HU197845B - Process for producing pharmaceutical composition comprising 3-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-4-oxo-3h-phtalazin-1-ylacetic acid as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként 3- (4-bróm-2-fluor-benzil) -4-oxo-3H-ftalazin-1-il-ecetsavat vagy annak alkálífémsóját tartalmazó, hipourikémiás hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

A vérsavóban a hugysav koncentrációja csaknem megfelel az oldhatósági határértéknek, amely felett kristályos lerakódások képződhetnek a test különböző szöveteiben, és ennek következtében kialakul a köszvénynek vagy köszvényes arthritisnek nevezett kóros állapot. Ilyen körülmények között hugysavat tartalmazó lerakódások előfordulhatnak a porcokban, a csontokban, inszalagtokokban, inakban, a csontkinövéseket borító kötőszövetekben csakúgy, mint a bőr alatti szövetekben és a vesében. A hugysavszint emelkedését a vérben — vagyis a hipourikémiát — okozhatja az étrendből származó hugysav, illetve purinszármazékok abszorpciója (purinszármazékokból, így nukleinsavakból az anyagcsere során elsősorban hugysav keletkezik az emberi szervezetekben), továbbá számos kóros állapot, így például tüdőgyulladás, a nagy purinnukleotid-forgalommal járó vérbetegségek (például a mieloid leukémia, a mieloid diszplázia és a vészes vérszegénység), az övsömör, a diabetes meilitus és a vesebaj. A hipourikémia a sejtmérgezéssel járó kemoterápiás kezelést vagy a daganatok besugárzásos kezelését követően is felléphet, és kialakulhat pirazin-amid vagy különböző, a veseműködést befolyásoló hipotenzív hatóanyagok adagolását követően vagy genetikai hiba miatt fellépő túlzott mértékű bioszintézis eredményeként.

Számos olyan hatóanyag ismeretes a gyógyászatban, amely csökkenti a vér hugysav-koncentrációját, vagyis amelynek hipourikémiás hatása van. Ilyen hatóanyagok például a következők: probenecid, szulfipirazon, allopurinol. Ezeknek az anyagoknak a hatásmechanizmusa különböző: így például az allopurinol gátolja a hugysavképződést, a probenecid növeli a vese kiválasztását. Ennek ellenére továbbra is szükség van hipourikémiás hatást kifejtő új hatóanyagokra.

Azt tapasztaltuk, hogy az ismert ponalrestat gyógyászati hatóanyag — amit a gyártó Imperial Chemical Industries PLC Statil védjegynévvel jelöl — az emberi szervezetben jelentős, gyógyászatilag hasznosítható hipourikémiás hatást fejt ki. A ponalrestatot — kémiai nevén 3-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-oxo-3H- ítalazin-l-il-ecetsavat — a 2895B1 sz. európai közzétételi irat aldóz reduktáz inhibitor hatású vegyületként ismerteti, amely az aldóz reduktáz enzim működésének gátlása révén a diabetes meilitus és a galaktozémia bizonyos perifériás mellékhatásainak — így a cukorbetegség során keletkező hályognak, retinopátiának, neuropátiának, valamint a veseszövet-elhalásnak — a kezelésére alkalmas. Ugyanezt a hatóanyagot a fenti közlemény gyulladásgátló és érzéstelenítő hatással is rendelkező vegyületként is emlí2 ti Semmiféle utalás sem található azonban a szakirodalomban arra vonatkozóan, hogy a 3- (4-bróm-2-fluor-benzil) -4-oxo-3H-ftalazin-l-il-ecetsavnak hipourikémiás hatása is lehet.

A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként az (I) képletű 3-(4-bróm-2-fluor-tenzil) -4-oxo-3H-ftaiazin-l-il-ecetsavat vagy alkálifémsóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány értelmében az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segédanyagokkal összekeverve hipourikémiás hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

Az „ismert módon kifejezés jelen leírásban azt jelenti, hogy a technika állásából az elsőbbség napjáig megismerhető bármely eljárással előállított hatóanyagra terjed ki az oltalom.

