DK150302B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-hydantoin-forbindelser eller farmakologisk acceptable basesalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-hydantoin-forbindelser eller farmakologisk acceptable basesalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK150302B
DK150302B DK461377AA DK461377A DK150302B DK 150302 B DK150302 B DK 150302B DK 461377A A DK461377A A DK 461377AA DK 461377 A DK461377 A DK 461377A DK 150302 B DK150302 B DK 150302B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
spiro
compound
dione
compounds
formula
Prior art date
Application number
DK461377AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK461377A (da
DK150302C (da
Inventor
Reinhard Sarges
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/767,803 external-priority patent/US4117230A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK461377A publication Critical patent/DK461377A/da
Publication of DK150302B publication Critical patent/DK150302B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150302C publication Critical patent/DK150302C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

150302 i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte spiro-hydantoin-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I, som er særligt værdifulde på grund af deres evne til at kontrollere visse kroniske komplikationer, der er følger af diabetes mellitus (f.eks. diabetiske katarakter og neuropati).
Talrige forskere inden for organisk medicinalkemi har tidligere udført forskellige forsøg på at opnå nye og bedre antidiabetiske lægemidler til oral anvendelse. Disse forsøg har for det meste involveret syntese og afprøvning af diverse hidtil ukendte eller utilgængelige organiske forbindelser, specielt blandt sulfonylurinstofforbindelserne, med henblik på at fastlægge disses evne til at sænke blodsukkerniveauet (dvs. glucoseniveauet) i rimeligt højt omfang, når de bliver indgivet peroralt. Inden for forskningen efter nyere og stadig mere effektive antidiabetiske lægemidler vides imidlertid kun lidt om virkningen af andre organiske forbindelser til forhindring eller standsning af udviklingen af visse kroniske komplikationer i forbindelse med diabetes, såsom diabetiske katarakter, neuropati og retinopati.
K. Sestanj et al. i US patentskrift nr. 3 821 383 anfører ikke desto mindre, at visse aldosereductase-inhibitorer, såsom l,3-dioxo-lH-benz[d,e]-isoquinolin-2(3H)-eddikesyre og visse af dennes nært beslægtede derivater er nyttige til.disse formål, skønt disse særlige forbindelser ikke er kendt som værende hypo-glycæmiske i sig selv. Disse specielle aldosereductase-inhibitorer virker alle ved at inhibiere virkningen af enzymet aldose-reductase, som i første række er ansvarlig for at regulere reduktionen af aldoser (såsom glucose og galactose) til de tilsvarende polyoler (såsom sorbitol og galactitol) i det menneskelige legeme. På denne måde kan man forhindre eller i påkommende tilfælde reducere de uønskede ophobninger af galactitol i øjelinsen hos galactosæmi-patienter og af sorbitol i'øjelinsen, i den perifere nervemarv og i nyren hos forskellige diabetiske patienter. Disse forbindelser er følgelig helt bestemt af værdi som aldosereductase-inhibitorer til kontrol af visse kroniske, 2 150302 diabetiske komplikationer, inklusive sådanne som berører øjet, eftersom det er almindeligt kendt inden for lægevidenskaben, at tilstedeværelsen af polyoler i øjelinsen uvægerligt fører til kataraktdannelse sammen med et mere eller mindre samtidigt udviklet tab af linsens klarhed.
Ifølge den foreliggende opfindelse har man nu overraskende fundet, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede spiro-hydantoin-forbindelser med formlen I er særdeles nyttige, når de anvendes inden for terapien som aldosereductase-inhibi-torer til kontrol af visse kroniske, diabetiske komplikationer hos de patienter, til hvem de indgives. Disse forbindelser er alle kraftige aldosereductase-inhibitorer, og de har derfor evne til i udpræget grad at reducere, ja endog inhibere sorbitol-akkumulationen i øjelinsen og i det perifere nervesystem hos forskellige diabetiske patienter.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I omfatter spiro-hydantoin-forbindelser med formlen: 0 mr-f x oJLf
x2J*sJ
2 hvori X betyder hydrogen, og X betyder fluor, hydroxy eller 5'- el-ler e'-alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller X og X hver for sig betyder alkoxy med 1-4 carbonatomer eller tilsammen betyder -OCE^O-, dg basesalte deraf med farmakologisk acceptable kationer.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I omfatter Også spiro-hydantoin-forbindelser med formlen: ΗΒΓ— γ3 / \ X* 3 150302 3 4 hvori X betyder hydrogen, og X betyder fluor eller alkoxy 3 4 med 1-4 carbonatomer, eller X og X hver for sig betyder chlor eller methyl, og Y betyder oxygen eller svovl, og basesalte deraf med farmakologisk acceptable kationer.
Endelig omfatter de hidtil ukendte forbindelser med formlen I også spiro-hydantoin-forbindelser med formlen:
WL
X* Q o 5 " hvori X betyder hydrogen eller fluor, og Q betyder -S- eller -S- ,
II II
o o og basesalte deraf med farmakologisk acceptable kationer.
Af særlig interesse i denne forbindelse er sådanne typiske og foretrukne forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som: 6-fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, 6.7- dichlor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, 6.8- dichlor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin] -2',5*-dion, 6'-fluor-spiro[imidazolidin-4,4'-thiochromanJ-2,5-dion og 6',7'-dichlor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion.
Disse særlige forbindelser er alle kraftigt virkende med hensyn til deres aldosereductase-inhiberingsevne, og de er yderligere særdeles virkningsfulde til nedbringelse af sorbitolniveauet i ischias-nerven og i øjelinsen hos diabetiske patienter, og af galactitolniveauet i øjelinsen hos galactosæmiske patienter i overraskende høj grad.
4 150302
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Omsætningen af carbonylringforbindelsen med alkalimétal-cyanid og ammoniumcarbonat under (a) udføres normalt i nærvær af et reaktionsinert polært organisk opløsningsmiddel, i hvilket begge reaktionskomponenter er gensidigt blandbare. Foretrukne organiske opløsningsmidler til anvendelse i denne forbindelse omfatter cycliske ethere, såsom dioxan og tetrahydro-furan, lavere alkylenglycoler, såsom ethylenglycol og tri-methylenglycol, med vand blandbare lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol og isopropylalkohol, såvel som N,N-di(lavere-alkyl)-lavere-alkanolamider, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-diethylformamid og Ν,Ν-dimethylacetamid etc. Omsætningen udføres almindeligvis ved en temperatur i området fra ca. 20 °C op til ca. 120 °C i et tidsrum på mellem 2 timer og ca. 4 dage.
Skønt mængden af de i omsætningen indgående reaktionskomponenter kan variere i nogen udstrækning, foretrækkes det at anvende i det mindste et beskedent molært overskud af alkalimetalcyanidet i forhold til carbonylringforbindelse-udgangsmaterialet for at opnå det maksimale udbytte. Efter afslutningen af omsætningen isoleres det ønskede produkt let på konventionel måde, f.eks. ved først at fortynde reaktionsblandingen med vand (kogning om nødvendigt) og derpå afkøle den derved fremkomne vandige opløsning til stuetemperatur, efterfulgt af udsyring, hvilket fører til den ønskede spiro-hydantoin-forbindelse i form af et bundfald, som er let at isolere.
Forbindelserne med formlen I, hvori A har betydningen V, hvor 2 X er H, og X er 6'-hydroxy, fremstilles normalt fortrinsvis ved først at fremstille de tilsvarende alkoxyforbindelser, 2 hvor X er 6'-alkoxy med 1-4 carbonatomer, og derpå simpelthen omdanne sidstnævnte til de ønskede hydroxyforbindelser ved spaltning af ether-delen ved kendt teknik.
5 150302
Ifølge variant (b) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan forbindelserne med formlen I, hvori A har betydningen VIII, hvor Q er SO eller SC^, fremstilles ud fra de tilsvarende sulfider simpelthen ved at oxidere disse ved almindeligt kendte fremgangsmåder. Anvendelse af natriumperiodat fører for eksempel i denne forbindelse til dannelsen af sulfoxiderne, mens peroxy-syre, såsom pereddikesyre, perbenzoesyre og m-chlorperoxy-benzoesyre, fortrinsvis anvendes, hvis man ønsker at fremstille de tilsvarende sulfoner.
De for fremgangsmåden ifølge opfindelsen nødvendige udgangsmaterialer består for det meste af velkendte forbindelser, som enten er let kommercielt tilgængelige, såsom 1-indanon og 6-chlor-4-chromanon etc., eller som fagmanden let kan syntetisere med udgangspunkt i alment kendte kemikalier og under anvendelse af konventionelle organiske syntesemetoder. 6-fluor-4-chromanon fremstilles for eksempel ved at kondensere p-(p-fluor-phenoxyJpropionsyre i nærvær af polyphosphorsyre, mens 6,7-di-chlorthiochroman-4-on fremstilles ved at kondensere p-(3,4-di-chlorphenylthio)-propionsyre i nærvær af koncentreret svovlsyre.
Den organiske udgangssyre er i begge tilfælde udvundet fra kommercielt tilgængelige forbindelser.
De kemiske baser, som anvendes som reaktionsmidler .ifølge den foreliggende opfindelse til dannelse af de tidligere nævnte farmakologisk acceptable basesalte, er sådanne, som danner ikke-to-xiske salte med de forskellige heri beskrevne syreformige spiro-hydantoin-forbindelser, såsom 6-fluor-spiro-[chroman-4,4'-imida-zolidin]-2',5'-dion. Disse særlige ikke-toxiske basesalte er af en sådan karakter, at deres kationer kan siges at være i det væsentlige ikke-toxiske i det store dosisområde, hvori de· indgives. Eksempler på sådanne kationer omfatter natrium, kalium, calcium og magnesium. Disse salte kan let fremstilles ved ganske enkelt at behandle de ovenfor nævnte spiro-hydantoin-for-bindelser med en vandig opløsning af den ønskede farmaceutisk acceptable kation, og derpå inddampe den derved opståede opløsning til tørhed, fortrinsvis under formindsket tryk. De kan også alternativt fremstilles ved at sammenblande lavere alkano-liske opløsninger af de ovennævnte forbindelser på syreform 6 150302 og de ønskede alkalimetalalkoxider og derpå inddampe den derved fremkomne opløsning til tørhed på ovenfor nævnte måde. I begge tilfælde må der anvendes støkiometriske mængder af reaktionskomponenterne for at sikre omsætningens gennemførelse og det maksimale produktionsudbytte med hensyn til det ønskede slutprodukt.
Som tidligere anført tilpasses samtlige spiro-hydantoin-forbin-delser fremstillet ifølge opfindelsen let til terapeutisk anvendelse som aldosereductase-inhibitorer til kontrol af kroniske diabetiske komplikationer på grund af deres evne til i statistisk signifikant grad at reducere sorbitolniveauet i øjelinsen hos diabetiske patienter. 6-fluor-spiro(chroman-4,4'-imidazolidin)-2',5'-dion, en ifølge opfindelsen fremstillet typisk og fore-trukken virksom forbindelse, er således blevet påvist at være i stand til til stadighed at kontrollere (dvs.' inhibere) dannelsen af signifikant forhøjede sorbitolniveauer hos diabetiske rptter, når den indgives peroralt i doseringsniveauer på 0,75-20 mg/kg, uden at udvise særlige tegn på toxiske bivirkninger. Øvrige forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse udviser lignende resultater. Samtlige de heri beskrevne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan yderligere indgives enten peroralt eller parenteralt overensstemmende med det foreliggende formål, uden at forårsage væsentlige uheldige farmakologiske bivirkninger hos den patient, til hvem de indgives. Forbindelserne indgives normalt i doser, der varierer-fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, skønt variationer nødvendigvis vil forekomme afhængigt ..af den behandlede patients vagt og. tilstand og af den specielle indgivningsmetode, der er blevet valgt.
I forbindelse med brugen af spiro-hydantoin-forbindelser, fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse til behandling af diabetespatienter skal det fremhæves, at disse forbindelser kan indgives enten alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer, og ved en hvilken som helst af de tidligere anførte indgivningsmetoder, og at en sådan indgivning kan udføres både i. enkeltdoser og i flere doser daglig.
7 150302
Den virkning, der udøves af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, som midler til kontrol af kroniske diabetiske komplikationer, fastlægges gennem deres evne til med positivt resultat at bestå en eller flere af følgende biologiske og/eller farmakologiske standardprøvninger, nemlig: (1) måling af deres evne til at inhibere enzymaktiviteten udøvet af isoleret aldosereductase; (2) måling af deres evne til at reducere eller inhibere sorbitolakkumulationen i ischiasnerven på akut streptozoto-cinbehandlede (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling af deres evne til at nedbringe allerede forhøjede sorbitolkoncentrationsniveauer i ischiasnerven og øjelinsen hos kronisk streptozotocin-inducerede diabetiske rotter; (4) måling af deres evne til at forhindre eller inhibere galac-titoldannelseni øjelinsen hos akut galactosæmiske rotter, og (5) måling af deres evne til at forsinke kataraktdannelsen og til at reducere graden af linseuklarhed hos kronisk galac-tosæmiske rotter.
De efterfølgende præparationer belyser udgangsmaterialernes fremstilling, mens de efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
PRÆPARATION A
En blanding bestående af 3»5 g (0,019 mol) p-(p-fluorphenoxy)-propionsyre [Finger et al., Journal of The American Chemical Society, Vol. 81, side 94 (1959)] og 40 g polyphosphorsyre blev opvarmet på et dampbad i 10 minutter og derpå udhældt i 300 ml isvand. Den derved opståede vandige blanding blev derefter ekstraheret med tre separate portioner ethylåcetat, og de samlede organiske lag blev derpå vasket med fortyndet vandig natrium- 8 150302 hydrogencarbonatopløsning og derpå med vand, efterfulgt af tørring over vandfrit magnesiumsulfat. Efter fjernelse af tørremidlet ved hjælp af filtrering og af opløsningsmidlet ved hjælp af inddampning under delvis vakuum fremstod til sidst en ind-dampningsrest, som derpå blev omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 2,93 g (93 %) rent 6-fluor-4-chromanon, smeltepunkt 114-116°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for Cj&jPQz.Q,25 H20: C 63,34 - H 4,43
Fundet s C 63»24 — H 4,15·
PRÆPARATION B
Til en opløsning af 12,5 g (0,07 mol) 3,4-dichlorbenzenthiol (som kan leveres fra Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) i 35 ml 2N vandig natriumhydroxid og 5 ml ethanol, blev tilsat en iskold opløsning bestående af 7,6 g (0,07 mol) β-chlorpropionsyre (som ligeledes kan leveres fra Aldrich) og 8,6 g (0,07 mol) natriumcarbonatmonohydrat opløst i 50 ml vand.
Den således dannede reaktionsblanding blev derpå opvarmet på dampbad i 2 timer, afkølet til stuetemperatur (omkring 25°C) og ekstraheret med ethylacetat til fjernelse af eventuelle urenheder. Den tilbageblevne vandige del blev derpå hældt ud i 300 ml iskold 3 N saltsyre, og det udfældede faste stof blev isoleret på sugefilter. Efter udvaskning af sidstnævnte reaktionsprodukt med vand, lufttørring til konstant vægt og omkrystallisation fra ethylacetat/n-hexan,. fremstod et udbytte på 11,4 g (65 %) ^-(3,4-dichlorphenylthio)propion-syre, smeltepunkt 70 - 72°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for CgHgC^S: C 43,04 - H 3,21
Fundet . . : C 43,13 - H 3,25.
En opløsning af ovennævnte produkt i koncentreret svovlsyre blev fremstillet ved at tilsætte 5,0 g (0,02 mol) β-(3,4^ΐο1ι1θΓρ3ιβ^1-thio)propionsyre til 50 ml iskold koncentreret svovlsyre, idet 9 150302 stadig omrøring blev opretholdt gennem hele tilsætningsperioden.
Den derved opståede opløsning blev derpå omrørt ved 0°C i 20 minutter og til sidst ved stuetemperatur i yderligere 20 minut ter. Herpå blev hele reaktionsblandingen hældt ud i 300 ml -is/vand-blanding, og det faste bundfald blev isoleret ved hjælp af sugefilter, vasket med vand og lufttørret til konstant vægt. Omkrystallisation fra ethanol førte til et udbytte på 2,5 g (54$) rent 6,7-dichlorthiochroman-4-on, smeltepunkt 134-136°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C9H6C120S: C 46,37 - H 2,60 Fundet : C 46,34 - H 2,45.
EKSEMPEL 1
En blanding bestående af 2,5 g (0,15 mol) 6-methoxy-l-indanon (som kan leveres af Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin), 1,5 g (0,23 mol) kaliumcyanid og 6,7 g (0,07 mol) ammoniumcarbonat i 20 ml ethanol blev anbragt i en af rustfrit stål fremstillet trykbeholder og opvarmet til 110°C i 20 timer.
Efter nedkøling til stuetemperatur (ækvivalent med 25°C) blev indholdet af reaktionsbeholderen fortyndet med 100 ml vand og derpå udsyret til pH 2,0 med 6N saltsyre. Det således fremstillede reaktionsprodukt i form af et bundfald blev isoleret ved hjælp af sugefilter og senere omkrystalliseret fra ethanol, hvilket førte til 0,49 g (14 %) rent 6'-methoxy-spiro-[imidazo-lidin-4,lf-indan]-2,5-dion, smeltepunkt 192-194°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C-j_2Hi2N203! C 62,06 - H 5,21 - N 12,06
Fundet : C 61,94 - H 5,26 - N 12,01.
EKSEMPEL 2
Den i eksempel 1 beskrevne , fremgangsmåde blev gentaget med und- 10 150302 tagelse af at udgangsmaterialet var 6-fluor-l-indanon [Chemical Abstracts, Vol. 25., side 25873a (1961)], som blev anvendt i stedet for 6-methoxy-l-indanon, idet de samme molforhold som tidligere blev anvendt. I dette tilfælde bestod det tilsvarende slutprodukt af 6'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,11-indan]-2,5-dion, smeltepunkt 255-257°C. Udbyttet af rent slutprodukt var 4,6% af den teoretisk opnåelige mængde.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^FN^: C 60,00 - H 4,12 - N 12,72
Fundet C 59,86 - H 4,33 - N 12,49.
EKSEMPEL 3
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med undtagelse af, at udgangsmaterialet var 5,6-dimethoxy-l-indanon [Koo, Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, side 1891 (1953)], som blev anvendt i stedet for 6-methoxy-l-indanon, idet man anvendte samme molforhold som tidligere. I dette særlige tilfælde bestod det fremstillede slutprodukt af 5^6^ dimethoxy-spiro-[imidazolidin-4,l,-indan]-2,5-dion, smeltepunkt: 246-248°C. Udbyttet af rent slutprodukt var 48% af den teoretisk opnåelige mængde.
Elementæranalyse:
Beregnet for C 59,53 - H 5,38 - - - N 10,68
Fundet : C 59,26 - H 5,49 - N 10,54.
EKSEMPEL 4
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med undtagelse af, at udgangsmaterialet var 5,6-methylendioxy-l-indanon [Perkin and Robinson, Journal of the Chemical Society, Vol. 91, side 1084 (1907)], der blev anvendt i stedet for 6-methoxy-l-indanon, idet man anvendte samme molforhold som tidligere. I
11 150302 dette særlige tilfælde bestod det fremstillede slutprodukt af 5',61-methylendioxy-spiro-[imidazolidin-4,1'-indan]-2,5-dion, smeltepunkt 249-250°C. Udbyttet af rent slutprodukt var 29% af den teoretisk opnåelige mængde.
Elementæranalyse:
Beregnet for ci2H10N2°4: C 58,53 - H 4,09 - N 11,38
Fundet : C 58,44 - H 4,14 - N 11,25.
EKSEMPEL 5
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med undtagelse af, at udgangsmaterialet var 5-methoxy-1-indanon (som leveres fra Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin), som blev anvendt i stedet for 6-methoxy-l-indanon, idet man anvendte samme molforhold som tidligere. Det i dette tilfælde fremstillede slutprodukt bestod af 51-methoxy-spiro-[imidazoli-din-4,l'-indan]-2,5-dion, smeltepunkt 167-169°C. Udbyttet af rent slutprodukt var 19% af den teoretisk opnåelige mængde.
Elementæranalyse:
Beregnet for ci2Hi2N2°3: C 62,06 - H 5,21 - N 12,06
Fundet : C 61,77 - H 5,23 - N 12,14.
EKSEMPEL 6
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med undtagelse af, at udgangsmaterialet var 6-methoxythiochroman-4-on [Chemical Abstracts, Vol. side 7161c (1959)], som blev anvendt i stedet for 6-methoxy-l-indanon, idet man anvendte samme molforhold som tidligere. Det i dette tilfælde fremstillede slutprodukt bestod af 6'-methoxy-spiro-[imidazolidin-4,4’-thiochroman]-2,5-dion, smeltepunkt 170 - 172°C. Udbyttet af rent slutprodukt var 41 % af den teoretisk opnåelige mængde.
Elementæranalyse: 12 150302
Beregnet for ^12^12^2^3^: C 54,53 - Η 4,58 - N 10,61
Fundet : C 54,64 - H 4,67 ~ N 10,66* EKSEMPEL 7
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med undtagelse af, at udgangsmaterialet var 6,7-dichlorthiochroman-4-on (fremstillet som beskrevet i præparation B), som blev anvendt i stedet for 6-me.thoxy-l-indanon, idet man anvendte samme molforhold som tidligere. Det i dette tilfælde fremstillede slutprodukt var 6' ^'-dichlor-spiro-timidazolidin^^’-thiochroman]- 2,5-dion, smeltepunkt 298 - 300°C. Udbyttet af rent slutprodukt var 49$ af den teoretisk opnåelige mængde.
Elementæranalyse:
Beregnet for ciiH8cl2N2°2S: C 43,58 - H 2,66 - N 9,24
Fundet : C 43,77 - H 2,85 - N 9,38.
EKSEMPEL 8
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med undtagelse af, at udgangsmaterialet var 6-fluorthiochroman-4-on [Chemical Abstracts, Vol. 70, side 47335x (1969)], som blev anvendt i stedet for 6-methoxy-l-indanon, idet man anvendte samme molforhold som tidligere. Det i dette tilfælde fremstillede slutprodukt bestod af 6'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4·-thio-chroman]-2,5-dion, smeltepunkt 200-202°C. Udbyttet af rent slutprodukt var 60% af den teoretisk opnåelige mængde.
Elementæranalyse:
Beregnet for C1:LHgFN202S: C 52,37 - H 3,60 - N 11,11
Fundet : C 52,36 - H 3,73 - N 11,05.
EKSEMPEL 9 13 150302
En opløsning af 1,18 g (0,005 mol) e'-methoxy-spi'ro-fcimidazo-lidin-4,l,-indan]-2,5-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) i 10 ml methylenchlorid blev nedkølet til -65 °C, og der blev derpå til denne tilsat dråbe for dråbe en opløsning, som bestod af 1,44 ml (0,015 mol) bortribromid opløst i 10 ml methylenchlorid, mens hele reaktionsblandingen blev holdt tinder omrøring i en nitrogenatmosfære. Den derved fremkomne blanding fik lov til at antage stuetemperatur (ækvivalent med 25°C) ved at borttage kølebadet, og blev derpå holdt ved stuetemperatur i 7 timer. Efter afslutning af dette trin blev 30 ml vand tilsat blandingen dråbe for dråbe, og det udskilte organiske lag blev isoleret og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Efter fjernelse af det organiske opløsningsmiddel (dvs. methylenchlorid) ved vakuuminddampning, fremstod en inddampningsrest, der derpå blev omkrystalliseret fra ethanol, hvilket førte til 240 mg (22%) ren 6'—hydroxy-spiro-[imidazolidin-4,1'-indan]-2,5-dion, smeltepunkt 253-255°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for ^n%0^2^3: ^ ^0>54 - H 4,62 - N 12,84
Fundet : C 60,29 - H 4,66 - N 12,93.
EKSEMPEL 10
En blanding bestående af 6,0 g (0,033 mol) 6-methoxy-4-chromanon (GB patentskrift nr. 1 024 645), 2,8 g (0,043 mol) kaliumcyanid og 8,26 g (0,086 mol) pulveriseret ammoniumcarbonat i 40 ml ethanol blev anbragt i en af rustfrit stål fremstillet trykbeholder og opvarmet til 60 °C i et oliebad gennem 24 timer. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med 300 ml vand, kogt i 15 minutter og efter afkøling til stuetemperatur syrnet med 6 N saltsyre. Det således fremstillede reaktionsprodukt i form af et bundfald blev isoleret på sugefilter og derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 2,6 g (32 %) rent 6-methoxy-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, smeltepunkt 170 - 172 °C.
14 150302
Elementæranalyse:
Beregnet for C12H12N2°4: C 58,06 - H 4,87 - N 11,29
Fundet : C 58,04 - H 4,98 - N 11,17.
EKSEMPEL 11
Den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med undtagelse af, at udgangsmaterialet var 6-fluor-4-chromanon (fremstillet som beskrevet i præparation A), der blev anvendt i stedet for 6-methoxy-4-chromanon, idet man anvendte samme molforhold som tidligere. Det i dette tilfælde fremstillede slutprodukt bestod af e-fluor-spiro-tchroman^^’-imidazolidin]^' ,5’-dion, smeltepunkt 239 - 24l°C. Udbyttet af rent slutprodukt var 36% af den teoretisk opnåelige mængde.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^HgFN^: C 55,93 - H 3,84 - N 11,86
Fundet : C 55,54 - H 3,88 - N 12,12.
EKSEMPEL 12
Den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med undtagelse af, at udgangsmaterialet var 6,7-dichlor-4-chromanon (de fremlæggelsesskrift nr. 1 928- 027), der blev anvendt i stedet for 6-methoxy-4-chromanon, idet man anvendte samme molforhold som tidligere. Det i dette tilfælde fremstillede slutprodukt bestod af 6,7-dichlor-spiro-[chroman-4,4,-imidazolidin]-2',5'-dion, smeltepunkt 263 - 265°C. Udbyttet af rent slutprodukt var 8 % af den teoretisk opnåelige mængde.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^Cl^NpO^: C 46,02 - H 2,81 - N 9,76
Fundet : C 45,83 - H 2,94 - N 9,65.
EKSEMPEL 15 15 t50302
Den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med tindtagelse af, at udgangsmaterialet var 6,8-dichlor-4-chromanon [Huchle et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 12, side 277 (1969)^, der blev anvendt i stedet for 6-methoxy-4-chromanon, idet man anvendte samme molforhold som tidligere. Det i dette tilfælde fremstillede slutprodukt bestod af 6,8-dichlor-spiro-[chroman-4,4,-imidazolidin]-2',5'-dion, smeltepunkt 234 - 235°C. Udbyttet af rent slutprodukt var 20% af den teoretisk opnåelige mængde.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^HgClgN^: C 46,02 - H 2,81 - N 9,76
Pundet : C 45,81 - H 2,74 - N 9,69.
EKSEMPEL 14
En blanding bestående af 252 mg (0,001 mol) 6’-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4,-thiochroman]-2,5-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 8) i 10 ml methylenchlorid sammen med 50 mg 40% vandig opløsning af tetrabutylammoniumhydroxid og 224 mg (0,01 mol) natriumperiodat i 5 ml vand blev holdt under omrøring ved stuetemperatur (ækvivalent med 25°C) i 1 time.
Det således fremstillede faste bundfald blev derpå isoleret ved hjælp af et sugefilter og derpå omkrystalliseret fra ethanol (3 ml), hvilket førte til 60 mg (22%) rent 6'-fluor-spiro-[imida-zolidin-4,4,-thiochroman]-2,5-dion-l,-oxid, smeltepunkt 289 - 291°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^HgFN^S: C 49,25 - H 3,38 - N 10,44
Fundet : c 49,27 - H 3,35 - N 10,35.
EKSEMPEL 15 16 150302
Til en suspension af 0,595 g (0,00236 mol) 6'-fluor-spiro-[imi-dazolidin-4,4,-thiochroman]-2,5-dion (fremstillet som beskrevet i eksempel 8) x'SO ml chloroform anbragt i en 250 ml trehal-set, rundbundet reaktionskolbe, blev tilsat 1,00 g (0,00579 mol) m-chlorperoxybenzoesyre i små portioner i løbet af en time.
Den derved opståede opslæmning blev holdt under omrøring ved stuetemperatur (ækvivalent med 25°C) igennem 36 timer og til sidst fortyndet med 500 ml ethylacetat. Det således dannede gule, organiske lag blev derpå vasket med fire 50 ml portioner mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, hvilket førte til 0,50 g (74,5 %) råt 6'-fluor-spiro-[imi-dazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l*,1’-dioxid i form af en hvid krystallinsk inddampningsrest. Omkrystallisation fra etha-nol/ethylacetat/n-hexan gav derpå det rene materiale (smeltepunkt 179 - 180°C med dekomposition) som førstegangsprodukt i form af fine hvide krystaller (udbytte 0,295 g)· Yderligere to om-krystallisationer fra ethanol/ethylacetat forhøjede analyseprøvens smeltepunkt til 184 - 186°C (med dekomposition).
Elementæranalyse:
Beregnet for C-^HgFM^S.0,50^0000^: C 47,55 - H 3,99 - N 8,53 Fundet : C 47,54 - H 3,93 - N 8,56.
EKSEMPEL .16 ·
Den i eksempel 15 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med undtagelse af, at 0,234 g (0,001 mol) spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion og 0,426 g (0,00247 mol) m-chlorperoxybenzoesyre blev omsat med hinanden, hvilket førte til 0,20 g (75 %) rent spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion-l',1 dioxid. Omkrystallisation fra methanol/ethano1/n-hexan førte til analyseprøven (smeltepunkt 280 - 281 °C).
17 150302
Elementæranalyse:
Beregnet for C11H10N2°4S : C 49,61 - H 3,78 - N 10,52
Fundet : C 49,82 - H 3,85 - N 10,19.
EKSEMPEL 17
En blanding bestående af 1,0 g (0,00549 mol) thioindan-3-on-l,l-dioxid [Regit-z, Chemische Berichte, Vol. 98, side 36 (1965)], 0,613 g (0,0094 mol) kaliumcyanid og 21,9 g (0,021 mol) ammonium-carbonat i 14 ml 50% vandig ethanol blev anbragt i en 50 ml rundbundet reaktionskolbe og opvarmet til 60°C i 48 timer under nitrogendække. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med 70 ml vand, og et spor af fast stof blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev derpå udsyret med 6N saltsyre. Det således dannede bundfældede produkt blev frafiltreret, genopløst i 4N vandig kaliumhydroxidopløsning og til sidst udsyret igen med 6N saltsyre.
Den sure blanding indeholdende reaktionsproduktet blev mættet med natriumchlorid og derpå ekstraheret med seks 150 ml portioner af frisk fremstillet ethylacetat, hvorpå de derved dannede organiske lag blev kombineret og tørret over vandfrit magnesium-sulfat. Efter fjernelse af tørringsmidlet ved filtrering og af det organiske opløsningsmiddel ved vakuurninddampning blev der opnået 0,50 g (36%) rent spiro-[imidazolidin-‘4,3‘-thioindan]-2,5-dion-l1'-dioxid, smeltepunkt 287 °C (under dekomposition) efter to omkrystallisationer fra ethanol/ethylacetat/n-hexan.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^qHq^O^S: C 47,61 - H 3,20 - N 11,11
Fundet : C 47,77 - H 3,28 - N 10,85.
EKSEMPEL ,18 18 150302
En blanding bestående af 2,75 g (0,01562 mol) 6,8-dimethyl-4-chromanon [Chemical Abstracts, Vol. 58, side 13900c (1964)], 5,5 g (0,0538 mol) kaliumcyanid og 10,5 g (0,109 mol) ammonium-carbonat i 60 ml 50% vandig ethanol blev anbragt i en 125 ml rundbundet reaktionskolbe og opvarmet ved hjælp af et oliebad til 65°C i 48 timer under nitrogendække. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til stuetemperatur (ækvivalent med 25 °C) og filtreret, og det derved opnåede filtrat blev derpå ekstraheret med 50 ml diethylether. Det derved opståede vandige lag blev skilt frar o.g derpå udsyret til pH 2,0 med 3N saltsyre (nedkøling'var nødvendig). Den således dannede uklare blanding blev derpå ekstraheret med tre 250 ml portioner ethylacetat, og de samlede organiske lag blev genekstraheret med tre 50 ml portioner 4N vandig kaliumhydroxidopløsning. De sammenblandede basiske, vandige lag blev igen udsyret til pH 2,0 med 3N saltsyre på samme måde som ovenfor beskrevet og derpå mættet med natriumchlorid forud for ekstraktion med tre 250 ml portioner frisk fremstillet ethylacetat. De samlede organiske lag blev derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Efter fjernelse af opløsningsmidlet fra filtratet ved hjælp af vakuuminddampning fik man til slut 2,50 g (65%) 6,8-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2’,5*-dion, smeltepunkt 185 - 190°C (under dekom-ponering). To omkrystallisationer fra vandig ethanol førte til analytisk ren forbindelse (smeltepunkt 188 - 189°C).
Elementæranalys e:
Beregnet for C^H-^O^ C 63,40 - H 5,73 - N 11,38
Fundet : C 63,05 - H 5,69 - N 11,33.
BIOLOGISK PRØVNING I
De nedenfor anførte spiro-hydantoin-forbindelser fremstillet ifølge de forudgående eksempler 1-18 blev afprøvet for deres evne til at reducere eller inhibere aldoser'educta-se-eiizymaktiviteten ved hjælp af den fremgangsmåde, som er beskrevet af S. Hayman et al. i Journal of Biological 19 150302
Chemistry, Vol. 240. side 877 (1965), og således som den er modificeret af K. Sestanj et al. i US patentskrift nr. 3 821 383.
I alle tilfældene var det anvendte substrat delvis renset aldose- reductase-enzym, som var udvundet fra kalveøjne. De for hver enkelt forbindelse konstaterede resultater er nedenfor anført i form af procentvis inhibering af enzymaktivitet ved anvendelse af de forskellige koncentrationsniveauer, der blev afprøvet:
Procentvis inhibering (%)
Forbindelse fra _Λ 10 m 10 m 10 b m 10 m eksempel 1 97 61 17 1 eksempel 2 74 12 22 -1 eksempel 3 90 81 35 9 eksempel 4 92 67 25 3 eksempel 5 82 60 13 -10 eksempel 6 76 60 18 7 eksempel 7 67 84 76 69 eksempel 8 81 77 66 38 eksempel 9 93 31 11 -30 eksempel 10 100 92 35 7 eksempel 11 84 58 52 3 eksempel 12 59 96 91 84 eksempel 13 85 90 78 81 eksempel 14 87 80 64 16 eksempel 15 85 74 74 28 eksempel 16 94 69 31 " 2 eksempel 17 81 64 22 4 eksempel 18 71 84 54 17
BIOLOGISK PRØVNING II
Følgende spiro-hydantoin-forbindelser fremstillet ifølge eksemplerne 1 -‘4 og 6 - 17 blev afprøvet for deres evne til at reducere eller inhibere sorbitolophobningen i ischiasnerven på streptozotocinbehandlede (dvs. diabetiske) rotter efter en 20 150302 fremgangsmåde, der i det væsentlige er beskrevet i US patentskrift nr. 3 821 383. Ved den foreliggende undersøgelse blev omfanget af sorbitolophobning i ischiasnerverne målt 27 timer efter fremkaldelsen af diabetes. Forbindelserne blev indgivet per Os i det anførte doseringsniveau 4, 8 og 24 timer efter, at streptozotocinet var indgivet. De på denne måde konstaterede resultater er opført i følgende tabel udtrykt som procent inhibering (%) udøvet af den afprøvede forbindelse sammenlignet med det tilfælde, hvor der ikke blev indgivet nogen forbindelse (dvs. det ubehandlede dyr, hos hvilket sorbitolniveauerne normalt stiger fra ca. 50 til 100 mmol pr. gram væv til så højt som 400 mmol pr. gram i løbet af den 27 timer lange forsøgsperiode),:
Procentvis inhibering (%) mg/kg.
Forbindelse fra 0,75 1,5 2,5 5,0 10 eksempel 1 6 54 eksempel 2 - - - 45 - eksempel 3 - - - 33 49 eksempel 4 9 eksempel 6 - - 26 eksempel 7 - - 59 - eksempel 8 13 45 74 - - eksempel 9 ----15 eksempel 10 --24-- eksempel 11 45 72 - - - eksempel 12 64 eksempel 13 82 eksempel 14 - 35 _ eksempel 15 - - 47 68 - eksempel 16 28 - 12 - - eksempel 17 - - _ 5 _
BIOLOGISK PRØVNING III
6-fluor-spiro-[chroman-4,4*-imidazolidinj-Z’,51-dion (fremstillet 21 150302 ifølge eksempel 11) blev afprøvet for sin evne til at gennedsætte allerede forhøjede sorbitol-niveauer hos streptozoto-cin-inducerede, diabetiske rotter efter 2 uger i denne tilstand (dvs. i kronisk tilstand), idet man indgav ovennævnte forbindelse per os til dyrene igennem 7 dage. Ved denne undersøgelse blev sorbitol bestemt både i ischiasnerven og i øjenlinsen. Først blev dyrene indgivet streptozotocin intravenøst i mængder på 65 mg pr. kg. Dyrene forblev derpå ubehandlede i 2 uger. Efter udløbet af de to uger blev en kontrolgruppe på 8 rotter (kontrolgruppe I) slagtet til bestemmelse af basis-sorbitolni-veauet, mens de tilbageblevne to grupper på hver 7 dyr enten fik indgivet 6-fluor-spiro-[chroman-4,41-imidazolidin]-21,5'-dion i mængden 2,5 mg pr. kg to gange om dagen, eller simpelt hen vand (kontrolgruppe II). Efter 7 dages forløb blev rotterne slaget (3 timer efter doseringen), og man fandt, at mens ischiasnervens sorbitolniveauer hos kontrolgruppen (kontrolgruppe II) var steget lidt højere end basisniveauerne, og øjelinsesorbitolværdierne havde stabiliseret sig med hensyn til basisniveauværdierne, var der sket betydelige reduktioner i sorbitolniveauerne i både ischiasnerven (68 %) og øjelinsen (71 %) hos de behandlede dyr (dvs, de dyr, der havde modtaget ovennævnte forsøgsforbindelse) .
BIOLOGISK PRØVNING IV
6-fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2’^'-dion's evne til at forhindre eller inhibere galactitoldannelse hos akut galacto-sæmiske rotter blev bestemt ved at give ovennævnte forbindelse til forsøgsdyrene gennem deres føde i en periode på 7 dage.
Ved denne undersøgelse blev normale hanrotter først opdelt i tre grupper på hver seks dyr og derpå fodret med en diæt indeholdende 30% galactose sammen med undersøgelsesforbindelsen, der var til stede i tre forskellige doseringsniveauer. En gruppe af dyrene fik 6-fluor-spiro-[chroman-4,4,-imidazolidin]-2',5'-dion i mængden 10 mg pr. kg, og en anden gruppe fik 20 mg pr. kg. En kontrolgruppe på ni dyr fik en 30$ galactosediæt uden nogen · forsøgsforbindelse tilsat. Efter udløbet af de 7 dage blev øjelinserne fjernet til galactitolbestemmelse, og man fandt, at mens polyolniveauerne hos kontrolgruppen var steget fra i det 150302 22 væsentlige mængder, der ikke lod sig bestemme, til en værdi betydeligt over 30 mikromol pr. gram, så var der en meget udtalt inhibering af galactitolværdieme hos de rotter, der havde modtaget forsøgsforbindelsen i deres føde sammen med galactose med de to højere afprøvede dosisniveauer (henholdsvis 72% ved 20 mg/kg og 40% ved 10 mg/kg).
BIOLOGISK PRØVNING V
Til bestemmelse af virkningen,af 6-fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]^1,5'-dion på kataraktdannelsen ved galactosæmisk tilstand blev rotter fodret med en 30% galactosediæt med og uden tilsætning af nævnte forbindelse igennem 29 dage, og øjeundersøgelser blev rutinemæssigt foretaget cirka 2 gange om ugen i denne tidsperiode. Forsøgsdyrene modtog prøveforbindelsen iblandet føden i koncentrationsniveauer, som førte til omtrentlige doser på henholdsvis 10 mg/kg og 20 mg/kg. Kontroldyrene modtog kun galactosediæten (dvs. uden prøveforbindelsen).
Efter 8-14 dage blev det konstateret, at linse-uklarhed havde udviklet sig i 90% af kontroldyrenes øjne sammenlignet med ingen uklarhed til stede hos de rotter, der modtog 6-fluor-spiro-[chroman-4,4,-imidazolidin]-2',5'-dion i niveauer på enten 10 mg/kg eller 20 mg/kg som tidligere nævnt. Efter 17 dages forløb blev det konstateret, at uklarhed var til stede i 100% af kontroldyrenes øjne, mens kun 6% af øjnene hos de rotter, der modtog e-fluor-spiro-Cchroman^^'-imidazolidin]^’,5‘-dion i mængden 10 mg/kg, var angrebet. Tilsvarende værdi konstateret hos rotter, der modtog forsøgsforbindelsen i niveau 20 mg/kg, var 0%. Denne forsinkelse i kataraktdannelse fortsatte hos alle de behandlede grupper,indtil 22 dage var forløbet, på hvilket tidspunkt linse-uklarhed blev iagttaget i mere end 90% af øjnene hos de dyr, der modtog prøveforbindelsen i niveauet 10 mg/kg.
Hos de rotter, der modtog β-fluor-spiro-[chroman-4,4’-imidazoli-din]-2’,5'-dion i mængden 20 mg/kg, iagttog man imidlertid en -overbevisende forsinkelse i kataraktdannelsen endnu efter 29 dages forløb, som det fremgår deraf, at kun 37% af øjnene hos de således behandlede dyr udviste linse-uklarhed.
23 150302
BIOLOGISK PRØVNING VI
β-fluor-spiro-[chromsn-4,4,-imidazolidin]-2,jS'-dion's evne til at forsinke kataraktudvikling hos rotter belyses yderligere ved anvendelse af den i prøvning V beskrevne forsøgsfremgangsmåde under omhyggelig hensyntagen til udstrækningen af de omhandlede linse-uklarheder. Ved denne undersøgelse blev den procentvise andel af involveret linseareal overvåget gennem 29 dages forsøgsperioden, og de iagttagne resultater tjener som et indeks for udstrækningen. På denne måde fandt man efter 17 dages forløb, at 75% af kontrollinserne viste et udstrækningsareal på ikke under 10%, På den anden side fandt man tilsvarende værdier på henholdsvis 6% og 0% hos de rotter, der modtog 6-fluor-spiro-fchroman- · 4,4'-imidazolidin]-2,,5’Hiion i mængder på 10 mg/kg og 20 mg/kg. Udstrækningen af linse-uklarhed hos de behandlede grupper var faktisk stedse mindre, end det man fandt hos kontrolgruppen inklusive de værdier, man fandt ved afslutningen af 29 dages forsøgsperioden,

Claims (4)

150302
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af spiro-hydantoin-forbindelser med den almene formel: H-N---γ hvori A betyder ,-·>χ W<1 Lj—έο2, -1 - IV X2' V X3 χ [ l] ] eller j || | X x5 vn VIII 2 hvori X betyder hydrogen, og X betyder fluor, hydroxy eller 5'- 2 eller G^-alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller X og X hver for sig betyder alkoxy med 1-4 carbonatomer eller tilsam- 3 4 men betyder -OCH-O-, X betyder hydrogen, og X betyder Δ 3 4 fluor eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller X og X hver for sig betyder chlor eller methyl, Y betyder oxygen 5 eller svovl, X betyder hydrogen eller fluor, og Q betyder O II -S- eller -S- , II II o o eller basesalte deraf med farmakologisk acceptable kationer, kendetegnet ved, at (a) en carbonyl-ringforbindelse med formlen: 150302 O 11 A hvori A har den ovennævnte betydning, omsættes med et alkalimetal cyanid og ammoniumcarbonat og, om ønsket, en dannet spiro-hydantoin-forbindelse'med formlen I, hvori A har betyd-nihgen V, hvor X er H, og X er 6'-alkoxy med 1-4 carbon- atomer, omdannes til en tilsvarende forbindelse, hvor X er 2 H, og X er 6'-hydroxy, eller (b) en spiro-hydantoin-forbindelse med formlen _^0 HN Γ Ω -J * £Ό· X 5 hvori X har den ovenstående betydning, oxideres til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori A har betydningen VIII, hvorpå, om ønsket, den under (a) eller (b) dannede spiro-hydantoin-forbindelse omdannes til et farmakologisk acceptabelt basesalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af carbonyl-ringforbindelsen med alkalimetal-cyanid og ammoniumcarbonat under (a) gennemføres i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 20 til 120 °C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg- 3 4 net ved, at A har betydningen VII, hvor X er Η, X er F, og Y er O.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g- O Λ net ved., at A har betydningen Vil, hvor xJ er H, Xq er F, og Y er S.
DK461377A 1976-10-18 1977-10-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-hydantoin-forbindelser eller farmakologisk acceptable basesalte deraf DK150302C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73306276A 1976-10-18 1976-10-18
US73306276 1976-10-18
US76780377 1977-02-11
US05/767,803 US4117230A (en) 1976-10-18 1977-02-11 Hydantoin derivatives as therapeutic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK461377A DK461377A (da) 1978-04-19
DK150302B true DK150302B (da) 1987-02-02
DK150302C DK150302C (da) 1987-09-28

Family

ID=27112515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK461377A DK150302C (da) 1976-10-18 1977-10-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-hydantoin-forbindelser eller farmakologisk acceptable basesalte deraf

Country Status (29)

Country Link
JP (3) JPS5353653A (da)
AR (1) AR220901A1 (da)
AT (1) AT356136B (da)
AU (1) AU504978B2 (da)
BG (1) BG28847A3 (da)
CA (1) CA1088945A (da)
CH (1) CH625511A5 (da)
DD (1) DD131931A5 (da)
DE (4) DE2759542C2 (da)
DK (1) DK150302C (da)
ES (1) ES463267A1 (da)
FI (1) FI62307C (da)
FR (1) FR2367754A1 (da)
GB (1) GB1566171A (da)
GR (1) GR70201B (da)
HK (1) HK53881A (da)
IE (1) IE45805B1 (da)
IL (1) IL53094A0 (da)
KE (1) KE3167A (da)
LU (1) LU78330A1 (da)
MX (1) MX4899E (da)
MY (1) MY8200157A (da)
NL (1) NL167434C (da)
NO (1) NO148453C (da)
NZ (1) NZ185358A (da)
PH (1) PH15639A (da)
PT (1) PT67164B (da)
SE (1) SE437024B (da)
YU (1) YU40821B (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4127665A (en) * 1978-01-18 1978-11-28 Pfizer Inc. Thienohydantoin derivatives
US4147797A (en) * 1978-08-11 1979-04-03 Pfizer Inc. Spiro-furanohydantoin derivatives
US4200642A (en) * 1978-08-21 1980-04-29 Pfizer Inc. Spiro-oxazolidindiones
US4181728A (en) * 1978-11-16 1980-01-01 Pfizer Inc. Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
US4235911A (en) * 1979-06-13 1980-11-25 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives
US4283409A (en) * 1979-10-29 1981-08-11 Pfizer Inc. Imidazolone derivatives
US4286098A (en) * 1980-03-28 1981-08-25 Pfizer Inc. Process for the preparation of chiral hydantoins
JPS5745185A (en) * 1980-07-21 1982-03-13 Eisai Co Ltd Hydantoin derivative and its preparation
EP0065392B1 (en) * 1981-05-13 1985-02-13 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives
JPS58213717A (ja) * 1982-01-20 1983-12-12 Eisai Co Ltd ヒダントイン誘導体を含有する治療用薬剤
JPS59500617A (ja) * 1982-04-15 1984-04-12 アルコン・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テッド ヒダントイン治療剤
SU1380610A3 (ru) * 1982-12-06 1988-03-07 Пфайзер Инк. (Фирма) Способ получени спирогетероазолидиндионов или их фармацевтически приемлемых солей
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione
HU198051B (en) * 1984-10-30 1989-07-28 Pfizer Process for producing spiro square brackets open imidazolidine-4,5'(6h)-quinoline square brackets closed-2,5-dione derivatives
JPS61200991A (ja) * 1985-03-04 1986-09-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
US4575507A (en) * 1985-05-29 1986-03-11 Pfizer Inc. Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use
JPS6357588A (ja) * 1986-08-28 1988-03-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
FI901087A0 (fi) * 1987-09-04 1990-03-02 Pfizer Azolidindionderivat.
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
AU2003225077A1 (en) 2002-04-18 2003-11-03 University Of Virginia Patent Foundation Novel sodium channel blockers
FR2955107B1 (fr) 2010-01-08 2012-03-02 Servier Lab Nouveaux derives thiochromanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB818724A (en) * 1956-10-18 1959-08-19 Ici Ltd Hydantoin derivatives
DE1135915B (de) * 1961-06-29 1962-09-06 Asta Werke Ag Chem Fab Verfahren zur Herstellung neuer, antikonvulsiv wirksamer Spirohydantoine
US3532744A (en) * 1967-07-28 1970-10-06 American Home Prod 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids
US3821383A (en) * 1972-07-10 1974-06-28 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions for and a method of treating diabetic complications
DE2449030A1 (de) * 1974-10-11 1976-05-20 Schering Ag Neue pyridin-derivate
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AT356136B (de) 1980-04-10
NO148453B (no) 1983-07-04
DE2759543C2 (de) 1987-04-09
AU504978B2 (en) 1979-11-01
NZ185358A (en) 1979-06-08
LU78330A1 (fr) 1979-06-01
PH15639A (en) 1983-03-11
DD131931A5 (de) 1978-08-09
GR70201B (da) 1982-08-31
MY8200157A (en) 1982-12-31
MX4899E (es) 1982-12-14
CH625511A5 (en) 1981-09-30
KE3167A (en) 1981-11-06
IE45805B1 (en) 1982-12-01
ATA745977A (de) 1979-09-15
YU244277A (en) 1982-08-31
DE2759927C2 (de) 1986-12-04
NL167434C (nl) 1981-12-16
JPS607997B2 (ja) 1985-02-28
FR2367754B1 (da) 1982-07-09
DK461377A (da) 1978-04-19
DE2759542C2 (da) 1988-07-07
FI62307B (fi) 1982-08-31
JPS5353653A (en) 1978-05-16
JPS5940388B2 (ja) 1984-09-29
SE7711053L (sv) 1978-04-19
YU40821B (en) 1986-06-30
JPS5534132B2 (da) 1980-09-04
DE2746244C2 (de) 1983-05-19
CA1088945A (en) 1980-11-04
SE437024B (sv) 1985-02-04
AU2943177A (en) 1979-04-12
GB1566171A (en) 1980-04-30
NO148453C (no) 1983-10-12
PT67164B (en) 1979-03-20
ES463267A1 (es) 1978-07-16
NL7711358A (nl) 1978-04-20
DK150302C (da) 1987-09-28
FI62307C (fi) 1982-12-10
DE2746244A1 (de) 1978-04-20
PT67164A (en) 1977-11-01
NL167434B (nl) 1981-07-16
FR2367754A1 (fr) 1978-05-12
AR220901A1 (es) 1980-12-15
JPS5495575A (en) 1979-07-28
BG28847A3 (bg) 1980-07-15
IL53094A0 (en) 1977-12-30
NO773548L (no) 1978-04-19
HK53881A (en) 1981-11-13
FI773060A7 (fi) 1978-04-19
JPS5495570A (en) 1979-07-28
IE45805L (en) 1978-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150302B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-hydantoin-forbindelser eller farmakologisk acceptable basesalte deraf
US4130714A (en) Hydantoin therapeutic agents
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
SU1375127A3 (ru) Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов
DE69716904T2 (de) Neue verbindungen
DK156400B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
EP0017379A1 (en) Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
HU191038B (en) Process for producing new imidazo-quinazolines
US6071953A (en) Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
US4818760A (en) Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances
KR880001636B1 (ko) 옥사디아졸로피리미딘 유도체의 제조방법
EP0458642A1 (en) Amino bicyclic compounds
JPS63135378A (ja) ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途
EP0718290A1 (en) Carboxyalkyl heterocyclic derivatives
US4177282A (en) Hydantoin therapeutic agents
CZ695188A3 (en) ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE
DK158003B (da) 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
US3954981A (en) Triazolocycloalkylhydrothiadiazine derivatives
US4552895A (en) Furo[3,2-b]furan-2-(3H)-ones
US4094988A (en) Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides
EP1163217B1 (en) New salt of (2r,3r,4r)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine
US3954984A (en) Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives
US4258054A (en) Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US3113131A (en) Phentfflazine derivatives
FI63579B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar spiro-benso(b)tiofen(3,4&#39;)imidazolidin-2,5-dion-1,1-dioxid

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed