FI62307B - Foerfarande foer framstaellning av spiro (kroman-eller -tiokroman-4,4'-imidazolidin)-2',5'-dioner och dylika tiokromaners oxidationsprodukter vilka aer anvaendbara vid behandling av diabetes - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av spiro (kroman-eller -tiokroman-4,4'-imidazolidin)-2',5'-dioner och dylika tiokromaners oxidationsprodukter vilka aer anvaendbara vid behandling av diabetes Download PDFInfo
- Publication number
- FI62307B FI62307B FI773060A FI773060A FI62307B FI 62307 B FI62307 B FI 62307B FI 773060 A FI773060 A FI 773060A FI 773060 A FI773060 A FI 773060A FI 62307 B FI62307 B FI 62307B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- imidazolidine
- dione
- spiro
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 7
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N (5r,6s,7s,8r,9r)-6,7,8-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)C[C@]11C(=O)NC(=O)N1 QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 13
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 9
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 9
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ROFMCPHQNWGXGE-SFHVURJKSA-N (3s)-n-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1COC2=CC=C(C=C2C1)OC)NC(C(=C1)OCCN(C)C)=CC=C1C=1C=NNC=1 ROFMCPHQNWGXGE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 4
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCSC2=C1 CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWYQEYFYNAZOD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC1(F)CCN(CC2=NN(CC(=O)N3CCC4=C(C3)N=NN4)C=C2C2=CN=C(NC3CC4=C(C3)C=CC=C4)N=C2)CC1 VXWYQEYFYNAZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCCN1CCOCC1 IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- QCEDXODAYRWQRH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOC1=CC=C(F)C=C1 QCEDXODAYRWQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- MRVOWKLMDIJXGZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichlorospiro[2,3-dihydrochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2OCCC21NC(=O)NC2=O MRVOWKLMDIJXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSKYLXWHYDGJF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichlorospiro[3,4a-dihydro-2h-thiochromene-4,4'-imidazolidine]-2',5-dione Chemical compound C=1C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2C=1SCCC21CNC(=O)N1 YKSKYLXWHYDGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJXHFYPVICRLPY-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichlorospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-3,4a-dihydrothiochromene]-2',5'-dione Chemical compound C1C(=O)SC2=CC=CC(=O)C2C21CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C12 GJXHFYPVICRLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOJEJUFNUAMPC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-2h-thiochromene 1-oxide Chemical compound C1CCS(=O)C=2C1=CC(Br)=CC=2 UDOJEJUFNUAMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAEOWZKWSVMLKM-UHFFFAOYSA-N 6-chlorospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine] Chemical compound ClC=1C=C2C3(CCOC2=CC1)NCNC3 YAEOWZKWSVMLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- 206010017605 Galactose intolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010024214 Lenticular opacities Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical class O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTQXMAIXVFLYKF-UHFFFAOYSA-N Thiochrome Natural products CC1=NC=C2CN3C(C)=C(CCO)SC3=NC2=N1 GTQXMAIXVFLYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDRTMRKSUZYNK-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC.CCOC(C)=O BXDRTMRKSUZYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXMQGRHLXOEQJI-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane;methanol Chemical compound OC.CCO.CCCCCC JXMQGRHLXOEQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076133 sodium carbonate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
RSF^l [B] (1i) KUULUTUSJULKA.SU . 9 - l J 1' utlAggningsskrift oZouv ^ * (51) ICv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 491/107. r (Y'| \) SUOM I —Fl N LAN D (21) Pwunttltakumu· — PttuntamBkftlnf 7T3o6o (22) Hak«mlipllvt —AmOfcnlngtdai lU.10.77 ^ ^ (23) AlkupUvt—GIMgh«tsd«g lU.10.77 (41) Tullut luikituksi — liivit offunttlf 19.0^. 78
Futmtti· ja rekisterihallitus /44) NlhtIvtk*lpunon j» kuuL|ulk»l*un pvm.— . n
Patent- och registerstyreleen Antttkan utltfd och uti.skrifton publteered 31 · 08.82 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuus—Bujird prlorltut 18.10.76 11.02.77 USA(US) 733062, 767803 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Reinhard Sarges, %stic, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Kolster Ah (5I+) Menetelmä uusien, sokeritaudin hoitoon soveltuvien spiro(kromaani- tai -tiokromaani-kjU'-imidatsolidiini)^* ,5’-dionien ja tällaisten tiokro-maanien hapetustuotteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av spiro(kroman- eller -tiokroman-U,b'-imidazolidin)-2*,5’-dioner och dylika tiokromaners oxidationsprodukter, vilka är användhara vid hehandling av diabetes Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, sokeritaudin hoitoon soveltuvien spiro(kromaani-tai Hsiokromaani-U,V-imidatsolidiini)-2' ,5*-dionien ja tällaisten tiokromaanien hapetustuotteiden valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava y0 hn-γ T- jossa W on 0, S, SO tai SOp, ja W:n ollessa 0, ja ovat alanpia alkyyliryhmiä tai klooriatomeja tai X on vety ja X^ on fluori, hydroksi tai alempi alkoksi, ja W:n ollessa S X"' on vety ja X^ on kloori, fluori, bromi tai alenpi alkoksi tai 2 £ o 1 n n 12 . .1 2 X ja X ovat klooriatomeja, ja W:n ollessa SO tai SC>2 X on vety ja X on vety tai fluori ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet tehoavat sokeritaudin aiheuttamiin määrättyihin lisätauteihin (esim. sokeritaudin aiheuttamaan mykiönsamentumi-seen ja hermosairauksiin).
GB-patenttijulkaisussa 8l8 J2h on käsitelty spiro(imidatsolidiini-k,1’-indaani)-2,5“dioneja, joita voidaan käyttää antikonvulsantteina.
DE-kuulutusjulkaisussa 1 135 915 on esitetty spiro(kromaani- ja tiokromaani-' -imidatsolidiini )-2,5-dioneja, joilla on ilmoitettu olevan käyttöä sokeritaudin lisätautien hoidossa. Tämän DE-kuulutusjulkaisun kahta yhdistettä, spiro(kro-maani-k,U’-imidatsolidiini)-2*,5'-dionia ja 6-kloorispiro(kromaani-ä}k*-imidatsolidiini )-2',5' -dionia on käytetty vertailuyhdisteinä jäljempänä esitetyissä farmakologisissa kokeissa.
L.H. Goodson et ai., Journal of Organic Chemistry, voi. 25, s. 1920 (I960) ovat kuvanneet spiro(imidatsolidiini-ä,1'-indaani)-2,5~dioneja, joilla on ilmoitettu olevan syövänvastaista aktiviteettia.
