KR820001305B1

KR820001305B1 - 스피로-히단토인 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR820001305B1
Application number: KR8201713A
Authority: KR
Inventors: 사아지스 라인하아드
Original assignee: 테렌스 제이 가라게에; 화이자 인코포레이팃드
Priority date: 1982-04-17
Filing date: 1982-04-17
Publication date: 1982-07-21

Abstract

내용 없음.

Description

스피로-히단토인 화합물의 제조방법

본 발명은 의약계에서 신규하고 유용한 히단토인 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 당뇨병으로 부터 기인된 만성 합병증(예, 당뇨성 백내장 및 신경증)을 조절하는데 특히 가치 있는 신규한 스피로-히단토인 화합물 계열에 관한 것이다.

과거부터 신규하고 우수한 경구용 당뇨병 치료제를 얻기위한 각종시도가 약화학 분야의 많은 연구자들에 의해 행하여져 왔다. 대부분신규하고 이용되지 않은 각종 화합물을 합성하고 검사하는데 있어, 특히 설포닐우레아류에 대해서 경구투여시 혈당치(예, 글루코오즈)를 고도로 저하시키는 능력등을 측정하는에 많이 노력해왔다.

그러나 좀더 신규하고 유효한 당뇨병 치료제를 개발하는데 있어, 그외 유기화합물들이 당뇨병의 만성합병증인 당뇨성 백내장, 신경증 및 망막증과 같은 것을 억제하거나 방지하는데 유효하다는 것에 대해서는 거의 미지의 상태였다. 그럼에도 1,3-디옥소-1H-벤즈 [d, e]-이소퀴놀린-2(3H)-아세트산 및 그들의 유도체와 같은 알도오즈 환원효소억제제가 이들 목적에 유용하다는 것이 알려지게 되었으나 이들에게 조차도 이들 특정 화합물의 저혈당활성은 알려지지 않았다. 이들 특정 알도오즈 환원효소 억제제들은 인체내에서 알도오즈(예; 포도당 및 갈락토오즈)가 상용하는 폴리올(예, 솔비톨 갈락티톨)로 환원되는 것을 조절해 줌으로써 알도오즈 환원효소의 활성을 억제해주는 역활을 한다. 따라서 이것에 의해 갈락토오즈혈증객체의 수정체에서의 갈락티톨의 축적과 각종 당뇨병 객체의 수정체, 말초신경코드 및 신장에의 솔비톨의 축적과 같은 바람직하지못한 축적이 억제되거나 감소된다. 눈의 수정체내의 폴리올류의 존재는 백내장을 유발할 뿐아니라 부수적으로 수정체의 투명성을 상실케 하므로 따라서 이들 화합물은 눈에 관한 질병을 포함하여 만성 당뇨성 합병증을 치료하는데 알도오즈 환원효소 억제제로서 가치 있다. 본 발명에 따라 이제금 놀라웁게도 각종 스피로-히단토인 화합물이 만성 당뇨병 합병증을 조절해 주기위해 객체에게 알도오즈 환원 억제제로서 치료에 사용했을 때 극히 유용하다는 것이 발견되었다. 객체에게 본 발명의 하기 구조식의 화합물 및 그의 약리적으로 허용되는 양이온과의 염기성 염을 유효량 투여함으로써 당뇨병 객체로 부터 당뇨병-관련성 만성 눈에 대한 합병증을 막아주거나 억제해주는 것이 발견되었다.

상기식에서 W는 -(CH₂)n-; X는 수소; X'은 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 저급알킬 또는 저급알콕시(각기 1-4개의 탄소함유) 이거나; 또는 X와 X'이 분리되어 있을 경우 각각은 염소, 저급알킬 또는 저급알콕시이며, 함께 있을 때는

이며; Y는 산소, 황; Z은 W, Y 또는

이며 여기서

는

또는

이며; n은 0 또는 1이다. 이들 화합물은 모든 유효한 알도 오즈 환원효소억제제이며 따라서 각종 당뇨병 객체의 수정체 및 말초신경에솔비톨이 축적되는 것은 현저히 감소시키거나 막아주는 능력을 가지고 있다. 특히 본 발명의 신규 화합물은 디치환된 구조식(Ⅰ)의 화합물(X 및 X'은 각기 수소이외의 것이다) 및 모노 치환된 구조식(Ⅰ)의 화합물(X는 수소)이며 여기서 Z은 (CH₂)n, n은 0, X'은 수소와 4-염소, 및 5-부틸이외의 것이거나; Z은(CH₂)n, n=1, X'은 수소, 5-메톡시, 6-메톡시 또는 5-부톡시이거나; Z은 산소, X'은 수소, 6-염소, 6-브롬, 8-염소, 6-메틸 및 6-에틸 이외의 것이거나; Z는 황, X'은 수소 이외의 것이다. 또한 구조식(Ⅱ)-(Ⅲ)의 화합물은 물론 Z이

인 구조식(Ⅰ)의 화합물도 모두 신규 화합물이다.

따라서 구조식(Ⅰ)의 신규 화합물은 하기 구조식의 스피로-히단토인 화합물 및 그의 약리상 허용되는 양이온과 염기 염을 포함한다.

상기식에서 X는 수소, X²는 불소, 하이드록시 또는 6'-(저급알콕시)이며; 또는 X 및 X²가 분리되어 있을 경우 이들은 각기 저급알콕시이며 이들이 함께 있을 때는

이며 n은 0 또는 1이다.

구조식(Ⅰ)의 신규 화합물은 또한하기구조식 및 그의 약리상 허용되는 양이온과의 염기염을 포함한다.

상기식에서 X는 수소, X³는 불소, 염소 또는 브롬이며; 또는 X 및 X³가 분리되어 있을경우 이들은 각기 염소이며 함께 있을 경우

이고; n은 0 또는 1이다.

본 발명의 전형적이고 바람직한 화합물군중 특히 관심있는 것은 스피로-[이미다졸리딘-4,1'-인단]-2,5-디온,6-클로로-스피로-[크로만-4.4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온, 6-플로로-스피토-[크로만-4,4이미다졸리딘]-2', 5'-디온, 6, 7-디클로로-스피로-[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2', 5'-디온, 6, 8-디클로로-스피로-[크로만-4, 4'-티오크로만]-2', 5'-디온 및 6', 7'-디클로로-스피르- [이미다졸리딘-4, 4'-티오크로만]-2,5-디온류이다.

이들 특정 화합물은 모두 알도오즈 환원효소억제제로서 역가가 높으며, 또한 당뇨병 객체의 좌골신경 및 수정체에서의 솔비톨치 및 갈락트오즈혈증 객체의수정체에서의 갈락티톨치를 고도로 저하시키는데 크게 유효하다.

본 발명의 신규 화합물을 제조하는데 사용하는 방법에 따르면 상용하는 1-인다논, 1-테트라론, 4'-크로마논, 티오크로마 4-온, 티오인단-3-온-1, 1-디옥사이드 및 4-옥소이소티오크로만-2,2-디옥사이드와 같은 하기 구조식의 적당한 카보닐환 화합물을 알킬리금속시안화물(예, 시안화나트륨 또는 시안화칼륨) 및 탄산암모늄과 측합시켜 소망의 스피로-히단토인 최종 생성물을 생성시킨다.

이들 특정 반응은 보통 반응체와 시약이 상호 혼화될 수 있는 반응-불활성극성 유기용매 매체 존재하에 수행된다. 바람직한 유기용매로는 디옥산 및 테트라하이드로푸란과 같은 환성에테르류, 에틸렌글리콜 및 트리메틸렌글리콜과 같은 저급 알킬렌글리콜류, 메탄올, 에탄올 및 이소푸로판올과 같은 불-혼화성 저급알칸올류 및 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드등과 같은 N,N-디(저급알킬) 저급알카노아미드류 같은 것이 사용된다. 일반적으로 반응은 약 20°-120℃ 온도에서 약 2시간-4일동안 수행된다.

반응에 사용되는 반응체 및 시약의 양은 어느정도 다르나 최대수율을 얻기 위해서는 카보닐환화합물 출발물질에 대해 약간 과량의 알카리 금속 시안화물시약을 사용하는 것이 바람직하다.

반응이 완결된후 소망의 생성물은 종래의 방법으로, 예컨데 우선반응혼합물을 물로 희석한후(필요하면 끓인다)이에 반응체의 수용액을 실온으로 냉각하고 이어 산성화시켜 쉽게 재회수할 수 있는 침전형태의 특정 스피로-히단토인 화합물을 얻는 것과 같은 방법으로 쉽게 단리시킨다.

한편 환 치환분이 하이드록시(X²)인 본 발명의 화합물은 일반적으로 우선 X²가 저급알콕시인 상응하는 알콕시 화합물을 생성한 후 이어 단순히 후자를 종래의 방법으로 에테르부분을 분열시켜 바람직한 하이드록시 화합물로 전환시킴으로서 생성된다.

본 발명의 스피로-히단토인 화합물을 제조하는데 요하는 출발물질은 대부분 기지 물질이며 1-인다논 및 6-클로로-4-크로마논 등과 같이 시판품을 쉽게 이용할수 있거나 또는 보통 화학시약 및 유기합성의 통상적인 방법을 사용하여 사계에 숙련된 자에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 예컨대 6-플로로-4-크로마논은 β-(p-플로로펜옥시) 프로피온산을 플리인산 존재하에 축합시켜 얻으며 6,7-디클로로티 오크로만-4-온은 β-(3,4-디클로로페닐티오)-프로피온산을 농 황산존재하에 축합시켜 얻는다. 각 경우 모든 출발 유기산은 시판되는 화합물로 부터 얻는다.

본 발명에서 상기 제약상허용되는 염기 염을 제조하기 위해 시약으로 사용되는 화합적염기는 6-플로로-스피토-[크로만-4,4-이미다졸리딘]-2,5-디온과 같은]각종 산성 스피로-히단토인 화합물과 무독성염을 형성 하는 것이다. 이들 특정한 무-독성 염기염은 그들의 양이온이 광범위한 투여 용량에 걸쳐 그 성질상 필수적으로 무-독성인 그런 성질의 염을 말한다. 이런 양이온에는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 같은 것이 포함된다. 이들 염은 스피로-히단토인 화합물을 소망의 제약상 허용되는 양이온의 수용액으로 간단히처리한뒤 바람직하게는 감압하에서 생성된 용액을 증발건조시켜 쉽게 제조될 수 있다. 또한 이들은 상기 산성 화합물의 저급알카놀 용액을 소망의 알카리 알콕사이드와 함께 혼합한 후 생성된 용액을 앞서와 같이 증발건조시킴으로써 제조될 수 있다. 두 경우에서, 반응을 완결시키고 소망의 최종 생성물을 최대 수율로 얻기위해서는 이론 양의 시약을 사용해야 한다.

앞서 지적한 바와 같이, 본 발명의 스피로-히단토인 화합물은 당뇨병 객체에 수정체의 솔비톨치를 상당한 정도로 저하시키는 그들의 능력으로 볼때 만성 당뇨성 합병증의 조절에 알도오즈 환원효소 억제제로서의 치료제로서 적합하다. 예컨대 6-플로로-스피로-[크로만-4,4-이미다졸리딘]-2',5'-디온과 같은 전형적이고 바람직한 본 발명의 약제는 이들을 0.75㎎/㎏-20㎎/㎏ 용량치로 경구투여했을 때 당뇨병 쥐에서 솔바톨치의 고도 생성을 독성 부작용을 나타냄이 없이 항상 조절(억제)해준다는 것이 발견되었다. 본 발명의 다른 화합물들도 비슷한 결과를 나타낸다. 여기 기술된 발명의 화합물들은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며 이렇게 투여했을 때 약리적 부작용을 거의 일으키지 않는다. 일반적으로 이들 화합물은 1일 몸무게 ㎏당 약 0.1㎎-10㎎의 범위로 투여되나 무게 및 처리되는 객체의 상태와 투여경로에 따라 변경될 수 있다, 당뇨병 객체를 치료하는데 본 발명의 스피로-히단토인 화합물을 사용하는데 있어 이들화합물은 단독으로 투여되거나 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 상기 경로중 하나로 투여될 수 있으며 단일 및 복합용량을 투여할 수 있다.

좀더 특히 본 발명의 화합물은 여러가지 다른 제형으로 투여될 수 있으며 즉 그들은 각종 제약상 허용되는 불활성담체와 함께 정제, 캅셀제, 로젠지제, 트로키제, 경질캔디, 산제, 분무제, 수성현탁제, 주사용액, 엘릭실제, 시럽제와 같은 제형으로 투여된다. 이런 담체에는 고형 희석제, 또는 충진제, 무균성 수성매제 및 각종 무독성유기용매 들이포함 된다. 또한 이런 경구용 제제는 이런 목적을 위해 보통 사용되는 각종 시약을 사용하여 적당한 감미와 또는 방향을 줄 수 있다. 일반적으로 본 발명의 치료적으로 유용한 화합물은 총조성물 무게당 약 0.5-90%의 농도(즉, 소망의 단위용량을 제공하기에 충분한 양) 제형내에 함유된다.

경구투여를 위해 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산칼슘과 같은 각종부형제를 함유하는 정제는 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분, 알킨산 및 규산착화합물과 같은 각종 분해제와 폴리비닐피롤리돈, 서당, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제를 함께 사용할 수 있다.

또한 스테아린산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 탈크와 같은 윤활제가정제 제조에 매우 유용하다. 유사한형태의 고형 조성물 또한 연질 및 경질 젤라틴 캅셀의 충진제로서 사용될 수 있으며 바람직한 물질 로는 고분자량의 폴리에틸렌글리콜은 물론 락토오즈 또는 유당이 포함된다. 경구투여시 수성현탁액및/ 또는 엘릭실제가 요망될 경우 이들 활성성분을 각종 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료와 혼합시킬 수 있으며 소망에 따라 유화제 및/또는 현탁제는 물론 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린과 같은 희석제도 함께 사용할 수 있다.

비경구투여를 위해 이들 특정 스피토-히단토인류를 참기름 또는 피너트유 또는 수성 프로필렌글리콜에 녹인 용액으로서 사용할 수 있으며 또한 이미 열거한 상용하는 수용성 알카리 또는 알카리-토금속염 같은 무균성 수용액의 용액도 사용될 수 있다. 이런 수용액은 필요에 따라 적당히 완충 시켜야하며 우선 액체 희석제를 충분량의 소금 또는 글루코즈로 등장이 되게 해야 한다. 이들 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하및 복강내 주사용으로 적합하다. 사용된 무균성 수성매제는 모두 숙련된 자에게 잘알려진 표준 방법으로 쉽게 얻을 수 있다.

또한 상기 스피로-히단토인 화합물을 본 목적에 적합한 적당한 안과용 용액 형태로 눈에 점적하므로서 국부적으로 투여할 수 있다. 만성 당뇨병 합병증의 조절제로서 본 발명의 화합물의 활성은 하기표준생물학적 및/또는 약리적 시험중하나 이상을 성공적으로 통과하는 그들의 능력에 의해 측정된다. 즉(1) 단리된 알도오즈 환원효소의 효소 활성의 저지능력

(2) 급성 스트렙토조토신-유발성 (예, 당뇨성) 쥐의 좌골 신경내 솔비톨 축적을 감소 또는 방지 시키는 그들의 능력

(3) 만성 스트렙토조토신-유발성 당뇨성 쥐의 좌골신경 및 수정체내에서의 상승된 솔비톨치를 저하시키는 그들의 능력

(4) 급성 갈락토오즈 혈증 쥐의 수정체 내에서의 갈락티톨 생성을 억제 또는 방지해 주는 그들의 능력

(5) 만성 갈락토오즈 혈증 쥐에서 수정체의 극심한 불투명도를 감소시키고 백내장 생성을 막아주는 그들의 능력

제법 A

3.5g의 β-(p-플로로-펜옥시) 프로피온산 [휘거등, 미국화학회지 vol81, p94(1959)] 및 40g의 폴리포스포린산으로 된 혼합물을 증기욕에서 10분간 가열하고 얼음-물 300ml에 부었다. 그결과 생성된 수성혼합물을 초산에틸로 3번 추출하고 유기층을 합하여, 묽은 중탄산나트륨수용액, 이어 물로 세척하고 건조 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압 증발시켜 제거한후 생성된 잔사를 에탄올로 부터 재결정시켜 순수 6-플로로-4-크로마논, 융점 114-116℃를 얻었다.

분 석 : C₉H₇FO₂, 0.25H₂O의

이론치 : C, 63.34; H, 4.43

실측치 : C, 63.24; H, 4.15

제법 B

12.5g(0.07몰)의 3,4-디클로로벤젠티올(알드리크 케미칼 캄파니 코오포레이티드, 밀워키, 위스콘신으로 부터 이용가능)을 2N 수산화나트륨 수용액 35ml와 에탄올 5ml에 녹인 용액에 7.6g(0.07몰)의 β-클로로프로피온산(알드리크로부터 이용가능) 및 8.6g(0.07g몰)의 탄산나트륨 1수화물을 물 50ml에 녹인 빙냉용액을 가했다. 결과 생긴 반응 혼합물을 2시간 동안 증기욕 상에서 가열한후 실온으로 (-25℃) 냉각시키고 초산에틸로 추출하여 불순물을 제거했다. 수성부분을 300ml의 빙냉 3N 염산에 부은후 침전된 고체를 흡인여과하여 모았다. 이것을 물로 세척하고 공기건조시켜 일정 중량으로 한후 초산에틸/n-헥산으로 재결정하여 11.4g(수율 65%)의 β-(3,4-디클로로페닐티오)-프로피온산 융점 70-72℃을 얻었다.

분 석 : C₉H₈Cl₂S

이론치 : C, 43.04; H, 3.21

실측치 : C, 48.13; H, 3.25

상기 생성물을 농황산에 녹인 용액은 5.0g(0.02몰)의 β-(3,4-디클로로페닐티오)프로피온산을 빙냉농황산 50ml에 첨가하고 첨가하는 동안 일정하게 진탕시킴으로써 제조된다. 생성된 용액을 0℃에서 20분간 실온에서 20분간 교반했다. 이때 반응 혼합물을 빙수혼합물 300ml에 붓고 침전된 고체를 흡인여과하여 모은후 물로 세척하고 공기건조시켜 일정용량으로 했다. 에탄올로 부터 재결정시켜 순수 6,7-디클로로아오크로만-4-온, 융점을 134-136℃ 2.5g(54%)을 얻었다.

분 석 : C₉H₆Cl₂OS

이론치 : C, 46.37; H, 2.60

실측치 : C, 46.34; H, 2.45

제법 C

3', 4'-디하이드로-스피로-[이미다졸리딘-4,1'(2H)-나트탈렌]-2,5-디온을-1-인다논 및 기타 쉽게 이용할 수 있는 물질을 출발물질로하여 케미칼 애브스트랙트 vol35, p.65767(1941)에 기재된 방법에 따라 제조했다. 생성된 생성물은 여러면에서 앞서 화합물과 동일했다.

[실시예 1]

13.2g(0.1몰)의 1-인다논(알드리크 케미칼 캄파니 코포레이티드, 밀워키, 위스콘신으로 부터 이용가능)과 9.75(0.15몰)의 시안화 칼륨과 28.8g(0.3몰)의 분말 탄산암모늄을 50% 수성에탄올 20ml에 녹인 혼합물을 75℃ 유욕상에서 24시간 가열했다. 반응혼합물을 물 800ml로 희석한후 15분간 끓이고 실온으로 냉각시킨다음 600ml의 빙냉 농염산에 부었다. 결과 침전으로서 생성된 결정성 물질을 흡인여과하여 모으고 물로 세척한후 메탄올-디에틸에테르로 부터 재결정하여 순수 스피로-[이미다졸리딘 -4,1'-인단]-2,5-디온, 융점 238-240℃ 15.4g을 얻었다. [문헌, 융점 239-240℃, 굳선 등, 유기화학지 vol, 25, p.1920(1960)에 따름]

분 석 : C₁₁H₁₀N₂O₂

이론치 : C, 65.33; H, 4.98; N, 13.86

실측치 : C, 65.28; H, 5.01; N, 13.90

[실시예 2]

2.5g(0.15몰)의 6-메톡시-1-인디논(알드리크 케미칼 캄파니 코포레이티드, 밀워키, 위스콘신으로부터 이용가능), 1.5g(0.23몰)의 시안화칼륨 및 6.7g(0.07몰)의 탄산암모늄을 에탄올 20ml에 녹인 혼합물을 스텐레스강 가스저장기에 놓고 110℃에서 20시간동안 가열했다. 실온(-25℃)으로 냉각한후 가스저장기의 내용물을 100ml로 희석하고 6N 염산을 사용하여 pH2.0으로 산성화 시켰다. 결과 생성된 침전생성물을 흡인여과하여 모은 후 에탄올로 부터 재결정하여 순수 6'-메톡시-스피로- [이미다졸리딘-4,1-인단]-2,5-디온, 융점 192-194℃을 0.49g(14%) 얻었다.

분 석 : C₁₂H₁₂N₂O₃

이론치 : C, 62.06; H, 5.21; N, 12.06

실측치 : C, 61.94; H, 2.26; N, 12.01

[실시예 3]

출발물질로서 6-메톡시-1-인단논 대신 앞서와 같은 몰비의 6-플로로-1인다논 [케미칼 애브스 트랙트, vol 55, p, 258732(1961)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법을 반복했다. 이때 생성된 상응하는 최종 생성물은 6'-플로로-스피로-[이미다졸리딘-4,1'-인단]-2,5-디온, 융점 255-257℃ 였다. 순수한 생성물의 수율은 이론치의 4.6%였다.

분 석 : C11H19FN2O2

이론치 : C, 60.00; H, 4.12; N, 12.72

실측치 : C, 59.86; H, 4.33; N, 12.49

[실시예 4]

출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 동 몰비의 5,6-디메톡시 -1-인다논 [쿠, 미국 화학회지, vol 75, 1891(1953)]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법을 반복했다. 이때 생성된 상응하는 최종 생성물은 5',6'-디메톡시-스피로-[이미다졸리딘-4,1'-인단]-2,5-디온, 융점 246-248℃였다. 순수생성물의 수율은 이론치의 48% 였다.

분 석 : C₁₃H₁₄N₂O₄

이론치 : C, 59.53; H, 5.38; N, 10.68

실측치 : C, 59.26; H, 5.49; N, 10.54

[실시예 5]

출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 5,6'-메틸렌디옥시-인다논 [퍼킴 및 로빈슨, 화학회지, vol 91, P1084(1907)]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법을 반복했다. 생성된 상응하는 최종 생성물은 5',6'-메틸렌디옥시-스피로 [이미다졸리딘-4,1'-인단]-2,5-디온, 융점 248-250℃였다. 순수생성물의 수율은 이론치의 29% 였다.

분 석 : C₁₂H₁₀N₂O₄

이론치 : C, 58.53; H, 4.09; N, 11.38

실측치 : C, 58.44; H, 4.14; N, 11.25

[실시예 6]

출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 5-메톡시-1-인다논 [알드리크 케미칼 캄파니 코포레이티드, 밀워키, 위스콘신)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법을 반복했다. 생성된 상응하는 최종 생성물은 5'-메톡시-스피로-[이미다졸리딘-4,1'-인단]-2,5-디온, 융점 167-169℃였다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 19% 였다.

분 석 : C₁₂H₁₂N₂O₃

이론치 : C, 62.06; H, 5.21; N, 12.06

실측치 : C, 61.77; H, 5.23; N, 12.14

[실시예 7]

출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 7-메톡시-1-테트라론(알드리크 케미칼 캄파니 코포레이티드, 밀워키, 위스콘신)을 출발물질로 사용하는 것외에는 실시예 2의 방법을 반복했다. 상응하는 최종 생성물로서 3',4'-디하이드로 -7'-메톡시-스피로-[이미다졸리딘-4,1'(2H)나프탈렌)-2,5-디온, 융점 227-229℃였다. 순수생성물의 수율은 이론치의 59% 였다.

분 석 : C₁₃H₁₄N₂O₃

이론치 : C, 63.40; H, 5.73; N, 11.38

실측치 : C, 63.19; H, 5.68; N, 11.30

[실시예 8]

출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 6,7-디메톡시테트라론 [호웰 및 테일로, 화학회지, p, 1248(1958)]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법을 반복했다. 상응하는 최종 생성물로서 3',4'-디하이드로-6', 7'-디메톡시-스피로-[이미다졸리딘-4,1'(2H) 나프탈렌]-2,5-디온, 융점 238-240℃를 얻었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 49% 였다.

분 석 : C₁₄H₁₆N₂O₄

이론치 : C, 60.86; H, 5.84; N, 10.14

실측치 : C, 60.94; H, 6.04; N, 10.48

[실시예 9]

출발물질로서 6-메톡시-1-인다논 대신 앞서와 같은 몰비의 6-메톡시-1-테트라론(알드리크 케미칼 캄파니 인코포레이티드, 밀워키, 원스콘신으로 부터 이용가능)를 사용하는 것 외엔 실시예 2의 방법을 반복했다. 상응하는 최종 생성물로서 3',4'-디하이드로-6'-메톡시-스피로-[이미다졸리딘-4,1'(2H) 나프탈렌]-2,5-디온, 융점 219-221℃을 얻었다.(문헌 융점 219-220℃)

[실시예 10]

6'-메톡시-스피로-[이미다졸리딘-4,1'-인단]-2,5-디온(실시예 2에서와 같이 제조) 1.18g(0.005몰)을 염화메틸렌 10ml에 녹인 용액을 -65℃로 냉각하고 이어 여기에 삼브롬화붕소 1.44ml(0.015몰)을 10ml의 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 질소 분위기 하에 교반하면서 적가했다. 생성된 혼합물을 빙욕을 제거하고, 7시간 동안 방치하여 실온(-25℃)으로 했다. 이 공정이 끝난후 물 30ml를 혼합물에 적가하고 분리된 유기층을 모은후 건조 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기용매(예, 염화메틸렌)을 감압하에 증발제거하고 생성된 잔사를 에탄올로 부터 재결정하여 순수 6'-하이드록시 -스피로-(이미다졸리딘-4,1'-인단]-2,5-디온, 융점 253-255℃을 240㎎(22%)을 얻었다.

분 석 : C₁₁H₁₀N₂O₃

이론치 : C, 60.54; H, 4.62; N, 12.84

실측치 : C, 60.29; H, 4.66; N, 12.93

[실시예 11]

6-플로로-스피로-(크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',2'-디온의 나트륨염은 상기 화합물을 동 몰량의 수산화나트륨을 함유한 물에 용해시킨후 혼합물을 동결건조시켜 제조했다. 이 방법에 의해 히단토인의 소망의 알카리금속염을 수용성의 무정형분말 형태로서 얻었다.

칼륨과 리튬염 또한 유사하게 제조했으며, 실시예에 기재된 본 발명의 기타 스피로-히단토인 화합물의 알카리금속염도 유사한 방법으로 제조했다.

[실시예 12]

6-플로로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2'-5'-디온의 칼슘염은 상기화합물을 동몰량의 수산화칼륨을 함유한 물에 녹인후 혼합물을 동결건조시켜 제조했다. 상응하는 마그네슘염 또한 유사한 방법으로 제조되며, 이들 특정화합물 뿐 아니라 실시예에 기재된 스피로-히단토인류의 알카리토금속염 모두 유사한 방법으로 제조된다.

[실시예 13]

건조 고형약제 조성물은 하기 물질들을 아래와 같은 중량분로서로 혼합함으로써 제조된다.

건조 조성물을 모두 혼합한후, 생성된 혼합물로 부터 정제를 찍어내고 각 정제의 크기는 활성 성분 200㎎을 함유하는 크기로 한다. 히단토인 화합물을 적당량 사용하여 각각 25,50 및 100㎎의 활성성분을 함유하는 유사한 유형의 다른 정제를 제조한다.

[실시예 14]

건조고형 약제 조성물은 하기 물질들을 아래와 같은중량비로 서로 혼합하여 제조한다.

제조된 건조고형 혼합물을 완전히 균일한 분말생성물이 얻어지도록 완전히 진탕한다. 이 약제 조성물을 함유한 연질 탄성 및 경질 젤라틴캅셀을 제조하고 각 예마다 충분량의 물질을 사용하여 각 캅셀마다 활성성분 250ml이 충전되도록 한다.

[실시예 15]

본 발명에 의한 스피로-히단토인 화화물을 생물화학지, vol240, p, 877(1965)에 기재된 s. 헤이만 등의 방법 및 k. 세스탄야 등의 변법을 사용하여 그들이 알도오즈환원 효소 활성을 저하 또는 억제하는 능력을 시험하였다. 각 예마다 사용된 기질은 송아지 수정체로 부터 얻은 부분적으로 정제된 알도오즈 환원 효소이다. 각 화합물마다 얻어진 결과를 각종 검사농도치에 대한 효소활성의 억제 %로 하기에 표시했다.

[실시예 16]

본 발명의 스피로-히단토인 화합물을 기지의 방법을 사용하여 그들이 스트렙토조신 유발성 쥐의 좌골신경내에 솔비툴의 축적을 감소 또는 억제해주는 능력을 시험하였다. 본 시험에서는 좌골신경내의 솔비톨의 축적을 당뇨성을 유발시킨지 27시간후에 측정했다. 화화물은 스트렙토조신을 투여한 후 4, 8 및 24시간에 저장된 용량치를 경구투여했다. 이때 얻어진 결과를 화화물을 투여하지 않은 경우와 시험화합물을 투여했을 경우와를 비교하여 얻은 백분율 억제(%)로 표시했다. (즉, 비처리동물에서는 조직내 솔비톨치는 27-시간 시험기간중에 보통 약 50-100mM/g로 부터 400mM/g까지 상승된다.

Claims

구조식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 카보닐환 화합물을 알칼리금속 시안화물 및 탄산암노늄과 반응시키거나 얻어진 생성물중 X²가 저급 알콕시인 생성물을 분해시켜 하이드록시인 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 스피로-히단토인 화화물 및 그의 염기염을 제조하는 방법.

상기식에서 A는 하기 구조식의 기이며

X는 수소, X²는 불소, 하이드록시, 또는 6-(저급알콕시)이며; 또는 X와 X2는 각기 저급알콕시이거나, 함께
이며; X³는 수소이고 X⁴는 저급알콕시이며; 또는 X³와 X⁴는 각기 염소이거나 저급알콕시이고 n은 0 또는 1이다.