JPS59500617A - ヒダントイン治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒダントイン壱獣刑 Ｘ発明は、薬化学／Ｃおいて新規かつ有用なヒダントイン誘４体に関する。とく に、本発明は、砧尿病＜ｄｉαｈａ−１ｇｓ　ｍａＬｌｉｔｓｓ）から生ずる合 伴述、次とえば、白内庫、ｐ＝病、網漠工２よび不フロバシーの４叉ｌこ２いて 有用な、６−メテルテ第２よび６−メチルスルフィニル（６−メテルスル′ホ謳 シトとしても佃りれているフスビロークロマンーイミダゾリンジオンに関する。

アルドースレダクターゼ４．１４沓剤に、鉢累アルドースレダクターゼの：＝注 χよ誉する。アルドースレダクターゼは、アルドースをポリオール、たとえば、 グルコースに還元し乃）つガラクトースをポリ万一ルのソルビトール２よびガラ クチトールへ還元する働キχ王としてする。据尿刊思考に２けるガラクチトール ２よびソルビトールの蓄積は、眼の合４：＋症を包冨丁、巳儒尿病合洋盪を引き 起こ丁−直中のポリ万一ルは、Ｅ＝、ＦＦ３．＃に導びさ、レンズのう稠Ｈｙ損 失δぞる。てｎゆえ、アルドースレダクターゼ凪誉沖Ｊ＆＝、６円４の形、戊ｆ こ辱びくポリオールを生厖するアルドースレダクターゼの３ｇ刀１ｒ：低下烙ぜ る。

木＝−；：＝＝ｇ　３．ｓ　２１１３　ｓ　３ｓｔ　＜−＜、　５ｇ５ｔａｒｓ ｊａｔ　ａｔ　）に、１．３−ジ万千ノーＩＡｆ−ベンズ−（ｄ、３〕−インキ リン−３（３Ｂ）　−ｔＷ１２＆よびでのＪｇ−４ト１：アルドースレダクター ゼｉａ吾剤として化４４シている。饅−＝のｖ洋症、たとえば、日円緯、押経病 ２よび踊１戻症をにｊ止ｌ之は上止するた７Ｎに効果面な洸詔尿病剤の厨究によ り、舟足のスピロヒダントイン化合切がアルドースレダクターゼ阻害剤として有 用であることが証明さ孔た。

米国脣許第４．１１７．２３０号は、スピロ−クロマン−イミダゾリジンの６− フルオロ２よび６，８−ジクロロ誘４ス乞己言する一系列のスビローヒタ“ント イン１じ合靜を記載して−る。米１．得、′ｆ第４．１１７．２３０号は、メチ にヨ？）大＠いアルキル肱換眉をスピロ−（クロマン−４，４′−イミダゾリジ ン）　−２’＋　５’−ジ万ン帥分の６−僅直に仔狂させると、活εが低下し、 その系列に２いて６−立ｔが菫俣さｎていな−とき最高の心性が得られることを 示した。したがって、大きいメチルチオ基は６−メチル２よび／゛または６−エ チルｄ纒洋よりも低い活性８４えるであろうと信じられるでめろう。

米国４ｔｆ來４，１３０．７１４考ζ、慢性の櫨尿病合洋往の予防に２■ハて増 大した活性をもつ特定の石′に注スピローヒダントイン化合ａまたとえば、ｄ− ６−フル万ロースビロー〔クロマン−４，４′−イミダソリシンＪ　−２’　。

５′−ジオン２よびｄ−６′−フル万ロースビローしイミダゾリジン−４，４′ −チオクロマン）　−２’、　５’−ジ万ンを記４している。

米１→奸第４．１８１．７２８号３よび同第４．１５１．７２９力は、それぞれ スピロ−ポリ環式イミダゾリジンジオンａ４体２よびフェニルＸ　ｆｃ　ｋエフ エノキシＡ喫スビローイミダゾリジンジ万ンＪ４坏を記載して２９、これらは訳 のレンズ２よびＴＡ漠甲のボ・Ｊ万一ルの有否かつ望１しくない擾債を防止また は減少するとき、アルドースの酵素４元を阻害するために有用である。

不発明によれば、スピロ−（６−メチルチオ−クロマン−４，４′−イミダシリ ン）　−２’＋　５’−ジオン２よびスピロ−（６−メチルスル不キシド−クロ マン−４，４’−よび」止するために使用でき、乃）つガラクトース皿症の（ｇ ａｌαｅｔｏｓｇ：ｒｔｉｃ）　、５１者のレンズのガラクトクチトールのレベ ルを減少さく、七の粘来日ＦＰ３．ｇＸ神経病、網Ａ症２よび不フロバシーを３ 言する帖尿病合？＋従を迎、制するために：Ｚ用できることが、予期ぜざること にはＳ見見れた。庄湊内に２いて、メチルチオ基は、肝臓、腎、誠２よび＝ｔｃ 共通なオキシドレダクターセを官有する膜結せチトクロムによジ、メチルスルフ ィニル誘導体ｖｃ転化されうろことが発見された。三するメチルスルフィニル誘 導体はメチルチオ誘４坏の心性を欠き、七の場で鯛刀字面緩衝糸を順！シ、兄遺 命には各ｄの減少した濃度に促い、嘘坏の、Ｊ在βジ毒臼を原２することＱＳ見 見された。よρ大きいメチルスルホキシド誇Ｊ坏ζ、そｎ自蓮品表ｇ同でヒトの 胎盤のアルドースレダクターゼを阻害することが示６ｎだ。これらの尭児により 、メチルチオ基のメチルスルホキシドｄ４坏への＝遷ｉｅλ伝遺が、各々が所望 の后匠をＭする混合さｒ′！、た４に導σくことが示でれる。合計の婆吻ｄの皿 炭牛、Ｔｃ期は、テＩレドキシン２よび／萱たはゲルタレトキシンによるメチル スルホキシド代ｉｉ書のよシ活５なメチルサルファイド薬物１瑣への還元刃再循 環のため、中間の代λにより延長嘔ｎるでめろうと、信じら孔る。した刀≦って 、メチルスルホキシド！’：：、、ｄＯ投与のとき引き就いて代謝ｊ元を行って 、より活性なメチルチオ誘、４坏となるで６ろう。しかしながら、虞ろくべきこ とにに、メチルチオ化合−Ｗは、ｇ＊２よびＪ注の低下という利点をもつにか小 ゎらア、禾国棉肝第４，１３０・７１４号に配置された分別６−フルオロ化合＠ に類似する効力を示した。

６−メテルースビロー（クロマン−４，４′−イミダゾ＞ｊＤ６−　メチルスル ホキシド−スピロ−（クロマン−４，４′−イミダゾリジンＪ　−２／、　ｓ／ −ジオン、を、仄ぎの合厄小ら５造でさる。

２００−の水中の２１０　ｔ　（１，５モルフの４−メチル−７二ノール２よび １２０ｔ（３，Ｑモルフの水簸化ナトリウムを、１６３ｔ（１，５１モルンの３ −クロロプロピ１７３へε意しなからゆつく９Ｘｉえた。この混合物を２０時間 ｍ還ルさぜた。還究麦、禾反応の４−メチルナ１フエノールを蒸１１こより＃云 し、でしてこの！反応混合書を乃）３１ぜながら水２よび濃１寂上へεいだ。こ 現を、３００−の１嶌丞或化ナトリウムと３００ｗ！の酢酸二チルとの浴液へ刀 えた。三する混合′？ＪをＩＪ谷の分類漏斗中へεぎ、１九水厭化ナトリウムで 抽出し、水層を研出した。有機７→を第２回２よび第３回ｌ九水震化ナトリウム で油田した。佃出孜−ｃ２１尋の分俣Ａ斗へｌえ、ａ４菫で産性化すると、酢１ エチルの餉が上に形ｄする。

・イ潰坦ｊ、１【５−呆の、点丞Ｊν引ＳＯ４で乾燥し、茶嘔じ２はいの心性災 を黄色モ改に」え友。不各三匂ヌを戸ぷ（Ｃより除云し、ミする災メ色を仮を」 歌嘘発−により６５℃２よび１圧（Ｃｗいて臼色茫橘虐座ｌこ乾Ａした＠熱ベン ゼンからＡｍ晶化すると、３−ｔ４−メチルチオフェノキシＪ−プロピ万ン該の 社ス旧晶、Ｉ債、操１２９−１３１℃（間圧ぜず］刀≦鋳られる。

表　逝　Ｂ ３−（４−メテルチ万フェノキシｊ−プロピオン数（１７ｆ、０．０８モル）そ 々λしたＩＪ容の７ラス＝に加えｆｃｏ　：１！Ｌｎベンゼン（３００ｘｄ、） をフラスコへ収込６ Ｐ２Ｏ３（５９ｔ）ｙＣ沿って辺え之。この混せグをほぼ２０時間遣光芒ぜ、久 いで反応屁冨云をθヨし、ベンゼンをデカントし、残留一体を乾象ベンゼンで４ 回？；１１出した。

ペンセン石（を合わせ、炭撤ナトリワム水浴奴で佃出し、欠いて蒸留水で況浄し た。ベンゼンを熱水Ｎα＝Ｓ（ｋで４疎した。久いで、充満ベンづンモ孜を減圧 ４元した。得られる７岨ま坂小世の璃ベンゼン甲ｌこで解した。リグロインを後 者の晶台ａ／ｃ計、仮刀工くもる孟でＸえ、仄φでこのモ尿を丹卯殆し、θシ庫 −］に一佼放瀘した。一枚ヱ亙した蛍、６−（メテルテ２ｒ）−クロマン−４− オンの無色ないし淡λ色の粗晶、６点３４〜３６℃、か形収した。

製造Ｃ ６５−の９０％エタノール中の６−（メチルチオツークロマン−４−ｆン（１２ ｆ、６２ミリモル）、シアン化カリワム（６１，９２ミリモル）および炭識アン モニウム（１２２Ｓ　１２５ミリモル）から異る混会吻を、ガラス反応器肖りこ 入賞、密閉し、９５〜１００℃に１８餅闇！７Ｉ熱した。θ却し友反応混会吻を 、ｌＯ−の１塩λをＨｔｆｔＴする１００ｃｒ−の水水中諷εいた。生ずるスフ ＩＪ−を酪寂二チル２よびベン框ン（９：１７で５シし、茶さじ１はいの活二炭 ２よび１００ｆのλにγ詑寂ナトリワムをこｎにＪえ、それからＴＪＥｉ遇し、 ＃没エテルで拭浄した。