Viime aikoina monet tutkijat ovat orgaanisen lääkekemian alalla pyrkineet eri teitä löytämään uusia ja parempia suun kautta annettavia sokeritautilääkkeitä. Pääkohteena on ollut erilaisten uusien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti sulfo-nyyliureoiden syntetisoiminen ja kokeilu, jossa on pyritty määrittämään niiden kyky alentaa oraalisesti annostettaessa verensokeripitoisuutta (so. glukoosipitoi-suutta). Etsittäessä uusia ja yhä tehokkaampia sokeritaudin hoitoaineita on kiinnitetty vähän huomiota muihin orgaanisiin yhdisteisiin, jotka estävät tai pysäyttävät sokeritaudin määrättyjä lisätauteja, esim. mykiönsamentumaa, hermosairautta ja verkkokalvosairautta, kuitenkin K. Sestanj et ai. US-patentissa n:o 3 821 383 ovat julkistaneet, että eräät aldoosireduktaasi-inhibiitit, kuten 1,3-diokso-lH-bents-^,§7isokinoliini-2( 3H)-etikkahappo ja eräät sen lähijohdannaiset ovat tässä suhteessa käyttökelpoisia, joskin juuri näiden yhdisteiden ei tiedetä alentavan sokeri-pitoisuutta. Kaikki nämä aldoosireduktaasi-inhihiitit toimivat siten, että ne estävät aldoosireduktaasientsyymin toiminnan, joka ihmiskehossa ensisijaisesti säätää aldoosien (esim. glukoosin ja galaktoosin) pelkistymistä polyoleiksi (esim. sorbitoliksi ja galaktitoliksi). Tällä tavoin galaktitolin ei-toivottu kertyminen galak-toosiverisyyttä potevien henkilöiden mykiöön ja sorbitolin kertyminen sokeritautisten mykiöön, ääreishermorunkoon ja munuaisiin estyy tai vähenee. Siten nämä yhdisteet ovat selvästi käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiitteja hoidettaessa sokeritaudin määrättyjä kroonisia lisätauteja mm. silmäsairauksia, koska alalla tiedetään jo, että silmämykiössä olevat polyol it johtavat väistämättä mykiösamen-tumaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden on yllät- 3 <,0?Π7 täen havaittu olevan erittäin käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiitteja annettaessa niitä sokeritaudin määrättyjä lisätauteja poteville henkilöille. Erityisesti nämä yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa sokeritautia potevan henkilön sokeritautiin liittyviä kroonisia silmälisätauteja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 1 0
X2-if II
jossa , y? ja W merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkalimetal-lisyanidin ja ammoniumkarbonaatin kanssa, ja haluttaessa saatu tiokromaaniyhdiste, jossa W on S, hapetetaan yhdisteeksi, jossa W on SO tai SOg, ja haluttaessa sellainen yhdiste, jossa on alkoksi, muutetaan yhdisteeksi, jossa X^ on hydroksi, ja haluttaessa saatu spirohydantoiini muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emäs-suolaksi.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat 6-fluorispiro(kromaani-4,4·-imidatsolidiini)-2',5'-dioni, 6-kloorispiro(kromaani-4,4'-imidatsolidiini)-2 *,5 *-dioni, 6,7-dikloorispiro-(kromaani-4,4'-imidatsolidii-ni)-2',5'-dioni, 6,8-dikloorispiro(kromaani-4,4'-tiokromaani)-2',5'-dioni ja 6',7,_ dikloorispiro-(imidatsolidiini-4,4'-tiokromaani)-2,5“dioni, sillä nämä yhdisteet ovat tehokkaita aldoosireduktaasi-inhibiittejä ja alentavat voimakkaasti sorbitoli-pitoisuutta sokeritautia sairastavien henkilöiden lonkkahermossa ja mykiössä ja huomattavassa määrin galaktitolipitoisuuksia galaktoosiveristen henkilöiden mykiössä.
Keksinnön mukaisessa valmistusmenetelmässä kaavan )oi mukainen 4-kromanoni tai tiokroman-4-oni, jossa kaavassa W, X1 ja X^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkalimetallisyanidin (esim. natriumsyani-di tai kaliumsyanidi) ja ammoniumkarbonaatin kanssa halutuksi spirohydantoiini-loppuyhdisteeksi. Normaalisti tämä reaktio suoritetaan inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon sekä reaktantit että reagenssit sekoittuvat.
Tässä yhteydessä suositeltavia orgaanisia liuottimia ovat sykliset eetterit, kuten dioksaani ja tetrahydrofuraani, alemmat alkyleeniglykolit kuten etyleeniglykoli ** 307 trimetyleeniglykoli, veteen sekoittuvat alemmat alkanolit kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, N,N-di-(alempi aikyyli)-aienpi-alkanoamid.it kuten N,N-dimetyyli-formamidi, Ν,Ν-dietyyliformamidi ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi jne. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa n. 20° - n. 120°C n. kahdesta tunnista n. neljään vuorokauteen.
Joskin reaktiossa käytettyjen reaktanttien ja reagenssien määrä voi jossain määrin vaihdella, on maksimisaannon kannalta suositeltavaa käyttää alkalimetalli-syanidireagenssia jonkin verran ylimäärin verrattuna lähtöaineena käytettyyn kroma-noni- tai tiokromanoniyhdisteeseen. Reaktion päätyttyä haluttu tuote on helposti eristettävissä tavalliseen tapaan esim. laimentamalla reaktioseos vedellä (tarvittaessa kiehuvalla) ja jäähdyttämällä muodostunut vesiliuos huoneenlämpötilaan, ja tekemällä seos happameksi, jolloin spirohydantoiiniyhdiste saadaan helposti eristettävän sakan muodossa. 0 f!
Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa W on -S- tai -S-, voidaan
Tl M
0 0 valmistaa vastaavista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa W on rikki, hapettamalla sinänsä tunnetulla tavalla. Esim. hapetus natriumperjodaatilla johtaa okso-rikkiyhdisteiden muodostumiseen ja hapetus peroksihapoilla, kuten peretikkahapolla, perbentsoehapolla ja m-klooriperoksibentsodiapolla vastaavien dioksorikkiyhdistei-den muodostumiseen.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä tarvittavat lähtöaineet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja yhdisteitä ja joko ovat kaupallisesti helposti saatavissa, kuten 6-kloori-U-kromanoni tai helposti syntetisoitavissa tavanomaisista kemikaaleista käyttäen tavanomaisia orgaanisia synteesimenetelmiä. Esim. 6-fluori-lt-kromanoni saadaan kondensoimalla yi-(p-fluorifenoksi)-propionihappo polyfosforihapon läsnäollessa ja 6,T~diklooritiokroman-l*-oni saadaan kond ei soimalla -(3 ,**-dikloorifenyy- litio)-propionihappo väkevän rikkihapon läsnäollessa. Kummassakin tapauksessa lähtöaineena käytetty orgaaninen happo saadaan kaupallisesta yhdisteestä.
Farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi käytettävät emäkset ovat sellaisia, jotka muodostavat myrkyttömiä suoloja kaavan I mukaisten happamien spirohydantoiiniyh&isteiden, kuten 6-fluorispiro(kromaani-U,1'-imidatsoli-diini)-2',5'-dionin kanssa. Nämä myrkyttömät emässuolat ovat luonteeltaan sellaisia, että niiden kationit mainitaan lähes myrkyttömiksi laajalla annostelualueella. Esimerkkejä tällaisista kationeista ovat natrium, kalium, kalsium ja magnesium.
Nämä suolat ovat helposti valmistettavissa käsittelaiällä kaavan I mukaista yhdistettä halutun farmakologisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksella ja haihduttamalla muodostunut liuos kuiviin mieluiten vakuumissa. Vaihtoehtoisesti ne voidaan myös valmistaa sekoittamalla kaavan I mukaisen yhdisteen aiempialkanoliliuos ja halutun alkalimetallin alkoksidi ja haihduttamalla muodostunut liuos kuiviin yllä kuvatulla tavalla. Kummassakin tapauksessa reagensseja käytetään stökiometriset 5 62307 määrät, jotta reaktio olisi täydellinen ja saanto mahdollisimman hyvä.
Eaten yllä mainittiin, keksinnön mukaisesti valmistettuja spirohydantoiini-yhdisteitä voidaan aldoosireduktaasi-inhibiitteina hoidettaessa sokeritaudin kroonisia lisätauteja, koska ne pystyvät tilastollisesti merkitsevällä tavalla vähentämään sokeritautia potevien henkilöiden mykiön sorbitolipitoisuuksia. Esim. 6-fluo-rispiro(kromaani-ä,U'-imidatsolidiini)-2',5'-dionin on havaittu jatkuvasti käytettynä estävän tilastollisesti merkitsevällä tavalla sokeritautisten rottien sorbito-lipitoisuuksien muodostumista sitä annettaessa suun kautta 0,75-20 mg/kg ilman että myrkyllistä sivuvaikutusta esiintyy. Myös muilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saadaan vastaavia tuloksia. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse ilman haitallisia farmakologisia sivuvaikutuksia. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan n.
0,1 - n. 10 mg/kg kehonpainoa/vrk, joskin vaihtelut ovat välttämättömiä hoidettavan henkilön painosta ja kunnosta sekä valitusta antotavasta riippuen.
Farmakologiset kokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologinen teho sokeritaudin aiheuttamiin kroonisiin lisätauteihin määritetään käyttäen yhtä tai useampaa seuraavista biologisista ja/tai farmakologisista vakiokokeista: 1) mitataan niiden kyky estää eristetyn aldoosireduktaasin entsyymivaikutus, 2) mitataan niiden kyky vähentää tai estää sorbitolin akuutti kertyminen streptotsotosiinikäsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon, 3) mitataan niiden kyky muuttaa jo kohonnut sorbitolipitoisuus streptotsotosiinilla kroonisesti sokeritautisiksi saatettujen rottien lonkkaharmossa ja mykiössä, 1+) mitataan niiden kyky estää galakti-tolin akuutti kertyminen galaktoosiveristen rottien mykiöön ja 5) mitataan niiden kyky viivyttää mykiösamentuman muodostumista ja vähentää mykiösameuden vaikeusastetta kroonisesti galaktoosiverisissä rotissa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja DE-kuulutusjulkaisusta tunnettujen yhdisteiden (yhdisteet A ja B) kykyä vähentää tai estää aldoosireduk-taasientsyymin tehoa käyttäen S. Hayman'in et.ai., ^Journal of Biological Chemistry, voi. 2^0, s. 877 (1965)7 esittämän menetelmän muunnoksella (K. Sestanj et ai., US-patentti 3 821 383). Kaikissa tapauksissa käytettiin vasikan mykiöstä saatua osittain puhdistettua aldoosireduktaasientsyymiä. Saatiin seuraavat tulokset: 6 62307
Esto-/? eri konsentraatjoilla .... l+-m 5-m ... 6-m 7 m
Yhdiste 10 ~ 10~ 10 ~ 10-
Esim. 1 yhdiste 76 6o 18 7
Esim. 2 yhdiste 79 87 71 30
Esim. 3 yhdiste 32
Esim. U yhdiste 67 81 76 69
Esim. 5 yhdiste 8l 77 66 38
Esim. 6 yhdiste 60 —
Esim. 7 yhdiste 70 — — —
Esim. 8 yhdiste 100 92 35 7
Esim. 9 yhdiste 81 58 52 3
Esim. 10 yhdiste 59 96 91 81
Esim. 11 yhdiste 85 90 78 8l
Esim. 12 yhdiste 87 80 61 l6
Esim. 13 yhdiste 85 7l 7l 28
Esim. Il yhdiste 9l 69 31 2
Esim. 15 yhdiste 71 81 5I 17
Vertailuyhdist e A 73 61 -9 -l6
Vertailuyhdiste B 73 8l 77 61
Vertailuyhdiste A: spiro(kromaani-l,1’-imidatsolidiini)-2',5’-dioni Vertailuyhdiste B: 6-kloorispiro(kromaani-l,1'-imidatsolidiini)-2',5'-dioni.
Testattiin samojen yhdisteiden kykyä vähentää tai estää sorbitolin kertymistä streptotsotosiinikäsiteltyjen (=sokeritautisten) rottien lonkkahermoon kokeiltiin US-patentissa 3 821 383 kuvatulla menetelmällä. Sorbitolin kertyminen lonkkahermoon mitattiin 27 tuntia sokeritaudin aiheuttamisen jälkeen. Yhdisteitä annettiin suun kautta mainittuina määrinä 1, 8 ja 2l tuntia streptotsotosiiniannon jälkeen. Tulokset on ilmoitettu esto-#:eina verrattuna sellaisella eläimellä saatuun sorbitolitasoon, joka ei saanut koeyhdistettä. Käsittelenättömän eläimen sorbitolitaso kohosi 27 tunnin aikana tässä kokeessa normaalisti noin 50-100 mmol/g tasosta jopa arvoon UOO mmol/g kudosta.
Saatiin seuraavat tulokset: j 62307
Esto -%
Yhdiste 0,75 1.5 2,5 5,0 10 mg/kg
Esim. 1 yhdiste — — — 26 —
Esim. 2 yhdiste — — 58 — —
Esim. U yhdiste — — — 59 —
Esim. 5 yhdiste 13 i+5 7b — —
Esim. 6 yhdiste — 5 — — —
Esim. 7 yhdiste — 26 — — —
Esim. 8 yhdiste — — 2*+ — —
Esim. 9 yhdiste k5 72 —
Esim. 10 yhdiste — 6k — — —
Esim. 11 yhdiste 82 — — —
Esim. 12 yhdiste — 35 — — —
Esim. 13 yhdiste — — Vf 68 —
Esim. lU yhdiste 28 — 12 — —
Vertailuyhdiste A — — 3^ 58 77
Vertailuyhdiste B 6k &k — — — 6-fluorispiro-(kromaani-l+,l»' -imidatsolidiini )-2', 5f-dionin (esimerkin 9 tuotteen) kykyä vähentää jo kohonnutta sorbitolitasoa kaksi viikkoa streptotsoto-siinikäsitellyissä (so. kroonisissa) sokeritautisissa rotissa kokeiltiin antamalla tätä yhdistettä suun kautta eläimille seitsemän päivän aikana. Tässä tutkimuksessa sorbitoli määritettiin sekä lonkkahermosta että mykiöstä. Aluksi eläimille annettiin laskimoon 65 mg/kg streptotsotosiinia. Eläimet olivat käsittelenättä kaksi viikkoa. Tämän ajan päätyttyä kahdeksan rotan kontrolliryhmä (kontrolliryhmä I) lopetettiin sorbitolin perusarvon määrittämiseksi ja kahdelle muulle seitsemän eläimen ryhmälle annettiin kahdesti päivässä 2,5 mg/kg 6-fluorispiro-(kromaani-U,U*-imidatsolidiini)-2',5,-dionia tai pelkästään vettä (kontrolliryhmä II). Seitsemän päivän kiiluttua rotat lopetettiin (kolme tuntia annostelun jälkeen) ja havaittiin, että kun kontrolliryhmän (kontrolliryhmä II) lonkkaher-mon sorbitolitaso oli hieman ylittänyt perusarvot ja mykiön sorbitoliarvot olivat vakiintuneet tälle perustasolle, käsitellyn ryhmän (so. mainittua koeyhdistettä saaneiden eläimien) sorbitolitaso oli laskenut huomattavasti sekä lonkkahermossa (68 %) että mykiössä (71 %)· 6-fluorispiro-(kromaani-i+’-imidatsolidiini)-2' ,5'-dionin kyky suojata galaktitolin muodostumiselta tai estää se akuutisti galaktoosiverisissä rotissa määritettiin antamalla mainittua yhdistettä eläimille rehun mukana seitsemän päivän aikana. Tässä tutkimuksessa normaalit koirasrotat jaettiin kuuden eläimen ryhmiksi, joille syötettiin 30 %:sta. galaktoosir av intoa ja annettavaa yhdistettä kolmena annostasona. Yhdelle eläinryhmälle annettiin 10 mg/kg 6-fluorispiro- 8 62307 (kromaani-i+,1+'-imidatsolidiini)-2,,5'-dionia ja toiselle 20 mg/kg. Yhdeksän eläimen kontrolliryhmä sai 30 %:sta galaktoosiravintoa ilman yhdistettä. Seitsenpäiväisen jakson päätyttyä mykiöt poistettiin galaktitolimääritystä varten ja havaittiin, että kun kontrolliryhmän polyolitaso oli kohonnut tuskin määritettävissä olevista määristä arvoon runsaasti yli 30 pioolia/g, rotissa, joiden ravinnossa oli koeyhdistettä ja galaktoosia, voitiin havaita galaktitoliarvojen selvä estyminen kahdella korkeammalla koeannostasolla (esim. 72 % annoksella 20 mg/kg ja Uo % annoksella 10 mg/kg).
6-fluorispiro-(kromaani-U, i*'-imidatsolidiini)-2' ,5'-dionin vaikutuksen määrittämiseksi mykiösamentuman muodostumiseen galaktoosiverisyydessä rotille syötettiin 30 #:sta galaktoosiravintoa yhdisteen kera ja ilman sitä 29 päivänä ja tänä jaksona silmät tutkittiin n. kahdesti viikossa. Koe-eläimet saivat koeyhdistettä ravintoon sekoitettuna siten, että annokset olivat suunnilleen 10 mg/kg ja 20 mg/kg. Kontrollieläimet saivat pelkkää galaktoosiravintoa (so. ilman yhdistettä). Havaittiin 8-1U päivän kuluttua, että mykiösamentumista oli tapahtunut 90 /5:ssa kontrollieläimiä verrattuna sameuden puuttumiseen rotissa, jotka yllä kuvatulla tavalla saivat joko 10 mg/kg tai 20 mg/kg 6-fluorispiro-(kromaani-U,Uf-imidatsolidiini )-2' ,5* -dionia. Seitsemäntoista päivän kuluttua havaittiin, että 100 $:lla kontrollieläimistä silmät olivat samentuneet, mutta vain 6 #:lla eläimistä, jotka saivat 10 mg/kg 6-fluorispiro-(kromaani-l*,’-imidatsolidiini)-2',5’-dionia.
Rotilla, jotka saivat 20 mg/kg koeyhdistettä vastaava arvo oli 0 %. Tämä mykiösamentuman viivästyminen jatkui kaikissa käsitellyissä ryhmissä 22. päivään saakka, jolloin mykiösamentumaa oli havaittavissa yli 90 #:lla eläimistä, jotka saivat koeyhdistettä 10 mg/kg. Mutta rotissa, jotka saivat 20 mg/kg 6-fluorispiro-(krcmaani-UjM-imidatsolidiini)^' ,5’~dionia, oli havaittavissa mykiösamentuman selvä viivästyminen vielä 29· päivänä eli käsitellyn ryhmän eläimistä vain 37 $:11a esiintyi mykiösamentumaa.
6-fluorispiro-(kromaani-U,U»-imidatsolidiini)-2',5*-dionin tehoa mykiösamentuman viivyttämiseksi rotissa täsmennettiin edelleen esimerkin Uh menetelmällä, jossa huolellisesti tutkittiin muodostuneiden mykiösamentumien vaikeusaste. Tässä tutkimuksessa ko. mykiöpinta-alan prosentuaalinen osuus mitattiin 29 päivän jakson aikana ja saadut tulokset toimivat vaikeusasteen indeksinä. Tällä tavoin havaittiin, että 17 päivän kuluttua 75 #:lla kontrollimykiöistä ko. pinta-ala oli aina suurempi kuin 10 %. Toisaalta saatiin vastaavasti arvot 6 % ja 0 % rotilla, jotka saivat 10 mg/kg ja 20 mg/kg 6-fluorispiro)-kromaani-U,U’-imidatsolidiini )-2*,5'-dionia. Siten mykiösamentuman vaikeusaste käsitellyissä ryhmissä oli aina pienempi kuin kontrolliryhmässä mukaanlukien arvot 29. päivän kohdalla.
9 62307
Esimerkki 1 6 * -metoks ispiro( imidat soiidiini -U, 1+1 -t iokromaani) -2.5~d ioni 6-metoksitiokroman-U-onin (2,9 g, 0,015 mol) /valmistus: Chemical Abstracts, voi. 53, 7l6lc (1959)/, kaliumsyanidin (1,5 g, 0,023 mol) ja ammoniumkarbonaatin (6,7 g, 0,07 mol) seosta 20 ml:ssa etanolia kuumennettiin ruostumattomasta teräksestä valmistetussa pommissa 110°C:ssa 20 tuntia. Jäähdytetty (noin 25°C) reak-tioseos laimennettiin 100 ml:11a vettä, ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 6-n kloorivetyhapolla. Muodostunut sakka imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1,63 g (1*1 %) otsikon yhdistettä, sp. 170-172°C.
Analyysi ci2Hi2N2°3S
Laskettu: C 5^,53 H 1*,5Ö N 10,6l
Saatu: C 51+,61+ H U,67 N 10,66.
Esimerkki 2 6 * -kloorispiro-( imidat solidiini-1* ,1+ * -t iokromaani )-2.5-dioni.
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 6-klooritiokroman-l*-onia^Tchemical Abstracts, voi. 55, 12397c (l96l/7 6^®e-toksitiokroman-l+-onin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin 53 %:n saannolla otsikon yhdistettä, sp. 2l+l+-2l*6°C.
Analyysi C-^HpClNgOgS Laskettu: C 1*9,16 H 3,38 N 10,1*3
Saatu: C 1*9,23 H 3,1+0 N 10,39.
Esimerkki 3 61 -bromispiro-( imidat solidiini-1*. 1* * -t iokromaani )-2.5~dioni.
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 6-bromitiokroman-l+-onia ^Arndt, Chemische Berichte, voi. 58, s. 1612 (1925)J
6-metoksitiokroman-l*-onin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin 56 %:n saannolla otsikon tuotteena yhdistettä, sp. 23l+° - 236°C.
Analyysi C^HpBrN^S Laskettu: C 1*2,18 H 2,90 N 8,95
Saatu: C 1*1,98 H 2,92 N 8,95-
Esimerkki 1* 6* ,7 l-dikloorispiro-(imidatsolidiini-l*.l*,-tiokromän)-2.5-dioni.
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 6,7~diklooritiokroman-l*-onia 6-metoksitiokroman-l*-onin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin 1*9 %:n saannolla otsikon yhdistettä, sp. 298-300°C.
Analyysi cnH8C12N2°2S Laskettu: C 1+3,58 H 2,66 N 9,2l+
Saatu: C 1*3,77 H 2,85 N 9,38.
10 62 3 0 7 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Liuokseen, jossa oli 12,5 g (0,07 mol) 3,k-diklooribentseenitiolia (valmistaja Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) 2-n NaOH-vesiliuok-sen (35 ml) ja etanolin (5 ml) seoksessa, lisättiin jääkylmä liuos, jossa oli 7,6 g (0,07 mol) /3-klooripropionihappoa (valmistaja myös Aldrich) ja 8,6 g (0,07 mol) natriumkarbonaattimonohydraattia liuotettuna 50 ml:aan vettä. Reaktioseos-ta kuumennettiin kaksi tuntia vesihauteella, seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (n. 25°C ) ja uutettiin etyyliasetaatilla epäpuhtauksien poistamiseksi. Vesifaasi kaadettiin 300 mlraan jääkylmää 3*fl kloorivetyhappoa ja saatu sakka imu-suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vakiopainoon ilmassa ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-n-heksaanista, jolloin saatiin 11, i* g (65 %) /3-(dikloo-rifenyylitio)-propionihappoa, sp. 70°-72°C.
Analyysi C^HgClgS Laskettu: C ^3,0¾ H 3,21
Saatu: C 1*3,13 H 3,25.
5,0 g (0,02 mol) /3-(3,^-dikloorifenyylitio)-propionihappoa lisättiin 50 ml:aan jääkylmää väkevää rikkihappoa s ekoittaen jatkuvasti lisäyksen aikana. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Sitten reaktioseos kaadettiin 300 ml:aan jäävesiseosta, saatu sakka eristettiin imusuodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa vakiopainoon. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 2,5 g (5I+ %) puhdasta 6,7~diklooritiokroman-U-onia, sp. 13^°-136°C.
Analyysi C^HgClgOS Laskettu: C U6,37 H 2,60
Saatu: C 1+6,3** H 2,1*5.
Esimerkki 5 6' -fluorispiro-( imidatsoliini-U .1*f -*tiokr omaani )-2.5-dioni Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 6-fluoritiokroman-l*-onia /Chemical Abstracts, voi. 70, U7335X (1969)J 6-metoksitiokroman-l*-onin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin 60 %%n saannolla otsikon yhdistettä, sp. 200-202°C.
Analyysi C-^H^FNgOgS
Laskettu: C 52,37 H 3,60 N 11,11
Saatu: C 52,36 H 3,73 N 11,05.
Esimerkki 6 8 * -kloorispiro-( imidatsoliini -1* .1* * -t iokromaani) -2.5-dioni.
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 8-klooritiokroman-lt-onia ^Chemical Abstracts, voi. 53, 7161c (1959)/ 6-metoksitiokroman-l+-onin asemasta yllä olevissa moolisuht eissa. Tällöin saatiin 11 62307 66 %:n saannolla otsikon yhdistettä, sp. 265-267°C.
Analyysi C-^H^CIN^S Laskettu: C 1+9,l6 H 3,38 N 10,1+3
Saatu: C 1+9,32 H 3,50 N 10,38.
Esimerkki 7 71-kloorispiro-(imidatsolidiini-l+.l+, -tiokromaani )-2.5~dioni·
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 7-klooritiolo,oman-U-onia ^Chemical Abstracts, voi. 52, llOl+l+b (1958)J 6-metoksitiokroman-l+-onin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin 67 %:n saannolla otsikon yhdistettä, sp. 235-237°C.
Analyysi C^CIN^S Laskettu: C 1+9,16 H 3,38 N 10,1+3
Saatu: C 1+9,32 H 3,36 N 10,03.
Esimerkki 8 6-met oksispiro (kromaani-l+. 1+1 -imidat solidiini )-2^51 -dioni 6-metoksi-l+-kromanonin (5,9 g, 0,033 mol) (GB-patentti 1 02U 61+5), kalium-syanidin (2,8 g, 0,0l+3 mol) ja ammoniumkarbonaatin (8,26 g, 0,086 mol) seosta 1+0 ml:ssa etanolia kuumennettiin öljyhauteessa 60°C:ssa ruostumattomasta teräksestä valmistetussa pommissa 2l+ tuntia. Reaktioseos laimennettiin 300 ml:11a vettä, ja seosta keitettiin 15 minuuttia. Seoksen jäähdyttyä se tehtiin happamek-si 6-n kloorivetyhapolla. Saatu sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,6 g (32 %) otsikon yhdistettä, sp. 170-172°C. Analyysi C12H12N20J;
Laskettu: C 58,06 H 1+,87 N 11,29
Saatu: C 58,Oh H 1+,98 N 11,17-
Esimerkki 9 6-fluorispiro (kromaani-l+. 1+1 -imidatsolidiini) -2 * . 51 -dioni.
Toistettiin esimerkin 8 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 6-fluori-l+-kromanonia 6-metoksi—l+-kromanonin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin 36 $5: n saannolla otsikon yhdistettä.
Analyysi C^H^FN^
Laskettu: C 55,93 H 3,81+ n n,86
Saatu: C 55,51+ H 3,88 N 12,12.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 3,5 g (0,019 mol) /3 -(p-fluorifenoksi)-propionihappoa ^Finger et ai., Journal of the American Chemical Society, Voi. 8l, s. 9I+ (1959)7 ja 1+0 g polyfosforihappoa, kuumennettiin vesihauteella 10 minuuttia. Seos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä ja uutettiin kolmella annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin laimealla natriumkarbonaattivesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haih- 12 [ 62 30 7 dutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,93 g (93 %) puhdasta 6-fluori-l+-kromanonia, sp. lll+-ll6°C.
Analyysi C lyOg. 0,25 H20 Laskettu: C 63,31+ H 1+,1+3 Saatu: C 63,2U H 1+,15.
Esimerkki 10 6,T~dikloorispiro(kromaani-l+.l+,-imidatsolidiini)-2t .5*-άίοηΐ
Toistettiin esimerkin 8 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 6,7-dikloori-l+-kromanonia (DE-hakemusjulkaisu 1 928 027) 6-metoksi-l+-kroma-nonin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin otsikon yhdiste, sp. 263-265°C.
Analyysi CnHgcl2N2°3 Laskettu: C U6,02 H 2,81 N 9,76
Saatu: C 1+5,83 H 2,9** N 9,65.
Esimerkki 11 6,8-dikloor ispiro-(kromaani-l+ .1+T -imidat solidiini )-2^51 -dioni Toistettiin esimerkin 8 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 6,8-dikloori-l+-kromanonia Ruckle et ai., Journal of Medicinal Chemistry,
Voi. 12, s. 277 (1969)/ 6-metoksi-!+-kromanonin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin 20 %:n saannolla otsikon yhdistettä, sp. 23l+-235°C. Analyysi C^gC^N^
Laskettu: C 1+6,02 H 2,81 N 9,76
Saatu: C 1+5,81 H 2,7*+ N 9,69.
Esimerkki 12 6' -fluori spiro( imidat solidiini -1+ .1+1 -tiokromaani )-2.5^10^-11 -oksidi Seosta, jossa oli 252 mg (0,001 mol) 6'-fluorispiro-(imidatsolidiini-l+,l+*-tiokromaani )-2,5~dionia (valmistettu esimerkin 5 mukaan) 10 ml:ssa metyleeni-kloridia, 50 mg tetrabutyyliammoniumhydroksidin 1+0 J»:sta vesiliuosta ja 22l+ mg (0,01 moolia) natriumperjodaattia 5 mlrssa vettä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa (n. 25°C) tunnin ajan. Saatu sakka eristettiin imusuodattemalia, kiteytettiin uudelleen 3 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 60 mg (22 %) otsikon yhdistettä, sp. 289-291°C.
Analyysi C^FN^S Laskettu: C 1+9,25 H 3,38 N 10,1+1+
Saatu: C 1+9,27 H 3,35 N 10,35-
Esimerkki 13 6* -fluorispiro(imidatsolidiini-l+.l+ *-tiokromaani)-2,5-dioni-l * ,1' -dioksidi Suspensioon, jossa oli 0,595 g (0,00236 mol) ö^fluorispiro-Umidatsoli-diini-l+,l+'-tiokromaani )-2,5~dionia (valmistettu esimerkin 5 mukaan) 50 ml:ssa kloroformia 250 ml:n kolmikaulapyörökolvissa, lisättiin pieninä annoksina tunnin 13 62307 aikana 1,00 g (0,00579 mol) m-klooriperoksibentsoehappoa. Muodostunutta lietettä sekoitettiin huoneenlämpötilassa (n. 25°C) 36 tuntia. Seos laimennettiin sitten 500 ml:lla etyyliasetaattia, keltainen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin neljällä 50 ml:n annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaattivesiliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,50 g (7^,5 %) epäpuhdasta 6'-fluorispiro(imidatsoli-diini-H,1+'-tiokromaani )-2,5-dioni-l',1'-dioksidia valkoisina kiteinä. Kiteyttämällä uudelleen etanoli-etyyliasetaatti-n-heksaanista saatiin puhdas tuote (sp. 179-180oC, hajoaa) ensimmäisenä eränä, hienoja valkoisia kiteitä (0,295 g). Kiteyttämällä kahdesti uudelleen etanoli-etyyliasetaatista saatiin analyyttinen näyte sp. l81+-l86°C (hajoaa).
Analyysi C^I^FN^S. 0,5 CH^OOC^
Laskettu: C 1+7,55 H 3,99 N 8,53
Saatu: C 1+7,5^ H 3,93 N 8,56.
Esimerkki ll+
Spiro(imidatsolidiini-l+ «1+' -tiokromaani )-2.5~dioni-l' ,1' -dioksidi. Toistettiin esimerkin 13 menetelmä sillä erolla, että 0,231+ g (0,001 mol) spiro(imidatsolidiini-!+,!+'-tiokromaani)-2,5~dionia (DE-kuulutusjulkaisu 1 135 915) ja 0,1+26 g (00021+7 mol) m-klooriperoksibentsoehappoa saatettiin reagoimaan toistensa kanssa, jolloin saatiin 0,20 g (75 %) otsikon yhdistettä. Kiteyttämällä uudelleen metanoli-etanoli-n-heksaanista saatiin analyyttinen näyte (sp. 280-28l°C ).
Analyysi C^H^NgO^S
Laskettu: C 1+9,61 H 3,78 N 10,52
Saatu: C 1+9,82 H 3,85 N 10,19.
Esimerkki 15 6,8-dimetyylispiro(kromaani-l+.l+t-imidatsolidiini )-2' ,5'-dioni Seos, jossa oli 2,75 g (0,01562 mol) 6,8-dimetyyli-l+-kromanonia /Chemical Abstracts, voi. 58, 13900c (1961+)/*, 3,5 g (0,0538 mol) kaliumsyanidia ja 10,5 g (0,109 mol) ammoniumkarbonaattia 60 ml:ssa 50 %:sta etanoli-vesiliuosta, lisättiin 125 ml:n pyörökolviin ja kuumennettiin 65°C:ssa öljyhauteella 1+8 tuntia typpisuojakaasussa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (n. 25°C), suodatettiin ja suodos uutettiin 50 ml:11a dietyylieetteriä. Vesikerros otettiin talteen ja säädettiin 3-n kloorivetyhapolla pH-arvoon 2,0 (jäähdyttäen). Saatu samea seos uutettiin kolmasti 200 ml:n annoksilla etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutettiin uudelleen kolmasti 50 ml:n annoksilla l+-n kalium-hydroksidivesiliuosta. Yhdistetyt emäksiset vesikerrokset tehtiin happameksi 3~n kloorivetyhapolla pH-arvoon 2,0 ja kyllästettiin natriumkloridilla ennen uuttamista kolmasti 200 ml:n annoksilla vastatislattua etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin.
il, 62307
Liuotin poistettiin suodoksesta haihduttamalla vakuumissa ja saatiin 2,50 g (65 %) 6,8-dimetyylispiro(kromaani-i*' -imidatsolidiini )-2* ,5'-dionia, sp. I85-190°C (hajoaa). Kiteyttämällä kahdesti etanoli-vesiliuoksesta saatiin analyyttisesti puhdas näyte (sp. l88-l89°C).
Analyysi c13H1itN203
Laskettu: C 63,1*0 H 5,73 N 11,38
Saatu: C 63,05 H 5,69 N 11,33.
Esimerkki 16 6-fluorispiro(kromaani-1*«1*1 -imidatsolidiini)-2*.51 -dionin Na-suola 6-fluorispiro(kromaani-L,L’-imidatsolidiini)-2’,5'-dioni liuotettiin ekvivalenttisen määrän natriumhydroksidia sisältävään veteen. Kylmäkuivaamalla seos saatiin haluttu alkalimetallisuola amorfisena jauheena, joka liukenee helposti veteen.
Samalla tavoin valmistettiin myös kalium- ja litiumsuolat sekä kaikkien esimerkeissä 1-15 valmistettujen spirohydantoiiniyhdisteiden alkalimetallisuolat, Esimerkki 17 6-fluorispiro(kromaani-U.V -imidatsolidiini)-2'-5’-dionin kalsiumsuola 6-fluorispiro(kromaani-l*,l*'-imidatsolidiini )-2' ,5*-dioni liuotettiin ekvivalenttisen määrän kalsiumhydroksidia sisältävään veteen. Seos kylmäkuivat-tiin. Samalla tavoin valmistettiin myös vastaava magnesiumsuola sekä esimerkeissä 1-15 valmistettujen spirohydantoiinien maa-alkalimetallisuolat.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien, sokeritaudin hoitoon soveltuvien spiro(kromaani-tai -tiokromaani-U.U'-imidatsolidiini)-2',5'-dionien ja tällaisten tiokromaanien hapetustuotteiden valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava HN-f x1 i I .Xö X • . 1.? jossa W on 0, S, SO tai SO , ja W:n ollessa 0, X ja X ovat alempia alkyyli- ... ^ 1 .2 . . . ryhmiä tai kloorlatomeja tai X on vety ja X on fluori, hydroksi tai alempi • 12 · · alkoksi, ja W:n ollessa S X on vety ja X on kloori, fluori, bromi tai alempi 1 2 1 alkoksi tai X ja X ovat klooriatomeja, ja W:n ollessa SO tai S0? X on vety ja X on vety tai fluori, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava X1 0 . 12· jossa X , X ja W merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkali-metalli syanidin ja ammoniumkarbonaatin kanssa, ja haluttaessa saatu tiokromaani-yhdiste, jossa W on S, hapetetaan yhdisteeksi, jossa W on SO tai S0p, ja halut-taessa sellainen yhdiste, jossa X on alkoksi, muutetaan yhdisteeksi, jossa X on hydroksi, ja haluttaessa saatu spirohydantoiini muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-fluori-spiro-(kromaani-l,l'-imidatsolidiini)-2',5'-dionin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6-fluori-U-kromanoni,jolla on kaava ie 62 307 fyVS saatetaan reagoimaan alkalimetallisyanidin ja ammoniumkarbonaatin läsnäollessa. IT 62307 Patent kr av:
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI810088A FI63579C (fi) | 1976-10-18 | 1981-01-14 | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar spiro-benso(b)tiofen(3,4')imidazolidin-2,5-dion-1,1-dioxid |
| FI812208A FI73981C (fi) | 1976-10-18 | 1981-07-14 | Foerfarande foer framstaellning av nya, vid behandling av diabetes anvaendbara spiro(imidazolidinindan eller -hydronaftalen)-2,5-dionderivat. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73306276A | 1976-10-18 | 1976-10-18 | |
| US73306276 | 1976-10-18 | ||
| US76780377 | 1977-02-11 | ||
| US05/767,803 US4117230A (en) | 1976-10-18 | 1977-02-11 | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773060A7 FI773060A7 (fi) | 1978-04-19 |
| FI62307B true FI62307B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62307C FI62307C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=27112515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773060A FI62307C (fi) | 1976-10-18 | 1977-10-14 | Foerfarande foer framstaellning av spiro(kroman- eller -tiokroman-4,4'-imidazolidin)-2' 5'-dioner och dylika tiokromaners oxidationsprodukter vilka aer anvaendbara vid behandling av diabetes |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5353653A (fi) |
| AR (1) | AR220901A1 (fi) |
| AT (1) | AT356136B (fi) |
| AU (1) | AU504978B2 (fi) |
| BG (1) | BG28847A3 (fi) |
| CA (1) | CA1088945A (fi) |
| CH (1) | CH625511A5 (fi) |
| DD (1) | DD131931A5 (fi) |
| DE (4) | DE2759542C2 (fi) |
| DK (1) | DK150302C (fi) |
| ES (1) | ES463267A1 (fi) |
| FI (1) | FI62307C (fi) |
| FR (1) | FR2367754A1 (fi) |
| GB (1) | GB1566171A (fi) |
| GR (1) | GR70201B (fi) |
| HK (1) | HK53881A (fi) |
| IE (1) | IE45805B1 (fi) |
| IL (1) | IL53094A0 (fi) |
| KE (1) | KE3167A (fi) |
| LU (1) | LU78330A1 (fi) |
| MX (1) | MX4899E (fi) |
| MY (1) | MY8200157A (fi) |
| NL (1) | NL167434C (fi) |
| NO (1) | NO148453C (fi) |
| NZ (1) | NZ185358A (fi) |
| PH (1) | PH15639A (fi) |
| PT (1) | PT67164B (fi) |
| SE (1) | SE437024B (fi) |
| YU (1) | YU40821B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| US4127665A (en) * | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
| US4147797A (en) * | 1978-08-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Spiro-furanohydantoin derivatives |
| US4200642A (en) * | 1978-08-21 | 1980-04-29 | Pfizer Inc. | Spiro-oxazolidindiones |
| US4181728A (en) * | 1978-11-16 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
| US4181729A (en) * | 1979-03-21 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives |
| US4235911A (en) * | 1979-06-13 | 1980-11-25 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives |
| US4283409A (en) * | 1979-10-29 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Imidazolone derivatives |
| US4286098A (en) * | 1980-03-28 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of chiral hydantoins |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| EP0065392B1 (en) * | 1981-05-13 | 1985-02-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives |
| JPS58213717A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-12-12 | Eisai Co Ltd | ヒダントイン誘導体を含有する治療用薬剤 |
| JPS59500617A (ja) * | 1982-04-15 | 1984-04-12 | アルコン・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テッド | ヒダントイン治療剤 |
| SU1380610A3 (ru) * | 1982-12-06 | 1988-03-07 | Пфайзер Инк. (Фирма) | Способ получени спирогетероазолидиндионов или их фармацевтически приемлемых солей |
| US4474967A (en) * | 1983-04-27 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione |
| HU198051B (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-28 | Pfizer | Process for producing spiro square brackets open imidazolidine-4,5'(6h)-quinoline square brackets closed-2,5-dione derivatives |
| JPS61200991A (ja) * | 1985-03-04 | 1986-09-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
| US4575507A (en) * | 1985-05-29 | 1986-03-11 | Pfizer Inc. | Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use |
| JPS6357588A (ja) * | 1986-08-28 | 1988-03-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
| FI901087A0 (fi) * | 1987-09-04 | 1990-03-02 | Pfizer | Azolidindionderivat. |
| GB2355264A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-18 | Merck & Co Inc | Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
| AU2003225077A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-11-03 | University Of Virginia Patent Foundation | Novel sodium channel blockers |
| FR2955107B1 (fr) | 2010-01-08 | 2012-03-02 | Servier Lab | Nouveaux derives thiochromanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB818724A (en) * | 1956-10-18 | 1959-08-19 | Ici Ltd | Hydantoin derivatives |
| DE1135915B (de) * | 1961-06-29 | 1962-09-06 | Asta Werke Ag Chem Fab | Verfahren zur Herstellung neuer, antikonvulsiv wirksamer Spirohydantoine |
| US3532744A (en) * | 1967-07-28 | 1970-10-06 | American Home Prod | 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids |
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| DE2449030A1 (de) * | 1974-10-11 | 1976-05-20 | Schering Ag | Neue pyridin-derivate |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
-
1977
- 1977-09-30 CA CA287,868A patent/CA1088945A/en not_active Expired
- 1977-10-03 SE SE7711053A patent/SE437024B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-10-04 GR GR54503A patent/GR70201B/el unknown
- 1977-10-05 NZ NZ185358A patent/NZ185358A/xx unknown
- 1977-10-06 AU AU29431/77A patent/AU504978B2/en not_active Expired
- 1977-10-10 YU YU2442/77A patent/YU40821B/xx unknown
- 1977-10-10 IL IL53094A patent/IL53094A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-14 DE DE2759542A patent/DE2759542C2/de not_active Expired
- 1977-10-14 DE DE2746244A patent/DE2746244C2/de not_active Expired
- 1977-10-14 PH PH20335A patent/PH15639A/en unknown
- 1977-10-14 DE DE2759927A patent/DE2759927C2/de not_active Expired
- 1977-10-14 DE DE2759543A patent/DE2759543C2/de not_active Expired
- 1977-10-14 FI FI773060A patent/FI62307C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-15 ES ES463267A patent/ES463267A1/es not_active Expired
- 1977-10-17 DK DK461377A patent/DK150302C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-17 FR FR7731216A patent/FR2367754A1/fr active Granted
- 1977-10-17 NL NL7711358.A patent/NL167434C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-17 IE IE2114/77A patent/IE45805B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-10-17 CH CH1262677A patent/CH625511A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-17 GB GB43122/77A patent/GB1566171A/en not_active Expired
- 1977-10-17 JP JP12437177A patent/JPS5353653A/ja active Granted
- 1977-10-17 PT PT67164A patent/PT67164B/pt unknown
- 1977-10-17 MX MX776490U patent/MX4899E/es unknown
- 1977-10-17 LU LU78330A patent/LU78330A1/xx unknown
- 1977-10-17 NO NO773548A patent/NO148453C/no unknown
- 1977-10-18 BG BG037604A patent/BG28847A3/xx unknown
- 1977-10-18 DD DD7700201582A patent/DD131931A5/xx unknown
- 1977-10-18 AR AR269623A patent/AR220901A1/es active
- 1977-10-18 AT AT745977A patent/AT356136B/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-11-25 JP JP53145926A patent/JPS607997B2/ja not_active Expired
- 1978-11-25 JP JP53145925A patent/JPS5940388B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-10-09 KE KE3167A patent/KE3167A/xx unknown
- 1981-11-05 HK HK538/81A patent/HK53881A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY157/82A patent/MY8200157A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62307B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av spiro (kroman-eller -tiokroman-4,4'-imidazolidin)-2',5'-dioner och dylika tiokromaners oxidationsprodukter vilka aer anvaendbara vid behandling av diabetes | |
| FI62838C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening | |
| US4117230A (en) | Hydantoin derivatives as therapeutic agents | |
| EP0193415B1 (en) | Spiro-3-heteroazolidine compounds and salts thereof, their preparation and pharmaceutical agents thereof | |
| RU2331645C2 (ru) | Новые, содержащие гетероатом тетрациклические соединения в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена | |
| US4127665A (en) | Thienohydantoin derivatives | |
| FI66385B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spro(imidazolidin-4,4'-(4'h)-naftopyran (och naftotiopyran) )-,5-dion-derivat | |
| NZ244218A (en) | Benzofuran, benzopyran or naphthalene carboxylic acids; pharmaceutical compositions and preparatory methods | |
| US20040259915A1 (en) | Novel heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators | |
| FI71139C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara haogensubstituerade bensonpyran- bensotiopyran- eller 2h-na ft/1,2-b/pyran-4-karboxylsyror | |
| EP0008229B1 (en) | Spiro-furanohydantoin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1467998B1 (en) | Tetracyclic heterocompounds as estrogen receptor modulators | |
| US4209630A (en) | Hydantoin derivatives as therapeutic agents | |
| US6071953A (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them | |
| EP0014079B1 (en) | Spiro-quinolylhydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4282229A (en) | Hydantoin derivatives as therapeutic agents | |
| JPH05331161A (ja) | クロモン誘導体及び該化合物を有効成分とするアルドー スリダクターゼ阻害剤 | |
| US4210756A (en) | Tetrahydroquinoline hydantoins for chronic diabetic complications | |
| US4258054A (en) | Hydantoin derivatives as therapeutic agents | |
| EP0092386B1 (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
| KR820001306B1 (ko) | 스피로-히단토인 화합물의 제조방법 | |
| PL148082B1 (en) | Method of obtaining novel chromathe and thiochromate methylene carboxylic derivatives | |
| KR820001305B1 (ko) | 스피로-히단토인 화합물의 제조방법 | |
| FI63579B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar spiro-benso(b)tiofen(3,4')imidazolidin-2,5-dion-1,1-dioxid | |
| JPH0774215B2 (ja) | アリ−ル置換されたナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |