NO862123L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive spiroimidazolidiner. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av spiro-imidazolidiner som er nyttige ved behandling av visse kroniske komplikasjoner som skyldes diabetes mellitus, så som diabetiske katarakter, retinopati og neuropati.

Tidligere er det gjort en rekke forsøk på å oppnå mer effektive orale antidiabetiske midler. Generelt har disse for-søk omfattet syntese av nye organiske forbindelser, særlig sulfonylurinstoffer, og bestemmelser av deres evne til i vesentlig grad å senke blodsukkerspeilet ved oral administrering. Imidlertid er lite kjent med hensyn til virkningen av organiske forbindelser til å hindre eller lindre kroniske komplikasjoner ved diabetes, så som diabetiske katarakter, neuropati og retinopati. US-patent 3.821.383 omtaler aldose-reduktase-inhibitorer så som 1,3-diokso-1H-benz[d,e]-isokinolin-2(3H)-eddiksyre og derivater derav som nyttige for behandling av disse lidelser. US-patent 4.117.230 beskriver anvendelse av visse hydantoiner for behandling av komplikasjoner ved diabetes, så som aldose-reduktase-inhibitorer. Slike aldose-reduktase-inhibitorer virker ved at de hemmer virkningen av enzymet aldose-reduktase, som først og fremst er ansvarlig for regulering av reduksjonen av aldoser, så som glukose og galaktose, til de tilsvarende polyoler, så som sorbitol og galaktitol, hos mennesker og andre dyr. På denne måte kan uønskede opphopninger av galaktitol i linsene hos galaktosemiske individer og av sorbitol i linsene,

i perifere nervetråder og nyrene hos forskjellige diabetiske individer, hindres eller reduseres. Slike forbindelser er således av terapeutisk verdi som aldose-reduktase-inhibitorer for bekjempelse av visse kroniske diabetiske komplikasjoner, innbefattet de som er av en okular natur, eftersom det er kjent at tilstedeværelsen av polyoler i linsene i øyet fører til katarakt-dannelse, med ledsagende tap av linseklarhet.

Beta-karbonyl-analoger av forbindelsene fremstillet

ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i vår US-ansøkning 545.450 av 28. oktober, 1983.

Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er spiro-imidazolidiner med formelen:

og de farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor X er 0, CH2eller NH; R er hydrogen, fluor, klor, metyl eller metoksy; og Y er 0 eller CH2.

En foretrukket gruppe forbindelser med formel 1 er de hvor X er CH2. Særlig foretrekkes innenfor denne gruppe de forbindelser hvor R er hydrogen eller fluor.

Også foretrukket er forbindelser med formel 1 hvor X er NH. Særlig foretrekkes forbindelsen hvor R er klor.

En foretrukket gruppe forbindelser med formel 2 er de hvor Y er 0. Særlig foretrekkes forbindelsen hvor R er fluor.

Farmasøytiske preparater kan omfatte et farmasøytisk godtagbart bæremiddel og en forbindelse med formel 1 eller 2, hvor vektforholdet mellom det farmasøytisk godtagbare bæremiddel og nevnte forbindelse er i området 1:4 til 20:1.

Et diabetisk individ kan behandles for å hindre eller lindre okulare eller neuritiske diabetes-tilknyttede kroniske komplikasjoner, ved at det til nevnte diabetiske individ administreres en lindrende eller profylaktisk effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 eller 2.

Spiro-forbindelsene med formel 1 hvor X er CH2har det følgende nummersystem:

De fremstilles i henhold til følgende reaksjonstrinn:

I det første trinn, som er behandling av 1 mol av den passende m-substituerte benzoylpropionsyre med 10 mol ammonium-karoonat og 2 mol kaliumcyanid i et vandig medium ved 70°C i ca. 24 timer, oppnås dannelse av det ønskede imidazolidin-mellomprodukt I.

Foroindelse I ringsluttes til II ved behandling med konsentrert svovelsyre ved 100°C i 1 til 2 timer.

Reduksjon av karbonylfunksjonen i II med et molart overskudd av natriumborhydrid gir en blanding av isomere alkoholer,

III.

Alkoholene, III, dehydratiseres derefter ved behandling med -toluensulfonsyre i toluen under tilbakeløpskjøling, hvilket fører til de tilsvarende dihydronaftalener, IV.

Epoksydering av IV med m-klorperbenzosyre resulterer i dannelse av et epoksyd, V.

Behandling av V med ca. 2 ekvivalenter bortrifluorid-eterat i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel resulterer i dannelse av sluttproduktet, 1(X=CH2)•

Omsetningen foretas fortrinnsvis under avkjøling, vanlig-vis ved ca. 0°C. Høyere temperaturer kan forkorte reaksjons-tiden, men fører også til uønskede biprodukter. Ved den foretrukne reaksjonstemperatur er produktdannelsen fullstendig i løpet av ca. 1 time.

Det foretrukne reaksjonsoppløsningsmiddel er tetrahydrofuran, selv om et hvert oppløsningsmiddel som ikke reagerer med utgangsmidlene eller produktene og solubiliserer reaksjons-komponentene ved reaksjonstemperaturen, kan anvendes.