Az (I) képletű vegyület a 2895B1 sz. európai közzétételi iratban ismertetett bármelyik ekárásváltozattal — például a 4. példában le'rt módszerrel — előállíthatjuk, és a szabad savat ismert módon alakíthatjuk át alkálifénsójává, például nátrium- vagy káliumsójává.

Az (I) képletű vegyületet vagy alkálifémsóit ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel — például a 2895B1 sz. európai közzététe i iratban leírt módon —, szokásos gyógyszerészeti adalékanyagok és/vagy segédanyagck felhasználásával alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. A gyógyászati készítmények közül előnyösek az orálisan adagolható gyógyszerformák, így a tabletták, kapsz alak, szuszpenziók és oldatok.

A klinikai gyakorlatban az (I) képletű vegyületet orális adagolás esetén például 0,5—30 mg/testtömeg kg-os napi dózisokban használhatjuk fel; így egy ember esetébei a tipikus teljes napi adag például 25— 600 mg, rendszerint 50—400 mg lehet. Nyilvánvaló azonban, hogy a szükséges napi dózist minden esetben a kezelt beteg hipourikémiájának jellegét és súlyosságát, a beteg korát, testtömegét, nemét és általános egészségi állapotát figyelembe véve kell meghatározni.

Az eddig elvégzett széleskörű klinikai vizsgálatok szerint az (I) képletű vegyület 300 mgos vagy azt meghaladó — jellemzően 300— 600 mg-os — napi dózisban fejti ki aldóz reduktáz inhibitor hatását. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű vegyület hipourikémiás hatása már ennél lényegesen alacsonyabb napi dózisban — így 50 mg/ /személy dózist alkalmazva — is igen jelentős; ez az érték közel egy nagyságrenddel kisebb az aldóz reduktáz enzim működésének gá lását eredményező mennyiségnél.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az (I) képletű vegyületet, azaz a 3- (4-bróm-2-fluor-benzil) -4-oxo-3H-ftalazin-l-il-ecetsavat — „ponalrestat néven említjük.

-2197845

1. példa

Kettős klinikai vakpróbát végeztünk egy párhuzamosan placebo-csoporttal. 24 nem inzulinfüggő férfi cukorbetegnek napjában egyszer hat napon keresztül 50, 300 vagy 600 mg ponalrestatot vagy placebot adtunk. Minden egyes vizsgálatsorozatba összesen hat személyt vontunk be. A vizsgálat során a betegek folytatták a nélkülözhetetlen diabetikus gyógyszereik szedését és testtömeg-fenntartó diabetikus diétát folytattak. A hatást fizikai vizsgálatokkal, az életfunkciók mérésével, a személy kórtüneteire vonatkozó beszélgetésekkel, elektrokardiogrammok felvételével, valamint rutin klinikai laboratóriumi vizsgálatokkal (köztük a vérsavóban lévő hugysav koncentrációjának mérésével) állapítottuk meg. A vérsavó kémiai összetételét a vizsgálat során alkalmazott első és negyedik dózist megelőzően, éhgyomorral vett minták elemzésével állapítottuk meg. A laboratóriumi vizsgálatokat úgy végeztük el 24, illetve 48 órával a hatodik dózis beadása után, hogy a betegek gyomra a vérsavó minták vételekor üres volt. A ponalrestatot jól tolerálta a szervezet, és a gyógyszerrel kapcsolatban nem merült fel semmiféle, klinikai szempontból jelentősebb rendellenesség a laboratóriumi vizsgálatok során és az elektrokardiogramok kiértékelésekor.

A vérsavó hugysavszintjének változását az 1. ábrán szemléltetjük. Az 1. ábrán bemutatottakból megállapítható, hogy a ponalrestat már 50 mg-os napi dózisban alkalmazva is rendkívül hatásos; a hugysavszintet napi hat adagolás után 48 órával mérve nem volt különbség az 50 mg-os és a 600 mg-os napi ponalrestat-dózissal kezelt férfiak vérsavójának hugysavszintje között. Ugyanekkor — — miként az ábráról leolvasható — a placeboval kezelt csoportban a hugysavszint emelkedését tapasztaltuk.

