KR20170055531A - 에스지씨 자극제 - Google Patents

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KR20170055531A
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ring
alkyl
membered heteroaryl
membered heterocyclic
disease
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니콜라스 펄
타카시 나카이
토마스 와이-호 이
글렌 로버트 레니
폴 알렌 렌하우에
라제쉬 알. 이헹가
Original Assignee
아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 특허 출원은 적어도 하기에 나타낸 화학식 I'에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다:
Figure pct00182

상기 식에서,
고리 D, 고리 A, 고리 E, 고리 F, JB, n, JD, J, o, RC1, RC2, W, JE, r, JF, s, Z1, Z2 및 Z3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

에스지씨 자극제{SGC STIMULATORS}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 2014년 9월 17일자로 출원된 미국 가 출원 제 62/051,620 호 및 2015년 8월 13일자로 출원된 제 62/204,672 호의 우선권을 주장한다. 이들 출원 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.
발명의 분야
본 명세는 용해성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 자극제, 이를 포함하는 약학 제형, 및 산화질소(NO) 농도의 증가 또는 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 농도의 증가가 바람직할 수 있는 다양한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 단독적인 또는 하나 이상의 추가적인 작용제와의 용도에 관한 것이다.
용해성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)는 생체내에서 산화질소(NO)에 대한 주요 수용체이다. sGC는 NO-의존적인 및 NO-독립적인 기전 모두를 통해 활성화될 수 있다. 상기 활성화에 반응하여, sGC는 GTP를 2차 전령인 사이클릭 GMP(cGMP)로 전환시킨다. 차례로 상기 cGMP의 증가된 농도는 단백질 키나제, 포스포디에스테라제(PDE) 및 이온 채널을 포함한 하류 효과기의 활성을 조절한다.
체내에서, NO는 다양한 산화질소 신타제(NOS) 효소 및 무기 니트레이트의 연속적인 환원에 의해 아르기닌 및 산소로부터 합성된다. NOS의 3개의 뚜렷이 다른 동형이 확인되었다: 활성화된 대식세포에서 발견되는 유도성 NOS(iNOS 또는 NOS II); 신경전달 및 장기간 증강에 관련된 구성 뉴런 NOS(nNOS 또는 NOS I); 및 평활근 이완 및 혈압을 조절하는 구성 내피 NOS(eNOS 또는 NOS III).
실험적 및 임상적 증거는 내인성으로 생성된 NO에 대한 감소된 생물학적 이용효능 및/또는 응답성이 심혈관, 내피, 신장 및 간 질환뿐만 아니라 발기부전 및 다른 성적 장애(예를 들어 여성 성적 장애 또는 질 위축)의 발생에 기여함을 암시한다. 특히, 상기 NO 신호전달 경로는 심혈관 질환, 예를 들어 전신 및 폐 고혈압, 심부전, 협심증, 뇌졸중, 혈전증 및 다른 혈전색전성 질병, 말초 동맥 질환, 간, 폐 또는 신장의 섬유증 및 죽상동맥경화증에서 변경된다.
sGC 자극제는 지질 관련된 질환, 예를 들어 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질환 및 간염의 치료에 또한 유용하다.
폐 고혈압(PH)은 폐 맥관구조(폐 동맥, 폐 정맥 및 폐 모세관)에서 혈압의 지속적인 상승을 특징으로 하는 질환이며, 우측 심장비대를 생성시키고, 결국 우측 심부전 및 사망에 이르게 한다. PH에서, NO 및 다른 혈관확장제, 예를 들어 프로스타사이클린의 생물활성이 감소하는 반면, 내인성 혈관수축제, 예를 들어 엔도텔린의 생성은 증가하여, 과도한 폐 혈관수축이 생성된다. sGC 자극제는 평활근 이완을 촉진하여 혈관확장을 도출하기 때문에 PH의 치료에 사용되어 왔다.
NO-독립적인 sGC 자극제에 의한 치료는 또한 건강한 토끼, 래트 및 인간의 음경해면체에서 평활근 이완을 촉진하여 음경 발기를 야기하였으며, 이는 sGC 자극제가 발기부전의 치료에 유용함을 암시한다.
NO-독립적이고 헴-의존적인 sGC 자극제, 예를 들어 본 명세서에 개시된 것들은 다수의 중요한 차별적인 특징들, 예를 들어 활성을 위한 환원된 보결 헴 부분의 존재에 대한 중요한 의존성, NO와 결합시 강한 상승적 효소 활성화 및 NO와 무관하게 sGC의 직접적인 자극에 의한 cGMP 합성의 자극을 갖는다. 벤질인다졸 화합물 YC-1은 확인된 최초의 sGC 자극제였다. 이후로 개선된 효능 및 sGC에 대한 특이성을 갖는 추가적인 sGC 자극제들이 개발되었다. 이들 화합물은 응집-억제, 증식-방지 및 혈관확장 효과를 갖는 것으로 나타났다.
NO-독립적인 방식으로 sGC를 자극하는 화합물은 다른 현행의 대체 요법들에 비해 상당한 이점들을 제공하기 때문에, sGC의 신규 자극제를 개발할 필요가 있다. 상기 자극제는 폐 고혈압, 동맥 고혈압, 심부전, 죽상동맥경화증, 염증, 혈전증, 신섬유증 및 신부전, 간 경변증, 폐 섬유증, 발기부전, 여성 성적 흥분장애 및 질 위축 및 다른 심혈관 장애와 같은 장애의 예방, 관리 및 치료에 잠재적으로 유용하며; 상기는 또한 지질관련 장애의 예방, 관리 및 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서
고리 A는 5원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 X는 C 또는 N 중에서 독립적으로 선택되고 각각 2개의 X간의 결합은 고리 A를 헤테로아릴 고리로 만들기 위한 단일 또는 이중 결합이고; 여기에서 고리 A 중의 최소 2개의 X 및 최대 3개의 X가 동시에 N일 수 있고;
W는
i) 존재하지 않고 JB는 2개의 J기를 갖는 탄소 원자에 직접 결합하고, 각각의 J는 수소, 메틸 또는 불소 중에서 독립적으로 선택되고, n은 1이며 JB는 2 내지 9개의 불소에 의해 치환된 C2-6 알킬쇄이거나; 또는
ii) 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, C3-7 사이클로알킬 고리, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리인 고리 B이고; 여기에서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
W가 고리 B일 때,
각각의 J는 수소이고;
n은 0 또는 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이고;
각각의 JB는 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 지환족 기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 지환족 기는 3개 이하의 R3로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 RB는 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3은 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3a는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택되고;
고리 D는 6원 헤테로아릴 고리이고; 고리 D의 각각의 2개 원자간의 결합은 고리 D를 헤테로아릴 고리로 만들기 위한 이중 결합 또는 단일 결합이고;
각각의 Z1 및 각각의 Z2는 N 또는 C(JD) 또는 CH 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 결합된 Z1 및 Z2 중 최대 3개가 동시에 N일 수 있고; Z2 중 적어도 하나는 질소이고; Z3는 C 또는 N 중에서 선택되고;
o는 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
각각의 JD는 존재하지 않거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 지환족 고리, 6 내지 10원 아릴 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택된, 고리 D의 임의의 이용 가능한 C 원자상의 치환체이고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 6 내지 10원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5a로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우, 상기 C1-6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는 -C(O)-, -N(Rd)- 또는 -O- 중에서 독립적으로 선택된 기에 의해 임의로 대체될 수 있고; 각각의 Rd는 수소, C1 -6 지방족, -(C1 -6 지방족)-Rf, C3 -8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Rf는 C1-3 알킬, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5c로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2인 경우에, 상기 2개의 RD 기는 상기 2개의 RD 기에 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 상기 2개의 RD 기가 부착된 질소 원자외에, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)RD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 탄소 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 상기 Rd 기가 부착된 질소 원자외에, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)ORD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 산소 원자, 상기 -N(Rd)C(O)ORD 기의 -C(O)- 부분의 탄소 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2인 경우에, 상기 질소 원자에 부착된 RD 기들 중 하나는 상기 질소 원자 및 상기 Rd 기에 부착된 N 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)SO2RD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 황 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)(CO)-R6, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
한편으로, JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5는 이들이 부착된 상기 JD의 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 (fused) 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)(CO)-R6a, -N(R6a)SO2R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5b는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)(CO)-R6a, -N(R6a)SO2R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
한편으로, RD 또는 Rd의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5a 또는 2개의 R5b는 각각 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3 -8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5c는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -N(R6b)C(O)R6b , -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)(CO)-R6b, -N(R6b)SO2R6b, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
한편으로, Rf의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5c는 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5d는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)(CO)-R6, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5 또는 2개의 R5d는 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 임의로 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합 또는 가교 관계이며, 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R6은 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6a는 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6b는 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서
R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6은 각각 상기 R5 또는 R5d의 질소 원자와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5a 또는 R5b의 질소 원자에 결합된 2개의 R6a는 상기 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5c의 질소 원자에 결합된 2개의 R6b는 상기 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
고리 E는 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 피롤리딘 또는 이미다졸리딘 고리 중에서 선택되고; 여기에서 고리 E가 테트라하이드로피리딘 또는 피롤린이고 2개의 고리 탄소 원자간에 이중 결합을 함유하는 경우, 상기 이중 결합은 고리 E와 고리 F간의 융합된 결합이며, 이때 그의 원자들 중 하나는 비치환된 탄소 원자인 Z3이고; 고리 E가 피페라진 또는 이미다졸리딘인 경우, Z3는 고리 E 및 고리 F에 의해 형성된 비사이클릭 고리 시스템의 가교 위치에 위치한 질소 원자이고 고리 E 중에 이중 결합이 존재하지 않고;
고리 F는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
r은 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
s는 0 또는 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택된 정수이고;
각각의 JE는 할로겐, -CONH2, -CONHR13, -CON(R13)2, -CH2OH, -CH(R13)(OH), -C(R13)2OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 테트라졸 고리, -CONHSO2R13 또는 옥소 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R13은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R13은 N, O 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 JF는 옥소 또는 -(Y)-R9 중에서 독립적으로 선택되고;
여기에서 Y는 존재하지 않거나 또는 6개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기에서 Y가 상기 C1-6 알킬 쇄인 경우, 상기 알킬 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -C(O)- 또는 -N((Y1)-R99)- 중에서 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 R9는 수소, 할로겐, C1-6 지방족, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Y1은 존재하지 않거나 또는 6개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기에서
·Y1이 존재하지 않는 경우, 각각의 R99는 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
·Y1이 존재하는 경우, 각각의 R99는 수소, 할로겐, -CN, -OC(O)R10, -OR10, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SOR10, -SR10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10은 수소, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R14, 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R14는 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11c로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11a는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11b는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1 -6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11c는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12는 수소, C1-4 알킬, C1-4(플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중에서 선택되고;
각각의 R121은 C1-4 알킬, C1-4(플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중에서 선택되고;
RC1은 N 상의 고립 전자쌍이거나 또는 수소, -OH, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -O(C1-2 알킬), -O(C1-2 할로알킬), -COCH3, -CONH2, -NH2, -NH(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -CN, -S(C1-2 알킬), -S(C1-2 할로알킬), -C≡CH, -CH=CH2, -C(OH)(Me)H, -S(O)(C1-2 알킬), -S(O)(C1-2 할로알킬); -S(O)2(C1-2 알킬), -S(O)2(C1-2 할로알킬) 중에서 선택되고;
RC2는 N 상의 고립 전자쌍이거나 또는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I'를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I']
Figure pct00002
상기 식에서
고리 A는 5원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 X는 C 또는 N 중에서 독립적으로 선택되고 각각 2개의 X간의 결합은 고리 A를 헤테로아릴 고리로 만들기 위한 단일 또는 이중 결합이고; 여기에서 고리 A 중의 최소 2개의 X 및 최대 3개의 X가 동시에 N일 수 있고;
W는
i) 존재하지 않고 JB는 2개의 J기를 갖는 탄소 원자에 직접 결합하고, 각각의 J는 수소, 메틸 또는 불소 중에서 독립적으로 선택되고, n은 1이며 JB는 2 내지 9개의 불소에 의해 치환된 C2-6 알킬쇄이거나; 또는
ii) 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, C3-7 사이클로알킬 고리, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리인 고리 B이고; 여기에서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
W가 고리 B일 때,
각각의 J는 수소이고;
n은 0 또는 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이고;
각각의 JB는 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 지환족 기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 지환족 기는 3개 이하의 R3로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 RB는 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3은 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3a는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택되고;
고리 D는 6원 헤테로아릴 고리이고; 고리 D의 각각의 2개 원자간의 결합은 고리 D를 헤테로아릴 고리로 만들기 위한 이중 결합 또는 단일 결합이고;
각각의 Z1은 N, CH 또는 C(JD) 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 Z2는 N, CH 또는 CF 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 결합된 Z1 및 Z2 중 최대 3개가 동시에 N일 수 있고; Z2 중 적어도 하나는 질소이고; Z3는 C 또는 N 중에서 선택되고;
o는 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
각각의 JD는 존재하지 않거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3 -8 지환족 고리, 6 내지 10원 아릴 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택된, 고리 D의 임의의 이용 가능한 C 원자상의 치환체이고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1 -6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 6 내지 10원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5a로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우, 상기 C1 -6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는 -C(O)-, -N(Rd)- 또는 -O- 중에서 독립적으로 선택된 기에 의해 임의로 대체될 수 있고; 각각의 Rd는 수소, C1 -6 지방족, -(C1 -6 지방족)-Rf, C3 -8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Rf는 C1-3 알킬, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5c로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2인 경우에, 상기 2개의 RD 기는 상기 2개의 RD 기에 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 상기 2개의 RD 기가 부착된 질소 원자외에, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)RD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 탄소 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 상기 Rd 기가 부착된 질소 원자외에, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 상기 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)ORD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 산소 원자, 상기 -N(Rd)C(O)ORD 기의 -C(O)- 부분의 탄소 원자, Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2인 경우에, 상기 질소 원자에 부착된 RD 기들 중 하나는 상기 질소 원자 및 상기 Rd 기에 부착된 N 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)SO2RD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 황 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)(CO)-R6, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
한편으로, JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5는 이들이 부착된 상기 JD의 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)(CO)-R6a, -N(R6a)SO2R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5b는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)(CO)-R6a, -N(R6a)SO2R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
한편으로, RD 또는 Rd의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5a 또는 2개의 R5b는 각각 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3 -8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5c는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -N(R6b)C(O)R6b , -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)(CO)-R6b, -SO2N(R6b)2, -N(R6b)SO2R6b, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
한편으로, Rf의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5c는 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5d는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)(CO)-R6, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5 또는 2개의 R5d는 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 임의로 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합 또는 가교 관계이며, 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R6은 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6a는 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6b는 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서
R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6은 각각 상기 R5 또는 R5d의 질소 원자와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5a 또는 R5b의 질소 원자에 결합된 2개의 R6a는 상기 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5c의 질소 원자에 결합된 2개의 R6b는 상기 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
고리 E는 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 피롤리딘 또는 이미다졸리딘 고리 중에서 선택되고; 여기에서 고리 E가 테트라하이드로피리딘 또는 피롤린이고 2개의 고리 탄소 원자간에 이중 결합을 함유하는 경우, 상기 이중 결합은 고리 E와 고리 F간의 융합된 결합이며, 이때 그의 원자들 중 하나는 비치환된 탄소 원자인 Z3이고; 고리 E가 피페라진 또는 이미다졸리딘인 경우, Z3는 고리 E 및 고리 F에 의해 형성된 비사이클릭 고리 시스템의 가교 위치에 위치한 질소 원자이고 고리 E 중에 이중 결합이 존재하지 않고;
고리 F는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
r은 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
s는 0 또는 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택된 정수이고;
각각의 JE는 할로겐, -CONH2, -CONHR13, -CON(R13)2, -CH2OH, -CH(R13)(OH), -C(R13)2OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 테트라졸 고리, -CONHSO2R13 또는 옥소 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R13은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R13은 N, O 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 JF는 옥소 또는 -(Y)-R9 중에서 독립적으로 선택되고;
여기에서 Y는 존재하지 않거나 또는 6개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기에서 Y가 상기 C1-6 알킬 쇄인 경우, 상기 알킬 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -C(O)- 또는 -N((Y1)-R99)- 중에서 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 R9는 수소, 할로겐, C1-6 지방족, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Y1은 존재하지 않거나 또는 6개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기에서
·Y1이 존재하지 않는 경우, 각각의 R99는 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
·Y1이 존재하는 경우, 각각의 R99는 수소, 할로겐, -CN, -OC(O)R10, -OR10, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SOR10, -SR10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10은 수소, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R14, 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R14는 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11c로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11a는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11b는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11c는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12는 수소, C1-4 알킬, C1-4(플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중에서 선택되고;
각각의 R121은 C1-4 알킬, C1-4(플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중에서 선택되고;
RC1은 존재하지 않거나 또는 수소, -OH, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -O(C1-2 알킬), -O(C1-2 할로알킬), -COCH3, -CONH2, -NH2, -NH(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -CN, -S(C1-2 알킬), -S(C1-2 할로알킬), -C≡CH, -CH=CH2, -C(OH)(Me)H, -S(O)(C1-2 알킬), 또는 -S(O)(C1-2 할로알킬), -S(O)2(C1-2 알킬), -S(O)2(C1-2 할로알킬) 중에서 선택되고;
RC2는 존재하지 않거나 또는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 및 적어도 하나의 부형제 또는 담체의 약학 조성물을 포함하는 약학 제형 또는 단위 투여형에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 질병, 건강 상태 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상 (subject)에서 상기 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 또는 복합 요법으로 투여함을 포함하며; 여기에서 상기 질병, 건강 상태 또는 장애는 sGC 자극 또는 NO 또는 cGMP 농도의 증가가 이로운 말초, 폐, 간, 신장, 심장 또는 뇌 혈관/내피 장애 또는 상태, 비뇨생식기-부인과 또는 성적 장애 또는 상태, 혈전색전성 질병, 허혈성 장애, 섬유증성 장애, 폐 또는 호흡기 장애, 신장 또는 간 장애, 눈 장애, 청력 장애, CNS 장애, 순환 장애, 국소 또는 피부 장애, 대사 장애, 자가면역 장애, 염증 매개된 장애, 죽상동맥경화증, 상처 또는 골 치유, 탈모증, 몇몇 암, 신경근 또는 지질 관련 장애이다.
이제 본 발명의 몇몇 실시태양을 상세히 언급할 것이며, 이의 예를 첨부된 구조 및 화학식으로 예시한다. 본 발명을 열거되는 실시태양들과 함께 기재할 것이지만, 본 발명을 이들 실시태양으로 제한하고자 하는 것은 아님을 알 것이다. 오히려, 본 발명은 청구항들에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 범위내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 포함하고자 한다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않고 본 발명의 실시에 사용될 수 있었던, 본 명세서에 기재된 방법 및 물질과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 물질을 포함한다. 인용된 참고문헌, 특허 또는 유사한 자료 중 하나 이상, 예를 들어 비제한적으로 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기법 등이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우, 본 출원이 지배한다.
정의 및 일반적인 용어
본 명세의 목적을 위해서, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 문헌[the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 나타낸다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 하기에 일반적으로 예시되거나 또는 본 발명의 특정한 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시되는 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이란 어구는 "치환되거나 또는 비치환된"이란 어구와 호환적으로 사용된다. 일반적으로, "치환된"이란 용어는 주어진 구조 중의 하나 이상의 수소 라디칼의, 명시된 치환체의 라디칼에 의한 대체를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 상기 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 하나보다 많은 위치가 명시된 기 중에서 선택된 하나보다 많은 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체들은 달리 명시되지 않는 한 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 자명한 바와 같이, -H, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2 또는 -OCF3와 같은 기들은 치환 가능한 기들이 아닐 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "이하"란 어구는 0 또는 상기 어구에 이어지는 숫자와 같거나 이보다 작은 임의의 정수를 지칭한다. 예를 들어 "3 이하"는 0, 1, 2, 3 중 어느 하나를 의미한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 원자의 명시된 숫자 범위는 상기 범위 중 임의의 정수를 포함한다. 예를 들어, 1 내지 4개의 원자를 갖는 기는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 가질 수 있다. 임의의 변수가 임의의 위치에서 1회 초과하여 존재하는 경우, 각각의 존재시 그의 정의는 다른 모든 존재와 독립적이다.
본 명세에 의해 구상되는 치환체 및 조합의 선택은 오직 안정한 또는 화학적으로 적합한 화합물의 형성을 생성시키는 것들이다. 상기와 같은 선택 및 조합은 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 자명할 것이며 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "안정한"이란 용어는 화합물의 생성, 검출, 및 일부의 실시태양에서, 그의 회수, 정제, 및 본 명세서에 개시된 목적들 중 하나 이상을 위한 용도를 허용하는 조건이 가해질 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 안정한 화합물은 적어도 1주일 동안 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에서 25 ℃ 이하의 온도에서 유지될 때 실질적으로 변경되지 않는 것이다. 화학적으로 실현 가능한 화합물은, 필요한 경우 당해 분야의 관련된 지식이 보충된 본 명세서의 명세를 근거로, 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있는 화합물이다.
본 명세서에 개시된 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 다른 화합물과 같은 화합물은 유리 형태(예를 들어 비결정성 형태, 또는 결정성 형태 또는 다형태)로 존재할 수 있다. 몇몇 조건하에서, 화합물들은 또한 코-폼(co-form)을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 코-폼이란 용어는 다중-성분 결정성 형태란 용어와 동의어이다. 상기 코-폼 중의 성분들 중 하나가 다른 성분에 양성자를 명백히 전달했을 때, 상기 생성되는 코-폼을 "염"이라 칭한다. 염의 형성은 혼합물을 형성하는 상대들간의 pKa에 얼마나 큰 차이가 있는지에 의해 결정된다. 본 명세의 목적을 위해서, 화합물은 "약학적으로 허용 가능한 염"을 분명히 나타내지 않은 경우라 하더라도, 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
이성질체 중 단지 하나만을 그리거나 구체적으로 명명하지 않는 한, 본 명세서에 묘사된 구조는 또한 상기 구조의 모든 입체이성질체(예를 들어 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 배좌이성질체(atropoisomer) 및 시스-트랜스 이성질체) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, 각각의 비대칭 축에 대한 Ra 및 Sa 배열, (Z) 및 (E) 이중결합 배열, 및 시스 및 트랜스 입체형태 이성질체를 포함함을 의미한다. 따라서, 본 발명 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 라세메이트, 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스-트랜스 이성질체(이중 결합 또는 입체형태적)의 혼합물은 본 명세의 범위내에 있다. 달리 서술되지 않는 한, 본 명세의 화합물들의 모든 토오토머 형태가 또한 본 발명의 범위내에 있다. 일례로서, 하기와 같이 그려지는 치환체
Figure pct00003
(여기에서 R은 수소일 수 있다)는 하기에 도시된 화합물들을 모두 포함할 것이다:
Figure pct00004
본 명세는 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된다는 사실을 제외하고, 본 명세서에 인용된 화합물들과 동일한 동위원소-표지된 화합물들을 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소, 및 그들의 용도는 본 발명의 화합물의 범위내에서 고려된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 몇몇 동위원소-표지된 화합물(예를 들어 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉 3H) 및 탄소-14(즉 14C) 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출성 때문에 유용하다. 더욱이, 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소(즉 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성(예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구)으로부터 생성되는 몇몇 치료학적 이점들을 제공할 수 있으며 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 과정에 따라, 동위원소 표지되지 않은 시약 대신 동위원소 표지된 시약을 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "지방족" 또는 "지방족 기"란 용어는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉 분지되지 않은) 또는 분지된, 치환되거나 또는 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시태양에서, 지방족 기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시태양에서, 지방족 기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 더욱 다른 실시태양에서, 지방족 기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시태양에서, 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유하고 더욱 다른 실시태양에서, 지방족 기는 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 기는 비제한적으로 선형 또는 분지된, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함한다. 지방족 기의 구체적인 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 2급-부틸, 3급-부틸, 부테닐, 프로파길, 아세틸렌 등을 포함한다. 완벽히 분명하게 하자면, "지방족 쇄"란 용어는 "지방족" 또는 "지방족 기"란 용어와 호환가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "알킬"("알킬 쇄" 또는 "알킬 기"에서와 같이)이란 용어는 포화된 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자)를 함유한다. 알킬 기의 예는 비제한저으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다.
"알케닐"("알케닐 쇄" 또는 "알케닐 기"에서와 같이)이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기에서 상기 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 한편으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자 또는 2 내지 3개의 탄소 원자)를 함유한다. 예로는 비제한적으로 비닐, 알릴 등을 포함한다.
"알키닐"("알키닐 쇄" 또는 "알키닐 기"에서와 같이)이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자 또는 2 내지 3개의 탄소 원자)를 함유한다. 예로는 비제한적으로 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.
"카보사이클릭"이란 용어는 오직 탄소와 수소 원자에 의해서만 형성된 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 전체를 통해, 카보사이클은 "비-방향족 카보사이클" 또는 "지환족"의 동의어로서 사용된다. 일부 예에서 상기 용어는 "방향족 카보사이클"이란 어구에 사용될 수 있으며, 이 경우에 상기는 하기에 정의되는 바와 같은 "아릴 기"를 지칭한다.
"지환족"(또는 "비-방향족 카보사이클", "비-방향족 카보사이클릴", "비-방향족 카보사이클릭")이란 용어는 완전히 포화되거나, 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는 사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 지환족 기는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 융합, 스피로 또는 가교될 수 있다. 하나의 실시태양에서, "지환족"이란 용어는 모노사이클릭 C3-C12 탄화수소 또는 비사이클릭 C7-C12 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시태양에서, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템 중의 임의의 개별적인 고리는 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 적합한 지환족 기는 비제한적으로 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 지방족 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 노르보닐, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다.
"지환족"이란 용어는 또한 비-방향족 카보사이클릭 고리가, 라디칼 또는 부착점이 상기 비-방향족 카보사이클릭 고리상에 있는 한, 그의 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 또는 이들의 조합에 "융합"될 수 있는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "사이클로알킬"은 완전히 불포화되고 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 융합, 스피로 또는 가교될 수 있다. 하나의 실시태양에서, "사이클로알킬"이란 용어는 모노사이클릭 C3-C12 포화된 탄화수소 또는 비사이클릭 C7-C12 포화된 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시태양에서, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템 중의 임의의 개별적인 고리는 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 적합한 사이클로알킬 기는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 노르보닐, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클"(또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭")은 하나 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 완전하게 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세를 통해, 헤테로사이클은 "비-방향족 헤테로사이클"의 동의어로서 사용된다. 일부 예에서 상기 용어는 "방향족 헤테로사이클"이란 어구에 사용될 수 있으며, 이 경우에 상기는 하기에 정의되는 바와 같은 "헤테로아릴 기"를 지칭한다. 헤테로사이클이란 용어는 또한 융합된, 스피로 또는 가교된 헤테로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 헤테로사이클은, 하나 이상의 고리 구성원이 산소, 황 또는 질소 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 상기 시스템 중의 각각의 고리가 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유하는 3 내지 18개의 고리 구성원을 갖는다. 다른 실시태양에서, 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 구성원(2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자)를 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개의 고리 구성원(4 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자)를 갖는 비사이클일 수 있다. 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템의 예는 비제한적으로 아다만타닐, 2-옥사-비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클"이란 용어는 또한 헤테로사이클릭 고리가, 라디칼 또는 부착점이 상기 헤테로사이클릭 고리상에 있는 한, 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 조합과 융합된 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다.
헤테로사이클릭 고리의 예는 비제한적으로 하기의 모노사이클: 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐; 및 하기의 비사이클: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아르알킬", "아르알콕시", "아릴옥시알킬"에서와 같이, 단독으로 또는 보다 큰 부분의 부분으로서 사용되는 "아릴"("아릴 고리" 또는 "아릴 기"에서와 같이)이란 용어는 상기 시스템 중의 적어도 하나의 고리가 방향족이고 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴 기는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있으며 6 내지 18개의 고리 구성원을 함유할 수 있다. 상기 용어는 또한 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 이때 상기 아릴 고리는 라디칼 또는 부착점이 상기 아릴 고리 중에 있는 한, 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 조합과 융합된다. 아릴 고리의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트랄린, 플루오레닐 및 안트라세닐을 포함한다.
"아르알킬"이란 용어는 알킬렌 기로 치환된 아릴 고리를 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기에서 상기 알킬렌 기의 개방 단부는 상기 아르알킬 라디칼이 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물의 또 다른 부분에 결합하게 한다. 상기 알킬렌 기는 2가, 직쇄 또는 분지된, 포화된 탄화수소 기이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "C7-12 아르알킬"이란 용어는 아릴 고리 및 결합된 알킬렌 기 중의 탄소 원자의 총 수가 7 내지 12인 아르알킬 라디칼을 의미한다. "아르알킬"이란 용어는 비제한적으로 C1-6 알킬렌 기에 의해 치환된 페닐 고리, 예를 들어 벤질 및 페닐에틸, 및 C1-2 알킬렌 기에 의해 치환된 나프틸 기를 포함한다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이, 단독으로 또는 보다 큰 부분의 부분으로서 사용되는 "헤테로아릴"(또는 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴 기" 또는 "방향족 헤테로사이클")이란 용어는 상기 시스템 중의 적어도 하나의 고리가 방향족이고 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며(여기에서 상기 시스템 중의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다) 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 고리 시스템은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있으며 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 가질 수 있다. 하나의 실시태양에서, 헤테로아릴 시스템 중의 모든 고리는 방향족이다. 또한 상기 정의 중에, 헤테로아릴 고리가, 라디칼 또는 부착점이 상기 헤테로아릴 고리 중에 있는 한, 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 이들의 조합과 융합되는 헤테로아릴 라디칼이 포함된다. 예를 들어 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 비사이클릭 6, 5 헤테로방향족 시스템은 제2의 5원 고리에 융합된 6원 헤테로방향족 고리이며, 여기에서 라디칼 또는 부착점은 상기 6원 고리상에 있다.
헤테로아릴 고리는 비제한적으로 하기의 모노사이클: 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들어 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들어 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들어 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예를 들어 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 하기의 비사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 펜조피라노닐, 인돌릴(예를 들어 2-인돌릴), 퓨리닐, 퀴놀리닐(예를 들어 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들어 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로"(또는 "사이클릭" 또는 "사이클릭 부분")은 지환족, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각 앞서 정의되었다)을 포함한 모노-, 비- 및 트리-사이클릭 고리 시스템을 포함한다.
"융합된" 비사이클릭 고리 시스템은 2개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다.
"가교된" 비사이클릭 고리 시스템은 3개 또는 4개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "가교"란 용어는 하나의 분자의 2개의 상이한 부분을 연결하는 원자 또는 원자들의 쇄를 지칭한다. 상기 가교(대개는, 항상은 아니지만, 2개의 3급 탄소 원자)를 통해 연결되는 2개의 원자를 "교두보"라 칭한다. 상기 가교외에, 상기 2개의 교두보는 적어도 2개의 개별적인 원자 또는 원자들의 쇄에 의해 연결된다. 가교된 비사이클릭 고리 시스템의 예는 비제한적으로 아다만타닐, 노르보나닐, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.2.3]노닐, 2-옥사-비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. "스피로" 비사이클릭 고리 시스템은 상기 2개의 고리사이에 단지 하나의 고리 원자(대개는 4급 탄소 원자)만을 공유한다.
"고리 원자"란 용어는 방향족 고리, 지환족 고리, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리의 고리 부분에 있는 C, N, O 또는 S와 같은 원자를 지칭한다. "치환 가능한 고리 원자"는 적어도 하나의 수소 원자에 결합된 고리 탄소 또는 질소 원자이다. 상기 수소는 적합한 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 따라서, "치환 가능한 고리 원자"란 용어는 2개의 고리가 융합될 때 공유되는 고리 질소 또는 탄소 원자는 포함하지 않는다. 또한, "치환 가능한 고리 원자"는, 고리 탄소 또는 질소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 부분에 이미 부착되어 있고 치환에 이용 가능한 수소가 없는 구조를 묘사할 때 상기 고리 탄소 또는 질소 원자를 포함하지 않는다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태, 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태, 또는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은), NH(피롤리디닐에서와 같은), 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같은)를 포함하여, 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상을 지칭한다.
일부 실시태양에서, 2개의 독립적인 변수의 존재는 각각의 변수가 결합하는 원자(들)와 함께 5 내지 8원, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리 또는 3 내지 8원 지환족 고리를 형성할 수 있다. 2개의 독립적인 치환체의 존재가, 각각의 변수가 결합하는 원자(들)와 함께 형성하는 예시적인 고리는 비제한적으로 하기를 포함한다: a) 동일한 원자에 결합하고 상기 원자와 함께 고리를 형성하는 2개의 독립적인 치환체의 존재, 이때 상기 2개의 치환체의 존재는 모두 이들이 결합하는 원자와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아릴 고리를 형성하며, 여기에서 상기 기는 단일 부착점에 의해 상기 분자의 나머지에 부착되고; b) 상이한 원자에 결합하고 상기 원자들 모두와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아릴 고리를 형성하는 2개의 독립적인 치환체의 존재, 여기에서 상기 형성되는 고리는 상기 분자의 나머지와 2개의 부착점을 갖는다. 예를 들어, 하기 화학식 D1에서와 같이 페닐 기가 2개의 -ORo의 존재로 치환되는 경우:
[화학식 D1]
Figure pct00005
,
이들 2개의 -ORo의 존재는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 하기 화학식 D2에서와 같은 융합된 6원 산소 함유 고리를 형성한다:
[화학식 D2]
Figure pct00006
.
2개의 독립적인 치환체의 존재가, 각각의 치환체가 결합하는 원자(들)와 함께 다양한 다른 고리들을 형성할 수 있고 상기에 상세히 나타낸 예들로 제한되지 않음을 알 것이다.
일부 실시태양에서, 알킬 또는 지방족 쇄는 또 다른 원자 또는 기로 임의로 중단될 수 있다. 이는 상기 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 상기 다른 원자 또는 기로 임의로 치환될 수 있음을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 임의의 치환은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 중단은 상기 쇄 내부 및/또는 상기 쇄의 어느 한 단부 모두에서, 즉 상기 분자의 나머지에의 부착점 및/또는 말단 단부에서 발생할 수 있다. 2개의 임의의 치환은 또한, 상기 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키는 한, 쇄 내부에서 서로에 인접할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환 또는 중단이 상기 쇄의 말단 단부에서 발생하는 경우, 상기 치환 원자는 상기 말단 단부상의 H에 결합한다. 예를 들어 -CH2CH2CH3이 -O-로 임의로 중단되는 경우, 생성되는 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 또 다른 예에서, 2가 링커 -CH2CH2CH2-가 -O-로 임의로 중단되는 경우, 생성되는 화합물은 -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, 또는 -CH2CH2O-일 수 있다. 상기 임의의 치환은 또한 쇄 중의 모든 탄소 원자를 완전히 치환시킬 수 있다. 예를 들어, C3 지방족은 -N(R')-, -C(O)-, 및 -N(R')-에 의해 임의로 치환되어 -N(R')C(O)N(R')-(우레아)를 형성할 수 있다.
일반적으로, "이웃자리"란 용어는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기상의 치환체들의 배치를 지칭하며, 여기에서 상기 치환체들은 인접한 탄소 원자들에 부착된다.
일반적으로, "같은자리"란 용어는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기상의 치환체들의 배치를 지칭하며, 여기에서 상기 치환체들은 동일한 탄소 원자에 부착된다.
"말단에" 및 "내부에"란 용어는 하나의 치환체 내의 하나의 기의 위치를 지칭한다. 하나의 기는 상기 기가 화학적 구조의 나머지에 추가로 결합되지 않고 치환체의 단부에 존재하는 경우 말단이다. 카복시알킬, 즉 RXO(O)C-알킬은 말단에 사용되는 카복시기의 일례이다. 하나의 기는 상기 기가 화학적 구조의 나머지에 결합된 치환체의 단부에서 상기 치환체의 중간에 존재하는 경우 내부이다. 알킬카복시(예를 들어 알킬-C(O)O- 또는 알킬-O(CO)-) 및 알킬카복시아릴(예를 들어 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)은 내부에 사용되는 카복시기의 예들이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 하나의 치환체로부터 다중-고리 시스템내의 하나의 고리의 중심까지 그려지는 결합(하기에 도시된 바와 같이)은 상기 다중 고리 시스템내의 상기 고리들 중 어느 하나의 임의의 치환 가능한 위치에서의 상기 치환체의 치환을 나타낸다. 예를 들어 화학식 D3은 화학식 D4에 나타낸 위치들 중 어느 하나에서 가능한 치환을 나타낸다:
[화학식 D3 및 D4]
Figure pct00007
.
이를 또한 임의의 고리 시스템에 융합된 다중 고리 시스템들(점선으로 나타낼 것이다)에도 적용한다. 예를 들어, 화학식 D5에서, X는 고리 A 및 고리 B 모두에 대한 임의의 치환체이다.
[화학식 D5]
Figure pct00008
그러나, 다중 고리 시스템 중의 2개의 고리가 각각 각 고리의 중심으로부터 그려진 상이한 치환체들을 갖는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 치환체는 오직 상기가 부착된 고리상의 치환만을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 D6에서, Y는 오직 고리 A에 대한 임의의 치환체이고, X는 오직 고리 B에 대한 임의의 치환체이다.
[화학식 D6]
Figure pct00009
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시" 또는 "알킬티오"란 용어는 앞서 정의된 바와 같이, 분자, 또는 또 다른 쇄 또는 고리에, 산소("알콕시" 즉 -O-알킬) 또는 황("알킬티오" 즉 -S-알킬) 원자를 통해 부착된 알킬기를 지칭한다.
Cn -m "알콕시알킬", Cn -m "알콕시알케닐", Cn -m "알콕시지방족", 및 Cn -m "알콕시알콕시"란 용어들은, 있을 수 있는 경우, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미하며, 여기에서 상기 알킬 및 알콕시 기, 알케닐 및 알콕시 기, 지방족 및 알콕시 기 또는 알콕시 및 알콕시 기(있을 수 있는 경우, 결합된)의 결합된 총 탄소수는 n 내지 m의 값이다. 예를 들어, C4-6 알콕시알킬은 알킬과 알콕시 부분으로 나뉘어진 총 4 내지 6개의 탄소를 갖는다; 예를 들어 상기는 -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2CH2OCH3일 수 있다.
선행 단락에 기재된 부분들이 임의로 치환되는 경우, 이들은 산소 또는 황의 어느 한 쪽의 부분들 중 어느 하나 또는 둘 다에서 치환될 수 있다. 예를 들어, 임의로 치환된 C4 알콕시알킬은 예를 들어 -CH2CH2OCH2(Me)CH3 또는 -CH2(OH)O CH2CH2CH3일 수 있다; C5 알콕시알케닐은 예를 들어 -CH=CHOCH2CH2CH3 또는 -CH=CHCH2OCH2CH3일 수 있다.
아릴옥시, 아릴티오, 벤질옥시 또는 벤질티오란 용어는 분자 또는 또 다른 쇄 또는 고리에, 산소("아릴옥시", 벤질옥시, 예를 들어 -O-Ph, -OCH2Ph) 또는 황("아릴티오", 예를 들어 -S-Ph, -S-CH2Ph) 원자를 통해 부착된 아릴 또는 벤질 기를 지칭한다. 더욱이, "아릴옥시알킬", "벤질옥시알킬", "아릴옥시알케닐" 및 "아릴옥시지방족"이란 용어들은, 있을 수 있는 경우, 하나 이상의 아릴옥시 또는 벤질옥시 기로 치환된, 있을 수 있는 경우, 알킬, 알케닐 또는 지방족을 의미한다. 이 경우에, 각 아릴, 아릴옥시, 알킬, 알케닐 또는 지방족에 대한 원자의 수는 별도로 지시될 것이다. 따라서, 5 내지 6원 아릴옥시(C1-4알킬)은 산소 원자를 통해 C1- 4알킬 쇄에 부착되고, 차례로 상기 C1-4 알킬 쇄의 말단 탄소를 통해 상기 분자의 나머지에 부착된 5 내지 6원 아릴 고리이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족" 및 "할로알콕시"란 용어들은, 있을 수 있는 경우, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들어 C1-3 할로알킬은 -CFHCH2CHF2일 수 있고 C1-2 할로알콕시는 -OC(Br)HCHF2일 수 있다. 상기 용어는 퍼플루오르화된 알킬 기, 예를 들어 -CF3 및 -CF2CF3를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "시아노"란 용어는 -CN 또는 -C≡N을 지칭한다.
"시아노알킬", "시아노알케닐", "시아노지방족" 및 "시아노알콕시"란 용어들은, 있을 수 있는 경우, 하나 이상의 시아노 기로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들어 C1-3 시아노알킬은 -C(CN)2CH2CH3일 수 있고 C1-2 시아노알케닐은 =CHC(CN)H2일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아미노" 기는 -NH2를 지칭한다.
"아미노알킬", "아미노알케닐", "아미노지방족" 및 "아미노알콕시"란 용어들은, 있을 수 있는 경우, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들어 C1-3 아미노알킬은 -CH(NH2)CH2CH2NH2일 수 있고 C1-2 아미노알콕시는 -OCH2CH2NH2일 수 있다.
"하이드록실" 또는 "하이드록시"란 용어는 -OH를 지칭한다.
"하이드록시알킬", "하이드록시알케닐", "하이드록시지방족" 및 "하이드록시알콕시"란 용어들은, 있을 수 있는 경우, 하나 이상의 -OH 기로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들어 C1-3 하이드록시알킬은 -CH2(CH2OH)CH3일 수 있고 C4 하이드록시알콕시는 -OCH2C(CH3)(OH)CH3일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "카보닐"은 단독으로 또는 또 다른 기와 함께 사용시 -C(O)- 또는 -C(O)H를 지칭한다. 예를 들어 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "알콕시카보닐"은 -C(O)O(알킬)과 같은 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "옥소"는 =O를 지칭하며, 여기에서 옥소는 대개, 항상은 아니지만, 탄소 원자에 부착된다(예를 들어 상기는 또한 황 원자에 부착될 수 있다). 지방족 쇄는 카보닐 기로 임의로 중단되거나 또는 옥소 기로 임의로 치환될 수 있으며 상기 두 표현은 모두 동일한 것을 지칭한다: 예를 들어 -CH2-C(O)-CH3. "옥소" 기가 고리 또는 또 다른 부분 또는 기(예를 들어 알킬 쇄)상의 가능한 치환체로서 나열되는 경우, 상기 옥소 기 중의 산소와 상기 고리, 또는 상기가 부착되는 부분간의 결합은, 때때로 상기를 단일 선으로 일반적으로 그릴 수도 있지만, 이중 결합임을 알 것이다. 예를 들어, 하기에 묘사된 예에서, 하기 고리 D에 부착된 JD는 다수의 상이한 치환체들 중에서 선택될 수 있다. JD가 옥소인 경우, JD와 고리 D간의 결합은 이중 결합임을 알 것이다. JD가 할로겐인 경우, JD와 고리 D간의 결합은 단일 결합임을 알 것이다. 일부 예에서, 예를 들어 고리 D가 불포화를 함유하거나 방향족 특성을 갖는 경우, 상기 화합물은 2개 이상의 가능한 토오토머 형으로 존재할 수 있다. 이들 중 하나에서 상기 옥소 기와 고리 D간의 결합은 이중 결합일 것이다. 다른 하나에서, 수소 원자가 상기 고리 중의 원자와 치환체 사이에서 교환될 것이며, 따라서 상기 옥소는 하이드록시가 되고 추가적인 이중 결합이 상기 고리 중에 형성된다. 상기 화합물은 D7 또는 D8로서 묘사되지만, 상기 둘 모두 특정 화합물에 대해 가능한 모든 토오토머 세트를 나타내는 것으로 간주될 것이다.
Figure pct00010
은 예를 들어
Figure pct00011
일 수 있으며,
Figure pct00012
은 예를 들어
Figure pct00013
일 수 있으며,
Figure pct00014
이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 수지 화학(예를 들어 고체 수지 또는 용해성 수지 또는 비드를 사용하는)과 관련하여, "링커"란 용어는 하나의 화합물을 고체 지지체 또는 용해성 지지체에 부착시키는 이작용성 화학 부분을 지칭한다.
모든 다른 상황에서, "링커"는 본 명세서에 사용되는 바와 같이 2가 기를 지칭하며, 여기에서 2개의 유리 원자가는 상이한 원자(예를 들어 탄소 또는 헤테로원자)상에 있거나 동일한 원자상에 있지만, 2개의 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 메틸렌기는 상기 각각의 유리 원자가에 대해 하나씩(예를 들어 Ph-CH2-Ph에서와 같이, 여기에서 메틸렌은 2개의 페닐 고리 사이의 링커로서 작용한다) 2개의 상이한 기에 의해 치환될 수 있는 C1 알킬 링커(-CH2-)일 수 있다. 에틸렌은 C2 알킬 링커(-CH2CH2-)일 수 있으며, 여기에서 2개의 유리 원자가는 상이한 원자상에 있다. 예를 들어 상기 아미드 기는 쇄의 내부 위치 중에 놓일 때(예를 들어 -CONH-) 링커로서 작용할 수 있다. 링커는, 몇몇 작용기에 의해 지방족 쇄를 중단시키거나 또는 상기 작용기에 의해 상기 쇄상의 메틸렌 단위를 치환시킨 결과일 수 있다. 예를 들어 링커는 2개 이하의 메틸렌 단위가 -C(O)- 또는 -NH-에 의해 치환되는(-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- 또는 -CH2-NH-C(O)-CH2-에서와 같이) C1-6 지방족 쇄일 수 있다. 동일한 -CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- 또는 -CH2-NH-C(O)-CH2- 기를 정의하는 또 다른 방식은 2개 이하의 -C(O)- 또는 -NH- 부분에 의해 임의로 중단된 C3 알킬 쇄로서이다. 사이클릭 기는 또한 링커를 형성할 수 있다: 예를 들어 1,6-사이클로헥산디일은
Figure pct00015