Ved fullførelse bråkjøles reaksjonsblandingen med vann,

og produktet ekstraheres med et vann-ublandbart oppløsnings-middel, så som toluen, metylenklorid eller etylacetat.

Rensing av produktet kan oppnås på vanlig måte, så som omkrystallisering eller kromatografering.

Benzoylpropionsyrene som anvendes som utgangsmaterialer for denne syntese kan fremstilles ved fremgangsmåtene ifølge Stelter et al., Chem. Ber., 107, 210 (1974), McEvoy et al.,

J. Org. Chem., 38'4044 (1973) eller Fieser et al., J. Am. Chem. Soc, 58, 2314 (1936).

Spiro-forbindelser med formel 1 hvor X er -0-, har det følgende nummersystem:

De fremstilles ved det følgende reaksjonsforløp:

I det første trinn kondenseres 1 mol av et o-metoksyacetofenon med dietylkarbonat i nærvær av en base, så som natriumhydrid, for å danne det tilsvarende Cienzoylacetat, VI.

Omsetning av VI med ammoniumkarbonat og kaliumcyanid resulterer i dannelse av det substituerte imidazolidin-2,5-dion, VII.

Behandling av VII med et overskudd av hydrogenjodidsyre resulterer i hydrolyse av o-metoksygruppen og ringslutning til 1(X=0). Denne reaksjon finner sted ved forhøyet temperatur, med en foretrukket temperatur på ca. 100°C. Lavere temperatur kan anvendes med tilsvarende lengre reaksjonstid. Når den foretrukne reaksjonstemperatur anvendes, er reaksjonen tilnærmet fullstendig i løpet av ca. 6 til 8 timer.

Efter fullførelse fortynnes reaksjonsblandingen med vann, og produktet filtreres. Rensing kan foretas ved kromatografi eller omkrystallisering.

Acetofenon-utgangsmaterialene kan fremstilles i henhold til kjente metoder, så som de som er angitt av Groggins,

"Unit Processes in Organic Chemistry", McGraw-Hill Book Co., New York, 1947, s. 759-770.

Spiro-forbindelsene med formel 1 hvor X er NH, har det følgende nummersystem:

Disse spiro-forbindelser fremstilles ved den følgende serie av reaksjoner:

Behandling av det nødvendige 4-fenyl-4-(karboksymetyl)-imidazolidin-2,5-dion med svovelsyre ved forhøyede temperaturer resulterer i ringslutning til VIII.

Behandling av VIII med en eKvimolar mengde av natriumazid i et overskudd av konsentrert svovelsyre ved romtemperatur gir, efter en reaksjonstid på ca. 20-30 minutter, det ønskede produkt 1, (X=NH).

4-fenyl-4-(karboksymetyl)-imidazolidin-2,5-dion-utgangs-stoffene kan fremstilles fra de tilsvarende benzoyleddiksyrer ved behandling med ammoniumkarbonat og et alkalimetallcyanid så som kalium- eller natriumcyanid i vann eller en alkohol-vann-oppløsning ved en pH på ca. 9 til 10 og ved en reaksjonstemperatur på 50-10 0°C.

Forbindelsene med formel 2 (Y=0 eller Cr^) fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende karbonyl-holdige forbindelse under anvendelse av et aluminiumhydrid-reduksjonsmiddel, fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid. I praksis omsettes den tilsvarende karbonylforbindelse med et overskudd av reduksjonsmidlet i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved en reaksjonstemperatur på -78 til -40°C. Ved fullførelse av reaksjonen, som krever ca. 30 til 60 minutter, settes reaksjonsblandingen til 10 % saltsyre, og produktet, som består av en blanding av epimere alkoholer, filtreres eller ekstraheres med et vann-ublandbart oppløsningsmiddel så som etylacetat.

Rensing skjer ved omkrystallisering eller kromatografering.

På grunn av det sure hydrogenatom i den spiro-hetero-cykliske ring i forbindelsene med formlene 1 og 2, kan salter dannes med farmasøytisk godtagbare kationer ved vanlige metoder. Således kan disse salter lett fremstilles ved behandling av forbindelsen med formel 1 eller 2 med en vandig oppløsning av det ønskede farmasøytisk godtagbare kation og inndampning av den resulterende oppløsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan en lavere alkylalkoholopp-løsning av forbindelsen med formel 1 eller 2 blandes med et alkoksyd av det ønskede metall, hvorefter oppløsningen inndampes til tørrhet. Egnede farmasøytisk godtagbare kationer for dette formål omfatter, men er ikke begrenset til, alkalimetall-kationer så som kalium og natrium, ammonium eller vannopp-løselige amin-addisjonssalter så som de lavere alkanolammonium-og andre basesalter med organiske aminer som er farmasøytisk godtagbare, og jordalkalimetallkationer så som kalsium og magnesium.

Det skal forstås at uttrykket farmasøytisk godtagbare salter her skal omfatte både syreaddisjonssaltene og saltene dannet med de passende kationer, som beskrevet ovenfor.

De nye forbindelser med formlene 1 og 2 og de farmasøytisk godtagbare salter derav er nyttige som inhibitorer for enzymet aldose-reduktase ved behandling av kroniske komplikasjoner ved diabetes, så som diabetiske katarakter, retinopati og neuropati. Som her anvendt skal uttrykket behandling forstås å omfatte både forhindring og lindring av slike lidelser. Forbindelsen kan administreres til et individ som trenger behandling, ved en rekke forskjellige administreringsformer, innbefattet oralt, parenteralt og topisk. Generelt vil disse forbindelser administreres oralt eller parenteralt i doser mellom ca.

0,05 og 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag til individet som behandles, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til 10 mg/kg. En viss variasjon i dose vil nødvendigvis forekomme avhengig av tilstanden hos det individ som behandles. Den person som er ansvarlig for admini-streringen, vil i et hvert tilfelle bestemme den passende dose for det enkelte individ.

Den nye forbindelse fremstillet ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bæremidler, i enten enkeltdoser eller multippeldoser. Egnede farmasøytiske bæremidler omfatter inerte, faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile, vandige oppløsninger og forskjellige organiske oppløsningsmidler. De farmasøytiske preparater som oppnås ved å blande de nye forbindelser med formel 1 eller 2 og de farmasøytisk godtagbare bæremidler, administreres hensiktsmessig i en rekke forskjellige doserings-former så som tabletter, pulvere, pastiller, siruper, injiser-bare oppløsninger og lignende. Disse farmasøytiske preparater kan eventuelt inneholde ytterligere stoffer så som smaksstoffer, bindemidler, hjelpestoffer og lignende. For oral administrering kan således tabletter inneholdende forskjellige hjelpestoffer så som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat, anvendes sammen med forskjellige sprengmidler så som stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasiegummi. Dessuten er smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte nyttige for tabletteringsformål. Faste preparater av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i myke og harde, fylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer for dette omfatter laktose eller melkesukker og høymolekylære polyetylen-glykoler. Når vandige suspensjoner eller eleksirer ønskes for oral administrering, kan den vesentlige, aktive bestanddel deri blandes med forskjellige søtningsstoffer eller smaks-stof f er, farvemidler eller farvestoffer og eventuelt emulgerings-midler eller suspenderingsmidler, sammen med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og kombinasjoner derav.

For parenteral administrering kan man anvende oppløsninger av den nye forbindelse med formel 1 eller 2 i sesam- eller jord-nøttolje, vandig propylenglykol eller i sterile vandige opp-løsninger. Slike vandige oppløsninger kan eventuelt hensiktsmessig buffres, og det flytende fortynningsmiddel gjøres først isotonisk med tilstrekkelig saltvann eller glukose. Disse spesielle vandige oppløsninger er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal administrering.

I denne sammenheng er de anvendte, sterile, vandige medier alle lett tilgjengelige ved standardmetoder som er kjent for fagfolk.

Forbindelser med formel 1 og 2 kan ikke bare hensiktsmessig anvendes for fremstilling av vandige, farmasøytiske preparater for parenteral administrering, som beskrevet ovenfor, men mer spesielt for fremstilling av farmasøytiske preparater egnet for anvendelse som oftalmiske oppløsninger. Slike opftal-miske oppløsninger er av hovedinteresse for behandling av diabetiske katarakter ved topisk administrering, og behandling av slike tilstander på denne måte er en foretrukket anvendelse av de nye forbindelser. For behandling av diabetiske katarakter administreres således forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen til øyet hos det individ som trenger behandling, i form av et oftalmisk preparat fremstillet i henhold til vanlig farmasøytisk praksis, se for eksempel "Remington's Pharma-ceutical Sciences" 15th Edition, s. 1488 til 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Det oftalmiske preparat vil inneholde en forbindelse med formel 1 eller 2 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i en konsentrasjon fra ca. 0,01 til ca.

1 vektprosent, fortrinnsvis fra ca. 0,05 til ca. 0,5 % i en farmasøytisk godtagbar oppløsning, suspensjon eller salve. En viss variasjon i konsentrasjon vil nødvendigvis forekomme, avhengig av den spesielle forbindelse som anvendes, tilstanden hos individet som behandles, og lignende, og den person som er ansvarlig for behandlingen, vil bestemme den mest hensikts-messige konsentrasjon for det enkelte individ. Det oftalmiske preparat vil fortrinnsvis være i form av en steril, vandig oppløsning inneholdende eventuelt ytterligere bestanddeler som for eksempel konserveringsmidler, buffere, toniske midler, antioksydasjonsmidler og stabilisatorer, ikke-ioniske fukte midler eller klaringsmidler, viskositetsøkende midler og lignende. Egnede konserveringsmidler omfatter benzalkonium-klorid, benzetoniumklorid, klorbutanol, timerosal og lignende. Egnede buffere omfatter borsyre, natrium- og kaliumbikarbonat, natrium- og kaliumborat, natrium- og kaliumkarbonat, natrium-acetat, natriumbifosfat og lignende, i mengder som er tilstrekkelig til å holde pH ved mellom ca. 6 og 8, fortrinnsvis mellom ca. 7 og 7,5.Egnede toniske midler er dextran 40, dextran 70, dextrose, glycerol, kaliumklorid, propylenglykol, natriumklorid og lignende, slik at natriumklorid-ekvivalenten i den oftalmiske oppløsning er i området 0,9 pluss eller minus 0,2 %. Egnede antioksydasjonsmidler og stabilisatorer omfatter natriumbisulfitt, natrium-metabisulfitt, natriumtiosulfitt, tiourinstoff og lignende. Egnede fuktemidler og klaringsmidler omfatter polysorbat 80, polysorbat 20, poloxamer 282 og tyl-oxapol. Egnede viskositetsøkende midler omfatter dextran 40, dextran 70, gelatin, glycerol, hydroksyetylcellulose, hydroksy-metylpropylcellulose, lanolin, metylcellulose, petrolatum, polyetylenglykol, polyvinylalx.ohol, polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulose og lignende. Det oftalmiske preparat administeres topisk tiløyet hos det individet som trenger behandling, ved vanlige metoder, for eksempel i form av dråper eller ved å bade øyet i den oftalmiske oppløsning.

Aktiviteten av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen som midler for bekjempelse av kroniske diabetiske komplikasjoner, kan bestemmes ved en rekke standard biologiske eller farmakologiske prøver. Egnede prøver omfatter (1) måling av deres evne til å hemme enzymaktiviteten av isolert aldose-reduktase; (2) måling av deres evne til å redusere eller hemme sorbitol-opphopning i isjiasnerven og linsene hos akutt streptozotociniserte, det vil si diabetiske rotter; (3) måling av deres evne til å reversere allerede forhøyede sorbitolspeil i isjiasnerven og linsene hos kroniske streptozotocin-induserte diabetiske rotter; (4) måling av deres evne til å hindre eller hemme galaktitol-dannelse i linsene hos akutt galaktosemiske rotter; (5) måling av deres evne til å forsinke katarakt-dannelse og redusere graden av linse-uklarhet i kroniske galaktosemiske rotter; (6) måling av deres evne til å hindre sorbitol-opphopning og katarakt-dannelse i isolerte rottelinser inkubert med glukose; og (7) måling av deres evne til å redusere allerede forhøyede sorbitolspeil i isolerte rottelinser inkubert med glukose.

Foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av de følgende eksempler. Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesielle detaljer ved disse eksempler. Kjerneprotonmagnetiske resonansspektra (NMR) ble målt ved 6 0 MHz (hvis ikke annet er angitt) for oppløsninger i per-deuteriodimetylsulfoksyd (DMSO-dg) og topp-stillinger er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedover feltet fra tetrametyl-silan. Topp-formene er betegnet som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, bred.

Eksempel 1

3',4'dihydro-7'-fluorspiro[imidazolidin-4, 1 1 -(2'H)-naftalen] 2, 3', 5- trion

A. 4-( m- fluorfenyl)- 4-( karboksymetyl) imidazolidin- 2, 5- dion

Til 60 ml vann ble satt 1,57 g (8 mmol) 3-(m-f luorbenzoyl) - propionsyre (Eur. J. Med. Chem., 1_3 , 533 ( 1978), 7,7 g (8 0 mmol) ammoniumkarbonat og 1,04 g (16 mmol) kaliumcyanid,

og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og pH ble regulert til 2 med 12N saltsyre. Det resulterende bunnfall ble filtrert og tørket i vakuum, 1,8 g (85 % utbytte), smp. 206-208°C.

B. 3',4'-dihydro-7<1->fluorspiro[imidazolidin-4-1<1>(2'H)-naftalen] 2, 4', 5- trion

4-(m-fluorfenyl)-4-(karboksymetyl)imidazolidin-2,5-dion (1,06 g, 4 mmol) ble satt til 10 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet ved 100°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, og is ble forsiktig satt til reaksjonsblandingen. Det resulterende bunnfall ble filtrert og omkrystallisert fra vann, 245 mg (25 % utbytte), smp. 218-220°C.

C. 3',4<1->dihydro-4•-hydroksy-7<1->fluorspiro[imidazolidin-4, 1'( 2' H)- naftalen] 2, 5- dion

Til en oppløsning av 15,5 g (0,0625 mol) av 3',4'-dihydro-7'-fluorspiro[imidazolidin-4,1'(2<1>H)-naftalen]2,4',5-trion i 300 ml metanol avkjølt til 0°C ble satt 4,8 g (0,012 mol) natriumborhydrid over en periode på 20 minutter. Efter omrøring i 1 time ved 0°C ble 100 ml 10 % saltsyre tilsatt, og metanol ble fjernet under vakuum. Den faste suspensjon ble filtrert, og de faste stoffer ble tørret, 7,3 g (47 % utbytte).

D. 7'- fluorspiro[ imidazolidin- 4, 1'( 2' H)- naftalen] 2, 5- dion

31,41-dihydro-41-hydroksy-7 *-fluorspiro[imidazolidin-4,1■(2'H)-naftalen]2,5-dion (3,2 g, 0,013 mol) ble satt til 75 ml toluen inneholdende spor av -toluensulfonsyre, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Toluen ble fjernet i vakuum, og residuet ble utgnidd med dietyleter og filtrert, 2,6 g (87 % utbytte).

E. 3',4'-dihydro-3<1>,4'-epoksy-7'-fluorspiro[imidazolidin-4, 1 ' ( 2' H)- naftalen] 2, 5- dion

Til en oppslemming av 2,6 g (0,011 mol) 7'-fluorspiro-[imidazolidin-4,1'(2'H)-naftalen]2,5-dion i 50 ml kloroform ble satt 125 ml av en 5 % natriumbikarbonatoppløsning fulgt av 3,0 g (0,014 mol) m-klorperbenzosyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, hvorefter ytterligere 1,2 g (0,0055 mol) m-klorperbenzosyre ble tilsatt. Efter omrøring natten over ved romtemperatur ble blandingen hellet i 100 ml av en 5 % natriumbikarbonatoppløsning, og blandingen ble ekstrahert (2 x 100 ml) med kloroform og derefter med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble blandet, vasket med vann og en saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet ga 6 00 mg (22 % utbytte) av det ønskede produkt.

F. 3',4'-dihydro-71-fluorspiro[imidazolidin-4, 11(2'H)-naftalen] 2, 3', 5' trion

Til en suspensjon av 600 mg (0,0024 mol) 3',4'-dihydro-3',4'-epoksy-7'-fluorspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naftalen]-2,5-dion i 50 ml tetrahydrofuran ved 0°C og under en nitrogenatmosfære ble satt 0,6 ml (0,0048 mol) bortrifluorid-eterat,

og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Vann (50 ml) ble tilsatt, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann og en saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert til et halv-fast stoff. Produktet ble renset ved kolonne-kromatografi under anvendelse av etylacetat-heksan (60:40; volum:volurn) som elueringsmiddel, 220 mg (36 % utbytte),

smp. 289-291°C (dekomp.).

Analyse beregnet for C^HgO^F: C, 58,1; H, 3,7; N, 11,3 Funnet: C, 57,5; H, 3,6; N, 11,1.

På lignende måte, ved å starte med 3-(m-klorbenzoyl)-propionsyre og å følge fremgangsmåten ifølge Eksempel 1-A til 1-F, fremstilles 3',4'-dihydro-7'-klorspiro[imidazolidin-4',1'(2'H)-naftalen]2,3',5-trion.

Eksempel 2

3',4'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1<1>(2'H)-naftalin]-2, 3', 5- trion

A. 3',4'-dihydrospiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naftalin]-2, 3', 5- trion

En oppløsning av 2,48 g (10 mmol) 4-fenyl-4-(karboksymetyl) imidazolidin-2 , 5-dion (C. A. reg. No. 30741-72-1) i 25 ml konsentrert svovelsyre ble oppvarmet ved 90°C i 1 time og 120°C i 45 minutter og derefter hellet på is. Det resulterende faste stoff ble filtrert og tørret, 1,85 g, smp. 144-149°C. Omkrystallisering fra isopropanol ga 1,11 g av det ønskede produkt, smp. 261-263°C.

Analyse beregnet for<c>12Hio<N>2°3<:><C>' 62'6;H'4'4; N'1 2' 2 Funnet: C, 62,3; H, 4,5; N, 12,2.

B. 31,4'-dihydro-4'-hydroksyspiro[imidazolidin-4, 1'(2'H)-naftalen] 2, 5- dion

Til en oppslemming av 14,3 g (0,06 2 mol) av 3',4'-dihydrospirot imidazolidin-4,11(2'H)-naftalen]2,4',5-trion i

250 ml metanol ved 0°C ble satt i små porsjoner over en periode på 15 minutter 4,8 g (0,13 mol) natriumborhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt under avkjøling i 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble satt til 250 ml 10 % saltsyre og 50 ml av en saltoppløsning. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (5 x 50 ml) og ekstraktene ble blandet og vasket med en 10 % salt-syreoppløsning. Ekstraktene ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi et hvitaktig, fast stoff. Utgnidning med dietyleter fulgt av filtrering ga 4,5 g (31,9 % utbytte).

C. Spiro[ imidazolidin- 4, 1'( 2' H)- naftalen] 2, 5- dion

Til en tilbakeløpskokende oppløsning av 100 ml toluen inneholdende 4,5 g (0,019 mol) 3',4'-dihydro-4<1->hydroksyspiro-[imidazolidin-4,1<1>(2'H)-naftalen]2,5-dion ble satt spor av

-toluensulfonsyre, og tilbakeløpsbehandlingen fortsatte i

2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet til tørr-het, og residuet ble oppløst i 100 ml etylacetat. Den organiske fase ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørret over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Residuet ble utgnidd med dietyleter, 2,7 g (65 % utbytte).

D. 3',4<1->dihydro-3<1>,4'-epoksyspiro[imidazolidin-4,1'(2<1>H)-naftalen] 2, 5- dion

Til en oppslemming av 2,7 g (0,013 mol) spiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naftalen]2,5-dion i 50 ml kloroform og 125 ml av en 5 % natriumbikarbonatoppløsning ble satt 3,4 g (0,016 mol) m-klorperbenzosyre, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml av en 5 % natriumbikarbonatoppløsning, og produktet ble ekstrahert med kloroform (2 x 75 ml) og etylacetat (2 x 75 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med en natriumbikarbonatoppløsning og en saltoppløsning, tørret over natriumsulfat og konsentrert til et gult, fast stoff. Utgnidning med dietyleter ga 1,6 g

(55 % utbytte) av det ønskede produkt.

E. 3<1>,4<1->dihydrospiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naftalen]-2, 3', 5- trion

Til en oppslemming av 1,0 g (0,0044 mol) 3<1>,4<1->dihydro-3',4'-epoksyspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naftalen]2,5-dion i 6 0 ml kald tetrahydrofuran og under en atmosfære av nitrogen ble satt 0,5 ml bortrifluorid-eterat, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Oppløsningen ble hellet i 60 ml vann og ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med en natriumbikarbonatoppløsning vann og en saltoppløsning. De tørrede organiske ekstrakter ble konsentrert til en olje som efter utgnidning med dietyleter ga 200 mg produkt (20 % utbytte), smp. 226-227°C (dekomp.). Analyse beregnet for c12Hio°3<N>2<:><C>' 62'6;H'4'3 ; N'12'2 Funnet: C, 61,4; H, 4,6; N, 11,4.

NMR-spekteret (D^-DMSO) viste absorbsjon ved 10,98 (bs, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,43-7,25 (m, 4H), 3,79 (AB, q, 2H, J=27, 18), 2,9 (AB, q, 2H, J=14, 27) ppm.

Ved å starte med 4-(m-metylfenyl)-4-(karboksymetyl)-imidazolidin-2,5-dion og 4-(m-metoksyfenyl)-4-(karboksymetyl)-imidazolidin-2,5-dion og å følge fremgangsmåtene ifølge Eksempel 2A-2E, fremstilles henholdsvis 3',4'-dihydro-7'-metylspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naftalen]2,3',5-trion og 3',4'-dihydro-71-metoksyspirot imidazolidin-4,11 (2'H)-naftalen]-2,3',5-trion

Eksempel 3

Spiro[ kroman- 4, 4'- imidazolidin] 2, 2', 5'- trion

A. Ety1- o- metoksybenzoylacetat

Til en suspensjon av 7,7 g (0,32 mol) oljefritt natriumhydrid i 200 ml kald (0°C) tetrahydrofuran inneholdende 72,6 g (0,61 mol) dietylkarbonat ble satt dråpevis under en nitrogenatmosfære 44 g (0,29 mol) o-metoksyacetofenon i 200 ml tetra-hydrof uran. Da tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet i en 10 % saltsyreoppløsning og ekstrahert med eter. De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, 36 g.

B. 4-(o-metoksyfenyl)-4-(karbetoksymetyl)-imidazolidin-2 , 5- dion

En blanding 36 g (0,16 mol) etyl-o-metoksybenzoylacetat,

21 g (0,32 mol) kaliumcyanid og 65 g (0,67 mol) ammoniumkarbonat i 700 ml 30 % vandig etanol ble oppvarmet ved 6 0°C i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og forsiktig surgjort med 12N saltsyre. Etanolen ble fjernet i vakuum, og de resulterende, faste stoffer ble filtrert, vasket med vann, metanol og dietyleter og tørret for å gi 11 g av det ønskede produkt.

C. Spiro[ kroman- 4, 4'- imidazolidin] 2, 2', 5'- trion

4-(o-metoksyfenyl)-4-(karboetoksymetyl)imidazolidin-2,5-dion (5,0 g, 0,017 mol) ble satt til 30 ml 57 % hydrogenjodidsyre og oppvarmet ved 10 0°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hellet i vann. De faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørret. Omkrystallisering fra metanol ga 1,3 g av det ønskede produkt, smp. 273-276°C (dekomp.).

Analyse beregnet for C^HgC^IS^: C, 56,9; H, 3,5; N, 12,1 Funnet: C, 56,2; H, 3,7; N, 11,8.

NMR-spekteret (DgDMSO) viste absorbsjon ved 11,1 (bs, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,51-7,17 (m, 4H) og 3,26 (AB, q, 2H, J=16 og 14) ppm.

På lignende måte, ved å starte med 2-metoksy-5-metyl-acetofenon og følge fremgangsmåtene ifølge Eksempel 3A-3C, fremstilles 6-metylspiro[kroman-4,4'-imidazolidin]2,2',51 - trion.

Eksempel 4

6- fluorspiro[ kroman- 4, 4'- imidazolidin] 2, 2', 5'- trion

A. Etyl- 2- metoksy- 5- fluorbenzoylacetat

Til en oppslemming av 4,35 g (0,18 mol) oljefritt natriumhydrid i 100 ml kald tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære ble satt 40 g (0,34 mol) dietylkarbonat fulgt av dråpevis til-setning av 0,18 mol 2-metoksy-5-fluoracetofenon i 150 ml av det samme oppløsningsmiddel. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og ble derefter oppvarmet til 6 0°C i 4 timer. Den ble avkjølt, hellet i 10 % saltsyre og ekstrahert med dietyleter.

De organiske ekstrakter ble blandet, og produktet ble ekstrahert inn i 1N kaliumhydroksydoppløsning. Den basiske fase ble fra-skilt, surgjort med 12N saltsyre og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med vann og en natriumbikarbonatopp-løsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje, 16,3 g (38 % utbytte).

B. 4-(2'-metoksy-5<1->fluorfenyl)-4-(karboetoksymetyl)-imidazolidin- 2, 5- dion

Ved en fremgangsmåte lik Eksempel 3B ga 16,3 g (0,068 mol) etyl-2-metoksy-5-fluorbenzoylacetat, 8,8 g (0,136 mol) kaliumcyanid og 26,1 g (0,272 mol) ammoniumkarbonat i 3 50 ml vandig etanol efter oppvarmning ved 6 0°C i 4 dager, 4,0 g (20 % utbytte) av det ønskede produkt.

C. 6- fluorspiro[ kroman- 4, 4'- imidazolidin] 2, 2', 5'- trion

Ved å starte med 4,0 g (0,23 mol) 4-(2'-metoksy-5'-fluorfenyl-4-(karboetoksymetyl)imidazolidin-2,5-dion og 50 ml 58 % hydrogenjodidsyre og anvende produktet fra Eksempel 3C, fikk man 1,7 g (53 % utbytte) av det ønskede produkt,

smp. 298-300°C (dekomp.).

Analyse beregnet for C11H704N2F: C, 52,8; H, 3,0; N, 11,2 Funnet: C, 52,4; H, 2,8; N, 11,0

NMR-spekteret (D^DMSO) viste absorbsjon ved 11,15 (bs,

1H), 8,7 (s, 1H), 7,38-7,24 (m, 2H), 7,17 (d, d, 1H, J=3 og 10) og 3,28 (AB, q, 2H, J=16 og 15) ppm.

Eksempel 5

6- klorspiro[ kroman- 4, 4'- imidazolidin] 2, 2', 5'- trion

A. Etyl- 2- metoksy- 5- klorbenzoylacetat

Ved en fremgangsmåte lik Eksemplene 3A og 4A ga 25,5 g (0,14 mol) 2-metoksy-5-kloracetofenon, 6,7 g (0,28 mol) natriumhydrid og 33 g (0,28 mol) dietylkarbonat ved opp-arbeidelse 12,5 g (35 % utbytte) av det ønskede produkt som en gul olje.

B. 4-(2'-metoksy-5<1->klorfenyl)-4-(karbetoksymetyl)-imidazolidin- 2, 5- dion

Ved å starte med 12,5 g (0,049 mol) etyl-2-metoksy-5-klorbenzoylacetat, 6,3 g (0,09 5 mol) kaliumcyanid og 18,7 g

(0,193 mol) ammoniumkarbonat og følge fremgangsmåten ifølge

Eksempel 4B, fikk man 4,0 g (25 % utbytte) av det ønskede produkt som et lysebrunt, fast stoff.

C. 6- klorspiro[ kroman- 4, 4'- imidazolidin] 2, 2', 5'- trion

En oppløsning av 4,0 g (0,0122 mol) 4-(2'-metoksy-51 - klorfenyl)-4-(karboetoksymetyl)imidazolidin-2,5-dion i 40 ml 58 % hydrogenjodidsyre ble oppvarmet til 115°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med en natrium-bisulfittoppløsning, vann og saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert under anvendelse av etylacetat-heksan som elueringsmiddel (1:1; volum:volum) for å gi 106 mg av produktet som det minst polare materiale, smp. 289-290°C (dekomp.).

NMR-spekteret (D^DMSO) viste absorbsjon ved 11,19 (bs,

1H), 8,7 (s, 1H), 7,54 (d, d, 1H, J=2 og 8), 7,34 (d, 1H, J=2), 7,27 (d, 1H, J=8) og 3,3 (AB, 2H, J=16 og 14) ppm.

Eksempel 6

1',2<1->dihydrospiro[imidazolidin-4,4'(3'H)-kinolin]-2, 2', 5- trion

A. Spiro[ imidazolidin- 4, 1'( 2' H)- inden] 2, 3', 5- trion

En oppløsning av 13,5 g (0,058 mol) 4-fenyl-4-(karboksymetyl) imidazolidin-2 , 5-dion i 50 ml konsentrert svovelsyre ble oppvarmet til 120°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet på is og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over magnesium og konsentrert til tørrhet. Residuet ble utgnidd med dietyleter-heksan (1:1), og de faste stoffer ble frafiltrert og tørret. B. 1',2'-dihydrospiro[imidazolidin-4,4'(3'H)-kinolin]-2', 2, 5- trion

En oppløsning av 2,09 g (0,0046 mol) spiro[imidazolidin-4,1'(2<1>H)-inden]2,3',5-trion i 30 ml konsentrert svovelsyre ble behandlet porsjonsvis med 300 mg (0,0046 mol) natriumazid. Efter fullførelse av tilsetningen ble reaksjonsblandingen

omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, ble hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble samlet, vasket med vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning og

tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under vakuum ga produktet som et gult, fast stoff. Produktet ble omkrystallisert fra etanol, smp. 257-260°C (dekomp.).

NMR-spekteret (D^DMSO) viste absorbsjon ved 10,95 (bs, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,32 (t, 1H, J=8), 7,15

(d, 1H, J=8), 7,05 (d, 1H, J=8), 6,98 (t, 1H, J=8) og 2,85

(AB, q, 2H, 16 og 14) ppm.

På lignende måte, ved å starte med 4-(3'-fluorfenyl)-4-(karboksymetyl)imidazolidin-2,5-dion, 4-(3<1->tolyl)-4-(karboksymetyl)imidazolidin-2,5-dion og 4-(3'-anisyl)-4-(karboksymetyl)imidazolidin-2,5-dion, og ved å følge fremgangsmåten ifølge Eksempel 6A til B, fremstilles henholdsvis 1<1>,2<1->dihydrospiro[imidazolidin-4,4<1>(3'H)-kinolin]2,2',5-trion, 1<1>,2'-dihydrospiro[imidazolidin-4,4<1>(3'H)-kinolin]2,2',5-

trion og 1<1>,2'-dihydrospiro[imidazolidin-4,4<1>(3<1>H)-kinolin]-2,2'5-trion.

Eksempel 7

1<1>,2<1->dihydro-6<1->klorspiro[imidazolidin-4,4<1>(3'H)-kinolin] 2, 2', 5- trion

Klorgass ble boblet inn i en oppslemming av 1,1 g

(0,0048 mol) 1<1>,2'-dihydrospiro[imidazolidin-4,4<1>(3'H)-kinolin]2,2',5-trion i 75 ml vann i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml av en 10 % natriumbisulfitt-oppløsning og oppvarmet til alle faste stoffer var oppløst.

Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml) og de samlede ekstrakter ble vasket med en 10 % natriumbi-karbonatoppløsning, vann og saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra etanol, smp.300°C.

Analyse beregnet for C^HgO^Cl: C, 49,7; H, 3,0; N, 15,8 Funnet: C, 48,7; H, 3,0; N, 15,4

NMR-spekteret (D^-DMSO) viste absorbsjon ved 11,0 (bs, 1H) 10,47 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 7,37 (d, d, 1H, J=8 og 3), 7,13

(d, 1H, J=3), 6,98 (d, 1H, J=8) og 2,7 (AB, q, 2H, J=20 og 12) ppm.

Eksempel 8

2-hydroksy-6-fluorspiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2', 5'- dion

Til en oppslemming av 640 mg (0,002 mol) 6-fluorspiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]2,2',5'-trion i 40 ml toluen ved -78°C ble satt 852 mg (0,006 mol) diisobutylaluminiumhydrid i heksan, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C og ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på ny til -40°C, 6 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C. Ytterligere diisobutylaluminiumhydrid (1,0 ml) ble tilsatt i 0,2 ml porsjoner. Reaksjonsblandingen ble satt til 10 % saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket, tørret og konsentrert til tørrhet. Residuet ble kromatografert for å gi 67 mg av den ønskede forbindelse, smp. 247-251°C (dekomp.).

NMR-spekteret (Dg-DMSO) viste absorbsjoner på grunn av et par av diastereomerer ved 11,05 (bs, 1H), 8,85 og 8,3 (s, 1H), 7,2-7,08 (m, 1H), 6,93-6,80 (m, 2H), 5,79-5,71 og 5,36-5,27

(m, 1H) og 2,38-1 ,98 (m, 2H) .

Eksempel 9

Ved å starte med de passende reagenser og å følge fremgangsmåten ifølge Eksempel 8, fremstilles de følgende forbindelser :

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R er fluor, klor, hydrogen, metyl eller metoksy,karakterisert vedat en forbindelse med formelen

omsettes med bortrifluorid i et reaksjons-inert oppløsnings-middel .

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat bortrifluoridet er et eterat-kompleks, reaksjonstemperaturen er 0°C, og det reaksjons-inerte oppløsningsmiddel er tetrahydrofuran.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R 1 er fluor, klor, hydrogen eller metyl,karakterisert vedat en forbindelse med formelen

hvor R 2 er lavere alkyl, omsettes med et overskudd av hydrogenjodidsyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert vedat reaksjonstemperaturen er 100°C og R<2>er etyl.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R er fluor, klor, hydrogen, metyl eller metoksy,karakterisert vedat en forbindelse med formelen

omsettes med hydrogen-azidsyre.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat reaksjonstemperaturen er ca. 2 5°C.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R^ er fluor, klor, hydrogen eller metyl og Y er -0-eller -Cf^-/karakterisert vedat en forbindelse med formelen

omsettes med diisobutylaluminiumhydrid i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert vedat reaksjonstemperaturen er -78 til -40°C, og det reaksjons-inerte oppløsningsmiddel er tetrahydrofuran.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

karakterisert vedat en forbindelse med formelen

omsettes med klor i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel.