KR900003392B1 - 스피로-(모노 및 디)-플루오로플루오렌 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

스피로-(모노 및 디)-플루오로플루오렌 화합물 및 그의 제조방법

본 발명은 히단토인 유도체를 사용하여 알도스환원효소활성을 억제하는 방법 및 의약분야에 신규하고 유용한 히단토인 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 특히 치환 및 비치환 플루오렌환을 가진 스피로-히단토인화합물을 백내장이나 신경증과 같이 당뇨병으로 부터 야기된 합병증을 치료하는데 사용하는 것에 관한 것이다.

또한 본 발명는 스피로-(플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘-2',5'-디온류와 스피로-(디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온류의 제법에 관한 것이다. 본 발명은 1,2,3 또는 4위치가 플루오로기로 치환된 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2'5'-디온류 및/또는 1,2,3 또는 4위치가 함께 그리고 5,6,7 또는 8위치가 플루오로기로 치환된 스피로-(디플루오로플루오렌-9-4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온류의 일반제법에 관한 것이다. 좀더 특히 본 발명은 dl-스피로-(2-플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 및 스피로-(2,7-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2,5-디온의 제법에 관한 것이다.

당뇨병에서 어떤 조직들은 고 글루코스농도에 노출되게 된다. 눈의 수정체, 신경, 신장, 망막 및 기타 조직에는 알도스환원효소가 있다. 이것은 NADPH 소모하에 글루코스와 같은 알도스를 솔비톨과 같은 폴리올로 환원시키고 갈락토스를 갈락티톨로 환원시키는데 주역할을 한다. 당뇨병환자에서 솔비톨과 같은 폴리올의 축적은 수정체 리닌, 신경 및 신장을 포함한 당뇨병합병증의 원인이 되거나 이와 관련이 있다. 이들 합병증은 일반적으로 당뇨성백내장, 망막증, 신경증 및 신장병증으로 알려져 있다. 눈의 수정체내에 솔비톨이나 갈락티톨과 같은 폴리올의 농도가 상승되면 백내장을 야기하거나 수정체의 투명성이 상실되게 된다. 말초신경에서 솔비톨과 같은 폴리올이 상승되면 정상신경 기능이 방해를 받게 된다. 또한 상승된 글루코스 및/또는 갈락토스에 알도스환원효소가 작용하면 망막모세관 및 특정 신장조직내의 혈관기초막 그 자체가 비후하게 된다고도 한다. 따라서 알도스환원효소억제제는 백내장의 생성 신경전도/기능의 저하 및 몇명 당뇨성혈관병리생리를 직접 또는 간접적으로 유발하는 폴리올의 생성을 막는다.

미국 특허 제3,821,383에 알도스환원효소억제제로서 1,3-디옥소-1H-벤즈-[d,3]-이소퀴놀린-2(3H)-아세트산 및 그의 유도체가 소개되어 있다(K. Sestanj등) 또한 백내장, 망막증, 신경증과 같은 만성합병증을 막거나 치료하는데 유효한 항 당뇨병제에 대한 연구과정에서 특정 스피로-히단토인 화합물이 알도스환원효소억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.

미국 특허 제4,117,230에 스피로-크로만-이미다졸리딘 디온의 6-플루오로 및 6,8-디클로로 유도체를 포함한 일련의 스피로-히단토인 화합물이 설명되어 있다(Sarges).

미국 특허 제4,130,714에 만성특정 당뇨성합병증을 막는데 있어 d-스피로-[6-플루오로-크로만-4,4'-이미다졸리딘-2',5'-디온 및 d-스피로-[6'-플루오로-이미다졸리딘-4,4'-티오크로만]-2,5'-디온과 같은 특정 우선성스피로히단토인 화합물의 증가된 활성에 대해 설명되어 있다(Sarges).

미국 특허 제4,181,728과 4,181,729에 알도스의 효소적환원을 억제하여 수정체 및 신경내에 유해하고 원치않는 폴리올이 축적되는 것을 막거나 감소시키는데 유용한 스피로-폴리사이클릭 이미다졸리딘디온 유도체 및 페닐 또는 펜옥시 치환 스피로-이미다졸리딘디온 유도체가 설명되어 있다(Sarges et al)

동시 출원된 물질인 메틸티오 및 메틸설피닐(메틸설폭실로도 불리운다)치환 스피로-크로만-이미다졸리딘디온류 또는 알도스환원효소억제제로서 유용하다. 본 발명에서 유황함유 유도체인 스피토-[플루오렌-9,4'-이미다졸리딘-2',5'-디온의 메틸설피닐 유도체는 생체내에서 상응하는 좀더 활성이 있는 메틸티오 유도체로 전환한다. 티오리독신-의존 환원효소 및/또는 관련된 글루타리독신에 의해 설폭사이드가 설파이드로 상호 전환될 수 있다. 반대로 메틸티오 유도체는 치토크롬 함유옥시도환원효소에 의해 상응하는 메틸설피닐 유도체로 산화될 수 있다. 이 상호전환은 결과 생성된 설폭사이드의 편광력에 따라 입체특이성일수 있다. 설린닥과 같은 기타 설폭사이드나 설피닐약제는 약물중간대사의 작용으로 이런 생체내 전환을 받는 것으로 나타났다. 따라서 시험관내에선 활성이 적은 메틸설피닐 유도체가 이런 중간대사로 인해 생체내에서 기대치 이상의 활성을 나타내는 것으로 생각되고 있다. 본 발명에 따라 하기 구조식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 양이온과의 염이 당뇨병환자의 좌골신경 및 수정체내의 솔비톨치를 조절하고 억제하는 알도스환원효소억제제로 사용되어 혈당증 환자의 수정체내 솔비톨치를 감소시키고 그 결과 당뇨성백내장을 포함한 당뇨병합병증을 조절해주며 당뇨성백내장, 신경증, 망막증 및 신장병증을 포함한 당뇨병합병증을 치료해주는 것으로 밝혀졌다.

상기식에서 X,Y 및 Z은 수소, 할로겐, 메틸, 메틸티오, 메틸설피닐, 메톡실, 메틸설포닐이다.

또한 본 발명에 따라 하기 구조식의 신규화합물 및 그의 제약상 허용되는 양이온과 염이 당뇨병환자의 좌골신경 및 수성체내 솔비톨치를 조절하고 억제하는 알도스환원효소억제제로 사용되어 혈당증환자의 수정체내의 솔비톨치를 감소시켜주며 그 결과 당뇨성백내장, 신경증, 망막증 및 신장병증을 포함한 당뇨병합병증을 조절해 주는 것으로 밝혀졌다.

상기식에서 X는 수소, 불소, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐이며 Y는 불소, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐이다.

제약상 허용되는 금속성염은 통상적방법을 사용하여 상응하는 비중화 유도체로부터 제조될 수 있다. 바라는 제약상 허용되는 금속성 수산화물이나 기타 금속성 염기의 수용액으로 유도체를 처리한 후 감압하에 결과 생성된 용액을 증발건조하여 염을 얻는다. 이들 화합물은 이들이 헤테로사이클환과 관련하여 곧고 평면인 트리사이클환을 함유하는 점에서 종래의 것들보다 특이하다.

시험관내 및 생체내 검사에 의해 상술한 테트라사이클 스피로-히단토인 유도체가 기지의 화합물보다 활성 및 역가가 증가된 것으로 나타난 것은 기대치 못했던 것이었다. 종래의 기술에서는 이런 곧고 평면인 테트라사이클 스피로-히단토인 유도체의 활성 및 역가의 예상밖의 증가를 지적한바없다. 또한 화합물들은 생체내 및 시험관내에서 종래의 물질보다 더 활성이 있으며 인간생체내에서 유용한 활성 및 역가를 내는 특성을 가진 것으로 기대된다. 또한 역가높은 대칭치환 유도체중 몇몇은 그들의 편광성이므로 분리가 필요치 않다.

이를 테트라사이클스피로-히단토인 유도체는 환 A 및 C상의 치환이 대칭이 아닌경우 부제중심을 함유할 수 있다. 분리된 화합물이 미분리화합물보다 더 역가가 높다는 것은 분자 구조 분야에서는 공지된 사실이다. 예컨대 2-플루오로치환은 플루오렌환의 9-위치에 부제 분자를 만든다(스피로히단토인환 D의 4'위치에 동일탄소원자가 표시될 수도 있다). 2,7-디플루오로, 2,7-디브로모, 3,6-디플루오로등의 치환양상에서는 대칭분자가 생기게 되며 따라서 활성이나 역가를 증가시키기 위해 분리할 필요가 없게 된다.

또한 스피로-(2,7-디플루오로크산텐-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 및 스피로-(크산텐-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온과 같은 테트라사이클릭 스피로-크산텐-이미다졸리딘류는 알도스환원효소억제제로서 예상외로 활성이 적으며 본 발명의 상응하는 테트라사이클플루오렌 화합물 만큼 역가가 높지 못한 것으로 나타났다.

본 발명의 방법에 따라 모노-또는 디-아미노플루오렌을 플루오로붕산 및 아질산나트륨과 반응시켜 모노-또는 디-디아조늄플루오로붕산염을 얻고 이를 분해하여 모노-또는 디-플루오로플루오렌을 산출한다. 모노-또는 디-플루오로플루오렌을 염기조건하에 산소로 산화하여 케톤인 모노-또는 디-플루오로플루오레논을 만든다. 또한 이 산화는 피리딘중에서 과망간산칼륨을 사용하는 것과 같은 종래의 산화법으로 수행할 수도 있다. 이 방법은 하기와 같이 나타낼 수 있다.

이 일반도식에 따라 2-아미노플루오렌으로 부터 2-플루오로플루오레논을 산출할 수 있다. 이 일반법의 특수예에서 이 케톤을 알콜, 알콜과 물 또는 아세트아미드 용매중에서 고온의 압력반응기내에서 탄산암모늄 및 시안화칼륨과 반응시켜 dl-스피로-(2-플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온을 산출할 수 있다. 이 방법의 특수예를 설명하면 하기와 같다.

반응단계 1은 수성용매중 냉온에서 적절히 수행된다. 온도는 임계적으로 10℃ 이하 0℃ 이상으로 조절해야 최대의 결과를 얻을 수 있다. 단계 2에서 디아조늄플루오로붕산염의 분해는 불활성고비점용매 예컨대 크실렌류중에서 수행해야 한다.

단계 3에서 플루오로플루오렌을 케톤으로 전환시키는 과정은 반양자성염기성용매중에서 테트라알킬-또는 아릴알킬-트리알킬-수산화암모늄을 산소로 산화를 쉽게 해주면서 플루오로플루오렌과 반응시킴으로써 이루어진다. 산소는 대기중의 산소일수도 있으나 좀더 나은 결과를 위해서는 이산화탄소를 제거한 순수산소를 반응 혼합물에 불어넣어 플루오로플루오레논을 산출시킨다. 결과 얻은 케톤 생성물은 진공증류하여 정제할 수 있다. 단계 1과 유사하게 케톤 생성시 반응체의 비율은 동몰량의 산화제를 약간 과량사용하는한 임계적인 것은 아니다. 산화를 좀더 빨리시키기 위해선 과량의 테트라알킬-또는 아릴아킬트리알킬-수산화암모늄을 사용하는 것이 바람직하다. 이 발열 산화반응중의 온도는 피리딘 환류온도나 그 이하로 두는 것이 바람직하다.

반응단계 4에서 반응체의 비는 플루오로플루오레논으로 부터 스피로-히단토인 생성물을 합성하는데 중요하다. 시안화칼륨과 탄산암모늄의 몰비나 당량가가 이론양보다 1.5-3배 및 2-5배 과량일때 나은 결과가 얻어진다. 바람직한 용매는 무수에탄올이며 반응은 가압하 고온에서 수행한다. 아세트아미드나 물로 희석한 에탄올과 같은 기타 극성 비-케톤 또는 비-에스테르 용매를 사용할 수도 있다. 반응 혼합물을 산, 바람직하게는 희염산으로 희석한 후 불순한 스피로-히단토인 침전을 모아 정제할 수 있다. 염기가용성 또는 디메틸포름아미드 가용성 스피로-히단토인 일련의 활성탄처리, 여과 및 재침전법을 통해 정제할 수 있다.

실시예 L.M.S 및 U는 본 발명의 방법을 설명하기 위한 것으로(실시예 L.M.P.Q.R.S.T.U 역시 본 발명의 신규조성물을 설명하기 위한 것임) 이들 실시예가 본 발명을 한정하는 것으로 생각되어서는 안된다.

[제조A]

스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온은 하기 구조를 갖는다.

스피토-[플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 W.H.맥코운 및 H.R.헨즈의 일반법에 의해 제조된다(참조 J.Amer.Chem.Soc.64(1942) 689)플루오레논(9g, 50m몰), KCN(6.5g, 100m몰), 탄산암모늄(22.8g) 및 80% 에탄올(100ml)를 200cc 스텐레스상 반응용기에 넣고 혼합물을 115-125℃에서 4.0시간 동안 가열했다. 연 냉각후 빙냉한 10% 염산으로 희석했다. 연화된 고체를 여과기에 모으고 물로 세척한 후 건조하여 11.8g(95%) (융점 326-329℃ 분해)를 얻었다. 에탄올로 부터 재결정하여 융점 350-353℃(분해)의 침상결정을 얻었다(C_l5H₁₀N₂O₂의 m/e⁺250)

[제조B]

스피로-[2,7-디클로로플루오렌-9,4′-이미다졸리딘-2',5'-디온은 하기 구조를 갖는다.

이 화합물은 히시-룽팬 및 T.L.훌레처의 방법에 의해 제조된다(J.Med.Chem.10, (1967), 957-959). 스피로-[플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온(5g, 20m몰), FeCl₃(0.5g) 및 초산(350ml)를 75℃에서 교반하면서 Cl₂(3.6g, 50m몰)의 초산(60ml)용액에 한번에 첨가했다. 혼합물을 24시간 동안 가열하면서 교반했다. 냉각후 물을 첨가하고 생성물을 여과했다. 에탄올로 부터 재결정하여 생성물 0.9g을 얻었다(14%)(C_l5H₈Cl₂N₂O₂의 m/e⁺318, 융점 355-358℃ 분해).

[제조C]

dl-스피로-[2-니트로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘-2', 5'-디온은 하기 구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

스피로-[플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온(5.0g, 20m몰) 분말을 5℃에서 HNO₃(2g, 22m몰)와 60% H₂SO₄(100ml)의 교반된 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 24시간 동안 교반하고 빙수를 첨가한 후 고체를 여과했다. 초산으로 부터 재결정하여 융점 309-312℃, 분해인 샘플을 얻었다. (C₁₅H₉N₃O₄의 m/e⁺295) .

[제조D]

스피로[2,7-디니트로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]2',5'-디온은 하기 구조를 갖는다.

이것은 히시-룽팬 및 T.L 훌레처의 방법에 따라 제조될 수 있다(J.Med Chem 10 (1967) 957-959)스피로-[플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온 분말(6.0g)을 50-60℃에서 45분간 HNO₃(10g)와 60% H₂SO₄(100ml)의 교반된 혼합물중에 첨가했다. 현탁액을 동일온도에서 5시간 동안 교반하고 냉각했다. 냉수를 첨가하고 고체를 여과했다. 초산으로 부터 수회 재결정하여 융점 333-335℃의 샘플을 얻었다(C₁₅H₈N₄O₆의 m/e⁺340) .

[제조E]

dl-스피로-[2-브로모플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기 구조를 갖는다.

이것은 H.L 팬 및 T.L 훌레춰의 방법에 따라 제조될 수 있다(J.Med.Chem.10 (1967) 957-959) 2-브로모플루오렌(트란스 월드 케미칼사)을 이크롬산나트륨에 의해 2-브로모플루오레논으로 산화시켰다.(에탄올로부터 재결정하여 생성물인 황색침상물질을 얻었다(융점146-147℃), 케톤(2.6g, 10m몰), KCN(1.3g, 20m몰), 탄산암모늄(5.0g)과 80% 에탄올(100ml)을 스텐레스강 반응용기에 넣고 혼합물을 115-125℃에서 4.0시간 동안 가열했다. 생성물을 제조 A에서와 같이 모아 에탄올로 부터 재결정하여 백색침상결정(2.7g)을 얻었다(융점 350-353℃ C₁₅H₉BrN₂O₂의 m/e⁺, 328).

[제조F]

스피로-[2,7-디브로모플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온은 하기 구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

2,7-디브로모플루오렌(1.5g, 4.6m몰)의 피리딘(50ml)용액에 과망간산칼륨(0.73g, 4.6m몰)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 알콜(10ml)을 첨가한 후 물(100ml)을 첨가하고 혼합물을 에테르(100ml, 2회)로 추출했다. 추출물을 모아 5% 염산(20ml씩)으로 2회 세척한 후 물(50ml)로 세척했다. 에테르를 증발시킨 후 벤젠으로 부터 케톤침상결정을 얻었다(C₁₃H₆Br₂O의 융점 196-197℃, m/e⁺334). 케톤(1.2g, 3.6m몰), KCN(0.468, 7m몰)과 탄산암모늄(1.36g)의 알콜(15ml) 용액을 스텐레스강 압력용기에 넣고 105℃에서 하룻밤 가열했다. 생성물을 제조 A에서와 같이 모았으며 생성물의 융점은 340℃였다(C₁₅H₈N₂O₂Br₂의 m/e⁺406).

[제조G]

dl-스피로-[4-아미노플루오렌-9,4'-이미다졸리딘-2',5'-디온은 하기 구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

4-아미노-플루오레논(활쯔 및 바우어사)(59, 19m몰), KCN(3.33g, 51m몰)탄산암모늄(9.9g)의 95%알콜(50ml)중 용액을 105℃ 유리압력반응기내에서 24시간 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 냉수 400ml에 붓고 염산으로 PH를 5로 조절했다. 침전을 여과하고 5% NaOH에 재용해한 후 105℃ 압력반응기내에서 24시간 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 냉수 400m1에 붓고 염산으로 PH를 5로 조절했다. 침전을 여과하고 5% NaOH용액(100ml)에 재용해한 후 셀라이트패드를 통해 재여과했다. PH를 산성으로 다시 조절한 후 고체를 모아 뜨거운 메탄올로 재결정하여 융점 340-342℃의 생성물을 얻었다(C₁₅H₁₁N₃O₂의m/e⁺265)

[제조H]

dl-스피로-[2-아미노플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기 구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

2-아미노플루오렌(알드리히 화학공업사)(1.95g, 10m몰), KCN(1.0g, 15m몰), 탄산암모늄(2.0g)과 90%에탄올(50ml)를 105℃ 유리압력반응기내에서 24시간 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 100ml냉수에 붓고 10% 염산으로 PH를 5로 맞추었다. 침전을 여과하고 5% NaOH (50ml)에 재용해한 후 재여과했다. 다시 PH를 산성 PH로 맞춘 후 고체를 모았다. 뜨거운 메탄올로 부터 재결정하여 융점 310-314℃인 생성물을 얻었다(C₁₅H₁₁N₃O₂의 m/e⁺265).

[제조I]

스피로-[2.7-디아미노플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기 구조를 가지며 하기와 같이 제조된다.

스피로-[2,7-디니트로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온(4.5g, 13m몰)을 1ℓ알콜시약에 현탁시켰다. 85% 히드라진 수화물(25ml)과 라니니켈(1g)의 교반된 현탁액을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고 여과했다. 여액을 증발시켜 담갈색 고체룰 얻었다. 생성물을 에탄올로 부터 재결정하였다. 융점 340-344℃(분해)C₁₅H₁₂N₄O₂의 m/e⁺280 ; C₁₅H₁₂N₄O₂의 HRMS 이론치 280.0960실측치, 280.0951, 오차 0.9mmu/3.2ppm.

[제조J]

dl-스피로-[2-요도플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

2-요도플루오레논(알드리히 화학사)(4.0g, 13m몰), KCN(1.7g, 30m몰), 탄산암모늄(6.0g), 90% 에탄올(60ml)을 스텐레스강 반응용기에 넣고 혼합물을 110-115℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응용기를 냉각하고 냉 10% HCl을 첨가했다. 침전을 여과하여 모으고 고체를 5% 수산화나트륨에 용해시킨다음 냉 10% HCl로 재침전시켰다. 고체를 모아 아세톤 및 물로부터 재결정하여 미세결정을 얻었다. 융점 358-359℃(C₁₅H₉IN₂O₂의 m/e⁺376) .

[제조K]

dl-스피로-[1-메틸플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

1-메틸플루오레논(2g, 13m몰), KCN(1.7g, 26m몰), 탄산암모늄(5.1g)과 95% 에탄올(50ml)을 유리압력반응기에 넣고 하룻밤 가열했다. 반응 혼합물을 200ml 5% 염산용액으로 희석하고 생성물을 여과기상에 모았다. 생성물을 5% NaOH 용액(150ml)에 용해시킨 후 재여과하고 농염산으로 재침전시켰다. 이 생성물을 뜨거운 메탄올로부터 재결정하여 1.5g을 얻었다. 융점 334-3361℃, 분해, C₁₆H₁₂N₂O₂의 m/e⁺264.

[제조L]

dl-스피로(2-플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온은 하기구조를 갖는다.

플루오로붕산(3000ml, 48-50%)을 물(1500ml) 로 희석하고 냉각했다. 2-아미노플루오렌(알드리히화학사)(543.7g, 3몰)의 테트라하이드로푸란(1500ml)중 용액을 교반하면서 냉각된 플루오로붕산용액(4500ml)에 조금씩 첨가했다. 첨가중 홍갈색고체가 생성되었다. 혼합물을 균일하게 될때까지 교반한 후 아세톤욕중에서 드라이아이스로 약 5℃까지 냉각했다. 아질산나트륨 포화수용액(300g)에 물을 넣어 600cc 용액을 만든다)을 3-8℃에서 적가했다. 첨가후 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 불용성녹색 생성물을 여과하여 모으고 5%플루오로붕산(3×200ml), 메탄올(300ml) 에테르중 15% 메탄올(5×200ml), 에테르(5×200ml)로 세척하고 하룻밤동안 공기 건조하여 디아조늄염(809g, 97%)를 얻었다.(융점 133-135。분해), 디아조늄염(800g)을 교반하면서 크실렌(300ml)중에 현탁시켰다. 온도가 100℃로 되었을때 질소가스를 방출하고 135℃가 되었을때 중지했다. 비등혼합물을 셀라이트(규조토 여과기 보조)패드를 통해 뜨거울때 여과하고 패드를 뜨거운 크실렌(3×200ml)으로 세척했다. 여액을 모아 가열 진공증발하여 건조했다. 잔사를 비등하는 헥산(3000ml)에 용해시킨 후 셀라이트와 노라이트(중화목탄)여과패드를 통해 뜨거운 헥산으로 세척하면서 여과했다.(400-600ml), 헥산여액을 모아 드라이 아이스로 냉각했다. 결과 생성된 백색침전을 여과하여 모았다. 생성물을 모아 냉 헥산(200ml)으로 세척하고 흡인건조하고 50℃에서 오븐건조하여 융점 97.5-98.0℃의 2-플루오로플루오렌(380g, 71.7%)을 산출했다. 생성물의 2차 결정은 앞서와 같이 헥산모액을 농축하고 냉각한 후 침전을 모아서 얻었다(총 수득량 416g).

2-플루오로플루오렌(824.7g, 4.48몰)을 피리딘(41)에 용해 하고 교반했다. 트리톤B 40% 용액 (벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드의 피리딘중 40% 용액(100ml, U. 스프린작의 일반법에 따라 제조 J.Amer.Chem.Soc.80(958)5449)을 첨가하고 용액을 맹렬히 교반하면서 산소를 불어넣었다. 이 발열반응을 24시간 동안 수행한 후 트리톤 용액(500ml)를 24시간 동안 더 연속해서 교반하고 산소를 첨가해주면서 더 첨가했다. 결과 생성된 암록색 반응 혼합물을 노라이트/100g, 중화목탄)로 처리하고 30분간 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과했다(규조토 여과기 보조), 여과패드를 피리딘(1l)으로 세척했다. 여액을 모아 진공하에 가열하여 소량으로 농축했다. 염산의 5% 수용액(1l)을 첨가하고 피리딘은 진공하에 가열하여 공비시켰다. 이 방법을 총 6-8l의 물이 증발될때까지 반복했다. 과립생성물을 여과하고 물(4l)로 세척하고 공기건조했다. 황색-오렌지색 생성물을 용해하고 구멍이 크고 길이가 짧은 증류장치(비점 167-170℃. ; 1.5mmHg)을 통해 증류시켜 냉각된 수납플라스크에 밝은 황색 물질인 2-플루오로플루오레논(600g)을 얻었다.(용점 113-115℃, C₁₃H₇FO의 m/e⁺198) .

2-플루오로플루오레논(300g, 1.52몰), 탄산암모늄(420g), 시안화칼륨(120g, 1.84몰)을 2l 스텐레스강파르압력반응장치내에서 무수 에탄올(1.2l)중에 현탁시켰다. 용기를 밀폐하고 95-100℃에서 42-46시간 동안 기계적으로 교반하면서 가열했다. 2l 용기의 내용물을 물(4l)로 옮겼다. 황색물 혼합물을 농염산(500ml)을 서서히 첨가하여 PH 2의 산성으로 만들었다. 결과 생성된 침전을 여과하여 모으고 물(4l)로 세척한 후 흡인건조했다.

습윤고체를 교반하면서 1N 수산화나트륨(1.5l)으로 부분용해 시켰다. 불용물을 셀라이트 여과기 및 중화목탄패드를 통해 여과제거하여 맑은 용액을 얻었다. 패트를 1N 수산화나트륨(1.0l)로 세척했다. 여액을 농염산(약 200ml)으로 앞서와 같이 PH 2로 산성화했다. 백색침전을 여과하여 모으고 물(4l)로 세척하고 흡인건조하고 에테르(4×300ml)로 세척했다. 습윤고체를 100℃에서 12시간 동안 건조하여 dl-스피로-(2-플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(301g, 74.3%)을 얻고 이 생성물 284g을 40℃에서 디메틸포름아미드(600ml)에 용해시켰다. 노라이트(40g, 중화목탄)를 용액에 첨가하고 혼합물을 45℃에서 40분간 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 물(2l)로 희석했다. 고체를 여과하여 모으고 물(500ml)로 세척했다. 습윤고체를 1N 수산화나트륨(1l)에 용해하고 다코 G-60(크로마토그라피용 활성목탄, 휘서사제품)으로 처리하고 30℃에서 35분간 교반했다. 혼합물을 준비한 셀라이트 패드를 통해 유의하여 여과하고 1N 수산화나트륨용액으로 세척(500ml)하고 물로(1l)세척했다. 여액을 모아(2.5l) 농염산을 사용하여 PH 6.5로 중화했다. 백색침전을 여과하여 모으고 물로 세척하고 공기건조하고 100℃에서 24시간 동안 오븐건조하여 dl-스피로-(2-플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온을 273g 얻었다.

생성물 샘플을 에탄올로부터 재결정하여 융점 315℃(분해)인 물질을 얻었다 :

C₁₅H₉FN₂O₂의 HRMS 분석

이론치 268.0648 실측치 268.0659 ; 오차 1.lmmu 14.1ppm ; C_l5H₉FN₂O₂; 이론치 : C ; 67.15%, H ; 3.38%, N ; 10.45%, F ; 7.08%, 실측치 : C ; 67.24%, H ; 3.56%, N ; 10.42%, F ; 7.22% ;

실측치 : C ; 67.17%, H ; 3.42%, N ; 10.41%, F ; 6.98%

실측치 : C ; 67.29%, H ; 3.47%, N ; 10.50%, F ; 7.27%

실측치 : C ; 67.26%, H ; 3.35%, N ; 10.4l%, F ; 7.03%

IR 스펙트럼 ; 3270cm^-1, II^o이미드의 N-H 스트레치, 3170cm^-1, 이미드의 N-H 스트레치, 3050cm^-1, Sp²C-H 스트레치, 1775cm^-1이미드의 C=O 스트레치 ; 1715cm^-1이미드 및 아미드의 C=O 스트레치, 1610, 1590, 1495 및 1455cm^-1방향족 평면내 탄소스트레칭모드, 1422cm^-1II°사이클릭아미드의 N-H 평면내 밴드, 868,830 및 752cm^-1. 방향족 C-H 평면밖변화, 및 NMR스펙트럼 ; 델타 11.3ppm ; 폭넓은 단일선, 1H, 이미드프로톤 ; 8.7ppm ; 폭넓은 단일선, 1H, 아미드프로톤 ; 7.9ppm ; 다중선, 2H, 방향족 프로톤 ; 7.4ppm ; 다중선, 5H, 방향족 프로톤.

[제조M]

스피로-[2,7-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기구조를 가지며 알프레드 배더 라이브러리 오브 래어 케미칼로부터 얻을 수 있는 2,7-디플루오로플루오렌으로부터 제조될 수 있다.

또한 2,7-디플로로플루오렌은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다. 2,7-디아미노플루오렌(알드리히 화학사)(4.98g, 25.4m몰)의 데트라하이드로푸란(90ml)중 용액에 물(25ml)과 플루오로붕산(48-50%, 50ml)을 첨가했다. 플루오로붕산염의 농후한 페이스트가 형성되었다. 교반하고 냉각하면서 온도를 5-10℃로 유지하여 아질산나트륨(5g) 포화수용액을 적가했다. 첨가후 혼합물을 10분간 교반하고 여과하고 5% 플루오로붕산, 메탄올 및 에테르로 세척했다. 건조생성물인 비스-디아조늄염은 127℃에서 분해한다. 염생성물을 비등하는 크실렌(50ml)과 혼합하고 30분간 가열하여 암색 타르물질 5.1g을 얻었다. 타르를 분리하여 에테르와 함께 연화했다. 에테르를 증발하고 생성물인 2,7-디플루오로플루오렌을 에탄올로부터 재결정하였다. 3.9g, 융점 80-82.5℃. 2,7-디플루오로플루오렌(2g, 10m몰)을 피리딘(30ml)에 용해하고 과망간산칼륨(1.58g)을 첨가한 후 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후 5% HCl으로 산성화했다. 고체를 여과하고 물로 세척했다. 고체를 물 100ml에 현탁하고 포화 아황산수소나트륨과 농염산 용액(NaHSO₃7.27g, 농 HCl 6.90g)을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반했다. 고체를 여과하여 모으고 에테르에 재용해시킨 후 제여과했다. 에테르추출 케톤 생성물 2,7-디플루오로플루오레논(0.9g)을 얻었다. m/e⁺216.

2,7-디플루오로플루오레논(43.2g, 0.2몰)KCN(16.93g, 0.26몰), 탄산암모늄(40.59g, 0.52몰)과 알콜을 90-110℃에서 71시간 동안 반응시켰다. 제조 L에서와 같이 히단토인상에서 조작했다. 산불용성 생성물을 메탄올 및 아세톤으로부터 재결정하고 염기 용해한 후 산침전시켜 스피토-[2,7-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘-2',5'-디온(32.8g, 0.115몰)을 얻었다. C₁₅H₈F₂N₂O₂의 m/e⁺286.

융점 327-329^o(분해) :

이론치 : C ; 62.94%, H ; 2.82%, F ; 13.28%, N ; 9.79%,

실측치 : C ; 62.78%, H ; 2.8696, F ; 13.05%, N ; 9.62%

[제조N]

dl-스피로-[2-카복시플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

2-카복시플루오레논(2.5g, 11.2m몰), KCN(1.5g, 23m몰), 탄산암모늄(4.4g) 및 알콜(50ml)를 105℃의 유리압력 반응기중에서 하룻밤동안 가열했다. 반응 혼합물을 5% HC1(100ml)에 붓고 생성물을 여과했다.생성물을 모아 5% NaOH에 용해하고 제여과하고 산으로 침전시켰다. 여과된 침전을 물로 세척하고 공기건조하여 융점 331-332℃(분해)의 생성물을 얻었다. C₁₆H₁₀N₂O₄m/e⁺294.

[제조O]

dl-스피로-[3-클로로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기구 조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

N-2-(3-클로로-9-옥소플루오레닐)-트리플루오로아세트아미드는 H. 팬 및 T.L 훌래처의 방법에 따라 제조했다. (J.Med.Chem.7,(1964)31-38). 이 케톤(3.25g, 10m몰)을 20% 염산(100ml)중에서 1시간 동안 환류한 후 5℃로 냉각했다. 아민을 아질산나트륨(1.0g, 1.5당량)으로 디아조화한 후 냉 50% 하이포아인산(100ml)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 저장한 후 실온으로 가온하고 물로 희석하고 벤젠으로 추출했다. 알루미나를 통해 융출제로서 벤젠을 사용하여 크로마토그라피하여 3-클로로플루오레논(1.6g)을 얻었다. 에탄올로부터 융점 156-158℃의 황색페이스트를 얻었다. HRMS C₁₃H₇ClO의 이론치 214.0815, 실측치 214.0188, 오차 0.3mmu/1.4ppm, 케톤(1.5g, 7m몰), KCN(0.65g, 10m몰), 탄산암모늄(1.5g)과 90% 에탄올(60ml)를 스텐레스강 반응용기에 넣고 혼합물을 110-115℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응용기를 냉각하고 냉 10% 염산을 첨가했다. 연화된 고체를 여과하여 모으고 결과 생성된 고체를 5% 수산화나트륨에 용해시킨 후 여과하고 여액을 농염산으로 산성화했다. 침전된 고체를 여과하여 모으고 냉수(1.1g)로 세척하여 융점 33℃(분해)의 생성물을 얻었다. C₁₅H₉ClN₂O₂. HRMS 이론치 284.0352, 실측치 284,0364, 1.1mmu. 4.2ppm

[제조P]

dl-스피로-[2-메틸티오플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

케톤인 2-메틸리오플루오레논은 수소화나트륨(50중량% 광물유 분산액 14.4g, 0.30몰)을 무수 디메틸포름아미드(400ml)중에 현탁시켜 제조했다. 이 교반된 현탁액에 아르곤기류하에서 메틸메르캅탄을 기체상태로 첨가했다. 용액을 메틸메르캅탄으로 포화시키고 수소화나트륨을 반응시킨 후 황색 2-플루오로플루오레논(30g, 0.15몰)을 일부 첨가했다. 결과 생성된 황색용액을 60-80℃에서 4시간 동안 가열했다. 물(50m1)을 첨가하고 용매를 감압 가열하에 제거했다. 적색잔사를 초산에틸(500ml)에 용해한 후 0.1N 수산화나트륨으로 추출했다.(3×200ml), 이 추출물을 0.1N 염산(200ml)과 물(3/200ml)로 세척했다. 황색-오렌지색 초산에틸용액을 활성탄 및 무수 황산나트륨으로 처리했다. 여과후 초산에틸용액을 감압하에 가열증발하여 오렌지색 고체를 얻고 이를 뜨거운 헥산(200ml)으로 연화한 후 냉각시켰다. 케톤을 여과하어 모았다(31.1g, 91%) 생성물의 융점은 85℃이다.(J.A. 페리 및 K.D. 워렌에 의해 84-85℃로 보고, J.Chem.Soc.1965,4049-4054) ; PMR(CDCl₃,TMS) ; 델타 2.4(3H, 메틸단일선) ; 델타 695-7.7(7H, 방향족 다중선) ; 및 C₁₄H₁₀OS의 m/e⁺226.

케톤(22.6g, 0.10몰), KCN(13g, 0.20몰)탄산암모늄(30g) 및 무수 에탄올(약 120ml)을 200cc 스텐레스강 압력반응기에 넣고 105℃에서 15시간 동안 가열했다. 냉각후 내용물을 얼음(200cc) 및 5N 염산(100ml)에 교반하면서 부었다. 결과 생성된 오렌지색 현탁액을 소결유리상에 여과하여 모았다. 1N 수산화나트륨(250ml)을 교반하면서 모은 고체를 통해 여과했다. 밝은 오렌지색 여액을 농염산으로 침전시킨 후 모았다. 공기건조침전을 뜨거운 디메틸포름아미드(100ml)에 용해시켰다. 용액을 다코 G-60(휘서사제품, 크로마토그라피용 활성목탄 4g)으로 처리하고 셀라이트보조대로 여과했다. 물(400ml)과 얼음(100cc)을 여액에 첨가하여 회백색고체를 침전시켰다.

침전을 모아 1N 수산화나트륨에 재용해시킨 후 앞서와 같이 다코h G-60으로 처리했다. 산성화한 후 결과 생성된 백색침전을 모아 물로 완전히 세척하고 100℃ 진공오븐에서 건조하여 dl-스피로-[2-메틸티오플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온(18.6g, 63%)을 산출했다. 융점 299-300℃(분해)

HRMS C₁₆H₁₂N₂O₂S의 이론치 296.0619, 실측치 296.0626, 오차 0.7mmu/2.4ppm ; 및 PMR(DMSO-d6, TSP) ; 델타 2.47(3H, 메틸), 델타 7.0-8.8(9H, 방향족 및 히단토인 다중선) ; 및 원소분석 ;

이론치 : C ; 64.85%, H ; 4.08%, N ; 9.45%, S ; 10.82%.

실측치 : C ; 64.89%, H ; 4.12%, N ; 9.44%, S ; 10.95%.

[제조Q]

스피로-[2-(R,S)-메틸설피닐플루오렌-9-(R,S)-4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온의 구조는 하기와 같으며 4개의 입체이성체[(R,R), (R,S), (S,S), (S,R)]의 미분리 부분입체이성체 혼합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.

제조 P에서의 히단토인 생성물(3.0g, 10m몰)을 50% 아세톤과 물(100ml)에 현탁한 후 나트륨메타페리오데이트(2.25g, 10.5m몰)를 첨가했다. 이 혼합물을 주위온도에서 72시간 동안 교반한 후 1N 염산 100ml를 첨가하고 현탁액을 여과하고 물로 완전히 세척했다. 결과 생성된 고체를 1N NaOH(25ml)에 용해시키고 여과한 후 여액을 농염산으로 산성화했다. 여과하고 수세하여 융점 284-286℃(분해)의 백색 생성물을 얻었다(2.6g, 100℃로 건조).

C₁₆H₁₂N₂O₃S의 HRMS 이론치 312.0568, 실측치 312.0565, 오차 0.3mmu/1.0ppm : PMR(DMSO-d₆,TSP) : 델타 2.84(3H, 메틸단일선),(9H, 저영역방향족 및 히단토인다중선)

[제조R]

dl-스피로-(2-메틸설포닐플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

제조 P의 생성물(3.0g, 10m몰)을 50% 아세톤과 물(100ml)에 현탁시키고 나트륨메타페리오데이트(6.42g, 30m몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 15시간 동안 교반하면서 환류한 후 1N 염산 100ml와 얼음 100cc를 첨가했다. 현탁액을 여과하고 물로 완전히 세척한 후 공기건조했다. 100℃의 진공오븐에서 더 건조하여 융점 309-311℃(분해)의 백색의 푸한 생성물(3.19)을 얻었다.

C₁₆H₁₂N₂O₄S의 HRMS 이론치 328.0518, 실측치 328.0527, 오차 0.9mmu/2.7ppm 및 PMR(DMSO-d₆, TSP) : 델타 3.30(3H, 메틸단일선) : (9H, 저영역방향족 및 히단토인 다중선)

[제조S]

dl-스피로-[1-플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

1-아미노플루오레논(활쯔 및 바우어사제로부터 T.L 훌레처 및 M.J 남쿵의 방법(Chemistry and Industry February 11, 1961, PP.179-180)에 따라 융점 109-110℃. C₁₃H₇FO m/e⁺198인 케톤생성물 1-플루오로플루오레논을 제조했다.

1-플루오로플루오레논(3.96g, 20m몰), KCN(1.95g, 30m몰), 탄산암모늄(48g),100% 에탄올(100ml)를 반응시켜 제조 L에서와 같이 생성물(2.8g)을 모았다. 이 생성물의 융점은 338-341℃(분해) C₁₅H₉FN₂O₂의 HRMS 이론치 268.0648, 실측치 268.0653, 오차 0.5mmu/1.9ppm.

[제조T]

dl-스피로-[3-(플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온은 하기구조를 가지며 하기와 같이 제조될 수 있다.

3-플루오로플루오레논을 T.L. 훌레처 및 M.J. 낭쿵의 방법(Chemistry and Industry February 11, 1961PP 179-180) 및 T.L 훌레처의 방법(J.Org.Chem 25, (1960)1342)에 따라 제조했다. 이 케톤 생성물의 융점은 129℃이며 C₁₃H₇FO의 m/e⁺는 198이다. 스피로 히단토인의 제조는 제조 L에서와 같으며(수율 3.1g) 결과 생성물의 융점은 328-332℃(분해)이며 C₁₅H₉FN₂O₂의 HRMS 이론치는 268.0648, 실측치는 268.0653이며 오차는 0.5mmu/1.9ppm이다.

[제조U]

dl-스피로-[4-(플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온의 구조는 하기와 같이 제조될 수있다.

4-플루오로플루오레논을 4-아미노플루오레논(활쯔 및 바우어사)으로 부터 T.L훌레처 및 M.J 남쿵의 방법에 따라 제조했다. (Chemistry and Indusdry Feb, 11, 1961, pp.179-180)이 케톤 생성물의 융점은 160-162℃ C₁₃H₇FO의 m/e⁺는 198이다. 스피로히단토인의 제조는 제조 L에서와 동일하며(수득량 3.09), 결과 생성물의 융점은 330-333℃이며 C₁₅H₉FN₂O₂의 HRMS 이론치는 268.0648, 실측치는 268.0660이며 오차는 1.2mmu/4.5ppm이다.

dl-스피로-(1,7-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온

dl-스피로-(2,5-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5' 디온

dl-스피로-(2,6-디플루오로플오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온

스피로-(2-플루오로-7-메틸티오플루오렌-9,4'-이미다졸리딘) -2',5'-디온 및 스피로-(2-플루오로-7-메틸설피닐플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온의 제조

dl-스피로-(1,7-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온은 1-플루오로플루오렌으로 부터 제조될 수 있다.

d1-스피로-(2,5-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온은 4-플루오로클루오렌으로 부터 제조될수 있다.

d1-스피로-(2,6-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온은 3-플루오로플루오렌으로 부터 제조될 수 있다.

이들 클루오렌전구체들인 1-플루오로플루오렌, 4-플루오로플루오렌, 3-플루오로플루오렌은 상응하는 아민인 1-아미노플루오렌, 4-아미노플루오렌 및 3-아미노플루오렌으로 부터 쉬만 반응을 경유하여 제조될 수 있다(T.L 훌레처 및 M.L 남쿵의 방법에 따라 제조, Chemistry and Industry Feb. 11, 1961, pp179-180) 결과 생성된 1-플루오로플루오렌, 4-플루오로플루오렌 및 3-플루오로플루오렌 유도체들은 일반적인 니트로화법을 사용하여 7위치가 니트로화 될수 있다.(Org, Synthesis, Coll. Vol 2,447 (1943), 결과 생성된 니트로유도체인 1-플루오로-7-니트로플루오렌, 4-플루오로-7-니트로플루오렌, 3-플루오로-7-니트로플루오렌은 하기 문헌에 표시된 일반법에 의해 환원되어 각기 7-아미노-1-플루오로플루오렌, 2-아미노-5-플루오로플루오렌 및 2-아미노-6-플루오로플루오렌도 될수 있다(Org. Synthesis Coll. Vol 5,30 (1973). 이들 아민들은 T.L 훌레처 및 M.L 남쿵의 일반법에 의해 상응하는 디아조늄 테트라플루오로붕산염을 경유하여 1,7-디플루오로플루오렌, 2,5-디플루오로플루오렌 및 2,6-디플루오로플루오렌으로 전환될 수 있다(Chemistry and Industry Feb. 11, 1961, pp 179-180).

이들 디플루오로플루오렌은 U.스프린자크의 일반법(J. Amer. Chem. Soc. 80(1958)이나 제조 L 또는 M의 방법에 따라 상응하는 케톤류로 산화되어 1,7-디플루오로플루오레논 ; 2,5-디플루오로플루오레논 ; 2,6-디플루오로플루오레논을 산출할 수 있다.

방법 L 및 M에서와 같이 이들 케톤류는 상응하는 스피로-히단토인류인 dl-스피로-(l,7-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 : dl-스피로-(2,6-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온으로 각기 전화시킬 수 있다.

dl-스피로-(2-플루오로-7-메틸티오플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온은 2,7-디플루오로플루오레논으로 부터 제조될 수 있다. 2,7-디플루오로플루오레논은 나트륨메틸티올레이트(수소화나트륨과 메틸 메르캅탄으로 부터 제조된 것)를 1당량 사용하는 것 외엔 제조 P에서와 같이 반응시킨다. 결과 생성된 2-플루오토-7-메틸티오플루오레논은 제조 L 또는 P에서와 같이 바라는 라세믹 스피로-(2-플루오로-7-메틸티오플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온으로 합성적으로 전환시킨다.

스피로-(2-플루오로-7-메틸설피닐플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온의 4개의 입체이성체의 부분입체이성체 혼합물은 제조 Q의 방법에 따라 제조될 수 있으며 그로 인해 생긴 라세믹 스피로-(2-플루오로-7-메틸티오플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온은 나트륨메타페리오데이트에 의해 산화되어 스피로-(2-플루오로-7-메틸설피닐플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온의 4개의 입체이성체의 부부입체이성혼합물을 산출한다.

화합물 A-U의 알도스환원효소활성억제능력을 P.F 캐더, L,O, 메롤라, J.H. 키노쉬타의 방법에 따라 검사했다.(Documenta Ophthamologica, 18 (1979)) 그 결과를 하기표 I,II 및 IIl에 표시했다.

[표 1]

IC^* ₅₀-인체의 알도스환원효소억제 활성

화합물 IC₅₀(몰)

A(비치환된것 ) 1.2 × 10^-6

L(dl-2-플루오로) 9.1 × 10^-8

M(2,7-디플루오로) 5.2 × 10^-8

사아지스(Sarges)분리 화합물^**6.4×10^-7

*IC₅₀=효소활성을 50% 억제하는 약제의 농도

* * 사아지스 분리화합물 =d-스피로-(6-플루오로크로만-4,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온

[표2]

IC^* ₅₀-쥐의 알도스환원호소억제활성

화합물 IC₅₀(물)

L(dl-2-플루오로) 1.5 × 10^-7

M(2.7-디플루오로) 4.4 × 10^-8

P(dl-2-메틸티오) 4.2 × 10^-7

Q(dl-2-메틸설피닐 ) 1.7 × 10^-6

R (dl-2-에틸설포닐 ) 5.0 × 10^-6

S(dl-1-플루오로) 5.9 × 10^-7

U(dl-4-플루오로) 4.6 × 10^-7

사아지스 라세믹화합물^*4.3×10^-7

사아지스 분리화합물^**1.5×10^-7

*IC₅₀=효소활성을 50% 억제하는 약제의 농도

* * 사아지스 라세믹화합물=dl-스피로-(6-플루오로크로만-4,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온

* * * 사아지스 분리 화합물=d-스피로-(6-플루오로크로만-4,4'-이미다졸리딘 )-2',5'-디온

화합물 L 및 M은 쥐의 알도스환원효소보다 인간 알도스환원효소에 대해 더 효과가 있으며 따라서 사아지스(Sarges)분리화합물과 비교했을때 쥐의 알도스환원효소보다 인간알도스환원효소에 대해 더 선택적이라는 것은 주목할만 하다. 이들 시약들은 사아지스 분리 화합물보다 인간에서 더 활성이 큰것으로 나타났다. 사아지스 분리화합물은 쥐의 알도스환원효소에 대한 그들의 활성과 비교시 인간의 알도스환원효소에 대해서는 1/4정도밖에 활성을 나타내지 못했다. 화합물 L과 M이 알도스환원효소와 관련된 당뇨성합병증에 대해 인간에서 상당히 큰 약효를 나타냄은 여기 설명된 생체내 및 시험관내 역가 분석 결과 명백하다. 이것은 여기서 당뇨병 및 갈락토스 혈증쥐에서와 시험관내 인체효소억제시험에 대한 비교로 부터 명백해진다. 라세믹 2-플루오로(L)와 2,7-디플루오로(M)유도체는 모두 사아지스분리화합물보다 인간의 알도스 환원효소에 대해 7배 및 12배 더 효과가 있다. 사아지스 분리화합물은 시험관내 시험에서 쥐의 알도스환원효소에 대해 라세믹 2-플루오로와 같은 정도로 효과가 있고 2,7-디플루오로 유도체의 반정도의 효과가 있으나 2-플루오로 및 2,7-디플루오로유도체는 모두 쥐의 생체내 시험에서 사아지화합물보다 기대외로 아주 효과가 큰것으로 나타났다.

[표 3]

시험관내 알도스환원효소억제^*

*P.F. 캐돌과 N.E 솨프리스의 방법

(참고문헌, Biophysical Chemisty 8 (1978) 81-85 : ) 및 P.F. 캐돌. L.O. 메롤라 및 J.H 키노쉬타의 방법(Documenta Ophthamologica 18 (1979) 117)에 따름.

[생체내 평가]

A. 쥐에서 백내장제지에 대한 dl-스피로-(2-플루오로-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 및 스피로-(2,7-디플루오로-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온의 억제효과를 사아지스 4,117,230을 근거로 한 미분리 dl-스피로-(6-플루오로크로만-4,4'--이미다졸리딘)-2',5'-디온을 사용하여 연구했다. 화합물들은 30% 갈락토스를 함유하는 같은 푸리나 로덴트 레보라토리챠우 넘버 5001로 제제화시켰다.

84마리의 쥐를 하기 7개군으로 나누었다.(6개군은 각종 다른 화합물을 섭취시킨 처리군이고 1개군은 미처리 갈락토스대조군이다) 이들 각종 다른 화합물섭취량은 하기 표 IV와 같다.

[표 4]

시험 화합물의 용량

갈락토스 대조군(12마리쥐, 24개의 눈)에 30중량%의 갈락토스를 함유하는 갈은 푸리나로덴트 레보라토리챠우 No.5001를 공급했다. 6마리 시험화합물군(각군당 12마리귀, 24개의 눈)에 지시된 시험화합물(표 IV참조)을 함유하는 챠우로 제제화한것외엔 동일한 30% 갈락토스 챠우를 공급했다.

30% 갈락토스식사(앞서 설명한 바와 같은)를 먹인 어린 숫쥐에서 수일내 백내장으로 진행된 것으로 보이는 수정체의 변화가 나타났다. 생체내에서 활성인 알도스환원효소억제제화합물은 갈락토스 유잘성 백내장증을 지연시키거나 억제시킨다. 이 생체내실험에서 시험될 알도스환원효소억제제화합물을 30% 갈락토스식사로 제제화하여 그 생체내 항백내장 활성을 평가했다. 84마리쥐의 눈 168개에 대해 32일동안 하기 상태를 관찰했다.

관찰은 2,3,4,5,6,8,10,l2,14,16,18,20,22,24,26,28,30 및 32열째 했다.

L(2-플루오로)처리군과 M(2,7-디플루오로)처리군의 모든쥐의 눈에서는 32일되는 마지막날까지 증상이 나타나지 않았다. 사아지스군의 모든쥐의 눈에서는 초기의 액포형성없이 설편상 혼탁이 나타났다. 설편상혼탁이 나타난 평균시간은 사아지스 라세믹 4Mg/Kg 군에서는 15.7일, 8Mg/Kg 군에서는 19.7일째 였다. 이차이는 통계적으로 유의할만 하다. (P〈.05), 갈락토스 대조군의 쥐의 눈에서는 통상적인 백내장양식이 나타났다. 이것은 두 사아지군의 평균치보다 통계적으로 유의할만큼 낮았다(P〈.05). "백내장이 되는 시간"은 하기표 V에 요약했다.

[표 5]

백내장으로 되는 시간

백내장으로 되는 시간은 사아지스라세믹 4Mg/Kg/일 화합물이 8Mg/Kg/일 화합물보다 평균 4일 빨랐다. 이 차이는 확률 95%에서 통계적으로 의미가 있다.

갈락토스대조군의 쥐의 눈에서는 일반적양상으로 백내장이 형성되었다. 백내장 활성이 나타나는 시간을 유형별로 하기표 6에 요약했다.

[표 6]

갈락토스대조군에서의 백내장이 되는 시간

30마리쥐의 눈(12.5%)을 제외하곤 모든 32일내 핵성백내장이 나타났다. 이들 3마리쥐에서 핵성으로 되는 시기는 평균치와 표준편차로 계산시 35일로 계산되었다.

32일째 라세믹 2-플루오로유도체 4Mg/Kg/일, 2,7-디플루오로유도체 4Mg/Kg/일, 2,7-디플루오로유도체 8Mg/Kg/일 및 사아지스 라세믹화합물 4 및 8Mg/Kg/일으로 각기 처리된 군으로 부터 3마리씩을 무작위로 선택해서 희생시키고 수정체내의 둘시톨치(갈락티톨 및 갈락토스)를 측정했다.

사아지즈 라세믹 4Mg/Kg/일 및 8Mg/Kg/일 에서의 평균 갈락티톨치는 각기 9.238 및 9.107이었으며 이것은 라세믹 2-플루오로유도체 4Mg/Kg/일 및 8Mg/Kg/일에서의 평균치인 6.274 및 5.074와 2,7-디플루오로 유도체 4Mg 및 8Mg/Kg/일에서의 평균치인 2.560 및 1.399보다 통계적으로 유의할정도로 컸다(P〈.05). 2,7-디플루오로유도체 두용량에서의 평균 갈락티톨치는 라세믹 2-플루오로화합물 각 용량에서의 평균치보다 통계적으로 낮았다(P〈.05), 라세믹 2-플루오로 및 2,7-디플루오로유도체 모두 백내장진행을 억제한다. 2,7-디플루오로유도체가 2-플루오로 화합물보다 더 효과가 높다. 라세믹 2-플루오로화합물 4및 8mg 사이에서의 용량반응관계를 관찰했다.

B.생체내 요량 반응 연구는 갈락토혈증쥐에 앞서 설명한 바와같이 30% 갈락토스 식이를 삽관(경구적으로)하여 하기화합물의 생체내 활성을 시험함으로써 수행했다 ;

L^*: dl-스피로-[2-플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘 ]-2',5'-디온

M : 스피로-[2,7-디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온 및 사아지스 dl-스피로-[6-플루오로크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2,5'-디온

*화합물 L과 사아지스라세믹은 라세믹화합물이다.

시험화합물의 현탁원액과 희석액을 0.03중량%투윈 80으로 제제화했다.

[실험계획]

눈에 결함이 없으며 체중이 35-40g 범위인 생후 20-30일된 건강한 챨스 리버 CD(이게교배된 알비노, 스프라그-돌리로 부터 유래)숫쥐를 시험에 앞서 2일간 실험조건하에 순응시켰다(검역).

쥐를 무작위적으로 23개의 군으로 나누었다. 동일 약물-식이처리 군에 속하는 2마리색의 쥐를 쥐장에 가두었다. 처리군과 대조군은 각기 6마리씩으로 이루어지며 죽는경우에도 대치하지 않았다.

* 라세믹

**이 군에는 체중을 기준으로 평균용량의 부형제를 투여했다.

모든 눈의 수정체를 백내장초기단계에는 검안경으로 그뒤 설편백내장, 핵상백내장등의 진행판계는 펜라이트로 검사했다. 수정체는 첫 10일은 매일 그후 14일까지는 하루걸러 한번씩 검사했다.

dl-2-플루오로 및 2,7-디플루오로화합물의 상대역가 및 효율성을 Kg당 동량의 사아지스 dl-스피로-[6-플루오로크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온 및 양성항백내장대조군과 비교하여 측정했다.

상대역가는 1/2로 그용량간격으로 7개 약물용량치에서 측정했다. 반응(백내장 형성 % 및 또는 백내장형성시기)을 mg/Kg 및/또는 몰/Kg에 대해 도식화했다.

[시험계획에 대한 가정]

본 연구는 액포 또는 설편상 불투명만을 특징으로 하는 백내장 초기단계를 억제하고/또는 제거하는데 관한 것이다. 따라서 시험 화합물에 의해 액포 또는 수정체불투명성이 억제되고/거나 제거되는 것은 조직변성 및 진행성백내장을 유도하는 삼투장애를 막도록 시험화합물이 갈락토스의 이동, 흡수/및 또는 대사에 영향을 미치기 때문인 것으로 가정된다. 시플류 분법에서 단계 2-4로 정의되는 진행된 백내장은 백내장억제병인학에서 2번째로 중요한 것으로 생각된다. 액포이외의 백내장 단계인 설편상불투명과 같은것이 생기는 경우 이백내장은 액포와 유사하게 백색장 생성율에서 간주된다.

연구 결과 30%갈락토스식이를 먹인 어린쥐(50g)의 90%에서 5-7일내에 액포성 백내장이 나타났다. 연구결과 대조군에서 기대한 효과를 나타냈다.

[실험과정]

모든 동물에 2일간의 순응기간중 푸리나 레보라트리챠우와 물을 먹였다. 모든 약제는 1-3ml실린지에 부착된 18 또는 20 게이지 동물급식 주사바늘(popper 및 sons)을 사용하여 경구 삽관법으로 투여했다. 일단 용량시간표가 정해진뒤엔 어떤오차가 생기는 것을 막기위해 시험중 시간표를 따른다.

동물들은 12시간 낮/밤 주기로 두고 매일 오후 1시에 투약예정시간에 그날의 온도와 습도를 측정했다.

동물들은 하루걸러 체중을 달고 체중증가를 보충하기위해 투약시간에 앞서 매일 용량을 조절했다. 약물투여전 4시간동안(오전 9시)과 투약후 2시간동안은 모든 동물군으로 부터 음식을 주지 않고 보관해둔다. 그외엔 충분량의 챠우나 식사혼합물을 음식호퍼에 놓아두어 동물들이 수시로 먹게한다. 처음 이틀간(1일과 2일)은 동물들에 푸리나 레보라트리챠우만을 먹이고 연구의 첫날을 이루는 30일째에 30%갈락토스 식이 혼합물을 투약 2시간후 동물에 주었다.

[안검사 및 등급매기기]

모든눈을 실험계획표에 정해진 시간에 검안경 및/또는 펜라이트로 검사했다.

쥐의 홍채는 반투명성이기 때문에 정확한 등급을 위해 산동약(즉, 미리아실)으로 눈을 확장시킬필요는 없는 것으로 앞서 연구에서 밝혀졌다. 초기단계(즉 등급-, ± 및 +)에서 수정체는 수정체와 총체를 거쳐 망막뒷면에 검안경비임을 반사시켜 관찰했다. 이 방법을 사용할때 액포는 검은색 거의 불투명한 반점으로 나타난다. 후에 불투명단계(등급 SL, S 및 N)에서는 수정체를 펜라이트를 사용하여 완전히 관찰한다.

각 눈에 하기 등급중 하나를 매긴다.

[통계적 분석]

액포를 가진 눈의 퍼센트(백내장) 및/또는 액포생성시기를 각 처리군/농도군에서 분석했다. 자료가 충분한고로 2,7-디플로오로 및 라세믹 2-플루오로 화합물에 대조군에 대한 역가는 적당한 분석법으로 측정했다.

또한, 시험중 선택된 시각에 불형성 빈도(액포성, 설편성 및 핵성 백내장)를 측정하고 약제와 농도를 비교하는데 사용했다. 이것은 본 형태의 시험에서 최적 종말점을 찾기 위한 노력으로 행해진 것이다.

[표 7]

실시예 L의(라세믹 2-플루오로) 및 M(2,7-디플루오로)에 대한 사아지스라세믹

%=백내장이 생긴 눈의 퍼센트

백내장은 유의할만한 빛의 분산없이 빛을 통과시키는 수정체의 능력이나 수정체의 투명도에 영향을 끼치는 액포나 불투명성이 명백할때로 정의한다.

*dl-스피로-[6-플루오로크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온(화이자의 알도스환원효소억제제)

* * 라세믹

표 7에서와 동일한 데이타를 다른형태로 나타낼수 있다.

[표 8]

최소한 액포가 형성된 쥐의 눈(n=12)의 퍼센트

관찰 12일째 액포나 더 진행된 백내장을 가진 눈에서의 신뢰한계 95%에서의 로그상대역가는 다음과 같다.

신뢰한계 95%를 가진 상대역가의 안티로그는 다음과 같다.

* 라세믹

C. 당뇨병쥐의 수정체 및 좌골신경내의 폴리올 축적

사아지스분리화합물에 대한 라세믹 2-플루오로 및 2,7-디플루오로화합물의 효과에 관한 또 다른 시험으로 스트렙토조트신으로 유발시킨 당뇨병쥐의 좌골신경과 수정체내의 폴리올축적 억제시험을 생체내에서 수행했다.

이 실험의 근거와 방법은 하기 문헌에 설명되어 있다.

("실험적 당뇨병 및 갈락토스혈증을 가진 쥐의 신경조직내의 폴리올 축적", M.A. Steward. W.R.Sherman, Mary M. kurien,G.I. Moonsammy 및 M. Wisgerhof, Journal of Neuorchemistry14(1967) 1057-1066).

이 시험에서 8마리의 스프라그-돌리 숫쥐(체중 약 150g)를 하룻밤 굶긴후 다음날 스트렙토조토신을 주사했다. 용량은 동물체중 100g 당 9-10mg을 식염수에 희석한 산성 구연산염완충액에 넣어 투여했다. 꼬리정맥이나 그 근처에 주사했다.

알도스환원효소억제제(분리된 사아지스, 라세믹 2-플루오로 및 2,7-디플루오로화합물)를 4,8,24시간에 쥐 4마리에게 투여했다. 동물 100g당 0.15mg용량을 물 5ml에 넣어 경구투여했다. 각 억제제를 유발 및 연마봉을 사용하여 수성현탁액으로 혼합했다. 이 혼합물을 자동피젯으로 일정량 취해 각 동물에 투여했다.

스트립트조토신주사 다음날 글루코스산화효소-과산화효소법을 사용하여 동물의 혈당을 측정했다. 27시간후 모든 동물을 희생시켜 좌골신경과 수정체를 꺼내 무게를 달고 균등화시켰다.이 균등질에 대해 GLC 법으로 솔비톨함량을 분석했다. 실험군(억제제 투여군)을 대조군(억제제를 투여치 않은 군)과 비교하여 억제율을 측정했다. 각 수치는 대조군 4수치와 실험관 4수치를 비교한 것이다. 이 시험결과를 표 IX에 나타냈다.

[표 9]

스트립토조토신 유발 당뇨병쥐에서의 좌골신경과 수정체내의 폴리올축적의 생체내 억제

*각 실험에서 대조군 4마리, 실험군 4마리 총 8마리가 사용되었다.

* * d-스피로-[6-플루오로크로만-4,4'-이미다졸리딘 ]-2',5'-디온

D. 당뇨병쥐에서의 신경전도시험

본 목적은 알도스환원효소억제제인 라세믹 2-플루오로화합물(L)의 당뇨병쥐에서 백내장유발 및 신경전도 결핍을 억제하는 효과를 특정하기 위한 것이다.

[방법 및 물질]

스트립토조토신 50mg/Kg을 알비노숫쥐에 정맥주사하여 당뇨병을 유발시켰다. 당뇨병상태는 주사 전 후에 각 동물에서 혈당치를 측정하여 알아본다. 당뇨병쥐를 하기와 같이 모작위적으로 3군으로 나눈다 ; (1)부형제 처리 대조군 ; (2) 8mg/Kg 라세믹 2-플루오로화합물처리군(L) ; 및 (3) 16mg9/Kg 사아지스라세믹처리군.

당뇨병이 없는 쥐나 미처리정상쥐로 4번째군을 만든다. 1일 1회 경구적으로 투여하고 희생시키기 전날까지 이를 계속한다.

각 동물은 1주일에 한번씩 체중을 단다. 각 동물의 양쪽 수정체를 주기적으로 검안경으로 검사하여 백내장 변화를 기록하고 등급을 매긴다. 15주 말기에 각 동물을 펜토발비탈을 사용하여 마취한후 좌골신경의 신경전도속도를 측정했다. 동물을 희생시킨후 좌골신경 및 기타 다른 조직 및 장기를 취해 무게를 달고 앞으로 있을 생화학분석을 위해 동결시킨다.

[결과]

백내장 변화를 0-4로 등급을 매겼다. 0은 수정체에 변화가 없이 정상인것을 나타내며 4는 수정체전체가 불투명한 것을 나타낸다. 처리하지 않은 정상적인 대조군의 쥐에서 수정체는 어떤 변화도 없었으며 맑았다.

15주 말기에 부형제-처리 당뇨병쥐의 수정체 32(16마리쥐)개중 27개가 당뇨병 등급 4,3개가 등급 3 2개가 등급 2인 것으로 나타났다. 따라서 모든 수정체가 최대 또는 거의 최대의 불투명도를 나타냈다. 라세믹 2-플루오로화합물(L)은 당뇨병쥐에서 수정체의 불투명도를 막는데 효과가 있다. 사아지스 라세믹처리군 30 수정체(15 마리쥐)중 전부가 정상으로 나타났다. 따라서 두화합물 모두 라세믹 2-플루오로화합물 8mg/Kg 및 사아지스라세믹 화합물 16mg/Kg 용량에서 당뇨병 쥐의 백내장을 막는데 유효하다.

신경의 전기자극에 대한 반응에서 좌골신경으로부터 얻은 전기활성기록에(아마도 상이한 신경섬유군을 나타내는 두개의 만곡과 2개의 피크가 나타났다) 4개 각각에 대한 처리효과를 측정했으며 처리효과는 첫번째 만곡에서 최대인 것으로 나타났다. 정상 비처리 대조군과 비교시 부형제처리쥐와 당뇨병쥐에서 측정된 전도속도는 다음과 같다 : 첫번째 만곡, 정상 83% ; 첫번째 피크 정상 82% ; 두번째 만곡, 정상 80.6% ; 두번째 피이크 정상 76.4% ; 따라서 신경전도의 손상은 전도속도의 저하로 나타나며 17-23.6% 범위로서 이는 동물의 당뇨병에 기인된 것이다. 라세믹 2-플루오로화합물(L)로 처리된 쥐들(당뇨병)에서 신경전도속도의 정상퍼센트는 하기와 같다 : 첫번째만곡 93.3% : 첫번째 피크 88.2% : 두번째만곡 87.4% ; 두번째 피크 85.0%. 이들 동물에서 손상범위는 6.7-15%로서 34-61%의 치료에 의한 개선을 나타냈다. 사아지스라세믹으로 처리된 당뇨병쥐에서 신경전도속도의 정상퍼센트는 하기와 같다 : 첫번깨 만곡 88.6% : 첫번째 피이크 83.9% : 두번째 만곡 82.4% : 두번째 피이크 79.1%, 이것은 11.4-20.9% 범위의 손상을 나타내는 것으로 대조군에 대해 9-33%의 개선을 나타낸것이다. 따라서 라세믹 2-플루오로화합물 (L)과 사아지스라세믹은 모두 신경전도속도를 개선하고 이를 정상으로 돌아오게 하는데 어느정도 유익한 효과를 나타낸다. 그러나라세믹 2-플루오로화합물(L)은 사아지스라세믹의 1/2용량으로도 더 큰 개선을 나타낸다. 통계분석결과 라세믹 2-플루오로화합물(L)에 의한 개선만이 비처리당뇨병쥐와 비교시 의미가 있는 것으로 나타났다.

본 발명의 어떤 바람직한 구체예를 설명했으나 그의 각종 변법 또한 이 분야에 숙련된 자에겐 명백한 것으로 본 발명은 청구범위와 그에 대등한 것에 한정된다.

Claims (15)

1. 하기 구조식(I)이 화합물을 반양자성염기성 용매중에서 테트라 알킬-또는 아릴알킬트리알킬-수산화암모늄 및 과량의 산소와 반응시키고 반응생성물을 여과하고 증류하여 정제한후 이를 탄산암모늄 및 시안화칼륨과 고온, 고압에서 반응시키고 반응 혼합물로 부터 하기 구조식(II)의 생성물을 회수하는 것으로 구성된 스피로-(모노-및 디플루오로플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온류의 제조방법.

   
2. 하기 구조식을 갖는 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제 학적으로 허용되는 그의 염.

   

   상기식에서 X는 수소, 불소, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸 설포닐이며 Y는 불소, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸 설포닐이다.
3. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

   
4. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

   
5. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

   
6. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

   
7. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

   
8. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

   
9. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

   
10. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

    
11. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

    
12. 제 2 항에 있어서 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

    
13. 제 2 항에 있어서, 스피로-(클루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

    
14. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :

    
15. 제 2 항에 있어서, 스피로-(플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 하기 구조식을 갖는 화합물 :