에서와 같이 2개의 R 기 사이의 링커일 수 있다. 링커는 추가로 임의의 부분 또는 위치에서 임의로 치환될 수 있다.
R-CH= 또는 R2C= 유형의 2가 기(여기에서 2개의 유리 원자가 모두 동일한 원자 중에 있고 동일한 치환체에 부착된다)가 또한 가능하다. 이 경우에, 이들을 IUPAC 승인된 이름으로 지칭할 것이다. 예를 들어 알킬리덴(예를 들어 메틸리덴(=CH2) 또는 에틸리덴(=CH-CH3))은 본 명세에서 링커의 정의에 의해 포함되지 않을 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "보호기"란 용어는 다중작용성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 반응성 부위를 일시적으로 차단하는데 사용되는 작용제를 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, 보호기는 하기의 특징들 중 하나 이상, 또는 바람직하게는 전부를 갖는다: a) 양호한 수율로 선택적으로 반응하여 다른 반응 부위들 중 하나 이상에서 발생하는 반응들에 안정한 보호된 기질을 제공한다; 및 b) 상기 생성된 작용기를 공격하지 않는 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거 가능하다. 예시적인 보호기들은 문헌[Greene, T. W. et al ., "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999](내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에 상세히 기재되어 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "질소 보호기"란 용어는 다중작용성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 질소 반응성 부위를 일시적으로 차단하는데 사용되는 작용제를 지칭한다. 바람직한 질소 보호기는 또한 상기 예시된 특징들을 가지며, 몇몇 예시적인 질소 보호기는 문헌[Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]의 7장(내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에 상세히 기재되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이탈 가능한 부분" 또는 "이탈기"란 용어는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 지방족 또는 방향족 기와 결합되고 친핵제에 의한 친핵성 공격에 의해 이탈되기 쉬운 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아미드 커플링제" 또는 "아미드 커플링 시약"은 카복시 부분의 하이드록시 부분과 반응하여 친핵성 공격에 민감하게 만드는 화합물을 의미한다. 예시적인 아미드 커플링제는 DIC(디이소프로필카보디이미드), EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드), DCC(디사이클로헥실카보디이미드), BOP(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), pyBOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물을 본 명세서에서 그의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 정의한다. 화합물을 화학 구조 및 화학명 모두에 의해 지칭하고 상기 화학 구조 및 화학명이 상충하는 경우, 화학 구조가 상기 화합물의 정체를 결정한다.
화합물 실시태양
첫 번째 태양에서, 본 발명은
하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00016
상기 식에서
고리 A는 5원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 X는 C 또는 N 중에서 독립적으로 선택되고 각각 2개의 X간의 결합은 고리 A를 헤테로아릴 고리로 만들기 위한 단일 또는 이중 결합이고; 여기에서 고리 A 중의 최소 2개의 X 및 최대 3개의 X가 동시에 N일 수 있고;
W는
i) 존재하지 않고 JB는 2개의 J기를 갖는 탄소 원자에 직접 결합하고, 각각의 J는 수소, 메틸 또는 불소 중에서 독립적으로 선택되고, n은 1이며 JB는 2 내지 9개의 불소에 의해 치환된 C2-6 알킬쇄이거나; 또는
ii) 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, C3-7 사이클로알킬 고리, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리인 고리 B이고; 여기에서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
W가 고리 B일 때,
각각의 J는 수소이고;
n은 0 또는 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이고;
각각의 JB는 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 지환족 기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 지환족 기는 3개 이하의 R3로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 RB는 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3은 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3a는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택되고;
고리 D는 6원 헤테로아릴 고리이고; 고리 D의 각각의 2개 원자간의 결합은 고리 D를 헤테로아릴 고리로 만들기 위한 이중 결합 또는 단일 결합이고;
각각의 Z1 및 각각의 Z2는 N 또는 C(JD) 또는 CH 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 결합된 Z1 및 Z2 중 최대 3개가 동시에 N일 수 있고; Z2 중 적어도 하나는 질소이고; Z3는 C 또는 N 중에서 선택되고;
o는 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
각각의 JD는 존재하지 않거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 지환족 고리, 6 내지 10원 아릴 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택된, 고리 D의 임의의 이용 가능한 C 원자상의 치환체이고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 6 내지 10원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5a로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우, 상기 C1 -6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는 -C(O)-, -N(Rd)- 또는 -O- 중에서 독립적으로 선택된 기에 의해 임의로 대체될 수 있고; 각각의 Rd는 수소, C1 -6 지방족, -(C1 -6 지방족)-Rf, C3 -8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Rf는 C1-3 알킬, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5c로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2인 경우에, 상기 2개의 RD 기는 상기 2개의 RD 기에 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 상기 2개의 RD 기가 부착된 질소 원자외에, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)RD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 탄소 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 상기 Rd 기가 부착된 질소 원자외에, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)ORD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 산소 원자, 상기 -N(Rd)C(O)ORD 기의 -C(O)- 부분의 탄소 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2인 경우에, 상기 질소 원자에 부착된 RD 기들 중 하나는 상기 질소 원자 및 상기 Rd 기에 부착된 N 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)SO2RD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 황 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)(CO)-R6, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
한편으로, JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5는 이들이 부착된 상기 JD의 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)(CO)-R6a, -N(R6a)SO2R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5b는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)(CO)-R6a, -N(R6a)SO2R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
한편으로, RD 또는 Rd의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5a 또는 2개의 R5b는 각각 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3 -8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5c는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -N(R6b)C(O)R6b , -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)(CO)-R6b, -SO2N(R6b)2, -N(R6b)SO2R6b, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
한편으로, Rf의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5c는 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5d는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)(CO)-R6, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5 또는 2개의 R5d는 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 임의로 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합 또는 가교 관계이며, 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R6은 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6a는 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6b는 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서
R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6은 각각 상기 R5 또는 R5d의 질소 원자와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5a 또는 R5b의 질소 원자에 결합된 2개의 R6a는 상기 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5c의 질소 원자에 결합된 2개의 R6b는 상기 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
고리 E는 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 피롤리딘 또는 이미다졸리딘 고리 중에서 선택되고; 여기에서 고리 E가 테트라하이드로피리딘 또는 피롤린이고 2개의 고리 탄소 원자간에 이중 결합을 함유하는 경우, 상기 이중 결합은 고리 E와 고리 F간의 융합된 결합이며, 이때 그의 원자들 중 하나는 비치환된 탄소 원자인 Z3이고; 고리 E가 피페라진 또는 이미다졸리딘인 경우, Z3는 고리 E 및 고리 F에 의해 형성된 비사이클릭 고리 시스템의 가교 위치에 위치한 질소 원자이고 고리 E 중에 이중 결합이 존재하지 않고;
고리 F는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
r은 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
s는 0 또는 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택된 정수이고;
각각의 JE는 할로겐, -CONH2, -CONHR13, -CON(R13)2, -CH2OH, -CH(R13)(OH), -C(R13)2OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 테트라졸 고리, -CONHSO2R13 또는 옥소 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R13은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R13은 N, O 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 JF는 옥소 또는 -(Y)-R9 중에서 독립적으로 선택되고;
여기에서 Y는 존재하지 않거나 또는 6개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기에서 Y가 상기 C1-6 알킬 쇄인 경우, 상기 알킬 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -C(O)- 또는 -N((Y1)-R99)- 중에서 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 R9는 수소, 할로겐, C1-6 지방족, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Y1은 존재하지 않거나 또는 6개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기에서
·Y1이 존재하지 않는 경우, 각각의 R99는 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
·Y1이 존재하는 경우, 각각의 R99는 수소, 할로겐, -CN, -OC(O)R10, -OR10, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SOR10, -SR10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10은 수소, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R14, 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R14는 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11c로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11a는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11b는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11c는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12는 수소, C1-4 알킬, C1-4(플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중에서 선택되고;
각각의 R121은 C1-4 알킬, C1-4(플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중에서 선택되고;
RC1은 N 상의 고립 전자쌍이거나 또는 수소, -OH, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -O(C1-2 알킬), -O(C1-2 할로알킬), -COCH3, -CONH2, -NH2, -NH(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -CN, -S(C1-2 알킬), -S(C1-2 할로알킬), -C≡CH, -CH=CH2, -C(OH)(Me)H, -S(O)(C1-2 알킬), -S(O)(C1-2 할로알킬); -S(O)2(C1-2 알킬), -S(O)2(C1-2 할로알킬) 중에서 선택되고;
RC2는 N 상의 고립 전자쌍이거나 또는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택된다.
상기 화학식 I 화합물의 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물이다:
[화학식 I']
Figure pct00017
상기 식에서
Z2는 N, CH 또는 CF 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 치환체 정의의 나머지는 상술한 바와 같다.
상기 화학식 I 화합물의 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE 또는 화학식 IIF 중 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IIA 내지 IIF]
Figure pct00018
상기 화학식 I' 화합물의 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE' 또는 화학식 IIF' 중 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IIA' 내지 IIF']
Figure pct00019
상기 화학식 I 화합물의 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIG 또는 화학식 IIH 중 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IIG 및 IIH]
Figure pct00020
상기 화학식 I' 화합물의 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIG' 또는 화학식 IIH' 중 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IIG' 및 IIH']
Figure pct00021
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF, 화학식 IIG', 또는 화학식 IIH'의 일부 실시태양에서, W는 존재하지 않는다.
이들 실시태양 중 일부에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 I-a를 가지며:
[화학식 I-a]
Figure pct00022
Q는 2 내지 9개의 불소로 임의로 치환된 C3-7 알킬 기를 나타낸다.
상기 화학식 I-a 화합물의 일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 I-a'를 가지며:
[화학식 I-a']
Figure pct00023
Q는 2 내지 9개의 불소로 임의로 치환된 C3-7 알킬 기를 나타낸다.
상기 화학식 I-a 및 화학식 I-a' 화합물들의 일부 실시태양에서, Q는 2 내지 7개의 불소로 임의로 치환된 C3-7 알킬 기를 나타낸다.
화학식 I, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 화학식 IIH', 화학식 I-a 또는 화학식 I-a'의 일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 I-b를 갖는다:
[화학식 I-b]
Figure pct00024
상기 식에서
Q'는 2 내지 7개의 불소로 임의로 치환된 C2-6 알킬 쇄이고;
Z2는 각각의 경우에 N 또는 CH 중에서 독립적으로 선택된다.
상기 화학식 I-b 화합물의 일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 I-b'를 갖는다:
[화학식 I-b']
Figure pct00025
.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 또는 화학식 IIH'의 일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 I-c를 갖는다:
[화학식 I-c]
Figure pct00026
상기 식에서
고리 B는 페닐, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 또는 C3-7 사이클로알킬 고리, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다.
화학식 I-c의 일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 I-c'를 갖는다:
[화학식 I-c']
Figure pct00027
상기 식에서
고리 B는 페닐, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이다.
이들 실시태양 중 일부에서, 고리 B는 페닐, 또는 1 또는 2개의 고리 질소를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시태양에서, 고리 B는 페닐 고리이다. 일부 실시태양에서, 고리 B는 페닐 고리이고, n은 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이고, 각각의 JB는 할로겐, C1-6 지방족 또는 -ORB 중에서 독립적으로 선택된다. 이들 실시태양 중 일부에서, 각각의 JB는 할로겐 중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 다른 실시태양에서, 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로 중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 다른 실시태양에서, 각각의 JB는 플루오로이다. 추가의 실시태양에서, 각각의 JB는 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시태양에서, n은 1이다. 이들 실시태양 중 일부에서 JB는 할로겐이다. 다른 실시태양에서, JB는 플루오로 또는 클로로이다. 더욱 다른 실시태양에서, JB는 플루오로이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 JB는 고리 B와 고리 A간의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오쏘이다. 더욱 다른 실시태양에서, 각각의 이들 오쏘 JB는 할로겐 중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 추가의 실시태양에서, 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로 중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 추가의 실시태양에서, 각각의 JB는 플루오로이다. 일부 실시태양에서, n은 1이고 메틸렌 링커의 부착에 대해 오쏘인 JB는 플루오로이다.
이들 실시태양 중 일부에서, 고리 B는 6원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시태양에서, 고리 B는 피리딜 고리이다. 더욱 다른 실시태양에서, 고리 B는 피리미디닐 고리이다. 더욱 다른 실시태양에서, 고리 B는 피리다지닐 고리이다. 추가의 실시태양에서, 고리 B는 피라지닐 고리이다. 더욱 추가의 실시태양에서, 고리 B는 트리아지닐 고리이다. 일부 실시태양에서, B는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이다. 다른 실시태양에서, 고리 B는 4 내지 6원 사이클로알킬 고리이다.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 화학식 IIH', 화학식 I-a, 화학식 I-a', 화학식 I-b, 화학식 I-b', 화학식 I-c 또는 화학식 I-c'의 일부 실시태양에서, RC1은 고리가 아니다. 이들 실시태양에서, RC1은 질소상의 고립 전자쌍, 수소, -OH, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -O(C1-2 알킬), -O(C1-2 할로알킬), -COCH3, -CONH2, -NH2, -NH(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -CN, -S(C1-2 알킬), -S(C1-2 할로알킬), -C≡CH, -CH=CH2, -C(OH)(Me)H, -S(O)(C1-2 알킬), -S(O)(C1-2 할로알킬), -S(O)2(C1-2 알킬), 및 -S(O)2(C1-2 할로알킬) 중에서 선택된다. 이들 실시태양 중 일부에서, RC2는 질소상의 고립 전자쌍, 수소 또는 할로겐 중에서 선택된다. 더욱 다른 실시태양에서, RC1은 질소상의 고립 전자쌍, 수소, -OH, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -O(C1-2 알킬), -O(C1-2 할로알킬), -COCH3, -CONH2, -NH2, -NH(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -CN, -S(C1-2 알킬), -S(C1-2 할로알킬), -C≡CH, -CH=CH2, -C(OH)(Me)H, -S(O)(C1-2 알킬), 및 -S(O)(C1-2 할로알킬) 중에서 선택된다. 다른 실시태양에서, RC1은 질소상의 고립 전자쌍이거나 또는 -CH3, -OCH3, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 -S(O)2CH3 중에서 선택된다. 이들 실시태양 중 일부에서, RC2는 질소상의 고립 전자쌍, 수소 또는 할로겐 중에서 선택된다.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 화학식 IIH', 화학식 I-a, 화학식 I-a', 화학식 I-b, 화학식 I-b', 화학식 I-c 또는 화학식 I-c'의 일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 I-f, 화학식 I-g, 화학식 I-h, 화학식 I-i, 화학식 I-j 또는 화학식 I-k의 화합물이다:
[화학식 I-f 및 I-k]
Figure pct00028
상기 화학식 I-k에서, 고리 D 중의 Z2는 CH, CF 또는 N 중에서 선택된다.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 화학식 IIH', 화학식 I-a, 화학식 I-a', 화학식 I-b, 화학식 I-b', 화학식 I-c 또는 화학식 I-c'의 일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 I-f', 화학식 I-g', 화학식 I-h', 화학식 I-i', 화학식 I-j' 또는 화학식 I-k'의 화합물이다:
[화학식 I-f' 및 I-k']
Figure pct00029
상기 화학식 I-k'에서, 고리 D 중의 Z2는 CH, CF 또는 N 중에서 선택된다. 이들 실시태양 중 일부에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 화학식 I-g' 또는 I-i' 중 하나에 의해 나타낸다.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 화학식 IIH', 화학식 I-a, 화학식 I-a', 화학식 I-b, 화학식 I-b', 화학식 I-c, 화학식 I-c', 화학식 I-f, 화학식 I-f', 화학식 I-g, 화학식 I-g', 화학식 I-h, 화학식 I-h', 화학식 I-i, 화학식 I-i', 화학식 I-j, 화학식 I-j', 화학식 I-k 또는 화학식 I-k'의 일부 실시태양에서, 고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템은 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00030
Figure pct00031
.
이들 실시태양에서, 각각의 경우에, r은 독립적으로 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고; X3은 O 또는 S 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 JF는 -(Y)-R9이다.
다른 실시태양에서, 상기 고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템은 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
;
이들 실시태양에서, 각각의 경우에 X3는 O 또는 S 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 JF는 -(Y)-R9이다.
더욱 다른 실시태양에서, 상기 고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템은 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00034
.
이들 실시태양 중 일부에서, X는 O이다. 다른 실시태양에서, X는 S이다.
상기 고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템 구조의 일부 실시태양에서, r은 0 또는 1이다. 다른 실시태양에서, r은 0이다. 더욱 다른 실시태양에서, r은 1이다.
상기 고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템 구조의 일부 실시태양에서, 각각의 JF는 수소, -OH, -CF3 또는 -COOEt 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 화학식 IIH', 화학식 I-a, 화학식 I-a', 화학식 I-b, 화학식 I-b', 화학식 I-c, 화학식 I-c', 화학식 I-f, 화학식 I-f', 화학식 I-g, 화학식 I-g', 화학식 I-h, 화학식 I-h', 화학식 I-i, 화학식 I-i', 화학식 I-j, 화학식 I-j', 화학식 I-k 또는 화학식 I-k'의 일부 실시태양에서, o는 2이다. 다른 실시태양에서, o는 0 또는 1 중에서 선택된다. 더욱 다른 실시태양에서, o는 0이다. 더욱 다른 실시태양에서, o는 1이다. 추가의 실시태양에서, o는 1이고 JD는 -NH2, -OH 또는 할로겐 중에서 선택된다. 다른 실시태양에서, JD는 -NH2, -OH 또는 플루오로 중에서 선택된다. 더욱 다른 실시태양에서, JD는 플루오로이다.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 화학식 IIH', 화학식 I-a, 화학식 I-a', 화학식 I-b, 화학식 I-b', 화학식 I-c, 화학식 I-c', 화학식 I-f, 화학식 I-f', 화학식 I-g, 화학식 I-g', 화학식 I-h, 화학식 I-h', 화학식 I-i, 화학식 I-i', 화학식 I-j, 화학식 I-j', 화학식 I-k 또는 화학식 I-k'의 일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 IB의 화합물이다:
[화학식 IB]
Figure pct00035
상기 식에서
각각의 Z2는 N 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고; Z1은 N, CH 또는 C(JD) 중에서 선택되고; JD1은 수소 또는 할로겐 중에서 선택되고; JD는 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb 중에서 선택되고; 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 수소, C1-6 알킬 또는 3 내지 6원 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 모두 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 5원 헤테로아릴 고리는 6개 이하의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다. 일부 실시태양에서, JD는 -NH2이다. 일부 실시태양에서, JD는 -OH이다. 일부 실시태양에서, JD는 할로겐이다. 일부 실시태양에서, JD는 플루오로이다. 일부 실시태양에서, RC1은 N 상의 고립 전자쌍이다. 다른 실시태양에서, RC1은 -CH3, -OCH3, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 -S(O)2CH3 중에서 선택된다.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 화학식 IIH', 화학식 I-a, 화학식 I-a', 화학식 I-b, 화학식 I-b', 화학식 I-c, 화학식 I-c', 화학식 I-f, 화학식 I-f', 화학식 I-g, 화학식 I-g', 화학식 I-h, 화학식 I-h', 화학식 I-i, 화학식 I-i', 화학식 I-j, 화학식 I-j', 화학식 I-k, 화학식 I-k' 또는 화학식 IB의 일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 I'B의 화합물이다:
[화학식 I'B]
Figure pct00036
상기 식에서
각각의 Z2는 N 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고; Z1은 N, CH 또는 C(JD) 중에서 선택되고; JD1은 수소 또는 할로겐 중에서 선택되고; JD는 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb 중에서 선택되고; 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 수소, C1-6 알킬 또는 3 내지 6원 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 모두 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 5원 헤테로아릴 고리는 6개 이하의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다. 일부 실시태양에서, JD는 -NH2이다. 일부 실시태양에서, JD는 -OH이다. 일부 실시태양에서, JD는 할로겐이다. 일부 실시태양에서, JD는 플루오로이다. 일부 실시태양에서, RC1은 N 상의 고립 전자쌍이다. 다른 실시태양에서, RC1은 -CH3, -OCH3, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 -S(O)2CH3 중에서 선택된다.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 I-a, 화학식 I-a', 화학식 I-b, 화학식 I-b', 화학식 I-c, 화학식 I-c', 화학식 I-g, 화학식 I-g', 화학식 IB 또는 화학식 I'B의 일부 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물이다:
[화학식 IIIA 및 IIIB]
Figure pct00037
일부 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 IIIA를 갖거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 IIIB를 갖거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I, 화학식 IB, 화학식 IB', 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIIA' 또는 하기 화학식 IIIB'를 갖거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IIIA' 및 IIIB']
Figure pct00038
상기 식에서 고리 B는 페닐, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 또는 C3-7 사이클로알킬 고리, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시태양에서, 고리 B는 페닐, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시태양에서, 고리 B는 페닐 고리이다. 더욱 다른 실시태양에서, 고리 B는 페닐 고리이고 JB는 할로겐 중에서 독립적으로 선택된다. 다른 실시태양에서, 각각의 JB는 플루오로 또는 클로로 중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 다른 실시태양에서, 각각의 JB는 플루오로이다. 일부 실시태양에서, 고리 B는 페닐 고리이고 n은 1이다. 이들 실시태양 중 일부에서, JB는 할로겐이다. 다른 실시태양에서, JB는 플루오로 또는 클로로이다. 다른 실시태양에서, JB는 플루오로이다. 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 IIIA'를 갖거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 IIIB'를 갖거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIA' 또는 화학식 IIIB'의 일부 실시태양에서, 상기 고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템은 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00039
.
일부 실시태양에서, r은 0이다. 다른 실시태양에서, r은 1이다. 더욱 다른 실시태양에서, r은 2이다. 일부 실시태양에서, s는 0이다. 다른 실시태양에서, s는 1이다. 더욱 다른 실시태양에서, s는 2이다. 일부 실시태양에서, 각각의 JF는 -(Y)-R9이다. 일부 실시태양에서, r은 0이고 s는 0 또는 1이다. 다른 실시태양에서, r은 0이고 s는 1이다.
화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIA' 또는 화학식 IIIB'의 일부 실시태양에서, 각각의 JD는 옥소, 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 모두 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIA' 또는 화학식 IIIB'의 일부 실시태양에서, o는 0 또는 1 중에서 선택된다. 이들 실시태양 중 일부에서, JD는 -NH2, -OH 또는 할로겐 중에서 선택된다. 다른 실시태양에서, JD는 -NH2, -OH 또는 플루오로이다. 더욱 다른 실시태양에서, JD는 플루오로이다.
화학식 I, 화학식 IB, 화학식 IB', 화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIA' 또는 화학식 IIIB'의 일부 실시태양에서, RC1은 수소, -OH, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -O(C1-2 알킬), -O(C1-2 할로알킬), -COCH3, -CONH2, -NH2, -NH(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -CN, -S(C1-2 알킬), -S(C1-2 할로알킬), -C≡CH, -CH=CH2, -C(OH)(Me)H, -S(O)(C1-2 알킬), -S(O)(C1-2 할로알킬), -S(O)2(C1-2 알킬), -S(O)2(C1-2 할로알킬); 중에서 선택되고, RC2는 수소 또는 할로겐 중에서 선택된다. 이들 실시태양 중 일부에서, RC1은 -OCH3, -OCH(F)2, -CN, -C(=O)Me,, -C(=O)NH2, 및 -N(CH3)2 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, RC2는 수소이다.
화학식 I, 화학식 IB, 화학식 IB', 화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIA' 또는 화학식 IIIB'의 일부 실시태양에서, 고리 E는 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 피롤리딘 또는 이미다졸리딘 고리 중에서 선택된다. 고리 E가 피페라진 또는 이미다졸리딘인 경우, Z3은 고리 E 및 고리 F에 의해 형성된 비사이클릭 고리 시스템의 가교 위치 중에 위치한 질소 원자이고, 고리 E 중에 이중 결합은 존재하지 않는다. 일부 실시태양에서, 상기 고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템은 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00040
.
일부 실시태양에서, r은 독립적으로 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고; s는 독립적으로 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고; 각각의 JF는 -(Y)-R9이다. 다른 실시태양에서, r은 0이고 s는 0 또는 1이다. 더욱 다른 실시태양에서, r은 0이고 s는 1이다.
일부 실시태양에서, s는 독립적으로 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고; 각각의 JF는 -(Y)-R9이다. 다른 실시태양에서, r은 0 또는 1이고 s는 0 또는 1이다. 더욱 다른 실시태양에서, r은 0이고 s는 1이다. 더욱 다른 실시태양에서, r은 1이고 s는 0이다. 추가의 실시태양에서, r 및 s는 모두 1이다. 다른 실시태양에서, r 및 s는 모두 0이다.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 화학식 IIH', 화학식 I-a, 화학식 I-a', 화학식 I-b, 화학식 I-b', 화학식 I-c, 화학식 I-c', 화학식 I-f, 화학식 I-f', 화학식 I-g, 화학식 I-g', 화학식 I-h, 화학식 I-h', 화학식 I-i, 화학식 I-i', 화학식 I-j, 화학식 I-j', 화학식 I-k, 화학식 I-k', 화학식 IB, 화학식 I'B, 화학식 IIIA, 화학식 IIIA', 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIB'의 일부 실시태양에서, 각각의 JD는 옥소, 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb 중에서 독립적으로 선택된다. 이들 실시태양에서, Ra 및 Rb는 각각 수소, C1-6 알킬 또는 3 내지 6원 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택된다. 다른 실시태양에서, Ra 및 Rb는 이들이 모두 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 이들 실시태양 중 일부에서, 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있다.
화학식 I, 화학식 I', 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID, 화학식 IIE, 화학식 IIF, 화학식 IIG, 화학식 IIH, 화학식 IIA', 화학식 IIB', 화학식 IIC', 화학식 IID', 화학식 IIE', 화학식 IIF', 화학식 IIG', 화학식 IIH', 화학식 I-a, 화학식 I-a', 화학식 I-b, 화학식 I-b', 화학식 I-c, 화학식 I-c', 화학식 I-f, 화학식 I-f', 화학식 I-g, 화학식 I-g', 화학식 I-h, 화학식 I-h', 화학식 I-i, 화학식 I-i', 화학식 I-j, 화학식 I-j', 화학식 I-k, 화학식 I-k', 화학식 IB, 화학식 I'B, 화학식 IIIA, 화학식 IIIA', 화학식 IIIB 또는 화학식 IIIB'의 일부 실시태양에서, o는 0 또는 1 중에서 선택된다. 다른 실시태양에서, o는 0 또는 1 중에서 선택되고, JD는 -NH2, -OH 또는 할로겐 중에서 선택된다. 더욱 다른 실시태양에서, JD는 -NH2, -OH 또는 플루오로이다. 더욱 다른 실시태양에서, JD는 플루오로이다.
일부 실시태양에서, 고리 B는 페닐이고; n은 1이고 JB는 고리 B와 고리 A간의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오쏘인 플루오로이고; RC1은 -OCH3, -OCH(F)2, -CN, -C(=O)Me, -C(=O)NH2, 및 -N(CH3)2 중에서 선택되고; RC2는 수소이고; JD는 플루오로이고 o는 1이고; 상기 고리 E-고리 F 융합된 시스템은 하기 중에서 선택되고:
Figure pct00041
;
JF는 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리플루오로메틸, -CO2Et 또는 메틸 중에서 선택된다.
상기 실시태양들 중 일부에서, 상기 화합물은 하기 표 1 중에서 선택되는 것이다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
본 발명 화합물의 제조 방법
일반적인 합성 반응식
화학식 I 또는 화학식 I', 또는 다른 화학식들 중 어느 하나로 나타낸 본 발명의 화합물들을 다양한 합성 경로, 예를 들어 하기의 반응식에 묘사된 경로(상기 경로로 제한되지 않는다)를 사용하여 합성 유기 화학 분야의 숙련가들에 의해 합성할 수 있다.
반응식 1은 화학식 I 또는 화학식 I'의 대체 피라졸 변체의 합성에 유용한 이속사졸 피라졸 중간체(9)의 합성 방법을 예시하며, 이때 상기 이속사졸은 아세틸 또는 니트릴에 의해 치환된다. 멜드럼산을 DCC와 같은 커플링제를 사용하여 치환된 카복실산(1)으로 아실화시킨 다음 가에탄올분해시켜 케토에스테르(2)를 제공한다. 케토에스테르(2)를 트리에틸 오쏘포르메이트 또는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리하여 상응하는 에놀에테르 또는 엔아민 중간체를 제공하고, 이어서 히드라진과의 반응에 의해 피라졸(3)로 환화시킬 수 있다(오카다(Okada) 등의 WO1993/9313099를 참조하시오). 유사하게-치환된 피라졸 고리를 제조하기 위한 다른 방법들이 존재한다(예를 들어 문헌[Kelly et al. Tetrahedron Lett . 1999, 40, 1857]을 참조하시오). 우리는 앞서 중간체(4)를 사용하는 이속사졸-치환된 피라졸(5) 또는 다른 헤테로아릴-치환된 피라졸의 합성을 기재하였다(나카이(Nakai) 등의 WO2014/047325를 참조하시오). HCl의 존재하에서 피라졸(5)을 시아나미드로 처리하여 아미딘(6)을 제공할 것이다. 상기 아미딘을 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트에 의해 피리미디논(7)으로 전환시킬 수 있으며 이는 적합한 할로겐화 시약, 예를 들어 옥시염화 인의 존재하에서 (8)로 염소화될 것이다. (9)에 의해 나타내지는 사이클릭 아민은 상기 클로라이드를 치환시켜 중간체(10)을 제공할 것이다.
반응식 2는 (10)을 사용하여 어떻게 환류 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드에 의한 처리에 의해 아세틸 유사체(11)를 생성시킬 수 있는지, 혹은 어떻게 DBU와의 가열에 의해 시아노 유도체(12)를 생성시킬 수 있는지를 도시한다. 한편으로, PMB-보호된 피라졸(13)을 카복실산(14) 및 아민(15)을 통해 비누화, 커티어스(Curtius) 재배열(문헌[Liu et al. ACS Med . Chem . Lett . 2013, 4, 259]을 참조하시오) 및 샌드마이어(Sandmeyer) 반응(문헌[Atobe et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2013, 23, 6569]을 참조하시오)의 3-단계 시퀀스에 의해 다능성 요오도피라졸 중간체(16)로 전환시킬 수 있었다. 일례로서, 요오다이드(16)와 커플링 상대, 예를 들어 비제한적으로, 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 문헌에 기재된 보론산, 알콜, 아민 및 설피네이트와의 전이금속-촉매화된 교차-커플링 반응을 사용하여 광범위하게 다양한 RC1 기를 설치하여 치환된 피라졸(17)을 제공할 수 있다.
한편으로, 반응식 3에 도시된 바와 같이, 요오다이드 중간체(16)를, 추가적인 할라이드 및 트리플레이트가 커플링 상대로서 사용될 수 있도록 전이금속-촉매화된 보릴화를 통해 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르로 전환시킬 수 있다. TFA를 사용하여 상기 PMB 기를 탈보호시킨 후에, 생성되는 피라졸(18)을 산성 조건하에서 시아나미드에 의한 처리에 의해 구아니딘 중간체(19)로 전환시킬 수 있다(문헌[Lee et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2000, 10, 2771]을 참조하시오). 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트와의 축합은 피리미디논(20)을 생성시킬 것이며 이를 적합한 할로겐화 시약, 예를 들어 옥시염화 인에 의해 피리미딘(21)으로 염소화시킬 수 있다. 이어서 (9)로 나타낸 다양한 사이클릭 아민을 사용하여, 지시된 위치에 RC1을 갖는 목적하는 피라졸을 생성시킬 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00045
[반응식 2]
Figure pct00046
[반응식 3]
Figure pct00047
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염
두 번째 태양에서, 본 발명은 상기 실시태양들 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 어구는 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 화학식 I 또는 화학식 I' 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 약제에 사용된다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염이 화학식 I 또는 화학식 I' 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수도 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 대이온과 같은 또 다른 분자의 포함을 수반할 수도 있다. 상기 대이온은 모 화합물상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 부분일 수 있다. 더욱 또한, 약학적으로 허용 가능한 염은 그의 구조 중에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용 가능한 염의 부분인 경우들이 다수의 대이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 대이온을 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화합물과 무기산, 유기산 또는 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 일부 실시태양에서, 상기 염은 상기 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 동일 반응계에서 제조될 수 있다. 다른 실시태양에서 상기 염을 별도의 합성 단계에서 상기 화합물의 유리 형태로부터 제조할 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 산성이거나 또는 충분히 산성인 등배전자체를 함유하는 경우, 적합한 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 2가망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특정한 실시태양은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유도되는 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예를 들어 천연 치환 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N.sup.1-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물이 염기성이거나 또는 충분히 염기성인 등배전자체를 함유하는 경우, 염은 약학적으로 허용 가능한 무독성 산, 예를 들어 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 상기와 같은 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특정한 실시태양은 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타타르산을 포함한다. 다른 예시적인 염은 비제한적으로 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 팔모에이트(즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다.
상술한 약학적으로 허용 가능한 염 및 다른 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염의 제조는 문헌[Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19](내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다)에 보다 충분히 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들 외에, 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 본 명세서에 나타낸 장애를 치료하거나 예방하기 위해 조성물 중에 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 모든 경우에, "화합물"이란 용어는 또한 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 어구가 실제로 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
약학 조성물 및 투여 방법
본 명세서에 개시된 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학 조성물 또는 "제형"으로서 제형화할 수 있다.
전형적인 제형을, 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조한다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당해 분야의 숙련가들에게 주지되어 있으며 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽창성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물을 제형화하는 수단 및 목적에 따라 변할 것이다. 용매는 일반적으로 당해 분야의 숙련가에 의해 포유동물에게 투여하기에 안전한 것으로서(GRAS-안전한 것으로서 일반적으로 인정됨) 인식되는 용매를 기준으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 무독성 수성 용매, 예를 들어 물 및 물에 용해성이거나 혼화성인 다른 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 제형은 또한 다른 유형의 부형제, 예를 들어 하나 이상의 완충제, 안정제, 부착방지제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 흡수제, 코팅제(예를 들어 장용 또는 느린 방출) 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제 및 약물(즉 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학 조성물)의 유려한 표현을 제공하거나 또는 상기 약품(즉 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제들을 포함할 수 있다.
상기 제형을 통상적인 용해 및 혼합 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 벌크 약물 물질(즉 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 화합물의 안정화된 형태, 예를 들어 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 복합체)을 상술한 부형제들 중 하나 이상의 존재하에서 적합한 용매 중에 용해시킨다. 목적하는 순도를 갖는 화합물을 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정제와, 동결건조된 제형, 분쇄된 분말, 또는 수용액의 형태로 임의로 혼합한다. 제형화를 주변 온도에서 적합한 pH에서, 및 목적하는 순도로 생리학적으로 허용 가능한 담체와 혼합함으로써 수행할 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 변하지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. 본 명세서에 기재된 작용제가 용매 공정에 의해 형성된 고형 비결정성 분산액인 경우 첨가제를 분무-건조 용액에 직접 가하고, 혼합물을 형성하는 경우 상기와 같은 첨가제를 슬러리로서 상기 용액 중에 용해시키거나 현탁시키고 이어서 분무 건조시킬 수 있다. 한편으로, 상기 첨가제를 분무-건조 공정 다음에 가하여 최종 제형화된 생성물의 형성을 도울 수 있다.
상기 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 전형적으로는 약학적 투여형으로 제형화하여 용이하게 조절 가능한 상기 약물의 투여형을 제공하고 처방된 섭생에 환자가 순응하게 할 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학 제형을 다양한 투여 경로 및 유형을 위해 제조할 수 있다. 상이한 질병들이 상이한 투여 경로를 정당화할 수 있기 때문에, 다양한 투여형들이 동일한 화합물에 대해 존재할 수 있다.
담체 물질과 병용하여 단일의 투여형을 생성시킬 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 서방성 제형은 적합하고 편리한 양의 담체 물질(전체 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 다양할 수 있다)과 배합된 대략 1 내지 1000 ㎎의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물을 투여에 쉽게 측정 가능한 양을 제공하기 위해 제조할 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용 수용액은 약 30 ㎖/시간의 속도로 적합한 부피의 주입이 발생할 수 있도록 용액 밀리리터당 약 3 내지 500 ㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다. 일반적인 제안으로서, 상기 투여되는 억제제의 초기 약학적 유효량은 용량당 약 0.01 내지 100 ㎎/㎏, 즉 하루에 환자 체중을 기준으로 약 0.1 내지 20 ㎎/㎏의 범위일 것이며, 이때 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 ㎎/㎏/일이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "치료 유효량"이란 용어는 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 상기 투여되는 화합물의 치료학적 또는 약학적 유효량은 상기와 같은 고려사항에 의해 좌우될 것이며, 이는 질병 또는 장애 또는 그의 증상 중 하나 이상을 개선시키거나, 치유하거나 치료하는데 필요한 최소량이다.
화학식 I 또는 화학식 I'의 약학 조성물을 양호한 의료 행위와 일치하는 방식으로, 즉 투여량, 농도, 스케줄, 코스, 비히클 및 투여 경로로 제형화하고, 복용시키고, 투여할 것이다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개인 환자의 임상 상태, 상기 장애의 원인, 상기 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의료 종사자에게 공지된 다른 인자, 예를 들어 상기 개인 환자의 연령, 체중 및 반응을 포함한다.
"예방학적 유효량"이란 용어는 질병 또는 장애가 획득될 기회를 방지하거나 실질적으로 감소시키거나, 또는 상기 질병 또는 장애가 획득되기 전에 상기 질병 또는 장애의 중증도를 감소시키거나 또는 증상이 나타나기 전에 상기 증상 중 하나 이상의 중증도를 감소시키는데 유효한 양을 지칭한다. 대략, 예방학적 척도는 1차 예방학(질병의 발생을 방지하기 위한) 및 2차 예방학(상기 질병이 이미 발생했고 환자를 상기 과정의 악화에 대해 보호하는)으로 나뉜다.
허용 가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 것들이며, 완충제, 예를 들어 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제(예를 들어 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예를 들어 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예를 들어 EDTA; 당, 예를 들어 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-형성 대이온, 예를 들어 나트륨; 금속 착체(예를 들어 Zn-보호 착체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예를 들어 트윈(상표), 플루로닉스(PLURONICS)(상표) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 상기 활성 약학 성분을 또한 예를 들어 코아세르베이션 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 미세캡슐, 예를 들어 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-미세캡슐 및 폴리-(메틸메트아실레이트) 미세캡슐 중에; 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어 리포솜, 알부민 미소구, 미세유화액, 나노-입자 및 나노캡슐) 중에 또는 거대유화액 중에 포집할 수 있다. 상기와 같은 기법은 문헌[Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005](이후부터 "Remington's")에 개시되어 있다.
"조절된 약물 전달 시스템"은 상기 약물을 신체에, 상기 약물 및 치료되는 상태에 적합하도록 정확하게 조절되는 방식으로 공급한다. 1차 목적은 목적하는 지속 기간 동안 작용 부위에서 치료학적 약물 농도를 성취하는 것이다. "조절된 방출"이란 용어는 종종 투여형으로부터 약물의 방출을 변형시키는 다양한 방법을 지칭하는데 사용된다. 상기 용어는 "연장된 방출", "지연된 방출", "변형된 방출" 또는 "서방성"으로서 표지되는 제제들을 포함한다. 일반적으로, 광범위하게 다양한 중합체성 담체 및 조절된 방출 시스템, 예를 들어 미란성 및 비-미란성 기질, 삼투압 조절 장치, 다양한 수용조 장치, 장용 코팅제 및 다중미립자 조절 장치의 사용을 통해 본 명세서에 기재된 작용제들의 조절된 방출을 제공할 수 있다.
"서방성 제제"는 조절된 방출의 가장 통상적인 적용이다. 서방성 제제의 적합한 예는 상기 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 기질을 포함하며, 상기 기질은 성형품, 예를 들어 필름 또는 미세캡슐의 형태이다. 서방성 기질의 예는 폴리에스테르, 하이드로젤(예를 들어 폴리(2-하이드록시에틸-메트아크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드(미국특허 제 3,773,919 호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
"즉시-방출 제제"를 또한 제조할 수 있다. 상기 제형의 목적은 가능한 한 빠른 상기 약물의 혈류내 및 작용 부위로의 진입을 위한 것이다. 예를 들어, 신속한 용해를 위해서, 대부분의 정제는 과립으로의 빠른 붕해 및 미세 입자로의 후속 분해를 겪도록 설계된다. 이는 용해 매질에 노출되는 보다 큰 표면적을 제공하여 보다 빠른 용해속도를 생성시킨다.
본 명세서에 기재된 작용제를 미란성 또는 비-미란성 중합체성 기질 조절된 방출 장치에 혼입시킬 수 있다. 미란성 기질은 순수한 물에 미란성이거나 팽창성이거나 용해성인, 또는 미란 또는 용해를 야기하기에 충분히 상기 중합체성 기질을 이온화시키는 산 또는 염기의 존재를 필요로 한다는 의미에서 수-미란성 또는 수-팽창성 또는 수-용해성을 의미한다. 상기 미란성 중합체성 기질은 사용되는 수성 환경과 접촉시 물을 흡수하고 본 명세서에 기재된 작용제를 포집하는 수-팽창성 젤 또는 기질을 형성한다. 상기 수-팽창성 기질은 사용 환경에서 점진적으로 미란되거나, 팽창되거나, 붕해되거나 용해되며, 이에 의해 본 명세서에 기재된 화합물의 상기 사용 환경으로의 방출을 조절한다. 상기 수-팽창된 기질의 하나의 성분은 수-팽창성, 미란성 또는 용해성 중합체이며, 이는 일반적으로 오스모중합체, 하이드로젤 또는 수-팽창성 중합체로서 기재될 수 있다. 상기와 같은 중합체는 선형이거나, 분지되거나 또는 가교결합될 수 있다. 상기 중합체는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기는 비닐, 아크릴레이트, 메트아크릴레이트, 우레탄, 에스테르 및 옥사이드 단량체로부터 유도된 합성 중합체일 수 있다. 다른 실시태양에서, 상기는 천연 중합체의 유도체, 예를 들어 폴리사카라이드(예를 들어 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 아가검, 아라비아검, 카라야검, 로커스트빈검, 트라가칸트검, 카라기난, 가티검, 구아검, 잔탄검 및 스클레로글루칸), 전분(예를 들어 덱스트린 및 말토덱스트린), 친수성 콜로이드(예를 들어 펙틴), 포스파티드(예를 들어 레시틴), 알기네이트(예를 들어 암모늄 알기네이트, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트), 젤라틴, 콜라겐, 및 셀룰로식일 수 있다. 셀룰로식은, 사카라이드 반복 단위상의 하이드록실기 중 적어도 일부와 화합물이 반응하여 에스테르-결합되거나 에테르-결합된 치환체를 형성시킴으로써 변형된 셀룰로스 중합체이다. 예를 들어, 상기 셀룰로식 에틸 셀룰로스는 사카라이드 반복 단위에 부착된 에테르 결합된 에틸 치환체를 갖는 반면, 상기 셀룰로식 셀룰로스 아세테이트는 에스테르 결합된 아세테이트 치환체를 갖는다. 몇몇 실시태양에서, 상기 미란성 기질용 셀룰로식은 수용성 및 수-미란성 셀룰로식을 포함하며, 예를 들어 에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 프로피오네이트(CP), 셀룰로스 부티레이트(CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리메틸리테이트(HPMCAT) 및 에틸하이드록시 에틸셀룰로스(EHEC)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 셀룰로식은 다양한 등급의 저점도(50,000 달톤 이하의 MW, 예를 들어 다우 메토셀(Dow Methocel)(상표) 시리즈 E5, E15LV, E50LV 및 K100LY) 및 고점도(50,000 달톤 초과의 MW, 예를 들어 E4MCR, E10MCR, K4M, K15M 및 K100M 및 메토셀(상표) K 시리즈) HPMC를 포함한다. 다른 상업적으로 입수할 수 있는 유형의 HPMC는 신 에츠 메톨로스(Shin Etsu Metolose) 90SH 시리즈를 포함한다.
미란성 기질 물질로서 유용한 다른 물질은 비제한적으로 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 에트아크릴산 또는 메트아크릴산의 공중합체(유드라지트(EUDRAGIT)(등록상표), 롬 아메리카 인코포레이티드(Rohm America, Inc.)(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)) 및 다른 아크릴산 유도체, 예를 들어 부틸메트아크릴레이트, 메틸메트아크릴레이트, 에틸메트아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메트아크릴레이트 및 (트리메틸아미노에틸)메트아크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함한다.
한편으로, 본 발명의 작용제를 비-미란성 기질 장치에 의해 투여하거나 또는 상기 장치내로 혼입시킬 수 있다. 상기와 같은 장치에서, 본 명세서에 기재된 작용제를 불활성 기질 중에 분배시킨다. 상기 작용제는 상기 불활성 기질을 통한 확산에 의해 방출된다. 상기 불활성 기질에 적합한 물질의 예는 불용성 플라스틱(예를 들어 메틸 아크릴레이트-메틸 메트아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌), 친수성 중합체(예를 들어 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(또한 크로스포비돈으로서 공지됨), 및 지방 화합물(예를 들어 카나우바 왁스, 미정질 왁스 및 트리글리세라이드)을 포함한다. 상기와 같은 장치는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000)]에 추가로 기재되어 있다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 기재된 작용제를 또한 삼투 조절 장치에 혼입시킬 수 있다. 상기와 같은 장치는 일반적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 작용제를 함유하는 코어, 및 상기 코어 중 일부 또는 전부의 압출에 의해 약물이 사용되는 수성 환경으로 방출되게 하기 위해서 상기 사용 환경으로부터 상기 코어내로의 물의 유입을 조절하는, 상기 코어를 둘러싸는 수 침투성, 비-용해성 및 비-미란성 코팅을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 코팅은 중합체성, 수-침투성이며 적어도 하나의 전달 포트를 갖는다. 상기 삼투 장치의 코어는 반-투과성 막을 통해 주변 환경으로부터 물을 흡수하는 작용을 하는 삼투제를 임의로 포함한다. 상기 장치의 코어 중에 함유된 삼투제는 수-팽창성 친수성 중합체이거나 또는 오스모젠(또한 삼투제로서 공지됨)일 수 있다. 상기 장치내에, 상기 작용제(들)를 오리피스(정수압 헤드의 형성을 방지하면서 용질 확산을 최소화하도록 설계된 크기를 갖는다)를 통해 상기 장치 밖으로 강제로 밀어내는 압력이 발생한다. 삼투 조절 장치의 비제한적인 예들이 미국 출원 제 09/495,061 호에 개시되어 있다.
상기 코어 중에 존재하는 수-팽창성 친수성 중합체의 양은 약 5 내지 약 80 중량%(예를 들어 10 내지 50 중량% 포함)의 범위일 수 있다. 코어 물질의 비제한적인 예는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 폴리사카라이드, 예를 들어 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메트아크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메트아크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 가교결합된 PVP, 폴리비닐 알콜(PVA), PVA/PVP 공중합체 및 소수성 단량체, 예를 들어 메틸 메트아크릴레이트, 비닐 아세테이트 등과의 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카멜로스, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카복시에틸 셀룰로스(CEC), 나트륨 알기네이트, 폴리카르보필, 젤라틴, 잔탄검 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 다른 물질은 부가 또는 축합 중합에 의해 형성될 수 있는 중합체들의 상호침투 네트워크를 포함하는 하이드로젤을 포함하며, 그의 성분들은 친수성 및 소수성 단량체, 예를 들어 방금 언급한 것들을 포함할 수 있다. 수-팽창성 친수성 중합체는 비제한적으로 PEO, PEG, PVP, 나트륨 크로스카멜로스, HPMC, 나트륨 전분 글리콜레이트, 폴리아크릴산 및 그의 가교결합된 버전 또는 혼합물을 포함한다.
상기 코어는 또한 오스모젠(또는 삼투제)을 포함할 수 있다. 상기 코어 중에 존재하는 오스모젠의 양은 약 2 내지 약 70 중량%(예를 들어 10 내지 50 중량% 포함)의 범위일 수 있다. 적합한 오스모젠의 전형적인 부류는 물을 흡수하여 주변 코팅의 장벽을 통해 삼투압 구배 효과를 생성시킬 수 있는 수용성 유기산, 염 및 당이다. 전형적인 유용한 오스모젠은 비제한적으로 마그네슘 설페이트, 염화 마그네슘, 염화 칼슘, 염화 나트륨, 염화 리튬, 칼륨 설페이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 설파이트, 리튬 설페이트, 염화 칼륨, 나트륨 설페이트, 만니톨, 자일리톨, 우레아, 솔비톨, 이노시톨, 라피노스, 슈크로스, 글루코스, 프럭토스, 락토스, 시트르산, 숙신산, 타타르산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 오스모젠은 글루코스, 락토스, 슈크로스, 만니톨, 자일리톨, 염화 나트륨, 및 이들의 조합이다.
약물 전달 속도를 코팅의 침투성 및 두께, 약물-함유층의 삼투압, 하이드로젤층의 친수성 정도 및 장치의 표면적과 같은 인자에 의해 조절한다. 당해 분야의 숙련가들은 상기 코팅의 두께를 증가시키면 방출 속도가 감소하는 반면, 하기 중 어느 하나가 상기 방출 속도를 증가시킴을 알 것이다: 코팅의 침투성 증가; 하이드로젤층의 친수성 증가; 약물-함유층의 삼투압 증가; 또는 상기 장치의 표면적 증가.
몇몇 실시태양에서, 상기와 같은 삼투 장치가 작동하는 동안 압출 유체 중의 본 명세서에 기재된 작용제 입자의 포집이 바람직할 수 있다. 상기 입자가 충분히 포집되기 위해서, 상기 작용제 약물 형태를, 상기 입자가 정제 코어 중에 침전될 기회를 갖기 전에 상기 유체 중에 분산시킨다. 이를 수행하는 한 가지 수단은 압착된 코어를 그의 미립자 성분들로 붕괴시키는 작용을 하는 붕해제를 가함에 의해서이다. 표준 붕해제의 비제한적인 예는 나트륨 전분 글리콜레이트(예를 들어 엑스플로탭(Explotab)(상표) CLV), 미정질 셀룰로스(예를 들어 아비셀(Avicel)(상표)), 미정질 규화 셀룰로스(예를 들어 ProSoIv(상표)) 및 크로스카멜로스 나트륨(예를 들어 Ac-Di-Sol(상표)), 및 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 붕해제들과 같은 물질을 포함한다. 상기 미립자 제형에 따라, 일부 붕해제가 다른 것들보다 더 양호하게 작용한다. 다수의 붕해제는 상기가 물로 팽창됨에 따라 젤을 형성하는 경향이 있으며, 따라서 상기 장치로부터 약물 전달을 방해한다. 비-젤화, 비-팽창성 붕해제는 물이 코어에 들어감에 따라 상기 코어내에 상기 약물 입자의 보다 빠른 분산을 제공한다. 몇몇 실시태양에서, 비-젤화, 비-팽창성 붕해제는 수지, 예를 들어 이온-교환 수지이다. 하나의 실시태양에서, 상기 수지는 앰버라이트(Amberlite)(상표) IRP 88(롬 앤드 하스(Rohm and Haas)(미국 펜실베니아주 필라델피아 소재)로부터 입수할 수 있다)이다. 사용시, 상기 붕해제는 상기 코어 작용제의 약 1 내지 25% 범위의 양으로 존재한다.
삼투 장치의 또 다른 예는 삼투 캡슐이다. 상기 캡슐 쉘 또는 상기 캡슐 쉘의 일부는 반투과성일 수 있다. 상기 캡슐을 본 명세서에 기재된 작용제, 물을 흡수하여 삼투 능력을 제공하는 부형제, 및/또는 수-팽창성 중합체, 또는 임의로 용해성 부형제로 이루어지는 분말 또는 액체에 의해 충전시킬 수 있다. 상기 캡슐 코어를 또한 상기 코어가 상술한 2층, 3층 또는 동심성 기하와 유사한 2층 또는 다층 작용제를 갖도록 제조할 수 있다.
본 발명에 유용한 삼투 장치의 또 다른 부류는 예를 들어 EP378404에 기재된 바와 같은 코팅된 팽창성 정제를 포함한다. 코팅된 팽창성 정제는 본 명세서에 기재된 작용제를 포함하는 정제 코어, 및 구멍, 또는 수성 사용 환경에서 친수성 중합체가, 상기 작용제를 압출시키고 운반할 수 있는 기공을 함유하는, 막으로 코팅된 팽창성 물질, 바람직하게는 친수성 중합체를 포함한다. 한편으로, 상기 막은 중합체성 또는 저분자량 수-용성 포로시젠(porosigen)을 함유할 수 있다. 포로시젠은 수성 사용 환경에 용해되어, 상기 친수성 중합체 및 작용제를 압출시킬 수 있는 구멍을 제공한다. 포로시젠의 예는 수용성 중합체, 예를 들어 HPMC, PEG 및 저분자량 화합물, 예를 들어 글리세롤, 슈크로스, 글루코스 및 염화 나트륨이다. 또한, 상기 코팅에 레이저 또는 다른 기계적 수단을 사용하여 구멍을 뚫어 상기 코팅에 기공을 형성시킬 수도 있다. 상기 부류의 삼투 장치에서, 상기 막 물질은 임의의 필름-형성 중합체, 예를 들어 수 투과성 또는 불투과성인 중합체를 포함할 수 있으나, 단 상기 정제 코어상에 침착된 막은 다공성이거나 또는 수용성 포로시젠을 함유하거나 수 진입 및 약물 방출용의 거시적인 구멍을 가져야 한다. 상기 부류의 서방성 장치의 실시태양은 또한 예를 들어 EP378404에 기재된 바와 같이 다층화될 수도 있다.
본 명세서에 기재된 작용제가 예를 들어 WO05/011634에 기재된 바와 같은 액체 비히클 제형과 같은 액체 또는 오일인 경우, 상기 삼투 조절된-방출 장치는 복합 벽으로 형성되고 액체 제형을 포함하는 연질-젤 또는 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있으며, 이때 상기 벽은 상기 캡슐의 외부 표면상에 형성된 차단층, 상기 차단층상에 형성된 팽창성 층, 및 상기 팽창성 층상에 형성된 반투과성 층을 포함한다. 전달 포트는 상기 액체 제형을 수성 사용 환경과 연결한다. 상기와 같은 장치는 예를 들어 US6419952, US6342249, US5324280, US4672850, US4627850, US4203440, 및 US3995631에 기재되어 있다.
상기에 추가로 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 기재된 작용제를 일반적으로 약 10 ㎛ 내지 약 2 ㎜ (예를 들어 약 100 ㎛ 내지 1 ㎜ 직경 포함) 크기 범위의 미세미립자 형태로 제공할 수 있다. 상기와 같은 다중미립자를 예를 들어 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 또는 수용성 중합체, 예를 들어 HPMCAS, HPMC 또는 전분으로부터 형성된 캡슐 중에 패키징할 수 있으며; 액체 중의 현탁액 또는 슬러리로서 복용시키거나; 또는 압착 또는 당해 분야에 공지된 다른 공정에 의해 정제, 캐플릿 또는 환제로 형성시킬 수 있다. 상기와 같은 다중미립자를 임의의 공지된 공정, 예를 들어 습식- 또는 건식-과립화 공정, 압출/구상화, 롤러-압축, 용융-엉김, 또는 시드 코어 분무-코팅에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 습식- 및 건식-과립화 공정에서, 본 명세서에 기재된 작용제 및 임의의 부형제를 과립화하여 목적하는 크기의 다중미립자를 형성시킬 수 있다.
상기 작용제를, 계면활성제 분자의 계면 필름에 의해 안정화된, 일반적으로 열역학적으로 안정성인, 2개의 비혼화성 액체, 예를 들어 오일과 물의 등방성으로 등명한 분산액인 미세유화액에 혼입시킬 수 있다(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992, volume 9). 미세유화액의 제조를 위해서, 계면활성제(유화제), 공-계면활성제(공-유화제), 오일상 및 수상이 필요하다. 적합한 계면활성제는 유화액의 제조에 유용한 임의의 계면활성제, 예를 들어 크림의 제조에 전형적으로 사용되는 유화제를 포함한다. 상기 공-계면활성제(또는 "공-유화제")는 일반적으로 폴리글리세롤 유도체, 글리세롤 유도체 및 지방 알콜의 그룹 중에서 선택된다. 바람직한 유화제/공-유화제 조합은 일반적으로, 반드시는 아니지만, 글리세롤 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 폴리에틸렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트; 및 카프릴산 및 카프르산 트리글리세라이드 및 올레오일 마크로골글리세라이드로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 상기 수상은 물뿐만 아니라, 전형적으로 완충제, 글루코스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 보다 낮은 분자량의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 PEG 300 및 PEG 400), 및/또는 글리세롤 등을 포함하는 반면, 상기 오일상은 일반적으로 예를 들어 지방산 에스테르, 변형된 식물성 오일, 실리콘 오일, 모노- 디- 및 트리글리세라이드, PEG의 모노- 및 디-에스테르(예를 들어 올레오일 마크로골 글리세라이드) 등을 포함할 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물을 약학적으로 허용 가능한 나노입자, 나노구, 및 나노캡슐 제형(Delie and Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10:65-80)에 혼입시킬 수 있다. 나노캡슐은 일반적으로 화합물을 안정하고 재현성인 방식으로 포집할 수 있다. 세포내 중합체 과적으로 인한 부작용을 피하기 위해서, 초미세 입자(대략 0.1 ㎛ 크기)를, 생체내에서 분해될 수 있는 중합체(예를 들어 생분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자)를 사용하여 설계할 수 있다. 상기와 같은 입자는 종래 기술에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물로 코팅된 이식성 장치가 본 발명의 또 다른 실시태양이다. 상기 화합물을 또한 이식성 의료 장치, 예를 들어 비드상에 코팅하거나, 또는 중합체 또는 다른 분자와 공-제형화하여 "약물 데포"를 제공하고, 따라서 상기 약물이 상기 약물의 수용액의 투여보다 오랜 기간에 걸쳐 방출될 수 있게 할 수 있다. 적합한 코팅제 및 코팅된 이식성 장치의 일반적인 제조는 미국특허 제 6,099,562; 5,886,026; 및 5,304,121 호에 기재되어 있다. 상기 코팅제는 전형적으로 생체적합성 중합체성 물질, 예를 들어 하이드로젤 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물이다. 상기 코팅제를 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합의 적합한 탑코트로 임의로 추가로 덮어 상기 조성물에 조절된 방출 특성을 부여할 수 있다.
상기 제형은 본 명세서에 상세히 기재된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 상기 제형을 편의상 단위 투여형으로 제공하고 제약 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 기법 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's]에서 발견된다. 상기와 같은 방법은 상기 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 제형을, 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이둘 모두와 균일하고 긴밀하게 결합시키고 이어서 필요한 경우 상기 생성물을 성형시킴으로써 제조한다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 제형과 관련하여 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"란 용어들은 상기 화합물을 치료가 필요한 동물의 시스템에 도입시킴을 의미한다. 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 활성제와 함께 제공하는 경우, "투여" 및 그의 변형들은 각각 상기 화합물 및 다른 활성제의 동시적인 및/또는 연속적인 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 기재된 조성물을 전신으로 또는 국소적으로, 예를 들어 경구로(예를 들어 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 정제, 설하정 등을 사용하여), 흡입에 의해(예를 들어 에어로졸, 가스, 흡입기, 분무기 등으로), 귀에(예를 들어 귀약을 사용하여), 국소적으로(예를 들어 크림, 젤, 도포제, 로션, 연고, 페이스트, 경피 패치 등을 사용하여), 안용으로(예를 들어 점안제, 안과용 젤, 안과용 연고로), 직장으로(예를 들어 관장약 또는 좌약을 사용하여), 코로, 구강으로, 질로(예를 들어 질세척, 자궁내 장치, 질 좌약, 질용 고리 또는 정제 등을 사용하여), 이식된 저장소를 통해, 또는 치료되는 질병의 중증도 및 유형에 따라 비경구로 투여할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "비경구"란 용어는 비제한적으로 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게, 상기 조성물을 경구, 복강내 또는 정맥내 투여한다.
본 명세서에 기재된 약학 조성물을 임의의 경구로 허용 가능한 투여형, 예를 들어 비제한적으로 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액으로 경구 투여할 수 있다. 경구 투여용 액체 투여형은 비제한적으로 약학적으로 허용 가능한 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 상기 활성 화합물 외에, 상기 액체 투여형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 수 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실, 땅콩, 옥수수, 배종, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 상기 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 상기와 같은 고체 투여형에서, 상기 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성, 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합한다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 불쾌한 맛을 가리거나 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시키고 이에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 미세캡슐화를 포함한 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다. 수용성 맛 가림 물질, 예를 들어 하이드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필-셀룰로스를 사용할 수 있다.
경구 투여에 적합한 화학식 I 또는 화학식 I' 화합물의 제형을 분리된 단위, 예를 들어 정제, 환제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭서로서 제조할 수 있다. 경구용 화합물의 제형은 약학 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
압착된 정제는 적합한 기계에서, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합된 상기 활성 성분을 자유-유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 상기 분말화된 활성 성분의 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다.
경구용 제형을 또한 경질 젤라틴 캡슐(여기에서 상기 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된다)로서, 또는 연질 젤라틴 캡슐(여기에서 상기 활성 성분은 수용성 담체, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다)로서 제공할 수 있다.
상기 활성 화합물은 또한 상기에 나타낸 바와 같은 하나 이상의 부형제와 미세캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
수성 현탁액이 경구용으로 요구되는 경우에, 상기 활성 성분을 유화 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라, 몇몇 감미제 및/또는 풍미제를 가할 수도 있다. 시럽 및 엘릭서를 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 슈크로스와 제형화할 수 있다. 상기와 같은 제형은 또한 완화제, 보존제, 풍미 및 착색제 및 산화방지제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물의 멸균 주사성 형태(예를 들어 비경구 투여용)는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 상기 현탁액을 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 상기 멸균 주사성 제제는 또한 무독성 비경구-허용 가능한 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 멸균 주사성 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유를 편의상 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 이를 위해서, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유를 사용할 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체가, 천연의 약학적으로 허용 가능한 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 피마자 오일이므로, 특히 그의 폴리옥시에틸화된 버전으로 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로스 또는 유화액 및 현탁액을 포함한 약학적으로 허용 가능한 투여형의 제형에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들어 트윈, 스판, 및 약학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용 가능한 개선제가 또한 주사성 제형의 목적을 위해서 사용될 수 있다.
유성 현탁액은 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물을 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 상기 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어 상기에 제시된 것들, 및 풍미제를 가하여 풍미좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예를 들어 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 I' 화합물의 수성 현탁액은 상기 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 함유한다. 상기와 같은 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검, 및 분산 또는 습윤제, 예를 들어 천연 포스파티드(예를 들어 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방 알콜의 축합 생성물(예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트)을 포함한다. 상기 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
상기 주사성 제형을 예를 들어 세균-유지 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사성 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로서 멸균시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 상기 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직할 수 있다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 수행될 수 있다. 상기 화합물의 흡수율은 그의 용해 속도에 따라 변하며, 이는 차례로 결정 크기 및 결정성 형태에 따라 변할 수 있다. 한편으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 상기 화합물을 올리브 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 수행된다. 주사성 데포 형태는 상기 화합물의 미세캡슐화된 기질을 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 형성시킴으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 상기 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오쏘에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사성 제형은 또한 상기 화합물을 체조직에 적합한 리포솜 또는 미세유화액 중에 포집함으로써 제조된다.
상기 주사성 용액 또는 미세유화액을 국소적인 일시 주사에 의해 환자의 혈류내에 도입시킬 수 있다. 한편으로, 상기 용액 또는 미세유화액을, 본 화합물의 일정한 순환 농도를 유지시키는 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 상기와 같은 일정한 농도를 유지시키기 위해서, 연속적인 정맥내 전달 장치를 사용할 수 있다. 상기와 같은 장치의 일례는 델텍(Deltec) CADD-PLUS(상표) 모델 5400 정맥내 펌프이다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 명세서에 기재된 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코어 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스(주변 온도에서 고체이나 체온에서는 액체이며 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 상기 활성 화합물을 방출시킨다)와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 질 투여에 적합한 다른 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이일 수 있다.
본 명세서에 기재된 약학 조성물을 또한, 특히 치료 표적이 눈, 귀, 피부, 또는 하부 장관의 질병을 포함하여 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소적으로 투여할 수 있다. 적합한 국소 제형은 상기 각 영역 또는 기관에 따라 제조된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 상기 활성 성분을 요구되는 경우, 멸균 조건하에서 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 귀약 및 점안제가 또한 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체로의 조절된 전달을 제공하는 이점이 더해진 경피 패치의 사용을 고려한다. 상기와 같은 투여형은 상기 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 개선제를 또한 피부를 통한 상기 화합물의 유입을 증가시키기 위해 사용할 수 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 또는 상기 화합물을 중합체 기질 또는 젤에 분산시킴으로써 상기 속도를 조절할 수 있다. 하부 장관에 대한 국소 적용을 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행할 수 있다. 국소-경피 패치를 또한 사용할 수 있다.
국소 적용을 위해서, 상기 약학 조성물을 하나 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고 중에서 제형화할 수 있다. 본 발명 화합물의 국소 투여용 담체는 비제한적으로 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 한편으로, 상기 약학 조성물을 상기 활성 성분이 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로 미네랄 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2 옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과용 용도를 위해서, 상기 약학 조성물을 등장성, pH 조절된 멸균 염수 중의 미분화된 현탁액으로서 또는 바람직하게는 등장성, pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 또는 상기 보존제 없이 제형화할 수 있다. 한편으로, 안과용 용도를 위해서, 상기 약학 조성물을 바셀린과 같은 연고로 제형화할 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해서, 상기 제형을 예를 들어 0.075 내지 20% w/w의 양으로 상기 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용할 수 있다. 연고로 제형화시, 상기 활성 성분을 오일-계, 파라핀계 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 사용할 수 있다.
한편으로, 상기 활성 성분을 수중 유적형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 경우에 따라, 상기 크림 베이스의 수성상은 다가 알콜, 즉 2개 이상의 하이드록실기를 갖는 알콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 병든 영역을 통한 상기 활성 성분의 흡수 또는 침투를 개선시키는 화합물을 포함할 수 있다. 상기와 같은 피부 침투 개선제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물을 사용하여 제조된 유화액의 유성상은 공지된 방식으로 공지된 성분들로부터 구성될 수 있다. 상기 상이 단지 유화제(달리 유화 촉진제로서 공지됨)만을 포함할 수 있는 경우, 상기는 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방과 오일 모두와의 혼합물을 포함한다. 친수성 유화제를 안정제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함할 수도 있다. 일부 실시태양에서, 상기 유화제는 오일 및 지방을 모두 포함한다. 합해서, 상기 유화제(들)는 안정제(들)와 함께 또는 상기 안정제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 유화 연고 베이스(크림 제형의 유성 분산상을 형성한다)를 구성한다. 화학식 I 또는 화학식 I' 화합물의 제형에 사용하기에 적합한 유화 촉진제 및 유화 안정제는 트윈(상표)-60, 스판(상표)-80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
상기 약학 조성물을 또한 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 상기와 같은 조성물을 약학 제형 분야에 주지된 기법에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 사용하여, 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다. 폐내 또는 코 투여에 적합한 제형은 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로 범위의 입자 크기(0.5, 1, 30, 35 마이크론 등과 같은 증분 마이크론으로 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자를 포함한다)를 가지며, 코 통로를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 폐포낭에 도달하기 위한 입을 통한 흡입에 의해 투여된다.
상기 용도의 약학 조성물(또는 제형)을 상기 약물의 투여에 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 패키징할 수 있다. 일반적으로, 분배 물품은 상기 약학 제형이 적합한 형태로 물품 내부에 침착된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해 분야의 숙련가들에게 주지되어 있으며, 병(플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰풀, 플라스틱 주머니, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 상기 용기는 또한 상기 패키지 내용물에의 무분별한 접근을 방지하기 위해서 쉽게 열 수 없도록 되어있는 아상블라주를 포함한다. 또한, 상기 용기는 상기 용기의 내용물을 기술한 표지가 표면에 부착되어 있다. 상기 표지는 또한 적합한 경고를 포함할 수도 있다.
상기 제형을 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알 중에 패키징할 수 있으며, 사용 직전 주사를 위해 단지 상기 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 요하는 동결-건조된(동결건조된) 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액을 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조한다. 바람직한 단위 투여 제형은 본 명세서에서 상기에 인용된 바와 같은 상기 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 하위-용량 또는 그의 적합한 분획을 함유하는 것들이다.
또 다른 태양에서, 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 수의학적 담체를 포함하는 수의학적 조성물로 제형화할 수 있다. 수의학적 담체는 상기 조성물의 투여에 유용한 물질이며, 수의학 분야에서 달리 불활성이거나 허용되며 상기 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기상 물질일 수 있다. 이러한 수의학적 조성물을 비경구, 경구 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여할 수 있다.
치료 방법
또 다른 태양에서, 본 발명은 sGC 자극제들을 단독으로 또는 함께, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 몇몇 장애의 치료가 필요한 환자에서 사용함에 의한 상기 장애의 치료에 관한 것이다.
본 명세는 용해성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 자극제, 그의 약학 제형, 및 NO 농도의 증가 또는 cGMP 농도의 증가가 바람직한 다양한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 작용제와 병용되는 그의 용도에 관한 것이다.
조직 중 NO의 증가된 생성 또는 cGMP의 증가된 농도는 특히 혈관확장, 혈소판 응집의 억제 및 부착, 고혈압 방지 효과, 재형성 방지 효과, 섬유증 방지, 세포사멸 방지 효과, 소염 효과 및 신경 신호 전달 효과를 도출한다.
다른 실시태양에서, 여기에 개시된 화합물은 생물학적 시스템(예를 들어 인체)에서 NO의 바람직하지 못하게 감소된 생체이용률 및/또는 NO에 대한 민감성을 특징으로 하는 질병 및 장애, 예를 들어 산화적 스트레스 또는 질산화적 스트레스의 상태와 관련된 질병 및 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 sGC 자극제이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "심혈관 질병"(또는 "심혈관 장애")란 용어는 순환 기관, 예를 들어 심장, 혈관(동맥, 모세혈관 및 정맥) 또는 이둘 모두의 이상 증상을 기본으로 하는 질병을 지칭한다. 상기 용어는 또한 일반적으로 심혈관계를 침범하는 임의의 질병, 예를 들어 특히 심장병, 뇌의 혈관 질병, 신장, 간 및 관련 기관, 또는 폐의 혈관 질병, 및 말초 동맥 질병을 포함한다.
"sGC-관련된 심혈관 질병"은 NO/sGC/cGMP 시스템이 관련된 것으로 공지되어 있거나 의심이 가는 질병이며, sGC 활성화/자극에 의해, NO 신타제의 활성화에 의해, 또는 NO 또는 NO-공여체 또는 NO 전구체, 예를 들어 L-아르기닌 또는 L-시트룰린의 첨가에 의해, 또는 cGMP의 쇠약의 원인인 PDE(포스포디에스테라제) 효소의 억제에 의해, 또는 상기 방법들 중 어느 하나의 조합에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 심혈관 질병이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "혈관확장"이란 용어는 혈관의 확장을 지칭한다. 이는 특히 대정맥, 대동맥, 및 보다 작은 소동맥의 혈관벽 내 평활근 세포의 이완으로부터 발생한다. 본질적으로, 상기 과정은 혈관이 좁아지는 "혈관수축"의 반대이다. 혈관이 확장되면, 혈관 저항의 감소로 인해 혈류가 증가한다. 따라서, 동맥 혈관(주로 소동맥)의 확장은 혈압을 감소시킨다. 상기 반응은 내인성(주변 조직에서의 국소적인 과정에 기인한) 또는 외인성(호르몬 또는 신경계에 기인한)일 수 있다. 또한, 상기 반응은 특정 기관에 집중되거나(격렬한 운동 중과 같이, 특정 조직의 대사 요구에 따라), 또는 전신적일 수 있다(전신 순환 전체를 통해 나타난다).
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "혈관수축"이란 용어는 근육 수축에 기인한 혈관의 좁아짐을 지칭한다. 혈관수축은, 신체에 의해 조절되고 평균 동맥압(MAP)을 유지하는 하나의 기전이다. 일반화된 혈관수축은 대개 전신 혈압을 증가시키지만, 또한 특정 조직에서 발생하여 혈류의 집중된 감소를 야기할 수도 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "기관지수축"이란 용어는 주변 평활근의 조임으로 인한 폐 기도의 수축을 한정하는데 사용되며, 그 결과 기침, 쌕쌕거림, 및 숨가뿜이 발생한다. 상기 상태는 다수의 원인을 가지며, 가장 흔한 것이 천식이다. 운동 및 알러지가 달리 무증상 개인에서 증상을 초래할 수 있다. 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD)과 같은 다른 상태들이 또한 기관수축과 함께 존재할 수 있다.
본 명세 전체를 통해, "고혈압", "동맥 고혈압" 또는 "높은 혈압(HBP)"이란 용어들은 호환적으로 사용되며 동맥의 혈압(BP)이 정상보다 또는 필요한 것보다 높은 대단히 흔하고 매우 예방이 가능한 만성 상태를 지칭한다. 상기는 적절히 조절되지 않으면, 다수의 심각한 심혈관 및 신장 상태에 중대한 위험 인자를 나타낸다. 고혈압은 "본태성 고혈압" 또는 "특발성 고혈압"이라 칭하는 원발성 질병이거나, 또는 다른 질병에 의해 야기되거나 또는 상기 질병과 관련될 수 있으며, 이 경우 상기를 "2차 고혈압"으로서 분류한다. 본태성 고혈압이 모든 사례의 90 내지 95%를 차지한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "저항성 고혈압"이란 용어는 상이한 고혈압 치료 약물 부류에 속하는 3개의 고혈압치료제의 동시 사용에도 불구하고, 목표 혈압(130/80 mmHg 미만의 보다 낮은 목표가 동반 이환성 당뇨병 또는 신장병이 있는 환자에게 권장되지만, 대개는 140/90 mmHg 미만) 이상으로 남아있는 고혈압을 지칭한다. 혈압을 조절하기 위해 4개 이상의 약물을 필요로 하는 사람들도 또한 저항성 고혈압이 있는 것으로 간주된다. 고혈압은 당뇨병에서 매우 통상적인 동반 이환 상태이며, 비만, 민족성 및 연령에 따라 당뇨병 환자의 ∼20 내지 60%가 걸린다. 이러한 유형의 고혈압을 본 명세서에서 "당뇨성 고혈압"이라 칭한다. 2형 당뇨병에서, 고혈압은 종종 복부 비만 및 이상지질혈증을 또한 포함하는 인슐린 내성의 대사 증후군의 일부로서 나타난다. 1형 당뇨병에서, 고혈압은 당뇨성 신장병증의 발병을 반영할 수도 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "폐 고혈압(PH)"은 폐 맥관구조(폐 동맥, 폐 정맥 및 폐 모세혈관)의 지속적인 혈압 상승을 특징으로 하는 질병이며, 우측 심장 비대를 생성시키고, 결국 우측 심부전 및 사망에 이르게 한다. PH의 공통적인 증상은 숨가뿜, 어지러움 및 졸도를 포함하며, 이들은 모두 힘의 발휘에 의해 악화된다. 치료 없이, 진단 후 중간 기대 수명은 2.8년이다. PH는 다수의 상이한 형태로 존재하며, 상기 형태는 그들의 병인학에 따라 분류된다. 범주는 폐 동맥 고혈압(PAH), 좌측 심장병을 갖는 PH, 폐 질환 및/또는 저산소혈증과 관련된 PH, 만성 혈전증 및/또는 색전증으로 인한 PH 및 잡다한 PH를 포함한다. PAH는 일반적인 집단에서 희귀하나, HIV 감염, 경피증 및 낫세포 질병과 같은 몇몇 통상적인 상태와 관련하여 이환율이 증가한다. 다른 형태의 PH는 PAH보다 일반적으로 더 통상적이며, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD)과 PH와의 관련이 특히 우려된다. 폐 고혈압에 대한 현행 치료는 상기 질병의 병기 및 기전에 따라 다르다.
"관상동맥 질병"이란 용어는 심장근육에 대한 혈액 공급이 부분적으로 또는 전적으로 차단된 상태(심장근 또는 심근의 허혈)를 지칭한다. 심근으로의 상기 감소된 혈액 공급은 다수의 "급성 심근 증후근": 흉통(안정하거나 불안정한 "앙기나", 또한 "협심증"이라 명명됨) 및 상이한 유형의 심장마비("심근 경색" 또는 MI)를 발생시킬 수 있다. 관상동맥 질병의 한 가지 공통 원인은 동맥의 경화라 지칭되는 "죽상동맥경화증"이며, 동맥벽에서의 지방 침착에 기인하며 이는 이어서 죽상경화판의 형성을 통해 동맥으로의 혈류의 좁아짐 및 결국 봉쇄로 진행할 수 있다. 이러한 죽상동맥경화증의 과정은 단지 심장의 동맥뿐 아니라 다른 동맥에도 또한 영향을 미칠 수 있다. 상기 동맥은 대개 죽상경화판(아테롬)으로 인해 이미 부분적으로 차단되고, 상기 아테롬은 붕괴되거나 인열되어 덩어리가 형성되게 할 수 있기 때문에 혈병이 상기 동맥 봉쇄의 가장 흔한 원인이다. 때때로, 관상동맥 질병은, 자발적으로 발생하거나 몇몇 약물(예를 들어 코카인, 니코틴)의 사용 결과로서의 관상동맥의 경련에 의해 야기된다. 드물게, 관상동맥 질병의 원인은 선천성 결함, 바이러스 감염(예를 들어 가와사키병), 전신 홍반성 루푸스(루푸스), 동맥의 염증(동맥염), 심실에서 관상동맥 중 하나로 이동하는 혈병 또는 물리적 손상(예를 들어 상해 또는 방사선 요법으로부터)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "불안정성 앙기나"는 연장되거나 악화된 앙기나 및 심한 증상의 새로운 발생을 포함한 앙기나 증상의 패턴 변화를 지칭한다.
MI는 2가지 유형으로 분류될 수 있다: "비-ST-분절 상승" MI 및 "ST-분절 상승" MI. 급성 관상동맥증후군의 합병증은 관상동맥이 얼마나 많이, 얼마나 오래, 및 어디에서 봉쇄되었는지에 따라 변한다. 상기 봉쇄가 많은 양의 심장근육을 침범한 경우, 상기 심장은 유효하게 펌핑하지 않을 것이다. 상기 봉쇄가 심장의 전기 시스템으로의 혈류를 정지시키는 경우, 심장 리듬이 영향을 받을 수 있다. 심장마비가 발생한 경우, 상기 심근의 일부가 죽는다. 죽은 조직 및 이를 대체한 흉터 조직은 수축하지 않는다. 상기 흉터 조직은 때때로 상기 심장의 나머지가 수축하려고 할 때 심지어 확대되거나 부풀어 오른다. 결과적으로 혈액을 펌핑할 근육이 적어진다. 충분한 근육이 죽는다면, 상기 심장의 펌핑 능력은 상기 심장이 산소 및 혈액의 신체 요구를 충족시킬 수 없을 정도로 감소될 수 있다. 이어서 심부전, 저혈압 또는 이둘 모두가 발생한다. 상기 심근의 절반이 넘게 손상되거나 죽는다면, 상기 심장은 일반적으로 기능하지 못할 수 있으며 심한 무력 또는 사망이 발생할 듯하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "심부전"(HF)은 손상된 심장 기능 및 순환 울혈이 한정 특징이고 혈액 및 영양분의 체조직으로의 불충분한 전달을 생성시키는 복합 임상 증후군에서 절정에 달하는 좌심실(LV) 심근 재형성의 진행성 장애이다. 상기 상태는 심장이 손상되거나 과로하고 전신 순환으로부터 반송되는 혈액을 모두 펌핑할 수 없을 때 발생한다. 혈액이 적게 펌핑됨에 따라, 심장으로 반송되는 혈액은 정체되고 신체의 다른 부분에 체액이 형성된다. 심부전은 또한 신장의 나트륨 및 물 배치 능력을 손상시켜 체액 저류를 더욱 복잡하게 한다. 심부전은 자율신경 실조증, 신경-호르몬 활성화 및 사이토킨의 과잉생산(진행성 순환 부전에 기여한다)을 특징으로 한다. 심부전 증상은 운동 또는 휴식 중 갑작스러운 호흡장애(호흡의 부족) 및 갑작스러운 숨참으로 인해 야간에 깨어남(둘 다 폐 부종을 가리킴); 일반적인 피로 또는 허약; 발, 발목 및 다리의 부종; 급속한 체중 증가; 또는 만성 기침(점액 또는 혈액의 생성 포함)을 포함한다. 심부전은 그의 임상 표시에 따라, 드노보, 일시적, 급성, 급성-후 또는 만성으로서 분류된다. 급성 심부전, 즉 긴급 치료를 요하는 증상들의 빠른 또는 점차적인 발생은 드노보 또는 만성 심부전이 대상부전되는 결과로서 발생할 수 있다. "심부전"이란 용어는 종종 "만성 심부전"을 의미하는데 사용된다. "울혈성 심부전(CHF)" 또는 "울혈성 심장 부전(CCF)"이란 용어는 종종 만성 심부전과 호환가능하게 사용된다. 심부전의 공통 원인은 선행 심근경색(심장마비), 높은 혈압, 심방세동, 심장판막증, 및 심근병증을 포함한 관상동맥 질병을 포함한다. 이들은 심장의 구조 또는 기능을 변화시킴으로써 심부전을 야기한다.
2가지 주요 유형의 심부전이 존재한다: "박출률 감소 심부전(HFREF)"(또한 "좌심실 수축기 기능장애로 인한 심부전" 또는 "수축기 심부전"으로서 공지됨) 및 "박출률 보존 심부전(HFPEF)"(또한 "이완기 심부전" 또는 "박출률 정상 심부전(HFNEF)"으로서 공지됨). 박출률은 단일 수축 동안 심장 중 혈액이 심장 밖으로 펌핑되는 비율이다. 상기는 50 내지 75%가 정상인 비율이다.
"급성"("급성 HF"에서와 같이)이란 용어는 빠른 발병을 의미하는데 사용되며, "만성"은 긴 지속기간을 지칭한다. 만성 심부전은 장기적인 상황으로, 대개는 안정하게 치료되는 징후학을 갖는다. "급성 대상부전" 심부전은 악화되거나 대상부전된 심부전으로, 사람이 긴급한 치료 또는 입원을 필요하게 하는 심부전 징후 및 증상의 변화를 가짐을 특징으로 할 수 있는 에피소드를 지칭한다. 심부전은 또한, 심실 수축기 기능은 정상이나 심장이 혈액 부피의 중요한 증대를 다룰 수 없는 높은 출력의 상황에서 또한 발생할 수 있다("높은 출력 심부전"이라 칭한다).
심혈관 생리학에서, "박출률(EF)"은 각각의 심장박동 또는 심장 주기로 펌핑되는 좌심실 및 우심실에서의 혈액의 분률로서 정의된다. 의료 영상화에 의해 허용되는 유한 수학에서, EF는 우심실(혈액을 폐동맥판을 통해 폐 순환내로 분출시킨다) 또는 좌심실(혈액을 대동맥판을 통해 뇌 및 전신 순환내로 분출시킨다) 모두에 적용된다.
"박출률 보존 심부전(HFPEF)"이란 용어는 55%를 초과하는 박출률을 갖는 심부전의 징후 및 증상의 표현을 지칭하는 것으로 통상적으로 이해된다. 상기는 좌심실 유연성이 감소하여 상기 좌심실의 압력이 증가됨을 특징으로 한다. 증가된 좌심방 크기는 종종 불량한 좌심실 기능의 결과로서 HFPEF에 대해 관찰된다. 울혈성 심부전, 심방세동, 및 폐 고혈압의 위험성이 증가된다. 위험 인자는 고혈압, 고지질혈증, 당뇨병, 흡연, 및 폐쇄수면무호흡증이다. 이러한 유형의 심부전에서, 심장근육은 충분히 수축하지만 심실은 이완기에서 혈액으로 충분히 채워지지 않는다.
"박출률 감소 심부전(HFREF)"이란 용어는 상기 박출률이 40% 미만인 심부전을 지칭한다.
당뇨병은 심부전 환자에서 통상적인 동반이환이며 치료 효능을 잠재적으로 손상시킬 뿐만 아니라 보다 불량한 결과와 관련된다. 다른 중요한 동반이환은 전신 고혈압, 만성 기류 폐쇄, 수면무호흡증, 인지기능장애, 빈혈, 만성 신장병 및 관절염을 포함한다. 만성 좌측 심부전은 흔히 폐 고혈압의 발병과 관련된다. 몇몇 동반이환의 빈도는 성별에 의해 변한다: 여성에서, 고혈압 및 갑상선 질병이 보다 흔한 반면, 남성은 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 말초 혈관 질병, 관상동맥 질병 및 신부전을 보다 흔하게 앓는다. 우울증은 심부전의 흔한 동반이환이며 상기 두 상태가 서로 악화시킬 수 있고 종종 악화시킨다. 악액질은 오랫동안 심부전의 심하고 빈번한 합병증으로서 인식되어 왔으며, 모든 심부전 환자의 15% 이하가 걸리고 불량한 예후와 관련된다. 심장성 악액질은 비부종성이며, 6개월의 기간에 걸쳐 체중의 적어도 6%가 비자발적으로 손실되는 것으로서 정의된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "부정맥"이란 용어는 심장마비가 있었던 사람의 90% 이상에서 발생하는 이상 심장 리듬을 지칭한다. 때때로 상기 문제는 심장박동을 촉발하는 심장의 부분과 관련되며 심박수가 너무 느릴 수도 있고, 다른 때에 상기 문제는 심장을 너무 빠르거나 불규칙하게 박동시킬 수 있다. 때때로, 박동 신호가 심장의 한 부분에서 다른 부분으로 전달되지 않으며 심장 박동이 느려지거나 멈출 수 있다. 또한 죽지는 않았지만 불량한 혈류를 갖는 심근 영역이 자극반응성일 수 있다. 이는 심실 심계항진 또는 심실 세동과 같은 심장 리듬 문제를 야기한다. 이는 심장이 펌핑을 완전히 멈추면 심장정지에 이르게 할 수 있다.
"심막"은 심장을 둘러싸는 낭 또는 막이다. "심낭염" 또는 상기 막의 염증은 심장마비의 결과로서 발생할 수 있으며 발열, 심낭 유출, 폐(늑막)를 덮고 있는 막의 염증, 늑막 유출 및 관절 통증을 생성시킬 수 있다. 심장마비 후 다른 합병증은 승모판의 기능불량, 심장근육의 파열, 심실벽의 팽창(심실 동맥류), 혈병, 및 낮은 혈압을 포함할 수 있다.
"심근병증"이란 용어는 심실의 근육벽의 구조 및 기능의 점진적인 손상을 지칭한다. 심근병증의 주요 유형은 확장성, 비대성 및 제한성이다. 심근병증은 종종 심부전의 증상들을 야기하며 종종 흉통, 졸도 및 급사를 또한 야기할 수도 있다.
"승모판 폐쇄부전", "승모 폐쇄부전", "승모 부전" 또는 "승모 기능부전"이란 용어들은 심장의 승모판이 엄격하지 닫히지 않아 심장에서 혈액이 역류하게 하는 상황을 지칭한다. 그 결과, 혈액은 심장을 통해 또는 신체의 나머지로 효율적으로 이동할 수 없어, 피로 또는 숨가뿜이 발생한다.
"수면무호흡증"이란 용어는 가장 흔한 수면장애 호흡 장애이다. 상기는 기류의 간헐적인, 주기적인 감소 또는 전적인 중단을 특징으로 하는 상태이며, 상기도의 폐쇄를 수반할 수도, 수반하지 않을 수도 있다. 3가지 유형의 수면무호흡증이 존재한다: 폐쇄성 수면무호흡증, 가장 흔한 형태인 중추 수면무호흡증 및 혼합 수면무호흡증.
"중추 수면무호흡증(CSA)"은 기도의 물리적 봉쇄라기보다는 뇌의 정상적인 호흡 신호의 기능부전에 의해 야기된다. 호흡 노력의 결여는 혈중 이산화 탄소의 증가를 유도하여, 환자를 깨울 수 있다. CSA는 일반적인 집단에서 드물지만, 수축기 심부전 환자에서 비교적 통상적으로 발생한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대사 증후군", "인슐린 내성 증후군" 또는 "증후군 X"란 용어는 종종 우연히 단독보다는 함께 발생하고 2형 당뇨병 및 심혈관 질병의 발생을 함께 촉진하는 대사 상태(복부 비만, 상승된 공복혈당, "이상지질혈증"(즉 상승된 지질 수준) 및 상승된 혈압(HBP))의 그룹 또는 집락화를 지칭한다. 대사 증후군은 증가된 트리글리세라이드, 감소된 고-밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-콜레스테롤) 및 일부의 경우 보통으로 상승된 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-콜레스테롤) 수준의 특정한 지질 프로파일뿐만 아니라 성분 위험 인자들의 압박으로 인한 "죽상동맥경화성 질병"의 가속화된 진행을 특징으로 한다. 다수 유형의 이상지질혈증이 존재한다: "고콜레스테롤혈증"은 콜레스테롤의 상승된 수준을 지칭한다. 가족성 고콜레스테롤혈증은 염색체 19상의 결함(19p13.1-13.3)에 기인한 특정한 형태의 고콜레스테롤혈증이다. "고글리세라이드혈증"은 글리세라이드의 상승된 수준을 지칭한다(예를 들어 "고트리글리세라이드혈증"은 상승된 수준의 트리글리세라이드를 수반한다).
"고지단백질혈증"은 지단백질의 상승된 수준(달리 명시되지 않는 한 대개는 LDL)을 지칭한다.
"지방증"이란 용어는 세포내 지질의 이상 체류를 지칭한다. 상기는 대개 트리글리세라이드의 정상적인 합성 및 제거 과정의 장애를 반영한다. 과잉의 지방이 세포의 세포질을 대체하는 소낭에 축적된다. 심한 경우에 상기 세포는 파열할 수도 있다. 대개 지방증은 간에서 관찰되는데, 상기 간은 지방 대사와 주로 관련된 기관이기 때문이다. 상기는 또한 심장, 신장 및 근육 조직에서 관찰될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "말초 혈관 질병(PVD)"(또한 통상적으로 "말초 동맥 질병(PAD)" 또는 "말초 동맥 폐쇄성 질병(PAOD)"이라 지칭된다)은 관상동맥, 대동맥궁 맥관구조, 또는 뇌내가 아닌 큰 동맥들의 폐쇄를 지칭한다. PVD는 죽상동맥경화증, 협착증을 유도하는 염증 과정, 색전증, 혈전 형성 또는 다른 유형의 폐쇄로부터 발생할 수 있다. 상기는 급성 또는 만성 "허혈증(혈액 공급의 부족)"을 야기한다. 종종 PVD는 하지에서 발견되는 죽상동맥경화성 봉쇄를 지칭하는데 사용되는 용어이다. PVD는 또한 동맥의 에피소드성 좁아짐(예를 들어 "레이나우드 현상") 또는 그의 확장(홍색사지통증)으로부터 발생하는 미세혈관 질병, 즉 혈관 경련으로서 분류되는 질병의 부분집합을 포함한다. 말초 동맥 질병은 폐쇄성 혈전성 맥관염, 말초 동맥 폐쇄성 질병, 레이나우드병, 및 레이나우드 증후군을 포함한다. 통상적인 증상은 수족 냉증, 간헐적 파행, 하지 통증 및 중증 하지 허혈(하지 궤양 및 괴사)이다. 말초 동맥 질병의 진단 및 치료 지침은 문헌[Eur. J. Vasco Endovasc. Surg, 2007, 33(1), Sl]에서 발견될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "협착증"이란 용어는 혈관 또는 다른 관상 기관 또는 구조의 비정상적인 좁아짐을 지칭한다. 상기를 또한 때때로 "협착"(요도 협착에서와 같이)이라 칭한다. "축착증"이란 용어는 동의어이나, 오직 대동맥축착증과 관련하여 통상적으로 사용된다. "재협착증"이란 용어는 시술 후 협착증의 재발을 지칭한다.
"혈전증"이란 용어는 혈관 내부에 혈병("혈전")의 형성을 지칭하며, 순환계를 통한 혈액의 흐름을 차단한다. 혈관이 손상되면, 신체는 혈소판(전구) 및 피브린을 사용하여 혈병을 형성시켜 혈액 손실을 막는다. 한편으로, 혈관이 손상되지 않은 경우에 조차, 적합한 조건이 존재한다면 신체에 혈병이 형성될 수도 있다. 상기 응고가 너무 심하고 상기 혈병이 떨어져 나가는 경우, 이동하는 혈병은 이제 "색전"으로서 공지된다. "혈전색전증"이란 용어는 혈전증 및 그의 주요 합병증인 "색전증"의 조합을 지칭한다. 혈전이 동맥 관강 표면적의 75%를 넘게 차지하는 경우, 조직으로 공급되는 혈류는, 감소된 산소(저산소증) 및 젖산과 같은 대사 산물의 축적("통풍")으로 인한 증상들을 야기하기에 충분히 감소된다. 90%를 초과하는 폐쇄는 무산소증, 산소의 완전한 결핍 및 세포사의 한 양식인 "경색"을 생성시킬 수 있다.
"색전증"(다발성 색전증)은 동맥 단의 좁은 모세혈관 내로의 색전(그의 기원으로부터 훨씬 먼 부위의 동맥 모세혈관단을 막을 수 있는 탈착된 혈관내 덩어리)의 투숙 사건으로, 신체의 원위 부분의 봉쇄(혈관 폐쇄)를 일으킨다. 이를 기원 부위를 차단하는 혈전과 혼동하지 않아야 한다. 상기 색전을 형성하는 물질은 다수의 상이한 기원을 가질 수 있다: 상기 물질이 혈액인 경우 상기 "색전"은 "혈전"을 지칭하며; 상기 고체 물질은 지방, 세균 잔존물, 감염된 조직 등을 또한 포함할 수 있다.
"허혈"은 조직으로의 혈액 공급의 제한으로, 세포 대사(조직이 살아있게 하는)에 필요한 산소 및 글루코스의 부족을 야기한다. 허혈은 일반적으로 혈관에 대한 문제(조직에 대한 손상 또는 상기 조직의 기능장애를 생성시킨다)에 의해 야기된다. 상기는 또한 때때로 울혈(예를 들어 혈관수축, 혈전증 또는 색전증)로부터 발생하는 신체의 주어진 부분의 국소 빈혈을 의미한다. 상기 "허혈"이 심장근육(또는 "심근")에서 발생하는 경우, 상기 허혈을 심근 허혈이라 칭한다. 다른 유형의 허혈은 예를 들어 대뇌허혈, 중증 하지 허혈 등이다.
"재관류"는 혈액 공급이 일정 기간의 허혈 후 조직으로 반송될 때 발생한다. 조직으로의 순환의 복원시, 염증 및 산화적 스트레스 과정이 발생할 수 있다. 이러한 일련의 사건의 일례는 기관 이식과 관련된 허혈-재관류이다.
"재관류 손상"은 혈액 공급이 일정 기간의 허혈 후 조직으로 반송되고 정상적인 기능의 복원보다는 오히려 염증 및 산화적 손상이 이어질 때 야기되는 조직 손상이다. 허혈 조직의 재관류는 종종 미세혈관 손상, 특히 상기 조직을 통한 확산의 증가 및 체액 침투를 유도하는 모세관 및 소동맥의 증가된 침투성으로 인한 상기 손상과 관련된다. 상기 활성화된 내피세포는 재관류에 따라 보다 많은 반응성 산소 종, 그러나 보다 적은 NO를 생성시키며, 염증 반응의 불균형을 생성시킨다. 새로 반송된 혈류에 의해 상기 영역으로 운반된 백혈구는 조직 손상에 응답하여 염증 인자 및 유리 라디칼의 숙주를 방출한다. 상기 복원된 혈류는 상기와 함께 세포 단백질, DNA 및 원형질막을 손상시키는 산소를 가져온다. 이러한 허혈-재관류 과정은 또한 만성적인 상처(예를 들어 욕창 또는 당뇨성 궤양)의 형성 및 치유 실패에 원인인 것으로 생각된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "혈관병증"이란 용어는 혈관(동맥, 정맥 및 모세혈관)의 질병에 대한 일반적인 용어이다. 가장 통상적이고 가장 만연한 혈관병증은 만성 당뇨병의 통상적인 합병증인 "당뇨성 혈관병증"이다. 또 다른 통상적인 유형의 혈관병증은 "대뇌 아밀로이드 혈관병증"(CAA)(또한 콩고레드 친화성 혈관병증으로서 공지됨)이며, 여기에서 아밀로이드 침착물이 중추 신경계의 혈관벽에 형성된다. 콩고레드 친화성이란 용어는 아밀로이드의 이상 응집의 존재가 콩고 레드라 칭하는 특수 염료의 적용 후 뇌 조직의 현미경 검사에 의해 입증될 수 있기 때문에 사용된다. 상기 아밀로이드 물질은 뇌에서 유일하게 발견되며 이와 같이 상기 질병은 다른 형태의 아밀로이드증과 관련되지 않는다.
"뇌졸중", 또는 뇌혈관 발작(CVA)은 뇌로의 혈액 공급의 장애로 인한 뇌 기능(들)의 급속한 상실이다. 이는 봉쇄(혈전증, 동맥 색전증, 지방 축적 또는 경련) 또는 출혈(혈액의 누출)에 의해 야기된 "허혈"(조직으로의 불충분한 산소 및 글루코스 공급을 생성시키는 혈류의 결여)에 기인할 수 있다. 결과적으로, 상기 뇌의 병든 영역은 기능할 수 없으며, 이는 신체 한쪽의 하나 이상의 사지를 움직일 수 없게 하거나, 언어를 이해하거나 구사할 수 없게 하거나, 또는 한쪽 시야를 볼 수 없게 할 수 있다. 뇌졸중의 위험 인자는 고령, 고혈압, 선행 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA), 당뇨병, 고 콜레스테롤, 흡연 및 심방세동을 포함한다. 높은 혈압이 뇌졸중의 가장 중요한 변경 가능한 위험 인자이다. "허혈성 뇌졸중"은 때때로 병원에서 혈전용해술(또한 "혈전 용해제"로서 공지됨)로 치료되며, 일부 출혈성 뇌졸중은 신경외과술이 이롭다. 재발의 예방은 항혈소판 약물, 예를 들어 아스피린 및 디피리다몰의 투여, 고혈압의 조절 및 감소, 및 스타틴류의 사용을 수반할 수 있다. 선택된 환자는 경동맥 내막절제술 및 항응고제의 사용이 이로울 수 있다.
"혈관성 치매"는 노인에서 두 번째로 가장 흔한 치매의 원인이다. 상기는 남성에서 더 흔하며 대개 70세 후에 시작된다. 상기는 혈관 위험 인자(예를 들어 고혈압, 당뇨병, 고지질혈증, 흡연)를 갖는 사람들 및 다수의 뇌졸중이 있었던 사람들에서 더 자주 발생한다. 많은 사람들이 혈관성 치매와 알쯔하이머병을 모두 갖는다. 혈관성 치매는 전형적으로 다발성 소뇌 경색(또는 때때로 출혈)이 뇌 기능을 손상시키기에 충분한 신경 또는 축삭 상실을 야기할 때 발생한다. 혈관성 치매는 하기의 유형들을 포함한다: 다발성 열공 경색증(여기에서 소 혈관이 침범되며 경색은 반구 백질 및 회백질내 심부에서 발생한다); 다발-경색 치매(여기에서 중간 크기 혈관이 침범된다); 전략적 단일-경색 치매(여기에서 단일 경색은 뇌의 결정적 영역, 예를 들어 각회 또는 시상에서 발생한다); 빈스방거 치매 또는 피질하 동맥경화성 뇌증(여기에서 소-혈관 치매는 중증의, 불량하게 억제된 고혈압 및 전신 혈관 질병과 관련되며 확산된 교증과 함께 축삭 및 미엘린의 확산성이고 불규칙한 손실, 경색으로 인한 조직사, 또는 뇌의 백질에의 혈액 공급의 상실을 야기한다).
"신경교종"이란 용어는 뇌 또는 척수에서 시작하는 종양의 한 유형을 지칭한다. 상기는 신경교 세포에서 발생하기 때문에 신경교종이라 칭한다. 신경교종의 가장 통상적인 부위는 뇌이다. 신경교종은 모든 뇌 및 중추 신경계 종양의 약 30% 이하 및 모든 악성 뇌 종양의 80%를 구성한다.
미국 정신과 협회의 정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼, 4번째 판(DSM-IV)에 따르면, "성기능장애"란 용어는 "성적 욕망의 혼란 및 성반응 주기와 관련된 정신신경학적 변화를 특징으로 하는" 일련의 상태를 포함하며; 이러한 유형의 문제는 통상적이지만, 성기능장애는 오직 상기 문제가 환자에게 걱정을 일으킬 때 존재하는 것으로 간주된다. 성기능장애는 기원이 신체적이거나 심리적일 수 있다. 상기는 사실상 일반적으로 호르몬성인 1차 상태로서 존재할 수 있지만, 가장 흔하게는 다른 의학적 상태 또는 상기 상태의 약물 요법에 부차적이다. 모든 유형의 성기능장애를 일생의, 후천적인, 상황적인 또는 일반화된(또는 이들의 조합) 것으로서 추가로 분류할 수 있다.
DSM-IV-TR은 "여성 성기능장애"의 5개의 주요 범주를 명시한다: 성적 욕망/관심 장애; "성적 흥분 장애(생식기, 주관적 및 복합된)"; 극치감 장애; 성교통 및 질경; 및 지속적인 성적 흥분 장애.
"여성 성적 흥분 감소장애(FSAD)"는 충분한 수준의 성적 흥분을 획득하거나 유지하지 못하여 개인적인 고민을 야기하는 지속적이거나 재발성인 장애로서 정의된다. FSAD는 주관적인 흥분감의 결여(즉 주관적인 성적 흥분 장애) 및 신체적인 반응, 예를 들어 윤활 및 팽창의 결여(즉 생식기/신체적 성적 흥분 장애)를 모두 포함한다. FSAD는 엄격하게는 기원이 심리학적일 수 있지만, 일반적으로는 의학적 또는 생리학적 인자에 의해 야기되거나 악화된다. 에스트로겐 결핍증은 FSAD와 관련된 가장 통상적인 생리학적 상태이며, 비뇨생식기 위축 및 질 윤활의 감소를 유도한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "발기 부전(ED)"은 성행위 중 음경의 발기를 나타내지 못하거나 유지하지 못함을 특징으로 하는 남성 성기능장애이다. 음경 발기는 음경내 해면체 중에 진입하여 유지되는 혈액의 수압 효과이다. 상기 과정은 종종, 뇌에서 음경의 신경으로 신호가 전달될 때 성적 흥분의 결과로서 시작된다. 발기 부전은 발기가 일어나기 어려울 때를 가리킨다. 가장 중요한 유기적 원인은 심혈관 질병 및 당뇨병, 신경학적 문제(예를 들어 전립선 절제술로부터의 외상), 호르몬 불충분(생식선 기능저하증) 및 약물 부작용이다.
따라서, 하나의 실시태양에서, sGC의 자극제인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 순환과 관련된 하기 유형의 심장, 폐, 말초, 간, 신장 또는 뇌혈관/내피 장애, 상태 및 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다:
·높은 혈압 및 감소된 관상동맥 혈류와 관련된 장애; 증가된 급성 및 만성 관상동맥 혈압; 동맥성 고혈압; 심장 및 신장 합병증으로부터 생성되는 혈관 장애; 심장병, 뇌졸중, 대뇌 허혈 또는 신부전으로부터 발생하는 혈관 장애; 저항성 고혈압; 당뇨성 고혈압; 본태성 고혈압; 2차 고혈압; 임신성 고혈압; 전-자간증 (pre-eclampsia); 문맥성 고혈압; 심근 경색;
·심부전, HFPEF, HFREF; 급성 및 만성 HF; 보다 특수한 형태의 HF; 급성 대상부전 HF, 우심실 부전, 좌심실 부전, 총체적인 HF, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결함, 판막 결함이 있는 HF, 승모판 협착증, 승모판 기능부전, 대동맥판 협착증, 대동맥판 기능부전, 삼첨판 협착증, 삼첨판 기능부전, 폐판막 협착증, 폐판막 기능부전, 복합 판막 결함; 당뇨성 심부전; 알콜성 심근병증 또는 저장성 심근병증; 이완성 HF, 수축성 HF; 기존 만성 HF의 급성기(악화 HF); 이완성 또는 수축성 기능장애; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 예압의 감소; 심장 비대; 심부전/심신 증후군; 문맥성 고혈압; 내피 기능장애 또는 손상; 심방 및 심실 리듬의 장애 및 전도장애: I-III도의 심방심실 차단(ABV I-III), 심실위 빠른부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실 빠른부정맥, 염전성 심실빈맥 심계항진, 심방 및 심실 기외수축, AV-접합 기외수축, 동기능부전 증후군, 실신, AV-결절 재진입 심계항진; 울프-파킨슨-화이트 증후군 또는 급성 관상동맥 증후군; 박서 심근병증; 조기 심실 수축; 심근병증; 암-유발된 심근병증;
·혈전색전 장애 및 허혈; 심근 허혈; 경색; 심근 경색; 심장마비; 심근 기능부전; 내피성 기능장애; 뇌졸중; 일과성 허혈마비(TIA); 폐쇄성 혈전혈관염; 안정성 또는 불안정성 협심증; 관상동맥 경련 또는 말초 동맥의 경련; 변이형 안기나; 프린츠메탈 안기나; 심장 비대; 전-자간증 (pre-eclampsia); 혈전성 장애; 허혈-재관류 손상; 기관 이식과 관련된 허혈-재관류; 폐 이식 (lung transplantation), 폐 이식 (pulmonary transplantation), 심장 이식, 정맥 이식편 부전과 관련된 허혈-재관류; 외상 환자에서 혈액 대체제 보존;
·말초 혈관 질병; 말초 동맥 질병; 말초 폐쇄성 동맥 질병; 긴장항진; 레이나우드 증후군 또는 현상(1차성 및 2차성); 레이나우드병; 중증 하지 허혈; 말초 색전증; 간헐적 파행; 혈관-폐쇄 위기 (crisis); 근육 실조증, 뒤시엔느 근육 실조증, 벡커 근육 실조증; 미세혈관 이상; 혈관 누출 또는 침투성의 조절; 허리 척추관 협착증; 폐쇄 혈전성 혈관염; 혈전성 혈관염; 말초 관류 장애; 동맥 및 정맥 혈전증; 미세알부민뇨증; 말초 및 자율 신경병증; 당뇨성 미세혈관병증;
·부종; 심부전으로 인한 신장 부종;
·알쯔하이머병; 파킨슨병; 혈관성 치매; 혈관성 인식 장애; 대뇌 혈관 경련; 선천성 근무력 증후군; 지주막하 출혈; 외상성 뇌 손상; 경도 인지 장애, 연령-관련된 학습 및 기억 장애, 연령-관련된 기억상실, 혈관성 치매, 두부 손상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 치매, 외상후 두부 손상, 일반적인 집중력 장애 및 학습 및 기억력 문제가 있는 아동에서의 집중력 장애에서 발생하는 것들과 같은 인지 장애 후 학습 또는 기억 수행 능력의 개선, 지각 개선, 집중력 개선; 루이소체 치매; 픽 증후군을 포함한 전두엽 퇴행을 갖는 치매; 진행성 핵 마비; 피질기저부 퇴행을 갖는 치매; 근위축성 측삭 경화증(ALS); 헌팅톤병; 탈수초; 다발성 경화증; 시상 퇴행; 크로이츠펠트-제이콥 치매; HIV-치매; 코르사코프 정신병 또는 치매를 갖는 정신분열증; 다계통 위축 및 기타 형태의 파킨슨 플러스; 운동 장애; 신경보호; 불안증, 긴장 및 우울증 또는 외상후 스트레스 장애(PTSD); 양극 장애; 정신분열증; CNS-관련 성기능장애 및 수면 장애; 병적인 식사 장애 및 고급 음식 및 중독성 약물의 사용; 대뇌 관류 조절; 편두통; 대뇌 경색(뇌졸중) 결과의 예방 및 조절(control); 뇌졸중, 뇌 허혈 및 두부 손상 결과의 예방 및 조절;
·쇼크; 심장성 쇼크; 패혈증; 패혈성 쇼크; 과민성 쇼크; 동맥류; 백혈구 활성화의 조절; 혈소판 응집의 억제 또는 조절; 다발성 장기 기능장애 증후군(MODS); 다발성 장기부전(MOF);
·폐/호흡 상태: 폐 고혈압(PH); 폐동맥 고혈압(PAH), 및 관련된 폐 혈관 재형성; 우측 심장 비대 및 국소화된 혈전증 형태의 혈관 재형성; 폐 긴장항진; 1차 폐 고혈압; 2차 폐 고혈압; 가족성 폐 고혈압; 산발성 폐 고혈압; 전-모세혈관 (pre-capillary) 폐 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 다른 형태의 PH; 좌심실 질병과 관련된 PH, HIV, SCD, 혈전색전증(CTEPH), 유육종증, COPD, 폐 섬유증, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 급성 폐 손상, 알파-1-항트립신 결핍(AATD), 폐기종, 흡연-유도된 폐기종 및 낭성 섬유증(CF); 혈전성 폐 동맥병증; 얼기형성 폐 동맥병증; 낭성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡곤란 증후군; 폐 섬유증, 폐 이식; 천식 질병;
·하기와 관련된 폐 고혈압: 좌심실 기능장애, 저산소증, WHO 그룹 I, II, III, IV 및 V 고혈압, 승모판 질병, 수축성 심낭염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격섬유증, 폐 섬유증, 폐 정맥 환류 이상, 폐 정맥폐쇄 질병, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질병, 선천성 심장병, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질병, 수면 장애 호흡, 수면무호흡증, 폐포 저환기 장애, 고 고도에의 만성적인 노출, 신생아 폐 질병, 폐포-모세혈관 이형성증, 낫세포 질병, 기타 응고 장애, 만성 혈전색전증, 폐 색전증; 종양, 기생충 또는 외래 물질로 인한 폐 색전증; 결합조직 질병, 루푸스, 루푸스 신염, 주혈흡충증, 유육종증, 만성 폐쇄성 폐 질병, 천식, 폐기종, 만성 기관지염, 폐 모세혈관 혈관종증, 조직구증 X, 림프관종증, 압박된 폐 혈관; 샘병증, 종양 또는 섬유성 종격동염으로 인한 압박된 폐 혈관;
·동맥경화성 질병 또는 상태: 죽상동맥경화증; 내피 손상, 혈소판 및 단핵세포 유착 및 응집, 평활근 증식 또는 이동과 관련된 죽상동맥경화증; 재협착증; 혈전용해 요법, 경피경관 혈관성형술(PTA), 평관 관상동맥 혈관성형술(PTCA), 심장 이식, 우회술 또는 염증 과정 후 발생한 재협착증;
·미세혈관 및 거대혈관 손상(혈관염); 증가된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 DLD; 증가된 농도의 플라스미노겐 활성화 억제제 1(PA-1);
·대사 증후군; 대사성 질병 또는 대사 증후군과 관련된 질병: 비만증; 과도한 피하 지방; 과도한 지방과다; 당뇨병; 높은 혈압; 지질 관련 장애, 고지질혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 감소된 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-콜레스테롤), 보통으로 상승된 저-밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-콜레스테롤) 수준, 고트리글리세라이드혈증, 고글리세라이드혈증, 저지단백질혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질병, 간염; 전-자간증; 다낭성 신장 질병 진행; 간 지방증 또는 간에서의 이상 지질 축적; 심장, 신장 또는 근육의 지방증; 알파베타지단백질혈증; 시토스테롤혈증; 황색종증; 탕헤르병; 고암모니아혈증 및 관련 질병; 간 뇌증; 기타 독성 뇌증; 라이 증후군;
·성적, 부인과 및 비뇨기과 장애의 상태: 발기부전; 발기불능; 조기 사정; 여성 성기능장애; 여성 성적 흥분 감소장애; 저활동성 성적 흥분 장애; 질 위축; 성교통; 위축성 질염; 양성 전립선 비대(BPH), 전립선 비대증, 전립선 확대; 방광 출구 폐쇄; 방광 통증 증후군(BPS); 간질성 방광염(IC); 과민성 방광; 신경인성 방광 및 요실금; 당뇨성 신장병증; 1차 및 2차 생리통; 하부요로 증후군(LUTS); 자궁내막증; 골반 통증; 남성 및 여성 비뇨생식계 기관의 양성 및 악성 질병;
·만성 신장병; 급성 및 만성 신장 기능부전; 급성 및 만성 신부전; 루푸스 신염; 근원적인 또는 관련된 신장병; 저관류증, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 요세관간질 질병, 신장병증 질병, 원발성 및 선천성 신장병, 신염; 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배출을 특징으로 하는 질병; 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 증가된 혈중 농도를 특징으로 하는 질병; 신장 효소의 변경된 활성을 특징으로 하는 질병, 글루타밀 신세타제의 변경된 활성을 특징으로 하는 질병; 변경된 뇨 삼투성 또는 뇨 부피를 특징으로 하는 질병; 증가된 미세알부민뇨증을 특징으로 하는 질병, 거대알부민뇨증을 특징으로 하는 질병; 사구체 및 소동맥의 병변을 특징으로 하는 질병, 관 확장, 고인산염혈증 및/또는 투석 필요성; 신장 기능부전의 후유증; 신장-기능부전 관련 폐 부종; HF와 관련된 신장-기능부전; 요독증 또는 빈혈과 관련된 신장 기능부전; 전해질 장애(헤르칼륨혈증, 저나트륨혈증); 뼈 및 탄수화물 대사의 장애;
·눈병 또는 장애, 예를 들어 녹내장, 망막병증 및 당뇨성 망막병증.
"염증"이란 용어는 유해 자극, 예를 들어 병원체, 손상된 세포 또는 자극인자에 대한 혈관 조직의 복잡한 생물학적 반응을 지칭한다. 급성 염증의 표준적인 징후는 통증, 발열, 적열상태, 팽창, 및 기능상실이다. 염증은 상기 유해한 자극을 제거하고 치유 과정을 개시하기 위한 유기체에 의한 보호 시도이다. 염증과 감염은 종종 상관있는 듯하지만(상기 염증은 종종 상기 감염의 결과이다), 동의어는 아니다. 염증은 또한 감염의 부재하에서 발생할 수 있지만, 상기와 같은 유형의 염증은 대개 부적응적이다(죽상동맥경화증에서와 같이). 염증은 자동반복 반응이며, 따라서 각 병원체에 특이적인 획득 면역에 비해, 선천적 면역의 기전으로서 간주된다. 염증의 부재하에서 조직의 진행성 파괴는 유기체의 생존을 떨어뜨린다. 다른 한편으로, 만성 염증은 건초열, 치주염, 죽상동맥경화증, 류머티스성 관절염, 및 심지어 암(예를 들어 담낭암종)과 같은 질병의 주체에 이를 수 있다. 그 이유는 염증이 통상적으로 신체에 의해 긴밀히 조절되기 때문이다. 염증은 급성 또는 만성으로서 분류될 수 있다. "급성 염증"은 유해 자극에 대한 신체의 초기 반응이며 혈장 및 백혈구(특히 과립구)의 혈액에서부터 손상된 조직으로의 증가된 이동에 의해 성취된다. 생화학적 사건들의 캐스케이드는 상기 손상된 조직내의 국소 혈관계, 면역계, 및 다양한 세포와 관련하여, 상기 염증 반응을 전파하고 성숙시킨다. 연장된 염증("만성 염증"으로서 공지됨)은 염증 부위에서 존재하는 세포 유형의 점진적인 이동을 유도하며 상기 염증 과정으로부터 상기 조직의 동시적인 파괴와 치유를 특징으로 한다.
따라서, 또 다른 실시태양에서, sGC의 자극제인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 염증 또는 염증 과정을 수반할 수 있는 하기 유형의 심장, 폐, 말초, 간, 신장, 소화 또는 중추 신경계 장애, 상태 및 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다:
·심장 근육 염증(심근염); 만성 심근염; 급성 심근염; 바이러스성 심근염;
·혈관염; 췌장염; 치주염; 류머티스성 질병;
·신장의 염증 질병; 면역학적 신장병; 신장 이식 거부, 면역 복합체-유발된 신장병, 독소에 의해 유발된 신장병증, 조영제-유발된 신장병증; 당뇨성 및 비-당뇨성 신장병증, 신우신염, 신장낭종, 신장 경화증, 고혈압성 신장경화증 및 신증후군;
·만성 간질성 염증. 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염(UC);
·염증성 피부병;
·눈의 염증 질환, 안검염, 안구 건조증, 및 쇼그렌 증후군; 눈 섬유증.
"상처 치유"란 용어는 피부(또는 또 다른 기관 또는 조직)가 손상 후 스스로 복원되는 복잡한 과정을 지칭한다. 예를 들어, 정상적인 피부에서, 표피(최외부층) 및 진피(내부 또는 심부층)는 정상상태 평형으로 존재하며, 외부 환경에 대해 보호 장벽을 형성한다. 일단 상기 보호 장벽이 파괴되면, 상처 치유의 통상적인(생리학적) 과정은 즉각적으로 시동이 걸린다. 표준적인 상처 치유 모델은 3개 또는 4개의 연속적이지만 중복적인 단계로 나뉜다: (1) 지혈(일부 저자들에 의해서는 하나의 단계로 간주되지 않는다), (2) 염증, (3) 증식 및 (4) 재형성. 피부 손상시, 일련의 복잡한 생화학적 사건들이 상기 손상을 복원하기 위해서 밀접하게 편성된 캐스케이드로 발생한다. 상기 손상 후 처음 수분내에, 혈소판이 상기 손상 부위에 부착하고, 활성화되고, 응집(함께 결합)된 다음, 응고 캐스케이드가 활성화되어 가교결합된 피브린 단백질의 망 중에 응집된 혈소판의 덩어리를 형성한다. 상기 덩어리는 활동성 출혈을 멈춘다("지혈"). 상기 염증 단계 동안, 세균 및 세포 찌꺼기가 자가포식되고 백혈구에 의해 상기 상처로부터 제거된다. 혈소판-유래된 성장인자(상기 혈소판의 알파 과립 중에 저장됨)가 상기 상처로부터 방출되어 증식 단계 동안 세포의 이동 및 분열을 일으킨다. 상기 증식 단계는 혈관형성, 콜라겐 침착, 과립화 조직 형성, 상피화, 및 상처 수축을 특징으로 한다. "혈관형성"에서, 혈관 내피세포가 새로운 혈관을 형성한다. "섬유조직 형성" 및 과립화 조직 형성에서, 섬유아세포가 성장하고, 콜라겐 및 피브로넥틴 분비에 의해 새로운, 잠정적인 세포외 기질(ECM)을 형성한다. 동시에, 표피의 "재-상피화"가 발생하며, 여기에서 상피 세포가 증식하고 상처면 정상에 '기어올라', 새로운 조직의 덮개를 제공한다. 상처 수축 동안, 섬유아세포는 상기 상처 테두리를 조이고 평활근 세포에서의 기전을 닮은 기전을 사용하여 수축함으로써 상기 상처의 크기를 감소시킨다. 상기 세포의 역할이 완벽에 가까울 때, 불필요한 세포는 세포사멸을 겪는다. 성숙화 및 재형성 중에 콜라겐이 재형성되고 긴장선을 따라 재정렬되고, 더 이상 필요하지 않은 세포는 세포사멸에 의해 제거된다. 그러나, 상기 과정은 복잡할 뿐만 아니라 무너지기 쉬우며, 중단 또는 실패에 민감하여 치유되지 않는 만성 상처의 형성을 이끈다(일례는 당뇨성 상처 또는 궤양, 및 특히 당뇨성 발 궤양을 포함한다). 치유되지 않는 만성 상처에 기여하는 인자는 당뇨병, 정맥 또는 동맥 질병, 감염, 및 고령의 대사 결함이다.
"골 치유" 또는 "골절 치유"란 용어는 신체가 뼈 골절의 회복을 촉진하는 증식성 생리학적 과정을 지칭한다. 골절 치유의 과정에서, 회복의 여러 단계가 골절 및 탈구 주변 영역의 증식 및 보호를 촉진한다. 상기 과정의 길이는 손상의 정도에 따라 다르며, 2 내지 3주의 통상적인 여유가 맨 위쪽 신체 골절의 수선에 제공되고; 보다 아래쪽 신체 손상의 경우 대체로 4주 이상이 제공된다. 상기 치유 과정은 주로 "골막"(뼈를 덮고 있는 결합조직막)에 의해 결정된다. 상기 골막은 뼈의 치유에 필수적인 "연골모세포" 및 조골세포로 발달하는 전구 세포의 하나의 공급원이다. 골수(존재하는 경우), 골내막, 소혈관 및 섬유아세포가 전구 세포의 다른 공급원들이다.
따라서, 또 다른 실시태양에서, sGC의 자극제인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상처 또는 골 치유 과정의 자극이 바람직할 수 있는 하기 유형의 질병, 장애 또는 상태의 치료에 유용하다:
·당뇨병에서 상처 또는 궤양 치유; 미세혈관 관류 개선; 손상에 이은 또는 수술전후 가료에서 염증 반응을 중화시키기 위한 미세혈관 관류 개선; 치열; 당뇨성 궤양; 당뇨성 발 궤양); 골 치유; 파골성 골 재흡수 및 재형성; 및 새로운 골 형성.
"결합 조직"(CT)이란 용어는 신체의 상이한 유형의 조직 및 기관을 지지하거나, 연결하거나, 또는 분리하는 일종의 동물 조직을 지칭한다. 상기는 4개의 일반적인 동물 조직의 부류 중 하나이며, 다른 것들은 상피, 근육 및 신경 조직이다. 결합 조직은 중추 신경계를 포함하여 어디에서나 발견된다. 상기는 다른 조직들 사이에 위치한다. 모든 CT는 3개의 주성분, 기초 물질, 섬유 및 세포를 가지며, 이들 성분은 모두 체액 중에 잠겨있다.
"결합조직 장애 또는 상태"란 용어는 신체의 하나 이상의 부분 중 결합 조직의 이상을 수반하는 임의의 상태를 지칭한다. 몇몇 장애는 조직에 대한 염증 및 전신 손상을 생성시키는 면역계의 과다활동(대개는 결합 조직에 의한 정상 조직(예를 들어 몇몇 기관의 정상 조직)의 대체에 의한)을 특징으로 한다. 다른 장애는 상기 결합조직 자체의 생화학적 이상 또는 구조 결함을 수반한다. 이들 장애 중 일부는 유전되며, 일부는 원인불명이다.
결합조직 질병이 자가면역 기원의 것일 때, 상기 질병을 "류머티스성 장애", "자가면역 류머티스성 장애" 또는 "자가면역 콜라겐-혈관 장애"로서 분류한다.
"자가면역 장애"에서, 신체에 의해 생성된 항체 또는 다른 세포는 상기 신체 자신의 조직을 공격한다. 다수의 자가면역 장애는 다양한 기관 중의 결합 조직을 침범한다. 자가면역 장애에서, 염증 및 면역 반응은 관절 주변 및 또한 생명중추 기관, 예를 들어 신장 또는 위장관의 기관들을 포함한 다른 조직에서 결합조직 손상을 생성시킬 수 있다. 심장을 둘러싸는 낭(심막), 폐를 덮고 있는 막(흉막), 종격(심장, 심장의 대혈관, 식도, 기관, 횡격막 신경, 심장 신경, 흉관, 흉선, 및 중심 가슴의 림프절을 함유하는, 느슨한 결합조직에 의해 둘러싸인, 흉곽 중 경계가 지어지는 구조들의 그룹) 및 심지어 뇌가 침범될 수도 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "섬유증"이란 용어는 신체의 몇몇 기관 또는 부분에서 결합조직 또는 섬유조직(흉터 조직, 콜라겐)의 축적을 지칭한다. 섬유증이 단일세포주로부터 발생하는 경우 이를 "섬유종"이라 칭한다. 섬유종은 상기 신체가 회복 및 손상된 세포를 대체하고자 할 때 발생하며, 따라서 반응성, 양성 또는 병적인 상태일 수 있다. 생리학적 섬유증은 흉터형성 과정과 유사하다. 문제의 조직이 반복적이고 연속적으로 손상될 때 병적인 상태가 발생한다. 손상의 단일 에피소드(심한 경우에조차)는 대개 섬유증을 일으키지 않는다. 손상이 반복적이거나 연속적인 경우(예를 들어 만성 간염에서 발생하는 바와 같이), 신체는 상기 손상을 회복시키고자 하지만, 상기 시도는 대신에 흉터 조직의 과도한 축적을 생성시킨다. 흉터 조직은 상기 흉터 조직이 수행할 수 없는 몇몇 기능을 수행하는 기관의 정규조직을 대체하기 시작하며; 이는 또한 혈류를 방해하고 다른 세포에 대한 혈액 공급을 제한할 수 있다. 그 결과, 이러한 다른 기능성 세포는 죽기 시작하고 보다 많은 흉터 조직이 형성된다. 상기가 간에서 발생하는 경우, 혈액을 장에서 간(간문맥)으로 운반하는 정맥의 혈압이 증가하여, "문맥 고혈압"으로서 공지된 상태를 발생시킨다.
"경화증"이란 용어는 대개 정상적인 기관 특이적 조직의, 결합조직에 의한 대체에 의한, 통상적으로 가요성일 수 있는 조직 또는 구조 또는 기관의 경화 또는 경직을 지칭한다.
다수 유형의 섬유증 또는 섬유화 질병, 예를 들어 비제한적으로 폐 섬유증(특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증), 간의 섬유증(또는 "간경변"), 심내막심근 섬유증, 진구성 심근경색, 심방 섬유증, 종격 섬유증, 골수섬유증(골수를 침범하는), 복막후 섬유증, 진행성 괴상섬유증(폐를 침범한다), 신원성 섬유증(피부를 침범하는), 크론병, 관절섬유증, 페이로니병(음경을 침범하는), 뒤피트랑 구축(손과 손가락을 침범하는), 일부 형태의 유착성 관절낭염(어깨를 침범하는)이 존재한다.
다수 유형의 경화증 또는 "경화성 질병", 예를 들어 비제한적으로 근위축성 측삭 경화증(ALS); 죽상동맥경화증; 국소성 분절성 사구체경화증 및 신증후군; 해마경화증(뇌를 침범하는); 경화성 태선(질 및 음경의 결합조직을 경화시키는 질병); 간 경화증(간경변); 다발성 경화증 또는 국소성 경화증(조정력을 침범하는 질병); 골경화증(골밀도가 현저하게 감소하는 질병); 귀경화증(귀를 침범하는 질병); 결절성 경화증(다발계를 침범하는 희귀 유전병); 원발성 경화성 담관염(담관의 경화); 원발성 측삭 경화증(수의근의 진행성 근육 약화); 및 켈로이드가 존재한다.
"피부경화증" 또는 "전신 경화증" 또는 "진행성 전신 피부경화증"이란 용어는 관절, 피부 및 내부 기관의 흉터형성뿐만 아니라 혈관 이상을 수반하는 상태이다. 전신 경화증은 때때로 제한된 형태, 예를 들어 때때로 단지 피부 또는 주로 피부의 단지 일정 부분만을 침범하는 형태 또는 CREST 증후군(여기에서 몸통이 아니고 피부의 말초 영역이 관련된다)으로서 발생할 수 있다. 전신 경화증의 통상적인 초기 증상은 손가락 끝의 팽창, 이어서 비후화 및 조임이다. 손가락이 갑자기 일시적으로 매우 창백해지고 따끔거리거나, 또는 감각을 잃게 되거나, 고통스럽게 되거나 둘 다인 "레이나우드 현상"이 통상적이다.
"다발성근염"이란 용어는 근육 염증을 지칭한다. "피부근염"이란 용어는 피부 염증을 동반하는 근육 염증을 지칭한다. "다발성연골염"이란 용어는 연골 염증을 지칭한다.
"호산성 근막염"이란 용어는 호산성 면역세포가 방출되고 피부 바로 아래, 근육의 상부 및 근육 사이의 질긴 섬유 조직층인 "근막"의 경화와 염증이 생성되는 희귀 장애를 지칭한다. 상기 근막은 팔다리에서 고통스럽게 충혈되고 팽창하며 점차적으로 경화된다. 상기 팔다리의 피부가 점차적으로 경화됨에 따라, 움직이기 어려워진다. 결국 팔다리가 이상한 위치로 고정된다. 때때로, 팔이 관련된 경우 사람에게서 손목터널 증후군이 나타날 수도 있다.
또 다른 실시태양에서, sGC의 자극제인 화학식 I 또는 화학식 I'의 sGC 자극제 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 치료되고/되거나 예방될 수 있는 장애의 특정한 질병은 비제한적으로 하기 유형의 염증, 자가면역 또는 섬유증(즉 섬유성 질병)을 수반하는 질병들을 포함한다:
·비뇨 생식계 장애: 당뇨성 신장병증; 만성 신장병 또는 기능부전으로부터 생성되는 신섬유증 및 신부전; 축적/침착 및 조직 손상에 기인한 신섬유증 및 신부전; 신경화증; 진행성 경화증; 사구체신염; 국소성 분절성 사구체경화증; 신증후군; 전립선 비대; 신장 섬유증; 간질성 신섬유증;
·폐 계통 장애: 폐 섬유증; 특발성 폐 섬유증; 낭성 섬유증; 진행성 괴상 섬유증; 폐를 침범하는 진행성 괴상 섬유증);
·심장을 침범하는 장애: 심내막심근 섬유증; 진구성 심근경색; 심방 섬유증; 심장 간질성 섬유증; 심장 재형성 및 섬유증; 심장 비대;
·간 및 관련 기관의 장애: 간 경화증 또는 경변증; 만성 간 질병과 관련된 간경변증; 간 섬유증; 간성상세포 활성화; 간 섬유성 콜라겐 및 전체 콜라겐 축적; 괴사성-염증 및/또는 면역학적 기원의 간 질병; 원발성 담즙성 간경변증; 원발성 경화성 담관염; 다른 담즙정체성 간 질병: 육아종성 간 질병, 간암, 임신의 간내 담즙정체, 간염, 패혈증, 약물 또는 독소, 이식편대 숙주병, 간이식-후, 담관결석, 담관 종양, 췌장 암종, 미리지 증후군, AIDS 담관병증 또는 기생충과 관련된 질병; 주혈흡충증;
·소화성 질병 또는 장애: 크론병; 궤양성 대장염; 위장관의 경화증;
·피부 또는 눈의 질병: 신섬유증; 켈로이드; 섬유성 국소 또는 피부 장애 또는 상태; 피부 섬유증; 피부경화증, 피부 섬유증; 반상경피증; 비대 흉터; 모반; 증식성 유리체망막병증; 육종; 육아종; 눈 섬유증;
·신경계를 침범하는 질병: 근위축성 측삭 경화증(ALS); 해마 경화증, 다발성 경화증(MS); 국소성 경화증; 원발성 측삭 경화증;
·뼈의 질병; 골경화증;
·귀 경화증; 다른 청력 질병 또는 장애; 청력 손상, 부분 또는 완전한 청력 상실; 부분 또는 완전한 난청; 이명; 소음-유발 청력 상실; 자가면역, 염증 또는 섬유증을 수반하는 다른 질병: 피부경화증; 국소화된 피부경화증 또는 국한 피부경화증; 종격 섬유증; 섬유증 종격동염; 골수섬유증; 복막후 섬유증; 관절섬유증; 페이로니병; 뒤피트랑 구축; 경화태선; 일부 형태의 유착성 관절낭염; 죽상동맥경화증; 결절성 경화증; 전신 경화증; 다발성근염; 피부근염; 다발성연골염; 호산성 근막염; 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스; 골수 섬유증; 유육종증; 자궁 유섬유종; 자궁내막염.
또 다른 실시태양에서, sGC의 자극제인 화학식 I 또는 화학식 I'의 sGC 자극제 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 치료되고/되거나 예방될 수 있는 장애의 특정한 질병은 비제한적으로 몇몇 유형의 암; 낫세포 질병; 낫세포 빈혈; 암 전이; 골다공증; 위기능저하증; 기능성 소화불량; 당뇨병 합병증; 탈모; 내피 기능장애와 관련된 질병; 감소된 산화질소 생산과 관련된 신경학적 장애; 아르기노숙신산뇨증; 신경근육 질병: 뒤시엔느 근육 실조증(DMD), 베커 근육 실조증(BMD), 지대형 근육 실조증, 원위 근육병증, I형 및 II형 근긴장성 실조증, 얼굴-어깨-종아리 근육 실조증, 상염색체 및 X-결합된 에머리-드레이푸스 근육 실조증, 눈인두 근육 실조증, 근위축성 측삭 경화증 및 척수근 위축증(SMA)을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 질병, 건강 상태 또는 장애의 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는 상기 대상에서 상기 치료 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 질병, 건강 상태 또는 장애는 상기에 나열된 질병들 중 하나에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 이식 장치, 예를 들어 스텐트의 형태로 전달할 수 있다. 스텐트는 질병-유발된, 국소화된 흐름 수축을 예방하거나 중화시키기 위해 신체의 천연 통로/도관내에 삽입되는 망 '튜브'이다. 상기 용어는 또한 수술을 위한 통로를 허용하기 위해 상기와 같은 천연 도관 개구를 일시적으로 유지시키는데 사용되는 튜브를 지칭할 수도 있다.
약물-용출 스텐트(DES)는 세포 증식, 대개는 평활근 세포 증식을 차단하도록 약물을 서서히 방출시키는, 좁아지거나, 병든 말초 또는 관상동맥에 놓이는 말초 또는 관상동맥 스텐트(스캐폴드)이다. 상기는 재협착증이라 칭하는 과정인, 덩어리(혈전)와 함께, 상기 스텐트 설치된 동맥을 차단할 수 있는 섬유증을 예방한다. 상기 스텐트는 대개 혈관성형술 중 심혈관 중재 시술자 또는 심혈관 중재 방사선사에 의해 말초 또는 관상동맥내에 놓인다. 세포 증식을 차단하기 위해서 DES에 통상적으로 사용되는 약물은 패클리탁셀 또는 라파마이신 유사체를 포함한다.
본 발명의 일부 실시태양에서, 본 발명의 sGC 자극제를 상기 sGC 자극제로 코팅된 약물-용출 스텐트에 의해 전달할 수 있다. 본 발명의 sGC 자극제로 코팅된 약물-용출 스텐트는 경피 관상동맥 중재술 중 스텐트 재협착증 및 혈전증의 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 sGC 자극제로 코팅된 약물-용출 스텐트는 평활세포 증식을 예방할 뿐만 아니라 상기 스텐트가 삽입된 동맥의 내피 조직의 재생 및 재혈관화를 지원할 수 있다.
관상동맥 폐쇄성 질병으로 인한 난치성 앙기나의 치료를 위한 경피 관상동맥 중재술에 대한 대안은 관상동맥 우회술(CABG)이라 칭하는 시술이다. CABG는 이식편 죽상동맥경화증의 빠른 발병에 의해 더욱 악화되는 진행 중인 과정의 유일한 일시적 완화를 제공한다. 복재정맥 이식편은 CAGB술에 가장 통상적으로 사용되는 도관이다. 정맥 CABG의 장기적인 임상적 성공은 3가지 주요 원인: 가속화된 이식편 죽상동맥경화증, 불완전한 내피화 및 혈전증이 방해가 된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 sGC 자극제를 CABG 동안 복재 이식편 실패의 예방에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 내피화의 과정을 지원하고 혈전증의 예방을 도울 수 있다. 상기 적응증에서, 상기 sGC 자극제를 젤의 형태로 국소적으로 전달한다.
"질병", "장애" 및 "상태"란 용어들은 본 명세서에서 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 의학적 또는 병적 상태를 지칭하는데 호환 가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상" 및 "환자"란 용어는 호환가능하게 사용된다. "대상" 및 "환자"란 용어는 동물(예를 들어 조류, 예를 들어 치킨, 메추라기 또는 칠면조 또는 포유동물), 구체적으로 비-영장류(예를 들어 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니피그, 래트, 고양이, 개 및 마우스) 및 영장류(예를 들어 원숭이, 침팬지 및 인간) 및 보다 구체적으로 인간을 포함한 "포유동물"을 지칭한다. 일부 실시태양에서, 상기 대상은 비-인간 동물, 예를 들어 농장 동물(예를 들어 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완동물(예를 들어 개, 고양이, 기니피그 또는 토끼)이다. 일부 실시태양에서, 상기 대상은 인간이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 표 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 질병, 상태 및 장애 중 하나의 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 치료 방법을 제공한다. 한편으로, 본 발명은 상기 치료가 필요한 대상의 상기 질병, 상태 및 장애의 치료에서 표 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 표 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용함을 포함하는 상기 질병, 상태 및 장애 중 하나의 치료에 유용한 약제의 제조 또는 제작 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "생물학적 샘플"이란 용어는 시험관내 또는 생체외 샘플을 지칭하며, 비제한적으로 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 획득된 생검 물질 또는 그의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 배설물, 정액, 눈물, 림프액, 안액, 유리체액, 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함한다.
장애 또는 질병에 관하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 상기 장애 또는 질병의 원인 및/또는 영향을 경감시키거나 또는 없앰을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료하다", "치료" 및 "치료하는"이란 용어는 하나 이상의 치료법(예를 들어 하나 이상의 치료제, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 조성물)의 투여로부터 생성되는, sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 상태의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 개선, 또는 상기 상태의 하나 이상의 증상(바람직하게는 하나 이상의 식별 가능한 증상)의 개선(즉 상기 상태의 "치유" 없는 "관리")을 지칭한다. 특정한 실시태양에서, "치료하다", "치료" 및 "치료하는"이란 용어는 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 상태의 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개변수의 개선을 지칭한다. 다른 실시태양에서 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"이란 용어는 물리적으로, 예를 들어 식별 가능한 증상의 안정화에 의한, 또는 생리적으로, 예를 들어 물리적 매개변수의 안정화에 의한, 또는 이 둘 모두에 의한 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 상태의 진행의 억제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "예방하는"이란 용어는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 출현을 막거나 제압하기 위해 사전에 약제를 투여함을 지칭한다. 의료 분야의 통상적인 숙련가는 "예방하다"란 용어가 절대적인 용어는 아님을 인지한다. 의료 분야에서 상기는 상태 또는 상기 상태의 증상의 가능성 또는 심각성을 실질적으로 감소시키기 위한 약물의 예방학적 투여를 지칭하는 것으로 이해되며 이는 본 명세에서 의도하는 의미이다. 당해 분야의 표준 교과서인 의사용 처방 참고서는 "예방하다"란 용어를 수백번 사용한다. 상기에서 사용되는 바와 같이, 장애 또는 질병에 관하여 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"이란 용어는 상기 질병 또는 장애 자체가 완전히 나타나기 전에 상기 질병 또는 장애의 원인, 영향, 증상 또는 진행을 막는 것을 지칭한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 방법은 sGC, cGMP 및/또는 NO 관련 질병, 장애 또는 증상이 나타날 소인(예를 들어 유전적 소인)을 갖는 환자, 구체적으로 인간에 대한 예방적인 또는 "선제적인" 수단이다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 방법은 환자를 sGC, cGMP 및/또는 NO 관련 질병, 장애 또는 증상이 나타날 위험에 처하게 하는 질병, 장애 또는 상태를 앓고 있는 상기 환자, 구체적으로 인간에 대한 예방적인 또는 "선제적인" 수단이다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 약학 조성물을 단독으로 또는 sGC, cGMP 및/또는 NO에 의해 매개되거나, 조절되거나 또는 영향을 받는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 요법과 함께 사용할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 또한 반려 동물, 이국적인 동물 및 농장 동물, 예를 들어 비제한적으로 개, 고양이, 마우스, 래트, 햄스터, 게르빌루스 쥐, 기니피그, 토끼, 말, 돼지 및 소의 수의학적 치료에 유용하다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 상기 생물학적 샘플에서 sGC 활성을 자극하는 방법을 제공한다. 생물학적 샘플에서 sGC 자극제의 사용은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 상기와 같은 목적의 예는 비제한적으로 생물학적 분석 및 생물학적 시편 보관을 포함한다.
복합 요법
본 명세서에 기재된 화합물 및 약학 조성물을 하나 이상의 추가적인 치료제와의 복합 요법에 사용할 수 있다. 하나 초과의 활성제와의 복합 치료를 위해서, 상기 활성제가 별도의 투여 제형 중에 있는 경우, 상기 활성제를 별도로 또는 함께 투여할 수 있다. 또한, 하나의 요소의 투여는 다른 작용제의 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여에 이어서 있을 수 있다.
다른 작용제와 공-투여시, 예를 들어 또 다른 통증 약물과 공-투여시, 제2 작용제의 "유효량"은 사용된 약물의 유형에 따라 변할 것이다. 적합한 투여량은 승인된 작용제에 대해 공지되어 있으며 대상의 상태, 치료되는 상태(들)의 유형 및 사용되는 본 명세서에 기재된 화합물의 양에 따라 숙련가에 의해 조절될 수 있다. 양을 특별히 나타내지 않는 경우에, 유효량을 추정해야 한다. 예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물을 약 0.01 내지 약 10,000 ㎎/㎏ 체중/일, 약 0.01 내지 약 5000 ㎎/㎏ 체중/일, 약 0.01 내지 약 3000 ㎎/㎏ 체중/일, 약 0.01 내지 약 1000 ㎎/㎏ 체중/일, 약 0.01 내지 약 500 ㎎/㎏ 체중/일, 약 0.01 내지 약 300 ㎎/㎏ 체중/일, 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일 범위의 투여량으로 대상에게 투여할 수 있다.
"복합 요법"이 사용되는 경우, 유효량은 표 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1량 및 추가적인 적합한 치료제의 제2량을 사용하여 성취할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 표 1의 화합물 및 추가적인 치료제를 각각 유효량(즉 각각 단독으로 투여시 치료학적으로 유효한 양)으로 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 표 1의 화합물 및 추가적인 치료제를 각각 단독으로 치료 효과를 제공하지 않는 양(준-치료 용량)으로 투여한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 표 1의 화합물을 유효량으로 투여할 수 있는 반면, 추가적인 치료제는 준-치료 용량으로 투여한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 표 1의 화합물을 준-치료 용량으로 투여할 수 있는 반면, 추가적인 치료제, 예를 들어 적합한 암-치료제는 유효량으로 투여한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "함께" 또는 "공-투여"란 용어는 하나보다 많은 요법(예를 들어 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 지칭하기 위해 호환 가능하게 사용될 수 있다. 상기 용어의 사용은 요법들(예를 들어 예방제 및/또는 치료제)을 대상에게 투여하는 순서를 제한하지 않는다.
공-투여는 예를 들어 단일 약학 조성물에서, 필수적으로 동시적인 방식으로 상기 화합물들의 제1 및 제2량의 투여, 예를 들어 제1 및 제2량의 고정된 비를 갖는 캡슐 또는 정제, 또는 각각 별도의, 다수의 캡슐 또는 정제의 투여를 포함한다. 또한, 상기와 같은 공-투여는 또한 어느 한 순서로 연속적인 방식으로 각각의 화합물을 사용함을 포함한다. 공-투여가 표 1 화합물의 제1량 및 추가적인 치료제의 제2량의 별도의 투여를 수반하는 경우, 상기 화합물들을 목적하는 치료 효과를 갖기에 충분히 가까운 시간으로 투여한다. 예를 들어, 목적하는 치료 효과를 생성시킬 수 있는 각 투여 사이의 기간은 수분 내지 수시간의 범위일 수 있으며 각 화합물의 성질들, 예를 들어 효능, 용해도, 생물학적 이용효능, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일을 고려하여 결정될 수 있다. 예를 들어 표 1의 화합물 및 제2 치료제를 서로 약 24시간 이내, 서로 약 16시간 이내, 서로 약 8시간 이내, 서로 약 4시간 이내, 서로 약 1시간 이내, 또는 서로 약 30분 이내에 임의의 순서로 투여할 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 요법(예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물과 같은 예방제 또는 치료제)을 대상에게 제2 요법(예를 들어 항암제와 같은 예방제 또는 치료제) 투여 전(예를 들어 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 상기 투여와 동시에, 또는 상기 투여에 이어서(예를 들어 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여할 수 있다.
본 명세의 화합물과, 단독으로 투여되거나 또는 동일한 약학 조성물 중에서 병용될 수 있는 다른 치료제의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(1) 내피-유래된 방출 인자(EDRF);
(2) NO 공여체, 예를 들어 니트로소티올, 니트라이트, 시드논이민, NONO에이트, N-니트로소아민, N-하이드록실 니트로스아민, 니트로스이민, 니트로티로신, 디아제틴 디옥사이드, 옥사트리아졸 5-이민, 옥심, 하이드록실아민, N-하이드록시구아니딘, 하이드록시우레아 또는 퓨록산. 이들 유형의 화합물 중 일부 예는 글리세릴 트리니트레이트(또한 GTN, 니트로글리세린, 니트로글리세린, 및 트리니트로글리세린으로서 공지됨), 글리세롤의 니트레이트 에스테르; 나트륨 니트로프루시드(SNP)(여기에서 산화질소의 분자가 철 금속에 배위되어 쌍 사각뿔 착체를 형성한다); 3-모르폴리노시드논이민(SIN-1), 모르폴린과 시드논이민의 조합에 의해 형성된 쯔비터이온성 화합물; S-니트로소-N-아세틸페니실라민(SNAP), 니트로소티올 작용기를 갖는 N-아세틸화된 아미노산 유도체; 디에틸렌트리아민/NO(DETA/NO), 디에틸렌트리아민에 공유 결합된 산화질소의 화합물; 및 NCX 4016, 아세틸 살리실산의 m-니트록시메틸 페닐 에스테르를 포함한다. 이들 부류의 NO 공여체의 보다 구체적인 예는 표준적인 니트로혈관확장제, 예를 들어 유기 니트레이트 및 니트라이트 에스테르, 예를 들어 니트로글리세린, 아밀 니트라이트, 이소솔바이드 디니트레이트, 이소솔바이드 5-모노니트레이트 및 니코란딜; 이소솔바이드(딜라트레이트)(등록상표)-SR, 임듀어(등록상표), 이스모(등록상표), 이소르딜(등록상표), 이소르딜(등록상표), 티트라도스(등록상표), 모노케트(등록상표)), FK 409(NOR-3); FR 144420(NOR-4); 3-모르폴리노시드논이민; 린시도민 클로로하이드레이트("SIN-1"); S-니트로소-N-아세틸페니실아민("SNAP"); AZD3582(CINOD 납 화합물), NCX 4016, NCX 701, NCX 1022, HCT 1026, NCX 1015, NCX 950, NCX 1000, NCX 1020, AZD 4717, NCX 1510/NCX 1512, NCX 2216, 및 NCX 4040(모두 NicOx S.A.로부터 입수할 수 있다), S-니트로소글루타치온(GSNO), 나트륨 니트로프루시드, S-니트로소글루타치온 모노-에틸-에스테르(GSNO-에스테르), 6-(2-하이드록시-1-메틸-니트로소하이드라지노)-N-메틸-1-헥산아민(NOC-9) 또는 디에틸아민 NONO에이트를 포함한다. 산화질소 공여체가 또한 미국특허 제 5,155,137, 5,366,997, 5,405,919, 5,650,442, 5,700,830, 5,632,981, 6,290,981, 5,691,423 5,721,365, 5,714,511, 6,511,911, 및 5,814,666 호, 문헌[Chrysselis et al. (2002) J Med Chem. 45:5406-9](예를 들어 NO 공여체 14 및 17) 및 문헌[Nitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research, Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005]에 개시된 바와 같다;
(3) cGMP 농도를 증대시키는 다른 물질, 예를 들어 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 및 페닐 히드라진 유도체;
(4) 산화 질소 신타제 기질: 예를 들어 n-하이드록시구아니딘계 유사체, 예를 들어 N[G]-하이드록시-L-아르기닌(NOHA), 1-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-3-하이드록시구아니딘, 및 PR5(1-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-3-하이드록시구아니딘); L-아르기닌 유도체(예를 들어 호모-Arg, 호모-NOHA, N-3급-부틸옥시- 및 N-(3-메틸-2-부테닐)옥시-L-아르기닌, 카나바닌, 입실론 구아니딘-카프로산, 아그마틴, 하이드록실-아그마틴, 및 L-티로실-L-아르기닌); N-알킬-N'-하이드록시구아니딘(예를 들어 N-사이클로프로필-N'-하이드록시구아니딘 및 N-부틸-N'-하이드록시구아니딘), N-아릴-N'-하이드록시구아니딘(예를 들어 N-페닐-N'-하이드록시구아니딘, 및 각각 -F, -Cl, -메틸, -OH 치환체를 갖는 그의 파라-치환된 유도체); 구아니딘 유도체, 예를 들어 3-(트리플루오르메틸)프로필구아니딘; 및 문헌[Cali et al., 2005, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736]에 재고찰되고 상기 중에 인용된 참고문헌들에 개시된 다른 것들;
(5) eNOS 전사를 증대시키는 화합물: 예를 들어 WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546 및 WO 02/064565, 및 상응하는 특허 문서, 예를 들어 US2003/0008915, US2003/0022935, US2003/0022939 및 US2003/0055093에 기재된 바와 같은 것들. US20050101599에 기재된 것들(예를 들어 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 인단-2-일아미드, 및 4-플루오로-N-(인단-2-일)-벤즈아미드), 및 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis) 화합물 AVE3085 및 AVE9488(CA 등록번호 916514-70-0; Schaefer et al., Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005; Volume 3, Supplement 1: abstract number P1487)을 포함한 다른 eNOS 전사 촉진제;
(6) NO 독립적인 헴-독립적인 sGC 활성화제, 예를 들어 비제한적으로
BAY 58-2667(특허 공보 DE19943635를 참조하시오)
Figure pct00048
;
HMR-1766(아타시구아트 나트륨, 특허 공보 WO2000002851을 참조하시오)
Figure pct00049
;
S 3448 (2-(4-클로로-페닐설포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-설포닐)-페닐)-벤즈아미드(특허 공보 DE19830430 및 WO2000002851을 참조하시오)
Figure pct00050
; 및
HMR-1069(사노피-아벤티스).
(7) 헴-의존적인 sGC 자극제, 예를 들어 비제한적으로
YC-1(특허 공보 EP667345 및 DE19744026을 참조하시오)
Figure pct00051
;
리오시구아트(BAY 63-2521, 아뎀파스(Adempas), 상업적인 제품, DE19834044에 기재됨)
Figure pct00052
;
넬리시구아트(BAY 60-4552, WO 2003095451에 기재됨)
Figure pct00053
;
베리시구아트(BAY 1021189, 리오시구아트에 대한 임상적인 대체품),
BAY 41-2272(DE19834047 및 DE19942809에 기재됨)
Figure pct00054
;
BAY 41-8543(DE19834044에 기재됨)
Figure pct00055
;
에트리시구아트(WO 2003086407에 기재됨)
Figure pct00056
;
CFM-1571(특허 공보 WO2000027394를 참조하시오)
Figure pct00057
;
A-344905, 그의 아크릴아미드 유사체 A-350619 및 아미노피리미딘 유사체 A-778935.
Figure pct00058
;
하기의 간행물들 중 하나에 개시된 화합물들: US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132) 및 문헌[Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663]에 개시된 다른 화합물들.
(8) cGMP의 분해를 억제하는 화합물들, 예를 들어:
PDE5 억제제, 예를 들어 실데나필(비아그라(등록상표)) 및 다른 관련 작용제, 예를 들어 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필 시트레이트(레바티오(등록상표)), 타달라필(시알리스(등록상표) 또는 아드시르카(등록상표)), 바르데나필(레비트라(등록상표)) 및 우데나필; 알프로스타딜; 및 디피리다몰; PF-00489791
PDE9 억제제, 예를 들어 PF-04447943;
(9) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어:
디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제: 암로디핀(노르바스크), 아라니디핀(사프레스타), 아젤니디핀(칼블록), 바르니디핀(하이포Ca), 베니디핀(코니엘), 실니디핀(아텔렉, 시날롱, 시스카드), 클레비디핀(클레비프렉스), 딜티아젬, 에포니디핀(란델), 펠도디핀(플렌딜), 라시디핀(모텐스, 라시필), 레르카니디핀(자니디프), 마니디핀(칼슬롯, 마디핀), 니카르디핀(카르덴, 카르덴 SR), 니페디핀(프로카르디아, 아달라트), 닐바디핀(니바딜), 니모디핀(니모토프), 니솔디핀(베이마이카드, 슐라, 시스코어), 니트렌디핀(카르디프, 니트레핀, 베이로텐신), 프라니디핀(아칼라스), 이스라디핀(로미르);
페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제: 베라파밀(칼란, 이소프틴)
Figure pct00059
;
갈로파밀(프로코룸, D600);
벤조티아제핀: 딜티아젬(카르디젬);
Figure pct00060
;
비선택성 칼슘 채널 억제제, 예를 들어: 미베프라딜, 베프리딜 및 플루스피릴렌, 펜딜린;
(10) 엔도텔린 수용체 길항물질(ERA): 예를 들어 이중(ETA 및 ETB) 엔도텔린 수용체 길항물질 보센탄(트라클리어(등록상표)로서 판매됨); 시탁센탄, 텔린(등록상표)이란 이름으로 판매됨; 암브리센탄(미국에서 레타이리스(등록상표)로서 판매됨); 이중/비선택성 엔도텔린 길항물질 악텔리온-1(2008년 임상 시험에 들어갔다);
(11) 프로스타사이클린 유도체 또는 유사체: 예를 들어 프로스타사이클린(프로스타글란딘 I2), 에포프로스테놀(합성 프로스타사이클린, 플로란(등록상표)으로서 판매됨); 트레프로스티닐(레모듈린(등록상표)), 일로프로스트(일로메딘(등록상표)), 일로프로스트(벤타비스(등록상표)로서 판매됨); 개발 중에 있는 경구 및 흡입 형태의 레모듈린(등록상표); 베라프로스트, 일본 및 대한민국에서 입수할 수 있는 경구 프로스타노이드;
(12) 고지혈증 치료제, 예를 들어: 담즙산 격리제(예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레스티란 및 콜레세베람); 스타틴류, 예를 들어 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 프라바스타틴; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 에제티미브; 다른 지질 강하제, 예를 들어 이코사펜트 에틸 에스테르, 오메가-3-산 에틸 에스테르, 레듀콜; 피브르산 유도체, 예를 들어 클로피브레이트, 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 젬피브로질, 로니피브레이트, 비니피브레이트, 페노피레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트; 니코틴산 유도체, 예를 들어 아시피목스 및 니아신; 또한 스타틴류, 니아신, 장 콜레스테롤 흡수-억제 보충제(에제티미브 및 기타) 및 피브레이트의 조합; 항혈소판 요법, 예를 들어 클로피도그렐 비설페이트;
(13) 응고방지제, 예를 들어 하기 유형의 것들:
·쿠마린류(비타민 K 길항물질): 미국 및 영국에서 대개 사용되는 와파린(등록상표)(쿠마딘); 다른 나라에서 주로 사용되는 아세노쿠마롤(등록상표) 및 펜프로쿠몬(등록상표); 페닌디온(등록상표);
·헤파린 및 유도체 물질, 예를 들어 헤파린; 저분자량 헤파린, 폰다파리눅스 및 이드라파리눅스;
·직접적인 트롬빈 억제제, 예를 들어 아르가트로반, 레피루딘, 비발리루딘 및 다비가트란; 시멜라가트란(엑산타(등록상표))(미국에서 승인되지 않음);
·조직 플라스미노겐 활성제(혈병을 용해시키고 동맥을 청소하는데 사용된다), 예를 들어 알테플라세;
(14) 항혈소판 약물; 예를 들어 티에노피리딘류, 예를 들어 로피도그렐 및 티클로피딘; 디피리다몰; 아스피린;
(15) ACE 억제제, 예를 들어 하기의 유형들:
·설프히드릴-함유제, 예를 들어 캡토프릴(상표명 카포텐(등록상표)), 최초의 ACE 억제제 및 조페노프릴;
·디카복실레이트-함유제, 예를 들어 에날라프릴(바소텍/레니텍(등록상표)); 라미프릴(알타세/트리타세/라마세/라미윈(등록상표)); 퀴나프릴(애큐프릴(등록상표)), 페린도프릴(코베르실/아세온(등록상표)); 리시노프릴(리소듀어/로프릴/노바텍/프리니빌/제스트릴(등록상표)) 및 베나제프릴(로텐신(등록상표));
·포스포네이트-함유제, 예를 들어 포시노프릴;
·천연 ACE 억제제, 예를 들어 카소키닌 및 락토키닌(유제품, 특히 발효유의 섭취 후 자연적으로 발생하는 카제인 및 유장의 절단 산물이다); 프로바이오틱 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus)에 의해 생산되거나 카제인으로부터 유래되는 락토트리펩티드 Val-Pro-Pro 및 Ile-Pro-Pro가 또한 ACE-억제 및 고혈압 치료 기능을 갖는다;
·다른 ACE 억제제, 예를 들어 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 테모카프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴,
(16) 보충용 산소 요법;
(17) 베타 차단제, 예를 들어 하기의 유형들:
·비-선택성 작용제: 알프레놀롤(등록상표), 부신돌롤(등록상표), 카르테올롤(등록상표), 카르베딜롤(등록상표)(추가적인 α-차단 활성을 갖는다), 라베탈롤(등록상표)(추가적인 α-차단 활성을 갖는다), 나돌롤(등록상표), 펜부톨롤(등록상표)(고유 교감신경흥분 활성을 갖는다), 핀돌롤(등록상표)(고유 교감신경흥분 활성을 갖는다), 옥스프레노놀, 아세부톨롤, 소탈롤, 메핀돌롤, 셀리프롤롤, 아로티놀롤, 테르타톨롤, 아모슐랄롤, 니프라딜롤, 프로프라놀롤(등록상표) 및 티몰롤(등록상표);
·β1-선택성 작용제: 아세부톨롤(등록상표)(고유 교감신경흥분 활성을 갖는다), 아테놀롤(등록상표), 베탁솔롤(등록상표), 비소프롤롤(등록상표), 셀리프롤롤(등록상표), 도부타민 하이드로클로라이드, 이르소글라딘 말리에이트, 카르베딜롤, 탈리놀롤, 에스몰롤(등록상표), 메토프롤롤(등록상표) 및 네비볼롤(등록상표);
·β2-선택성 작용제: 부탁사민(등록상표)(약한 α-아드레날린 작용물질 활성);
(18) 부정맥 치료제, 예를 들어 하기의 유형들:
·I형(나트륨 채널 차단제): 퀴니딘, 리도카인, 페니토인, 프로파페논
·III형(칼륨 채널 차단제): 아미노다론, 도페틸리드, 소탈롤
·V형: 아데노신, 디곡신
(19) 이뇨제, 예를 들어 티아지드 이뇨제, 예를 들어 클로로티아지드, 클로르탈리돈 및 하이드로클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 사이클로펜티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 퀴네타존, 시파미드, 메톨라존, 인다파미드, 씨클레타닌; 고리 이뇨제, 예를 들어 퓨로세미드 및 토레사미드; 칼륨-보존 이뇨제, 예를 들어 아밀로리드, 스피로노락톤, 칸레노에이트 칼륨, 에플레레논 및 트리암테렌; 이들 작용제의 조합; 다른 이뇨제, 예를 들어 아세타졸라미드 및 카르페리티드
(20a) 직접-작용 혈관확장제, 예를 들어 하이드랄라진 하이드로클로라이드, 디아족시드, 나트륨 니트로프루시드, 카드랄라진; 다른 혈관확장제, 예를 들어 이소소르바이드 디니트레이트 및 이소소르바이드 5-모노니트레이트;
(20b) 외인성 혈관확장제, 예를 들어
·아데노카드(등록상표), 아데노신 작용물질(주로 부정맥 치료제로서 사용됨);
·알파 차단제(아드레날린의 혈관수축 효과를 차단한다): 알파-1-아드레날린 수용체 길항물질, 예를 들어 프라조신, 인도라민, 유라피딜, 부나조신, 테라조신, 독사조신
·심방 나트륨이뇨 펩티드(ANP);
·에탄올;
·히스타민-유도제(보체 단백질 C3a, C4a 및 C5a는 비만세포 및 호염기성 과립구로부터 히스타민 방출을 촉발함으로써 작용한다);
·테트라하이드로칸나비놀(THC)(부수적인 혈관확장 효과를 갖는 마리화나 중 주요 활성 화학물질);
·파파베린, 양귀비에서 발견되는 알칼로이드; b
(21) 기관지 확장제: 하기에 예시된 2가지 주요 유형의 기관지 확장제, β2 작용물질 및 항콜린제가 존재한다:
·β2 작용물질: 살부타몰(등록상표) 또는 알부테롤(통상적인 상표명: 벤톨린) 및 테르부탈린(등록상표)은 COPD 증상의 빠른 완화를 위한 단기간 작용 β2 작용물질이다. 장기간 작용 β2 작용물질(LABA), 예를 들어 살메테롤(등록상표) 및 포르모테롤(등록상표);
·항콜린제: 이프라트로피움(등록상표)이 가장 널리 처방되는 단기간 작용 항콜린성 약물이다. 티오트로피움(등록상표)은 COPD에서 가장 통상적으로 처방되는 장기간 작용 항콜린성 약물이다.
·테오필린(등록상표), 기관지확장제 및 포스포디에스테라제 억제제;
(22) 코르티코스테로이드: 예를 들어 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루티카손, 플루니솔리드 및 하이드로코르티손, 및 코르티코스테로이드 유사체, 예를 들어 부데소니드
(23) 식이요법 보충제, 예를 들어 오메가-3 오일; 폴산, 니아신, 아연, 구리, 대한민국 홍삼근, 인삼, 소나무 껍질, 트리불루스 테레스트리스(Tribulus terrestris), 아르기닌, 아베나 사티바(Avena sativa), 음양곽, 마카 뿌리, 무이라 푸아마, 소팔메토, 및 스웨덴 꽃가루; 비타민 C, 비타민 E, 비타민 K2; 테스토스테론 보충제, 테스토스테론 경피 패치; 조락셀, 날트렉손, 브레멜라노티드(이전에는 PT-141), 멜라노탄 II, hMaxi-K; 프렐록스; 천연 성분들, L-아르기는 아스파테이트 및 피크노제놀의 적합한 믹스/배합;
(24) PGD2 수용체 길항물질, 예를 들어 비제한적으로 미국 공개 출원 US20020022218, US20010051624, 및 US20030055077, PCT 공개 출원 W09700853, W09825919, WO03066046, WO03066047, WO03101961, WO03101981, WO04007451, WO0178697, WO04032848, WO03097042, WO03097598, WO03022814, WO03022813, 및 WO04058164, 유럽 특허 출원 EP945450 및 EP944614에서 PGD2 길항 활성을 갖는 것으로서 기재된 화합물, 및 문헌[Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557], [Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891], 및 [Torisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685]에 나열된 것들;
(25) 면역억제제, 예를 들어 사이클로스포린(사이클로스포린 A, 산디뮨(등록상표) 네오랄(등록상표), 타크로리무스(FK-506, 프로그래프(등록상표)), 라파마이신(시로리무스, 라파뮨(등록상표)) 및 다른 FK-506 유형 면역억제제, 및 마이코페놀레이트, 예를 들어 마이코페놀레이트 모페틸(셀셉트(등록상표));
(26) 비-스테로이드성 천식 치료제, 예를 들어 β2-작용물질(예를 들어 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 살메테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤) 및 β2-작용물질-코르티코스테로이드 조합(예를 들어 살메테롤-플루티카손(아드바이어(등록상표)), 포르모테롤-부데소니드(심비코트(등록상표)), 테오필린, 크로몰린, 크로몰린 나트륨, 네도크로밀, 아트로핀, 이프라트로피움, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 생합성 억제제(질류톤, BAY1005);
(27) 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들어 프로피온산 유도체(예를 들어 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 슈프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 퓨로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 슐린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(예를 들어 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카복실산 유도체(예를 들어 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(예를 들어 이속시캄, 피록시캄, 슈독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(예를 들어 아세틸 살리실산 및 설파살라진) 및 피라졸론(예를 들어 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존);
(28) 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예를 들어 셀레콕시브(셀레브렉스(등록상표)), 로페콕시브(비옥스(등록상표)), 발데콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브 및 루미라콕시브; (오피오이드 진통제, 예를 들어 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀 및 펜타조신; 및
(29) 당뇨병 치료제, 예를 들어 인슐린 및 인슐린 유사물질, 설포닐우레아(예를 들어 글리부리드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 메글리나티드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드), 비구아니드류, 예를 들어 메트포르민(글루코파지(등록상표)), α-글루코시다제 억제제(예를 들어 아카보스, 에팔레스타트, 보글리보스, 미글리톨), 티아졸리디논 화합물, 예를 들어 로시글리타존(아반디아(등록상표)), 트로글리타존(레줄린(등록상표)), 시글리타존, 피오글리타존(악토스(등록상표)) 및 엔글리타존; 인슐린 증감제, 예를 들어 피오글리타존 및 로시글리타존; 인슐린 분비촉진제, 예를 들어 레파글리니드, 나테글리니드 및 미티글리니드; 인크레틴 유사물질, 예를 들어 엑사나티드 및 리라글루티드; 아밀린 유사체, 예를 들어 프람린티드; 글루코스 강하제, 예를 들어 크로뮴 피콜리네이트(비오틴과 임의로 결합됨); 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예를 들어 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴 및 리나글립틴; 현재 당뇨병 치료를 위해 개발 중인 백신들; AVE-0277, 알룸-GAD, BHT-3021, IBC-VS01; 당뇨병의 치료를 위해 개발 중인 사이토킨 표적 요법, 예를 들어 아나킨라, 카나키누맵, 디아세레인, 제보키주맵, LY-2189102, MABP-1, GIT-027; 당뇨병의 치료를 위해 개발 중인 약물:
당뇨병의 치료를 위해 개발 중인 약물
다파글리플로진 아스트라제네카(
AstraZeneca)/브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)		 SGLT-2 억제제 권장 승인
알로글립틴 벤조에이트/메트포르민 하이드로클로라이드 타케다(Takeda) 인슐린 증감제/
디펩티딜 펩티다제
IV (CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제　		 예비 등록됨　
아나글립틴 코와(Kowa)/산와(Sanwa) 디펩티딜 펩티다제 IV (CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제　 예비 등록됨　
인슐린 데글루덱 노보 노르디스크
(Novo Nordisk)		 　 예비 등록됨　
인슐린 데글루덱/인슐린 아스파트 노보 노르디스크 　 예비 등록됨　
인슐린 인간 (rDNA 기원) 흡입 분말 맨카인드(MannKind)　 　 예비 등록됨　
릭시세나티드 사노피 인슐린 분비촉진제/
GLP-1 수용체 작용물질　		 예비 등록됨　
재조합 인간 인슐린 바이오델(Biodel) 　 예비 등록됨　
테넬리글립틴 미츠비시 타나베 팔마(Mitsubishi Tanabe Pharma) 디펩티딜 펩티다제 IV (CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제　 예비 등록됨　
AVE-0277 안드로메다 바이오테크(Andromeda Biotech)/ 테바(Teva) 　 III 기　
알비글루티드 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) GLP-1 수용체 작용물질　 III 기　
알레글리타자르 롯슈(Roche) PPAR알파 작용물질/ PPAR감마 작용물질 III 기　
아토르바스타틴 칼슘/ 글리메피리드 글락소스미스클라인 K(ATP) 채널 차단제/ 디펩티딜 펩티다제 IV (CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제/ HMG-CoA 리덕타제 억제제/ TNFSF6 발현 억제제　 III 기　
BYK -324677 니코메드(Nycomed) 　 III 기　
발라글리타존 닥터 레디스 레보라토리스(Dr. Reddy's Laboratories) 인슐린 증감제/ PPAR감마 부분 작용물질　 III 기　
CSG -452 추가이 파마슈티칼(Chugai Pharmaceutical) SGLT-2 억제제　 III 기　
카나글리플로진 존슨 & 존슨(Johnson & Johnson)/ 미츠비시 타나베 팔마　 SGLT-2 억제제　 III 기　
카나글리플로진 /메트포르민 하이드로클로라이드 존슨 & 존슨　 SGLT-2 억제제/ 인슐린 증감제　 III 기　
다파글리플로진 /메트포르민 하이드로클로라이드 아스트라제네카/브리스톨-마이어스 스큅　 SGLT-2 억제제/ 인슐린 증감제　 III 기　
듈라글루티드 릴리(Lilly) 인슐린 분비촉진제/ GLP-1 수용체 작용물질　 III 기　
엠파글리플로진 베링거 인겔하임(
Boehringer Ingelheim)/ 릴리　		 SGLT-2 억제제　 III 기　
엠파글리플로진 / 리나글립틴 베링거 인겔하임/릴리 SGLT-2 억제제/ 디펩티딜 펩티다제 IV (CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제　 III 기　
제미글립틴 LG 라이프 사이언시즈(Life Sciences) 디펩티딜 펩티다제 IV (CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제　 III 기　
간-표적 소낭 인슐린 디아솜 파마슈티칼스(Diasome Pharmaceuticals) 　 III 기　
인간 이소판 인슐린 보크하르트(Wockhardt) 　 III 기　
IN -105 비오콘(Biocon) 　 III 기　
인슐린 데글루덱/
이르가글루티드 		노보 노르디스크 인슐린 분비촉진제/ GLP-1 수용체 작용물질　 III 기　
인슐린 글라르진 사노피 　 III 기　
이프라글리플로진 L-프롤린
아스텔라스 팔마(Astellas Pharma)/코토부키(Kotobuki)　 SGLT-2 억제제　 III 기　
LY -2605541 릴리 　 III 기　
LY -2963016 릴리 　 III 기　
릭시세나티드 /인슐린 글라르진 사노피 인슐린 분비촉진제/ GLP-1 수용체 작용물질　 III 기　
로베글리타존 설페이트 종근당 팜(Chong Kun Dang Pharm) (CKD Pharm)　 PPAR알파 작용물질/ PPAR감마 작용물질/ 인슐린 증감제　 III 기　
루세오글리플로진 타이쇼(Taisho) SGLT-2 억제제　 III 기　
오텔릭시주맵 톨레르크스(Tolerx) Anti-CD3　 III 기　
라놀라진 질레드(Gilead)　 나트륨 채널 차단제　 III 기　
재조합 인간 인슐린 내쇼널 인시티튜트 오브 헬쓰 사이언시즈(National Institute of Health Sciences) 　 III 기　
시타글립틴 포스페이트 모노하이드레이트/피오글라타존 하이드로클로라이드 머크 앤 캄파니(Merck & Co.) PPAR감마 작용물질/ 인슐린 증감제/ 디펩티딜 펩티다제 IV (CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제　 III 기　
시타글립틴/아토르바스타틴 칼슘 머크 앤 캄파니 디펩티딜 펩티다제 IV (CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제/ HMG-CoA 리덕타제 억제제/ TNFSF6 발현 억제제　 III 기　
TAK-875 타케다 유리 지방산 수용체 1 (FFAR1; GPR40) 작용물질/ 인슐린 분비촉진제　 III 기　
TT-401 7TM 팔마　 칸나비노이드 CB1 길항물질 I 기　
TT-401 트랜지션 쎄라퓨틱스(Transition Therapeutics) 　 I 기　
ZYH-2 카딜라 헬쓰케어(
Cadila Healthcare) (d/b/a 자이두스 카딜라(Zydus Cadila))　		 PPAR알파 리간드/ PPAR감마 리간드 I 기　
ZYO-1 카딜라 헬쓰케어 (d/b/a 자이두스 카딜라)　 칸나비노이드
CB1 길항물질		 I 기　
701645 셀로니스 바이오테크놀로지스(Cellonis Biotechnologies) 　 I 기　
701499 셀로니스 바이오테크놀로지스　 　 I 기　
743300 캘리포니아 샌프란시스코 대학 　 I 기　
448661 피츠버그 대학　 　 I 기　
AD-1 내쇼널 인스티튜트 팔마(National Institute Pharma) Res Dev 　 　 임상
콜레세베람 하이드로클로라이드 다이이치 산쿄(Daiichi Sankyo) 담즙산 격리제 임상
DBPR-108 내쇼널 헬쓰 리써치 인스티튜츠(National Health Research Institutes)/스키노팜(ScinoPharm) 　 IND 출원
노들린 바이오락시(Biolaxy) 　 IND 출원　
PSN-491 프로시디온(Prosidion) 글루코스-의존성 인슐린촉진 수용체
(GDIR, GPR119) 작용물질/ 디펩티딜 펩티다제 IV (CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제　		 IND 출원　
톨리미돈 멜리오르 디스커버리(Melior Discovery) Lyn 키나제 활성제 IND 출원　
ZYD-1 카딜라 헬쓰케어
(d/b/a 자이두스 카딜라)　		 GLP-1 수용체 작용물질　 IND 출원　
ZYOG-1 카딜라 헬쓰케어
(d/b/a 자이두스 카딜라)　		 GLP-1 수용체 작용물질　 IND 출원　
(30) HDL 콜레스테롤-증가제, 예를 들어 아나세트라핍, MK-524A, CER-001, DRL-17822, 달세트라핍, JTT-302, RVX-000222, TA-8995;
(31) 비만치료 약물, 예를 들어 메트암페타민 하이드로클로라이드, 암페프라몬 하이드로클로라이드(테누에이트(등록상표)), 펜테르민(이오나민(등록상표)), 벤즈페타민 하이드로클로라이드(디드렉스(등록상표)), 펜디메트라진 타르트레이트(본트릴(등록상표), 프렐루-2(등록상표), 플레진(등록상표)), 마진돌(사노렉스(등록상표)), 오를리스타트(제니칼(등록상표)), 시부트라민 하이드로클로라이드 모노하이드레이트(메리디아(등록상표), 레덕틸(등록상표)), 리모나반트(아콤플리아(등록상표)), 암페프라몬, 크로뮴 피콜리네이트, RM-493, TZP-301; 펜테르민/토피라메이트, 부프로피온/날트렉손, 시부트라민/메트포르민, 부프로피온 SR/조니사미드 SR, 살메테롤, 시나포에이트/플루티카손 프로피오네이트와 같은 조합; 로르카세린 하이드로클로라이드, 펜테르민/토피라메이트, 부프로피온/날트렉손, 세틸리스타트, 엑세나티드, KI-0803, 리라글루티드, 메트포르민 하이드로클로라이드, 시부트라민/메트포르민, 876167, ALS-L-1023, 부프로피온 SR/조니스아미드 SR, CORT-108297, 카나글리플로진, 크로뮴 피콜리네이트, GSK-1521498, LY-377604, 메트레렙틴, 오비네피티드, P-57AS3, PSN-821, 살메테롤 지나포에이트/플루티카손 프로피오네이트, 나트륨 텅스테이트, 소마트로핀(재조합체), TM-30339, TTP-435, 테사모렐린, 테소펜신, 벨네페리트, 조니스아미드, BMS-830216, ALB-127158, AP-1030, ATHX-105, AZD-2820, AZD-8329, 벨로라닙 헤미옥살레이트, CP-404, HPP-404, ISIS-FGFR4Rx, 인슐리노트로핀, KD-3010PF, 05212389, PP-1420, PSN-842, 펩티드 YY3-36, 레스베라트롤, S-234462; S-234462, 소베티롬, TM-38837, 테트라하이드로칸나비바린, ZYO-1, 베타-라파촌;
(32) 안지오텐신 수용체 차단제, 예를 들어 로사탄, 발사탄, 칸데사탄 실레섹틸, 에프로사란, 이르베사탄, 텔미사탄, 올메사탄 메독소밀, 아질사탄 메독소밀;
(33) 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌 헤미푸미레이트;
(34) 중추 작용 알파-2-아드레날린 수용체 작용물질, 예를 들어 메틸도파, 클로니딘, 구안파신;
(35) 아드레날린성 신경 차단제, 예를 들어 구안에티딘, 구아나드렐;
(36) 이미다졸린 I-1 수용체 작용물질, 예를 들어 리메니딘 이수소 포스페이트 및 목소니딘 하이드로클로라이드 하이드레이트;
(37) 알도스테론 길항물질, 예를 들어 스피로노락톤 및 에플레레논
(38) 칼륨 채널 활성제, 예를 들어 피나시딜
(39) 도파민 D1 작용물질, 예를 들어 페놀도팜 메실레이트; 다른 도파민 작용물질, 예를 들어 이보파민, 도펙사민 및 도카르파민;
(40) 5-HT2 길항물질, 예를 들어 케탄세린;
(41) 현재 동맥성 고혈압의 치료를 위해 개발 중인 약물들:
고혈압의 치료를 위해 개발 중인 약물들
아질사탄 타케다
(Takeda)		 안지오텐신 AT1 길항물질/ 안지오텐신 AT2 길항물질/ 인슐린 증감제　 등록됨
암로디핀 베실레이트/이르베사탄
 다이니폰 스미토포 팔마
(Dainippon Sumitomo Pharma)		 안지오텐신 AT1 길항물질/ 칼슘 채널 차단제　 예비 등록됨
아질사탄/암로디핀 베실레이트
 타케다 안지오텐신 AT1 길항물질/ 인슐린 증감제/ 칼슘 채널 차단제　 III 기　
실니디핀/발사탄
 아지노모토
(Ajinomoto)/ 모치다(Mochida)　		 안지오텐신 AT1 길항물질/ 칼슘 채널 차단제　 III 기　
피마사탄 보령(Boryung) 안지오텐신 AT1 길항물질　 III 기　
이르베사탄/아토르바스타틴
 한미(Hanmi) 안지오텐신 AT1 길항물질/ 디펩티딜 펩티다제 IV
(CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제/ HMG-CoA 리덕타제 억제제/ TNFSF6 발현 억제제　		 III 기　
이르베사탄/트리클로르메티아지드 시오노기(Shionogi) 안지오텐신 AT1 길항물질　 III 기　
로사탄 칼륨/하이드로클로로티아지드/암로디핀 베실레이트 머크 앤 캄파니 안지오텐신 AT1 길항물질/ 칼슘 채널 차단제　 III 기　
프라토사탄 보령 안지오텐신 AT1 길항물질　 III 기　
ACT-280778 악텔리온(Actelion) 　 II 기　
아밀로리드 하이드로클로라이드/스피로노락톤
 헤모다이나믹 쎄라퓨틱스
(Hemodynamic Therapeutics)		 무기질코르티코이드 수용체 (MR) 길항물질/ Na+/H+ 교환기
(NHE) 억제제/ 상피 나트륨 채널 (ENaC) 차단제/ K(V)1.5 채널 차단제/ K(V)4.3 채널 차단제　		 II 기　
안지오텐신 백신/코백신 HT BTG　 　 II 기　
CYT006-AngQb 사이토스 바이오테크놀로지
(Cytos Biotechnology)　		 항-안지오텐신 II　 II 기　
콜레칼시페롤 에모리 대학　 　 II 기　
코비프로스톤 수캄포 파마슈티칼스
(Sucampo Pharmaceuticals)		 ClC-2 채널 활성제　 II 기　
INT-001 IntelGenx　 　 II 기　
LCZ-696 노바티스(Novartis) 안지오텐신 AT1 길항물질/ 네프릴리신(엔케팔리나제, 중성 엔도펩티다제 NEP) 억제제　 II 기　
LFF-269 노바티스　 　 II 기　
옥트레오티드 아세테이트 키아스마
(Chiasma)		 성장 호르몬 방출
억제제/ 소마토스타틴 작용물질		 II 기　
PL-3994 팔라틴 테크놀로지스
(Palatin Technologies)		 심방성 나트륨이뇨펩티드 A (NPR1; 구아닐레이트 사이클라제 A) 수용체 작용물질 II 기　
로스타퓨록신 시그마 타우
(Sigma-Tau)		 　 II 기　
SLx-2101 NT 라이프 사이이언시즈
(Life Sciences)		 포스포디에스테라제
V (PDE5A) 억제제　		 II 기　
TBC-3711 엔시시브 파마슈티칼스
(Encysive Pharmaceuticals)		 엔도텔린 ETA 수용체 길항물질　 II 기　
유데나필 동아(Dong-A)/포크 팔마(
Falk Pharma)　		 포스포디에스테라제
V (PDE5A) 억제제　		 II 기　
아토르바스타틴 칼슘/로사탄 칼륨
 한올 바이오팔마(HanAll BioPharma) 안지오텐신 AT1 길항물질/ 디펩티딜 펩티다제 IV (CD26; DPP-IV; DP-IV) 억제제/ HMG-CoA 리덕타제 억제제/ TNFSF6 발현 억제제　 I 기　
BIA-5-1058 BIAL　 도파민 베타-모노옥시게나제 억제제　 I 기　
CS-3150 다이이치 산쿄
(Daiichi Sankyo)		 　 I 기　
DSP-9599 다이니폰 스미토모 팔마　 레닌 억제제　 I 기　
MK-1597 악텔리온/머크 앤 캄파니　 레닌 억제제　 I 기　
MK-4618 머크 앤 캄파니　 　 I 기　
MK-5478 머크 앤 캄파니　 　 I 기　
MK-7145 머크 앤 캄파니　 　 I 기　
MK-8266 머크 앤 캄파니　 　 I 기　
MK-8457 머크 앤 캄파니　 　 I 기　
MP-157 미츠비시 타나베 팔마(
Mitsubishi Tanabe Pharma)		 안지오텐신 AT2 작용물질 I 기　
MT-3995 미츠비시 타나베 팔마 무기질코르티코이드 수용체 (MR) 길항물질　 I 기　
미로데나필 하이드로클로라이드
 SK 케미칼스(Chemicals)　 포스포디에스테라제
V (PDE5A) 억제제　		 I 기　
NV-04 노보젠
(Novogen)		 산화방지제 I 기　
니페디핀/칸데사탄 실렉세틸
 바이엘(Bayer)　 안지오텐신 AT1 길항물질/ 칼슘 채널 차단제/ 산화방지제 I 기　
QGC-001 콴텀 제노믹스
(Quantum Genomics)		 글루타밀 아미노펩티다제
(아미노펩티다제 A) 억제제　		 I 기　
RDX-5791 알델릭스
(Ardelyx)		 Na+/H+ 교환기 유형 3 (NHE-3) 억제제　 I 기　
TAK-272 타케다　 레닌 억제제　 I 기　
TAK-591 타케다 안지오텐신 AT2 길항물질　 I 기　
VTP-27999 비타에 파마슈티칼스
(Vitae Pharmaceuticals)		 레닌 억제제　 I 기　
바소메라 페이즈바이오(PhaseBio) VPAC2 (VIP2) 작용물질 I 기　
(42) 바소프레신 길항물질, 예를 들어 톨밥탄;
(43) 칼슘 채널 증감제, 예를 들어 레보시멘단 또는 활성제, 예를 들어 니코란딜;
(44) PDE-3 억제제, 예를 들어 암리논, 밀리논, 에녹시몬, 베스나리논, 피모벤단, 올프리논;
(45) 아데닐레이트 사이클라제 활성제, 예를 들어 콜포르신 다프로페이트 하이드로클로라이드;
(46) 양성 수축촉진제, 예를 들어 디곡신 및 메틸디곡신; 대사성 강심제, 예를 들어 유비데카레논; 뇌 나트륨이뇨 펩티드, 예를 들어 네시리티드;
(47) 현재 심부전의 치료를 위해 개발 중인 약물:
심부전의 치료를 위해 개발 중인 약물
부신돌롤 하이드로클로라이드 ARCA 베타-아드레날린수용체 길항물질 예비 등록됨
알리스키렌 헤미퓨마레이트 노바티스 레닌 억제제 III 기
철 카복시말토스 비포르(Vifor) III 기
LCZ-696 노바티스 안지오텐신 AT1 길항물질/ 네프릴리신 (엔케팔리나제 중성 엔도펩티다제
NEP) 억제제		 III 기
뉴레귤린-1 젠선(Zensun) III 기
올메사탄 메독소밀 토호쿠 대학 안지오텐신 AT1 길항물질 III 기
C3BS-CQR-1 카르디오(Cardio)3 바이오사이언시즈(BioSciences) II/III 기
마이오셀 바이오하트(Bioheart) II/III 기
세렐락신 노바티스 II/III 기
AAV1/SERCA2a 앰플리파이 바이오사이언시즈(AmpliPhi Biosciences)/ 셀라돈(Celladon)/ 마운트 시나이 의대 II 기
알비글루티드 글락소스미스클라인 GLP-1 수용체 작용물질 II 기
동종이계 중간엽 전구체 세포 메소블라스트(Mesoblast) II 기
알스터MACS 밀테니 바이오텍 II 기
BAY-94-8862 바이엘 무기질코르티코이드 수용체 (MR) 길항물질 II 기
COR-1 코리먼(Corimmun) II 기
CXL-1020 카르디옥실 파마슈티칼스
(Cardioxyl Pharmaceuticals)		 산화질소 공여체 II 기
센데리티드 나일 쎄라퓨틱스(Nile Therapeutics) 구아닐레이트 사이클라제 활성제 II 기
자궁내막 재생 세포 ERCell/ 메디스템(Medistem) II 기
JNJ-39588146 존슨 & 존슨 II 기
오메캄티브 메카르빌 암젠(Amgen)/ 사이토키네틱스(Cytokinetics) 심장 마이오신 활성제 II 기
PL-3994 팔라틴 테크놀로지스(Palatin Technologies) 심방성 나트륨이뇨 펩티드 A (NPR1; 구아닐레이트 사이클라제 A) 수용체 작용물질 II 기
레메스템셀-L 오시리스(Osiris) II 기
TRV-120027 트레베나(Trevena) 안지오텐신 AT1 수용체 리간드 II 기
유로코르틴 2 뉴로크린 바이오사이언시즈(
Neurocrine Biosciences)		 CRF2 작용물질 II 기
AAV6-CMV-SERCA2a 임페리얼 칼리지 I/II 기
아나킨라 국립 보건원 (NIH) IL-1 수용체 길항물질 I/II 기
리피셀 바이오하트/
재생의학 연구소		 I/II 기
ALD-201 사이토메딕스(Cytomedix)/ 텍사스 심장 연구소 I 기
BAY-1021189/베리시구아트 바이엘 II 기
BAY-1067197 바이엘 아데닌 수용체 작용물질 I 기
BAY-86-8050 바이엘 바소프레신(AVP) 수용체 상에서 작용하는 약물 I 기
BIA-5-1058 BIAL 도파민 베타-모노옥시게나제 억제제 I 기
CSCs 루이스빌 대학 I 기
칼시토닌 유전자 관련 펩티드 바소제닉스(VasoGenix) I 기
JVS-100 주벤타스 쎄라퓨틱스
(Juventas Therapeutics)		 I 기
마이오셀 SDF-1 바이오하트 I 기
근원세포 어드밴스드 셀테크놀로지
(ACT)		 I 기
RO-1160367 세로두스(Serodus) 5-HT4 길항물질 I 기
재조합 인간 신경교 성장 인자 2 아코다(
Acorda)/ 반더빌트 대학		 I 기
[18F]LMI-1195 란테우스 메디컬 이미징
(Lantheus Medical Imaging)		 I 기
677950 쿄토 도립 의대 I 기
(48) 폐 고혈압의 치료를 위해 현재 개발 중인 약물
폐 고혈압의 치료를 위해 개발 중인 약물
이마티니브
메실레이트
 노바티스 유방암-내성 단백질(BCRP; ABCG2) 억제제/ Abl 키나제 억제제/ 혈관형성 억제제/ Bcr-Abl 키나제 억제제/ CSF1R (c-FMS) 억제제/ KIT (C-KIT) 억제제/ 세포사멸 유도제/ PDGFR알파 억제제/ PDGFR베타 억제제/ 신호 형질도입 경로의
억제제　		 예비 등록됨　
트레프로스티닐 디에탄올아민 유나이티드 쎄라퓨틱스　 프로스타사이클린 유사체
 예비 등록됨　
GSK-1325760A 글락소스미스클라인 　 III 기　
매시텐탄 악텔리온(Actelion) 엔도텔린 ETA 수용체 길항물질/ 엔도텔린 ETB 수용체 길항물질　 III 기　
리오시구아트/아뎀파스 바이엘　 구아닐레이트 사이클라제 활성제　 2013　승인됨
셀렉시팩 악텔리온/니폰 신야쿠(Nippon Shinyaku) 프로스타노이드 IP 작용물질 III 기　
유데나필 동아　 포스포디에스테라제 V (PDE5A) 억제제　 III 기　
L-시트룰린 나트(Nat) 심장, 폐 및 혈액 연구소/ 반더빌트 대학 　 II/III　기
BQ-123 브리그햄 & 위민스 병원 엔도텔린 ETA 수용체 길항물질　 II 기　
시클레타닌 길레드(Gilead)　 　 II 기　
파수딜 하이드로클로라이드 아사히 카제이
(Asahi Kasei)		 로 키나제 억제제/ 칼슘 증감제
 II 기　
닐로티니브 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 노바티스 Bcr-Abl 키나제 억제제/ 세포사멸 유도제/ 신호 형질도입 경로의 억제제　 II 기　
PRX-08066 임상 데이터　 5-HT2B 길항물질　 II 기　
테르구리드
 에르고넥스 팔마(ErgoNex Pharma) 5-HT2A 길항물질/ 5-HT2B 길항물질/ 도파민 자가수용체 작용물질/ 도파민 D2 수용체 부분 작용물질/ 프로락틴 분비 억제제　 II 기　
테조센탄 이나트륨 악텔리온 엔도텔린 ETA 수용체 길항물질/ 엔도텔린 ETB 수용체 길항물질　 II 기　
아나킨라 버지니아 커먼웰쓰 대학
(VCU)　		 IL-1 수용체 길항물질　 I/II　기
심바스타틴 임페리얼 칼리지　 HDL-콜레스테롤 증가제
/ HMG-CoA 리덕타제 억제제　		 I/II　기
99mTC-풀모바인드
 몬트리얼 심장 연구소
(MHI)　		 　 I 기　
APD-811 아레나(Arena)　 프로스타노이드 IP 작용물질　 I 기　
소라페닙 바이엘 Raf 키나제 B 억제제/ Raf 키나제 C 억제제/ 혈관형성
억제제/ Flt3 (FLK2/STK1) 억제제/ VEGFR-1 (Flt-1) 억제제/ KIT (C-KIT) 억제제/ VEGFR-2 (FLK-1/KDR) 억제제/ VEGFR-3 (FLT4) 억제제/ PDGFR베타 억제제/ RET 억제제/ 신호 형질도입 경로의 억제제　		 I 기　
트리플라스타트 프로테오 바이오테크
(Proteo Biotech)		 엘라스타제 억제제　 I 기　
(49) 여성 성기능장애의 치료를 위해 현재 개발 중인 약물:
여성 성기능장애의 치료를 위해 활발히 개발 중인 약물
알프로스타딜 아프리쿠스 바이오사이언시즈/
VIVUS　		 　 III 기　
프라스테론 엔도슈틱스(
EndoCeutics)/ 모나쉬 대학　		 HSD11B1 발현 억제제　 III 기　
테스토스테론 경피용 젤 바이오산테(
BioSante)　		 안드로젠 수용체 작용물질　 III 기　
브레멜라노티드 팔라틴 테크놀로지스(
Palatin Technologies)　		 멜라노코르틴 MC3 수용체 작용물질/멜라노코르틴 MC4 수용체 작용물질　 II 기　
필-플러스 판타헤이 바이오사이언스(
Pantarhei Bioscience　)		 　 II 기　
테스토스테론 MDTS Acrux　 안드로젠 수용체 작용물질　 II 기　
에스트라디올/테스토스테론 바이오산테 에스트로젠 수용체 (ER) 작용물질/ 안드로젠 수용체 작용물질　 I 기　
LGD-2941 리간드(Ligand) 선택성 안드로젠 수용체 조절제
(SARM)　		 I 기　
리도카인/헤파린 유리젠(Urigen) 　 I 기　
오나보툴리눔독소A 알레르간(Allergan)　 　 I 기　
(50) 발기부전 치료용 약물, 예를 들어 알프로스타딜, 아비프타딜, 펜톨아민 메실레이트, 웨이그, 알프로스타딜;
(51) 남성 성기능장애의 치료를 위해 현재 개발 중인 약물:
발기부전의 치료를 위해 활발히 개발 중인 약물
플루바스타틴 나트륨 노바티스 세포사멸 유도제/
HMG-CoA 리덕타제 억제제		 III 기
로데나필 카보네이트 크리스탈리아 포스포디에스테라제 V
(PDE5A) 억제제		 III 기
EFLA-400 전북(Chonbuk) 국립대학병원 II/III 기
아포모르핀 하이드로클로라이드 벡튜라(Vectura) 도파민 D2 작용물질 II 기
LY-900010 릴리(Lilly) 포스포디에스테라제 V
(PDE5A) 억제제/ 선택성 안드로젠 수용체 조절제
(SARM)		 II 기
니트로글리세린 푸투라 메디칼(Futura Medical) II 기
RX-10100 렉산(Rexahn) 도파민 전달에 작용하는 약물/세로토닌 전달에 작용하는 약물 II 기
YHD-1023 유한(Yuhan) II 기
INT-007 인텔젠크스(IntelGenx) I 기
LY-2452473 릴리 선택성 안드로젠 수용체 조절제
(SARM)		 I 기
hMaxi-K 알버트 아인슈타인 의대/ 이온 채널 이노베이션즈(Ion Channel Innovations)/ 마운트 시나이 의대 I 기
KH-204 KMSI 임상
(51) 수면 무호흡증의 치료를 위해 개발 중인 약물:
수면 무호흡증의 치료를 위해 개발 중인 약물
CX-1739 콜텍스(Cortex)　 AMPA 수용체 조절제 II 기　
펜테르민/토피라메이트 VIVUS　 AMPA 길항물질/ 카이네이트 길항물질/ 나트륨 채널 차단제/카본산 무수물 II형 억제제 II 기　
AVE-0118 사노피　 나트륨 채널 차단제　 I 기　
슈보렉산트 머크 앤 캄파니　 오렉신 수용체 길항물질　 I 기　
(52) 대사 증후군의 치료를 위해 현재 개발 중인 약물:
대사 증후군 환자의 치료를 위해 활발히 개발 중인 고지혈증 치료 약물
GFT-505 젠피트(Genfit) PPAR알파 작용물질/ PPAR델타 작용물질　 II 기　
MBX-8025 메타볼렉스
(Metabolex　)		 PPAR델타 작용물질　 II 기　
피타바스타틴 칼슘 코와(Kowa)　 APOA1 발현 촉진제
/ HMG-CoA 리덕타제 억제제/ SPP1 (오스테오폰틴) 발현 억제제　		 I 기　
(53) 비만증 치료 약물:
비만증 치료용으로 판매되는 약물
메트암페타민 하이드로클로라이드(데속신) 애보트(Abbott) 노르아드레날린성, 알파- 및 베타-아드레날린수용체 작용물질 1943
(미국)
암페프라몬 하이드로클로라이드(테누에이트) 사노피 노르아드레날린 방출 자극제 1959
(미국)
펜테르민(이오나민) UCB 셀테크(Celltech) 노르아드레날린 방출 자극제 1959
(미국)
벤즈페타민 하이드로클로라이드(디드렉스) 화이자(Pfizer) 노르아드레날린 방출 자극제 1960
(미국)
펜디메트라진 타르트레이트(본트릴,
Prelu-2, 플레진)		 화이자 노르아드레날린 방출 자극제 1961
(미국)
마진돌(사노렉스) 노바티스 노르아드레날린 재흡수 억제제 1973
(미국)
오를리스타트(제니칼) 롯슈 췌장 리파제 억제제 1998 (뉴질랜드)
(54) 알쯔하이머병의 치료에 사용되는 약물: 예를 들어 경증 내지 보통의 알쯔하이머병에 처방되는 콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 라자다인(등록상표)(갈란타민), 엑셀론(등록상표)(리바스티그민) 및 아리셉트(등록상표)(도네페질), 코그넥스(등록상표)(타크린); 나멘다(등록상표)(메만틴), N-메틸 D-아스파테이트(NMDA) 길항물질, 및 아리셉트(등록상표)(보통 내지 중증 알쯔하이머병의 치료에 처방된다); 비타민 E(산화방지제).
(55) 항우울제: 트리사이클릭 항우울제, 예를 들어 아미트립틸린(엘라빌(등록상표)), 데시프라민(노르프라민(등록상표)), 이미프라민(토프라닐(등록상표)), 아목사핀(아센딘(등록상표)), 노르트립틸린; 선택성 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를 들어 파록세틴(팍실(등록상표)), 플루옥세틴(프로작(등록상표)), 세트랄린(졸로프트(등록상표)), 및 시트랄로프람(셀렉사(등록상표)); 및 기타, 예를 들어 독세핀(시네쿠안(등록상표)) 및 트라조돈(데시렐(등록상표)); SNRI(예를 들어 벤라팍신 및 레복세틴); 도파민작용성 항우울제(예를 들어 부프로피온 및 아미넵틴).
(56) 신경보호제: 예를 들어 메만틴, L-도파, 브로모크립틴, 페르골리드, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 카베르골린, 현재 연구 중에 있는 신경보호제, 예를 들어 세포사멸 방지제(CEP 1347 및 CTCT346), 라자로이드, 생물에너지 요법, 항글루탐산 작용제 및 도파민 수용체. 다른 임상적으로 평가된 신경보호제는 예를 들어 모노아민 옥시다제 B 억제제 셀레질린 및 라사질린, 도파민 작용물질, 및 복합체 I 미토콘드리아 강화 조효소 Q10.
(57) 항정신병 치료제: 예를 들어 지프라시돈(게오돈(상표)), 리스페리돈(리스페르달(상표)) 및 올란자핀(자이프렉사(상표)).
(58) NEP 억제제, 예를 들어 사쿠비트릴, 오마파트릴라트.
(59) 메틸렌 블루(MB).
키트
본 명세서에 기재된 화합물 및 약학 제형을 키트 중에 함유할 수 있다. 상기 키트는 단일 또는 수회 용량의 2개 이상의 작용제(각각 개별적으로 포장되거나 제형화된다), 또는 함께 포장되거나 제형화된 단일 또는 수회 용량의 2개 이상의 작용제를 포함할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 작용제가 제1 용기 중에 존재할 수 있으며, 상기 키트는 제2 용기에 하나 이상의 작용제를 임의로 포함할 수 있다. 상기 용기 또는 용기들을 패키지 내에 놓고, 상기 패키지는 투여 또는 투여량 설명서를 임의로 포함할 수 있다. 키트는 추가적인 성분, 예를 들어 상기 작용제뿐만 아니라 제형용 희석제 또는 다른 수단을 투여하기 위한 주사기 또는 다른 수단을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 키트는 a) 본 명세서에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 b) 용기 또는 패키징을 포함할 수 있다. 상기 키트는 본 명세서에 기재된 방법들(예를 들어 본 명세서에 기재된 질병 및 장애 중 하나 이상을 예방하거나 치료하는) 중 하나 이상에서 상기 약학 조성물을 사용하는 방법을 기재하는 설명서를 임의로 포함할 수 있다. 상기 키트는 보조 요법용으로 본 명세서에 기재된 하나 이상의 추가적인 작용제, 약학적으로 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제2 약학 조성물을 임의로 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 키트 중에 함유된 제2 약학 조성물을 동일한 약학 조성물 중에 임의로 병용할 수도 있다.
키트는 상기 약학 조성물을 함유하기 위한 용기 또는 패키징을 포함하며 또한 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은 분할된 용기를 포함할 수 있다. 상기 용기는 예를 들어 종이 또는 판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재-밀봉가능한 주머니(예를 들어 "리필"용 정제를 상이한 용기에 놓기 위해 유지하는), 또는 치료 스케줄에 따라 팩을 눌러 꺼내기 위한 개별 용량을 갖는 블리스터 팩일 수 있다. 하나 초과의 용기를 단일 패키지에 함께 사용하여 단일 투여형을 판매하는 것도 가능하다. 예를 들어, 정제를 병에 함유하고 이를 차례로 상자에 함유한다.
키트의 일례는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 패키징 산업에 주지되어 있으며 약학적 단위 투여형(정제, 캡슐 등)의 패키징에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 경성인 물질의 시트로 이루어진다. 패키징 과정 동안, 상기 플라스틱 호일 중에 오목한 부분을 형성시킨다. 상기 오목한 부분은 포장하려는 개별적인 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 갖거나, 또는 다수의 정제 및/또는 캡슐을 수용하기 위한 크기 및 모양을 가질 수 있다. 이어서, 상기 정제 또는 캡슐을 상응하게 상기 오목한 부분에 놓고 비교적 경성 물질의 시트를, 상기 오목한 부분이 형성되는 방향과 반대인 상기 플라스틱 호일면에서 상기 호일에 대해 밀봉시킨다. 그 결과, 상기 정제 또는 캡슐은 상기 플라스틱 호일과 상기 시트 사이의 오목한 부분에서, 목적하는 대로, 개별적으로 밀봉되거나 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게 상기 시트의 강도는 상기 정제 또는 캡슐이, 상기 오목한 부분을 손으로 눌러 상기 오목한 부분이 있는 시트 중에 개구를 형성시킴으로써 상기 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 하는 강도이다. 이어서 상기 정제 또는 캡슐을 상기 개구를 통해 제거할 수 있다.
의사, 약사 또는 대상에게, 상기 약제를 복용해야 할 때에 관한 정보 및/또는 설명서를 함유하는 서면 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. "1일 용량"은 주어진 날에 복용해야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 다수의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 상기 키트가 분리된 조성물을 함유하는 경우, 상기 키트의 하나 이상 조성물의 1일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면 상기 키트의 또 다른 또는 보다 많은 조성물의 1일 용량은 다수의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있다. 키트는 상기 1일 용량을 그의 목적하는 용도 순으로 한 번에 하나씩 분배하도록 설계된 분배기의 형태를 취할 수 있다. 상기 분배기에는 상기 섭생을 보다 용이하게 따를 수 있도록 기억-보조물이 구비되어 있을 수 있다. 상기와 같은 기억-보조물의 일례는 분배된 1일 용량의 수를 가리키는 기계적 계수기이다. 상기와 같은 기억-보조물의 또 다른 예는 액정 리드아웃, 또는 가청 리마인더 신호와 커플링된 배터리식 마이크로칩 메모리이며, 상기는 예를 들어 마지막 1일 용량을 복용한 날짜를 판독하고/하거나 다음 용량을 복용해야 하는 날짜를 상기시킨다.
실시예
실시예 1: 본 발명 화합물의 합성
일반적인 합성 반응식
화학식 I 또는 화학식 I'에 구현된 본 발명의 화합물을 하기 반응식들에 묘사된, 그러나 이들로 제한되지 않는 다양한 합성 경로를 사용하여 합성 유기 화학 분야의 숙련가들에 의해 합성할 수 있다.
반응식 1은 화학식 I 또는 화학식 I'의 선택적 피라졸 변체의 합성에 유용한 이속사졸 피라졸 중간체(9)의 합성 방법을 예시하며, 이때 상기 이속사졸은 아세틸 또는 니트릴에 의해 치환된다. 멜드럼산을 커플링제, 예를 들어 DCC를 사용하여 치환된 카복실산(1)으로 아실화시킨 다음 가에탄올분해시켜 케토에스테르(2)를 제공한다. 케토에스테르(2)를 트리에틸 오쏘포메이트 또는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리하여 상응하는 에놀에테르 또는 엔아민 중간체를 제공하고 이어서 이를 히드라진과의 반응에 의해 피라졸(3)로 환화시킬 수 있다(오카다(Okada) 등의 WO1993/9313099를 참조하시오). 유사하게-치환된 피라졸 고리의 다른 제조 방법들이 존재한다(예를 들어 문헌[Kelly et al. Tetrahedron Lett . 1999, 40, 1857]을 참조하시오). 우리는 앞서 중간체(4)를 사용하여 이속사졸-치환된 피라졸(5) 또는 다른 헤테로아릴-치환된 피라졸의 합성을 기재하였다(나카이(Nakai) 등의 WO2014/047325를 참조하시오). HCl의 존재하에서 피라졸(5)을 시아나미드로 처리하여 아미딘(6)을 제공할 수 있었다. 상기 아미딘을 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트를 사용하여 피리미디논(7)으로 전환시킬 수 있었으며 이는 적합한 할로겐화 시약, 예를 들어 옥시염화 인의 존재하에서 (8)로 염소화될 수 있었다. (9)로 나타내는 사이클릭 아민은 상기 클로라이드를 치환시켜 중간체(10)을 제공할 것이다.
반응식 2는 (10)을 사용하여 어떻게 환류 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드에 의한 처리에 의해 아세틸 유사체(11)를 생성시키는지 또는 DBU와 함께 가열하여 시아노 유도체(12)를 생성시킬 수 있는지를 나타낸다.
한편으로, PMB-보호된 피라졸(13)을 카복실산(14) 및 아민(15)을 통해 비누화, 쿠르티우스 재배열(문헌[Liu et al. ACS Med . Chem . Lett . 2013, 4, 259]을 참조하시오) 및 샌드마이어 반응(문헌[Atobe et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6569]을 참조하시오)의 3-단계 시퀀스에 의해 다방면의 요오도피라졸 중간체(16)로 전환시킬 수 있었다. 일례로서, 요오다이드(16)와 커플링 상대, 예를 들어 비제한적으로 상업적으로 입수할 수 있는 또는 문헌-기재된 보론산, 알콜, 아민 및 설피네이트와의 전이금속-촉매화된 가교-결합 반응을 사용하여 광범위하게 다양한 RC1 기를 설치하여 치환된 피라졸(17)을 제공할 수 있다.
한편으로, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 요오다이드 중간체(16)를, 추가적인 할라이드 및 트리플레이트가 커플링 상대로서 사용될 수 있도록 전이금속-촉매화된 보릴화를 통해 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르로 전환시킬 수 있다. TFA를 사용하여 상기 PMB 기를 탈보호시킨 후에, 생성된 피라졸(18)을 산성 조건하에서 시아나미드에 의한 처리에 의해 구아니딘 중간체(19)로 전환시킬 수 있다(문헌[Lee et al. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2000, 10, 2771]을 참조하시오). 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트와의 축합은 피리미디논(20)을 생성시킬 것이며, 이를 적합한 할로겐화 시약, 예를 들어 옥시염화 인에 의해 피리미딘(21)으로 염소화시킬 수 있다. 이어서 (9)에 의해 나타내지는 다양한 사이클릭 아민을 사용하여 지시된 위치에 RC1을 갖는 목적하는 피라졸을 생성시킬 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00061
[반응식 2]
[반응식 3]
Figure pct00063
반응식 4는 화학식 I 또는 화학식 I' 화합물의 이미다졸 변체의 합성에 유용한 이미다졸 에스테르 중간체(6)의 합성을 기재한다. 니트릴(1)(상업적으로 입수할 수 있거나 또는 표준 친핵성 치환 화학을 사용하여 제조됨)의 상응하는 이미데이트 하이드로클로라이드(2)로의 전환은 문헌 방법(콜브(Kolb) 등의 US2003/0153728을 참조하시오)을 사용하여 수행할 수 있었다. 2-단계 과정을 사용하여, 화합물(2)을 디아민(3a)에 의해 이미다졸린(4a)으로 환화시키고 산화제, 예를 들어 MnO2를 사용하여 이미다졸(5)로 추가로 방향족화하였다(도허티(Doherty)의 US2004/0157845를 참조하시오). 이어서 상기 이미다졸(5)을 상이한 친전자체, 예를 들어 알킬 할라이드(SN2 화학), 아실 할라이드 또는 헤테로아릴/아릴 할라이드(SNAr 화학) 및 염기, 예를 들어 수소화 나트륨 또는 트리에틸아민과의 반응에 의해 RC1 기로 치환시켜 화합물(6)을 수득할 수 있었다. 한편으로, 상기 RC1 기(예를 들어 알킬 또는 아릴기)를 또한 먼저 디아민(3b)에 통합시켜, 상기 환화/방향족화 시퀀스 후에 바로 화합물(6)을 제공할 수 있었다.
[반응식 4]
Figure pct00064
방향족 에스테르의 피리미디논으로의 전환을 위한 2-단계 과정을 기재하였다. 따라서, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 에스테르(6)를 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄/염화 암모늄과 함께 가열하여 아미딘(7)을 제공할 수 있었다. 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트로 처리시, 아미딘(7)은 피리미디논 생성물(8)을 생성시킬 수 있었고 이를 할로겐화 시약, 예를 들어 옥시염화 인에 의해 클로로피리미딘 유도체(9)로 전환시킬 수 있었다. 최종적으로, 화학식 11의 N-알킬 이미다졸 유도체를, 화학식 10으로 나타낸 사이클릭 아민으로 클로로피리미딘(9)을 처리함으로써 수득할 수 있었다.
[반응식 5]
Figure pct00065
반응식 6 및 7은 N-아세틸 유도체들을 반응식 1 및 2에서 발견되는 과정들의 변형에 의해 제조할 수 있음을 보인다. 이 경우에, 이미데이트(2)를 이속사졸-치환된 디아민(12)과 축합시켜 이미다졸린(13)을 제공하고, 이를 이산화 망간에 의해 이미다졸(14)로 산화시킬 수 있었다. 이속사졸(14)의 아세틸 유도체(15)로의 분해는 환류 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 공지된 조건으로 수행될 수 있었다. 표적 유사체를 생성시키기 위한 반응식 7의 단계들은 반응식 6에 나타낸 것들과 유사하다. 아세틸 에스테르(15)를, 나타낸 2-단계 과정, 먼저 트리메틸알루미늄에 의해 아미딘(16)으로, 이어서 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트에 의해 피리미디논(17)으로 전환시킬 수 있었다. 할로겐화 시약, 예를 들어 옥시염화 인에 의한 처리는 클로로피리미딘(18)을 제공할 수 있었고 이를 사이클릭 아민(10)과의 반응에 의해 표적 아민-치환된 N-아세틸 이미다졸(19)로 전환시킬 수 있었다.
[반응식 6]
Figure pct00066
[반응식 7]
Figure pct00067
반응식 8은 화학식 I 또는 화학식 I' 화합물의 이미다졸 변체의 합성에 유용한 이미다졸 에스테르 중간체(6)의 합성을 기재한다. 니트릴(1)(상업적으로 입수할 수 있거나 또는 표준 친핵성 치환 화학을 사용하여 제조됨)의 상응하는 이미데이트 하이드로클로라이드(2)로의 전환은 문헌 방법(콜브 등의 US2003/0153728을 참조하시오)을 사용함으로써 수행되었다. 2-단계 과정을 사용하여, 화합물(2)을 디아민(3a)으로 환화시키고 산화제, 예를 들어 MnO2를 사용하여 이미다졸(4a)로 추가로 방향족화하였다(도허티 등의 US2004/0157845를 참조하시오). 이어서 상기 이미다졸(4a)을 상이한 친핵제, 예를 들어 알킬 할라이드(SN2 화학), 아실 할라이드 또는 헤테로아릴/아릴 할라이드(SNAr 화학) 및 염기, 예를 들어 수소화 나트륨 또는 트리에틸아민과의 반응에 의해 RC1 기로 치환시켜 화합물(6)을 수득할 수 있었다. 한편으로, 상기 RC1 기(예를 들어 알킬 또는 아릴기)를 또한 먼저 디아민(3b)에 통합시켜, 상기 환화/방향족화 시퀀스 후에 바로 화합물(6)을 제공할 수 있었다.
[반응식 8]
Figure pct00068
방향족 에스테르의 피리미디논으로의 전환을 위한 2-단계 과정을 기재하였다. 따라서, 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 에스테르(6)를 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄/염화 암모늄과 함께 가열하여 아미딘(7)을 제공할 수 있었다. 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트로 처리시, 아미딘(7)은 피리미디논 생성물(8)을 생성시킬 수 있었고 이를 할로겐화 시약, 예를 들어 옥시염화 인에 의해 클로로피리미딘 유도체(9)로 전환시킬 수 있었다. 최종적으로, 화학식 11의 N-알킬 이미다졸 유도체를, 화학식 10으로 나타낸 사이클릭 아민으로 클로로피리미딘(9)을 처리함으로써 수득할 수 있었다.
[반응식 9]
Figure pct00069
반응식 10 및 11은 N-아세틸 유도체들을 반응식 1 및 2에서 발견되는 과정들의 변형에 의해 제조할 수 있음을 보인다. 이 경우에, 이미데이트(2)를 이속사졸-치환된 디아민(12)과 축합시켜 이미다졸린(13)을 제공하고, 이를 이산화 망간에 의해 이미다졸(14)로 산화시킬 수 있었다. 이속사졸(14)의 아세틸 유도체(15)로의 분해는 환류 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 공지된 조건으로 수행될 수 있었다. 표적 유사체를 생성시키기 위한 반응식 4의 단계들은 반응식 2에 나타낸 것들과 유사하다. 아세틸 에스테르(15)를, 나타낸 2-단계 과정, 먼저 트리메틸알루미늄에 의해 아미딘(16)으로, 이어서 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트에 의해 피리미디논(17)으로 전환시킬 수 있었다. 할로겐화 시약, 예를 들어 옥시염화 인에 의한 처리는 클로로피리미딘(18)을 제공할 수 있었고 이를 사이클릭 아민(10)과의 반응에 의해 표적 아민-치환된 N-아세틸 이미다졸(19)로 전환시킬 수 있었다.
[반응식 10]
Figure pct00070
[반응식 11]
Figure pct00071
일반적인 과정 A
Figure pct00072
단계 1:
디온 에놀레이트 형성: -78 ℃로 냉각된 THF 중의 케톤 A의 용액에, LiHMDS(예를 들어 0.9 당량, 톨루엔 중의 1.0 M)를 주사기를 통해 적가하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 가온하고, 이어서 디에틸 옥살레이트(1.2 당량)로 충전하였다. 이 때, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 완료가 판단될 때까지(예를 들어 TLC 또는 LC/MS 분석을 사용하여) 교반하였다. 일단 상기 반응이 완료되었으면(반응 시간은 전형적으로 45분 이었다), 생성물 디온 에놀레이트 B를 임의의 추가의 정제 없이 단계 2, 즉 환화 단계에 "그대로" 사용하였다.
단계 2:
피라졸 형성: 디온 에놀레이트 B를 에탄올로 희석하고, HCl(예를 들어 3 당량, 에탄올 중 1.25 M) 및 아릴하이드라진 하이드레이트(예를 들어 1.15 당량)로 연속적으로 충전하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 상기 온도에서 환화가 완료된 것으로 생각될 때까지(예를 들어 LC/MS 분석에 의해, 전형적으로 30분) 교반하였다. 일단 완료되었으면, 상기 반응 혼합물을 고체 나트륨 비카보네이트(예를 들어 4 당량)로 조심스럽게 처리하고 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄(3x)으로 추출 전에 물로 추가 희석하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 이어서 생성 피라졸 C을 헥산 중의 적합한 구배의 EtOAc를 사용하여 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 3:
아미딘 형성: 0 ℃로 냉각된 톨루엔 중의 NH4Cl(예를 들어 5 당량)의 현탁액에, AlMe3(예를 들어 5 당량, 톨루엔 중의 2.0 M 용액)를 주사기를 통해 적가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 더 이상 기포가 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 피라졸 C를 1회 분취량으로 상기 반응 혼합물에 가하고, 110 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 완료가 판단될 때까지(예를 들어 TLC 또는 LC/MS 분석을 사용하여) 교반하였다. 일단 완료되었으면, 상기 반응물을 냉각시키고, 과잉의 메탄올로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 농후한 슬러리를 여과하고, 생성된 고체 케이크를 메탄올로 세척하였다. 상기 여액을 진공 하에서 농축시키고, 생성 고체를 에틸 아세테이트:이소프로필 알콜 = 5:1 용매 혼합물 중에 재현탁하였다. 상기 반응물을 포화된 나트륨 카보네이트 용액으로 추가로 처리하고, 층들이 분리되기 전에 10분 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트:이소프로필 알콜 = 5:1 용매 혼합물(3x)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하였다. 상기 유기물을 MgSO4 상에서 추가로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물 아미딘 D를 추가의 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4:
피리미돈 형성: 아미딘 D를 에탄올에 현탁시키고, 23 ℃에서 격렬히 교반하여 완전한 용매화를 조장하였다. 상기 반응물을 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(예를 들어 3 당량)로 추가로 처리하였으며 상기 플라스크는 환류 응축기가 구비되었다. 상기 반응물을 90 ℃에서 유지된 예열된 오일욕에 넣고 출발 물질의 완전한 소비가 LC/MS상에서 관찰될 때까지(반응 시간은 전형적으로 1시간이었다) 교반하였다. 내용물을 23 ℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 HCl(예를 들어 3 당량, EtOH 중의 1.25 M 용액)로 산성화하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상기 용매의 대부분을 진공하에서 제거하였다. 내용물을 에테르 및 물(1:1 혼합물)에 재현탁하고, 생성 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 진공 여과하고, 고체 케이크를 추가적인 물 및 에테르로 세정하고 고진공하에서 밤새 건조시켰다. 생성된 피리미돈 E를 추가의 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
일반적인 과정 B
Figure pct00073
아미노 친핵제(3 당량), 트리에틸아민(10 당량) 및 중간체-1(1 당량)의 용액을, 출발 물질의 완전한 소비가 LC/MS에 의해 관찰될 때까지 90 ℃에서 디옥산 및 수(3:1 비) 중에서 교반하였다. 상기 용액을 수성 1 N 염산 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서 층들을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물들을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다.
중간체-1A의 합성
Figure pct00074
포스포릴 트리클로라이드(50 당량) 중의 중간체-2A(1 당량)의 현탁액을 65 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 농후한 갈색 시럽으로 농축시켰다. 상기 잔사를 디클로로메탄으로 재조성하고 실리카젤 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트 구배)를 통해 정제시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(1.6 g, 95% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00075
중간체-2A의 합성
Figure pct00076
에탄올 중의 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(3 당량) 및 1-(2-플루오로벤질)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복스이미드아미드(중간체-3A)(1 당량)의 용액을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공 하에서 제거하고 생성 잔사를 디클로로메탄 및 수성 1 N 염산 용액 중에 용해시켰다. 층들을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 실리카젤 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올)를 통해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물(13 ㎎, 20% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00077
중간체-3A의 합성
표제 화합물을 3 단계로 합성하였다:
Figure pct00078
단계 1: 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
벤젠 중의 아세트산(15 당량) 및 디에틸 옥살아세테이트 나트륨 염(1 당량)의 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 (2-플루오로벤질)하이드라진 하이드로클로라이드(2 당량)를 가하였다. 생성 혼합물을 100 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1 N HCl 용액(x3)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 목적하는 생성물을 함유하는 고체를 제공하였다. 상기 고체를 최소량의 메탄올-디에틸 에테르 혼합물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, 크림색 고체로서 목적하는 중간체, 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(11.8 g, 71% 수율)를 전달하였다.
Figure pct00079
단계 2: 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00080
DMF 중의 칼륨 카보네이트(2.5 당량), p-톨루엔설폰산의 메틸 에스테르(1.1 당량) 및 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(1 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 제공하였다. 상기 오일을 실리카젤 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 등명한 오일로서 목적하는 중간체, 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.8 g, 88% 수율)를 전달하였다.
Figure pct00081
단계 3: 중간체-3A의 합성
Figure pct00082
0 ℃에서 톨루엔 중의 염화 암모늄(5.3 당량)의 저온 현탁액에 톨루엔(5.3 당량) 중의 트리에틸알루미늄 2.0 M 용액을 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 빙욕으로부터 제거하고 기포 발생이 멈출 때까지 23 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 톨루엔 중의 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트(1 당량)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고 메탄올(5.3 당량)로 급냉시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 상기 여액을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 목적하는 중간체, 1-(2-플루오로벤질)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복스이미드아미드(110 ㎎, 5% 수율)를 전달하였다.
Figure pct00083
화합물 I-1
Figure pct00084
표제 화합물을, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(2 당량)이 아민 반응물이고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 디옥산:수(3:1) 중의 용액으로서 90 ℃에서 12시간 동안 교반함을 제외하고, 라이브러리 포맷으로 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 상기 혼합물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물(7.3 ㎎, 19% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00085
화합물 I-2
Figure pct00086
표제 화합물을, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3(2H)-온(2 당량)이 아민 반응물이고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 디옥산:수(3:1) 중의 용액으로서 90 ℃에서 12시간 동안 교반함을 제외하고, 라이브러리 포맷으로 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 상기 혼합물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물(4.1 ㎎, 10% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00087
화합물 I-3
표제 화합물을 2 단계로 합성하였다:
단계 1:
Figure pct00088
옥시염화 인(100 당량) 및 중간체-2B(1 당량)를 함유하는 혼합물을 23 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 황색 오일로서 목적하는 중간체, 4-클로로-2-(5-(디플루오로메톡시)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘(183 ㎎, 정량적인 수율)을 전달하였다.
Figure pct00089
단계 2: 화합물 I-3의 합성
Figure pct00090
1,4-디옥산 및 수의 3:1 혼합물 중의 가복사돌 하이드로클로라이드(3 당량), 트리에틸아민(3 당량) 및 중간체-1B(1 당량)을 함유하는 혼합물을 90 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 고체를 제공하였다. 상기 고체를 최소량의 디에틸 에테르로 세정하여 밝은 황색 고체로서 목적하는 화합물(24 ㎎, 19% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00091
화합물 I-4
Figure pct00092
표제 화합물을, 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(2 당량)이 아민 반응물이고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 디옥산:수(3:1) 중의 용액으로서 90 ℃에서 12시간 동안 교반함을 제외하고, 라이브러리 포맷으로 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 상기 혼합물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물(6 ㎎, 14% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00093
화합물 I-5
Figure pct00094
표제 화합물을, 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3(2H)-온(4 당량)이 아민 반응물이고, 13.5 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 THF:수(2:1) 중의 용액으로서 100 ℃에서 3일 동안 교반함을 제외하고, 라이브러리 포맷으로 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 23 ℃로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물(1.9 ㎎, 7% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00095
화합물 I-6
Figure pct00096
표제 화합물을, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(2 당량)이 아민 반응물이고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 디옥산:수(3:1) 중의 용액으로서 90 ℃에서 12시간 동안 교반함을 제외하고, 라이브러리 포맷으로 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 상기 혼합물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물(3.5 ㎎, 9% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00097
화합물 I-7
Figure pct00098
표제 화합물을, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온(2 당량)이 아민 반응물이고, 4 당량의 트리에틸아민을 사용하고, 내용물을 디옥산:수(3:1) 중의 용액으로서 90 ℃에서 12시간 동안 교반함을 제외하고, 라이브러리 포맷으로 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 상기 혼합물을 질소 스트림 하에서 농축시키고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물(6.3 ㎎, 16% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00099
화합물 I-11
Figure pct00100
표제 화합물을, 중간체-1H(앞서 특허 출원 공보 WO 2013101830에 기재된 중간체-2H로부터 수득하였다; 중간체-5A 내지 G의 제조에 사용된 경우와 유사한 과정에 따라)를 중간체-1 대신에 사용하고, 가복사돌(HCl 염으로서)이 아민 반응물이고, 내용물을 100 ℃에서 5시간 동안 가열함을 제외하고 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 상기 내용물을 23 ℃로 냉각시키고, 물로 희석하고 1 N HCl 용액으로 pH 4로 산성화시켰다. 생성되는 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜 갈색을 띤 고체로서 목적하는 화합물(52 ㎎, 88% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00101
화합물 I-12
표제 화합물을 2 단계로 합성하였다:
단계 1: 4-클로로-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리미딘의 합성
Figure pct00102
용매로서 포스포릴 트리클로라이드(47 당량) 중의 중간체-2D(상기 중간체는 일반적인 과정 A에 따라 제조되었으며, 여기에서 첫 번째 출발 물질에서 R은 메틸기였다)의 현탁액을 2시간 30분 동안 65 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 얼음상에 부어 급냉시켰다. 생성 혼합물을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액/고체 나트륨 비카보네이트의 첨가에 의해 pH 8로 염기화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성된 회색 고체를 진공 하에서 건조시키고 추가의 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 화합물 I-12의 합성
Figure pct00103
표제 화합물을, 중간체-1D를 중간체-1 대신에 사용하고, 가복사돌(HCl 염으로서)이 아민 반응물이고, 내용물을 100 ℃에서 4시간 동안 가열함을 제외하고 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 상기 내용물을 23 ℃로 냉각시키고, 물로 희석하고 1 N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시켰다. 생성되는 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜 갈색을 띤 고체로서 목적하는 화합물(55 ㎎, 97% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00104
주: 몇 방울의 CDCl3를 가하여 상기 샘플을 용해시켰다.
중간체-2C의 합성
Figure pct00105
메탄올(0.5 M 용액, 4 당량) 중의 중간체-X(특허 출원 공보 WO2012003405에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 나트륨 메톡사이드의 현탁액을 130 ℃에서 4시간 동안 극초단파 용기에서 가열하였다. 상기 반응물을 1 N HCl 용액으로 pH 2로 급냉시키고 생성 잔사를 여과하였다. 상기 고체를 메탄올로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물(1.45 g, 68%)을 전달하였다.
Figure pct00106
중간체-1C의 합성
Figure pct00107
중간체-2C를 포스포릴 트리클로라이드(60 당량)로 충전하고 생성 혼합물을, 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 45 ℃에서 교반하였다. 이어서 반응물을 얼음 상에 조심스럽게 붓고, 4:1 디클로로메탄/이소프로판올로 추출하고 층들을 분리시켰다. 유기 부분을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
화합물 I-13
Figure pct00108
표제 화합물을, 중간체-1C(1 당량)를 중간체-1 대신에 사용하고, 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피라진(1.5 당량)이 아민 반응물이고, 내용물을 90 ℃에서 12시간 동안 디옥산 중의 용액으로서 가열함을 제외하고, 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 생성되는 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 화합물(11 ㎎, 34% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00109
화합물 I-14
Figure pct00110
표제 화합물을, 중간체-1C(1 당량)를 중간체-1 대신에 사용하고, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-피라진-3(2H)-온(1.5 당량)이 아민 반응물이고, 내용물을 90 ℃에서 12시간 동안 디옥산 중의 용액으로서 가열함을 제외하고, 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 생성되는 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 화합물(7 ㎎, 27% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00111
화합물 I-15
Figure pct00112
표제 화합물을, 중간체-1C(1 당량)를 중간체-1 대신에 사용하고, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로-[3,4-c]피리딘(1.5 당량)이 아민 반응물이고, 내용물을 90 ℃에서 12시간 동안 디옥산 중의 용액으로서 가열함을 제외하고, 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 생성되는 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 화합물(12 ㎎, 48% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00113
화합물 I-16
Figure pct00114
표제 화합물을, 중간체-1C(1 당량)를 중간체-1 대신에 사용하고, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘-3(2H)-온(HCl 염, 1.5 당량)이 아민 반응물이고, 내용물을 90 ℃에서 24시간 동안 디옥산 중의 용액으로서 가열함을 제외하고, 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 생성되는 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 화합물(6 ㎎, 23% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00115
화합물 I-17
Figure pct00116
표제 화합물을, 중간체-1C(1 당량)를 중간체-1 대신에 사용하고, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3(2H)-온(1.5 당량)이 아민 반응물이고, 내용물을 90 ℃에서 24시간 동안 디옥산 중의 용액으로서 가열함을 제외하고, 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 생성되는 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 화합물(16 ㎎, 62% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00117
화합물 I-18
Figure pct00118
표제 화합물을, 중간체-1C(1 당량)를 중간체-1 대신에 사용하고, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-카복실레이트(HCl 염, 1.5 당량)이 아민 반응물이고, 내용물을 90 ℃에서 24시간 동안 디옥산 중의 용액으로서 가열함을 제외하고, 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 생성되는 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 화합물(11 ㎎, 38% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00119
화합물 I-20
Figure pct00120
표제 화합물을, 중간체-1C(1 당량)를 중간체-1 대신에 사용하고, 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]-피리딘-3(2H)-온(HCl 염으로서)이 아민 반응물이고, 내용물을 90 ℃에서 65시간 동안 디옥산 중의 용액으로서 가열함을 제외하고, 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 생성되는 조 물질을 역상 HPLC를 통해 정제하여 갈색을 띤 고체로서 목적하는 화합물(5.7 ㎎, 13.3% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00121
NH 양성자 교환됨.
화합물 I-8
표제 화합물을 3 단계로 합성하였다:
단계 1: 중간체-2G의 합성
Figure pct00122
DBU 중의 중간체-X(특허 출원 공보 WO2014/047325에 기재된 바와 같이 합성됨)의 용액을 125 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. 23 ℃로 냉각 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1 N HCl 용액으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 및 디클로로메탄/iPrOH(5:1)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 디클로로메탄 중의 10 내지 50% 아세토니트릴-메탄올(7:1) 구배로 실리카젤 크로마토그래피를 통해 정제시켜 담황색 오일로서 목적하는 중간체-2G(19 ㎎, >99% 수율)를 전달하였다.
단계 2: 중간체-1G의 합성
Figure pct00123
용매로서 포스포릴 트리클로라이드(70 당량) 중의 중간체-2G의 현탁액을 2시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 질소 스트림 하에서 건조시키고 톨루엔으로부터 2회 농축시켰다. 생성된 농후한 황색 오일을 진공 하에서 건조시키고 추가의 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 화합물 I-8의 합성
Figure pct00124
디옥산 중의 중간체-1G(1.0 당량), 가복사돌(3.0 당량, HCl 염) 및 트리에틸아민(10 당량)의 현탁액을 6.5시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 물을 가하고 생성된 오렌지색 용액을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 내용물을 주변 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고 1 N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시키고 디클로로메탄/iPrOH(5:1)로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 물질을 2 내지 5% MeOH/디클로로메탄 구배를 사용하여 실리카젤 크로마토그래피를 통해 정제시켜 회색 고체로서 목적하는 화합물(10 ㎎, 30% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00125
주: CDCl3를 가하여 상기 샘플을 용해시켰다.
화합물 I-9
표제 화합물을 3 단계로 합성하였다:
단계 1: 1-(1-(5-플루오로-4-하이드록시피리미딘-2-일)-3-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)에타논의 합성
Figure pct00126
0.50 N 나트륨 메톡사이드 용액(7.0 당량) 중에 용해된 5-플루오로-2-(3-(2-플루오로벤질)-4-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-올(상기 화합물은 특허 출원 공보 WO2014/047325에 기재되었다)을 밀폐된 튜브에서 90 ℃에서 4일 동안 교반하였다. 23 ℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄/수 사이에 분배시키고, 1 N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 디클로로메탄 중의 0 내지 25% 아세토니트릴-메탄올(7:1)로 실리카젤 크로마토그래피를 통해 정제시켜 백색 폼-고체로서 목적하는 중간체, 1-(1-(5-플루오로-4-하이드록시피리미딘-2-일)-3-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)에타논(13 ㎎, 45% 수율)을 전달하였다.
단계 2: 1-(1-(4-클로로-5-플루오로피미리딘-2-일)-3-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)에타논의 합성
Figure pct00127
용매로서 포스포릴 트리클로라이드(94 당량) 중의 1-(1-(5-플루오로-4-하이드록시피리미딘-2-일)-3-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)에타논의 용액을 3시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 질소 스트림 하에서 건조시키고, 톨루엔으로부터 2회 농축시켰다. 생성되는 농후한 황색 오일을 진공 하에서 건조시키고 추가의 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 화합물 I-9의 합성
Figure pct00128
표제 화합물을, 1-(1-(4-클로로-5-플루오로피미리딘-2-일)-3-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-4-일)에타논(1.0 당량)을 중간체-1 대신에 사용하고, 가복사돌(HCl 염으로서)이 아민 반응물이고, 내용물을 디옥산 중의 용액으로서 100 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 디옥산:수 중의 용액으로서 100 ℃에서 1.5시간 동안 가열함을 제외하고, 일반적인 과정 B에 따라 제조하였다. 내용물을 23 ℃로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1 N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 물질을 30 내지 80% 아세토니트릴/수 구배(0.1% TFA와 함께)를 사용하여 역상 HPLC를 통해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물(7.5 ㎎, 37% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00129
주: 몇 방울의 CDCl3를 가하여 상기 샘플을 용해시켰다.
화합물 I-10
Figure pct00130
수 중의 화합물 I-11의 현탁액에 1.0 N 수산화 나트륨 용액(2.0 당량)을 가하였다. 생성된 담황색 용액을 23 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 1 N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시켰다. 생성되는 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜 회색 고체로서 목적하는 화합물(12 ㎎, 86% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00131
NMR 용매 신호와의 중복으로 인해 일련의 메틸렌 양성자가 관찰되지 않았다.
중간체-2E
표제 화합물을 3 단계로 합성하였다:
단계 1: 에틸 5-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00132
N,N-디메틸포름아미드 중의 에틸 5-아미노-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1 당량)의 0 ℃ 용액에 무기 오일 중의 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(2.5 당량)을 가하였다. 생성 현탁액을 0 ℃에서 20분 동안 교반하고 이어서 요오도메탄(3 당량)을 가하고 상기 용액을 바로 23 ℃로 가온하였다. 1.25 시간 동안 교반 후에, 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고 포화된 염화 암모늄을 가하였다. 23 ℃로 가온 후에, 상기 현탁액을 에틸 아세테이트 및 물(1:1)로 희석하였다. 층들을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물(3x) 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜 등명한 오일로서 목적하는 중간체 에틸 5-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트(69 ㎎, 62% 수율)를 전달하였다.
단계 2: 5-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복스이미드아미드의 합성
Figure pct00133
톨루엔 중의 염화 암모늄(5.5 당량)의 현탁액을 2분에 걸쳐 헵탄 중의 2M 용액으로서 트리메틸알루미늄(5 당량)으로 적가 처리하였다. 30분 동안 교반 후에 톨루엔 중의 에틸 5-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1 당량)를 가하였다. 생성 용액을 80 ℃에서 15시간 동안 가열하고 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄올(10 당량)을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 추가의 메탄올을 가하고 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 고체로서 목적하는 중간체, 5-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복스이미드아미드(51 ㎎, 82% 수율)를 전달하였다.
단계 3: 중간체-2E의 합성
Figure pct00134
에탄올 중의 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(3 당량), 5-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카복스이미드아미드(1 당량) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운테크-7-엔(1 당량)의 현탁액을 90 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 진공 하에서 제거하고 생성 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 여과하였다. 생성 고체를 디클로로메탄에 현탁시키고 재-여과하였다. 상기 두 여과로부터의 용질을 합하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올)를 통해 정제하여 황색 고체로서 목적하는 화합물(25 ㎎, 39% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00135
화합물 I-19
Figure pct00136
포스포릴 트리클로라이드(20 당량) 중의 중간체-2E(1 당량)의 현탁액을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 포스포릴 트리클로라이드를 진공 하에서 제거하고 생성 잔사를 디옥산 및 물(2:1)에 용해시켰다. 트리에틸아민(10 당량) 및 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸[5,4-c]피리딘-3-올 하이드로클로라이드(3 당량)를 가하고 생성 용액을 90 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 수성 1 N 염산(1:1)에 부었다. 층들을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄(2 x)으로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 실리카젤 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)를 통해 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 화합물(7 ㎎, 23% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00137
중간체 20
단계 1: 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-머캅토-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00138
톨루엔(10 ㎖) 중의 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.8 당량) 및 로에슨 시약(1 당량)의 현탁액을 2시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성 고체를 여과하고 여액을 실리카젤 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 오일로서 목적하는 중간체, 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-머캅토-1H-피라졸-3-카복실레이트(305 ㎎, 55% 수율)를 전달하였다.
단계 2: 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00139
테트라하이드로푸란 중의 칼륨 카보네이트(2 당량) 및 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-머캅토-1H-피라졸-3-카복실레이트(1 당량)의 현탁액을 요오도메탄(1 당량)으로 처리하였다. 1.5 시간 후에, 상기 용액을 에틸 아세테이트 및 물(1.5:1 비)로 희석하였다. 층들을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 실리카젤 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜 오일로서 목적하는 중간체, 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실레이트(32 ㎎, 61% 수율)를 전달하였다.
단계 3: 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00140
디클로로메탄 중의 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1 당량)의 0 ℃ 용액을 70% 3-클로로벤조퍼옥소산(3 당량)으로 처리하였다. 상기 용액을 바로 23 ℃로 가온하였다. 3.5시간 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 나트륨 비카보네이트에 부었다. 층들을 분리시키고 유기층을 포화된 수성 나트륨 티오설페이트로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 실리카젤 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜, 정치시 고화되는 등명한 오일로서 목적하는 중간체 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(180 ㎎, 89% 수율)를 전달하였다.
단계 4: 1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00141
톨루엔 중의 염화 암모늄(5.5 당량)의 현탁액에 톨루엔 중의 2 M 용액으로서 트리메틸알루미늄(5.1 당량)을 가하였다. 30분 동안 교반 후에 기체 발생이 가라앉았으며 상기 용액을 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1 당량)에 가하였다. 생성 용액을 90 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고 메탄올(5.5 당량)을 3분 과정에 걸쳐 적가하였다. 이어서 상기 현탁액을 바로 23 ℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과 후에, 필터 케이크를 5 ㎖의 50:50 메탄올/디클로로메탄으로 세척하여 백색 고체로서 목적하는 중간체 20, 1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-카복스이미드아미드(52 ㎎, 28% 수율, HCl 염)를 전달하였다.
단계 5:
Figure pct00142
에탄올 중의 1-(2-플루오로벤질)-5-(메틸설포닐)-1H-피라졸-3-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(1 당량), 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(3.1 당량) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1 당량)의 현탁액을 4시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 고체를 여과하였다. 여액을 실리카젤 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물, 중간체 20(27 ㎎, 47% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00143
화합물 I-21
Figure pct00144
포스포릴 트리클로라이드(21 당량) 중의 중간체 20(1 당량)의 현탁액을 5시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 상기 포스포릴 트리클로라이드를 진공 하에서 제거하고 생성 잔사를 디옥산에 용해시켰다. 트리에틸아민(5 당량) 및 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올(3 당량)을 가하였다. 생성 현탁액을 1시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 물(디옥산과 동일한 부피)을 가하고 상기 용액을 추가로 21시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 추가로 물을 가하고 상기 용액을 70 ℃에서 추가로 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1 N 염산 및 디클로로메탄(3:5 비)에 부었다. 층들을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 실리카젤 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올)를 통해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물, 화합물 I-21(5 ㎎, 17% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00145
중간체 21
단계 1: 2-(2-플루오로페닐)-N-하이드록시아세트이미드아미드의 합성
Figure pct00146
메탄올 및 물(5:1 비) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.2 당량) 및 2-(2-플루오로페닐)아세토니트릴(1 당량)의 용액에 나트륨 비카보네이트(2.4 당량)를 가하였다. 70 ℃에서 20시간 동안 교반 후에, 메탄올을 진공 하에서 제거하고 생성 용액을 물 및 디클로로메탄(1:2 비)으로 희석하였다. 층들을 분리시키고 유기층을 포화된 수성 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 백색 고체로서 목적하는 중간체, 2-(2-플루오로페닐)-N-하이드록시아세트이미드아미드(1.13 g, 90% 수율)를 전달하였다.
단계 2: 에틸 2-(2-플루오로벤질)-1H-이미다졸-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00147
에탄올 중의 에틸 프로피올레이트(1.08 당량) 및 2-(2-플루오로페닐)-N-하이드록시아세트이미드아미드(1 당량)의 용액을 5시간 동안 80 ℃로 가열하고, 이 시점에서 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성 잔사를 디페닐 에테르에 용해시키고 14시간 동안 170 ℃로 가열하였다. 흑색 반응 혼합물을 헥산(4x 부피의 디페닐 에테르)에 붓고 24시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 헥산을 경사분리하여 조 생성물을 제공하였다. 실리카젤 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올)를 통해 정제시켜 흑색 고체로서 목적하는 중간체, 에틸 2-(2-플루오로벤질)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(1.8 g, 27% 수율)를 전달하였다.
단계 3: 에틸 2-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00148
아세토니트릴 중의 에틸 2-(2-플루오로벤질)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(1 당량) 및 세슘 카보네이트(1.2 당량)의 현탁액을 요오도메탄(1 당량)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 용매를 진공 하에서 제거하고 흑색 잔사를 디클로로메탄 및 물(4:3 비)로 희석하였다. 층들을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 실리카젤 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜 어두운색 오일로서 목적하는 중간체, 에틸 2-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(375 ㎎, 36% 수율)를 전달하였다.
단계 4: 2-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00149
톨루엔 중의 염화 암모늄(5.5 당량)의 현탁액을 10분의 과정에 걸쳐 트리메틸알루미늄(5 당량, 톨루엔 중의 2 N 용액)으로 처리하였다. 40분 동안 교반 후에, 상기 용액을 에틸 2-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1 당량)에 가하고, 생성 현탁액을 6시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 메탄올을 적가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃로 가온하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고 이어서 4:1 디에틸 에테르/메탄올에 이어서 1:1 디클로로메탄/메탄올로 세척하여 고체로서 목적하는 중간체, 2-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(240 ㎎, 73%)를 전달하였다.
단계 5: 중간체 21의 합성
Figure pct00150
에탄올 중의 1,8-디아자비사이클로운데크-7-엔(1 당량), 나트륨 3-에톡시-2-플루오로-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(3.06 당량) 및 2-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(1 당량)의 현탁액을 밀폐된 튜브에서 15시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 잔사를 메탄올에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 역상 HPLC(수중 5 내지 75% 아세토니트릴 w/0.1% 트리플루오로아세트산, 20분 구배)를 통해 여액을 정제시켜 갈색을 띤 고체로서 목적하는 화합물, 중간체 21(29 ㎎, 63% 수율)을 전달하였다.
Figure pct00151
화합물 I-22
Figure pct00152
포스포릴 트리클로라이드(300 당량) 중의 중간체 21(1 당량)의 현탁액을 16시간 동안 50 ℃ 및 이어서 2.5시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 잔사를 디옥산 및 물(2:1 비) 중에 용해시켰다. 내용물을 트리에틸아민(10 당량) 및 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올 하이드로클로라이드(3 당량)로 처리하고, 이어서 80 ℃로 가열하였다. 15시간 후에, 상기 용액을 포화된 수성 염화 암모늄 및 디클로로메탄(1:1 비)으로 희석하였다. 상기 층들을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 메탄올로 희석하고, 고체를 여과하여 황색 고체로서 목적하는 화합물, 화합물 I-22(8 ㎎, 30% 수율)를 전달하였다.
Figure pct00153
실시예 2: LC/ MS 검출과 함께, sGC - HEK - cGMP 분석에 의한 생물 활성 측정
용해성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)를 내인성으로 발현하는 인간 배 신장세포(HEK293)를 사용하여 시험 화합물의 활성을 평가하였다. 상기 sGC 효소를 자극하는 화합물은 cGMP의 세포내 농도의 증가를 야기할 것이다. HEK293 세포를, 폴리-D-리신 코팅된 384 웰 편평 바닥 플레이트에서 50 ㎕ 부피 중에 소 태아 혈청(10% 최종) 및 페니실린(100 U/㎖)/스트렙토마이신(100 ㎍/㎖)이 보충된 둘베코의 변형된 이글 배지에 1.5x104 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 세포를 5% CO2가 있는 가습 챔버에서 37 ℃에서 밤새 배양하였다. 배지를 흡출하고 세포를 1x 행크의 완충 염수 염 용액(50 ㎕)으로 세척하였다. 이어서 세포를 37 ℃에서 50 ㎕의 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴(IBMX) 용액과 함께 15분 동안 배양하였다. 이어서 시험 항목 및 디에틸렌트리아민 NONO에이트(DETA-NONO에이트) 용액(시험 항목 용액에 대한 x μM 농도 및 DETA-NONO에이트 용액에 대한 10 μM 농도; 여기에서 x는 하기 농도 중 하나이다)을 상기 분석 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 37 ℃에서 20분 동안 배양하였다:
Figure pct00154
상기 20분 배양 후에, 상기 분석 혼합물을 흡출하고 150 ng/㎖ + 3-cGMP(LCMS에 대한 내부 표준)를 함유하는 10% 아세트산(50 ㎕)을 상기 세포에 가하였다. 상기 플레이트를 상기 아세트산 용액 중에서 30분 동안 4 ℃에서 배양하여 상기 반응을 정지시키고 상기 세포를 용해시켰다. 이어서 상기 플레이트를 4 ℃에서 3분 동안 1,000 g에서 원심분리시키고 상등액을 LCMS 분석을 위해 깨끗한 반응 플레이트로 옮겼다.
cGMP 농도를 하기 LCMS 조건을 사용하여 각 샘플로부터 측정하고 표준 곡선을 계산하였다. 상기 표준 곡선을 하기 cGMP의 최종 농도(ng/㎖): 1, 5, 10, 50, 100, 250, 500, 1000, 2000로 150 ng/㎖ + 3cGMP(야생형보다 3 단위 더 높은 가중치를 갖는 동위원소 표지된 cGMP)를 갖는 10% 아세트산 중에서 작성하였다.
LC/MS 조건, 실시예 2
MS: 써모 밴티지(Thermo Vantage)
이온 모드: ESI+
스캔 유형: MRM
화합물: 전이 체류시간
(msec)		 충돌 에너지
(V)		 S 렌즈 유지시간
(분)
cGMP 346>152 100 32 75 0.6
(+3)cGMP IS 349>155 100 32 75 0.6
HPLC: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC
컬럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil Gold) 2.1x50 mm 1.9 마이크론 입자 크기
유량: 750 uL/분
컬럼 온도: RT
자동샘플러 온도: 6 ℃
주입 부피: 20 uL
이동상: A = 100% 수 + 0.1% 포름산
B = 100% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
구배:



 시간(분) %A %B
0 100 0
0.2 100 0
0.3 50 50
0.7 50 50
0.8 100 0
데이터를 하기식을 사용하여 높은 대조용으로 표준화하였다: 100*(샘플 - 낮은 대조용)/(높은 대조용 - 낮은 대조용), 여기에서 상기 낮은 대조용은 1% DMSO로 처리된 16개 샘플의 평균이고, 상기 높은 대조용은 30 μM의 하기 묘사된 화합물 Y로 처리된 16개 샘플의 평균이다. 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어 v.5를 사용하여 4-모수 적합(로그(작용물질) 대 반응 - 가변 기울기)을 사용하여 적합시켰다. 모든 화합물에 대해서 n=2. 절대 EC50을 상기 곡선 적합으로부터 보간 삽입하며 이는 주어진 화합물이 상기 높은 대조용 반응의 50%를 이끌어내는 농도로서 정의된다. 50%의 최소 반응을 이끌어내지 못하는 화합물은 >30 μM로서 보고된다. 중복 또는 2보다 n배 초과 실행된 화합물의 경우, 여기에 주어진 결과는 획득된 다수 결과의 기하 평균이다. 표 3은 본 분석에서 본 발명의 선택된 화합물에 대해 획득된 결과를 요약한다.
Figure pct00155
LC/MS 검출(갱신된 분석 조건, 실시예 2)과 함께 HEK 분석에서 전체 세포 활성
화합물 번호 저장된 sGC _ HEK _ LCMS EC50 /IC50 Abs (Norm) (nM) (*)
I-1 C
I-2 B
I-3 A
I-4 B
I-5 A
I-6 ND
I-7 B
I-8 B
I-9 B
I-10 B
I-11 A
I-12 A
I-13 A
I-14 B
I-15 ND
I-16 C
I-17 B
I-18 B
I-19 C
I-20 A
I-21 C
I-22 C
*) 주어진 화합물이 높은 대조용 반응(화합물 Y)의 50%를 이끌어내는 농도로서 정의된 절대 EC50로서 표현된, sGC 효소 활성 값에 대한 암호 정의. 50%의 최소 반응을 이끌어내지 못하는 화합물은 >30 μM 또는 ND로서 보고된다. EC50Abs ≤ 100 nM = A; 100 nM <EC50Abs ≤ 1000 nM = B; 1000 nM < EC50Abs = C.
실시예 3A: 흉부 대동맥 고리 분석에 의한 생물 활성 측정
흉부 대동맥 고리를 275 내지 299 g 중량의 마취된(이소플루란) 수컷 스프래그-다우리 래트로부터 절제한다. 조직을 바로 빙냉 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액(95% O2 및 5% CO2로 30분 동안 통기되었다)으로 옮긴다. 결합 조직의 제거에 이어서, 대동맥 절편을 4개의 고리(각각 ∼2 ㎜)로 절단하고 2개의 L자 후크상에 매달았으며, 이때 하나의 후크는 상기 조직 욕(슐러 오르간 배스(Schuler Organ Bath), 하바드 어패러투스(Harvard Apparatus))의 바닥에 고정시키고 다른 하나는 힘 변환기(F30 힘 변환기, 하바드 어패러투스)에 연결하였다. 크렙스 헨셀라이트 용액(10 ㎖)을 함유하는 욕을 37 ℃로 가열하고 95% O2 및 5% CO2로 통기시킨다. 고리를 0.3 내지 0.5 g의 초기 장력으로 만들고 60분에 걸쳐 1.0 g의 휴지기 장력으로 점진적으로 상승시킨다. 고리를 크렙스 헨셀라이트 용액(37 ℃로 가열되고 95% O2 및 5% CO2로 통기되었다)으로 안정한 기준선이 획득될 때까지 15분 간격으로 세정한다. 고리는 조정의 필요 없이 1.0 g의 휴지기 장력이 유지된 후(대략 10분 동안)에 안정한 것으로 간주된다. 이어서 고리를 100 uL의 10 ㎍/㎖ 페닐에프린 충격 용액의 첨가에 의해 100 ng/㎖ 페닐에프린으로 수축시킨다. 이어서 안정한 수축을 성취하는 조직을 디메틸설폭사이드(DMSO) 중에서 제조된 시험 화합물로 누적의, 용량 의존적인 방식으로 처리한다. 일부의 경우에, 조직을 5분의 기간에 걸쳐 크렙스-하인셀라이트 용액(37 ℃로 가열되고 95% O2 및 5% CO2로 통기되었다)으로 3회 세정하고, 기준선에서 안정화시키고, 이어서 다른 시험 항목 또는 DMSO 효과의 특성화에 사용한다. 모든 데이터를 하바드 어패러투스에 의해 제공된 HSE-ACAD 소프트웨어를 사용하여 수집한다. 이완 효과 퍼센트를 0% 억제로서 100 ng/㎖ 페닐에프린 처리 및 100% 억제로서 100 μM 3-이소부틸-1-메틸잔틴에 의한 처리의 기록된 장력 값을 사용하여 마이크로소프트 엑셀에서 계산한다. EC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어로 생성시킨 농도-반응 곡선으로부터 계산한다.
실시예 3B: 흉부 대동맥 고리 분석에 의한 생물 활성 측정
또 다른 흉부 대동맥 고리 분석으로서, 이완 효과 퍼센트를 0% 억제로서 100 ng/㎖ 페닐에프린 처리의 기록된 장력 값을 사용하고, 상기 조직을 완충제로 세척한 후에, 상기 조직의 원래 휴지기 장력을 100% 억제로서 사용하여 마이크로소프트 엑셀에서 계산함을 제외하고, 실시예 3의 과정을 사용한다.
실시예 4: 스프래그 - 다우리 래트에서 혈압 변화
수컷 래트(250 내지 350 g 체중, 할란 레보라토리즈(Harlan Laboratories)에 의해 공급됨)를 케타민/자일라진으로 마취시키고 헤파린 처리된 염수 유체 충전된 카테터를 우측 대퇴동맥에 이식하였다. 상기 카테터를 견갑골 사이에서 끄집어내고, 캡핑하고, 상기 동물을 임의의 화합물 시험 전에 수술 후 적어도 7일 동안 회복되게 하였다. 시험 전에 동물을 12시간 명암 주기하에서 정상 식사로 유지시키고, 음료수에 자유롭게 접근하게 두었다.
실험 당일에, 흡입 이소플루란 마취 하에서, 상기 카테터를 캡핑해제하고 밧줄(인스테크 랩스(Instech Labs)) 및 압력 변환기(하바드 어패러투스)에 연결하였다. 혈압 및 심박수를 후속으로 포착하고 전용 데이터 포착 시스템(파워랩(PowerLab), AD인스트루먼츠)으로 분석하였다. 데이터 샘플링 속도를 1 주기/초로 설정하였다. 일단 연결되었으면, 각 래트를 마취에서 회복되게 하고 기준선 혈압 및 심박수 수준을 상기 의식이 있는, 자유롭게 움직이는 동물에서 확립시켰다. 일단 기준선이 확립되었으면, 비히클(0.5% 메틸셀룰로스 또는 100% PEG400) 또는 시험 항목을 경구(PO, 10 ㎎/㎏) 투여하고 혈압 및 심박수에 대한 효과를 24시간까지 모니터하였다.
실시예 5: 산화질소 공여체, 디에틸렌트리아민 NONO에이트(DETA-NONO에이트) 의 존재 하에서 수행된 정제된 인간 재조합 sGC α1β1 효소 분석
엔조 라이프 사이언시즈(Enzo Life Sciences)로부터 획득된 정제된 인간 재조합 용해성 구아닐레이트 사이클라제 효소 α1β1(h sGC)(P/N: ALX-201-177)을 사용하여 시험 화합물의 활성을 평가하였다. 상기 분석 반응은 0.1 M 트리스(pH 8.0), 0.5 ㎎/㎖ BSA, 2 mM DTT, 4 mM MgCl2, 30 uM DETA NONO에이트(엔조 라이프 사이언스 P/N: ALX-430-014) 및 12.5 ng/㎖ 인간 용해성 구아닐레이트 사이클라제 효소를 함유하였다. 이어서 DMSO 중의 시험 화합물을 가하였다(30 uM 최종 농도로 시작하여 10-점 곡선에 걸쳐 화합물의 3배 적정으로, 모든 샘플은 3% DMSO 최종 농도를 가졌다). 구아노신 5'-트리포스페이트(시그마 알드리치 P/N: G8877)를 300 μM의 최종 농도로 가하고 효소 반응물을 37 ℃에서 20분 동안 배양시켰다(100 ㎕, 384-웰 플레이트 포맷). 대조용은 3% DMSO(낮은 대조용) 또는 30 uM의 화합물 Y(높은 대조용)를 함유하였다. 상기 20분 배양 후에, 100 ㎕의 빙냉 20% 아세트산을 첨가하여 반응을 정지시켰다.
모든 샘플 중의 cGMP 농도를 제조사의 설명에 따라 cGMP HTRF(시스바이오(Cisbio) P/N: 62GM2PEC) 분석을 사용하여 측정하였다. cGMP 표준 곡선을 그래프패드 프리즘 소프트웨어 v.6을 사용하여 4-모수 적합(로그(억제제) 대 반응 - 가변 기울기)을 사용하여 적합시켰다. 샘플들을 값들이 상기 표준 곡선의 선형 범위내에 있도록 적합하게 희석하였다.
데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어 v.6을 사용하여 4-모수 적합(로그(작용물질) 대 반응 - 가변 기울기)을 사용하여 적합시켰다. EC50을 상기 곡선 적합으로부터 보간 삽입하였으며 이는 30 uM의 높은 대조용 화합물인 화합물 Y의 최대 반응의 50%를 이끌어내는 농도로서 정의된다.
효소 데이터
출원 중 화합물 번호 저장된 sGC_Enz_HTRF_a1b1 EC50/IC50 Abs (Norm) (nM)
I-2 C
I-6 C
I-14 C
I-16 C
EC50Abs = A < 100 nM
100 nM ≤ EC50Abs = B <1000 nM
1000 nM ≤EC50Abs = C ≤5000 nM
실시예 6: 동물 모델 설명
흡입된 sGC 자극제를 사용하는 폐 혈류역학의 어린양 모델
sGC 자극제를 함유하는 신규의 건조-분말 미세입자 제형의 흡입이 공개된 과정("Inhaled Agonists of Soluble Guanylate Cyclase Induce Selective Pulmonary Vasodilation", Oleg V. et al, American J of Resp and Critical Care Medicine, Vol 176, 2007, p 1138)에 따라 급성 폐 고혈압이 있는 어린양에서 선택적 폐 혈관확장을 생성시킬 수 있는 지의 여부를 시험하는 것이 가능하다.
상기 시스템에서 sGC 자극제 및 흡입된 산화 질소(iNO)의 미세입자의 병행 투여를 평가하는 것도 또한 가능하다. 최종적으로, sGC 자극제의 미세입자를 흡입하는 것이, iNO(유도성 산화 질소 신타제)에 대한 반응이 손상될 때 폐 혈관확장을 생성시키는지의 여부를 검사하는 것이 가능하다. 프로토콜: 깨어 있는, 혈관 카테터 및 기관절개 튜브가 장치된 자발적으로 호흡하는 어린양에서, U-46619를 정맥내로 주입하여 평균 폐 동맥압을 35 mm Hg로 증가시킨다. BAY 41-2272, BAY 41-8543 또는 BAY 58-2667 및 부형제(디팔미토일포스파티딜콜린, 알부민, 락토스)로 구성된 미세입자의 흡입은 용량 의존적인 폐 혈관확장을 생성시켰으며 평균 동맥압에 대한 현저한 영향 없이 폐 경유 cGMP 방출을 증가시켰다. BAY 41-8543 또는 BAY 58-2667을 함유하는 미세입자의 흡입은 전신 동맥 산소공급을 증가시켰다. iNO에 의해 유도된 폐 혈관확장의 크기 및 지속은 BAY 41-8543 미세입자 흡입 후에 증대되었다. sGC의 헴 보결분자단을 산화시키는 1H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온(ODQ)의 정맥내 투여는 iNO의 폐 혈관확장 효과를 현저하게 감소시켰다. 대조적으로, BAY 58-2667 미세입자의 흡입에 의해 유도된 폐 혈관확장 및 폐 경유 cGMP 방출은 ODQ 처리 후에 크게 증대되었다. 따라서, sGC의 작용물질을 함유하는 미세입자의 흡입은, 특히 iNO에 대한 응답이 sGC의 산화에 의해 손상될 때, 폐 고혈압을 갖는 환자에게 유효한 신규 치료를 제공할 수 있다. 주: BAY 41-2272, BAY 41-8543은 sGC 자극제인 반면 BAY 58-2667은 sGC 활성제이다.
기관지확장의 평가를 위한 전기장 자극된 기니피그 기관지 평활근 시험관내(생체외) 모델
하기에 기재된 시스템을 사용함으로써 sGC 자극제의 기관지확장 효과를 평가하는 것이 가능하다. 이 시스템은 우리로 하여금 다수의 sGC 자극제의 효력, 효능 및 작용 지속을 측정할 수 있게 할 뿐만 아니라 혈압, 또는 심박수 변화와 같은 잠재적인 부작용을 평가할 수 있게 한다(문헌["Novel and Versatile Superfusion System. Its use in the Evaluation of Some Spasmogenic and Spasmolytic Agents Using Guinea pig isolated Tracheal Smooth Muscle.", R. A. Coleman et al ., J. Pharmacol . Methods, 21, 71-86, 1989]을 참조하시오. 또한 문헌["The role of soluble guanylyl cyclase in Chronic Obstructive Pulmonary Disease"; C Glynos et al .; AJRCCM Articles in Press](2013년 7월 10일자로 10.1164/rccm/201210-1884OC로서 공개됨)을 참조하시오.
동물: 실험 당일 수령시 525 내지 609 g의, 기니피그, 던킨 하틀리계(Dunkin Hartley), 수컷, 전체 장벽-사육되고 특정한 미생물이 없는 것으로 입증되었다, 할란 유케이 리미티드(Harlan UK Ltd). 기니피그를 통제된 환경(기류, 온도 및 습도)에서 골드 플레이크 깔짚이 있는 고형-바닥 우리에서 4마리의 그룹으로 수용한다. 먹이(FD1, 스페셜 다이어트 서비시즈(Special Diet Services)) 및 물을 자유롭게 공급한다.
EFS에 대한 기니피그 기관 평활근 수축. 화합물 효력 및 효능의 평가:
각 실험 당일에, 기니피그를 상승하는 농도의 CO2에 노출시켜 죽이고 기관을 제거한다. 상기 기관에서 외부 조직을 깨끗이 제거하고 상기 근육에 반대 라인으로 종방향 절단 개방하여 열어두고 2 내지 3 연골 고리 너비의 스트립으로 절단한다. 코튼 고리를 각 기관 스트립의 한 쪽 단부에 부착하고 한 가닥의 코튼을 다른 쪽 단부에 부착시킨다. 이어서 기관 스트립을 마이오바스(Myobath) 시스템(월드 프리시즌 인스트루먼츠 스티버니지(World Precision Instruments Stevenage), 영국 소재)에서 조직 홀더를 사용하여, 2개의 백금 전극 사이에 매단다. 상기 고리를 상기 조직 홀더의 바닥에서 상기 후크 위에 부착시키고 다른 단부를 FORT10 힘 변환기(월드 프리시즌 인스트루먼츠 스티버니지, 영국 소재)의 가지에 부착시켜, 상기 조직이 확실히 상기 두 백금 전극 사이에 위치하게 한다. 이어서 전체 조립체를 37 ℃에서, 카보젠에 의해 발포되는, 변형된 크렙스-헨젤라이트 완충제를 함유하는 10 ㎖ 조직 욕에 내린다. 1 g 장력을 각각의 조직 조각에 적용하고 상기 조직을 세척한 다음 1시간 안정화시킨다. 일단 상기 조직이 안정화되었으면, 전기장 자극용 장치를, DS8000 8 채널 디지털 자극기(월드 프리시즌 인스트루먼츠 스티버니지, 영국 소재)를 사용하여 2분마다, 게이트가 있는 단극 펄스로, 진동수 80 Hz 펄스 너비 0.1 ms의 자극을 전달하도록 설정한다. 전압 반응 곡선을, 2, 4, 6, 7, 8, 10, 12 V 및 상기 실험의 나머지 동안 각 조직에 적용하기 위해 선택된 최대-이하 전압에서 각각의 기관 스트립상에서 작성한다. 기니피그 기관 평활근(GPTSM) 수축을 최대-이하 전기장 자극(EFS)을 사용하여 유도한다(또한 콜만(Coleman) 등*에 기재된 바와 같은 메타콜린 또는 히스타민과 같은 스파스모겐 물질을 사용함으로써 수축을 유도하는 것이 가능하다). 화합물을 100% DMSO에 3x10-2 M로 용해시키고 분액을 -200 C에서 보관한다. 별도의 분액을 각 실험에 사용한다. 조직을 크렙스 완충제로 세척하고 1시간 동안 앞서 측정된 최대-이하 전압을 사용하여 자극하여 화합물 활성의 평가 전에 안정한 기준선 수축을 확립시킨다.
이어서 각 시험 물질에 대한 누적 용량 반응 곡선(DRC)을 작성하고 평활근 수축의 변화를 측정한다. 각 실험에서 각 시험 물질의 효과를, 상대적인 비히클 대조용에 표준화된, 기준선 수축의 억제 비율로서 나타낸다. 상기 실험을 3마리의 상이한 동물로부터의 조직을 사용하여 3회 수행한다. 3개의 실험 전부로부터 데이터를 모으고, DRC를 플롯팅하고, 시험 물질 효력 및 효능을 측정한다. 이프라트로피움 브로마이드의 효력을 상기 시험 화합물과 나란히 평가하며, IC50은 상기 시스템에서 앞서 생성된 데이터와 일치되게, 0.86 nM(95% Cl, 0.78-0.94)인 것으로 측정된다.
변경된 CFTR-기능이 원인으로 관련되는 질병에 대한 마우스 모델
상기 질병은 낭성 섬유증, 췌장 장애, 위장 장애, 간 장애, 낭성 섬유증-관련 당뇨병(CFRO), 안구 건조증, 구강 건조증 및 쇼그렌 증후군을 포함한다.
델타 F508CFTR 채널을 발현하거나 발현하지 않는 트랜스제닉 마우스를 사용함으로써, 하기에 기재된 문헌 프로토콜(WO2011095534를 참조하시오)을 사용하여 시험 sGC 자극제의 존재하에서 콧소리의 잠재적인 차이 및 타액분비에 대한 차이를 측정하는 것이 가능하다.
델타(.6.)50S-CFTR 마우스에서 타액분비 분석
15마리의 수컷 및 암컷 동종접합, 이종접합.6.50S-CFTR(12 세대 초과 동안 FVB 유전자 배경상에서 역교잡됨, 원래 로테르담 소재의 에라스무스 대학으로부터 획득됨; 두 성 다 10 내지 14주 되고 1S-36 g 중량이다)을 본 분석에 사용하였다. 0.07, 0.14 및 0.42 ㎎/㎏ BW 농도의 바르데나필 용액을 멸균 염수 중에서 20 제조한 반면, sGC 자극제 BAY 41-2272는 50% ddH20, 40% PEG 400(폴리에틸렌 글리콜 400) 및 10% 에탄올을 함유하는 용매 중의 0.01, 0.03, 0.1 및 0.3 ㎎/㎏ BW에 용해시켰다. 상기 물질 또는 적합한 비히클을 상기 타액 분비 분석 60분 전에 복강내 주사(5 ㎖/㎏ BW)를 통해 마우스에게 투여하였다. 60분 후에, 마우스를 25 케타민 및 디아제팜의 조합으로 마취시켰다. 상기 용액을 8 ㎖ 멸균 염수 중의 1 ㎖의 5 ㎎/㎖ 디아제팜 및 1 ㎖의 100 ㎎/㎖ 케타민을 함유하도록 제조하였다. 마취를 상기 용액(10 ㎖/㎏ BW)의 복강내 주사에 의해 유도하였다. 마취 후에, 마우스를, 콜린성 수용체의 교차-자극을 피하기 위해서 좌측 볼에 1 mM 아트로핀(50 1-11)의 피하 주사로 전처리하였다. 와트만 여과지 5의 작은 스트립을, 상기 아트로핀 주사 후 분비된 임의의 타액을 흡수하기 위해서 4분 동안 상기 앞서 주사된 볼 안쪽에 놓았다. 상기 첫 번째 여과지 조각을 제거하고 두 번째 예비-칭량한 여과지로 대체하였다. 그 후에, 50 1-11의 100 I-IM 이소프레날린 및 1 mM 아트로핀을 함유하는 용액을 상기 좌측 볼의 동일한 부위에 주사하여 아드레날린작용 기전에 의한 타액 분비를 유도하였다. 상기 10 이소프레날린 주사 시간을 0시간으로 간주하고, 여과지 스트립을 총 30분의 수집 기간 동안 10분마다 교체하였다. 각각의 여과지 조각을 즉시 놓고 예비-칭량한 바이알에서 밀봉하였다. 모든 샘플을 수집한 후에, 각각의 바이알을 다시 측정하고 모든 샘플의 중량을 기록하였다. 타액 15 수집 전후에 측정된 바이알 + 여과지의 총 중량 차이를 상기 수집 기간 동안 분비된 타액의 순 중량으로서 간주하였다. 타액 분비 총량을, 상기 타액의 중량을 각 수집에 필요한 분으로 나누어 계산하고 이어서 상기 마우스의 질량(그램)에 표준화하였다. 결과를 표 1에, 위약 처리에 대한 n 마우스의 평균 증가 비율로서 나타낸다. 통계학을 일원 ANOVA 검정 20에 의해 분석한 다음 사후 본페로니 분석에 의해 분석하였다; */**/***은 p 값<0.05/<0.01</0.001을 갖는 통계학적 유의수준을 의미하고 n.s.은 유의수준이 아님을 의미한다.
이들 동물 연구를 다수의 sGC 자극제, sGC 활성제 및 PDE5 억제제로 수행하였다. 상기 결과는 본 발명의 화합물이 낭성 섬유증, 췌장 장애, 위장 장애, 간 장애, 낭성 섬유증-관련 당뇨병(CFRO), 안구 건조증, 구강 건조증 및 쇼그렌 증후군의 치료에 유용함을 암시한다.
신경근육 장애
앞서, 근형질막에서부터 근형질로의 뉴런성 산화질소 신타제(nNOS) 이상국소화가, 손상된 이동성 상태 및 이화작용 스트레스와 관련된 광범위한 비-실조성 신경근육 상태에서 관찰되는 것으로 입증되었다. 다양한 유전 및 후천적 형태의 신경근육 장애를 갖는 환자의 근육 생검 평가를 위한 한 가지 도구는 nNOS의 근형질 국소화의 평가이다. 근형질에서 nNOS의 수준은 이동성 및 기능 상태와 상관있는 것으로 밝혀졌다.
유사한 평가를 사용하여 하기에 기재된 문헌 프로토콜에 따라 비실조성 근육병증의 동물 모델에서 nNOS 국소화를 측정할 수 있다("Loss of sarcolemmal nNOS is common in acquired and inherited neuromuscular disorders"; E.L. Finanger Hedderick et al., Neurology, 2011, 76(11), 960-967).
후천적인 근위축증의 마우스 모델에서 nNOS 이상국소화
손상된 이동성 없이 근위축증을 나타내는 2개의 마우스 모델을 기재하였다: 고-용량 코르티코스테로이드 요법 및 단기간 기아. 스테로이드로 처리했거나 48시간 동안 굶긴 마우스는 전체 체질량 및 표준화된 습윤 골격근 질량의 현저한 감소를 나타내었다. 상기 두 모델 모두의 골격근 시편의 형태측정 분석은 연령-합치된 대조용에 비해 평균 최소 페렛 섬유 직경의 현저한 감소에 의해 정의되는 바와 같은, 근위축증을 나타내었다(각각의 그룹에 대해 n=5). 디스트로핀, α-살코글리칸 및 α-1-신트로핀을 염색하는 면역형광은 완전한 DGC 복합체를 암시하는 정상적인 디스트로핀 국소화를 나타내었다. 그러나, 상기 스테로이드-처리된 및 기아 마우스는 모두 근형질 nNOS 염색이 없거나 또는 심하게 감소되었다. NOS과 단백질(nNOS, eNOS, iNOS)에 대한 실시간 PCR은 스테로이드-처리된 마우스(각각의 그룹에 대해 n=8)에서 3개의 전사물 중 어느 하나의 발현 수준이 그다지 차이가 없음을 나타내었다. 더욱이, nNOS, iNOS 및 eNOS에 대한 웨스턴 블럿 분석은 단백질 수준의 차이가 그다지 없음을 나타내었다.
이들 쥐 동물 모델을 사용하여 근위축증의 증상 및 관련된 질병 상태에서 sGC 자극제(예를 들어 본 발명의 sGC 자극제)의 영향을 평가할 수 있었다.
기아 마우스는 야생형 마우스에 비해 nNOS 및 iNOS 전사물 발현의 1-배 감소를 나타내었다(대조용의 경우 n=9, 기아의 경우 n=7). 그러나, nNOS, iNOS 및 eNOS의 단백질 수준은 대조용과 기아 마우스간에 차이가 없었다(각 그룹에 대해 n=4). 이들 데이터는 nNOS의 이상 국소화가, 전반적인 이동성은 보존된다 하더라도, 심한 근위축증을 갖는 마우스에서 발생함을 입증하며, 이는 손상된 이동성 외에, 이화작용 스트레스와 같은 다른 촉발인자가 nNOS의 근형질 상실과 관련 있을 수도 있음을 지지한다.
골격근 nNOS 국소화는 동면 중에 유지된다(다람쥐에 대한 연구)
동면 중인 미국 줄무늬 밭 다람쥐로부터의 골격근 시편을 사용하여, 유지된 근육 항상성 및 완전성과 관련된 nNOS 국소화에 대한 부동 및 이화작용 스트레스의 영향을 평가하였다. 상기 동물은 동면 중에 골격근 위축이 방지되는 절대 동면 포유동물이다. 거의 완전히 부동이고 열량 흡수 없이 5개월 동안, 동면에도 불구하고, nNOS의 근형질 발현이 보존된다. 상기 데이터는 환자 및 마우스 데이터와 함께 nNOS 국소화의 생화학적 조절이 복잡하며, 중요하게도, 보존된 근형질 nNOS가 근육 항상성의 유지에 중요할 수 있음을 암시한다.
상기 결과는 또한 이상 NO 신호전달 표적화(예를 들어 여기에 기재된 것들과 같은 sGC 자극제에 의한)가 신경근 장애를 갖는 광범위한 환자 그룹에 이로움을 입증할 수 있음을 암시한다.
근육 실조증의 마우스 모델(BMD 및 DMD)
진행성 골격근 소모를 특징으로 하는 벡커 근육 실조증(BMD)은 근육 단백질 디스트로핀의 돌연변이에 의해 야기된다. 인간 연구에서, 마틴(Martin) 등("Tadalafil Alleviates Muscle Ischemia in Patients with Becker Muscular Dystrophy"; Elizabeth A. Martin et al., Sci . Transl . Med . 4, 162ra155 (2012); "Vascular-targeted therapies for Duchenne muscular dystrophy"; Ennen et al., Skeletal Muscle, 2013, 3:9를 참조하시오)은 BMD가 있는 10명의 환자 및 7-연령 합치된 건강한 남성 대조용의 근육에서 반사 교감신경 혈관수축의 운동-유도된 약화를 평가하였다. 이는 운동의 대사 요구를 충족시키기 위해 골격근의 관류를 최적화하는 보호 기전이다. 반사 혈관수축을 모의 기립성 스트레스에 의해 유발시키고, 이를 전완근이 휴식하거나 또는 반복성 핸드그립의 형태로 가볍게 운동할 때 측정하였다. 먼저, 조사자는 반사 혈관수축의 운동-유도된 약화가 10명의 BMD 환자(이들에서 공통적인 디스트로핀 돌연변이는 뉴런성 NO 신타제(nNOS)의 근육 근형질에의 표적화를 파괴한다) 중 9명에서 결함이 있음을 보였다. 이어서, 이중-맹검 무작위 위약-조절된 크로스오버 시험에서, 저자는 정상적인 혈류 조절이 특수 PDE5 억제제인 타달라필 20 ㎎의 단일 경구 용량에 의해 9명의 환자 중 8명에서 복원됨을 보였다.
관련 질병인 뒤시엔느 근육 실조증(DMD)의 디스트로핀-결핍 mdx 마우스 모델을 사용함으로써 NO 경로에 작용하는 약물의 효과를 평가하는 것이 가능하다. 상기 모델은 또한 포스포디에스테라제 5(PDE5)의 억제제가 근육 손상 및 피로에 이를 수 있는 골격근 미세혈관의 경련을 포함한 상기 실조성 표현형의 일부 특징을 경감시킴을 또한 입증하였다.
건강한 골격근의 운동과 함께, 근형질 nNOS 유래된 NO는 국소적인 α-아드레날린 작용성 혈관수축을 약화시키고, 이에 의해 관류를 최적화하여 활동 근육의 대사 요구를 충족시킨다. 이러한 보호 기전(기능성 교감신경파괴라 칭한다)은 mdx 마우스(BMD 및 DMD의 모델), nNOS 빈 마우스, 및 기능성 근육 허혈을 유발하는 DMD가 있는 소년에서 상실된다. 기능성 허혈의 반복된 발작은 디스트로핀 결핍에 의해 이미 약화된 근섬유의 사용-의존적인 손상을 가속화할 수 있었다.
상기 mdx 마우스에서, 상기 실조성 표현형의 다수의 특징은 nNOS의 트랜스제닉 발현, 근형질 nNOS를 복원하는(및 이에 의해 기능성 교감신경파괴를 복원하는) 디스트로핀 꼬마유전자의 트랜스제닉 발현, NOS 기질 L-아르기닌의 투여(24,25), NO-공여 약물에 의한 치료, 및 타달라필 또는 실데나필 약물에 의한 포스포디에스테라제 5A(PDE5A) 억제를 포함하여, NO 신호전달을 증대시키는 다수의 전략들에 의해 개선될 수 있다. 이들 PDE5A 억제제(혈관 평활근에서 NO의 하류 표적인 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP)의 반감기를 연장시킨다)는, 짧은 운동 기간 후에, 상기 mdx 마우스에서 근육 허혈뿐만 아니라 손상 및 피로를 경감시키는 것으로 나타났다. 또한, 이들 약물은 mdx 마우스에서 심장 동역학을 개선시키고 실조성 골격근을 구제하고, 디스트로핀-결핍 제브라피쉬에서 생존을 연장시키는 것으로 나타났다.
이러한 발견은 인간 골격근 운동에서 교감신경성 혈관수축의 조절에 있어서 근형질 nNOS에 필수적인 역할을 지지하며 이상 NO 경로의 표적화(예를 들어 본 발명의 sGC 자극제를 사용함으로써)가 인간에서 BMD 및 DMD의 치료에 유용한 치료학적 접근법일 수 있음을 암시한다.
낫 세포 질병
낫-세포 질병(SCD), 또는 낫-세포 빈혈(SCA) 또는 낫적혈구증은 비정상적인, 단단한, 낫 모양을 띠는 적혈구를 특징으로 하는 유전성 혈액 장애이다. 낫적혈구화는 세포의 유연성을 감소시키고 다양한 합병증의 위험을 생성시킨다. 상기 낫적혈구화는 헤모글로빈 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다. 멸종된 유전자의 하나의 사본을 갖는 개인은 정상 및 비정상 헤모글로빈을 모두 나타낸다. 이는 공-우성의 일례이다. 1994년 미국에서, 상기 상태를 갖는 사람들의 평균 기대수명은 남성에서 42세 및 여성에서 48세인 것으로 추정되었으나, 현재는 상기 질병의 보다 양호한 관리 덕분에 환자들이 70세 이상 살 수 있다.
낫 세포 빈혈은 HbS를 유발하는 돌연변이에 대한 동형접합성이 존재하는 낫-세포 질병의 한 형태이다. 낫-세포 빈혈은 또한 "HbSS", "SS 질병", "헤모글로빈 S" 또는 이들 명칭의 순열로서 지칭된다. 이종접합성 사람들, 즉 단지 하나의 낫 유전자와 하나의 정상적인 성인 헤모글로빈 유전자를 갖는 사람들에서, 상기 상태는 "HbAS" 또는 "낫 세포 특성"이라 지칭된다. 다른, 보다 드문 형태의 낫-세포 질병은 사람이 HbS를 유발하는 단지 하나의 돌연변이 사본 및 또 다른 비정상 헤모글로빈 대립유전자의 하나의 사본을 갖는 복합 이종접합성 상태이다. 이들은 낫-헤모글로빈 C 질병(HbSC), 낫 베타-플러스-지중해빈혈(HbS/β+) 및 낫 베타-제로-지중해빈혈(HbS/β0)을 포함한다.
적혈구(RBC) 낫적혈구화 및 유동학적 이상이 낫 세포 질병의 병태생리학에 중심이지만, 낫적혈구화된 적혈구(sRBC), 내피 세포, 혈소판 및 백혈구간의 복잡한 상호작용으로부터 생성되는 혈관 기능장애는 동등하게 중요한 역할을 한다. 낫 세포 질병에서, 내피 활성화는 낫 세포-매개된 저산소증-재관류 사건들과 관련된다(예를 들어 문헌["Advances in understanding of the pathogenesis of cerebrovascular vasculopathy in sickle cell anemia", P. Connes et al., Br . J. Haematol. 2013, 161, 484-98]을 참조하시오). 적혈구 낫적혈구화 및 내피에의 부착은 혈류를 손상시킴으로써 혈관-폐쇄를 개시시킨다. 염증 매개체 및 내피 활성화의 후속적인 쇄도는 혈관 손상에 이르는 일련의 사건들을 촉발한다. 이들 혈관-폐쇄성 사건들로부터의 간헐적인 저산소증-재관류에 대한 병태생리학적 반응은 세포보호성 매개체의 동시적인 억제와 함께, 사이토킨의 증가된 생산, 백혈구 상향조절 및 응혈촉진 및 부착 분자의 활성화에 의해 나타난다.
백혈구 증가증은 낫 세포 질병의 거의 모든 표시와 상관이 있으며, 낫 혈관병증의 병태생리학에서 영향을 미치는 염증의 역할을 강조한다. 기준선에서조차, 낫 세포 질병 환자들은 C-반응성 단백질(CRP), 종양 괴사 인자(TNF), 인터류킨-1(IL-1) 및 인터류킨-8(IL-8)을 포함한 염증전 사이토킨의 상승을 나타낸다. 시험관내 연구는 sRBC가 TNF-α 및 IL-1-β(8-10)의 내피 상향조절을 촉진함을 입증하였다. 활성화된 단핵구의 미세배열 연구는 염증, 헴 대사, 세포주기 조절, 산화방지 반응 및 혈관형성에 관련된 유전자의 차별적인 발현을 입증하였다. 보다 최근에, 활성화된 B 세포의 핵 인자 κ-경쇄-촉진제(NFκB/p65), 크루펠-유사 인자 2(KLF2), 및 뇌졸중의 위험이 증가된 낫 세포 질병 아동에서 염증 경로를 조절하는 다른 전사 인자들의 차별적인 발현이 입증되었다.
트랜스제닉 마우스 모델(문헌["Novel Therapies Targeting the Endothelium in sickle cell disease", C.C Hoppe, Hemoglobin, 35(5-6):530-546 (2011) 및 상기 중에 인용된 참고문헌들을 참조하시오)에서, 산화 스트레스를 포함한 낫적혈구화는 내피 활성화 및 확대된 염증 및 부착-전 반응을 이끌어내는 미세혈관 조절 기전에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 산화 스트레스는 반응성 산소종(ROS)의 형성을 통해 발생한다. NO의 고갈은 헤모글로빈(Hb) 매개된 청소, ROS에 의한 소비 및 아르기나제-매개된 기질 고갈을 통해 발생한다. 낫 세포 질병에서, 순환하는 유리 Hb를 정상적으로 제거하는 스캐빈저 시스템이 포화된다. 유리 Hb는 NO를 고갈시켜, 내피 기능장애를 유도한다. 결과적으로, 혈관수축과 혈관확장의 정상적인 균형은 혈관수축, 내피 활성화, 산화 스트레스 및 증식성 혈관병증을 향해 휘어진다.
NO 항상성 복원에 관한 치료법은 낫 세포 질병 환자에서의 예비 연구에서 유망한 것으로 나타났다. 선행의 시험관내 연구 및 다른 환자 집단에서의 연구들은 내피 부착 분자 발현의 NO-매개된 하향조절을 입증하였다. 이러한 관찰에 따라, 흡입된 NO의 용도가 VOE를 나타내는 낫 세포 질병 아동에서 연구되었으며 보다 낮은 통증 점수, 감소된 진통 요구 및 보다 짧은 재원 기간을 향한 관련 성향을 밝혀내었다.
이러한 발견은 낫 세포 질병이 있는 성인 환자에서 급성 VOE의 치료를 위해 흡입된 NO를 평가하는 최근의 무작위 위약 조절 시험에서 재현되었으며, 이는 흡입된 NO가 위약에 비해 통증 점수를 현저하게 감소시키고 비경구 모르핀의 사용이 감소되는 경향과 관련됨을 입증하였다. 급성 VOE에 대해 흡입된 NO로 치료된 성인 낫 세포 질병 환자의 완료된 II기 시험으로부터의 결과는 아직 입수할 수 없었다(clinicaltrials.gov NCT00023296). 낫 세포 질병이 있는 아동에서 VOE 치료를 위해 흡입된 NO의 또 다른 II기 시험은 완료가 예상된다(clinicaltrials.gov NCT00094887). 낫 세포 질병에서 ACS에 대한 흡입된 NO의 가능한 치료학적 역할은 ACS가 있는 아동에서 위약 또는 표준 치료에 대해 흡입된 NO의 사용을 비교하는 2개의 별도의 프렌치 II/III기 시험에서 아동 및 성인 모두에서 현재 평가 중이다(clinicaltrials.gov NCT01089439 및 NCT00748423).
NO 신타제 기질, L-아르기닌의 식이요법적 보충이 NO 생물학적 이용효능 증가 수단으로서 낫 세포 질병에서 광범위하게 연구되었다. 낫 마우스에서, 고용량의 경구 L-아르기닌은 가도스(Gardos) 채널 활성 감소, 밀집 세포 형성 및 용혈뿐만 아니라 혈관 반응성의 기능적 개선을 나타내었다.
NO의 하류 매개체인 PDE5를 억제함으로써 내인성 NO의 효과를 증폭시키는 목적의 작용제인 실데나필은 원발성 PHT의 치료를 위해 일반적인 집단에서 널리 사용된다. 중증 PHT가 있는 낫 세포 질병 환자에서 예비 연구는 실데나필로 치료 후 PAP 및 운동 능력의 개선을 보고하였다. 도플러-한정된 PHT가 있는 낫 세포 질병 환자에서 실데나필의 안전성 및 효능을 시험하는 다기관 시험(실데나필 요법에 의한 폐 고혈압 및 낫 세포 질병의 치료, Walk-PhaSST)은 치료 그룹에서 증가된 비율의 VOE, 두통, 및 시력 장해를 포함한 보다 높은 빈도의 심각한 부작용으로 인해 조기에 중지되었다.
니트라이트 및 니아신이 또한 그들의 직접적인 NO 공여 성질에 대해서 조사되었다. 파일럿 I/II기 임상 시험에서, 성인 낫 세포 질병 환자에서 나트륨 니트라이트 주입은 전완 혈류를 증대시켰으며, 이는 NO 공여 작용 기전과 일치한다. 현재 보다 큰 규모의 I/II기 시험이, 급성 VOE 중에 보조 요법으로서 투여된 니트라이트 주입이 미세혈관 혈류 및 조직 산소화를 개선시키는지의 여부를 조사하고 있다(clinicaltrials.gov NCT01033227). 내피-의존적인 혈관확장의 개선에 대한 니아신의 효과가 또한 II기 무작위, 조절된 시험에서 평가 중이다(clinicaltrials.gov NCT00508989).
상기 결과는 낫 세포 질병의 이상 NO 경로를 표적화함(예를 들어 본 발명의 sGC 자극제를 사용함으로써)이 상기 질병의 치료에 유용한 요법일 수 있음을 암시한다. 상기 질병 상태에서 sGC 자극제(예를 들어 본 발명의 sGC 자극제)의 효과를 평가하는데 사용될 수 있었던 낫 세포 빈혈의 쥐 모델이 문헌[Blood, 2001, 98(5), 1577-84; J. Clin . Invest. 2004, 114(8), 1136-45; and Br . J. Haematol ., 2004, 124(3), 391-402]에 기재되어 있다.
방광 기능장애
sGC 활성제 BAY 60-2770은 비만 마우스에서 과민성 방광을 개선시키는 것으로 나타났다("The Soluble Guanylyl Cyclase Activator BAY 60-2770 ameliorates overactive bladder in obese mice", Luiz O Leiria et al., The Journal of Urology, 2013, doi:10.1016/j.juro.2013.09.020.을 참조하시오). 상기 간행물에 기재된 동물 모델을 과민성 방광에 대한 sGC 자극제(예를 들어 본 발명의 sGC 자극제)의 효과를 평가하는데 유사하게 사용할 수 있다.
동일한 연구자 그룹은 또한 방광 기능장애의 래트 모델을 기재하였으며(NO-deficient rats, F Z Monica et al., Neurology and Urodynamics, 30, 456-60, 2011) 상기 모델에서 BAY-2272(sGC 활성제)의 보호 효과를 입증하였다. 상기 간행물에 기재된 동물 모델을, 배뇨 평활근 과활동성과 관련된 방광 기능장애에 대한 sGC 자극제(예를 들어 본 발명의 sGC 자극제)의 효과를 평가하는데 유사하게 사용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정 실시태양을 기재하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형 "하나의" 및 "상기"는 내용상 달리 명백히 나타내지 않는 한, 또한 복수형을 포함하고자 한다. "포함하다"(및 포함하다의 임의의 형태, 예를 들어 "포함하는"), "갖다"(및 갖다의 임의의 형태, 예를 들어 "갖는"), "내포하는"(및 내포하다의 임의의 형태, 예를 들어 "내포하는"), "함유하다"(및 함유하다의 임의의 형태, 예를 들어 "함유하는"), 및 이들의 임의의 다른 문법적 변형들은 개방형-종결 연결 동사들이다. 결과적으로, 하나 이상의 단계 또는 요소를 "포함하거나", "갖거나", "내포하거나" 또는 "함유하는" 방법 또는 장치는 상기 하나 이상의 단계 또는 요소를 소유하지만, 단지 상기 하나 이상의 단계 또는 요소만을 소유하는 것으로 제한되지 않는다. 마찬가지로, 하나 이상의 특징을 "포함하거나", "갖거나", "내포하거나" 또는 "함유하는" 방법의 한 단계 또는 장치의 한 요소는 상기 하나 이상의 특징을 소유하지만, 단지 상기 하나 이상의 특징만을 소유하는 것으로 제한되지 않는다. 더욱 또한, 일정한 방식으로 구성된 장치 또는 구조는 적어도 상기 방식으로 구성되지만, 나열되지 않은 방식들로, 또한 구성될 수도 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "포함하는", "갖는", "내포하는", "함유하는"이란 용어들 및 이들의 임의의 다른 문법적 변형은 "로 이루어지는" 및 "로 필수적으로 이루어지는"이란 용어들을 포함한다.
"로 필수적으로 이루어지는"이란 어구 또는 그의 문법적 변형은 본 명세서에 사용시 서술된 특징, 정수, 단계 또는 성분을 명시하는 것으로 간주되어야 하지만, 오직 추가적인 특징, 정수, 단계, 성분 또는 이들의 그룹이 특허청구된 조성물, 장치 또는 방법의 기본적인 및 신규의 특징을 실질적으로 변경시키지 않을 경우에만 상기 하나 이상의 추가적인 특징, 정수, 단계, 성분 또는 이들의 그룹을 배제하지 않는다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물들은, 각각의 개별적인 간행물이 마치 완전히 제시된 바와 같이 구체적이고 개별적으로 본 발명에 참고로 인용된 바와 같이, 본 발명에 참고로 인용된다.
참고로 인용된 발명의 요지는 달리 명백히 나타내지 않는 한 어떠한 청구항 제한에 대한 대안인 것으로 간주되지 않는다.
하나 이상의 범위가 본 명세서 전체를 통해 지칭되는 경우, 각 범위는 정보를 제공하기 위한 축약된 포맷임을 의미하며, 이때 상기 범위는 마치 본 명세서에 완전히 제시된 바와 같이 상기 범위 내의 각각의 별도의 점을 포함하는 것으로 생각된다.
본 발명의 다수의 태양 및 실시태양들을 본 명세서에 기재하고 묘사하였지만, 또 다른 태양 및 실시태양이 동일한 목적을 수행하기 위해 당해 분야의 숙련가들에 의해 발생될 수 있다. 상응하게, 상기 명세 및 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 진의 및 범위내에 있는 모든 상기와 같은 추가의 선택적인 태양 및 실시태양들을 포함하고자 한다.

Claims (145)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00156

    상기 식에서
    고리 A는 5원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 X는 C 또는 N 중에서 독립적으로 선택되고 각각 2개의 X간의 결합은 고리 A를 헤테로아릴 고리로 만들기 위한 단일 또는 이중 결합이고; 여기에서 고리 A 중의 최소 2개의 X 및 최대 3개의 X가 동시에 N일 수 있고;
    W는
    i) 존재하지 않고 JB는 2개의 J기를 갖는 탄소 원자에 직접 결합하고, 각각의 J는 수소, 메틸 또는 불소 중에서 독립적으로 선택되고, n은 1이며 JB는 2 내지 9개의 불소에 의해 치환된 C2-6 알킬쇄이거나; 또는
    ii) 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, C3-7 사이클로알킬 고리, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리인 고리 B이고; 여기에서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
    W가 고리 B일 때,
    각각의 J는 수소이고;
    n은 0 또는 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이고;
    각각의 JB는 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 지환족 기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 지환족 기는 3개 이하의 R3로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 RB는 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R3은 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3a는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택되고;
    고리 D는 6원 헤테로아릴 고리이고; 고리 D의 각각의 2개 원자간의 결합은 고리 D를 헤테로아릴 고리로 만들기 위한 이중 결합 또는 단일 결합이고;
    각각의 Z1 및 각각의 Z2는 N 또는 C(JD) 또는 CH 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 결합된 Z1 및 Z2 중 최대 3개가 동시에 N일 수 있고; Z2 중 적어도 하나는 질소이고; Z3는 C 또는 N 중에서 선택되고;
    o는 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
    각각의 JD는 존재하지 않거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 지환족 고리, 6 내지 10원 아릴 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택된, 고리 D의 임의의 이용 가능한 C 원자상의 치환체이고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 6 내지 10원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 RD는 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5a로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우, 상기 C1 -6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는 -C(O)-, -N(Rd)- 또는 -O- 중에서 독립적으로 선택된 기에 의해 임의로 대체될 수 있고; 각각의 Rd는 수소, C1 -6 지방족, -(C1 -6 지방족)-Rf, C3 -8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 Rf는 C1-3 알킬, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5c로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2인 경우에, 상기 2개의 RD 기는 상기 2개의 RD 기에 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 상기 2개의 RD 기가 부착된 질소 원자외에, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD가 -N(Rd)C(O)RD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 탄소 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 상기 Rd 기가 부착된 질소 원자외에, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD가 -N(Rd)C(O)ORD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 산소 원자, 상기 -N(Rd)C(O)ORD 기의 -C(O)- 부분의 탄소 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2인 경우에, 상기 질소 원자에 부착된 RD 기들 중 하나는 상기 질소 원자 및 상기 Rd 기에 부착된 N 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD가 -N(Rd)SO2RD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 황 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R5는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)(CO)-R6, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    한편으로, JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5는 이들이 부착된 상기 JD의 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R5a는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)(CO)-R6a, -N(R6a)SO2R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R5b는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)(CO)-R6a, -N(R6a)SO2R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    한편으로, RD 또는 Rd의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5a 또는 2개의 R5b는 각각 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3 -8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R5c는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -N(R6b)C(O)R6b , -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)(CO)-R6b, -SO2N(R6b)2, -N(R6b)SO2R6b, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    한편으로, Rf의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5c는 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R5d는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)(CO)-R6, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5 또는 2개의 R5d는 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 임의로 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합 또는 가교 관계이며, 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R6은 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
    각각의 R6a는 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
    각각의 R6b는 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서
    R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6은 각각 상기 R5 또는 R5d의 질소 원자와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    R5a 또는 R5b의 질소 원자에 결합된 2개의 R6a는 상기 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    R5c의 질소 원자에 결합된 2개의 R6b는 상기 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    고리 E는 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 피롤리딘 또는 이미다졸리딘 고리 중에서 선택되고; 여기에서 고리 E가 테트라하이드로피리딘 또는 피롤린이고 2개의 고리 탄소 원자간에 이중 결합을 함유하는 경우, 상기 이중 결합은 고리 E와 고리 F간의 융합된 결합이며, 이때 그의 원자들 중 하나는 비치환된 탄소 원자인 Z3이고; 고리 E가 피페라진 또는 이미다졸리딘인 경우, Z3는 고리 E 및 고리 F에 의해 형성된 비사이클릭 고리 시스템의 가교 위치에 위치한 질소 원자이고 고리 E 중에 이중 결합이 존재하지 않고; 고리 F는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
    r은 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
    s는 0 또는 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택된 정수이고;
    각각의 JE는 할로겐, -CONH2, -CONHR13, -CON(R13)2, -CH2OH, -CH(R13)(OH), -C(R13)2OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 테트라졸 고리, -CONHSO2R13 또는 옥소 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R13은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R13은 N, O 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 JF는 옥소 또는 -(Y)-R9 중에서 독립적으로 선택되고;
    여기에서 Y는 존재하지 않거나 또는 6개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기에서 Y가 상기 C1-6 알킬 쇄인 경우, 상기 알킬 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -C(O)- 또는 -N((Y1)-R99)- 중에서 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
    각각의 R9는 수소, 할로겐, C1-6 지방족, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 Y1은 존재하지 않거나 또는 6개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기에서
    ·Y1이 존재하지 않는 경우, 각각의 R99는 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    ·Y1이 존재하는 경우, 각각의 R99는 수소, 할로겐, -CN, -OC(O)R10, -OR10, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SOR10, -SR10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R10은 수소, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R14, 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R14는 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11c로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11a는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11b는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11c는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R12는 수소, C1-4 알킬, C1-4(플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중에서 선택되고;
    각각의 R121은 C1-4 알킬, C1-4(플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중에서 선택되고;
    RC1은 N 상의 고립 전자쌍이거나 또는 수소, -OH, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -O(C1-2 알킬), -O(C1-2 할로알킬), -COCH3, -CONH2, -NH2, -NH(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -CN, -S(C1-2 알킬), -S(C1-2 할로알킬), -C≡CH, -CH=CH2, -C(OH)(Me)H, -S(O)(C1-2 알킬), -S(O)(C1-2 할로알킬); -S(O)2(C1-2 알킬), -S(O)2(C1-2 할로알킬) 중에서 선택되고;
    RC2는 N 상의 고립 전자쌍이거나 또는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I'를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00157

    상기 식에서
    고리 A는 5원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 X는 C 또는 N 중에서 독립적으로 선택되고 각각 2개의 X간의 결합은 고리 A를 헤테로아릴 고리로 만들기 위한 단일 또는 이중 결합이고; 여기에서 고리 A 중의 최소 2개의 X 및 최대 3개의 X가 동시에 N일 수 있고;
    W는
    i) 존재하지 않고 JB는 2개의 J기를 갖는 탄소 원자에 직접 결합하고, 각각의 J는 수소, 메틸 또는 불소 중에서 독립적으로 선택되고, n은 1이며 JB는 2 내지 9개의 불소에 의해 치환된 C2-6 알킬쇄이거나; 또는
    ii) 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, C3-7 사이클로알킬 고리, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리인 고리 B이고; 여기에서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고;
    W가 고리 B일 때,
    각각의 J는 수소이고;
    n은 0 또는 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이고;
    각각의 JB는 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 지환족 기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 지환족 기는 3개 이하의 R3로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 각각의 RB는 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 지환족 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 지환족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 R3a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R3은 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3a는 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬) 중에서 독립적으로 선택되고;
    고리 D는 6원 헤테로아릴 고리이고; 고리 D의 각각의 2개 원자간의 결합은 고리 D를 헤테로아릴 고리로 만들기 위한 이중 결합 또는 단일 결합이고;
    각각의 Z1은 N, CH 또는 C(JD) 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 Z2는 N, CH 또는 CF 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 결합된 Z1 및 Z2 중 최대 3개가 동시에 N일 수 있고; Z2 중 적어도 하나는 질소이고; Z3는 C 또는 N 중에서 선택되고;
    o는 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
    각각의 JD는 존재하지 않거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 지환족 고리, 6 내지 10원 아릴 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택된, 고리 D의 임의의 이용 가능한 C 원자상의 치환체이고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 6 내지 10원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 RD는 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1 -6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5a로 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우, 상기 C1 -6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는 -C(O)-, -N(Rd)- 또는 -O- 중에서 독립적으로 선택된 기에 의해 임의로 대체될 수 있고; 각각의 Rd는 수소, C1 -6 지방족, -(C1 -6 지방족)-Rf, C3 -8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족 쇄, 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 Rf는 C1-3 알킬, C3-8 지환족 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-8 지환족 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5c로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2인 경우에, 상기 2개의 RD 기는 상기 2개의 RD 기에 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 상기 2개의 RD 기가 부착된 질소 원자외에, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD가 -N(Rd)C(O)RD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 탄소 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 상기 Rd 기가 부착된 질소 원자외에, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 상기 5원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD가 -N(Rd)C(O)ORD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 산소 원자, 상기 -N(Rd)C(O)ORD 기의 -C(O)- 부분의 탄소 원자, Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2인 경우에, 상기 질소 원자에 부착된 RD 기들 중 하나는 상기 질소 원자 및 상기 Rd 기에 부착된 N 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD가 -N(Rd)SO2RD인 경우에, 상기 RD 기는 상기 RD 기에 부착된 황 원자, 상기 Rd 기에 부착된 질소 원자, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고, 5개 이하의 R5d에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R5는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)(CO)-R6, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    한편으로, JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5는 이들이 부착된 상기 JD의 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R5a는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)(CO)-R6a, -N(R6a)SO2R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R5b는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a , -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)(CO)-R6a, -N(R6a)SO2R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    한편으로, RD 또는 Rd의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5a 또는 2개의 R5b는 각각 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3 -8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R5c는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -N(R6b)C(O)R6b , -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)(CO)-R6b, -SO2N(R6b)2, -N(R6b)SO2R6b, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    한편으로, Rf의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5c는 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합 또는 가교 관계이며; 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R5d는 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6 , -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)(CO)-R6, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬 쇄, 상기 C7-12 아르알킬, 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 상기 페닐기는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 R5 또는 2개의 R5d는 이들이 부착된 상기 원자 또는 원자들과 함께 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 임의로 형성하여 비사이클릭 시스템을 생성시킬 수 있으며, 여기에서 상기 비사이클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합 또는 가교 관계이며, 여기에서 상기 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 상기 C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고; 여기에서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    각각의 R6은 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
    각각의 R6a는 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
    각각의 R6b는 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 할로겐, C1 -4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1 -4 알킬), -N(C1 -4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1 -4 알킬), -O(C1 -4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기에서 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서
    R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R6은 각각 상기 R5 또는 R5d의 질소 원자와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    R5a 또는 R5b의 질소 원자에 결합된 2개의 R6a는 상기 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    R5c의 질소 원자에 결합된 2개의 R6b는 상기 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기에서 각각의 상기 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    고리 E는 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 피롤리딘 또는 이미다졸리딘 고리 중에서 선택되고; 여기에서 고리 E가 테트라하이드로피리딘 또는 피롤린이고 2개의 고리 탄소 원자간에 이중 결합을 함유하는 경우, 상기 이중 결합은 고리 E와 고리 F간의 융합된 결합이며, 이때 그의 원자들 중 하나는 비치환된 탄소 원자인 Z3이고; 고리 E가 피페라진 또는 이미다졸리딘인 경우, Z3는 고리 E 및 고리 F에 의해 형성된 비사이클릭 고리 시스템의 가교 위치에 위치한 질소 원자이고 고리 E 중에 이중 결합이 존재하지 않고;
    고리 F는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
    r은 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;
    s는 0 또는 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택된 정수이고;
    각각의 JE는 할로겐, -CONH2, -CONHR13, -CON(R13)2, -CH2OH, -CH(R13)(OH), -C(R13)2OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 테트라졸 고리, -CONHSO2R13 또는 옥소 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R13은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 N 원자에 부착된 2개의 R13은 N, O 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 JF는 옥소 또는 -(Y)-R9 중에서 독립적으로 선택되고;
    여기에서 Y는 존재하지 않거나 또는 6개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기에서 Y가 상기 C1-6 알킬 쇄인 경우, 상기 알킬 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -C(O)- 또는 -N((Y1)-R99)- 중에서 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
    각각의 R9는 수소, 할로겐, C1-6 지방족, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -N(R10)C(O)R10 , -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 Y1은 존재하지 않거나 또는 6개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기에서
    ·Y1이 존재하지 않는 경우, 각각의 R99는 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    ·Y1이 존재하는 경우, 각각의 R99는 수소, 할로겐, -CN, -OC(O)R10, -OR10, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10 , -SO2R10, -SOR10, -SR10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R10)(CO)-R10, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C3-6 사이클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11a로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R10은 수소, C1-6 알킬, -(C1- 6알킬)-R14, 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11b로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R14는 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬 고리, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기에서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 사이클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 R11c로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11a는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11b는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11c는 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 각각의 상기 C1 -6 알킬은 6개 이하의 플루오로 및/또는 3개 이하의 R121에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R12는 수소, C1-4 알킬, C1-4(플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중에서 선택되고;
    각각의 R121은 C1-4 알킬, C1-4(플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소 중에서 선택되고;
    RC1은 존재하지 않거나 또는 수소, -OH, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -O(C1-2 알킬), -O(C1-2 할로알킬), -COCH3, -CONH2, -NH2, -NH(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -CN, -S(C1-2 알킬), -S(C1-2 할로알킬), -C≡CH, -CH=CH2, -C(OH)(Me)H, -S(O)(C1-2 알킬), 또는 -S(O)(C1-2 할로알킬), -S(O)2(C1-2 알킬), -S(O)2(C1-2 할로알킬) 중에서 선택되고;
    RC2는 존재하지 않거나 또는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택된다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IIA 내지 IIF 중 하나에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00158
  4. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IIA' 내지 화학식 IIF' 중 하나를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00159

  5. 제 3 항에 있어서,
    화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIE 또는 화학식 IIF에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    화학식 IIA 또는 화학식 IIB에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 3 항에 있어서,
    화학식 IIC 또는 화학식 IID에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    화학식 IIE 또는 화학식 IIF에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 6 항에 있어서,
    화학식 IIA에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 6 항에 있어서,
    화학식 IIB에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 7 항에 있어서,
    화학식 IIC에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 7 항에 있어서,
    화학식 IID에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 8 항에 있어서,
    화학식 IIE에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 8 항에 있어서,
    화학식 IIF에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 4 항에 있어서,
    화학식 IIA' 또는 화학식 IIB'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 4 항에 있어서,
    화학식 IIC' 또는 화학식 IID'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 4 항에 있어서,
    화학식 IIE' 또는 화학식 IIF'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제 15 항에 있어서,
    화학식 IIA'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제 15 항에 있어서,
    화학식 IIB'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 16 항에 있어서,
    화학식 IIC'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제 16 항에 있어서,
    화학식 IID'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제 17 항에 있어서,
    화학식 IIE'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제 17 항에 있어서,
    화학식 IIF'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IIG 또는 IIH를 갖는 화합물:
    Figure pct00160
  25. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IIG' 또는 IIH'를 갖는 화합물:
    Figure pct00161
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 존재하지 않는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제 26 항에 있어서,
    하기 화학식 I-a에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00162

    상기 식에서
    Q는 2 내지 9개의 불소로 치환된 C3-7 알킬 기를 나타낸다.
  28. 제 27 항에 있어서,
    하기 화학식 I-a'를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00163
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서,
    Q가 2 내지 7개의 불소로 치환된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서,
    하기 화학식 I-b에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00164

    상기 식에서
    Q'는 2 내지 7개의 불소로 임의로 치환된 C2-6 알킬 쇄이고;
    Z2는 각각의 경우에 N 또는 CH 중에서 독립적으로 선택된다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    하기 화학식 I-b'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00165
  32. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 I-c에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00166

    상기 식에서
    고리 B는 페닐, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 또는 C3-7 사이클로알킬 고리, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다.
  33. 제 32 항에 있어서,
    하기 화학식 I-c'에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00167

    상기 식에서
    고리 B는 페닐, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이다.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    고리 B가 페닐, 또는 1 또는 2개의 고리 질소를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    고리 B가 페닐 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이고, 각각의 JB가 할로겐, C1-6 지방족 또는 -ORB 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제 36 항에 있어서,
    각각의 JB가 할로겐 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제 37 항에 있어서,
    각각의 JB가 플루오로 또는 클로로 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제 38 항에 있어서,
    각각의 JB가 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제 36 항에 있어서,
    각각의 JB가 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제 36 항에 있어서,
    n이 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제 41 항에 있어서,
    JB가 할로겐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제 42 항에 있어서,
    JB가 플루오로 또는 클로로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제 43 항에 있어서,
    JB가 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제 36 항에 있어서,
    적어도 하나의 JB가 고리 B와 고리 A간의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오쏘인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제 45 항에 있어서,
    각각의 JB가 할로겐 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제 46 항에 있어서,
    각각의 JB가 플루오로 또는 클로로 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제 47 항에 있어서,
    각각의 JB가 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제 45 항에 있어서,
    n이 1이고 고리 B와 고리 A간의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오쏘인 JB가 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제 34 항에 있어서,
    고리 B가 6원 헤테로아릴 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    고리 B가 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    고리 B가 C4-6 원 사이클로알킬 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제 50 항에 있어서,
    고리 B가 피리딜 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제 50 항에 있어서,
    고리 B가 피리미디닐 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제 50 항에 있어서,
    고리 B가 피리다지닐 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제 50 항에 있어서,
    고리 B가 피라지닐 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제 50 항에 있어서,
    고리 B가 트리아지닐 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RC1이 질소상의 고립 전자쌍, 수소, -OH, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -O(C1-2 알킬), -O(C1-2 할로알킬), -COCH3, -CONH2, -NH2, -NH(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -CN, -S(C1-2 알킬), -S(C1-2 할로알킬), -C≡CH, -CH=CH2, -C(OH)(Me)H, -S(O)(C1-2 알킬), -S(O)(C1-2 할로알킬), -S(O)2(C1-2 알킬), -S(O)2(C1-2 할로알킬) 중에서 선택되고;
    RC2가 질소상의 고립 전자쌍, 수소 또는 할로겐 중에서 선택되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  59. 제 1 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 I-f 내지 I-k 중 하나에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00168

    상기 화학식 I-k에서, 고리 D 중의 Z2는 CH, CF 또는 N 중에서 선택된다.
  60. 제 59 항에 있어서,
    하기 화학식 I-f' 내지 I-k' 중 하나에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00169

    상기 화학식 I-k'에서, 고리 D 중의 Z2는 CH, CF 또는 N 중에서 선택된다.
  61. 제 60 항에 있어서,
    화학식 I-g' 또는 I-i' 중 하나에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템이 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00170

    상기에서, 각각의 경우에, r은 독립적으로 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고; X3은 O 또는 S 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 JF는 -(Y)-R9이다.
  63. 제 62 항에 있어서,
    고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템이 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00171

    상기에서, 각각의 경우에 X3는 O 또는 S 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 JF는 -(Y)-R9이다.
  64. 제 63 항에 있어서,
    고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템이 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00172
  65. 제 64 항에 있어서,
    X3가 O인 화합물.
  66. 제 64 항에 있어서,
    X3가 S인 화합물.
  67. 제 59 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
    r이 0 또는 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  68. 제 67 항에 있어서,
    r이 0인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  69. 제 67 항에 있어서,
    r이 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  70. 제 62 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 JF가 수소, -OH, -CF3 또는 -COOEt 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  71. 제 1 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
    o가 2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  72. 제 1 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
    o가 0 또는 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  73. 제 72 항에 있어서,
    o가 0인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  74. 제 72 항에 있어서,
    o가 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  75. 제 71 항 또는 제 74 항에 있어서,
    각각의 JD가 -NH2, -OH 또는 할로겐 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  76. 제 75 항에 있어서,
    각각의 JD가 -NH2, -OH 또는 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  77. 제 76 항에 있어서,
    각각의 JD가 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  78. 제 1 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IB에 의해 나타내지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00173

    상기 식에서
    각각의 Z2는 N 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고; Z1은 N, CH 또는 C(JD) 중에서 선택되고; JD1은 수소 또는 할로겐 중에서 선택되고; JD는 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb 중에서 선택되고; 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 수소, C1-6 알킬 또는 3 내지 6원 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 모두 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 5원 헤테로아릴 고리는 6개 이하의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다.
  79. 제 1 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 I'B의 화합물인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00174

    상기 식에서
    각각의 Z2는 N 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고; Z1은 N, CH 또는 C(JD) 중에서 선택되고; JD1은 수소 또는 할로겐 중에서 선택되고; JD는 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb 중에서 선택되고; 여기에서 Ra 및 Rb는 각각 수소, C1-6 알킬 또는 3 내지 6원 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 모두 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 5원 헤테로아릴 고리는 6개 이하의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다.
  80. 제 78 항 또는 제 79 항에 있어서,
    JD가 -NH2, -OH 및 할로겐 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  81. 제 80 항에 있어서,
    할로겐이 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  82. 제 78 항 또는 제 79 항에 있어서,
    RC1이 N 상의 고립 전자쌍이거나 또는 -CH3, -OCH3, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 -S(O)2CH3 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 15 항, 제 18 항, 제 19 항 및 제 26 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00175
  84. 제 83 항에 있어서,
    화학식 IIIA의 화합물인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  85. 제 83 항에 있어서,
    화학식 IIIB의 화합물인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  86. 제 84 항 또는 제 85 항에 있어서,
    하기 화학식 IIIA' 또는 하기 화학식 IIIB'의 화합물인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00176

    상기 식에서 고리 B는 페닐, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, 또는 C3-7 사이클로알킬 고리, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다.
  87. 제 86 항에 있어서,
    고리 B가 페닐, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  88. 제 87 항에 있어서,
    고리 B가 페닐 고리인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  89. 제 88 항에 있어서,
    각각의 JB가 할로겐 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  90. 제 89 항에 있어서,
    각각의 JB가 플루오로 또는 클로로 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  91. 제 90 항에 있어서,
    각각의 JB가 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  92. 제 88 항에 있어서,
    n이 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  93. 제 92 항에 있어서,
    JB가 할로겐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  94. 제 93 항에 있어서,
    JB가 플루오로 또는 클로로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  95. 제 94 항에 있어서,
    JB가 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  96. 제 86 항 내지 제 95 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RC1이 수소, -OH, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -O(C1-2 알킬), -O(C1-2 할로알킬), -COCH3, -CONH2, -NH2, -NH(C1-2 알킬), -N(C1-2 알킬)2, -CN, -S(C1-2 알킬), -S(C1-2 할로알킬), -C≡CH, -CH=CH2, -C(OH)(Me)H, -S(O)(C1-2 알킬), -S(O)(C1-2 할로알킬), -S(O)2(C1-2 알킬), -S(O)2(C1-2 할로알킬) 중에서 선택되고;
    RC2가 수소 또는 할로겐 중에서 선택되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  97. 제 96 항에 있어서,
    RC1이 -OCH3, -OCH(F)2, -CN, -C(=O)Me, -C(=O)NH2, 및 -N(CH3)2 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  98. 제 96 항 또는 제 97 항에 있어서,
    RC2가 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  99. 제 83 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 E-고리 F 융합된 고리 시스템이 하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00177

    상기에서,
    각각의 경우에, r은 독립적으로 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고; s는 독립적으로 0 또는 1 및 2 중에서 선택된 정수이고; 각각의 JF는 -(Y)-R9인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  100. 제 99 항에 있어서,
    r이 0이고 s가 0 또는 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  101. 제 100 항에 있어서,
    r이 0이고 s가 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  102. 제 85 항 내지 제 101 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 JD가 옥소, 할로겐, 메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 Ra 및 Rb가 각각 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬 고리 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb가 이들이 모두 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기에서 각각의 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리 및 5원 헤테로아릴 고리가 5개 이하의 불소에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  103. 제 85 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서,
    o가 0 또는 1 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  104. 제 103 항에 있어서,
    JD가 -NH2, -OH 또는 할로겐 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  105. 제 104 항에 있어서,
    JD가 -NH2, -OH 또는 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  106. 제 105 항에 있어서,
    JD가 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  107. 제 78 항 또는 제 79 항에 있어서,
    고리 B가 페닐이고;
    n이 1이고 JB가 플루오로이고;
    RC1이 -OCH3, -OCH(F)2, -CN, -C(=O)Me,, -C(=O)NH2, 및 -N(CH3)2 중에서 선택되고;
    RC2가 수소이고;
    JD1이 플루오로 또는 수소이고;
    고리 E-고리 F 융합된 시스템이 하기 중에서 선택되고:
    Figure pct00178

    JF가 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리플루오로메틸, -CO2Et 또는 메틸 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  108. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 표 1에 묘사된 화합물들 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [표 1]
    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181
  109. 제 1 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  110. 질병, 건강 상태 또는 장애의 치료가 필요한 대상 (subject)에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 109 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 질병, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법으로, 상기 질병, 건강 상태 또는 장애가 하기 중에서 선택되는 것인 방법:
    ·높은 혈압 및 감소된 관상동맥 혈류와 관련된 장애; 증가된 급성 및 만성 관상동맥 혈압; 동맥성 고혈압; 심장 및 신장 합병증으로부터 생성되는 혈관 장애; 심장병, 뇌졸중, 대뇌 허혈 또는 신부전으로부터 발생하는 혈관 장애; 저항성 고혈압; 당뇨성 고혈압; 본태성 고혈압; 2차 고혈압; 임신성 고혈압; 전-자간증; 문맥성 고혈압; 심근 경색;
    ·심부전, HFPEF, HFREF; 급성 및 만성 HF; 보다 특수한 형태의 HF; 급성 대상부전 HF, 우심실 부전, 좌심실 부전, 총체적인 HF, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결함, 판막 결함이 있는 HF, 승모판 협착증, 승모판 기능부전, 대동맥판 협착증, 대동맥판 기능부전, 삼첨판 협착증, 삼첨판 기능부전, 폐판막 협착증, 폐판막 기능부전, 복합 판막 결함; 당뇨성 심부전; 알콜성 심근병증 또는 저장성 심근병증; 이완성 HF, 수축성 HF; 기존 만성 HF의 급성기(악화 HF); 이완성 또는 수축성 기능장애; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 예압의 감소; 심장 비대; 심부전/심신 증후군; 문맥성 고혈압; 내피 기능장애 또는 손상; 심방 및 심실 리듬의 장애 및 전도장애: I-III도의 심방심실 차단(ABV I-III), 심실위 빠른부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실 빠른부정맥, 염전성 심실빈맥 심계항진, 심방 및 심실 기외수축, AV-접합 기외수축, 동기능부전 증후군, 실신, AV-결절 재진입 심계항진; 울프-파킨슨-화이트 증후군 또는 급성 관상동맥 증후군; 박서 심근병증; 조기 심실 수축; 심근병증; 암-유발된 심근병증;
    ·혈전색전 장애 및 허혈; 심근 허혈; 경색; 심근 경색; 심장마비; 심근 기능부전; 내피성 기능장애; 뇌졸중; 일과성 허혈마비(TIA); 폐쇄성 혈전혈관염; 안정성 또는 불안정성 협심증; 관상동맥 경련 또는 말초 동맥의 경련; 변이형 안기나; 프린츠메탈 안기나; 심장 비대; 전-자간증; 혈전성 장애; 허혈-재관류 손상; 기관 이식과 관련된 허혈-재관류; 폐 이식 (lung transplantation), 폐 이식 (pulmonary transplantation), 심장 이식, 정맥 이식편 부전과 관련된 허혈-재관류; 외상 환자에서 혈액 대체제 보존;
    ·말초 혈관 질병; 말초 동맥 질병; 말초 폐쇄성 동맥 질병; 긴장항진; 레이나우드 증후군 또는 현상(1차성 및 2차성); 레이나우드병; 중증 하지 허혈; 말초 색전증; 간헐적 파행; 혈관-폐쇄 위기(crisis); 근육 실조증, 뒤시엔느 근육 실조증, 벡커 근육 실조증; 미세혈관 이상; 혈관 누출 또는 침투성의 조절; 허리 척추관 협착증; 폐쇄 혈전성 혈관염; 혈전성 혈관염; 말초 관류 장애; 동맥 및 정맥 혈전증; 미세알부민뇨증; 말초 및 자율 신경병증; 당뇨성 미세혈관병증;
    ·부종; 심부전으로 인한 신장 부종;
    ·알쯔하이머병; 파킨슨병; 혈관성 치매; 혈관성 인식 장애; 대뇌 혈관 경련; 선천성 근무력 증후군; 지주막하 출혈; 외상성 뇌 손상; 경도 인지 장애, 연령-관련된 학습 및 기억 장애, 연령-관련된 기억상실, 혈관성 치매, 두부 손상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 치매, 외상후 두부 손상, 일반적인 집중력 장애 및 학습 및 기억력 문제가 있는 아동에서의 집중력 장애에서 발생하는 것들과 같은 인지 장애 후 학습 또는 기억 수행 능력의 개선, 지각 개선, 집중력 개선; 루이소체 치매; 픽 증후군을 포함한 전두엽 퇴행을 갖는 치매; 진행성 핵 마비; 피질기저부 퇴행을 갖는 치매; 근위축성 측삭 경화증(ALS); 헌팅톤병; 탈수초; 다발성 경화증; 시상 퇴행; 크로이츠펠트-제이콥 치매; HIV-치매; 코르사코프 정신병 또는 치매를 갖는 정신분열증; 다계통 위축 및 기타 형태의 파킨슨 플러스; 운동 장애; 신경보호; 불안증, 긴장 및 우울증 또는 외상후 스트레스 장애(PTSD); 양극 장애; 정신분열증; CNS-관련 성기능장애 및 수면 장애; 병적인 식사 장애 및 고급 음식 및 중독성 약물의 사용; 대뇌 관류 조절; 편두통; 대뇌 경색(뇌졸중) 결과의 예방 및 조절(control); 뇌졸중, 뇌 허혈 및 두부 손상 결과의 예방 및 조절;
    ·쇼크; 심장성 쇼크; 패혈증; 패혈성 쇼크; 과민성 쇼크; 동맥류; 백혈구 활성화의 조절; 혈소판 응집의 억제 또는 조절; 다발성 장기 기능장애 증후군(MODS); 다발성 장기부전(MOF);
    ·폐/호흡 상태: 폐 고혈압(PH); 폐동맥 고혈압(PAH), 및 관련된 폐 혈관 재형성; 우측 심장 비대 및 국소화된 혈전증 형태의 혈관 재형성; 폐 긴장항진; 1차 폐 고혈압; 2차 폐 고혈압; 가족성 폐 고혈압; 산발성 폐 고혈압; 전-모세혈관(pre-capillary) 폐 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 다른 형태의 PH; 좌심실 질병과 관련된 PH, HIV, SCD, 혈전색전증(CTEPH), 유육종증, COPD, 폐 섬유증, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 급성 폐 손상, 알파-1-항트립신 결핍(AATD), 폐기종, 흡연-유도된 폐기종 및 낭성 섬유증(CF); 혈전성 폐 동맥병증; 얼기형성 폐 동맥병증; 낭성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡곤란 증후군; 폐 섬유증, 폐 이식; 천식 질병;
    ·하기와 관련된 폐 고혈압: 좌심실 기능장애, 저산소증, WHO 그룹 I, II, III, IV 및 V 고혈압, 승모판 질병, 수축성 심낭염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격섬유증, 폐 섬유증, 폐 정맥 환류 이상, 폐 정맥폐쇄 질병, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질병, 선천성 심장병, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질병, 수면 장애 호흡, 수면무호흡증, 폐포 저환기 장애, 고 고도에의 만성적인 노출, 신생아 폐 질병, 폐포-모세혈관 이형성증, 낫세포 질병, 기타 응고 장애, 만성 혈전색전증, 폐 색전증; 종양, 기생충 또는 외래 물질로 인한 폐 색전증; 결합조직 질병, 루푸스, 루푸스 신염, 주혈흡충증, 유육종증, 만성 폐쇄성 폐 질병, 천식, 폐기종, 만성 기관지염, 폐 모세혈관 혈관종증, 조직구증 X, 림프관종증, 압박된 폐 혈관; 샘병증, 종양 또는 섬유성 종격동염으로 인한 압박된 폐 혈관;
    ·동맥경화성 질병 또는 상태: 죽상동맥경화증; 내피 손상, 혈소판 및 단핵세포 유착 및 응집, 평활근 증식 또는 이동과 관련된 죽상동맥경화증; 재협착증; 혈전용해 요법, 경피경관 혈관성형술(PTA), 평관 관상동맥 혈관성형술(PTCA), 심장 이식, 우회술 또는 염증 과정 후 발생한 재협착증;
    ·미세혈관 및 거대혈관 손상(혈관염); 증가된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 DLD; 증가된 농도의 플라스미노겐 활성화 억제제 1(PA-1);
    ·대사 증후군; 대사성 질병 또는 대사 증후군과 관련된 질병: 비만증; 과도한 피하 지방; 과도한 지방과다; 당뇨병; 높은 혈압; 지질 관련 장애, 고지질혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 감소된 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-콜레스테롤), 보통으로 상승된 저-밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-콜레스테롤) 수준, 고트리글리세라이드혈증, 고글리세라이드혈증, 저지단백질혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질병, 간염; 전-자간증; 다낭성 신장 질병 진행; 간 지방증 또는 간에서의 이상 지질 축적; 심장, 신장 또는 근육의 지방증; 알파베타지단백질혈증; 시토스테롤혈증; 황색종증; 탕헤르병; 고암모니아혈증 및 관련 질병; 간 뇌증; 기타 독성 뇌증; 라이 증후군;
    ·성적, 부인과 및 비뇨기과 장애의 상태: 발기부전; 발기불능; 조기 사정; 여성 성기능장애; 여성 성적 흥분 감소장애; 저활동성 성적 흥분장애; 질 위축; 성교통; 위축성 질염; 양성 전립선 비대(BPH), 전립선 비대증, 전립선 확대; 방광 출구 폐쇄; 방광 통증 증후군(BPS); 간질성 방광염(IC); 과민성 방광; 신경인성 방광 및 요실금; 당뇨성 신장병증; 1차 및 2차 생리통; 하부요로 증후군(LUTS); 자궁내막증; 골반 통증; 남성 및 여성 비뇨생식계 기관의 양성 및 악성 질병;
    ·만성 신장병; 급성 및 만성 신장 기능부전; 급성 및 만성 신부전; 루푸스 신염; 근원적인 또는 관련된 신장병; 저관류증, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 요세관간질 질병, 신장병증 질병, 원발성 및 선천성 신장병, 신염; 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배출을 특징으로 하는 질병; 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 증가된 혈중 농도를 특징으로 하는 질병; 신장 효소의 변경된 활성을 특징으로 하는 질병, 글루타밀 신세타제의 변경된 활성을 특징으로 하는 질병; 변경된 뇨 삼투성 또는 뇨 부피를 특징으로 하는 질병; 증가된 미세알부민뇨증을 특징으로 하는 질병, 거대알부민뇨증을 특징으로 하는 질병; 사구체 및 소동맥의 병변, 관 확장, 고인산염혈증 및/또는 투석 필요성을 특징으로 하는 질병; 신장 기능부전의 후유증; 신장-기능부전 관련 폐 부종; HF와 관련된 신장-기능부전; 요독증 또는 빈혈과 관련된 신장 기능부전; 전해질 장애(헤르칼륨혈증, 저나트륨혈증); 뼈 및 탄수화물 대사의 장애;
    ·눈병 또는 장애, 예를 들어 녹내장, 망막병증 및 당뇨성 망막병증.
  111. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 높은 혈압 및 감소된 관상동맥 혈류와 관련된 장애; 증가된 급성 관상동맥 혈압; 증가된 만성 관상동맥 혈압; 동맥성 고혈압; 심장 및 신장 합병증으로부터 생성되는 혈관 장애; 심장병, 뇌졸중, 대뇌 허혈 또는 신부전으로부터 발생하는 혈관 장애; 저항성 고혈압; 당뇨성 고혈압; 본태성 고혈압; 2차 고혈압; 임신성 고혈압; 전-자간증; 문맥성 고혈압; 및 심근 경색 중에서 선택되는 방법.
  112. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 심부전, HFPEF, HFREF; 급성 및 만성 HF; 보다 특수한 형태의 HF; 급성 대상부전 HF, 우심실 부전, 좌심실 부전, 총체적인 HF, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결함, 판막 결함이 있는 HF, 승모판 협착증, 승모판 기능부전, 대동맥판 협착증, 대동맥판 기능부전, 삼첨판 협착증, 삼첨판 기능부전, 폐판막 협착증, 폐판막 기능부전, 복합 판막 결함; 당뇨성 심부전; 알콜성 심근병증 또는 저장성 심근병증; 이완성 HF, 수축성 HF; 기존 만성 HF의 급성기(악화 HF); 이완성 또는 수축성 기능장애; 관상동맥 기능부전; 부정맥; 심실 예압의 감소; 심장 비대; 심부전/심신 증후군; 문맥성 고혈압; 내피 기능장애 또는 손상; 심방 및 심실 리듬의 장애 및 전도장애: I-III도의 심방심실 차단(ABV I-III), 심실위 빠른부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실 빠른부정맥, 염전성 심실빈맥 심계항진, 심방 및 심실 기외수축, AV-접합 기외수축, 동기능부전 증후군, 실신, AV-결절 재진입 심계항진; 울프-파킨슨-화이트 증후군 또는 급성 관상동맥 증후군; 박서 심근병증; 조기 심실 수축; 심근병증; 암-유발된 심근병증 중에서 선택되는 방법.
  113. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 혈전색전 장애 및 허혈; 심근 허혈; 경색; 심근 경색; 심장마비; 심근 기능부전; 내피성 기능장애; 뇌졸중; 일과성 허혈마비(TIA); 폐쇄성 혈전혈관염; 안정성 또는 불안정성 협심증; 관상동맥 경련 또는 말초 동맥의 경련; 변이형 안기나; 프린츠메탈 안기나; 심장 비대; 전-자간증; 혈전성 장애; 허혈-재관류 손상; 기관 이식과 관련된 허혈-재관류; 폐 이식 (lung transplantation), 폐 이식 (pulmonary transplantation), 심장 이식, 정맥 이식편 부전과 관련된 허혈-재관류; 외상 환자에서 혈액 대체제 보존 중에서 선택되는 방법.
  114. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 말초 혈관 질병; 말초 동맥 질병; 말초 폐쇄성 동맥 질병; 긴장항진; 레이나우드 증후군 또는 현상(1차성 및 2차성); 레이나우드병; 중증 하지 허혈; 말초 색전증; 간헐적 파행; 혈관-폐쇄 위기; 근육 실조증, 뒤시엔느 근육 실조증, 벡커 근육 실조증; 미세혈관 이상; 혈관 누출 또는 침투성의 조절; 허리 척추관 협착증; 폐쇄 혈전성 혈관염; 혈전성 혈관염; 말초 관류 장애; 동맥 및 정맥 혈전증; 미세알부민뇨증; 말초 및 자율 신경병증; 당뇨성 미세혈관병증 중에서 선택되는 방법.
  115. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 부종 및 심부전으로 인한 신장 부종 중에서 선택되는 방법.
  116. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 알쯔하이머병; 파킨슨병; 혈관성 치매; 혈관성 인식 장애; 대뇌 혈관 경련; 선천성 근무력 증후군; 지주막하 출혈; 외상성 뇌 손상; 경도 인지 장애, 연령-관련된 학습 및 기억 장애, 연령-관련된 기억상실, 혈관성 치매, 두부 손상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 치매, 외상후 두부 손상, 일반적인 집중력 장애 및 학습 및 기억력 문제가 있는 아동에서의 집중력 장애에서 발생하는 것들과 같은 인지 장애 후 학습 또는 기억 수행 능력의 개선, 지각 개선, 집중력 개선; 루이소체 치매; 픽 증후군을 포함한 전두엽 퇴행을 갖는 치매; 진행성 핵 마비; 피질기저부 퇴행을 갖는 치매; 근위축성 측삭 경화증(ALS); 헌팅톤병; 탈수초; 다발성 경화증; 시상 퇴행; 크로이츠펠트-제이콥 치매; HIV-치매; 코르사코프 정신병 또는 치매를 갖는 정신분열증; 다계통 위축 및 기타 형태의 파킨슨 플러스; 운동 장애; 신경보호; 불안증, 긴장 및 우울증 또는 외상후 스트레스 장애(PTSD); 양극 장애; 정신분열증; CNS-관련 성기능장애 및 수면 장애; 병적인 식사 장애 및 고급 음식 및 중독성 약물의 사용; 대뇌 관류 조절; 편두통; 대뇌 경색(뇌졸중) 결과의 예방 및 조절; 뇌졸중, 뇌 허혈 및 두부 손상 결과의 예방 및 조절 중에서 선택되는 방법.
  117. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 쇼크; 심장성 쇼크; 패혈증; 패혈성 쇼크; 과민성 쇼크; 동맥류; 백혈구 활성화의 조절; 혈소판 응집의 억제 또는 조절; 다발성 장기 기능장애 증후군(MODS); 다발성 장기부전(MOF) 중에서 선택되는 방법.
  118. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 폐/호흡 상태: 폐 고혈압(PH); 폐동맥 고혈압(PAH), 및 관련된 폐 혈관 재형성; 우측 심장 비대 및 국소화된 혈전증 형태의 혈관 재형성; 폐 긴장항진; 1차 폐 고혈압; 2차 폐 고혈압; 가족성 폐 고혈압; 산발성 폐 고혈압; 전-모세혈관 폐 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 다른 형태의 PH; 좌심실 질병과 관련된 PH, HIV, SCD, 혈전색전증(CTEPH), 유육종증, COPD, 폐 섬유증, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 급성 폐 손상, 알파-1-항트립신 결핍(AATD), 폐기종, 흡연-유도된 폐기종 및 낭성 섬유증(CF); 혈전성 폐 동맥병증; 얼기형성 폐 동맥병증; 낭성 섬유증; 기관지수축 또는 폐 기관지수축; 급성 호흡곤란 증후군; 폐 섬유증, 폐 이식; 천식 질병 중에서 선택되는 방법.
  119. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 하기와 관련된 폐 고혈압: 좌심실 기능장애, 저산소증, WHO 그룹 I, II, III, IV 및 V 고혈압, 승모판 질병, 수축성 심낭염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격섬유증, 폐 섬유증, 폐 정맥 환류 이상, 폐 정맥폐쇄 질병, 폐 혈관염, 콜라겐 혈관 질병, 선천성 심장병, 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 질병, 수면 장애 호흡, 수면무호흡증, 폐포 저환기 장애, 고 고도에의 만성적인 노출, 신생아 폐 질병, 폐포-모세혈관 이형성증, 낫세포 질병, 기타 응고 장애, 만성 혈전색전증, 폐 색전증; 종양, 기생충 또는 외래 물질로 인한 폐 색전증; 결합조직 질병, 루푸스, 루푸스 신염, 주혈흡충증, 유육종증, 만성 폐쇄성 폐 질병, 천식, 폐기종, 만성 기관지염, 폐 모세혈관 혈관종증, 조직구증 X, 림프관종증, 압박된 폐 혈관; 샘병증, 종양 또는 섬유성 종격동염으로 인한 압박된 폐 혈관 중에서 선택되는 방법.
  120. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 동맥경화성 질병 또는 상태: 죽상동맥경화증; 내피 손상, 혈소판 및 단핵세포 유착 및 응집, 평활근 증식 또는 이동과 관련된 죽상동맥경화증; 재협착증; 혈전용해 요법, 경피경관 혈관성형술(PTA), 평관 관상동맥 혈관성형술(PTCA), 심장 이식, 우회술 또는 염증 과정 후 발생한 재협착증 중에서 선택되는 방법.
  121. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 미세혈관 및 거대혈관 손상(혈관염); 증가된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 DLD; 증가된 농도의 플라스미노겐 활성화 억제제 1(PA-1) 중에서 선택되는 방법.
  122. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 대사 증후군; 대사성 질병 또는 대사 증후군과 관련된 질병: 비만증; 과도한 피하 지방; 과도한 지방과다; 당뇨병; 높은 혈압; 지질 관련 장애, 고지질혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 감소된 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-콜레스테롤), 보통으로 상승된 저-밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-콜레스테롤) 수준, 고트리글리세라이드혈증, 고글리세라이드혈증, 저지단백질혈증, 시토스테롤혈증, 지방간 질병, 간염; 전-자간증; 다낭성 신장 질병 진행; 간 지방증 또는 간에서의 이상 지질 축적; 심장, 신장 또는 근육의 지방증; 알파베타지단백질혈증; 시토스테롤혈증; 황색종증; 탕헤르병; 고암모니아혈증 및 관련 질병; 간 뇌증; 기타 독성 뇌증; 라이 증후군 중에서 선택되는 방법.
  123. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 성적, 부인과 및 비뇨기과 장애의 상태: 발기부전; 발기불능; 조기 사정; 여성 성기능장애; 여성 성적 흥분 감소장애; 저활동성 성적 흥분장애; 질 위축; 성교통; 위축성 질염; 양성 전립선 비대(BPH), 전립선 비대증, 전립선 확대; 방광 출구 폐쇄; 방광 통증 증후군(BPS); 간질성 방광염(IC); 과민성 방광; 신경인성 방광 및 요실금; 당뇨성 신장병증; 1차 및 2차 생리통; 하부요로 증후군(LUTS); 자궁내막증; 골반 통증; 남성 및 여성 비뇨생식계 기관의 양성 및 악성 질병 중에서 선택되는 방법.
  124. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 만성 신장병; 급성 및 만성 신장 기능부전; 급성 및 만성 신부전; 루푸스 신염; 근원적인 또는 관련된 신장병; 저관류증, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 요세관간질 질병, 신장병증 질병, 원발성 및 선천성 신장병, 신염; 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배출을 특징으로 하는 질병; 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 증가된 혈중 농도를 특징으로 하는 질병; 신장 효소의 변경된 활성을 특징으로 하는 질병, 글루타밀 신세타제의 변경된 활성을 특징으로 하는 질병; 변경된 뇨 삼투성 또는 뇨 부피를 특징으로 하는 질병; 증가된 미세알부민뇨증을 특징으로 하는 질병, 거대알부민뇨증을 특징으로 하는 질병; 사구체 및 소동맥의 병변을 특징으로 하는 질병, 관 확장, 고인산염혈증 및/또는 투석 필요성; 신장 기능부전의 후유증; 신장-기능부전 관련 폐 부종; HF와 관련된 신장-기능부전; 요독증 또는 빈혈과 관련된 신장 기능부전; 전해질 장애(헤르칼륨혈증, 저나트륨혈증); 뼈 및 탄수화물 대사의 장애 중에서 선택되는 방법.
  125. 제 110 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 눈병 또는 장애, 예를 들어 녹내장, 망막병증 및 당뇨성 망막병증 중에서 선택되는 방법.
  126. 질병, 건강 상태 또는 장애의 치료가 필요한 대상에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 118 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 109 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 질병, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법으로, 상기 질병, 건강 상태 또는 장애가 하기 중에서 선택되는 방법:
    ·심장 근육 염증(심근염); 만성 심근염; 급성 심근염; 바이러스성 심근염;
    ·혈관염; 췌장염; 치주염; 류머티스성 질병;
    ·신장의 염증 질병; 면역학적 신장병; 신장 이식 거부, 면역 복합체-유발된 신장병, 독소에 의해 유발된 신장병증, 조영제-유발된 신장병증; 당뇨성 및 비-당뇨성 신장병증, 신우신염, 신장낭종, 신장 경화증, 고혈압성 신장경화증 및 신증후군;
    ·만성 간질성 염증. 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염(UC);
    ·염증성 피부병;
    ·눈의 염증 질환, 안검염, 안구 건조증, 및 쇼그렌 증후군; 눈 섬유증.
  127. 제 126 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 심장 근육 염증(심근염); 만성 심근염; 급성 심근염; 및 바이러스성 심근염 중에서 선택되는 방법.
  128. 제 126 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 혈관염; 췌장염; 치주염; 및 류머티스성 질병 중에서 선택되는 방법.
  129. 제 126 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 신장의 염증 질병; 면역학적 신장병; 신장 이식 거부, 면역 복합체-유발된 신장병, 독소에 의해 유발된 신장병증, 조영제-유발된 신장병증; 당뇨성 및 비-당뇨성 신장병증, 신우신염, 신장낭종, 신장 경화증, 고혈압성 신장경화증 및 신증후군 중에서 선택되는 방법.
  130. 제 126 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 만성 간질성 염증. 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 및 궤양성 대장염(UC) 중에서 선택되는 방법.
  131. 제 126 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 염증성 피부병인 방법.
  132. 제 126 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 눈의 염증 질환, 안검염, 안구 건조증, 쇼그렌 증후군, 및 눈 섬유증 중에서 선택되는 방법.
  133. 질병, 건강 상태 또는 장애의 치료가 필요한 대상에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 109 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 질병, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법으로, 상기 질병, 건강 상태 또는 장애가 당뇨병에서 상처 또는 궤양 치유; 미세혈관 관류 개선; 손상에 이은 또는 수술전후 가료에서 염증 반응을 중화시키기 위한 미세혈관 관류 개선; 치열; 당뇨성 궤양; 당뇨성 발 궤양); 골 치유; 파골성 골 재흡수 및 재형성; 및 새로운 골 형성 중에서 선택되는 방법.
  134. 질병, 건강 상태 또는 장애의 치료가 필요한 대상에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 109 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 질병, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법으로, 상기 질병, 건강 상태 또는 장애가 하기 중에서 선택되는 방법:
    ·비뇨 생식계 장애: 당뇨성 신장병증; 만성 신장병 또는 기능부전으로부터 생성되는 신섬유증 및 신부전; 축적/침착 및 조직 손상에 기인한 신섬유증 및 신부전; 신경화증; 진행성 경화증; 사구체신염; 국소성 분절성 사구체경화증; 신증후군; 전립선 비대; 신장 섬유증; 간질성 신섬유증;
    ·폐 계통 장애: 폐 섬유증; 특발성 폐 섬유증; 낭성 섬유증; 진행성 괴상 섬유증; 폐를 침범하는 진행성 괴상 섬유증);
    ·심장을 침범하는 장애: 심내막심근 섬유증; 진구성 심근경색; 심방 섬유증; 심장 간질성 섬유증; 심장 재형성 및 섬유증; 심장 비대;
    ·간 및 관련 기관의 장애: 간 경화증 또는 경변증; 만성 간 질병과 관련된 간경변증; 간 섬유증; 간성상세포 활성화; 간 섬유성 콜라겐 및 전체 콜라겐 축적; 괴사성-염증 및/또는 면역학적 기원의 간 질병; 원발성 담즙성 간경변증; 원발성 경화성 담관염; 다른 담즙정체성 간 질병: 육아종성 간 질병, 간암, 임신의 간내 담즙정체, 간염, 패혈증, 약물 또는 독소, 이식편대 숙주병, 간이식-후, 담관결석, 담관 종양, 췌장 암종, 미리지 증후군, AIDS 담관병증 또는 기생충과 관련된 질병; 주혈흡충증;
    ·소화성 질병 또는 장애: 크론병; 궤양성 대장염; 위장관의 경화증;
    ·피부 또는 눈의 질병: 신섬유증; 켈로이드; 섬유성 국소 또는 피부 장애 또는 상태; 피부 섬유증; 피부경화증, 피부 섬유증; 반상경피증; 비대 흉터; 모반; 증식성 유리체망막병증; 육종; 육아종; 눈 섬유증;
    ·신경계를 침범하는 질병: 근위축성 측삭 경화증(ALS); 해마 경화증, 다발성 경화증(MS); 국소성 경화증; 원발성 측삭 경화증;
    ·뼈의 질병; 골경화증;
    ·귀 경화증; 다른 청력 질병 또는 장애; 청력 손상, 부분 또는 완전한 청력 상실; 부분 또는 완전한 난청; 이명; 소음-유발 청력 상실;
    ·자가면역, 염증 또는 섬유증을 수반하는 다른 질병: 피부경화증; 국소화된 피부경화증 또는 국한 피부경화증; 종격 섬유증; 섬유증 종격동염; 골수섬유증; 복막후 섬유증; 관절섬유증; 페이로니병; 뒤피트랑 구축; 경화태선; 일부 형태의 유착성 관절낭염; 죽상동맥경화증; 결절성 경화증; 전신 경화증; 다발성근염; 피부근염; 다발성연골염; 호산성 근막염; 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스; 골수 섬유증; 유육종증; 자궁 유섬유종; 자궁내막염.
  135. 제 134 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 비뇨 생식계 장애: 당뇨성 신장병증; 만성 신장병 또는 기능부전으로부터 생성되는 신섬유증 및 신부전; 축적/침착 및 조직 손상에 기인한 신섬유증 및 신부전; 신경화증; 진행성 경화증; 사구체신염; 국소성 분절성 사구체경화증; 신증후군; 전립선 비대; 신장 섬유증; 및 간질성 신섬유증 중에서 선택되는 방법.
  136. 제 134 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 폐 계통 장애: 폐 섬유증; 특발성 폐 섬유증; 낭성 섬유증; 진행성 괴상 섬유증; 및 폐를 침범하는 진행성 괴상 섬유증 중에서 선택되는 방법.
  137. 제 134 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 심장을 침범하는 장애; 심내막심근 섬유증; 진구성 심근경색; 심방 섬유증; 심장 간질성 섬유증; 심장 재형성 및 섬유증; 및 심장 비대 중에서 선택되는 방법.
  138. 제 134 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 간 및 관련 기관의 장애; 간 경화증 또는 경변증; 만성 간 질병과 관련된 간경변증; 간 섬유증; 간성상세포 활성화; 간 섬유성 콜라겐 및 전체 콜라겐 축적; 괴사성-염증 및/또는 면역학적 기원의 간 질병; 원발성 담즙성 간경변증; 원발성 경화성 담관염; 다른 담즙정체성 간 질병: 육아종성 간 질병, 간암, 임신의 간내 담즙정체, 간염, 패혈증, 약물 또는 독소, 이식편대 숙주병, 간이식-후, 담관결석, 담관 종양, 췌장 암종, 미리지 증후군, AIDS 담관병증 또는 기생충과 관련된 질병; 및 주혈흡충증 중에서 선택되는 방법.
  139. 제 134 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 소화성 질병 또는 장애; 크론병; 궤양성 대장염; 및 위장관의 경화증 중에서 선택되는 방법.
  140. 제 134 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 피부 또는 눈의 질병; 신섬유증; 켈로이드; 섬유성 국소 또는 피부 장애 또는 상태; 피부 섬유증; 피부경화증, 피부 섬유증; 반상경피증; 비대 흉터; 모반; 증식성 유리체망막병증; 육종; 육아종; 및 눈 섬유증 중에서 선택되는 방법.
  141. 제 134 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 신경계를 침범하는 질병; 근위축성 측삭 경화증(ALS); 해마 경화증, 다발성 경화증(MS); 국소성 경화증; 및 원발성 측삭 경화증 중에서 선택되는 방법.
  142. 제 134 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 뼈의 질병; 및 골경화증 중에서 선택되는 방법.
  143. 제 134 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 귀 경화증; 다른 청력 질병 또는 장애; 청력 손상, 부분 또는 완전한 청력 상실; 부분 또는 완전한 난청; 이명; 및 소음-유발 청력 상실 중에서 선택되는 방법.
  144. 제 134 항에 있어서,
    질병, 건강 상태 또는 장애가 자가면역, 염증 또는 섬유증을 수반하는 다른 질병: 피부경화증; 국소화된 피부경화증 또는 국한 피부경화증; 종격 섬유증; 섬유증 종격동염; 골수섬유증; 복막후 섬유증; 관절섬유증; 페이로니병; 뒤피트랑 구축; 경화태선; 일부 형태의 유착성 관절낭염; 죽상동맥경화증; 결절성 경화증; 전신 경화증; 다발성근염; 피부근염; 다발성연골염; 호산성 근막염; 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스; 골수 섬유증; 유육종증; 자궁 유섬유종; 및 자궁내막염 중에서 선택되는 방법.
  145. 질병, 건강 상태 또는 장애의 치료가 필요한 대상에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 109 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 대상에서 상기 질병, 건강 상태 또는 장애를 치료하는 방법으로, 상기 질병, 건강 상태 또는 장애가 몇몇 유형의 암; 낫세포 질병; 낫세포 빈혈; 암 전이; 골다공증; 위기능저하증; 기능성 소화불량; 당뇨병 합병증; 탈모; 내피 기능장애와 관련된 질병; 감소된 산화질소 생산과 관련된 신경학적 장애; 아르기노숙신산뇨증; 신경근육 질병: 뒤시엔느 근육 실조증(DMD); 베커 근육 실조증(BMD); 지대형 근육 실조증; 원위 근육병증; I형 및 II형 근긴장성 실조증; 얼굴-어깨-종아리 근육 실조증; 상염색체 및 X-결합된 에머리-드레이푸스 근육 실조증; 눈인두 근육 실조증; 근위축성 측삭 경화증; 및 척수근 위축증(SMA) 중에서 선택되는 방법.
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