Egy további kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy a ponalrestat milyen dózisban csökkenti a kezelt betegek szöveteinek szorbit-szintjét. A szövetek túlzott mértékű szorbit-szintje a cukorbetegség számos kísérő tünetére (így a recehártya-, idegrendszer- és vesekárosodásokra) jellemző jelenség; a szorbit-szint csökkenése az ilyen kóros kísérő tünetek enyhülésére utal, és alkalmazható a vizsgált vegyület aldóz reduktáz inhibitor hatásának jellemzésére.

Párhuzamos placebo-csoporttal végzett kettős vakpróba során 57 nem inzulinfüggő cukorbetegnek (29 férfi- és 19 nőbeteg) 2 héten keresztül naponta egyszer, a reggeli étkezés után 150 mg, 300 mg, illetve 600 mg ponalrestatot adtunk be szájon át. 4 órával a napi hatóanyag-dózis beadása' után a betegek véréből mintát vettünk, és meghatároztuk a vörösvérsejtek szorbit-tartalmát. összehasonlításként az azonos betegektől a hatóanyag beadását megelőzően vett vérmintából elkülönített vörösvérsejteket vizsgáltuk. A vérmin4 tákat 4°C hőmérsékleten 10 percig 3000 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk. Az elkülönített vörösvérsejt-pasztillát enyhe keverés közben kétszer 5 ml 0,9 tömeg%-os vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, majd 5 percig 3000 fordulat/perc sebességgel centrifugaTfuk. A pasztillaszerüen elkülönített vörösvérsejteket 1 N vizes perklórsav-oldattal fehérjementesítettük, majd 1,25 ml kálium-karbonát oldattal semlegesítettük. A felülúszó szorbit-tartalmát Bergmeyer és munkatársai módszerével („Methods in Enzymatic Analysts 13. kötet, 1323—1330. oldal (Verlag Chemie; kiadó: Academic Press, New York, 1974)) határoztuk meg. Vizsgálataink szerint a hatóanyag beadását követő 4. órában vett vérmintában a vörösvérsejtek szorbit-szintje dózisfüggő mértékben változott: a 150 mg hatóanyaggal kezelt betegeknél átlagosan 16,5%os, a 300 mg hatóanyaggal kezelt betegeknél átlagosan 28,9%-os, míg a 600 mg hatóanyaggal kezelt betegeknél átlagosan 43,1 %-os csökkenést észleltünk. A csökkenés mértéke tehát 150 mg-os napi dózis alkalmazásakor csekély; klinikai értékű csökkenés csak a 300 mgos vagy ennél nagyobb dózisok alkalmazásával érhető el.

2. példa

Párhuzamos placebo-csoporttal végzett kettős vakpróba során 24 nemterhes, egészséges, ép petefészek-működésű nőt vizsgáltunk. Napi egy alkalommal kaptak 600 mg ponalrestatot 27 napon keresztül (12 személy), illetve — ugyanilyen feltételek mellett — 600 placebot (12 személy). A vizsgálatban résztvevőket megkértük, hogy ne igyanak alkoholos italokat és ne egyenek kelkáposztát, karfiolt, telbimbót, brokkolit és füstölt vagy faszéner sütött húsokat. Fogyaszthattak azonban naponta két csésze kávét, teát vagy más koffeirt tartalmazó italt. A hatást fizikai vizsgálatokkal, az életfunkciót kísérő jelek mérésévé', a vizsgált személyek kórtüneteivel kapcsolatos beszélgetésekkel, elektrokardiogramok felvételével, valamint rutin klinikai vizsgálatokkal (köztük a vérsavóban található h Jgysav-koncentrációjának a mérésével) állapítottuk meg. A vérsavó kémiai összetételét ;z éhgyomorral berendelt páciensektől vett vérminták elemzésével állapítottuk meg a vizsgálat 1., 7., 14. és 21. dózisának alkalmazása előtt. A laboratóriumi vizsgálatokat ugyan:sak az éhgyomorral berendelt páciensektől vett vérsavóminták elemzésével végeztük 24 órával a vizsgálat során alkalmazott 27. dó/.is beadását követően. A ponalrestatot jól tolerálta a szervezet, és a gyógyszerrel kapcsclatban nem lehetett tapasztalni semmiféle jelentősebb rendellenességet a klinikai laboratóriumi vizsgálatok során vagy az elektrokardiogramok kiértékelésekor. Ugyanakkor azonban a ponalrestat a vérsavóban lévő hugysav koncentrációját jelentős mértékben csökkentette; sok vizsgált személy esetén a normális értéktartomány (mintegy 2,5— 3

-3197845

7,5 mg/100 ml) alatti értékre. A vizsgálat során a placeboval kezelt személyeknél a vérsavóban lévőhugysavszintje lényegében változatlan maradt.

összehasonlítás céljából vizsgálatot végeztünk az ismert hipourikémiás szerrel, probeneciddel, amit szájon keresztül adtunk be nyolc egészséges személynek, akiknek a vérsavójában a hugysav koncentrációja 5,5 mg/ /100 ml értékről 3,5 mg/100 ml értékre csökkent 24 órával a gyógyszer beadása után (Vlasses és munkatársai: Clin. Pharmacol. Ther., 29, 798—807 /1981/).

3. példa

Egyszeres vakpróbával és többszörös dózissal végzett vizsgálat során egészséges férfiakon összehasonlítottuk a ponalrestatnak, a placebonak és a probenecidnek a hatását a hugysav vesén keresztüli kiürülését illetően.

Véletlenszerű kiválasztással párhuzamos vizsgálatokat végeztünk:

(1) hat személy három napon keresztül napjában egyszer 600 mg ponalrestatot kapott szájon keresztül;

(2) hat személy napjában egyszer placebot kapott három napon át szájon keresztül; és (3) hat személy öt alkalommal 250—· 250 mg probenecidet kapott szájon keresz5 ’ül 12 óránként.

A vizsgált személyeket a gyógyszeradagoást megelőző két napon keresztül, továbbá a vizsgálat minden egyes napján beállított diétán tartottuk. Rendszeresen vettünk vér10 és vizeletmintákat, többek között a hugysav mennyiségének meghatározása céljából. 12 óránként összegyűjtöttük minden egyes személy összes vizeletét, ásványolaj alatt tartottuk, és a pH-ját 8-nál nagyobb értékre ál15 ütöttük be, hogy biztosítsuk az összes hugysav oldatban maradását. A vérsavóban és a vizeletben a hugysav koncentrációját urikáz-módszerrel határoztuk meg. A vérsavó átlagos hugysav- koncentrációját minden egyes

12 óránként összegyűjtött vizeletminta esetében a mintavétel felénél határoztuk meg. A mért értékekből megállapítottuk, hogy a ponalrestat a probenecidhez hasonló módon csökkenti a vérsavó hugysavkoncentr|icióját.

A mért adatokat az I. táblázatban közöljük.

I. táblázat

Hatóanyag	Nap	24 órás vizeletvizsgálat, hugysav-tartalom (mg)	Hugysav a vérsavóban (mg/100 ml )*
Ponalre stat	0.	633	5,35
Ponalrestat	1.	1191	3,95
Probenecid	0.	585	4,35
Probenecid	1.	1071	3,60
Placebo	0.	654	4,92
Placebo	1.	782	5,38

*0. nap = 18 órával az első dózis beadása előtt? 1. nap = 18 órával az első dózis beadása után.

Mérgezésre vagy egyéb kellemetlen tünetre utaló jelenségeket nem tapasztaltunk a fenti vizsgálat során.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás hatóanyagként az (I) képletű 3-(4-bróm-2-fluor-benzil) -4-oxo-3H-ftalazin- 1-il-ecetsavat vagy alkálifémsóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segédanyagokkal ösz⁵⁵ szekeverve hipourikémiás hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.