DD251972A5 - Verfahren zur herstellung von spiroimidazolidinen - Google Patents

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DD251972A5 DD86290626A DD29062686A DD251972A5 DD 251972 A5 DD251972 A5 DD 251972A5 DD 86290626 A DD86290626 A DD 86290626A DD 29062686 A DD29062686 A DD 29062686A DD 251972 A5 DD251972 A5 DD 251972A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen der Formel I, worin R die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, die als Inhibitoren der Aldosereduktase verwendbar sind. Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Verbindungen, die bei der Behandlung von gewissen, auf Diabetes mellitus basierenden chronischen Komplikationen nuetzlich sind. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass Vorbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel in einem reaktionierten Loesungsmittel mit Bortrifluorid umgesetzt wird. Formel I und Formel

Description

in einem reaktidnsinerten Lösungsmittel mit Bortrifluorid umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bortrifluorid ein Aetheratkomplex ist, die Reaktionstemperatur O0C beträgt und das reaktionsinerte Lösungsmittel Tetrahydrofuran
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Spiroimidazolidine, die bei der Behandlung von gewissen auf Diabetes mellitus basierenden chronischen Komplikationen nützlich sind, wie diabetische Katarakte, Retinopathie und Neuropathie, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und eine Methode zur Verwendung dieser Verbindungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche gemacht, wirkungsvollere orale antidiabetische Mittel zu schaffen. Im allgemeinen haben diese Anstrengungen die Synthese neuer organischer Verbindungen, insbesondere Sulfonylharnstoffe, und die Bestimmung ihrer Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel bei ihrer oralen Verabreichung wesentlich zu senken, zur Folge gehabt. Es ist jedoch wenig über die Wirkung organischer Verbindungen zur Verhütung oder Linderung von chronischen Komplikationen bei Diabetes, wie diabetische Katarakte, Neuropathie und Retinopathie, bekannt. Das U.S.Patent No.3821 383 offenbart Aldosereduktase-Hemmer, wie 1,3-Dioxo-1H-benz(d,e)-isochinolin-2(3H)-essigsäure und Derivate davon, die bei der Behandlung dieser Zustände nützlich sind. Das U.S. Patent 4117230 lehrt die Verwendung gewisser Hydrantoine als Aldosereduktasehemmer zur Behandlung von Diabetes-Komplikationen. Solche Aldosereduktase-Hemmer wirken durch die Hemmung der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, das vor allem für die Regulierung der Reduktion von Aldosen, wie Glukose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Dulcit, beim Menschen und bei anderen Tieren verantwortlich ist. Auf diese Weise werden unerwünschte Akkumulationen von Dulcit in den Linsen von galaktosämischen Patienten und von Sorbit in den Linsen, peripheren Nervensträngen und Nieren von verschiedenen Diabetespatienten verhütet oder reduziert. Demgemäß sind solche Verbindungen als Aldosereduktase-Hemmer zur Kontrolle von gewissen chronischen Diabetes-
Komplikationen von therapeutischem Wert, eingeschlossen solche okularer Natur, da es in der Fachwelt bekannt ist, daß die Anwesenheit von Polyolen in der Augenlinse zur Kataraktbildung unter gleichzeitigem Verlust der Linsenklarheit führt. Beta-Carbonyl-Analoga der hier beanspruchten Verbindungen sind in meiner hängigen U.S. Anmeldung S. N.545450, angemeldet am 28. Oktober 1983, offenbart.
Ziel der Erfindung
mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen der allgemeinen Formel I
und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon, worin R Fluor, Chlor, Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeutet, zur Verfugung gestellt. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, in denen R Wasserstoff oder Fluor ist. Als Teil der vorliegenden Erfindung werden auch pharmazeutische Präparate umfaßt, die ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial und eine Verbindung der Formel 1 enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis von pharmazeutisch verwendbarem Trägermaterial zu dieser Verbindung im Bereich von 1:4 bis 20:1 liegt. Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem eine Methode zur Behandlung von Diabetes-Patienten zur Verhütung oder Linderung von chronischen okularen oder neuritischen, mit Diabetes verbundenen Komplikationen, indem man diesen Diabetes-Patienten eine lindernde oder prophylaktisch wirksame Menge an Verbindung der Formel 1 verabreicht.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen bereitzustellen, die bei der Behandlung von gewissen, auf Diabetes mellitus basierenden devonischen Komplikationen nützlich sind, wie diabetische Katarakte, Retinopathie und Neuropathie. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß ein Verfahren zur Herstellung von Spiro-Verbindungen der Formel 1, worin X die Bedeutung CH2 hat, weisen das folgende Numerierungssystem auf:
NH
6'
zur Verfugung gestellt wird.
Sie werden gemäß den folgenden Reaktionsstufen hergestellt:
(NHJ ,CO.
62
NH
NH Huko
1 (X = CH2)
In der ersten Stufe bewirkt die Behandlung von einem Mol der geeigneten m-substituierten Benzoylpropionsäure mit zehn Molen Ammoniumcarbonat und zwei Molen Kaliumcyanid in einem wäßrigen Medium bei 700C während 24 Stunden die Bildung des gewünschten Imidazolidin-Zwischenproduktes I.
-4- ίΌ Ι ·3Ι£.
Die Verbindung I wird durch Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure bei 1000C während 1-2 Stunden zu Il cyclisiert.
Reduktion derCarbonylfunktion von Il mit einem molaren Überschuß von Natriumborhydrid ergibt eine Mischung von isomeren Alkoholen III.
Die Alkohole III werden anschließend durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in zum Rückfluß erhitzten Toluol dehydratisiert, wobei die entsprechenden Dihydronaphthaline. IV entstehen.
Epoxydierung von IV mit m-Chlorperbenzoesäure bewirkt die Bildung des Epoxyds V.
Schließlich bewirkt die Behandlung von V mit etwa zwei Äquivalenten Bortrifluorid-ätherat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel die Bildung des Endproduktes 1 (X = CH2).
Die Reaktion wird vorteilhafterweise in der Kälte, üblicherweise bei etwa 0°C durchgeführt. Höhere Temperaturen verkürzen die Reaktionszeit, führen aber zu unerwünschten Nebenprodukten. Bei der bevorzugten Reaktionstemperatur ist die Produktbildung nach etwa einer Stunde vollständig.
Das bevorzugte Lösungsmittelöl für die Reaktion ist Tetrahydrofuran, obwohl andere Lösungsmittel, die nicht mit den Ausgangsmaterialien und dem Produkt reagieren und die Reaktionspartner bei der Reaktionstemperatur lösen, verwendet werden können.
Nach Abschluß wird die Reaktionsmischung zur Unterbrechung der Reaktion mit Wasser behandelt und das Produkt mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie Toluol, Methylenchlorid oder Äthylacetat, extrahiert.
Die Reinigung des Produktes kann durch konventionelle Mittel erfolgen, wie Umkristallisieren oder Chromatographie.
DiealsAusgangsmaterialienfürdiesen Syntheseweg verwendeten Benzoylpropionsäuren können hergestellt werden durch die Verfahren von Stelter, et al., Chem. Ber., 107,210(1974), McEvoy, et al., J. Org. Chem.,38, 4044, (1973) oder Fieser, et al., J. Am.
Chem.Soc, 58,2314, (1936). :
Wegen des sauren Wasserstoffatoms im spiroheterocyclischen Ring der Verbindungen der Formel 1 können durch konventionelle Methoden Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen erhalten werden. So könnendiese Salze leicht durch Behandeln der Verbindung der Formel 1 mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch verwendbaren Kations und Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, erhalten werden.
Alternativ dazu kann eine Lösung der Verbindung der Formel 1 in einem niederen Alkylalkohol mit einem Alkoxyd des gewünschten Metalls vermischt und die Lösung sodann zurTrockene eingedampft werden. Für diesen Zweck geeignete pharmazeutisch verwendbare Kationen umfassen (sind aber nicht darauf beschränkt) Alkalimetall-Kationen, wie Kalium und Natrium, Ammonium oder wasserlösliche Amin-Additionssalze, wie nieder Alkanolammonium und andere Basensalze mit organischen Aminen, die pharmazeutisch verwendbar sind, und Erdalkalimetallkationen, wie Calcium und Magnesium.
Es ist klar, daß durch die Verwendung des Ausdrucks pharmazeutisch verwendbare Salze in der Beschreibung und in den Ansprüchen sowohl Säureadditionssalze als auch solche mit geeigneten Kationen, wie vorstehend angegeben, umfaßt werden sollen.
Die neuen Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch verwendbare Salze sind nützlich als Hemmer des Enzyms Aldosereduktase bei der Behandlung von chronischen Komplikationen des Diabetes, wie diabetischer Katarakt, Retinopathie und Neuropathie. Die Verwendung des Ausdrucks Behandlung in den Ansprüchen und in der Beschreibung soll sowohl die Vorbeugung gegen als auch die Linderung von solchen Zuständen umfassen. Die Verbindung kann behandlungsbedürftigen Patienten auf verschiedenen konventionellen Administrationswegen verabreicht werden, eingeschlossen die orale, parenterale und topische. Im allgemeinen wird man diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosierungen zwischen 0,05 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, verabreichen. Es werden jedoch einige Variationen bei der Dosierung notwendig sein in Abhängigkeit von den Umständen, in denen sich der zu behandelnde Patient befindet. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird jedenfalls die für einen bestimmten Patienten geeignete Dosis festlegen.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien in Einzel- oder Mehrfachdosierungen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Trägermaterialien umfassen inerte feste Verdünnungs- oder Füllmaterialien, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Präparate, die man durch das Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel 1 mit den pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien erhält, werden sodann leicht in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirups, injizierbare Lösungen u. dgl. Diese pharmazeutischen Präparate können erwünschtenfalls zusätzliche Bestandteile enthalten, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Excipientien u. dgl. So kann man für die orale Verabreichung bei Tabletten, die verschiedene Excipientien, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calcium phosphat, enthalten, verschiedene Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure, und gewisse komplexe Silikate, zusammen mit Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatin und Akazie verwenden. Zusätzlich sind häufig für Tablettierungszwecke Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, von Nutzen. Feste Präparate von ähnlicher Art können als Füllmaterialien in gefüllten Weich- oder Hartgelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien für diesen Zweck umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn für die orale Verabreichung wäßrige Suspensionen oder Elixiere gewünscht werden, kann der darin enthaltene essentielle Aktivbestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, Färbungsmitteln oder Farbstoffen und erwünschtenfalls Emulgier- oder Suspendiermittel kombiniert werden, zusammen mit Verdünnungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen davon.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindung der Formel 1 in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol, oder in sterilen wäßrigen Lösungen verwendet werden. Solche wäßrige Lösungen sollten, wenn notwendig, in geeigneterWeise gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit genügend Salz oder Glukose isotonisch gestellt werden. Diese besonderen wäßrigen Lösungen sind besonders für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung geeignet. Die in diesem Zusammenhang verwendeten sterilen Medien sind alle in Form von Standardverfahren dem Fachmann wohl bekannt.
Verbindungen der Formel 1 können nicht nur wie vorstehend beschrieben vorteilhafterweise für die Herstellung wäßriger pharmazeutischer Präparate für die parenterale Anwendung eingesetzt werden, sondern in ganz besonderer Weise für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die zur Verwendung als ophthalmologische Lösungen geeignet sind. Solche ophthalmologische Lösungen sind von hauptsächlichem Interesse bei der Behandlung von diabetischem Katarakt durch topische Verabreichung. Die Behandlung derartiger Zustände in dieser Art ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. So werden bei der Behandlung des diabetischen Katarakts die Verbindungen dieser Erfindung in das
Auge des behandlungsbedürftigen Patienten in Form eines ophthalmologischen Präparates verabreicht, das durch Anwendung konventioneller pharmazeutischer Praxis hergestellt wird, siehe zum Beispiel „Remington's Pharmaceutical Sciences" 15. Auflage, Seiten 1488 bis 1501 (Mack Publishing Co., Easton,Pa.). Die ophthalmologischen Präparate werden eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5%, in einer pharmazeutisch verwendbaren Lösung, Suspension oder Salbe enthalten. Eine gewisse Variation in der Konzentration wird notwendigerweise vorkommen in Abhängigkeit von der besonderen verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Patienten u. dgl., wobei die für die Behandlung verantwortliche Person die geeignetste Konzentration für den einzelnen Patienten festlegen wird. Ophthalmologische Präparate werden bevorzugt in Form von sterilen wäßrigen Lösungen vorliegen, die erwünschtenfalls zusätzliche Bestandteile enthalten, zum Beispiel Konservierungsmittel, Buffer, Tonisierungsmittel, Antioxydantien und Stabilisatoren, nichtionische Netzmittel oder Klärungsmittel, die Viskosität erhöhende Mittel u. dgl. Geeignete Konservierungsmittel umfassen Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal u. dgl. Geeignete Buffer umfassen Borsäure, Natrium- und Kaliumbicarbonat, Natriumacetat, Natriumbiphosphat u. dgl. in Mengen, die zur Aufrechterhaltung des pH zwischen etwa 6 und 8, vorzugsweise zwischen etwa 7 und 7,5, geeignet sind. Geeignete Tonisierungsmittel sind Dextran 40, Dextran 70, Dextrose, Glycerin, Kaliumchlorid, Propylenglykol, Natriumchlorid u. dgl.,sodaß das Natriumchlorid-Äquivalent der ophthalmologischen Lösung im Bereich von 0,9 plus oder minus 0,2% liegt. Geeignete Antioxydantien und Stabilisatoren umfassen Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfit, Thioharnstoff u. dgl. Geeignete Netz- und Klärungsmittel umfassen Polysorbate 80, Polysorbate 20, Poloxamer 282 und Tyloxapol. Geeignete die Viskosität erhöhende Mittel umfassen Dextran 40, Dextran 70, Gelatine, Glycerin, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Lanolin, Methylcellulose, Petrolatum, Polyäthylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose u. dgl. Das ophthalmologische Präparat wird topisch in das Auge des behandlungsbedürftigen Patienten durch konventionelle Methoden verabreicht, zum Beispiel in Form von Tropfen oder durch Baden des Auges in der ophthalmologischen Lösung.
Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Mittel zur Behandlung von chronischen Diabetes-Komplikationen kann durch eine Reihe von biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen (1) die Messung ihrer Fähigkeit, die Enzymaktivität von isolierter Aldosereduktase zu hemmen, (2) die Messung ihrer Fähigkeit, die Sorbitakkumulation im Ischiasnerv und den Linsen von akut mit Streptozotozin behandelten, d. h. diabetischen Ratten zu reduzieren, (3) die Messung ihrer Fähigkeit, den bereits erhöhten Sorbitgehalt im Ischiasnerv und den Linsen von Ratten mit chronisch mittels Streptozotocin induzierten Diabetes zu erniedrigen. (4) die Messung ihrer Fähigkeit, die Dulcitbildung in den Linsen von akutgalaktosämischen Ratten zu verhindern, (5) die Messung ihrer Fähigkeit, bei chronisch galaktosämischen Ratten die Kataraktbildung zu verzögern und die Schwere der Linsentrübung zu erniedrigen, (6) die Messung ihrer Fähigkeit, die Sorbitakkumulation und die Kataraktbildung bei isolierten Rattenlinsen, die mit Glukose inkubiert wurden, zu verhindern, und (7) die Messung ihrer Fähigkeit, den bereits erhöhten Sorbitspiegel in isolierten Rattenlinsen, die mit Glukose inkubiert wurden, zu erniedrigen.
Ausführungsbeispiele
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung durch die spezifischen Details dieser Beispiele nicht beschränkt wird. Magnetische Kernresonanzspektren (NMR; proton nuclear magnetic resonance spectra) wurden bei 60MHz (außer bei anderslautender Angabe) in Lösungen in perdeuteriertem Dimethylsulfoxyd (DMSO-d6) gemessen und Signalpositionen werden in ppm (parts per million) abwärts von Tetramethylsilan angegeben. Die Signalformen werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiple«; b, breit.
Beispiel 1 3',4'-Dihydro-7'-fluorspiro[imidazolin-4,1'-(2'H)-naphthalin]2,3',5-trion
A. 4-(m-Fluorphenyl)-4-(2-carboxyäthyl)imidazolin-2,5-dion
Zu 60 ml Wasser wurden 1,57 g (8mMol) 3-(m-Fluorbenzoyl)-propionsäure (Eur. J. Med. Chem., 13, 533 (1878), 7,7 g (8OmMoI) Ammoniumcarbonat und 1,04g (16mMol) Kaliumcyanid zugesetzt und die Mischung während 20 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der pH mit 12 N Salzsäure auf 2 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, 1,8g (85% Ausbeute), Fp. 206-2080C.
B. 3',4'-Dihydro-7'-fluorspiro[imidazolidin-4,1'-{2'H)-naphthalin]2,4',5-trion
4-(m-Fluorphenyl)-4-(2-carboxyäthyl)imidazolidin-2,5-dion (1,06g, 4mMol) wurde zu 10ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und während 1,5 Stunden auf 1000C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit Eis versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, 245 mg (25% Ausbeute), Fp. 218-220°C.
C. 3',4'-Dihydro-4'-hydroxy-7'-fluorspiro[imidazolin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,5-dion
Zu einer Lösung von 15,5g (0,0625 Mol) 3',4'-Dihydro-7'-fluorspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,4',5-trion in 300ml auf 00C gekühltes Methanol wurden im Verlaufe von 20 Minuten 4,8 g (0,012 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Nach Rühren während einer Stunde bei 00C wurde 100ml 10%ige Salzsäure zugesetzt und das Methanol im Vakuum entfernt. Der suspendierte Feststoff wurde abfiltriert und der Filterrückstand getrocknet, 7,3 g (47% Ausbeute).
D. 7'-Fluorspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,5-dion
3',4'-Dihydro-4'-hydroxy-7'-fluorspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]-2,5-dion (3,2g, 0,013 Mol) wurde zu 75ml eine Spur p-Toluolsulfonsäure enthaltendes Toluol zugesetzt und die Mischung während 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben und filtriert, 2,6g (87% Ausbeute).
E. 3',4'-Dihydro-3',4'-epoxy-7'-fluorspiro[imidazolidin-4,1 '(2'H)-naphthalin]2,5-dion
Zu einer Aufschlämmung von 2,6g (0,011 Mol) 7'-Fluorspiro[.imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,5-dion in 50 ml Chloroform wurden 125ml einer 5%igen Natriumbicarbonat-Lösung zugesetzt gefolgt von 3,0g (0,014 Mol) m-Chlorperbenzoesäure. Die Reaktionsmischaung wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf zusätzlich 1,2 g (0,0055 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt wurden. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung in 100 ml 5%ige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen und die Mischung mit Chloroform (2 x 100ml) und sodann mit Äthylacetat (2 x 100ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels lieferte 600mg (22% Ausbeute) an gewünschtem Produkt.
F. 3',4'-Dihydro-7'-fluorspiro[imidazolin-4,1'-(2'H)-naphthalin]2,3',5-trion
Zu einer Suspension von 600mg (0,0024 Mol) 3',4'-Dihydro-3',4'-epoxy-7'-fluorspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,5-dion in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatomosphäre bei 0°C 0,6 ml (0,0048 Mol) Bortrifluoridätherat zugesetzt und die Reaktionsmischung während einer Stunde bei 00C gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsprodukt mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem halbfesten Produkt eingeengt. Das Produkt wurde durch Kolonnen-Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat-Hexan (60:40; V: V) als Eluiermittel gereinigt, 220 mg (36% Ausbeute), Fp. 289-2910C (Zers.).
Anal. Ber. als C12H9O3N2F: C, 58,1; H, 3,7; N, 11,3.
Gef.: C, 57,5; H, 3,6; N, 11,1.
In ähnlicher Weise wird ausgehend von 3-(m-Chlorbenzoyl)-propionsäure und gemäß den Verfahren von Beispiel 1-A bis 1-F 3',4'-Dihydro-7'-chlorspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,3',5-trion hergestellt.
Beispiel 2 3',4'-Dihydrospiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,3',5-trion
A. 3',4'-Dihydrospiro[imidazolidin,4-1 '(2H)-naphthalin]2,3',5-trion
Eine Lösung von 2,48g (1OmMoI) 4-Phenyl-4-(2-caraboxyäthyl)-imidazolidin-2,5-dion (CA. reg. No.30741-72-1) in 25ml konzentrierter Schwefelsäure wurde während einer Stunde auf 90°C und während 45 Minuten auf 1200C erwärmt und dann auf Eis gegossen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, 1,85g, Fp. 144-149°C. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 1,11 g des gewünschten Produktes erhalten Fp. 261-2630C.
Anal. Ber. als C12H10O3N2: C, 62,6; H, 4,4; N, 12,2.
Gef.: C, 62,3; H, 4,5; N, 12,2. ·
B. 3',4'-Dihydro-4'-hydroxyspiro[imidazolidin-4,1 '(2'H)-naphthalin]2,5-dion
Zu einer Aufschlämmung von 14,3g (0,062 Mol) 3',4'-Dihydrospiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,4',5-trion in 250ml Methanol wurde bei O0C im Verlaufe von 15 Minuten in kleinen Portionen 4,8g (0,13 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der Kälte während 60 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 250 ml 10%iger Salzsäure und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung zugesetzt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat (5 x 50 ml) extrahiert und die Extrakte vereinigt und mit 10%iger Salzsäure gewaschen. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein fast weißer Feststoff erhalten wurde. Durch Verreiben mit Diäthyläther gefolgt von Filtration wurden 4,5g (31,9% Ausbeute) erhalten.
C. Spiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]-2,5-dion . . Zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung von 100ml Toluol enthaltend 4,5g (0,019 Mol) 3',4'-Dihydro-4'-hydroxyspiro[imidazolidin-4,1 '(2'H)-naphthalin]2,4-dion wurde eine Spur p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluß während 2 Stunden fortgesetzt. Die Reäktionsmischung wurde gekühlt, zur Trockene eingedampft und der.Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst, die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zurTrockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, 2,7g (65% Ausbeute). : ' r '
D. 3',4'-Dihydro-3',4'-epoxyspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,5-dion
Zu einer Aufschlämmung von 2,7g (0,013 Mol) Spiro[imidazolidjn-4,1'(2'H)-naphthalin]2,5-dion in 50ml Chloroform und 125ml 5%ige Natriumbicarbonatlösung wurde 3,4g (0,016 Mol) m-ChlorpeVbenzoesäure zugesetzt und die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 100ml 5%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Produkt mit Chloroform (2 χ 75ml) und Aethylacetat (2 x 75ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Verreiben mit Diäthyläther ergab 1,6g (55% Ausbeute) an gewünschtem Produkt.
E. 3'/4'-Dihydrospiro[imidazolidin-4,1'(2'HVnaphthalin]2,3'5-trion
Zu einer Aufschlämmung von 1,0g (0,0044 Mol) 3',4'-Dihydro-3',4'-epoxyspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,5-dion.in 60 ml kaltem Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 0,5 ml Bortrifluoridätherat zugesetzt und die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei 00C gerührt. Die Lösung wurde in 60ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat (4 χ 50ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrockneten organischen Extrakte wurden zu einem Öl eingeengt, das nach Verreiben mit Diäthyläther 200mg (20% Ausbeute) an Produkt ergab, Fp.226-227°C (Zers.).
Anal. Ber. als C12H10O3N2: C, 62,6; H, 4,3; N, 12,2
Gef.: C, 61,4; H, 4,6; N, 11,4.
Das NMR-Spektrum (D6-DMSO) zeigte Absorption bei 10,98 (bs, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 7,43-7,25 (m, 4H), 3,79 (AB, q, 2H, J = 27,18), 2,9 (AB, q, 2H, J = 14,27)ppm.
Ausgehend von 4-(m-Methylphenyl)-4-(2-carboxyäthyl)imidazolidin-2,5-dion und 4-(m-Methoxyphenyl)-4-(2-carboxyäthyDimidazolidin-2,5-dion und gemäß den Verfahren von Beispiel 2A-2E werden 3',4'-Dihydro-7'-methylspiro[imidazolidih-4,1 '(2'H)-naphtalin]2,3',5-trion bzw. 3',4'-Dihydro-7'-methoxyspiro[imidazolidin-4,1 '(2'H)-naphthalin]2,3',5-trion hergestellt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazoiidinen der Formel ( • O
    NH
    worin R Fluor, Chlor, Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
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