*** Int. Cl.4 C07D 471/10 Twóroa wynalazku Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH SPIRO-IMIDAZOLIDYNY Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych spiro-imidazolidyny, uzy¬ tecznych w leczeniu pewnych przewleklych powiklan wynikajacych z cukrzycy, takich jak zaciny cukrzycowe, retinopatia i neuropatia.Poprzednio podejmowano wiele wysilków zmierzajacych do otrzymania hardziej skutecznych, doustnyoh srodków przeciwcukrzycowych. Zwykle dzialania te polegaly na syntetyzowaniu nowych zwiazków organicznych, zwlaszcza sulfonylomoczników, i na okreslaniu ich zdolnosci do znacza¬ cego obnizania poziomów cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednak niewiele wiadomo o wplywie zwiazków organicznych na zapobieganie i lagodzenie przewleklych powiklan wystepuja¬ cych w cukrzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, neuropatia i retinopatia. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 821 383 ujawniono inhibitory reduktozy aldozowej typu kwasu 1,3-diok- so-1H-benz[d,e"]-izochinolino-2/3H/-octowego i jego poohodnych, jako uzytecznych w leozeniu " tyoh chorób. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 117 230 dotyozy stosowania pewnyoh faydan- toin do leczenia powiklan cukrzycowych, jako inhibitorów reduktozy aldozowej. Takie inhibito¬ ry reduktozy aldozowej dzialaja przez inhibitowanie aktywnosci enzymu reduktozy aldozowej, który jest w pierwszym rzedzie odpowiedzialny za regulacje redukoji aldoz, takich jak glikoza i galaktoza, do odpowiednich polioli,- takioh jak sorbit i galaktyt, u ludzi i zwierzat. W ten sposób zapobiega sie lub ogranicza nagromadzanie sie galaktytu w soczewkach pacjentów gaiak- tosemicznyoh i sorbitu w soczewkaoh, obwodowych wlóknach nerwowych i nerkach róznych chorych na cukrzyce. Zgodnie z tym, zwiazki takie maja wartosc terapeutyczna jako inhibitory reduk¬ tozy aldozowej do zwalczania pewnyoh przewleklych powiklan wystepujacych w cukrzycy, wlicza- jao w to powiklania o charakterze ocznym, gdyz wiadomo z literatury, ze obecnosc polioli w soczewkaoh oczu prowadzi do formowania sie zacmy, z towarzyszacym temu zanikiem przezroczy¬ stosci soczewek.Analogi beta-karbonylowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zostaly ujawnio¬ ne w polskim opisie patentowym nr 142 143.2 14? 398 Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych pochodnyoh spiro-imidazolidyny o wzorze 1 i ich dopuszczalnyoh farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza atom wodoru fluoru lub chloru, grupe metylowa lub metoksylowa. Szczególnie korzystny jest zwia¬ zek, w którym R oznacza atom chloru.JSposób wytwarzania nowych pochodnyoh spiro-imidazolidyny o wzorze 1, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, polega na poddaniu zwiazku o wzorze 2 reakcji z kwasem azotowodoro- wym. Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat na rysunku. We wzorach wystepujacych w sche¬ macie podstawnik R ma wyzej podane znaczenie.Traktowanie potrzebnego 4-fenylo-4-/karboksymetylo/imidazolidynodionu-2,5 ° wzorze 3 kwasem siarkowym w podwyzszonej temperaturze powoduje oyklizacje do zwiazku o wzorze 2.Traktowanie zwiazku o wzorze 2 równomolowa iloscia azydku sodu w nadmiarze stezonego kwasu * siarkowego, w temperaturze pokojowej, daje po czasie reakcji wynoszacym okolo 20-30 mi¬ nut produkt o wzorze 1.Wyjsciowe 4-fenylo-4-/karboksymetylo/imidazolidynodiony-2,5 moga byó wytwarzane z od¬ powiednich kwasów benzoiloootowych przez reakcje z weglanem amonowym i cyjankiem metalu alkalicznego, takim jak cyjanek sodu lub potasu, w wodzie lub w roztworze wodno alkoholo¬ wym, przy pH okolo 9 do 10 i przy temperaturze reakcji 50 - 100°C Z powodu istnienia kwasowego atomu wodoru w pierscieniu spiro-heterooyklicznym zwiaz¬ ków o wzorze 1 mozsia wytwarzac sole tych zwiazków z dopuszczalnymi farmakologicznie katio¬ nami, stosujao znane sposoby. Tak wieo sole te mozna latwo wytwarzac przez traktowanie zwiazku o wzorze 1 wodnym roztworem odpowiedniego farmakologicznie kationu i odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obnizonym cisnieniem. Alternatywnie, roztwór w nizszym alkoholu alkilowym o wzorze 1 miesza sie z alkoholanem potrzebnego metalu i z kolei odparowuje sie roztwór do sucha. Odpowiednimi, dopuszczalnymi farmakologicznie katio¬ nami nadajacymi sie do tych celów sa, chociaz nie wylacznie, kationy metali ziem alkalicz¬ ny oh, takie jak potasowy i sodowy, amonowy lub kationy rozpuszczalnych w wodzie aminowych soli addycyjnych, takie jak kation nizszy alkanoiloamoniowy i inne kationy pochodzace z zasadowych soli z aminami organicznymi, które sa dopuszczalne farmakologicznie i kationy metali ziem alkalicznych, takie jak wapn i magnez.Okreslenie sole dopuszczalne farmakologicznie obejmuje zarówno kwasowe sole addycyjne i sole utworzone z odpowiednimi kationami, które opisano wyzej.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole sa uzyteozne jako in¬ hibitory enzymu reduktozy aldozowej w leczeniu przewleklych powiklan wystepujacyoh w cuk¬ rzycy, takich jak zacmy oukrzycowe, retinopatia i neuropatia. Termin leczenie obejmuje za¬ równo zapobieganie jak i lagodzenie takich stanów ohorobowych. Zwiazki moga byc podawane pacjentom potrzebujacym leczenia róznymi konwencjonalnymi drogami podawania, takimi jak do¬ ustna, pozajelitowa i zewnetrzna. Zwykle beda one podawane doustnie lub pozajelitowo w daw¬ kach zawartyoh w zakresie pomiedzy okolo 0,05 i 25 mg/ka wagi ciala leozonego paojenta dziennie, korzystnie od okolo 0,1 do 10 mg/ka. Jednak w zaleznosci od stanu leczonego pa¬ cjenta moga byc stosowane pewne zmiany dawkowania. W kazdym przypadku, osoba odpowiedzial¬ na za dawkowanie bedzie okreslala wlasciwa dawke dla indywidualnego paojenta.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane same albo w pola¬ czeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nosnikami, w dawkach pojedynczyoh lub wielokrot¬ nych. Odpowiednie nosniki farmaceutyczne obejmuja obojetne, stale rozcienczalniki lub wy¬ pelniacze, jalowe roztwory wodne i roztwory w róznych rozpuszczalnikach organicznych. Kom¬ pozycje farmaceutyczne wytwarzane przez polaczenie nowych zwiazków o wzorze 1 i dopuszczal¬ nych farmakologicznie nosników podaje sie nastepnie w róznyoh postaciach dawek, takich jak tabletki, proszki, kolaczyki, syropy, roztwory do wstrzykiwania i podobne. Te kompozycje farmaceutyczne moga, w razie potrzeby, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapa- ohowe, wiazace, rozczynniki i podobne. Tak wiec w celu podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia wraz z róznymi srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, razem ze srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopirolidon, cukroza,147 398 3 zelatyna i akaoja. Dodatkowo9 do tabletkowania sa czesto uzyteozne srodki smarujaoe, takie Jak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. Kompozycje stale podobnego typu moga byc równiez stosowane jako wypelniacze do miekkich i twardych, wypelnianych kapsulek zela¬ tynowych. Korzystnymi materialami do tych celów jest laktoza lub cukier mleczny i wysoko- czasteozkowe glikole polietylenowe. Jezeli do podawania doustnego potrzebne sa zawiesiny lub eliksiry wodne, to zawarty w nich zasadniczy skladnik aktywny moze tyc polaczony z róz¬ nymi srodkami slodzacymi lub zapachowymi, substancja barwiaca lub barwnikiem if w razie po¬ trzeby, ze srodkami emulgujacymi lub suspendujacymi, wraz z rozcienczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich polaczenia.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja dopuszozalny w farmacji nosnik i zwiazek wybrany sposród zwiazków o wzorze 112, przy czym stosunek wagowy dopuszczalnego farmakologicznie nosnika do zwiazku czynnego zawiera sie w zakresie od 1 t 4 do 20 : 1. Sposób leczenia osob¬ nika diabetyoznego majaoy na celu zapobieganie lub lagodzenie przewleklych powiklan ocznych i neurotycznych zwiazanych z oukrzyoa, polega na podawaniu osobnikowi z cukrzyca skuteoznej leczniczo lub profilaktycznie ilosoi zwiazku o wzorach 1 lub 2.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowego zwiazku o wzorze 1 w oleju sezamowym lub w oleju z orzeszków ziemnych, w wodnym glikolu polietylenowym lub w jalowym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne moga byc w razie potrzeby odpowiednio buforowane, a cieklemu rozcienczalnikowi najpierw nadaje sie izotonioznosc przez dodanie soli lub glukozy.Te konkretne roztwory wodne sa szozególnie przydatne do stosowania dozylnego, domiesniowego, podskórnego i dootrzewnowego. W zwiazku z tym jalowe substancje wodne sa bardzo latwo do¬ stepne przy zastosowaniu znanych, standardowych technik, oczywistych dla faohowoów.Zwiazki o wzorze 1 moga byc nie tylko stosowane z korzysoia do wytwarzania wodnych kom¬ pozycji farmaceutycznych do podawania droga pozajelitowa, co opisano powyzej, ale bardziej jeszcze do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych nadajacyoh sie do uzytku jako roztwory oftalmiczne. Takie roztwory oftalmiozne sa cenne glównie przy leozeniu zacm cukrzycowych przez zewnetrzne stosowanie leku. Tak wiec do leozenia zacm cukrzycowych stosuje sie zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podajac go do oka pacjenta potrzebujacego leozenia w postaci preparatów oftalmioznych otrzymywanych zgodnie z konwencjonalna praktyka farmaceu¬ tyczna, patrz na przyklad ,lRemington's Pharmaceutical Soinces", wydanie 15, strony 1488 do 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Preparaty oftalmiczne beda zawieraly zwiazek o wzorze 1 lub 2 lub jego dopuszczalna farmakologicznie sól w stezeniu z okolo 0,01 do okolo 1% wagowyoh, korzystnie od okolo 0,05 d° okolo 0,5% wagowych w dopuszczalnym farmakologicz¬ nie roztworze, zawiesinie lub masci. Naturalnie zdarzaly sie pewne zmiany stezenia, w zalez¬ nosci od konkretnego, uzytego zwiazku, stanu leczonego pacjenta i podobnych czynników. Pre¬ parat oftalmiczny bedzie mial korzystnie postac jalowego roztworu wodnego, zawierajacego, w razie potrzeby, dodatkowe skladniki, na przyklad srodki konserwujace, bufory, srodki tonizu- jace, przeoiwutleniaoze i stabilizatory, niejonowe srodki zwilzajace lub klarujace, srodki podwyzszajace lepkosc i podobne. Odpowiednimi srodkami konserwujacymi sa chlorek benzalko- niowy, chlorek benzetoniowy, chlorobutanol, timerazol i podobne. Odpowiednie bufory obejmu¬ ja kwas borowy, wodoroweglan sodu i potasu, boran sodowy i potasowy, weglan sodowy i potaso¬ wy, octan sodu, wodorofosforan sodu i podobne w ilosciaoh odpowiednich do utrzymania pH po¬ miedzy okolo 6 18, korzystnie pomiedzy okolo 7 i 7,5. Odpowiednimi srodkami tonizujaoymi sa dekstran 40, dekstran 70, dekstroza, gliceryna, chlorek potasu, glikol propylenowy, chlorek sodu i podobne tak, zeby równowaznik chlorku sodu w roztworze oftalmicznym byl w zakresie 0,9 plus lub minus 0,3.Odpowiednimi przeciwutleniaozami i stabilizatorami sa wodorosiarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, tiosiarczyn sodu, tiomocznik i podobne. Odpowiednimi srodkami zwil¬ zajacymi i klarujacymi sa polisorbat 80, polisorbat 20, poloksamer 282 i tyloksapol. Odpo¬ wiednimi srodkami podwyzszajacymi lepkosc sa dekstran 40, dekstran 70, zelatyna, gliceryna, hydroksyetyloceluloza, hy droksymetylopropyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, petrolatum, glokol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i podobne. Preparat oftalmiczny podaje sie zewnetrznie do oka pacjenta wymagajacego leozenia4 147 398 konwencjonalnymi sposobami, na przyklad w postaci kropli lub kapieli do oozu w roztworze oftalmioznym.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków do leczenia przewleklych powiklan cukrzycowych moze byó okreslona w wielu standardowych badaniaoh bio¬ logicznych i farmakologicznych. Odpowiednie testy obejmuja (1) pomiar ich zdolnosci do in- hibitowania aktywnosci enzymatycznej izolowanej reduktozy aldozowej, (2) pomiar ich zdol¬ nosci do obnizania lub inhibitowania nagromadzania sie sorbitu w nerwie kulszowym i w so¬ czewkach ostro streptozotocynizowanych, czyli cukrzycowych szczurów, (3) pomiar ich zdol¬ nosci do odwrócenia juz podwyzszonych poziomów sorbitu w nerwie kulszowym i w soczewkach szczurów z przewlekla cukrzyca wywolana streptozotocyna, (4) pomiar ich zdolnosci do zapo¬ biegania lub inhibitowania tworzenia sie galaktytu w soczewkach szczurów z ostra galakto- senia, (5) pomiar ich zdolnosci do opózniania tworzenia sie zacmy i ograniczania surowosci nieprzezroozystosci soczewek szczurów z przewlekla galaktosenia, (6) pomiar ich zdolnosci do zapobiegania nagromadzaniu sie sorbitu i tworzeniu sie zacmy w izolowanych soczewkach szczurów inkubowanyoh z glukoza i (7) pomiar ich zdolnosci do obnizania juz podwyzszonego poziomu sorbitu w izolowanych soczewkach szczurzych inkubowanych z glukoza.Sposób wedlug wynalazku ilustruje nastepujacy przyklad. Widmo protonowego rezonansu ja¬ drowego (NMR) bylo mierzone przy 60 MHz (o ile nie zaznaczono inaczej) dla roztworów w per- deuterodimetylosulfotlenku (DMSO-Dg) a polozenia pików wyrazano w czesciach na milion (ppm) w dól od pola tetrametylosilanu. Ksztalty piku oznaczano jako s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet i b - szeroki.Przyklad. l',2'-Dihydrospiro[imidazolidyno-4f4'/3'H/-chinolino]-2,2#,5#--trion Roztwór 13,5 S (0,058 mola) 4-fenylo-4-/karboksymetylo/imidazolidyno-2,5-dionu w 50 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewano 5 godzin w temperaturze 120°C. Mieszanine reakcyjna ochlodzono, wylano do lodu i ekstrahowano octanem etylu. Polaczone wyciagi przemyto -woda i solanka, suszono siarczanem magnezu i zatezono do sucha. Pozostalosc roztarto z eterem ety¬ lu - heksanem (1:1) i ciala stale odsaozono, a nastepnie wysuszono.B. l',2'-Dihydrospiro^imidazolidyno-4,4V3#H/-chinolino"]-2#,2,5-trion Roztwór 2,09 g (0,0046 mola) spiro [imidazolidyno-4,l'/2'H/-indeno) -2,3',5-trionu w 30 ml stezonego kwasu siarkowego zadano porcjami 300 mg (0,0046 mola) azydku sodu. Po za¬ konczeniu dodawania mieszanine reakcyjna mieszano 20 minut w temperaturze pokojowej, wyla¬ no do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Wy ciagi polaczono, przemyto woda i nasyco¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu i solanka, suszono siarczanem magnezu. Usuniecie rozpusz¬ czalnika pod próznia dalo produkt jako zólte cialo stale. Produkt ten rekrystalizowano z etanolu, t.t. 257 - 260°C (rozklad).Widmo MR (DgDMSO) wykazalo absorpoje przy 10,95 (os, 1H), 10,33 (s, 1H) 8,55 (s, 1H), 7,32 (t, 1H, J = 8), 7,15 (d, 1H, J = 8), 6,98 (t, 1H, J = 8) i 2,85 (AB, q, 2H, J = 16 i 14) ppm.W podobny sposób otrzymano l',2'-dihydro-6'-chlorospiro[imidazolidyno-4,4'/3'H/-chino- lino}-2,2',5'-trion o temp. topnienia 300°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych spiroimidazolidyny o wzorze 1, w którym R oz¬ nacza atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupe metylowa lub metoksylowa, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem azotowodorowym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 25°C.147 39$ Ck?__1K mor o R -NH H2SO4 CHjCOjjH Wzcrf U/z ór 3 NaN, •^ u O i O mor 2 Schemat PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL