die Herstellung von Verbindungen der Formel Il bekannt (s. US-PS 4117230 [U = NH]). Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin U = NR, erfolgt aus Verbindungen der Formel Vl über die Umsetzung mit Chlorsulfonylisocyanat der Carboximin-Addukte von Verbindungen der Formel Vl mit Aminen (H₂NR) nach der von Reinhard Sarges, Harry R.Howard Jr., Paul R. Kelbaugh, J.Org.Chem. 47,4081-5,1982, beschriebenen Arbeitsweise. Verbindungen der Formel B, worin U Sauerstoff ist, können nach Syntheseschema A oder B ähnlich der, wenn U NH ist, hergestellt werden. Natürlich sind die Reagentien, die mit der Carbonyl-Vorstufe (Vl oder IV) zur Bildung des Oxazolidindion-Rings (U = Sauerstoff) eingesetzt werden, andere als die Reagentien, die zum Hydantoin-Ring (U = NH) reagieren. Die Verbindungen der Formel II, worin U Sauerstoff ist, sind bekannt oder können aus dem entsprechenden 1-Tetralon oder 1-lndanon (Vl) nach den in der US-PS 4226875 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Synthese bestimmter Spirooxazolidinone ist in R. C. Schnur et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25,1451-4(1982) offenbart.

Diese Verbindungen der Formel Il werden bei etwa 0 bis 60°C, vorzugsweise etwa 25°C, mit einem Perfluorcarboxylimin mit N-Dialkylsilyl- und O-Dialkylsilyl-Gruppen umgesetzt, z. B. mit N-Dimethylsilyl-O-dimethylsilyl-perfluoressigsäureimin, das als Schutzgruppe für den Imid-Stickstoff wirkt, in einem nicht-reaktiven, halogenierten Lösungsmittel, wie Chloroform, das die anschließende Halogenierungsreaktion nicht stört.

Die in situ-Halogenierung erfolgt vorzugsweise mit einem molekularen Halogen, wie Brom, Chlor oder Jod, am meisten bevorzugt Brom. Zum Beispiel führt die in situ-Bromierung mit Brom bei einem Temperaturbereich von etwa 25 bis 100⁰C, vorzugsweise etwa 6O⁰C, zum 4'-Brom-Derivat IM oder 4'-Hal-Derivat D.

Das 4'-Halogen-Derivat D wird in Wasser mit einem pH im Bereich von etwa 1 bis 7, vorzugsweise etwa 4, bei einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 60⁰C, vorzugsweise etwa 25°C, hydrolysiert. Der anfallende Alkohol B (W ist Hydroxymethylen) kann weiter zum entsprechenden Keton (A, W ist Carbonyl) mit jedem geeigneten Oxidationsmittel, wie Chromtrioxid in Essigsäure, bei etwa 0 bis 60⁰C, vorzugsweise etwa 25°C, oxidiert werden.

Verbindungen der Formel A, worin W Carbonyl und X Wasserstoff ist, können zu einem a-Halogenketon, worin X Halogen ist, halogeniert werden. Die Halogenierung kann mit einem molekularen Halogen (Br₂, Cl₂, J₂) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer niederen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugter Essigsäure, unter Verwendung eines Mineralsäure-Katalysators, wie Bromwasserstoffsäure, bei zwischen etwa 0 bis 100⁰C, vorzugsweise 25 bis 80°C, erfolgen.

Alternativ kann die Verbindung der Formel A, worin X Wasserstoff und W Carbonyl ist, so halogeniert werden, daß X Halogen ist, indem zuerst B mit einem Perfluorcarboxylimin mit N-Trialkylsilyl- und O-Trialkylsilyl-Gruppen, z. B. N-Trimethylsilyl-O-trimethylsilylperfluoeressigsäureimin, in einem nichtreaktiven, halogenierten Lösungsmittel, wie Chloroform, behandelt und dann mit dem gewünschten molekularen Halogen, wie zuvorfür die Umwandlung von Il in III in Schema A beschrieben, umgesetzt wird.

Alternativ kann für Verbindungen der Formel B, worin UNH ist, das Syntheseschema B angewandt werden. Die entsprechenden Benzol-y-oxo-säuren IV, die bekannt sind oder nach Arbeitsweisen hergestellt werden können, die den für die bekannte Verbindung beschriebenen analog sind, werden mit einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumcarbonat, und einem Alkaiimetallcyanid, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, vorzugsweise Natriumcyanid, in wäßriger Lösung, wie Wasser oder einem

Wasser/Alkohol-Gemisch, ζ. B. Wasser/Ethanol, bei einem pH von etwa 9 bis 10, vorzugsweise 10, und bei einem Temperaturbereich von etwa 50 bis 100⁰C, bevorzugt etwa 70⁰C zur Verbindung der Formel V(U = NH) umgesetzt.

