Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowyoh pochodnych imidazolidyny, uzytecz¬ nych w leczeniu pewnych przewleklych powiklan wynikajacyoh z cukrzycy, takich jak zacmy cu¬ krzycowe, retinopatia i neuropatia.Poprzednio podejmowano wiele wysilków zmierzajacych do otrzymania bardziej skutecznyoh, doustnych srodków przeciwcukrzycowych. Zwykle dzialania te polegaly na syntetyzowaniu nowych zwiazków organioznych, zwlaszcza sulfonylomoozników, i na okreslaniu ich zdolnosci do znacza¬ cego obnizania poziomów cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednak niewiele wiadomo o wplywie zwiazków organicznych na zapobieganie i lagodzenie przewleklych powiklan wystepuja¬ cych w cukrzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, neuropatia i retinopatia, W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 821 383 ujawniono inhibitory reduktazy aldozowej typu kwasu 1,3-diok- so-1H-benzjjdfeJ-izochinolino-2/3H/-octowego i jego pochodnych, jako uzytecznych w leczeniu tych chorób. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 117 230 dotyczy stosowania pewnyoh hydan- toin do leczenia powiklan oukrzyoowyoh, jako inhibitorów reduktazy aldozowej. Takie inhibito¬ ry reduktazy aldozowej dzialaja przez inhibitowanie aktywnosci enzymu reduktazy aldozowej, który jest w pierwszym rzedzie odpowiedzialny za regulacje redukcji aldoz, takich jak glikoza i galaktoza, do odpowiednich polioli,- takich jak sorbit i galaktyt, u ludzi i zwierzat, W ten sposób zapobiega sie lub ogranicza nagromadzanie sie galaktytu w soczewkach pacjentów galakto- semicznych i sorbitu w soozewkach, obwodowych wlóknach nerwowych i nerkach róznych chorych na cukrzyce. Zgodnie z tym, zwiazki takie maja wartosc terapeutyczna jako inhibitory reduktazy aldozowej do zwalczania pewnych przewleklych powiklan wystepujacych w cukrzycy, wliczajac w to powiklania o charakterze ocznym, gdyz wiadomo z literatury, ze obecnosc polioli w soczew¬ kach oczu prowadzi do formowania sie zacmy, z towarzyszacym temu zanikiem przezroczystosci soczewek.Analogi beta-karbonylowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zostaly ujawnio¬ ne w polskim opisie patentowym nr 142 143.2 147 399 Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowyoh pochodnyoh spiro-imidazolidyny o wzorze 1 i o wzorze 2 i ioh dopuazozalnyoh farmakologicznie soli, w którym to wzorze R1 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupe metylowa, a Y oznacza atom tlenu lub grupe CH2.vKp?zystna grupa zwiazków o wzorze 1 sa te, w których Y oznacza atom tlenu, a szczególnie korzystny Jest zwiazek, w którym R oznacza atom fluoru.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych spiroimidazolidyny o wzorze 1, w którym R1 i Y maja wyzej podane znaczenie polega na reakcji zwiazku o wzorze 2 z wodor¬ kiem dwuizobutyloglinu, w rozpuszczalniku obojetnym wobeo srodowiska reakcji.Sposób wedlug wynalazku sprowadza sie do redukcji odpowiedniego zwiazku karbonylowego przy uzyciu wodorku glinu jako srodka redukujacego, korzystnie wodorku dwuizobutyloglinu.W praktyce, odpowiedni zwiazek karbonylowy poddaje sie reakoji z nadmiarem srodka reduku¬ jacego w rozpuszczalniku obojetnym wobec srodowiska reakcji, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze reakoji od -78 do -40°C. Po zakonczeniu reakcji, wymagajacym okolo 30-60 mi¬ nut, mieszanine reakcyjna dodaje sie do 10% kwasu solnego i produkt, który sklada sie z mieszaniny epimeryoznyoh alkoholi, odsacza sie lub ekstrahuje rozpuszczalnikiem nie miesza¬ jacym sie z woda, takim jak octan etylu. Oczyszczanie prowadzi sie przez rekrystalizacje lub chromatograficznie.Z powodu istnienia kwasowego atomu wodoru w pierscieniu spiro-heterocyklicznym zwiaz¬ ków o wzorze 1 mozna wytwarzac sole tyoh zwiazków z dopuszczalnymi farmakologicznie katio¬ nami, stosujac znane sposoby. Tak wiec sole te mozna latwo wytwarzac przez traktowanie zwiazku o wzorze 1 wodnym roztworem odpowiedniego farmakologicznie kationu i odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obnizonym cisnieniem. Alternatywnie, roztwór w nizszym alkoholu alkilowym zwiazku o wzorze 1 miesza sie z alkoholanem potrzebnego meta¬ lu i z kolei odparowuje sie roztwór do sucha. Odpowiednimi, dopuszczalnymi farmakologicznie kationami nadajacymi sie do tych celów sa, chociaz nie wylacznie, kationy metali ziem alka- lioznyoh, takie jak potasowy i sodowy, amonowy lub kationowy rozpuszczalnych w wodzie ami¬ nowych soli, addycyjnych, takie jak kation nizszy alkanoiloamoniowy i inne kationy poohodza- oe z zasadowych soli z aminami organicznymi, które sa dopuszczalne farmakologicznie, i ka¬ tiony metali ziem alkalicznych, takie jak wapn i magnez.Okreslenie sole dopuszczalne farmakologicznie obejmuje zarówno kwasowe sole addycyjne i sole utworzone z odpowiednimi kationami, które opisano wyzej.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole sa uzyteczne jako in¬ hibitory enzymu reduktazy aldozowej w leczeniu przewleklych powiklan wystepujacych w cuk¬ rzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, retinopatia i neuropatia. Termin leczenie obejmuje za¬ równo zapobieganie jak i lagodzenie takich stanów chorobowych. Zwiazki moga byc podawane pacjentom potrzebujacym leczenia róznymi konwencjonalnymi drogami podawania, takimi jak do¬ ustna, pozajelitowa i zewnetrzna. Zwykle beda one podawane doustnie lub pozajelitowo w daw¬ kach zawartych w zakresie pomiedzy okolo 0,05 i 25 mg/kg wagi ciala leczonego pacjenta dziennie, korzystnie od okolo 0,1 do 10 mg/kg. Jednak w zaleznosci od stanu leczonego pa¬ cjenta moga byc stosowane pewne zmiany dawkowania. W kazdym przypadku, osoba odpowiedzial¬ na za dawkowanie bedzie okreslala wlasciwa dawke dla indywidualnego pacjenta.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane same albo w pola¬ czeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nosnikami, w dawkach pojedynczyoh lub wielokrot¬ nych. Odpowiednie nosniki farmaceutyczne obejmujace obojetne, stale rozcienczalniki lub wy¬ pelniacze, jalowe roztwory wodne i roztwory w róznych rozpuszczalnikach organicznych. Kom¬ pozycje farmaceuty ozne wytwarzane przez polaczenie nowych zwiazków o wzorze 1 i dopuszczal¬ nych farmakologicznie nosników podaje sie nastepnie w róznych postaciach dawek, takich jak tabletki, proszki, kolaczyki, syropy, roztwory do wstrzykiwania i podobne. Te kompozycje farmaceutyczne moga, w razie potrzeby, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapa¬ chowe, wiazace, rozczynniki i podobne. Tak wiec w celu podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia wraz z róznymi srodkami rozkruszajaoymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, razem ze srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopirolidon, oukro-147 399 3 za, zelatyna i akacja. Dodatkowo, do tabletkowania ea ozesto uzyteczne srodki emarujaoe, takie jak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk.Kompozycje stale podobnego typu moga byc równiez stosowane jako wypelniacze do miek- kioh i twardych, wypelnianych kapsulek zelatynowych. Korzystnymi materialami do tych oe- lów jest laktoza lub cukier mleczny i wysokoczasteczkowe glikole polietylenowe. Jezeli do podawania doustnego potrzebne sa zawiesiny lub,eliksiry wodne, to zawarty w nich zasadni¬ czy skladnik aktywny moze byc polaczony z róznymi srodkami slodzacymi lub zapachowymi. Sub¬ stancja barwiaca lub barwnikiem i w razie potrzeby, ze srodkami emulgujacymi lub suspendu- jacymi, wraz z rozcienczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich polaozenia.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja dopuszczalny w farmaoji nosnik i zwiazek wybrany sposród zwiazków o wzorze 1, przy czym stosunek wagowy dopuszczalnego farmakologicznie nos¬ nika do zwiazku czynnego zawiera sie w zakresie od 1 : 4 do 20 i 1. Sposób leczenia osobni¬ ka diabetyoznego majacy na celu zapobieganie lub lagodzenie przewieklyoh powiklan ocznych i neurotycznych zwiazanych z cukrzyca, polega na podawaniu osobnikowi z cukrzyca skuteoznej leozniozo lub profilaktycznie ilosci zwiazku o wzorze 1.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowego zwiazku o wzorze 1 w oleju sezamowym lub w oleju z orzeszków ziemnych, w wodnym glikolu polietylenowym lub w jalowym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne moga byc w razie potrzeby odpowiednio buforowana, a oieklemu rozcienczalnikowi najpierw nadaje sie izotonicznosc przez dodanie soli lub glukozy.Te konkretne roztwory wodne sa szczególnie przydatne do stosowania dozylnego, domiesniowegof podskórnego i dootrzewnowego. W zwiazku z tym jalowe substancje wodne sa bardzo latwo do¬ stepne przy zastosowaniu znanyoh, standardowych technik, oczywistyoh dla faohowoów.Zwiazki o wzorze 1 moga byc nie tylko stosowane z korzyscia do wytwarzania wodnych kom- pozyoji farmaceutycznych do podawania droga pozajelitowa, co opisano powyzej, ale bardziej jeszcze do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych nadajacych sie do uzytku jako roztwory oftalmiczne. Takie roztwory oftalmiczne sa cenne glównie przy leczeniu zacm cukrzycowych przez zewnetrzne stosowanie leku. Tak wiec do leczenia zacm cukrzycowych stosuje sie zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podajao go do oka paojenta potrzebujacego leczenia w postaci preparatów oftalmicznych otrzymanych zgodnie z konwencjonalna praktyka farmaceu¬ tyczna, patrz na przyklad ffRemington's Pharmaceutical Sciences", Wydanie 15, strony 1488 do 1501 (Maok Publishing Co., Easton, Pa.).Preparaty oftalmiczne beda zawieraly zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna farmako¬ logicznie sól w stezeniu okolo 0,01 do okolo 1% wagowych, korzystnie od okolo 0,05 do oko¬ lo 0,5% wagowych w dopuszczalnym farmakologicznie roztworze, zawiesinie lub masci. Natural¬ nie beda zdarzaly sie pewne zmiany stezenia, w zaleznosci od konkretnego, uzytego zwiazku, stanu leczonego pacjenta i podobnych czynników. Preparat oftalmiczny bedzie mial korzystnie postac jalowego roztworu wodnego, zawierajacego, w razie potrzeby, dodatkowe skladniki, na przyklad srodki konserwujace, bufory, srodki tonizujace, przeciwutleniacze i stabilizatory, niejonowe srodki zwilzajace lub klarujace, srodki podwyzszajace lepkosc i podobne. Odpowied¬ nimi srodkami konserwujacymi sa chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, chlorobutanolf timerazol i podobne. Odpowiednie bufory obejmuja kwas borowy, wodoroweglan sodu i potasu, boran sodowy i potasowy, weglan sodowy i potasowy, octan sodu, wodorofosforan sodu 1 podob¬ ne, w ilosciach odpowiednich do utrzymania pH pomiedzy okolo 6 18, korzystnie pomiedzy oko¬ lo 7 i 7,5. Odpowiednimi srodkami tonizujacymi sa dekstran 40, dekstran 70, dekstroza, gli¬ ceryna, chlorek potasu, glikol propylenowy, chlorek sodu i podobne, tak zeby równowaznik chlorku sodu w roztworze oftalmicznym byl w zakresie 0,9 plus lub minus 0,31.Odpowiednimi prze ciwutleniaczarni i stabilizatorami sa wodorosiarozyn sodu, pirogi arczyn sodu, pirosiarczyn sodu, tiosiarczyn sodu, tiomocznik i podobne. Odpowiednimi srodkami zwil¬ zajacymi i klarujacymi sa polisorbat 80, polisorbat 20, poloksamer 282 i tyloksapol. Odpo¬ wiednimi srodkami podwyzszajacymi lepkosc sa dekstran 40, dekstran 70, zelatyna, gliceryna, hydroksyetyloceluloza, hydroksymetylopropyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, petrolatum, glikol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i4 147 399 podobne. Preparat oftalmiozny podaje sie zewnetrznie do oka pacjenta wymagajaoego leozenia konwencjonalnymi sposobami, na przyklad w postaci kropli lub kapieli do oczu w roztworze oftalmioznym* Aktywnosc zwiazków wytwarzanyoh sposobem wedlug wynalazku jako srodków do leczenia przewleklych powiklan oukrzyoowyoh moze byc okreslona w wielu standardowych badaniaoh bio¬ logicznych i farmakologicznych. Odpowiednie testy obejmuja (1) pomiar ich zdolnosoi do in«- hibitowania aktywnosci enzymatycznej izolowanej reduktazy aldozowej, (2) pomiar ich zdol¬ nosoi do obnizania lub inhibitowania nagromadzania sie sorbitu w nerwie kulszowym i w so¬ czewkach ostro streptozotooynizowanych, czyli cukrzycowych szczurów, (3) pomiar ich zdol¬ nosci do odwrócenia juz podwyzszonych poziomów sorbitu w nerwie kulszowym i w soczewkach szczurów z przewlekla cukrzyca wywolana streptozotocyna, (4) pomiar ich zdolnosci do zapo¬ biegania lub inhibitowania tworzenia sie galaktytu w soczewkach szczurów z ostra galakto- senia, (5) pomiar ich zdolnosci do opózniania tworzenia sie zacmy i ograniczania surowosci nieprzezroczystosci soczewek szczurów z przewlekla galaktosemia, (6) pomiar ich zdolnosci do zapobiegania nagromadzaniu sie sorbitu i tworzeniu sie zacmy w izolowanych soozewkach szczurów inkubówanyoh z glukoza i (7) pomiar ioh zdolnosci do obnizania juz podwyzszonego poziomu sorbitu w izolowanych soczewkach szczurzych inkubowanych z glukoza.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady* Widmo protonowego rezonansu jadrowego (NMR) bylo mierzone przy 60 MHz (o ile nie zaznaozono inaczej) dla roztworów w perdeuterodimetylosulfotlenku (DMSOnlg) a polozenia pików wyrazano w czesciach na milion (ppm) w dól od pola te trame tylosilanu. Ksztalty piku oznaczano jako s - single t, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - jultiplet i b - szeroki.Przyklad I. 2-Hydroksy-6-fluorospiro^chromano-4,4'-imidazolidynoJ-2',5'-dion Do zawiesiny 640 mg (0,002 mola) 6-fluorospiro£chromano-4,4'-irnidazolidynoJ-2,2',5'- -trionu w 40 ml toluenu w temperaturze -78°C dodano 852 mg (0,006 mola) wodorku dwuizobuty- loglinu w heksanie i calosc mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Mieszaninie reak¬ cyjnej pozwolono ogrzac sie do temperatury 0 C i mieszano przez 24 godziny. Mieszanine re- akoyjna ponownie oohlodzono do temperatury -40°C# Dodano 6 ml suchego tetrahydrofuranu i mieszanine reakcyjna ogrzano do 0°C. Dodano w 0,2 ml porcjach dodatkowy wodorek dwuizobuty- loglinu (1,0 ml). Mieszanine reakcyjna dodano do 10% kwasu solnego i mieszanine ekstrahowa¬ no octanem etylu. Polaczone wyciagi przemyto, suszono i odparowano do sucha. Pozostalosc chromatografowano otrzymujac 67 mg zwiazku, temperatura topnienia 247 - 251° (rozklad).Widmo NMR (DgDMSO) wykazuje absorpcje przy 11,05 (bs» 1H), 8,85 i 8,3 (s, 1H) 7,2 - - 7,08 (m, 1H), 6,93 - 6,80 (m, 2H) 5,79 - 5,71 i 5,36 - 5,27 (m, 1H) i 2,38 - 1,98 (m, 2H) ze wzgledu na istnienie pary diastereornerów.Przyklad II. Wychodzac z odpowiednich reagentów otrzymano Spiro/chromano- -4t4'-imidazolidyno/-2,2',5'-trion o temperaturze topnienia 273° - 276°C, 6-chlorospiro/chro- mano-4,4'-imidazolidyno/-2,2',5*-trion o temperaturze topnienia 289 - 290°C Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych spiroimidazolidyny o wzorze 1, w którym R1 oz¬ nacza atom fluoru, chloru lub wodoru albo grupe metylowa a Y oznacza atom tlenu lub gru¬ pe CHp, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R*1 ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z wodorkiem dwuizobutyloglinu, w rozpuszczalniku obojetnym wobec srodowiska reakcji. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze od -78°C do -40°Cf w tetrahydrofuranie jako obojetnym rozpuszczalniku.147 399 Wiór l PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL