JPS6144891A - 糖尿病合併症の治療用のスピローイミダゾロン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明に、糖尿病性白内障、網膜症および神経病のよう
な砧尿病力１ら起こる一定の慢性合併症の治療に有用な
新規なスピロ−イミダシロン類、およびこのような化合
物全含有する薬剤組成物に関する。

従来の技術 過去に、より有効な経口抗糖尿病薬を得るために多くの
試みがなされて来た。一般にこうした努力には、新規な
有機化合物（特にスルホニル尿素類）の合成、および経
口投与された時それらが実質的に崩糖値會低下させる能
力の測定が含１れていた。しかしながら、有機化合物類
が、糖尿病性白内障、神経病および網膜症のような糖尿
病の慢性合併症を予防しあるいは軽減する効果について
はほとんど知られていない。米国特許第３．８２１．３
８３号にはＬ３−ジオキソ−ＩＨ−ベンズ〔ｄμ〕イソ
キノリン−２（３Ｈ）−酢酸およびその誘導体のような
アルド−ス還元酵素阻害剤が、このような状態の治療に
有用であることが記載されている。米国特許第４．１１
７．２３０号テハ、アルド−ス還元酵素阻害剤として糖
尿病の合併症の治療に一定のヒダントイン類を使用する
ことが示されている。このようなアルドース還元酵素阻
害剤は、ヒトおよびその他の動物においてグルコースお
よびガラクトースのようなアルドース類のソルビトール
およびガラクチトールのような相当するポリオール類へ
の還元を調節するための主要因となっている酵素である
アルドース還元酵素の活性を阻害することによシ作用す
る。このようにして、ガラクトース血症患者の水晶体に
おける望ましくないガラクチトールの蓄積および多くの
糖尿病患者の水晶体は、末梢神経索および腎臓における
望ましくないソルビトールの蓄積が予防されあるいは減
少させられる。したがって、当技術分野では、眼の水晶
体中にポリオール類が存在することによシ、付随する水
晶体の透明度の損失とともに白内障が形成されることが
公知であるので、このような化合物は、眼の性質に関、
するものを含む一定の慢性糖尿病合併症４１整するため
のアルド−ス還元酵素１２１１害剤として治療上有用で
ある。

カール（ｃａｒｒ）外は米国特許第３９８へ８８８号に
、一定のスビロアルカノンーイミ）知およびその鎮静剤
としての用途を示している。ヨーロッパ特許出願公表１
ｈ号第００６５３９２号には、一定のスピロ−こはく酸
イミド誘導体およびそれらのアルド−ス還元酵素阻害剤
としての用途が示されている。

米国４ｒ’ｙ許第４１２７．６６５号に、ヤージエス（
ＳａｒεｅＢ）外は、一定のチオフェンスピロ−イミダ
ゾリジンジオン類がアルド−ス還元酵素阻害剤として有
用であることケ記載している。

発明の解決しようとする問題点 本発明の化合物は、式 のスピロ−イミダシロン類またはその薬学的に受容でき
る塩である。式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｙは水
素、ノーロゲンまたは炭素原子１−４個を有するアルキ
ル基であシ、そしてＲは水素、メチル基またはエチル基
である。

好ましい化合物は、Ｒが水素またはメチル基であり、Ｙ
が水素であってＸが硫黄である化合物である。

ここで特許請求した化合物の、光学的に活性な異性体の
混合物および一部または完全に光学分割された異性体類
、はともに本発明の範囲内にある。

また、薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤およ
び式Ｉの化合物よυ成る薬剤組成物も本発明に含まれる
。本発明はさらに有効量の式Ｉの化合物を患者に投与す
ることよシ成る、糖尿病に伴なう合併症に対する糖尿病
患者の治療法をも包含する。

式Ｉのスピロ化合物の番号系は下記の通シである。

Ｕ 本化合物ハ、スピロ〔ベンゾ〔ｂ〕−チオフェン（Ｘ−
８）またＵ７う７（Ｘ＝Ｏ）−７（６Ｈ）。

４′−イミダゾリジン）　−２７，５／ニジオン−２−
Ｙ−５−Ｆｌ−４−オン類である。

問題を解決するだめの手段 式Ｉの化合物は、後に記載する合成経路に従って製造す
ることができる。

式■のアルデヒドを、もしＲがメチル基またはエチル基
であるならば、温度範囲的０ないし６０℃（好ｔしくは
約３５℃）で、ジメチルホルムアミドのようなプロトン
非供与性極性有機溶媒中で、シアン化ナトリウムまたは
カリウムのようなアルカリ金属シアン化物（好ましくは
シアン化ナトリウム）の存在において、各々１−メチル
−捷たは１−エチル−シアンエチレンと反応させて、式
■の縮合生成物全書る。Ｙが水素であり、Ｒが水素であ
る式■の化合物は公知である。

式■のシアン基金、約６０℃ないし溶媒の還流温度で、
強鉱酸水溶液（例えば還流蟻酸中の塩酸）中で加水分解
すると相当する式■のカルボン酸が得られる。

別法として式■の化合物は、式■の化合物を製造するた
めに使用したのと同じ条件を用いて式■の化合物を、ア
ルキル基が１−７個の炭素原子を有しているアクリル酸
、メタクリル酸またはエタクリル酸のアルキルエステル
と縮合させることによシ製造することができる。こうし
て得られる縮合生成物を、ｐＨ約９ないし１２、約Ｏな
いし６０℃、好ましくは約２５℃、で水酸化す）　ＩＪ
ウムまたは水酸化アンモニウムのような塩基水溶液を用
いて（例えばテトラヒドロフラン水溶液中の０、ＩＮ水
酸化ナトリウム）加水分解する。この方法は、酸に敏感
な化合物について用いることができる。

水溶液のような水性溶液の形の式■の化合物を炭酸アン
モニウムおよびシアン化カリウムのようなアルカリ金属
シアン化物とともに約５０ないし１００’Ｃ，好捷しく
は約７０℃、に加熱すると、式■のイミダゾリトンが得
られる。

所望の式Ｉの化合物は、反応に不活性な溶媒中、約０℃
から溶媒の還流温度までの温度で式Ｖの化合物を酸触媒
閉環することにより得られる。熱濃硫酸またはポリリン
酸のような酸ヲ使用することができる。硫酸を用いると
きけ、温度範囲的５０から９０℃、好ましくは約７０℃
、を用いることができる。ベンゼンまたはトルエンのよ
うな反応に不活性な溶媒中の三塩化アルミニウムまたは
四塩化チタンのようなルイス酸は、Ｙ置換基の性質によ
シ約Ｏ℃と溶媒の還流温度の間の温度範囲で使用するこ
とができる。

合成経路 ｉｔ　　　　　　　ｌ［ｉ ↓ ジアステレオマーは、イソプロノミノールのような適商
な溶媒を用いた再結晶、寸たは、例えばインプロパノ−
ルージエチルエーテルのようなアルコール−エーテル溶
媒を用いた研和、のような当技術分野で公知の方法によ
シ分離することができる。用語″′Ｒθ１″および−ｒ
は各々、２つの光学活性エナンチすマーの１：１ラセミ
混合物を意味している。

式Ｉの化合物のスピロ複素環中の酸性水素伸子のため、
薬学的に受容できる陽イオンを用いて常法によって塩を
形成することができる。すなわち。

これらの塩をよ、式Ｉの化合物ケ、所望の薬学的に受容
できる陽イオンを有する塩基の水溶液で処理し、こうし
て得られる溶液奮、好ましくは減圧下で、蒸発乾固する
ことにより容易に製造することができる。別法として式
Ｉの化合物の低級アルキルアルコール溶液ヲ、所望の陽
イオンのアルコキシドと混合し、生ずる溶液を続いて蒸
発乾固してもよい。この目的に適する薬学的に受容でき
る陽イオンには、カリウムおよびナトリウムのようなア
ルカリ金属陽イオン、カルシウムおよびマグネシウムの
ようなアルカリ土類金属陽イオン、アンモニウム、低級
アルカノール−アンモニウムおよび水溶性アミン付加塩
を形成する薬学的に受容できる有機アミンから誘導され
るその他の陽イオンがあるが、これらに限定されるもの
ではない。

Ｙがハロゲンであるとき、ハロゲンは弗素、塩素、臭素
捷たは沃素であることができる。

薬学的に受容できる塩は投与されたとき受容できない不
利な反応をひき起こさないものである。

作用 弐Ｉの新規化合物および薬学的に受容できるその塩は、
糖尿病性白内障、網膜症および神経病のような糖尿病の
慢性合併症の治療においてアルド−ス還元酵素の阻害剤
として有用である。特許請求の範囲およびこの明細書で
用いるとき、治療は、こうした状態の予防と軽減との両
方を含むこと全意味している。本化合物は、経口的、非
経口的および局所的な投与を含む種々の一般的な投与経
路によって治療を要する患者に投与することができる。

一般に、これらの化合物は、１日に約０．０５ないし２
５１ｎｇ／）Ｉ！治療される患者の体重、好ましくは１
日に約０．１ないし１０ｗｇ／ｋｌ？、という投与量で
経口的または非経口的に投与されるであろう。

しかしながら、治療される患者の事件によって多少の用
量の変化が必然的に起こってくるであろう。

どちらにしても、投与に責任のある人が個々の患者に適
した用量を決定するであろう。

本発明の新規化合物は、単独でまたは薬学的に受容でき
るキャリヤーと組み合わせて単一または複数用量のどち
らかで投与することができる。適する製薬用キャリヤー
には、不活性な固体希釈剤または賦形薬、無菌の水溶液
および種々の有機溶媒が含まれる。式Ｉの新規化合物お
よび薬学的に受容できるキャリヤーを組み合おせること
によって形成した薬剤組成物は、次に、錠剤、散剤、ロ
ゼンジ剤、シロップ剤、注射液およびこれに類似のもの
、のような種々の剤形で簡単に投与される。

これらの薬剤組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、
賦形剤およびこれに類するもののような付加成分を含有
することができる。こうして、経口投与のためには、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび陽酸カルシウ
ムのような種々の賦形剤全含有する錠剤を、でん粉、ア
ルギン酸および一定の複合珪酸塩のような種々の崩解剤
、ならびにポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよ
びアラビアゴムのような結合剤とともに使用することか
できる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤が錠剤化のた
めにはしばしば有用である。同様の型の固体組成物は、
軟質および硬質の充てんされたゼラチンカプセル中の充
てん剤として使用することもできる。このために好まし
い物質には、乳糖および高分子量のポリエチレングリコ
ール類がある。経口投与用に水性懸濁液またはエリキシ
ルが望ましいときは、その中の必須活性成分を、種々の
甘味または香味剤、着色剤または染料および所望々らば
乳化剤または懸濁剤、ならびに、水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組
み合わせ物のような希釈剤、と組み合わせることができ
る。

非経口投与用には、ごま油または落花生油、プロピレン
グリコール水溶液中の式Ｉの新規化合物の溶液、または
式Ｉの新規化合物の無菌水溶液、全開いることができる
。このような水溶液は、必要ならば適当に緩衝化すべき
であシ、液体希釈剤は最初に、十分な塩またはグルコー
スで等張にすべきである。これらの特定の水溶液は、特
に、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適する。

これに関しては、使用する無菌の水性媒質はすべて当技
術分野に習熟した人々には公知の標準技術によって容易
に得ることができる。

式１の化合物は上述のような非経口投与用の水性薬剤組
成物の製造に有利に使用することができるばかシでなく
、さらに特定的には、点眼溶液としての使用に適する薬
剤組成物の製造にも使用することができる。このような
点眼溶液は局所投与による糖尿病性白内障の治療に主に
有用であって、この方法でのこのような状態の治療は、
本発明の好ましい具体化である。従って、糖尿病性白内
障の治療のためには、本発明の化合物を、通常の製薬法
に従って製造した点眼製剤の形で、治療の必要な患者の
眼に投与する。この通常の製薬法については例えば［レ
ミングトンズ・ファーマシューテイカル・サイエンシー
ズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｏ　ｓ　　Ｐｈａｒ−ｍａｃｅｕ
ｔｉｃａＩＳｃｉｅｎｃｅｓ　）　Ｊ第１５版、第１４
８８−１５０１ベージ〔ペンシルバニア州、イーストン
市、マツクΦパブリジング社（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇＣｊｏ　、　）　）を参照されたい。この点眼
製剤には、薬学的に受容できる溶液、懸濁液または軟膏
中に、式Ｉの化合物または薬学的に受容できるその塩を
重量で約００１ないし約１憾、好ましくは約０．０５な
いし約０．５　％の濃度で含有するであろう。使用する
特定の化合物、治療をうける患者の条件およびこれに類
することによって濃度の多少の変化は必然的に起こるで
あろうし、治療責任者が個々の患者に醋適な濃度を決定
するであろう。この点眼製剤は、好ましくは、所望なら
ば付加成分（例えば防腐剤、緩衝剤、等張化剤、酸化防
止剤および安定剤、非イオン性湿潤剤または清澄剤、粘
度上昇剤およびこれに類するもの）を含む無菌水溶液の
形をとっているであろう。適当な防腐剤としては、塩化
ベンズアルコニウム、塩化ペンゼソニウム、クロルブタ
ノール、チメロサルおよびこれに類するものがある。適
当な緩衝剤としては、ｐＨ全約６と８との間、好ましく
は約７と７５との間に保持するのに十分な量の、硼酸、
重炭酸ナトリウムおよびカリウム、硼酸ナトリウムおよ
びカリウム、炭酸ナトリウムおよびカリウム、酢酸ナト
リウム、第一燐酸ナトリウムおよびこれに類するもの、
がある。適当な等張化剤は、その点眼溶液の塩化ナトリ
ウム当量が０．９プラスまたはマイナス０．２係の範囲
内であるような、デキストラン４０、デキストラン７０
．デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピ
レングリコール、塩化ナトリウムおよびこれに類するも
のである。

適する酸化防止剤および安定剤は重亜硫酸ナトリウム、
異性重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ
尿素およびこれに類するものである。

適する湿潤および清澄剤としてはポリソルベート８０、
ポリンルは一ト２０、ポロキザマ−２８２およびチロキ
サポールがある。適当な粘度上昇剤はデキストラン４０
、デキストラン７０、ゼラチン、クリセリン、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒト９０キシメチルプロピルセル
ロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリ
エチレンクリコール、ｒｙ＋）ヒニルアルコール、ホリ
ヒニルピロリドン、カルボキンメチルセルロースおよび
これに類するものである。本点眼製剤は常法により（例
えば摘部の形で、または眼をこの点眼溶液中で洗うこと
により）、治療を要する患者の眼に局所にに投与される
であろう。

慢性の糖尿病合併症の制御剤としての本発明の化合物の
活性は、多くの標準的な生物学的または薬椹学的試晴ｉ
により決定することができる。これに適する試験として
は、（１）その１、単離したアルド−ス還元酵素の酵素
活性全阻害する能力の測定；（２）その、急性ストレゾ
トゾトシン処理（すなわち糖尿病の）ラットの坐骨神経
および水晶体におけるソルビトールの蓄積を減少させる
か捷たは阻害する能力の測定；（３）その、慢性のスト
レプトシトシンに誘発された糖尿病ラットの坐骨神経お
よび水晶体においてすでに高められたソルビトール水準
全逆転きせる能力の測定；（４）その、急性ガラクトー
ス面症のラットの水晶体におけるガラクチイトール形成
を予防または阻害する能力の測定；（５）その、慢性ガ
ラクトース血症のラットにおいて白内障の形成を遅らせ
水晶体の乳白度を下げる能力の測定；（６）その、グル
コースで培養１．た単離したラットの水晶体におけるソ
ルビトールの蓄積および白内障の形成を予防する能力の
測定；フ・よび（７）その、グルコースで培養した単離
畑几だラットの水晶体におけるすでに高められたソルビ
トール水準を低下させる能力の測定；がある。

下記の実施例によシ木兄明全さらに具体的に説明する。

しかしながら、本発明がこれらの実施例の特定の細部に
限定されるものではないことは理解されるであろう。プ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＥ（）ｉ、ベルデユ
ーテロジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−δ６）中の溶
液について２５０　ＭＨｚ（他に指示がない限シ）で測
定し、ピークの位置をテトラメチルシランから低磁場側
へのパーツ・パー・ミリオン（Ｐ、）で示している。ピ
ークの形は次のように表示する二〇、単一線；ｄ、二重
線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、ブロー
ド；非常に、■ 実施例 １．３．！７（５，１ミリモル）の４−イミダゾリジン
プロピオン酸４−（２−チェニル）−Ｚ５−：）オキソ
’（ｃ　１３　ｍｌの濃硫酸と合わせて、７０℃で４時
間かくはんした。この反応物を冷却し、氷で反応停止て
せた。こりして形成された灰褐色の固体全濾過によって
集め、水で洗浄し、真空で部分乾燥させた。この固体物
質を酢酸エチルと水とのｉ南に分配させ、水性層を酢酸
エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル層を水で逆洗し
た徒、珪藻上博過助剤と混合した活性炭を用いてスラリ
ー化し、次に、濾過を行なって透明な酢酸エチル溶液ヲ
得た。

この溶液を真空濃縮して白色の泡沫を得た。ジエチルエ
ーテルで研和することによりこの泡沫から白色固体全形
成させ、これを濾過によって集め、ジエチルエーテルで
洗浄し、１１０℃で真空乾燥させると、１００■のスピ
ロ−〔ベンゾ〔ｂ］チオフェン−７（６Ｈ）、４′−イ
ミダゾリジン）　−ｔ）Ｚ　５／　−ジオｙ　−５８−
４−オｙカイ！Ｊ　ラｈｆｃ。ＮＭＦ（（ＤＭＳＯ−δ
６）；δ１１．２（ｖｂ　　ｅ、ＩＨ）、　８．８９（
ｓ、　ＩＨ）。

７．６５（ｄ、　１）（）、　７．３５（ｄ、　ＩＨ）
、　２Ｊ１５−３．０５（ｍ、ＩＨ）、および２３−２
．７　（ｍ、　３Ｈ）　Ｐ。

分析　Ｃ０゜Ｈ３Ｎ２０３Ｓとしての計算値：Ｃ，５（
＋８４；Ｈ，３４１；　　Ｎ、　１１８６．実測値：Ｃ
，５１１４；Ｈ，３，７６；　　Ｎ、　１１．２３ １．３６Ｎ（５，０ミリモル）の４−イミダゾリジンゾ
ロピオン酸アルファーメチル−４−（２−チェニル）２
５−Ｎ）オキソｋ１４−の濃硫酸と合わせて、７０℃で
４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、氷で
反応停止なせ、生ずる灰褐色固体を濾過によって集めて
水で洗浄し、空気乾燥させた。粗製の固体を水と酢酸エ
チルとの間に分配させた。水性層を酢酸エチルで洗浄し
、合わせた酢酸エチル層を水で逆洗してから、珪藻土−
過助剤と混ぜ合わせた活性炭でスラリー化し、濾影した
。透明な酢酸エチル溶液の濾液を真空濃縮して白色固体
＋ｔＳだ。ジエチルエーテルで研和すると白色固体が得
られたので、これを濾過によって集め、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、１１０℃で２０時間真空乾燥させて、０．
４０ｇのスピロ〔はンゾ（ｂｌチオフェン−７（６Ｈ）
、４’−イミダゾリジンシー２′１５′−ジオン−５−
メチル−４−オン：融一点２分解を伴ない２２６−２２
８℃、を得た。ＮＭＲ・（ＤＭＳＯ−δ６）は２つのジ
アステレオマーが８７：１３の比率で存在することを示
した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：δ１１．１５（ｖｂ　　ｅ
、ＩＨ）、９．０４（日、　　０．１３ＸＩＨ）、　　
８．８５（日、　　０．８７Ｘ１）１）、　７．６８（
ｄ。

０．１３Ｘ１）１）、　７．６４（ｃｌ、　０．８７Ｘ
ＩＨ）、　７．３５（ｄ、　０．８７ｘｌＨ）、　７，
３２（ａ、０．１３ＸＩＨ）、３．２５（ｍ、０．８７
ＸＩＨ）。

３．０（ｍ、０．１３ＸＩＨ）、２．１５−２．６５（
ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、　０．１３ｘｌＨ）、およ
び１．１５（（１，０，８７ＸＩＨ）兜分析　Ｏ□□Ｈ
１ｏＮ２０３Ｓとしての計算値：０、５２．７９；　　
Ｈ，４，０３；、Ｎ、　１１．１９実測値：　（３，５
２，６７；　　Ｈ，４，１９；　　Ｎ、　１０．７９製
造例Ａ ２．３１１２．５ミリモル）の２−チェニルブタン酸−
ガンマ−オキソｆ、３０ｒｔｔｌの水中の炭酸アンモニ
ウム６．０ｇ（６２，５ミリモル）およびシアン化カリ
ウム１．６３．９（２５ミリモル）と合わせて、７０℃
で２４時間かくはんした。この反応物を２５℃まで冷却
して、濃塩酸１０１１Ｌｌの滴加によって酸性化した。

淡褐色の固体が形成されるのでこれｔｌｌ過によって集
め、水で洗浄して、６０−℃で真空乾燥させると、１．
４Ｉ！の４−イミダゾリジン−プロピオン酸４−（２−
チェニル）−２５−ジオキソ：融点１７６−１７８℃、
が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　：δ１０．５６（ｖｂ　
　ｅ、　ＩＨ）。

８．４５（Ｅ！、　ＩＨ）、　７．４６−７．７（ｍ、
　ＩＨ）、　６．９３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、および
２．０−２．４６　（ｍ、　４Ｈ）ｌｌ１ｍ２−チェニ
ルブタン酸アルファーメチル−ガンマ−オキソ２．３，
９（１１，６ミリモル）を、水３０ｄ中の炭肩アンモニ
ウム５．７７９＜６０ミリモル）およびシアン化カリウ
ム１．５６　ｇ（２４ミリモル）と合わせて、７０℃で
４８時間加熱した。追加の炭酸アンモニウム１．１５１
１２ミリモル）を加えて、さらに２４時間加熱を続けた
。反応物を０℃まで冷却し、濃塩酸を用いて酸性化した
。形成さゴｔた淡褐色固体を濾過によって集め、水で洗
浄し、真空炉中で６０時間乾燥させると、少量の出発物
質（薄層クロマトグラフィーによシ示された）全含有す
る４−イミダゾリジンプロピオン酸アルファーメチル−
４−（２−チェニル）２５−ジオキソ：融点２０５−２
０８℃、が１４８ｇが得られた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ
６）は比率８３：１７の２つのジアステレオマーの混合
物を示した：δ１１．３３（ｖｂ　　１３．ＩＨ）、９
．１３（ｓ、０．８３ｘｔＨ）。

８．５３（ｓ、０．１７ｘｌＨ）、７．８７（ｄ、０．
１７ＸＩＨ）。

７．４０（ａ、０．８３ｘｌＨ）、６８２−７．１（ｍ
、、２Ｈ）、１．８３−２．６（１（ち３Ｈ）、および
０．９３−１．３３（ち３Ｈ）ｐｉｎ製造例Ｃ ４，８８＃（２９，５ミリモル）の２−チェニルブチロ
ニトリル−ガンマ−オキソを、２５罰のＩＨＪ酸および
２５ｍ１？の濃＠酸と合わせて、２時間還流温度に加熱
した５反応混合物を２５℃まで冷却して、水酸化ナトリ
ウムを用いて強塩基性（ｐＨ＝１３）にし、酢酸エチル
で洗浄した。こうして生ずる赤色の塩基水溶液を冷却し
て、濃ｍＭ’ｃ用いて酸性化してＴ）Ｈ２とした。こう
して得た赤みがかった固体’ｌ！過によって集めて、４
０℃で真空乾燥させて、２４７ｇの２−チェニルブタン
酸−ｌアンマー４キソ：　融点、分１！ｌ’１．　ｋ伴
ない１０６−１０８℃、ケ１すだ。ＮＮＩＩＲ（ＤＭｂ
Ｏ−ｒ１６　）　：δ７．９６（ｄ、　２Ｈ）、　７．
１３（ｔ、　ＩＨ）、　３．（１−３，３３（ｍ。

２Ｈ）、　２３７−２．７３（ｍ、　２Ｈ）ＬＴＭＩ６
、７５　、’７　（３７，７ミリモル）の２−チェニル
ブチロニトリル−アルファーメチル−ガンマ−オキソ（
ｒ、２５罰の濃塩酸および２５ｄの純粋な蟻酸と合わせ
て、２時間、還流温度に加熱した。反応混合物を冷却し
、水噴化ナトリウムを用いて塩基性（ｐＨ＝１３）にし
た。この反応中の暗赤色の大部分は酢酸エチルで洗浄す
ることによって除去された。水性層ｋ　Ｏ’Ｃまで冷却
して、濃塩酸を用いてｐＨ１とした。放置すると赤色固
体が形成され、これを諸〕ｌ侃′Ｃよって集めて、４０
℃で一夜真空乾燥させると、２．３９．９の２−チェニ
ルブタン酸アルファーメチル−ｈンマーオキソ：融点２
分解を伴ない１０８−１．１０℃、が得られた。

ＮＭＦ（ＤＭＳＯ−δ６）：δ７．９８（ｄ、２Ｈ）、
７．１７（ｔ。

１）（）、　２．６３−３．６３（ｔｌｌ、　３Ｈ）、
および１．１３（ｃｌ、　３ｌ−１）ｐ１刑。

マーオキソ ２．４５．９（０，０５モル）のシアン化ナトリウムを
３５℃で５０ｍ／のジメチルホルムアミド中でスラリー
化させた。５０ｄのジメチルホルムアミド中の１１．２
　ｊｌ　（〔１，１０モル）の２−チオフェンカルボキ
シアルデヒドの浴液全２０分以上かけて滴加した。３５
℃でさらに４０分間かくはんした後、２０ｍ１のジメチ
ルホルノ、アミド中の５．０　！！（０，０７５モル）
のメタクリロニトリル’ｋ　１．２５時間以上かけて滴
加した。反応混合物音さらに３時間かくはんした後、７
５ｍ１の塩化メチレンで希釈し、−過して未溶解のシア
ン化ナトリウムを除去した。塩化メチレン層ケ逐次、０
．２２　Ｎ塩酸２５０罰、水１００ｍＡ！２部、０．２
２Ｎｉ酸２５０ｍ１．飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５
０罰、ＩＮＩＪ、酸１００″ｒｒｔｅ。

水７５ｄ２部、そして最後に飽和塩化ナトリウム水溶Ｈ
１００ｒｔｔｌ、で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で
乾燥後に、塩化メチレンに１００ｍ１のメタノールと合
わせて活性炭を用いて脱色した。請過した後、溶液全真
空濃縮して、多少の桟留ジメチルホルムアミドを含む低
融点固体として、粗製の２−チェニルブチロニトリル−
アルファーメチル−ガンマ−オキソ７、２４９全得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）：δ７．９６（（１，ＩＨ）
、　７．２（１（ｔ、　２Ｈ）、　２．９３３．７３（
ｍ、　３Ｈ）、　　７ｔ−よびｔ３３（ａ、　２Ｈ）ｐ
ｐ特許出ＭＬ人　ファイザー・インコーホレーテッド（
外５名） 手続補正書 昭和６０年９月ノ２日 １、事件の表示 昭和６０年特許願第１５９９９９　　号２、発明の名称 糖尿病合併症の治療用のスピロ−イミダシロン類６、補
正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名　称　　フフイザー・インコーホレーテッド４、代理
人 ５、補正の対象 明細書の〔特許請求の範囲〕と〔発明の詳細な説明〕の
欄（別紙） （１）％許請求の範囲を次のように訂正する。

「１）式 の化合物または薬学的に受容できるその塩。

〔式中、Ｘは一鷹素または硫黄であシ；Ｙは水素、ハロ
ゲンまたは、１−４個の炭素原子を有するアルキル基で
アシ； そして、Ｒは水素、メチル基またはエチル基である。〕 ２）Ｘが硫黄である、特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。

３）　　Ｙが水素であって、Ｒが水素である、特許請求
の範囲第２項に記載の化合物。

４）　　Ｙが水素であってＲがメチル基である、特許請
求の範囲第２項に記載の化合物。

Ｕ 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であシ； ＹＬ水素、ハロゲンまたは、１−４個の炭素原子を有す
るアルキル基であシ； そして、Ｒは水素、メチル基またはエチル基である。〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩および薬学的
に受容できるキャリヤーまたは希釈剤よシ成る糖尿病合
併症治療用組成物。

６）Ｘが硫黄であシ、Ｙが水素であって、Ｒが水素また
はメチル基である、特許請求の範囲第５項に記載の組成
物。」 （２）明細書を次のように訂正する。

頁　行　訂正前　　訂正後 １３　　下４　　　　隣　　　　　　　　　リン１８　
下２　　　ティ　　　　　　　チ以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物または薬学的に受容できるその塩。 〔式中、Ｘは水素または硫黄であり； Ｙは水素、ハロゲンまたは、１−４個の 炭素原子を有するアルキル基であり； そして、Ｒは水素、メチル基またはエチル基である。〕 ２）Ｘが硫黄である、特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ３）Ｙが水素であって、Ｒが水素である、特許請求の範
   囲第２項に記載の化合物。 ４）Ｙが水素であってＲがメチル基である、特許請求の
   範囲第２項に記載の化合物。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素または硫黄であり； Ｙは水素、ハロゲンまたは、１−４個の 炭素原子を有するアルキル基であり； そして、Ｒは水素、メチル基またはエチル基である。〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩および薬学的
   に受容できるキャリヤーまたは希釈剤より成る糖尿病合
   併症治療用組成物。 ６）Ｘが硫黄であり、Ｙが水素であって、Ｒが水素また
   はメチル基である、特許請求の範囲第５項に記載の組成
   物。