Das anfallende Kondensationsprodukt V wird mit einer starken Lewis-Säure, wie Polyphosphorsäure, bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 200⁰C, bevorzugt etwa 150°C, zu B umgesetzt. Alternativ kann konzentrierte Schwefelsäure (6 bis 9 M, vorzugsweise 9M) bei etwa 60 bis 18O⁰C, bevorzugt etwa 120⁰C, verwendet werden. Andere starke Lewis-Säuren, wie Mineralsäuren, Aluminiumtnchlorid, Eisen(lll)chlorid und dergleichen, können auch verwendet werden.

Die Verbindung der Formel A, worin W Carbonyl ist, kann durch irgend eines einer Vielfalt von gewöhnlich verwendeten Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Aluminiumisopropylatund dergleichen, reduziert werden.

Bevorzugte Lösungsmittel für Lithiumaluminiumhydrid-verwandte Derivate sind nicht-hydroxylische Lösungsmittel, wie Ether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und bevorzugte Temperaturen sind etwa -30⁰C bis 25⁰C, bevorzugt etwa 0⁰C. Bevorzugte Lösungsmittel für Natriumborhydrid und verwandte Derivate sind hydroxylische niedere Alkohol-Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei etwa 0 bis 6O⁰C, bevorzugt etwa 25⁰C. Bevorzugtes Lösungsmittel für die Reduktion mit Aluminiumisopropylat ist Isopropylalkohol bei Rückfluß unter langsamem Destillieren des Nebenprodukts Aceton.

Außerdem können Verbindungen der Formel A, hergestellt nach Schema B, worin W Carbonyl und X Wasserstoff ist, natürlich in das a-Halogenketon nach der gleichen Arbeitsweise, wie zuvor beschrieben, umgewandelt werden.

Syntheseschema A

₃₂ CF₃C=NSi(CH₃)

^(CIVn

II

III	Br	H2°
(D)
	>

CrO.

^(CVn

^(CH2»n

7.

OH

Syntheseschema B

<^CH2>n

(CH ) ι λ η

IV

H+

^(CVn <_

^(CH2>n

Cl₂oder

A (W = CO, X=Br₁-Cl oder I)

Alternativ können Verbindungen der Formel B, worin U Sauerstoff ist, auch nach dem Syntheseschema B hergestellt werden. Die entsprechenden Benzol-y-oxo-Säuren IV, die bekannt sind oder nach Arbeitsweisen hergestellt werden können, die eng analog den für bekannte Verbindungen beschriebenen sind, werden mit einem Trialkylsilyl-cyanid(R')3SiCN, worin R' Niederalkyl ist, zu einem Cyanotrialkylsilyloxy-Derivat nach der allgemeinen Arbeitsweise der US-PS 4267342 hergestellt. Verbindungen der Formel B, worin U S ist, können nach den Syntheseschemata A oder B in einer Weise ähnlich der zur Herstellung der Verbindungen der Formel B, worin UNH ist, angewandten hergestellt werden. Dabei wird der Vorteil der Herstellung von Cyanotrialkylsilyloxy-Derivaten genutzt, die Zwischenstufen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel B, worin U O ist, sind. Diese Cyanotrialkylsilyloxy-Derivate können nach ähnlichen Methoden in Thiazolidindion-Zwischenstufen der Struktur II, worin U S ist (Synthesescht-ma A) und Zwischenstufen der Struktur V, worin U S ist (Syntheseschema B) umgewandelt werden^___ .

Zwischenstufen der Struktur II, worin U S ist (Syntheseschema A), und Zwischenstufen der Struktur V, worin U S ist (Syntheseschema B), können, wie zuvor für U = NH beschrieben, in Endprodukte der Struktur B umgewandelt werden. Aufgrund des sauren Wasserstoffatoms in dem spiro-heterocyciischen Ring der Verbindungen der Formel B können Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen nach herkömmlichen Methoden gebildet werden. So können diese Salze leicht durch Behandeln der Verbindung B mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Kations und Einengen der anfallenden Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ kann eine Niederalkylalkohol-Lösung der Verbindung der Formel B mit einem Alkoholat des gewünschten Metalls und anschließendes Einengen der Lösung zur Trockne gemischt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Kationen für diesen Zweck umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, Alkalimetallkationen, wie Kalium und Natrium, Ammonium, oder wasserlösliche Amin-Additionssalze, wie die Niederalkanolammonium- und andere Basensalze mit organischen Aminen, die pharmazeutisch annehmbar sind, und Erdalkalimetallkationen, wie Calcium und Magnesium. Es ist klar, daß durch Verwendung des Begriffs pharmazeutisch annehmbare Salze in der vorliegenden Offenbarung und den

Ansprüchen sowohl die Säureadditionssalze als auch die mit geeigneten Kationen, wie oben beschrieben, gebildeten Salze umfaßt sein sollen.

Unter die Erfindung fallen auch Derivate, die in vivo zu Verbindungen der Formel Bl oder BII durch den Stoffwechsel abgebaut werden. Insbesondere werden Derivate offenbart, in denen die saure NH-Gruppe in 1-Stellung in der Formel Bl und BII in eine N-R-Gruppe umgewandelt ist, worin R ein Niederalkylrest mit im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, ist. Solche Verbindungen können durch Alkylieren einer Verbindung der Formel Bl oder BII in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonat oder -alkoholat, wie Natriumcarbonat oder Natriumethylat, oder Alkalimetallhydrid in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 50^cC, bevorzugt etwa 25⁰C. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethylbromid. Alkylierungsmittel, die in Abwesenheit von Base verwendet werden können, umfassen Diazoalkane, wie Diazomethan.

Eine besonders bequeme Methode zur Herstellung von Derivaten, in denen die saure NH-Gruppe in 1-Stellung in der Formel Bl und BII in eine N-R-Gruppe umgewandelt wird, besteht im Lösen der Verbindung der Formel Bl oder BII in trockenem N,N-Dimethylformamid und Zusetzen von einem Äquivalent Natriumhydrid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 bis 5O⁰C, bevorzugt etwa 25⁰C. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, bis das Schäumen aufhört. Ein Mol-Äquivalent des Alkylierungsmittels, wie Niederalkylhalogenid oder Alkylsulfat, wird zugetropft und das Reaktionsgemisch gerührt, bis die Alkylierung beendet ist. Ein bevorzugtes Alkylierungsmittel ist Methyljodid, und die Reaktionszeit mit diesem Halogenid ist etwa 25⁰C in etwa 1 h. Das Reaktionsgemisch kann durch Gießen auf Eiswasser aufgearbeitet werden. Diealkylierten Produkte können von Ausgangsmaterialien unter Nutzung der Azidität der Ausgangsverbindungen der Formel Bl oder BII im Gegensatz zum neutralen Charakter der alkylierten Produkte getrennt werden. Zum Beispiel hat die Verbindung des Beispiels 28 einen pK_Avon etwa 8,3 in Wasser, und jede nichtumgesetzte Verbindung kann durch Verteilen des Rohprodukts zwischen einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylenchlorid, und einer wäßrig-basischen Lösung entfernt werden. Das alkylierte Produkt ist in dem organischen Lösungsmittel löslich, während jedes nicht-umgesetzte Ausgangsmaterial in der wäßrigen Base löslich ist.

Die neuen Verbindungen der Formel B und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind als Inhibitoren des Enzyms Aldosereduktase bei der Behandlung chronischer Komplikationen von Diabetes, wie diabetischer Katarakte, Retinopathie und Neuropathie, brauchbar. Wie in den Ansprüchen und der Beschreibung verwendet, soll Behandlung sowohl Verhinderung als auch Linderung solcher Zustände bedeuten. Die Verbindung kann einem Patienten, der eine Behandlung nötig hat, nach einer Vielfalt herkömmlicher Verabreichungswege verabreicht werden, darunter oral, parenteral und topisch. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral bei Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 25 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Person pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10mg/kg, verabreicht. Doch wird notwendigerweise eine gewisse Schwankung bei der Dosierung in Abhängigkeit vom Zustand des zu Behandelnden auftreten. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Falle die für den einzelnen geeignete Dosis bestimmen.

Die erfindungsgemäß hergestellte neue Verbindung kann alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägem, entweder in einer Einzeldosis oder in Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Zusammenbringen der neuen Verbindungen der Formel B und der pharmazeutisch annehmbaren Träger gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvern, Rauten, Sirupen, Injektionslösungen und dergleichen, verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Exzipientien und dergleichen, enthalten. So können für Zwecke oraler Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen, dem Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienharz, verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke nützlich. Feste Zusammensetzungen ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propyienglykol, Glycerin und Kombinationen hiervon, zusammengebracht werden. .__

Für parenterale Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindung der Formel B in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propyienglykol oder in steriler wäßriger Lösung verwendet werden. Solche wäßrigen Lösungen sollten, wenn nötig, geeignet gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wäßrigen Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und interperitoneale Verabreichung. In diesem Zusammenhano sind die verwendeten sterilen wäßrigen Medien alle nach dem Fachmann bekannten Standardtechniken leicht zugänglich.

Verbindungen der Formel B können nicht nur vorteilhaft für die Herstellung wäßriger pharmazeutischer Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung, wie oben beschrieben, sondern spezieller für die Herstellung von pharmazeutischen, zur Verwendung als ophthalmische Lösungen geeigneten Zusammensetzungen verwendet werden. Solche ophthalmischen Lösungen sind von grundsätzlichem Interesse für die Behandlung diabetischer Katarakte durch topische Verabreichung, und die Behandlung solcher Zustände in dieser Weise ist eine bevorzugte Auführungsform der Erfindung. So werden zur Behandlung diabetischer Katarakte die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen dem Auge des Patienten, dereine Behandlung benötigt, in Form eines ophthalmischen Präparats verabreicht, hergestellt nach herkömmlicher pharmazeutischer Praxis, siehe z.B. „Remington's Pharmaceutical Sciences", 15. Auflage, S. 1488—1501 (Mack Publishing Co., Eaton, Pa.). Das ophthalmische Präparat enthält eine Verbindung der Formel B oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 0,5%, in einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung, Suspension oder Salbe. Eine gewisse Schwankung in der Konzentration wird notwendigerweise auftreten, in Abhängigkeit von der speziell verwendeten Verbindung, dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dergleichen, und die für die Behandlung verantwortliche Person wird die für den einzelnen geeignetste Konzentration bestimmen. Das ophthalmische Präparat ist

vorzugsweise in Form einer sterilen wäßrigen Lösung, die, wenn gewünscht, weitere Bestandteile enthält, z. B. Konservierungsmittel, Puffer, Tonizitätsmittel, Antioxidantien und Stabilisatoren, nicht-ionische Netz- oder Klärmittel, die Viskosität erhöhende Mittel und dergleichen. Geeignete Konservierungsstoffe umfassen Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorbutanol,Thimerosal und dergleichen. Geeignete Puffer umfassen Borsäure, Natrium- und Kaliumbicarbonat, Natrium- und Kaliumborat, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriumbiphosphat und dergleichen, in Mengen, die ausreichen, den pH zwischen etwa 6 und 8, vorzugsweise zwischen etwa 7 und 7,5 zu halten. Geeignete Tonizitätsmittel sind Dextran 40, Dextran 70, Dextrose, Glycerin, Kaliumchlorid, Propylenglykol, Natriumchlorid und dergleichen, so daß das Natriumchlorid-Äquivalent der ophthalmischen Lösung im Bereich von 0,9 ± 0,2% liegt. Geeignete Oxidantien und Stabilisatoren umfassen Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfit, Thioharnstoff und dergleichen. Geeignete Netz- und Klärmittel umfassen Polysorbat 80, Polysorbat 20, Poloxamer 282 und Tyloxapol. Geeignete viskositätserhöhende Mittel umfassen Dextran 40, Dextran 70, Gelatine, Glycerin, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Lanolin, Methylcellulose, Petrolatum, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose und dergleichen. Das ophthalmische Präparat wird dem Auge des Behandlungsbedürftigen nach herkömmlichen Methoden topisch verabreicht, z. B. in Form von Tropfen oder durch Baden des Auges in der ophthalmischen Lösung.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel für die Steuerung chronischer Diabetes-Komplikationen kann nach einer Reihe von biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen (1) die Messung ihres Vermögens zur Hemmung der Enzymaktivität isolierter Aldosereduktase; (2) die Messung ihres Vermögens zum Reduzieren oder Hemmen der Sorbit-Ansammlung im Ischiasnerv und der Linse von akut streptozotocinisierten, d. h. diabetischen, Ratten; (3) Messung ihres Vermögens zur Umkehr bereits erhöhter Sorbit-Werte im Ischiasnerv und in der Linse chronisch streptozotqcin-induzierter diabetischer Ratten; (4) Messung ihres Vermögens zur Verhinderung oder Hemmung der Galaktikol-Bildung in der Linse von akut galaktosämischen Ratten; (5) Messung ihres Vermögens zur Verzögerung der Katarakt-Bildung von Verringerung der Schwere von Linsentrübungen in chronisch galaktosämischen Ratten; (6) Messung ihres Vermögens zum Verhindern der Sorbit-Ansammlung und Katarakt-Bildung in der isolierten Rattenlinse, inkubiert mit Glucose; und (7) Messung ihres Vermögens zur Senkung bereits erhöhter Sorbit-Werte in der isolierten Rattenlinse, inkubiert mit Glucose.

Ausführungsbeispiele

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es wird jedoch klar sein, daß die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Protonen-kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 60MHz (sofern nicht anders angegeben) für Lösungen in Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d₆) gemessen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan angegeben. Die Peakformen werden wie folgt bezeichnet: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruple«; m = Multiple«; b = breit.

Beispiel 1

3'-Hydroxy-spiro[imidazolidin-4,1'-indan]2,5—dion

Spiro[imidazolidin-4,1'-indan]2,5-dion, (C. A. Reg.-Nr. 6252-98-8) (6,06g 3OmMoI) wurde mit 7,95ml (3OmMoI) Bis(trimethylsilyUtrifluoracetamid und 4,8g (3OmMoI) Brom in 50ml Chloroform zusammengebracht und auf Rückfluß erwärmt. Während der 18stündigen Reaktion trat Entfärbung auf. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt, und nach 45min Rühren wurde ein Feststoff, der auskristallisiert war, durch Filtrieren gesammelt, um 2,45g (29%) rohes 3'-Brom-spiro[imidazolidin-4,1'-indan]2,5-dion zu ergeben. Die Chloroform-Mutterlaugen schieden weitere 2,18g (26% Ausbeute), Schmp. 58-65⁰C, aus. 2g (7,1 mMol) Material, Schmp. 58-65⁰C, wurden mit 25ml Wasser zu einer Aufschlämmung zusammengegeben. Nach 22h Rühren wurde der erhaltene Feststoff durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 0,52g (33%) der Titelverbindung zu ergeben: Schmp. 260-263⁰C

Analyse für CnH₁₀N₂Os: ber.: C 60,55 H 4,62 N 12,84 gef.: C 60,84 H 4,74 N 12,80

Beispiel 2

3'-Hydroxy-6'-f luor-spiro[imidazolidin-4,1 '-indan]2,5-dion

6'-Fluor-spiroiimidazolidin-4,1'-indan]-2,5-dion, (CA. Reg.-Nr.66892-38-4) (1,1 g 5mMol) wurde mit 2,65ml (1OmMoI) Bis-(trimethylsilyl)trifluoracetamid,0,8g (5mMol) Brom und 30ml Ethylendichlorid zusammengebracht und 2,5h auf Rückfluß erwärmt. Während dieser Zeit verlor das Reaktionsgemisch seine Farbe. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt, das mit 10ml Wasser verdünnt wurde. Über 16h bei 25⁰C bildete sich allmählich ein Feststoff. Dieses Material wurde durch Filtrieren isoliert und im Vakuum bei 100°C getrocknet, um 1,0g (85% Ausbeute) der Tkelverbindung, Schmp. 209-211 °C, zu ergeben.

Beispiele 4^-Hydroxy-spiro[imidazolidin-4,1^-V,2%3S4'-tetrahydronaphthalin]2,5-dion Spiro[imidazolidin-4,1'-1',2',3',4'-hydronaphthalin]2,5-dion (CA. Reg.-Nr.57998-96-6) 4,33g, 2OmMoI) wurde mit 10,40ml (40,4mMol) Bis(trimethyisilyl)trifluoracetimid und 3,69g (23,1 mMol) Brom in 40ml Chloroform als Lösungsmittel bei 25°C zusammengebracht. Die Aufschlämmung wurde 60 h gerührt, wobei Entfärbung beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mit 15 ml Wasser versetzt und der anfallende harzartige Feststoff 22 h verrieben. Ein Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 3,3 g (82% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 180-185⁰C, zu ergeben.

ber.: C 62,06 H 5,21 N 12,06 gef.: C 62,08 H 4,78 N 12,46

Beispiel 4 7'-Fluor-4'-hydroxy-3'-methyl-sprio[imidazolidin-4,1'-1',2'-3',4'-tetrahydronaphthalin]2,5-dion 7'-Fluor-3'-methyl-spiro[imidazolidin-4,1'-3'H-1',2'-dihydronaphthalin-4'-on]2,5-dion (1,31 g, 5,OmMoI) wurde in 25ml Methanol bei 0⁰C aufgeschlämmt, und 378 mg (10,OmMoI) Natriumborhydrid wurden zugesetzt. Mitfortschreitender Umsetzung trat Lösung ein. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Dieser wurde in 15 ml Wasser gelöst, und 6 η Salzsäure wurde zugesetzt, bis ein End-pH von 1 erreicht war. Es bildete sich ein weißer Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 1,0g (76% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 279-281⁰C, zu ergeben

Analyse für C13H13N2O3F: ber.: C 59,09 H 4,96 N 10,60 gef.: C 58,00 H 4,93 N 10,46.

Beispiel 5

7'-Fluor—4'-hydroxy-spiro[imidazolidin-4,1'-1',2'_/3',4'-tetrahydronaphthalin]2,5-dion 7'-Fluor-spiro[imidazolidin-4,1'-3'H-1',2'-dihydronaphthalin-4'-on]2,5-dion (2,0g, 8,1 mMol) wurde in 50ml Methanol gelöst und auf O⁰C gekühlt. Natriumborhydrid (0,6g, 16,OmMoI) wurde in kleinen Portionen über 15min zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch in 10%ige wäßrige Salzsäure gegossen und Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und dann aus Wasser umkristallisiert, um 0,7g (35% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 258-259⁰C, zu ergeben

Analyse für C₁₂Hn N₂O₃F: ber.: C 57,59 H 4,43 N 11,20 gef.: C 57,70 H 4,41 N 11,31.

Beispiel 6

{+)7-Fluor—4'-hydroxy-3'-methyl—spirotfmidazolidin—4,1'-1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin]2,5-dion 99,51 g (0,379 Mol) (±)7-Fluor-4'-hydroxy-3—methyl-spiro[imidazolidin-4,1'-1',2',3',4'-tetrahydronaphthalin]2,5-dion wurden mit 171,0g (0,398 Mol) Brucin-Dihydrat zusammengebracht und in 1,41 Ethanol bei Rückfluß gelöst. Das Ethanol wurde noch heiß filtriert, um keine kleine Menge unlösliches Material zu entfernen, und wurde dann im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Dieser Schaum wurde mit 3,01 Acetonitril bei Rückfluß zusammengebracht. Dabei bildete sich etwas Feststoff. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 23°C abkühlen. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, um 128,96g Feststoff, Schmp. 222-224⁰C, [a]o⁵ = -6,4° (Methanol, C = 1) zu ergeben. Ähnlich wurden aus 20,34g des racemischen Alkohols 24,82g des Brucin-Salzes, Schmp. 224-226°C, [a]g^s = -5,8° (Methanol, C = 1) isoliert. Die vereinigten Salze (153,78g) wurden zu 1,51 Acetonitril bei Rückfluß gegeben; 200ml Acetonitril wurden abgedampft und das Reaktionsgemisch konnte sich über 20h auf 23°C abkühlen. Der anfallende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 137,63g, Schmp. 226-227°C, [a]§⁵ = 3,6° (Methanol,C = 1)zu ergeben. Dieses Material wurde in 1 !siedenden Acetonitrils aufgeschlämmt, konnte sich auf 23°Cabkühlen, und der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 128,63g, Schmp. 227-228°C, [α]§⁵ = +5,0° (Methanol, C = 1) zu ergeben. Die Salz-Komponenten wurden getrennt, indem in 11 Chloroform eine Stunde bei 23°C aufgeschlämmt wurde und dann das Reaktionsgemisch 20h bei 23⁰C gehalten wurde. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 45,45g der Titelverbindung, Schmp. 257,5-258,5⁰C, [a]o⁵ = +120,1° (Methanol, C = D zu ergeben.

Die absolute Konfiguration an den 4,1'-,3'-und 4'-Zentren erhalten 4,1'S, 3'R und 4'S zugeordnet, basierend auf einer Kombination von Einkristall-Röntgen-, NMR- und chemischen Umwandlungsstudien.

Beispiel 7 (-)7'-Fluor-4'-hydroxY-3'-methyl-spiro[imidazolidin-4,1'_/-1',-,2',3',4'-tetrahydronaphthalin]2,5-dion Die Acetonitril-Mutterlaugen, die nach dem Entfernen von 137,63g Feststoff vom Schmp. 226-227 °C (Beispiel 27), [a]&^s = +3,6°C (CH3OH, C = 1) übrig blieben, wurden im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Dieser Schaum wurde mit 11 Chloroform gerührt, und es bildete sich ein Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt und gründlich mit fünf 11-Portionen Chloroform gewaschen und getrocknet wurde, um 48,22g der Titelverbindung, Schmp. 253-254°C, Zers., [a]o⁵ = -114,2° (CH₃OH, C = 1)zu ergeben.

Beispiel 8

Verbindungen der Formel B der Beispiele 1—7 wurden auf ihr Vermögen zur Senkung oder Hemmung der Aldosereduktase^ Enzymaktivität nach der in der US-PS 3821383 beschriebenen und auf der vom Hayman et al., Journal of Biological Chemistry 240,877(1965) basierenden Arbeitsweise getestet. Wo die gleiche Verbindung nach mehr als einer Methode hergestellte worden ist, sind die Ergebnisse der getesteten Verbindungen identisch, unabhängig von der Art der Herstellung. Das verwendete Substrat warteilweise gereinigtes Enzym Aldosereduktase, erhalten aus menschlicher Placenta. Die Verbindungen wurden bei Gehalten von 10~⁴ bis 10"⁹m getestet und erwiesen sich als die Enzymaktivität hemmend, relativ zu unbehandelten Kontrollproben.

Herstellung A

2,5-Dioxo—4—m-fluorphenyl—4-imidazolinpropionsäure

m-Fluorbenzol-y-oxo-buttersäure (1,57g, 8mMol) (Eur. J. Med. Chem. 13,533 [1978]) wurde mit 7,7g (8OmMoI) Ammoniumcarbonat, 1,04g (16mMol) Kaliumcyanid in 60ml Wasser zusammengebracht und 20h auf 7O⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und die Azidität mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Der anfallende hellgelbe Feststoff wurde durch Filtrieren isoliert und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet, um 1,8g (85% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 206-208⁰C, zu ergeben. NMR (DMSO-d₆) 11,0 (bs, 1 H), 8,86 (bs, 1 H), 7,67-6,83 (m, 4 H) und 2,25 (bs, 4H) ppm.

Herstellung B

2,5-Dioxo—4—m-methoxyphenyl—4—imidazoiidinpropionsäure

m-Methoxybenzol-y-oxo-buttersäure (C. A. Reg.-Nr. 38102-67-9) (10,0g 48mMol) wurde mit 22,75g (235mMol) Ammoniumcarbonat, 6,5g (10OmMoI) Kaliumcyanid in 100 ml Ethanol und 100 ml Wasser bei 65°C zusammengebracht. Nach 5 h bei 65⁰C wurden weitere 22,75g (235mMol) Ammoniumcarbonat zugesetzt, und es wurde weitere 18 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verrieben und die Azidität mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Es bildete sich ein weißer Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum bei 80°C 20 h getrocknet wurde, um 10,6g (79% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 138°C,zu ergeben

Analyse für C₁₃H₁₄N₂O₅: ber.: C 56,11 H 5,07 N 10,07 gef.: C 55,46 H 5,02 N 10,02.

Herstellung C

2,5-Dioxo—4— m-nitrophenyl—4—imidazoiidinpropionsäure

Zur Herstellung der Titelverbindung wird die Arbeitsweise der Herstellung A angewandt. Das Ausgangsmaterial ist 3-Nitrobenzol-^y-oxo-buttersäure anstelle der 3-Fluorbenzol-Verbindung

Herstellung D

2,5-Dioxo—4-(m-chlor-p-methylphenyl)—4—imidazolidin-propionsäure

m-Chlor-p-methylbenzol-y-oxo-buttersäure (22,7g, 10OmMoI) (Bull. Chem. Soc. Jap. 52,2441-42 [1979]) wurde mit 90g (0,94 Mol) Ammoniumcarbonat und 13,7g (21 OmMoI) Kaliumcyanid in 300 ml Wasser zusammengebracht und 22 h auf 65⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25⁰C gekühlt und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt und in 200 ml Wasser suspendiert. Die wäßrige Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gebracht und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 27,8 g (94%) der Titelverbindung, Schmp. 196-199⁰C, zu ergeben.

Herstellung E

2,5-Dioxo—4—(m-chlorphenyl)—4—imidazoiidinpropionsäure

3-Chlor-benzol-r-oxo-buttersäure (Chem. Abstr. Reg.-Nr.62903-14-4) (10,6g 5OmMoI) wurde mit 47,2g (49OmMoI) Ammoniumcarbonat und 6,5g (10OmMoI) Kaliumcyanid in 100ml Wasser zusammengebracht und 65h auf 65⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0⁰C gekühlt. Der anfallende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und in 100 ml Wasser gerührt. Konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt, um den wäßrigen pH auf 0,5 einzustellen, und der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 11,47 g (84% der Ausbeute) rohe Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 196-217⁰C, unter Zersetzung und Purpurverfärbung.

Herstellung F

2,5-Dioxo—4—m-tolyl—4—imidazoiidinpropionsäure

3-Methylbenzol-y-oxo-buttersäure (Chem. Abstr. Reg.-Nr.59618-44-9) (3,0g, 1OmMoI) wurde mit 14,0g (144mMol) Ammoniumcarbonat und 2,2g (34mMol) Kaliumcyanid in 50ml Wasser zusammengebracht und 22h auf 65-70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gebracht, um einen Feststoff auszufällen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um ein Rohprodukt, Schmp. 173-178⁰C, zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde in siedendem Wasser gelöst, und ein unlösliches orangefarbenes Harz wurde abfiltriert. Einengen der anfallenden wäßrigen Lösung im Vakuum ergab 1,34g (32% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 195-198°C. Analyse für Ci₃Hi₄N₂O₄: ber.: C 59,54 H 5,38 N 10^68 gef.: C 59,25 H 5,30 N 10,32.

Herstellung G

2,5-Dioxo—4-m-xyiyl-4—imidazoiidinpropionsäure

3,5-Dimethylbenzol-y-oxo-buttersäure (Chem. Abstr. Reg.-Nr.36440-58-1) (3,5g) wurde mit 14g (146mMol) Ammoniumcarbonat und 2,2g (33,8 mMol) Kaliumcyanid in 50ml Wasser zusammengebracht und 26 h auf 60⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und filtriert, um öliges Material zu entfernen. Der pH des Filtrats wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 3,5 eingestellt, und der anfallende weiße Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, um 1,0g (22% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp, 232-234⁰C, zu ergeben.

Herstellung H 3-(m-Fluorbenzoyl)~2-methylpropionsäure

Zu 180ml trockenem Dimethylformamid wurden 6,5g (0,10MoI) gepulvertes Kaliumcyanid gegeben. Die gut gerührte Aufschlämmung wurde über 30min auf 80⁰C erwärmt und auf 35⁰C gekühlt. Eine Lösung von 124,1 g (1,0MoI) m— Fluorbenzaldehyd in 50ml Dimethylformamid wurde über 50min zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei 30⁰C blieb. Nach weiteren 30min bei Raumtemperatur wurden 67,1 g (1,0 Mol) Methacrylnitril, gelöst in 50ml Dimethylformamid, über 20 min zugesetzt. Nach 3 h Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch fritriert und auf 1500 ml Wasser gegossen, und die ölige organische Schicht abgetrennt. Gesättigte Salzlösung wurde zu der wäßrigen Schicht gegeben, die dann mit 3 χ 150 ml Chloroform extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Portionen wurden nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Chloroform im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 35 ⁰C abgezogen, um 199,8g rohes Öl zu ergeben. Zu diesem Öl wurden 200ml konzentrierte Salzsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3h auf 125⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C gekühlt, und die überstehende Salzsäure wurde von einem schwereren roten Öl dekantiert, das beim Abkühlen erstarrte. Das rote Öl/der Feststoff wurde in 500 ml 3 η Natriumhydroxid gelöst, und die wäßrige Schicht

wurde mit 4 χ 250 ml Diethylether extrahiert. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wurde die wäßrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gebracht, um einen blaßrosafarbenen Feststoff auszufällen. Dieser wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 84,4g (40% Ausbeute) 3—(m-Fluorbenzoyl)-2-methyl-propionsäure, Schmp. 90-91⁰C, zu ergeben.

Herstellung I 2,5-Dioxo-3,3-dimethyl-4-(m-chlorphenyl)-4-imidazolidin-propionsäure 3-(m-Chlorbenzoyl)-2,2—dimethyl-propionsäure (14,4g 0,06 Mol) wurde mit 28,8g (0,3 Mol) Ammoniumcarbonat und 7,81 g (0,12 Mol) Kaliumcyanid in 150ml Wasser zusammengebracht und 24h auf 70⁰C erwärmt. Weitere 5,7g Ammoniumcarbonat wurden zugesetzt, und es wurde weitere 60 h auf 70⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und konzentrierte Salzsäure wurde zugetropft. Ein gelbbrauner Feststoff bildete sich, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu 17,34g Rohprodukt getrocknet. Dieses Material wurde auf eine Kieselsäuie gebracht und zunächst mit 5% Methanol in Chloroform und dann mit 10% Methanol in Chloroform eluiert, um 3,21 g der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmp. 198-200⁰C unter Zersetzung, zu ergeben.

Herstellung J

3-(m-Chlorbenzoyl)-2,2—dimethylpropionsäure

Nach der Arbeitsweise von T. Joyima et al., Bull. Chem. Soc. Jap. 52 (8), 2441-2442 (1979) wurde 3-Benzoyl-2,2-dimethylpropionsäure durch Chlorieren in Gegenwart überschüssigen Aluminiumchlorids in dieTitelverbindung umgewandelt.

Herstellung K

2,5-Dioxo-3-methyl—4-(m-chlorphenyl)—4—imidazolidin-propionsäure

3-(m-Chlorbenzoyl)-2-methylpropionsäure (10,36g, 0,046 Mol) wurde mit 24,02g (0,25 Mol) Ammoniumcarbonat und 6,5g (0,10 Mol) Kaliumcyanid in 150 ml Wasser zusammengebracht und 23 häuf 7O⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20⁰C gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es bildete sich ein harzartiger Feststoff, der gesammelt und in Diethylether gelöst wurde, und die Diethyletherlösung mit 25 ml Wasser gewaschen. Die Diethylether-Schicht wurde im Vakuum zu einem weiß-gelben Feststoff eingeengt, der über Nacht bei 7O⁰C in einem Vakuumschrank zu 11,28g 2,5-Dioxo-3-methyl-4-(mchlorphenyl-4-imidazolidinpropinsäure, Schmp. 183-185°C, teilweises Schmelzen, 198-200⁰C Zersetzung, getrocknet wurde.

Herstellung L 3-(m-Chlorbenzoyl)-2-methylpropionsäure

Natriumcyanid (1,47g 30 mMol) wurde mit 100ml Ν,Ν-Dimethylformamid zusammengebracht und dann 1 h bei 35°C unter Stickstoff gerührt, um eine klare Lösung zu ergeben. Zu dieser Lösung wurden über 1 h 34,0 ml (0,3 Mol) 3-Chlorbenzaldehyd, gelöst in 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid, getropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 35⁰C wurde eine Lösung von 25,0ml (0,3 Mol) Methacrylnitril in 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid über 2h zugetropft und das Reaktionsgemisch 16h bei 25⁰C gerührt. Methylenchlorid (200 ml) und 4,0g Diatomeenerde-Filtrationshilfsmittel wurden zugesetzt und das Gemisch aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 500ml 0,22η Salzsäure, zwei 200ml-Portionen Wasser, 200ml 2,5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 200ml 1 η Salzsäure, 200ml Wasser und 200ml Salzlösung gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 49,65g rohem 3-(m-Chlorbenzoyl)-2-methylpropionitril) einem gelben Feststoff, Schmp. bei 5O⁰C unterteilweisem Schmelzen, Schmelzen bei 79-81 °C, eingeengt. 15,57g (0,075 Mol) dieses Produkts wurden mit 25 ml konzentrierter Salzsäure und 25 ml Ameisensäure zusammengebracht und 2,5 h auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 150 ml Wasser zugesetzt und die wäßrige Lösung mit zwei 150 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wiederum wurde mit zwei 150 ml-Portionen 20%igen Natriumhydroxids in Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, um einen Feststoff auszufällen, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 10,86g 3-(m-Chlorbenzoyl)-2-methylpropionsäure, Schmp. 100-102⁰C, zu ergeben.

Claims (4)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin

   U Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff öder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η Null oder eins,

   X Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dimethyl oder (CH₂)_mQ, worin m 1 oder 2 und Q Phenyl oder Halogenphenyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X Dimethyl ist, η eins ist, Y Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

   Z Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß, wenn entweder Yoder Z Nitro ist, die andere Gruppe Wasserstoff ist, gekennzeichnet dadurch, daß

   (a) eine Verbindung der Formel

   worin Hai Brom, Chlor oder Jod ist, in Wasser bei einem pH von etwa 1 bis 7 und einer Temperatur von etwa 0 bis60^cC hydrolysiert oder

   (b) eine Verbindung der Formel

   Z O

   mit einem Reduktionsmittel reduziert wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für U in'der Bedeutung Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff, η Null, X, Y und Z jeweils Wasserstoff oder X und Z jeweils Wasserstoff und Y Fluor durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für U in der Bedeutung Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff, η eins, X, Y und Z jeweils Wasserstoff oder X und Z jeweils Wasserstoff und Y Fluor durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß es für U in der Bedeutung Stickstoff, substituiert durch Wasserstoff, η eins, X Methyl, Y Fluor und Z Wasserstoff durchgeführt wird.