ｌｉＡ　ｃｆｃ　Ｍ賃七孜を、医いで希（５丸）不寂化ナトＩＪウムで油田した 。Ｍ可溶、優の水三戊浄、仮をθ布駿で酸三化した。庄する自体を染め、水元し 、徒満し友。所望のｄトスビロー（６−メチルチオ−クロマン−４，４′−イミ ダゾリジン）−２′、５′−ジオンは、臼色ｚｉ＜、＊点１９３〜１９５℃（分 解へとして得られ友。表革９８Ｘ（１６０ｔ　）　：　Ｃ＋ｔｌｆｌ、Ｊｖ２υ ５ｓｔｃついてのｉｔｇＭｓ、計−Ｌｉ２６４．０５６８、尖’ＪＩＧ筐２６４ ．０５７１．０．３　ＷｒｒＩＬ１Ｌ／　１−１　ｐｐｍ　；　Ｃ，ｄｉ、、〜 、ｏ　、Ｓについての元素分析、計算区、ン６Ｃ５４，５３ン６１１４．５８　 Ｘ　Ｊ’／　１０−　ｂ　１−、実力１１九（、；５４．６２　ゲ６Ｈ４，６６ 九ｔ’Ｊ　ｌ　Ｏ，４６、夾刈蓋、ｊ（、Ｃ５４，７２ゲ６Ｈ４，６６／’６Ｎ １０．３８゜裂　造　Ｄ ｄｉ−スピロ−（６−メチルチオ−クロマンー４．４’−イミダゾリジン）−２ ，５−ジ１ンｔ４．Ｏｆ、１５０ミリモル）を、５０％メタノール（６００ｓｄ Ｊ中の處ヨウ系、Ｊす）　ＩＩウム（３，５ｔ）ｖＣＩＡえた。この混合グを室 温で１６埒、Ｉ＋ＩＩ力）さ１ぜ、久いて数日化（ｐｔｉ４）し罫虚二チルで１ １１Ｉ出したＯせＶぜた有機佃吊欲そ燕水箕舷す）　ＩＪ９ムで−ｉｉ来し、セ してモ謀を減圧床置した。生ずる回坏をエーテルでケ砕し、−Ａので３．９ｆｔ ９２Ｓ）のスピロ−（６−メチルスルフィニルクロマン−４，４′−イミダゾリ ジン）　−２’＋　５’−ジオンのジアステレオマー混合シ、ＭＡ　２４０〜２ ４３℃（分Ｓ）、が痔らｎ　之：　Ｃ１ｔＨ＋ｔＮｔＵ４Ｓｆ一ついてのＨＲＭ Ｓ、ｇｊメ瀘２８０．０５１　ｇ、誤差０．７　ｔｒｖｎｕ／ｚ、ｓ　ｐｐｍｚ 　芙ｓす１五、２８０．０５２５　。

ＨＡＣ２よびＤのスピロ−ヒダントイン化会切を、に２卓さｎている手ぷに従い 、アルドースレダクターゼ酵素の活性８虞少ヱ几は阻害する推力について試験し た。

いずれのｉ合に２いても、ま用した石ヌＩ；、ラットのレンズまたはヒトの、１ ３盤、′：ｌｓら→らｎた、部分ヨに渭友さ孔たアルドースレダクターゼｍＡで そった。

Ｃ２，７Ｘ　１０−’Ｍ６．６　Ｘ　１０−’ＭＤ　１．２　Ｘ　１０−’；ｎ ｓ、ｖｔＧｂ；ｓ″”　２．７ｘｌＯ’Ｍ　６．４Ｘ１ｔｌ’ＭＳＡＡＧＥＳ＊ ４”　６．１Ｘ１０−’、ｊ　１．４Ｘ１０−’、Ｗ“ＩＣ５ｏ＝廊素活εの５ ０％を阻害する渠勿漬１゜４′４Ｓαデｇａｓ化合り＝ｄ−スピロー（６−フル ｊロクロマン−４，４’−イミダゾリジン）　−２Ｚ　Ｏ’−ジオン。

”Ｓａｒｇａｓ化・茸、勿＝ｄＪ−スピロ−（６−フル１０クロマン−４，４′ −イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジ１ン（う１ミノ。

ラットに２σる日内−の÷テ止ｌたにｊ巡への６−メチルチｆ：４・よびメチル スルボキシドヌビロークロマンイミダゾリジンの効未そ、米五荷肝第４．１３０ ．７１４号斥蕃づくπｒＡｄ　−６−フル万ロスピロイミダゾリジンを用いて灯 光した。区域した化合刃は、仄のと２９でるつ友：Ｌ　スピロ上６−メチルチオ −クロマン−４、４’−４＃ダシリジン３−２’、５’−ジオン ２　スピロ（６−メチルチオ−クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’ ｅ　５’−ジオン＆　ｄ−スピロ（−６−フルｔＩ：１ｃｓ−ｒ）−４＋４’− イミダゾリジン］　−２／、　ｓ／−ジ１ン。

仄検比せ切／食吻混合１は、久のように叱せしたニス蔗化合ｇ　−版化合書四ン 　ガラクトースＡ、メテルチｔ（ラセミ）　（ＬＯＯ２５３０，００Ｂ、メチル チオ（ラセミ）　（Ｊ、０１　３Ｑ、００混合５） ｂ、ｄ−６−フルオロ　０．００２５　３０．００対、掘（ガラクト−スフ　− ｔｏｏ；′６．ｚ蛋択するために筐用し九シ将に１プ１ノナ°ロープント・ラボ ラトリ−・チョワ（Ｐｘｒｉｔ−にｏｄａｎｔムｚｂｏｒａｔｏｒｙ　に４０１ １１〕Ｊ６５００１でメク、こｎをペレット化し、ケ硬し次。５０ｔのラットを 用いて二発し、０．００２２６のレベルの仄域化せ′？２７を５ダ／々／日の徴 躍Ｊで与えた。向シに、０．０１ンｇのレベル−２用いて、２０〜／々／日の渠 １崖皇にした。

すべてのｉＪｇに、プリナ・ラボラトリ−・チョウ２よび水を２日の淑応期間中 に任意に与えた。久いで、示し１０ た試験化合９／大：ｙＩＪ昆合切を研究第１日にすべての動ヨヘ与え、動物を？ ｒ兄の３０日間・２逍じてこの文句で飼肯した。

十分な倉の試験化合一７１Ｊ／食切混・ゴぞを一糾ホツバー中に維狩して、ｊｉ Ｊ吻が丘怠にテ双でさるようｌこした。訓科ボツパーヘコえら孔る試表化合匂／ うＪＪ、且せグのアベての７リコート８秤孟し、重ｆならびに強：ｘＪ日を記録 した。

１２匹の粛七を谷迅直に例当て、各化合中を銅片の寸評重責の百か風で示した。

すべての、ｉｉは乎コ寺ちダ皿説２よび／またＩ；ベンライトで俣丘した。合成 ｆこ医の等級の１つを４えた： 等数　説　例 侍らｎ友デーメを下表１ｃ記或する。

１１　特表昭５９−５００６１７（４）−±　十　Ｓ　＃　−十　ＳＮ ２　Ａ　２４　０　０００１０αｏ　ｏ　ｏ。

Ｂ　２４　０　０００　１ＬＪαｏ　ｏ　ｏ。

Ｃ２４００００１（Ｊｔｌｏ　０　００Ｄ　２４　１）　０ＯＯＩＬＪαｏｏ” ｏ。

Ｅ　２４　０　（３００ｉｔ）へ０　０　００河照　２４００００１０αｏ　ｏ 　ｏ。

３　Ａ　２４　０　０００　１ｏｕｏ　ｏ　ｏ。

Ｂ　２４　０　００（Ｊ　１０（１００００Ｃ２４００（ＪＯ１０α０　０　０ 　０Ｄ　２２　２　０００　９Ｌ７　０　００Ｅ　２４　０　ｔ３００　１０（ １００００Ｗ照２０　４　０００　８ａ３　０　００４　Ａ１９５０００７ａ２ ０００ Ｂ　２４　（Ｊ　００　０　ｉｔ）α０（ｊＣ）ＣＩＣ４２００００１ａ７　０ 　００ Ｄ　１８　２　４００　７ａ０　１ａ７０Ｑｉ　２４　０　０００　ｔｏｏｏ　 ｏ　ｏ。

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対：４０　１０　１４　０　０　０　５＆４　０　０２ １５　Ａ　２　８　ＬＬ　００　Ａ３５Ａ４　０　０Ｂ　１５９０００６λ５　 ０　０　０ Ｃ０４２０００（１８ａ３　Ｕ　Ｏ Ｄ　６　８　１１〕　００　２ξ１０４Ｌ５　０　０Ｅ　２４　０　０　００１ ０α０　０　０　０対；庶　０　２２２　ｏｏ　０９Ｌ７　０　０８　Ａ　２　 ６）６　００　Ａ３６ａ７　Ｕ　ＯＢ　１０　１２　２　０’０　４Ｌ５　Ａ３ 　０　ＣＩＣＯ０２４０００１０ＱＯ００ Ｄ　４　６　１２　２０　１ａ７５ｕＯＡ３　０Ｅ　２４　１Ｊ　ｔＪ　００１ ０αｏｕ　ｏ。

対照０　０　２２　２０　０９Ｌ７　Ａ３　０１０　Ａ　２　４　１５　３０　 Ａ３６１５　１２−５　０Ｂ　９　９　６　００３’Ｚ５２ム０　０　０ＣＯυ 　１９５００７巳２２α３　Ｏ Ｄ　２４１４４　υ　Ａ３　５４４　１ａ７　０Ｅ　２４　０　０　００１ｏα ０　０　υ　０対Ｒ００１６８００６ｔ７　３ａ３　０１２　Ａ　０　３　１７ 　４０　０７（Ｌｄ’ｌａ７　０Ｂ７７１リ　０　０　２′１４２４Ｌ６　Ｕ　 ＯＣ００１４１１ＪＬＪ　ｔＪ５＆４４Ｌ６　０Ｄ　θ　４　１５　５０　０６ ＳＬ５２ＬＬ８　０Ｅ　２３１０００９ム８　０　０　０ 対照　ＯｔＪ　１１　１３　０　０４ａ８　５４２　０１４　Ａ　０　１　１６ 　７０　０６Ｌｉ７２ｉ２　１３Ｂ　３　３　１８　０　０　１′２．５７ａυ 　ＯθＣ０ｔＪ１υ　１４　υ　０　４Ｌｔｉ　５＆４　０Ｄ　０　２　１５　 ７　０　０６Ｚ５２ｄ２　０Ｅ　２１　３　０　００８１５０　０　０１’ｌｓ 　０　０　５１９０　０２Ｌ８７ま２０３ １１５、、Ａ　０　０１２１２　リ　θ　５ｔ１０　５在ＯＯＢ　０　４２０　 ００　０８ａ３　０　０Ｃ００９１５ｔＪ　０３’Ｅ５　６Ｚ５．ＯＤ　Ｏ２１ ３９００４ａ８３′Ｚ５　０ｇ　２０　４　（１０−（Ｊ　８ａ３　ｏ　ｏ　Ｏ ｇ照０　０　４２Ｄ　０　０　１ａ７　８ａ３　０ＩＪ　Ａ　Ｕ　０　８１６０ 　Ｕ　３ａ３６ａ７　１ＪＢ　θ　１２３　０（Ｊ　ｏ　９ｉｓ　ｏ　。

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Ｃ＝ジアステレオマー６−メチルスルフィニルｊ４俸、０．００２５Ｘ。

Ｄ＝ジアステレオマー６−メチルスルフィニルａｉ庫、０．０１％。

Ｅ＝ｔ−６−フルオロＡ４ｇ　（Ｓａｇｇｓ）　０．００２５Ｘ６液思への時間 ガラクトース河照ｆ−等しい０．００２５丸のメチルチオ化合ａは、［孜冠形底 への時１”ｊｌ　ｊ　ｉこコいて対照と有Ｘに異なつ之。０．００２５メロのメ チル化合化合靜２よびＯ２Ｏ３嶌のスルフィニル３．４体の）１青は、互いに異 ならず、対照から具なるｔｐ＜ｏ、ｏｓノ。

０．０１九のメチルチオ化合″２Ｊｌ’；Ｃ、その０．００２５ン６のｄ−６− フルオロ同那吻と比敗しえとさ、Ｓαｒｙｅｓ癲３よりも稔訂字ｎに、低い（ヅ （０，０５）ことがわ乃）つ友。

Ｕ、００２ノロのｄ−６一フル万口化合、１ＺＪ３よび０．０１Ｘのチルテ万化 合四の間の仰洒、−Ｐ間の比二、［放２形、訳への祷５諭」について、そ几ぞれ １．５　：　ｌ　（２０，８：１３．５日）でめった。

スノーフレークへの時間 ｄ−６−フル１０対照から有意に異ならなかつ友。しかしながら、０．０１プロ メチル化合ダはＪ央Ｓαデｇ−力点よりもつ丁Ｄ’　ｌ’−良好に臼ｉＦ３＃ｅ ＸＩ７：ｌ−３行をｆＡし友。０．０１５′６メテルテオ化合フによる日内４の ４４の通行は、再び４人し１．４間とともに瑣太しｆＸσ、ここＶζ示すように 、−狂の対照よりもすぐれた。

以の白円尊への時：司 （ＬＯ１′Ｘメチルチ第２よびＳａｒｇａｓ　Ｏ，００２５、％　ｄ　−６−フ ルオロ化合グの両者は、３０日間受の日内陣の形成を１０〇九仰、か１した。０ ．００２５％スルフィニル、０−０１　ｔ５スルフィニル２よび０−００２５Ｘ メチルチオ化合−Ｎは、同一期間中８０為より大きい抑刷を示した。こ１に でに倹した化合祷は、この日円黛形成の運透し７を設層を迎：８．ｊする狙刀８ ゴする。

この灯光が示すように、ａ止涌刀７Ｃ＞いて、ｄ−６−フルオロａ４体はラセミ ６−メチルチオ誘導体よ５４１１．５化すぐれ、うｉミロ−メチルチオ誘導体１ ；６−スルフィニル誘導体のジアステレオマー混合でよりも１．５倍丁ぐれる。

したしな刀Ｓら、メチルチオ化合四γ工、分割６−フル１０化甘つよりも有意な 初点をＭする。七の限界９１こ増大した阻４距刀を痔るためにば、ｄ−６−フル １０化合づは分割しなくてはならないが、これに対して６−メチルチオ化合吻は 高：ｉでｒｉないラセミ体である。メチルミオ化合勿のスル不キシドへの生勿形 員示遺２よび麦者の化せ句のメチルチオ化合云への伝１しμ、動力単回代謝の債 −に糸を提供して、慢性ｎｇ用による化合切の増圧ｉつ１三作用を減少する。６ −メテルチ；ｔ４４体に、ラセミ坏６分４Ｊｉ丘で、効力を２渚程直に多く増大 石くることができる。６−メチルスルフィニルａ４ａ＊、２つのキラル甲Ｉυを もつ土め、七のジアステレ・オマー混合力よりも４后１で強ｔｎＡｇ万εを三す ることかできる。厘麦に、スルホキシドをスルホンにきらに９化すると、′Ａ者 の薬づの譜伝市Ｊεを減少する、代謝２よび薬２訂出の１の這肋が−Ａ供さｎる 。

不元凋のりるーの好よしい央り店徐を−示し、ｄ明したが、不元明の灘々のＲ更 は当東者にとって明ら刀）でめｌフ ろう。したがって、不宛男の範囲は、ＴＴ１下の範囲２よびその同等なものによ り定力らｚＬるべきでめる。

不発携′１）遣々の４徴を、次の屑ボの範占に配本する。

手続補正書（方式） 昭和１２年２４２日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 ６補正をする者 事件との関係　出　願　人 住所

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 り式 式中Ｅ＝ＣＢ３ＳｓｐよびＣＨｓＳ　（υ）−１の化合９Ｓ’よびその渠浬字ヨ に肝各でれうるｚ０２　舊効二よの式 式中Ｒ＝　ＣＨｓＳ　２　、、びＣＨｌＳ　（ＣＪ）　−Ｘのスピロ−クロマン −イミダゾリジンまたζ七のＪ渠字幻にＦｒ各されうる塩を投与すること２：ｌ ）らなる、罐乳励吻に２σる虜水病合伴症を処置する方法。 浄書（内容に変更なし）