Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych spiro-imidazolidyny, uzytecznych w leozeniu pewnych przewleklych powiklan wynikajacych z cukrzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, retinopatia i neuropatia.Poprzednio podejmowano wiele wysilków zmierzajaoych do otrzymania bardziej skutecznych, doustnych srodków przeciwcukrzycowych. Zwykle dzialania te polegaly na syntetyzowaniu no¬ wych zwiazków organioznych, zwlaszcza sulfonylomoozników, i na okreslaniu ich zdolnosci do znaczacego obnizania poziomów cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednak niewiele wiado¬ mo o wplywie zwiazków organicznych na zapobieganie i lagodzenie przewleklych powiklan wy¬ stepujacych w cukrzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, neuropatia i retinopatia. W opisie pa¬ tentowym St# Zjedn. Ameryki nr 3 821 383 ujawniono inhibitoiy reduktozy aldozowej typu kwa¬ su 1f3-diokso-lH-benz[d,e3-izoohinolino-2/3H/-octowego i jego pochodnych, jako uzytecznych w leczeniu tych chorób. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 117 230 dotyczy stosowania pewnych hydantoin do leczenia ppwiklan cukrzyoowyoh, jako inhibitorów reduktozy aldozowej.Takie inhibitory reduktozy aldozowej dzialaja przez inhibitowanie aktywnosci enzymu reduk- tazy aldozowej, który jest w pierwszym rzedzie odpowiedzialny za regulacje redukcji aldoz, takich jak glikoza i galaktoza, do odpowiednich polioli, takioh jak sorbit i galaktyt, u ludzi i zwierzat. W ten sposób zapobiega sie lub ogranicza nagromadzanie sie galaktytu w soczewkach pacjentów galaktosemicznych i sorbitu w soczewkach, obowodowych wlóknach nerwo¬ wych i nerkach róznych chorych na cukrzyce. Zgodnie z tym, zwiazki takie maja wartosc te¬ rapeutyczna jako inhibitory reduktozy aldozowej do zwalczania pewnych przewleklych powiklan wystepujacych w cukrzycy, wliczajac w to powiklania o oharakterze ocznym, gdyz wiadomo z literatury, ze obecnosc polioli w soczewkach oczu prowadzi do formowania sie zacmy, z towa¬ rzyszacym temu zanikiem przezroczystosci soczewek.Analogi beta-karbonylowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zostaly ujaw¬ nione w polskim opisie patentowym nr 142 143.2 147 397 Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania pewnych nowych pochodnych spiro-imidazoli- dyny o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R ozna¬ cza atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupe metylowa. Szczególnie korzystny jest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznaoza atom fluoru.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, polega na poddaniu zwiazku o wzorze 2, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilo¬ wa, reakcji z nadmiarem kwasu jodowodorowego. Sposób wedlug wynalazku zilustrowany jest na schemacie na rysunkach. We wzorach wystepujacych na schemacie 1 podstawnik R ma wyzej po¬ dane znaczenie• W poczatkowym etapie prooesu, 1 mol O-metoksyaoetylofenonu kondensuje sie z weglanem dwuetylowym w obeonosci zasady, takiej jak wodorek sodu, przy czym otrzymuje sie odpowied¬ ni benzoilooctan o wzorze 4. W reakcji zwiazku o wzorze 4 z weglanem amonowym i oyJankiem potasu otrzymuje sie podstawiony imidazolidynodion-2,5 o wzorze 5. W reakcji zwiazku o wzorze 5 z nadmiarem kwasu jodowodorowego nastepuje hydroliza grupy O-metoksylowej i oykli- zaoja do zwiazku o wzorze 1. Reakcje te prowadzi sie w podwyzszonych temperaturach, z ko¬ rzystna temperatura okolo 100 C. Nizsze temperatury moga byc stosowane przy odpowiednio dluzszyoh czasach reakoji. Jezeli stosuje sie korzystna temperature reakcji, to w ciagu okolo 6-8 godzin reakcja zasadniczo jest zakonczona. Po zakonczeniu, mieszanine reakcyj¬ na rozciencza sie woda i produkt odsaoza sie. Oczyszczanie moze byc przeprowadzane chroma¬ tograficznie lub przez rekrystalizacje.Wyjsciowe acetofenony moga byc wytwarzane zgodnie ze znanymi sposobami, takimi jak po¬ dane przez Grogginsa, "Unit Prooesses i n Organie Chemistry", MoGraw-Hill Book Co., Nowy Jork, 19471 str. 759-770.Z powodu istnienia kwasowego atomu wodoru w pierscieniu spiro-heterocyklicznym zwiaz¬ ków o wzorze 1 mozna wytwarzac sole tych zwiazków z dopuszczalnymi farmakologicznie katio¬ nami, stosujao znane sposoby. Tak wiec sole te mozna latwo wytwarzac przez traktowanie zwiazku o wzorze 1 wodnym roztworem odpowiedniego farmakologicznie kationu i odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obnizonym cisnieniem. Alternatywnie, roztwór w nizszym alkoholu alkilowym zwiazku o wzorze 1 miesza sie z alkoholanem potrzebnego meta¬ lu i z kolei odparowuje sie roztwór do sucha. Odpowiednimi, dopuszczalnymi farmakologicz¬ nie kationami nadajacymi sie do tych celów sa, chociaz nie wylacznie, kationy metali ziem alkalioznyoh, takie jak potasowy i sodowy, amonowy lub kationy rozpuszczalnych w wodzie aminowych soli addyoyjnych, takie jak kation nizszy alkanoiloamoniowy i inne kationy po¬ chodzace z zasadowych soli z aminami organioznymi, które sa dopuszczalne farmakologicznie, i kationy metali ziem alkalicznych, takie jak wapn i magnez.Okreslenie sole dopuszczalne farmakologicznie obejmuje zarówno kwasowe sole addycyjne i sole utworzone z odpowiednimi kationami, które opisano wyzej.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole sa uzyteczne jako in¬ hibitory enzymu reduktozy w leczeniu przewleklych powiklan wystepujacych w cukrzycy, ta¬ kich jak zacmy cukrzycowe, retinopatia i neuropatia. Termin leczenie obejmuje zarówno za¬ pobieganie jak i lagodzenie takich stanów chorobowych. Zwiazki moga byc podawane paojentom potrzebujacym leczenia róznymi konwencjonalnymi drogami podawania, takimi jak doustna, po¬ zajelitowa i zewnetrzna. Zwykle beda one podawane doustnie lub pozajelitowo w dawkach za¬ wartych w zakresie pomiedzy okolo 0,05 i 25 mg/ka wagi ciala leczonego pacjenta dziennie, korzystnie od okolo 0,1 do 10 mg/ka. Jednak w zaleznosci od stanu leczonego pacjenta moga byc stosowane pewne zmiany dawkowania. W kazdym przypadku, osoba odpowiedzialna za dawkowa¬ nie bedzie okreslala wlasciwa dawke dla indywidualnego pacjenta.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane same albo w pola¬ czeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nosnikami, w dawkach pojedynczych lub wielokrot¬ nych. Odpowiednie nosniki farmaceutyczne obejmuja obojetne, stale rozcienczalniki lub wy¬ pelniacze, jalowe roztwory wodne i roztwory w róznych rozpuszczalnikach organicznych. Kom¬ pozycje farmaceutyczne wytwarzane przez polaczenie nowych zwiazków o wzorze 1 i dopuszczal¬ nych farmakologicznie nosników podaje sie nastepnie w róznych postaciach dawek, takich jak147397 3 tabletki, proszki, kolaozyki, syropy, roztwory do wstrzykiwania i podobne. Te kompozycje farmaceutyczne mogaf w razie potrzeby, zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapa¬ chowe, wiazaoe, rozozynniki i podobne. Tak wiec w celu podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajaoe rózne rozozynniki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia oraz wraz z róznymi srodkami rozkruszajacymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, razem ze srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopirolidon, oukroza, zelatyna i akaoja. Dodatkowo, do tabletkowania sa czesto uzyteczne srodki smaruja¬ ce, takie jak stearynian magnezu, 1aurylosulfonian sodu i talk. Kompozycje stale podobnego typu moga byc równiez stosowane jako wypelniacze do miekkich i twardych, wypelnianych kap¬ sulek zelatynowych. Korzystnymi materialami do tych celów jest laktoza lub oukier mleczny i wysokoczasteczkowe glikole polietylenowe. Jezeli do podawania doustnego potrzebne sa za¬ wiesiny lub eliksiry wodne, to zawarty w nich zasadniczy skladnik aktywny moze byc polaczo¬ ny z róznymi srodkami slodzacymi lub zapachowymi, substancja barwiaca lub barwnikiem i, w razie potrzeby, ze srodkami emulgujacymi lub suspendujacymi, wraz z rozcienczalnikami, ta¬ kimi jak wodaf etanol, glikol propylenowy, glioeryna i ich polaczenia.Kompozycje farmaceutyozne zawieraja dopuszczalny w farmacji nosnik i zwiazek wybrany sposród zwiazków o wzorze 1, przy czym stosunek wagowy dopuszczalnego farmakologicznie nos¬ nika do zwiazku czynnego zawiera sie w zakresie od 1 j 4 do 20 t 1. Sposób leozenia osobni¬ ka diabetyoznego majacy na oelu zapobieganie lub lagodzenie przewleklych powiklan ocznych i neurotycznych zwiazanych z cukrzyca, polega na podawaniu osobnikowi z cukrzyca skutecznej leozniozo lub profilaktycznie ilosci zwiazku o wzorze 1.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowego zwiazku o wzorze 1 w oleju sezamowym lub w oleju z orzeszków ziemnych, w wodnym glikolu polietylenowym lub w jalowym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne moga byc w razie potrzeby odpowiednio buforowane, a cieklemu rozcienczalnikowi najpieiw nadaje sie izotonioznosc przez dodanie soli lub glukozy.Te konkretne roztwory wodne sa szczególnie przydatne do stosowania dozylnego, domiesniowe¬ go, podskórnego i dootrzewnowego. W zwiazku z tym jalowe substancje wodne sa bardzo latwo dostepne przy zastosowaniu znanych, standardowych technik, oczywistych dla fachowców.Zwiazki o wzorze 1 moga byc nie tylko stosowane z korzyscia do wytwarzania wodnych kom¬ pozycji farmaceutycznych do podawania droga pozajelitowa, co opisane powyzej, ale bardziej jeszcze do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych nadajacych sie do uzytku jako roztwory oftalmiozne. Takie roztwory oftalmiczne sa cenne glównie przy leczeniu zacm cukrzycowych przez zewnetrzne stosowanie leku. Tak wiec do leczenia zacm cukrzycowych stosuje sie zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, podajac go do oka pacjenta potrzebujacego leczenia w postaci preparatów oftalmicznych otrzymanych zgodnie z konwencjonalna praktyka farmaceu¬ tyczna, patrz na przyklad MRemington's Pharmaceutical Sciences", wydanie 15, strony 1488 do 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Preparaty oftalmiczne beda zawieraly zwiazek o wzorze 1 lub 2 lub jego dopuszczalna farmakologicznie sól o stezeniu z okolo 0,01 do oko¬ lo 1% wagowych, korzystnie od okolo 0,05 d° okolo 0,5flL wagowych w dopuszczalnym farmakolo¬ gicznie roztworze, zawiesinie lub masci. Naturalnie beda zdarzaly sie pewne zmiany steze¬ nia, w zaleznosci od konkretnego, uzytego zwiazku, stanu leczonego pacjenta i podobnych ozynników. Preparat oftalmiozny bedzie mial korzystnie postac jalowego roztworu wodnego, zawierajacego, w razie potrzeby, dodatkowe skladniki, na przyklad srodki konserwujace, bu¬ fory, srodki tonizujaoe, przeciwutleniacze i stabilizatory, niejonowe srodki zwilzajace lub klarujace, srodki podwyzszajace lepkosc i podobne. Odpowiednimi srodkami konserwujacy¬ mi sa chlorek benzalkoniowyt chlorek benzetoniowy, chlorobutanol, timerazol i podobne. Od¬ powiednie bufory obejmuja kwas borowy, wodoroweglan sodu i potasu, boran sodowy i potaso¬ wy, weglan sodowy i potasowy, octan sodu, wodorofosforan sodu i podobne, w ilosciach odpo¬ wiednich do utrzymania pH pomiedzy okolo 6 18, korzystnie pomiedzy okolo 7 i 7,5. Odpo¬ wiednimi srodkami tonizujacymi sa dekstran 40, dekstran 70, dekstroza, gliceryna, chlorek potasu, glikol propylenowy, chlorek sodu i podobne, tak zeby równowaznik chlorku sodu w roztworze oftalmioznym byl w zakresie 0f9 plus lub minus 0,C£ •a 147 397 Odpowiednimi przeciwutleniaozami i stabilizatorami sa wodorosiarczyn sodu, pirosiar- czyn sodu, pirosiarczyn sodu, tiosiarozyn sodu, tiomocznik i podobne. Odpowiednimi srodka¬ mi zwilzajacymi i klarujacymi sa polisorbat 80, polisorbat 20, poloksamer 282 i tyloksapol.Odpowiednimi srodkami podwyzszajacymi lepkosrc sa dekstran 40f dekstran 70, zelatyna, gli¬ ceryna, hydroksyetyloceluloza, hydroksymetylopropyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, petrolatum, glokol polietylenowy, alkohol poliwinylowa', poliwinylopirolidon, karboksymety- looeluloza i podobne. Preparat oftalmiczny podaje sie zewnetrznie do oka pacjenta wymaga¬ jacego leczenia konwencjonalnymi sposobami, na przyklad w postaci kropli lub kapieli do oozu w roztworze oftalmicznym.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków do leczenia przewleklyoh powiklan cukrzyoowych moze byc okreslona w wielu standardowych badaniach bio¬ logicznych i farmakologicznych. Odpowiednie testy obejmuja (1) pomiar ich zdolnosci do in- hibitowania aktywnosci enzymatycznej izolowanej reduktozy aldozowej, (2) pomiar ioh zdol¬ nosci do obnizania lub inhibitowania nagromadzania sie sorbitu w nerwie kulszowym i w so¬ czewkach ostro streptozotooynizowanych, czyli cukrzycowyoh szczurów, (3) pomiar ioh zdol¬ nosci od odwrócenia juz podwyzszonych poziomów sorbitu w nerwie kulszowym i w soczewkaoh szczurów z przewlekla cukrzyca wywolana streptozotocyna, (4) pomiar ich zdolnosci do zapo¬ biegania lub inhibitowania tworzenia sie galaktytu w soczewkach szczurów z ostra galakto- senia, (5) pomiar ioh zdolnosci do opózniania tworzenia sie zacmy i ograniczania surowosci nieprzezroczystosoi soczewek szozurów z przewlekla galaktosemia, (6) pomiar ich zdolnosoi do zapobiegania nagromadzaniu sie sorbitu i tworzeniu sie zacmy w izolowanych soczewkach szczurów inkubowanych z glukoza i (7) pomiar ioh zdolnosci do obnizania juz podwyzszonego poziomu sorbitu w izolowanych soczewkach szczurzych inkubowanych z glukoza.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady. Widmo protonowego rezonansu jadrowego (MR) bylo mierzone przy 60 MHz (o ile nie zaznaczono inaczej) dla roztworów w perdeuterodimetylosulfotlenku (DMSO-dg) a polozenia pików wyrazano w czesciach na milion (ppm) w dól od pola tetrametylosilanu. Ksztalty piku oznaczano jako s - singlet, d - du¬ blet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet i b - szeroki.Przyklad I. Spiro/chromano-4,4#-imidazolidyno/-2,2',5'-trion A. O-metoksybenzoilooctan etylu Do zawiesiny 7,7 g (0,32 mola) wolnego od oleju wodorku sodu w 200 ml zimnego (0°C) tetrahydrofuranu zawierajacego 72,6 g (0,61 mola) weglanu dwuetylu dodano kroplami, w at¬ mosferze azotu, 14 g (0,29 mola) O-metoksyacetofenonu w 200 ml tetrahydrofuranu. Po zakon¬ czeniu dodawania calosc mieszano 2 godziny w temperaturze 0°C. Mieszanine reakcyjna ochlo¬ dzono, wylano do 1Q% roztworu kwasu solnego i ekstrahowano eterem. Polaczone wyciagi prze¬ myto solanka i woda, suszono siarczanem magnezu i zatezono w prózni, otrzymujao 36 g.B. 4-/0-metokgyfenylo/-4-/karboetoksymetylo/imidazolidyno-2,5-dion Mieszanine 36 g (0,16 mola) O-metoksybenzoiloootanu etylu, 21 g (0,32 mola) cyjanku po¬ tasu i 65 g (0,67 mola) weglanu amonu w 700 ml 30% wodnego etanolu ogrzewano 5 dni w tempe¬ raturze 60 C. Mieszanine reakcyjna oohlodzono i ostroznie zakwaszono 1n kwasem solnym. Eta¬ nol usunieto w prózni i otrzymane olala .stale odsaozono, przemyto woda, metanolem i eterem etylowym i suszono, otrzymujac 11 g produktu.C. Spiro/chromano-4 f4 '-imidazolidyno/-2f2*, 5'-trion 4-/0-metoksyfenylo/-^-/karboetoksymetylo/imidazolidyno-2,5-dion (5,0 g, 0,017 mola) do¬ dano do 30 ml 57% kwasu jodowodorowego i ogrzewano 7 godzin w temperaturze 100°C. Mieszani¬ ne reakcyjna ochlodzono i wylano do wody. Ciala stale odsaczono, przemyto woda i suszono.Rekrystalizacja z metanolu dala 1,3 g produktu, t.t. 273 - 276°C (rozklad).Analiza: obliczono dla C^HgO^Ngt C 56f9t H 3,5 N 12,1 znaleziono C 56,2 H 3t7 N 11,8.Widmo KMR (D6DMS0) wykazalo absorpcje przy 11#1 (os, 1H), 8,7 (s, 1H) 7,51-7,17 (m, *H) i 3,26 (AB, q, 2H, J = 16 i 14) ppm.W podobny sposób, wychodzac z 2-metoksy-5-metyloaoetofenonu i postepujac wedlug przykladu IA-IC otrzymuje sie 6-metylospiro/chromano-4,4'-imidazolidyno/-2,2',5'-trion.147 397 5 Przyklad II. 6-Fluorospiro/chromano-4,4'-imidazolidyno/-2,2',5'-trion A. 2-Metoksy-5-fluorobenzoilooctan etylu Do zawiesiny 4,35 g (0,18 mola) wolnego od oleju wodorku sodu w 100 ml zimnego tetrahy- drofuranu dodano w atmosferze azotu 40 g (0,34 mola) weglanu dwuetylu a nastepnie kroplami dodano (0,18 mola) 2-metoksy-5-fluoroacetofenonu w 150 ml tego samego rozpuszczalnika. Ca¬ losc mieszano 1 godzine a nastepnie ogrzewano, 4 godziny w temperaturze 60 C. Mieszanine ochlodzono, wylano do 10% kwasu solnego i ekstrahowano eterem etylowym. Wyciagi organiczne polaczono i produkt ekstrahowano roztworem wodorotlenku potasu. Faze zasadowa oddzielono, zakwaszono 12N kwasem solnym i ekstrahowano eterem. Wyciagi przemyto woda i roztworem wodo¬ roweglanu sodu, suszono siarczanem magnezu i odparowano do postaci oleju, otrzymujac 16,3 g (wydajnosc 38%) • B. Zl-/2'-Metoksy-5'-fluorofenylo/-4-/karboetoksymetylo/imidazolidyno-2,5-<3i0n W podobny sposób do opisanego w przykladzie III 16,3 g (0,068 mola) 2-metoksy-fluoro- benzoiloootanu etylu, poddano reakcji z 8,8 g (0,136 mola) cyjanku potasu i 26,1 g (0,272 mo¬ la) weglanu amonu w 350 ml wodnego etanolu otrzymujac po ogrzewaniu przez 4 dni w tempera¬ turze 60°C 4,0 g (wydajnosc 20%) produktu.C. 6-^Pluoroepiro/ohromano-^,4*-imidazolidyno/-2,2',5'-trion Wychodzac z 4,0 g (0,23 mola) 4-/2#-metoksy-5#-fluorofenylo-4-/karboetoksymetylo/imida- zolidyno-2,5-dionu i 50 ml 50% kwasu jodowodorowego i stosujac postepowanie z przykladu IC otrzymano 1,7 g (wydajnosc 53% produktu, t.t. 298 - 300°C (rozklad).Analiza: obliczono dla ^^^nO^S^i C 52,8 H ,3,0 H 11,2 znaleziono: C 52,4 H 2,8 N 11,0.Widmo NMR (D6DMS0) wykazalo przy 11,15 (bs, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,38 - 7f24 (m, 2H), 7,17 (d, d, 1H, J = 3 i 10) i 3,28 (AB, q, 2H, J = 16 i 15) ppm.Przyklad III. 6-Chlorospiro/chromano-4,4#-imidazolidyno/-2,2#,5'-trion A. 2-Metoksy-5-chlorobenzoilooctan etylu W podobny sposób do opisanego w przykladach IA - HA 25,5 g (0,14 mola) 2-^etoksy- -5-chloroaoetofenonu, poddano reakcji z 6,7 g (0,14 mola) wodorku sodu i 33 g (0,28 mola) weglanu dwuetylu otrzymujac po obróboe 12,5 g (wydajnosc 35%) produktu w postaci zóltego oleju.B. 4-/2'-Metoksy-5'-chlorofenylo/-4-/karboetoksymetylo/-imidazolidyno-2,5-dion Wychodzac z 12,5 g (0,049 mola) 2-metoksy-5-chlorobenzoilooetanu etylu, 6,5 g (0,095 m°- la) oyjanku potasu i 18,7 g (0,193 mola) weglanu amonu i postepujac wedlug przykladu Ilb otrzymano 4,0 g (wydajnosc 25%) produktu w postaci brazowego ciala stalego.C. 6-Chlorospiro/chromano-4,4'-imidazolidyno/-2,2'-5'-trion Roztwór 4,0 g (0,0122 mola) 4-/2'-metoksy-5'-chlorofenylo/-4-Aarboetoksymetylo/imida- zolidyno-2,5-<3ionu w 40 ml 53% kwasu jodowodorowego ogrzewano 4 godziny w temperaturze 115°C.Mieszanine reakoyjna ochlodzono, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Polaczone wy¬ ciagi przemyto roztworem wodoroweglanu sodu, woda i solanka, suszono siarczanem magnezu i odparowano w prózni do sucha. Pozostalosc chromatografowano stosujao jako eluent octan ety- lu-heksan (1:1, obj/obj) i otrzymano 106 mg produktu w postaci slabo polarnej substancji, t.t. 289 - 290°C (rozklad).Widmo NMR (DgDMSO) wykazalo absorpcje przy 11,19 (bs, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,54 (d, d, 1K, J = 2 i 8), 7,34 (d, 1H, J = 2), 7,27 (d, 1H, J = 8) i 3,3 (AB, 2H, J = 16 i 14) ppm.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych spiro-imidazolidyny o wzorze 1, w którym R*1 oz- naoza atom wodoru, fluoru lub ohloru, albo grupe metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa a R*1 ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakoji z nadmiarem kwasu jodowodorowego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R^ oznacza grupe etylowa, w temperaturze 100°C.147 397 Wzór} R' CH£02R' OCH3 WzOr Z CO(OC2Hs)e NaH HJ R' Schemat r! 0 yo^fO{:^5 ochj Wzor 4 O y-NH HN C -O Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400zl ' PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL