Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych spiro-imidazolidyny, uzytecznych w leczeniu pewnych przewleklych powiklan wynikajacych z cukrzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, retinopatia i neuropatia.Poprzednio podejmowano wiele wysilków zmierzajacych do otrzymania bardziej skute¬ cznych, doustnych srodków przeciwcukrzycowych. Zwykle dzialania te polegaly na syntetyzowa¬ niu nowych zwiazków organicznych, zwlaszcza sulfonylomoczników, i na okreslaniu ich zdolnosci do znaczacego obnizania poziomów cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednak niewiele wiadomo o wplywie zwiazków organicznych na zapobieganie i lagodzenie przewleklych powiklan wystepujacych w cukrzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, neuropatia i retinopatia. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 821 383 ujawniono inhibitory reduktazy aldonowej typu kwasu 1,3 - diokso - 1H - benz [d,e] - izochinolino /3H/ - octowego i jego pochodnych, jako uzytecznych w leczeniu tych chorób. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki 4 117 230 dotyczy stoso¬ wania pewnych hydantoin do leczenia powiklan cukrzycowych, jako inhibitorów reduktazy aldo- zowej. Takie inhibitory reduktazy aldozowej, który jest w pierwszym rzedzie odpowiedzialny za regulacje redukcji aldoz, takich jak glikoza i galaktoza, do odpowiednich polioli, takich jak sorbit i galaktyt, u ludzi i zwierzat. W ten sposób zapobiega sie lub ogranicza nagromadzanie sie galaktytu w soczewkach pacjentów galaktosemicznych i sorbitu w soczewkach, obwodowych wlóknach nerwowych i nerkach róznych chorych na cukrzyce. Zgodnie z tym, zwiazki takie maja wartosc terapeutyczna jako inhibitory reduktazy aldozowej do zwalczania pewnych przewleklych powiklan wystepujacych w cukrzycy, wliczajac w to powiklania o charakterze ocznym, gdyz wiadomo z literatury, ze obecnosc polioli w soczewkach oczu prowadzi do formowania sie zacmy, z towarzy¬ szacym temu zanikiem przezroczystosci soczewek.Analogi beta-karbonylowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zostaly ujawnione w polskim opisie patentowym nr 142 143.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych pochodnych spiro-imidazolidyny o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze R oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupe metylowa lub metoksylowa.2 146 020 Korzystna grupa zwiazków o wzorze 1 sa te, w których R oznacza atom wodoru lub fluoru.Sposób wytwarzania nowych pochodnych spiro-imidazolidyny o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, polega na poddaniu zwiazku o wzorze 7 reakcji z trójfluorkiem boru, w rozpuszczalniku obojetnym wobec srodowiska reakcji. Sposób wedlug wynalazku zilustrowany jest schematem na rysunku, w którym przedstawia go ostatni etap procesu obejmujacego synteze pochodnych spiro-imidazolidyny z podstawionego kwasu benzoilopropinowego. We wzorach 1,2, 3, 4, 5, 6 i 7 wystepujacych w schemacie podstawnik R ma wyzej podane znaczenie.W poczatkowym etapie procesu w reakcji 1 mola odpowiedniego, m-podstawionego kwasu benzoilopropinowego o wzorze 2 z 10 molami weglanu amonu i 2 molami cyjanku potasu w srodowisku wodnym, w temperaturze 70°C, w ciagu okolo 24 godzin otrzymuje sie przejsciowy zwiazek imidazolidonowy o wzorze 3, który cyklizuje sie do zwiazku o wzorze 4 dzialajac stezonym kwasem siarkowym w temperaturze 100°C, przez okres 1-2 godzin. W reakcji redukcji grupy karbonylowej zwiazku o wzorze 4 nadmiarem molowym borowodorku sodu otrzymuje sie miesza¬ nine izomeryczna alkoholi o wzorze 5. Alkohole o wzorze 5 odwadnia sie nastepnie dzialaniem kwasu - toluenosulfonowego we wrzacym pod chlodnica zwrotna toluenie, otrzymujac odpowied¬ nie dihydronaftaleny o wzorze 6. W reakcji epoksydowania zwiazku o wzorze 6 kwasem m- chloronadbenzoesowym otrzymuje sie epoksyd o wzorze 7. Dzialajac na zwiazek o wzorze 7 okolo 2 równowaznikami eteratu trójfluorku boru, w rozpuszczalniku obojetnym wobec srodowiska reakcji, otrzymuje sie produkt o wzorze 1.Reakcje prowadzi sie korzystnie w zimnie, zwykle w temperaturze okolo 0°C. Wyzsze tempe¬ ratury skacaja czas reakcji, ale równiez prowadza do tworzenia sie niepozadanych produktów ubocznych. W korzystnej temperaturze reakcji, w ciagu okolo 1 godziny, tworzenie sie produktu jest zakonczone.Korzystnym rozpuszczalnikiem dla reakcji jest trahydrofuran, chociaz mozna stosowac dowolny rozpuszczalnik, który nie reaguje z wyjsciowymi reagentami i produktami reakcji a rozpuszcza reagenty w temperaturze reakcji. Po zakonczeniu, mieszanine reakcyjna zadaje sie woda a produkt ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, takim jak toluen, chlorek metylenu lub octan etylu.Produkt moze byc oczyszczony znanymi metodami, takimi jak rekrystalizacja lub chroma¬ tografia.Kwasy benzoilopropinowe stosowane jako wyjsciowe reagenty w tej syntezie moga byc wytwarzane metodami Steltera i in., Chem. Ber., 107,210 /1974/, McEvoya i in. J. Org. Chem. 38, 4044 /1973/ lub Fiesera i in., J. Am. Chem. Soc, 58, 2314 /1936/.Z powodu istnienia kwasowego atomu wodoru w pierscieniu spiro-heterocyklicznym zwiaz¬ ków o wzorze 1 mozna wytwarzac sole tych zwiazków z dopuszczalnymi farmakologicznie katio¬ nami, stosujac znane sposoby.Takwiec sole te mozna latwo wytwarzac przez traktowanie zwiazku o wzorze 1 wodnym roztworem odpowiedniego farmakologicznie kationu i odparowanie otrzyma¬ nego roztworu do sucha, korzystnie pod obnizonym cisnieniem, Alternatywnie, roztwór w nizszym alkohlu alkilowym zwiazku o wzorze 1 miesza sie z alkoholanem potrzebnego metalu i z kolei odparowuje sie roztwór do sucha. Odpowiednimi, dopuszczalnymi farmakologicznie kationami nadajacymi sie do tych celów sa, chociaz nie wylacznie, kationy metali ziem alkalicznych, takie jak potasowy i sodowy, amonowy lub kationowy rozpuszczalnych w wodzie aminowych soli addycyj¬ nych, takie jak kation nizszy alkanoiloamoniowy i inne kationy pochodzace z zasadowych soli za aminami organicznymi, które sa dopuszczalne farmakologicznie i kationy metali ziem alkali¬ cznych, takie jak wapn i magnez.Okreslenie sole dopuszczalne farmakologicznie obejmuje sie zarówno kwasowe sole addy¬ cyjne i sole utworzone z odpowiednimi kationami, które opisano wyzej.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole sa uzyteczne jako inhibi¬ tory enzymu reduktazy aldozowej w leczeniu przewleklych powiklan wystepujacych w cukrzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, retinopatiai neuropatia. Termin leczenie obejmuje zarówno zapo¬ bieganie jak i lagodzenie takich stanów chorobowych. Zwiazki moga byc podawane pacjentom potrzebujacym leczenia róznymi konwencjonalnymi drogami podawania, takimi jak doustna, pozajelitowa i zewnetrzna. Zwykle beda one podawane doustnie lub pozajelitowo w dawkach zawartych w zakresie pomiedzy okolo 0,05 i 25 mg/kg wagi ciala leczonego pacjenta dziennie,146 020 3 korzystnie od okolo 0,1 do 10 mg/kg. Jednak w zaleznosci od stanu leczonego pacjenta moga byc stosowane pewne zmiany dawkowania. W kazdym przypadku, osoba odpowiedzialna za dawko¬ wanie bedzie okreslala wlasciwa dawke dla indywidualnego pacjenta.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane same albo w polaczeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nosnikami, w dawkach pojedynczych lub wielok¬ rotnych. Odpowiednie nosniki farmaceutyczne obejmuja obojetne, stale rozcienczalniki lub wypelniacze jalowe roztwory wodne i roztwory w róznych rozpuszczalnikach organicznych.Kompozycje farmaceutyczne wytwarzane przez polaczenie* nowych zwiazków o wzorze 1 i dopu¬ szczalnych farmakologicznie nosników podaje sie nastepnie w róznych postaciach dawek, takich jak tabletki, proszki, kolaczki, syropy, roztwory do wstrzykiwania i podobne. Te kompozycje farmaceutyczne moga, w razie potrzeby, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapa¬ chowe, wiazace, rozczynniki i podobne. Tak wiec w celu podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia wraz z róznymi srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne komple¬ ksowe krzemiany, razem ze srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopirolidon, cukroza, zela¬ tyna i akacja. Dodatkowo, do tabletkowania sa czesto uzyteczne srodki smarujace, takie jak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk.Kompozycje stale podobnego typu moga byc równiez stosowane jako wypelniacze do miek¬ kich i twardych, wypelnianych kapsulek zelatynowych. Korzystnymi materialami do tych celów jest laktoza lub cukier mleczny i wysokoczasteczkowe glikole polietylenowe. Jezeli do podawania doustnego potrzebne sa zawiesiny lub eliksiry wodne, to zawarty w nich zasadniczy skladnik aktywny moze byc polaczony z róznymi srodkami slodzacymi lub zapachowymi, substancja barwiaca lub barwnikami i, w razie potrzeby, ze srodkami emulgujacymi lub suspendujacymi, wraz z rozcienczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich polaczenia.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja dopuszczalny w farmacji nosnik i zwiazek wybrany sposród zwiazków o wzorze 1, przy czym stosunek wagowy dopuszczalnego farmakologicznie nosnika do zwiazku czynnego zawiera sie w zakresie od 1:4 do 20:1. Sposób leczenia osobnika diabetycznego majacy na celu zapobieganie lub lagodzenie przewleklych powiklan ocznych i neurotycznych zwiazanych z cukrzyca, polega na podawaniu osobnikowi z cukrzyca skutecznej leczniczo lub profilaktycznie ilosci zwiazku o wzorze 1.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowego zwiazku o wzorze 1 w oleju sezamowym lub w oleju z orzeszków ziemnych, w wodnym glikolu polietylenowym lub wjalowym roztworze wodnym. Takieroztwory wodne moga byc w razie potrzeby odpowiednio buforowane, a cieklemu rozcienczalnikowi najpierw nadaje sie izotonicznosc przez dodanie soli lub glukozy. Te konkretne roztwory wodne sa szczególnie przydatne do stosowania dozylnego, domiesniowego, podskórnego i dootrzewnego. W zwiazku z tym jalowe substancje wodne sa bardzo latwo dostepne przy zastosowaniu znanych, standardowych technik, oczywistych dla fachowców.Zwiazki o wzorze 1 moga byc nie tylko stosowane z korzyscia do wytwarzania wodnych kompozycji farmaceutycznych do podawania droga pozajelitowa, co opisano powyzej, ale bardziej jeszcze do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych nadajacych sie do uzytku jako roztwory oftalmiczne. Takieroztwory oftalmiczne sa cenne glównie przy leczeniu zacm cukrzycowych przez zewnetrzne stosowanie leku. Takwiec do leczenia zacm cukrzycowych stosuje sie zwiazki wytwa¬ rzane sposbem wedlug wynalazku podajac do oka pacjenta preparaty, oftalmiczne otrzymane zgodnie z konwencjonalna praktyka farmaceutyczna, patrz na przyklad „Remington's Pharmaceu- tical Sciences", Wydanie 15, strony 1488 do 1501 /Mack Publishing Co., Easton, Pa/. Preparaty oftalmiczne beda zawieraly zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna farmakologicznie sól w stezeniu okolo 0,01 do okolo 1% wagowch, korzystnie od okolo 0,05 do okolo 0,5% wagowych w dopuszczalnym farmakologicznie roztworze, zawiesinie lub masci. Naturalnie, beda zdarzaly sie pewne zmiany stezenia, w zaleznosci od konkretnego, uzytego zwiazku stanu leczonego pacjenta i podobnych czynników. Preparat oftalmiczny bedzie mial korzystnie postac jalowego roztworu wodnego, zawierajacego, w razie potrzeby, dodatkowe skladniki, na przyklad srodki konserwu¬ jace, bufory, srodki tonizujace, przeciwutleniacze i stabilizatory, niejonowe srodki zwilzajace lub klarujace, srodki podwyzszajace lepkosc i podobne.4 14*020 Odpowiednimi srodkami konserwujacymi sa chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy;, chlorobutanol, timerazol i podobne. Odpowiednie bufory obejmuja kwas borowy, wodoroweglan sodu i potasu, boran sodowy i potasowy, weglan sodowy i potasowy, octan sodu, wodorofosforan sodu i podobne, w ilosciach odpowiednich do utrzymania pH pomiedzy okolo 6 i 8, korzystnie pomiedzy okolo 7 i 7,5. Odpowiednimi srodkami tonizujacymi sa dekstran 40, dekstran 70, dekstroza, gliceryna, chlorek potasu, glikol propylenowy, chlorek sodu i podobne, tak zeby równowaznik chlorku sodu w roztworze oftalmicznym byl w zakresie 0,9 plus lub minus 0,2%.Odpowiednimi przeciwutleniaczami i stabilizatorami sa wodorosiarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, tiosiarczyn sodu, tiomocznik i podobne. Odpowiednimi srodkami zwilzajacymi i klarujacymi sa polisorbit 80, polisorbat 20, poloksamer 282 i tyloksapol. Odpowiednimi srodkami podwyzsza¬ jacymi lepkosc sa dekstran 40, dekstran 70, zelatyna, gliceryna, hydroksyetyloceluloza, hydroksy- metylopropyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, petrolatum, glikol polietylenowy, alkohol poli¬ winylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i podobne. Preparat oftalmiczny podaje sie zewnetrznie do oka pacjenta wymagajacego leczenia konwencjonalnymi sposobami, na przy¬ klad w postaci kropli lub kapieli do oczu w roztworze oftalmicznym.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków do leczenia przewleklych powiklan cukrzycowych moze byc okreslona w wielu standardowych badaniach biologicznych i farmakologicznych. Odpowiednie testy obejmuja (1) pomiar ich zdolnosci do inhibitowania aktywnosci enzymatycznej izolowanej reduktazy aldozowej, (2) pomiar ich zdol¬ nosci do obnizania lub inhibitowania nagromadzania sie sorbitu w nerwie kulszowym i w soczew¬ kach sczurów z przewlekla cukrzyca wywolana stereptozotocyna (4) pomiar ich zdolnosci do zapobiegania lub inhibitowania tworzenia sie galaktytu w soczewkach szczurów z ostra galaktose- nia, (5) pomiar ich zdolnosci do opózniania tworzenia sie zacmy i ograniczania surowosci nieprzez- roczystosci soczewek szczurów z przewlekla galaktosemia, (6) pomiar ich zdolnosci do zapobiega¬ nia nagromadzeniu sie sorbitu i tworzeniu sie zacmy w izolowanych soczewkach szczurów inkubowanych z glukoza i (7) pomiar ich zdolnosci do obnizania juz podwyzszonego poziomu sorbitu w izolowanych soczewkach, szczurzych inkubowanych z glukoza.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady. Widmo protonowego rezonansu jadrowego /NMR/ bylo mierzone przy 60 MHz /o ile nie zaznaczono inaczej/ dla roztworów w perdeuterodimetylosulfotlenku //DMSO-de/, a polozenia pików wyrazano w czesciach na milion /ppm/ w dól od pola tetrametylosilanu. Ksztalty piku oznaczano jako s-singlet, d-dublet, t-tripet, q-kwartet, m-multiplet i b-szeroki.Przyklad I. 3', 4'-Dihydro-7'-fluorospiro [ imidazolidyno-4,l'-/2'H/-naftaleno]-2,3%-5- trion.A. 4-/m-Fluorofenylo/-4-/karboksymetylo/imidazolidyno-2,5-dion. Do 60 ml dodano 1,57 g /8 mmoli/ kwasu 3-/m-fluorobenzoilo/propinowego [Eur. J.Med Chem., 13,533, /1978/], 7,7 g/ mmoli/ weglanu amonu i 1,04 g /l6 mmoli/cyjanku potasu i calosc ogrzewano do temperatury 70°C w ciagu 20 godzin. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i pH doprowadzono do 2 12 N kwasem solnym. Odsaczono otrzymany osad i suszono go w prózni otrzymujac 1,8 g /wydajnosc 85%/, temperatura topnienia /t.t./ 206-208°C.B. 3', 4' - Dihydro-7'-fluorospiro [imidazolidyno-4-1' /2'H/-naftaleno]-2,4',5-trion. Do 10 ml stezonego kwasu siarkowego dodano 4-m-fluorofenylo/-4-/karboksymetylo/imidazolidyno-2,5- dion/1,06 g, 4 mmole/ i ogrzewano do temperatury 100°C przez 1,5 godziny.Mieszanine reakcyjna ochlodzono w lazni lodowej i do mieszaniny ostroznie dodawano lód. Otrzymany osad odsaczono i rekrystalizowano z wody, otrzymujac 245 mg /wydajnosc 25%/, t.t. 218-220°C.C. 3\4'-Dihydro-4'-hyroksy-7'-fluorospiro-[imidazolidyno 4,l'/2'H/-naftaleno ] -2,5- dion.Do roztworu 15,5 g /0,0625 mola/ 3', 4'-dihydro-7'-fluorospiro [imidazolidyno-4,r/2'H/- naftaleno]-2,4', 5-trionu w 300 ml metanolu ochlodzonego do temperatury 0°C dodano 4,8 g /0,012 mola/ borowodorku sodu w ciagu 20 minut. Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 1 godzine dodano 10% kwas solny i metanol usunieto pod próznia. Odsaczono stala zawiesine i wysuszonoja, otrzymujac 7,3 g /wydajnosc 47%/.D. 7'-Fluorospiro [imidazolidyno-4,1' /2'H/-naftaleno]-2,5-dion. DO 75 ml toluenu zawiera¬ jacego slady kwasu-toluenosulfonowego dodano 3',4'-dihydro-4-hydroksy-7'-fluorospiro [imida¬ zolidyno-4, 172'-H/-naftaleno]-2,5-dionu /3,2 g, 0,013 mola/ i mieszanine ogrzewano w tempera-146020 5 turze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Toluenusunieto pod próznia a pozostalosc roztarto z eterem etylowym i odsaczono otrzymujac 2,6 g /wydajnosc 87%/.E. 3',4'-Dihydro-3',4'-epoksy-7'-fluorospiro [ imidazolidyno-4,1' /2'HAnaftaleno]-2,5-dion.Do zawiesiny 2,6 g /0,011 mola/7'-fluorospiro-[imidazolidyno-4,r/2'H/-naftaleno]-2,5-dionu w 50 ml chloroformu dodano 125 ml 5% roztworu wodoroweglanu sodu a nastepnie 3,0 g /0,014 mola/ kwasu m-chloronadbenzoesowego. Mieszanine reakcyjna mieszano 4 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, po czym dodano dodatkowo 1,2 g /0,0055 mola/kwasu m-chloronadbenzo¬ esowego. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszanine wylano do 100 ml 5% roztworu wodoroweglanu sodu i mieszanine ekstrahowano /2xl00 ml/ chloroformem a nastepnie octanem etylu /2xl00 ml/.Wyciagi organiczne polaczono, przemyto woda i roztworem soli i suszono siarczanem magnezu. Usuniecie rozpuszczalnika dalo 600 mg /wydajnosc 22%/ pozada¬ nego produktu.F. 3',4'-Dihydro-7'-fluorospiro[imidazolidyno-4,l' /2'H/-naftaleno]-2,3', 5-trion. Do zawie¬ siny 600 mg /0,0024 mola/ 3', 4' dihydro-3', 4'- epoksy-7'-fluorospiro /imidazolidyno-4,1V2'H/ -naftaleno]-2,5-dionu w 50 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu dodano 0,6 ml /0,0008 mola/ eteratu trójfluorku boru i calosc mieszano 1 godzine w temperaturze 0°C.Dodano wode /50 ml/ i produkt reakcji ekstrahowano octanem etylu /3x50ml/. Polaczone wyciagi przemyto woda i roztworem soli, suszono siarczanem magnezu i zatezono do stanu pólstalego.Produkt oczyszczano przez chromatografie kolumnowa, stosujac jako eluent octan etylu-heksan /60:40 obj/obj/, i otrzymano 220 mg produktu /wydajnosc 36%/, t.t 289-291°C /rozklad/.Analiza: Obliczono dla C12H9O3N2F: C 58,1 H 3,7 N 11,3 Znaleziono: C 57,5 H 3,6 N 11,1 W podobny sposób, wychodzac z kwasu 3-/m-chloro-benzoilo/propionowego i postepujac wedlug sposobów z przykladu IA-IF, otrzymano 3', 4'-dihydro-7'-chlorospiro [imidazolidyno-4', l'/2'H/-naftaleno]-2,3'-, 5-trion.Przyklad II. 3',4'-Dihydrospiro[imidazolidyno-4,r/2' H/-naftaleno]-2,3'-, 5-trien.A. 3',4'-Dihydrospiro[imidazolidnyno-4,172'H/-naftaleno]-2,3', 5-trion. Roztwór 2,48£/l0 mmoli/4-fenylo-4-/karboksymetyloimidazolidyno-2,5-dionu /CA. nr 30741-72-1/ w 25 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego ogrzewano w temperaturze 90°C przez 1 godzine i 45 minut w temperaturze 120°C a nastepnie wylano na lód. Otrzymane cialo stale przesaczono i suszono, otrzymujac 1,85 g produktu t.t. 144-149°C. Rekrystalizacja z izopropanolu dala 1,11 g produktu, t.t. 261-263°C.Analiza: Obliczono dla C12H10N2O3: C 62,6 H 4,4 N 12,2 Znaleziono: C 62,3 H 4,5 N 12,2 B. 3',4'-Dihydro-4'-hydroksyspiro [imidazolidyno-4,1' /2' H/-naftaleno]-2,5-dion. Do zawie¬ siny 14,3 g /0,062 mola/ 3',4'-dihydro-spiro [imidazolidyno-4, T/2' HAnaftaleno]-2,4'-, 5-trionu w 250 ml metanolu o temperaturze 0°C dodano w malych porcjach, w ciagu 15 minut, 4,8 g /0,13 mola/ borowodorku sodu i calosc mieszano 60 minut w stanie zimnym. Mieszanine reakcyjna dodano do 250 ml 10% roztworu kwasu solnego i 50 ml roztworu soli. Produkt ekstrahowano octanem etylu /5x50 ml/ i wyciagi polaczono i przemyto 10% kwasem solnym. Wyciagi suszono siarczanem magnezu i zatezono, otrzymujac prawie bialy osad. Roztarciu z eterem etylowym i odsaczeniu otrzymano 4,5 g /31,9% wydajnosci/.C Spiro [imidazolidyno-4,172' HAnaftaleno ]-2,5-dion. Do wrzacego pod chlodnica zwrotna roztworu 100 ml toluenu zawierajacego 4,5 g /0,019 mola/ 3', 4'-dihydro-4'-hydroksyspiro [imidazolidyno-4, T-/2' HAnaftaleno ]-2,5-dionu dodano sladowa ilosc kwasu p-toluenosulfo- nowego i ogrzewanie pod chlodnica zwrotna kontynuowano przez 2 godziny. Mieszanine reak¬ cyjna ochlodzono, odparowano do sucha a pozostalosc rozpuszczono w 100 ml octanu etylu. Faze organiczna przemyto nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu, suszono siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostalosc roztarto z eterem etylowym i otrzymano 2,7 g /wydajnosc 65%/.D. 3',4'-Dihyro-3',4'-epoksyspiro [imidazolidyno-4,172' HA. Do zawiesiny 2,7 g /0,013 mola/spiro [imidazolidyno-4,1V2' HAnaftaleno ]-2,5-dionu w 50 ml chloroformu i 125 ml 5% roztworu wodoroweglanu sodu dodano 3,4 g /0,016 mola/ kwasu m-chloronadbenzoesowego i6 146 020 calosc mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylano do 100 ml 5% roztworu wodoroweglanu sodu i produkt ekstrahowano chloroformem /2x75 ml/ i octanem etylu /2x75 ml/. Polaczone wyciagi przemyto roztworem wodoroweglanu sodu i roztworem soli, suszono siarczanem sodu i zatezono do postaci zóltego ciala stalego. Roztarcie z eterem etylowym dalo 1,6 g /wydajnosc 55%/ produktu.E. 3',4'-Dihydrospiro [ imidazolidyno-4,172' HA naftaleno]-2,3', 5-trion. Do zawiesiny 1,0 g /0,0044 mola/ 3',4'-dihydro-3',4'-epoksyspiro [imidazolidyno-4,172' HAnaftaleno ]-2,5-dionu w 60 ml zimnego tetrahydrofuranu i w atmosferze azotu dodano 0,5 ml eteratu trójfluorku boru i calosc mieszano 30 minut w temperaturze 0°C. Roztwór wylano do 60 ml wody i ekstrahowano octanem etylu /4x50 ml/. Polaczone wyciagi przemyto roztworem wodoroweglanu sodu, woda i roztworem solanki. Wysuszone wyciagi organiczne zatezono do postaci oleju, z którego po roztarciu z eterem etylowym otrzymano 200 mg produktu /wydajnosc 20%/, t.t. 226-227°C /rozklad/.Analiza: Obliczono dla C12H10O3N2: C 62,6 H 4,3 N 12,2 Znaleziono: C 61,4 H 4,6 N 11,4 Widmo NMR /D6DMSO/ wykazalo absorpcje przy 10,98/ bs, 1H/, 8,66/s, 1H/, 7,43- 7,25/m, 4H/, 3,79/AB, q, 2H/ J = 27,18/, 2,9/AB, q, 2H/, J= 14,27/Ppm.Wychodzac z 4-/m-metylofenylo/-4-/karboksymetylo/imidazolidyno-2,5-dionu i 4-/m-meto- ksyfenylo/-4-/karboksymetylo/imidazolidyno-2,5-dionu i postepujac wedlug przykladu IIA-IIE mozna otrzymac odpowiednio 3',4'-dihydro-7'-metylo-spiro [imidazolidyno-4,172'H/-naftale- no/-2,3' , 5-trion i 3',4'-dihydro-7'-metoksyspiro [imidazolidyno-4,172' H/-naftaleno]-2,3' , 5 -trion.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych spiroimiduzolidyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupe metylowa lub metoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z trójfluorkiem boru, w rozpuszczalniku obojetnym wobec srodowiska reakcji. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trójfluorek boru stosuje sie w postaci komple¬ ksu eteratowego,a reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°C w tetrahydrofura nie jako obojetnym rozpuszczalniku. o HNff? iNH i< M^\) Wzorl146*20 R <^Jhc(ch2)2co2h Wzór Z (NH4)2C03 KCN ^—NH Wzór 5 OH R 1—NH HM J=0 Wzór^ O Schemat c.d.146919 -H20 c.d. schematu ^—NH W2Ór6 ^—NH Schemat Wzórl Wzór 7 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL