MX2014012376A

MX2014012376A - Metodo para tratar hiperucemia en pacientes con gota usando halofenato o acido halofenico y un agente anti - inflamatorio.

Info

Publication number: MX2014012376A
Application number: MX2014012376A
Authority: MX
Inventors: Brian Edward Lavan; Gopal Chandra Saha; Brian K Roberts; Charles A Mcwherter
Original assignee: Cymabay Therapeutics Inc
Priority date: 2012-04-13
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2015-06-05
Also published as: SG11201406495UA; JP2015512948A; EA201491870A1; AU2013245675A1; CA2870014A1; EA028495B1; AU2013245675B2; KR20150002799A; US20130274331A1; HK1204913A1; WO2013155478A1; CN104602686A; CL2014002728A1; PH12014502282A1; EP2836209A1; EP2836209A4; IL235154A0

Abstract

Se describen en la presente composiciones farmacéuticas, métodos y kits para disminuir el nivel de ácido úrico en suero de un sujeto y para el tratamiento de una condición asociada con niveles de ácido úrico en suero elevados comprendiendo administrar una composición que comprende un agente reductor de urato y un agente anti-inflamatorio. En algunos aspectos, el agente reductor de urato es (-)-halofenato, ácido (-)-halofénico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunos aspectos, el segundo agente es un agente anti-inflamatorio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

METODO PARA TRATAR HI PERURICEMIA EN PACIENTES CON GOTA USANDO HALOFENATO O ACIDO HALOFENICO Y U N AGENTE ANTI-INFLAMATORIO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E. U.A. No 61 /624, 186, presentada el 13 de abril, 2012, cuyo contenido es incorporado aquí por referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES Condiciones asociadas con niveles de ácido úrico en suero elevados (hiperuricemia) incluyen trastornos de deposición de cristal de urato tal como artropatía de gota y tofos, urolitiasis (piedras del tracto urinario), nefropatía de urato, así como las secuelas de estos trastornos. La hiperuricemia está asociada con un riesgo aumentado de desarrollar artropatía de gota, y el riesgo de gota aumenta con el grado de duración de la hiperuricemia. Además de artropatía de gota, la hiperuricemia crónica puede llevar la deposición de cristales de ácido úrico en el tracto urinario, parénquima renal , y tejidos blandos, resultando en urolitiasis, nefropatía de urato con enfermedad renal crónica, y tofos de tejido blando, respectivamente. Una erupción de gota es un síntoma de gota asociado con un inicio repentino de dolor e inflamación, especialmente en articulaciones periféricas tales como los dedos de los pies o de las manos. Las erupciones de gota frecuentemente están caracterizadas por un inicio repentino y dolor agudo. Debido a limitaciones y desventajas de agentes reductores de ácido úrico actuales al tratar gota y al tratar o prevenir erupciones de gota, se necesitan métodos, composiciones y terapias más efectivos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la presente solicitud describe una composición farmacéutica que comprende un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un agente reductor de urato, y el segundo agente terapéutico es un agente anti-inflamatorio. En otra modalidad, el primer agente terapéutico es un primer compuesto de la fórmula (I) (I) en donde R se selecciona del grupo que consiste de arilC -6alcoxi-, - . . 6alcoxi-, arilC(O)NHCi-6alcoxi-, CT.ealquil-NHCíOjNHC .ealcoxi-, ariloxiC^ealcoxi- y C -6alquiN HC(0)NHfenoxi-; y cada uno de X es independientemente un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, la solicitud describe un método para reducir el nivel de ácido úrico en suero de un sujeto con hiperuricemia, el método que comprende administrar de manera concomitante al sujeto un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y el segundo agente terapéutico es colquicina. En otra modalidad, se proporciona un método para tratar una erupción de gota experimentada por un sujeto que comprende administrar de manera concomitante al sujeto un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y el segundo agente terapéutico es colquicina. En otra modalidad, se proporciona un método para reducir el número, duración, frecuencia o intensidad de una o más selecciones de gota experimentadas por un sujeto que comprende administrar de manera concomitante al sujeto un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, en donde: el primer agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y el segundo agente terapéutico es colquicina.

En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de hiperuricemia en un sujeto con gota que comprende administrar de manera concomitante al sujeto un primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico, en donde: el primer agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico, y sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos; y el segundo agente terapéutico es colquicina. Se proporcionan a continuación otros aspectos.

Los agentes reductores de ácido úrico disponibles actuales y otros agentes terapéuticos en desarrollo tienen limitaciones en su capacidad para reducir ácido úrico en suero a un nivel deseable mientras previene la ocurrencia de una erupción de gota o reduce el número, duración, frecuencia o intensidad de tales erupciones, y su uso puede estar limitado por varios efectos secundarios adversos o toxicidades. Por ejemplo, ciertos agentes incluyendo alopurinol y febuxostat, cuando se utilizan para tratar hiperuricemia en dosis comúnmente prescritas, frecuentemente fallan al alcanzar el objetivo terapéutico común de niveles de ácido úrico en suero de 6 mg/decilitro o menos. Estos agentes también pueden aumentar la ocurrencia de erupciones de gota, especialmente justo después que se administran . Ventajas de las composiciones, métodos, y kits o equipos aquí descritos sobre agentes reductores de ácido úrico actualmente disponibles a dosis com únmente prescritas y métodos de tratamiento utilizando tales agentes pueden incluir beneficios terapéuticos mejorados; un efecto sinerg ístico al reducir ácido úrico (es decir, un efecto aditivo o sobre-aditivo cuando se compara con los efectos de terapias de agente individual); efectos benéficos u otras condiciones asociadas con hiperuricemia y deposición de cristal de urato; la capacidad tanto de reducir ácido úrico en suero como de tratar erupciones o prevenir que ocurran erupciones, y provocar menos efectos secundarios o menos intensos. En algunos aspectos, el efecto sinergístico permite reducción de dosis o extensión de intervalo de dosificación con relación a un agente reductor de ácido úrico actualmente disponible tomado individualmente a dosis prescritas.

DESCRIPCION DETALLADA Como se utiliza de acuerdo con la presente invención, los siguientes terminos, a menos que se indiquen de otra forma, deben ser entendidos por tener los siguientes significados: "Aproximadamente" cuando califica un número, generalmente se refiere a un rango de más o menos 10% de ese valor o número, a menos que se indique de otra forma. Sin limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes en cuanto al alcance las reivindicaciones, debe interpretarse cada número en vista de tales factores como el número de dígitos significativos reportados y la forma o método (por ejemplo, instrumentación, preparación de muestra, etc. ) utilizados para obtener ese número.

Administrar" o "administración" se refiere al acto de dar un fármaco, profármaco, o agente terapéutico a un sujeto. Rutas ilustrativas de administración se discuten a continuación.

"Gota aguda" se refiere a gota presente en un sujeto con al menos un síntoma gotoso (por ejemplo, podagra u otra artritis gotosa, erupción de gota, ataque gotoso).

"Agente anti-inflamatorio" se refiere a un agente o combinación de agentes que pueden utilizarse para aliviar inflamación, dolor, y otros síntomas de inflamación . Ejemplos no exclusivos de tales agentes se describen aquí.

"Arhalofenato" se refiere a (-)-halofenato, es decir 2-acetilamino-etil éster de ácido (-)-(R)-(4-cloro-fenil)-(3-t rif I u o rom etil-fenoxi)-acét ico.

"Gota crónica" se refiere a gota presente en un sujeto que tiene erupciones de gota recurrentes o prolongadas, formación de tofo, artritis inflamatoria crónica, o deterioros de articulación asociado con gota, e incluye los períodos después de recuperación de gota aguda y entre ataques de gota aguda (es decir gota ínter-crítica).

"Composición" o, intercambiablemente, "formulación" se refiere a una preparación que contiene una mezcla de varios excipientes e ingredientes clave que proporcionan una forma relativamente estable, deseable, y útil de un compuesto o fármaco.

Los prefijos "d" y "I" o ( + ) y (-) son empleados para designar el signo de rotación de luz polarizada plana por el compuesto, con ( + ) o d- que significa que el compuesto es "dextrogiratorio" y con (-) o I-que significa que el compuesto es "levogiratorio". Para una estructura química dada, estos isómeros o "isómeros ópticos" son idénticos excepto que son reflejos de otro. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro(s) quiral. No existe ninguna correlación entre la nomenclatura para la estereoqu ímica absoluta y para la rotación de un enantiómero (es decir, el R-isómero también puede ser el 1 -isómero). U n isómero óptico específico también puede indicarse como un "enantiómero", y una mezcla de tales isómeros se denomina frecuentemente una mezcla "enantíomérica" o "racémica". Ver, por ejemplo, A. Streitwiesser, & C . H . Heathcock, Introducción a Química Orgánica, 2a edición, capítulo 7 (MacMillan Publishing Co. , E. U.A. 1981 ). La rotación óptica [a]D de (-)-halofenato se midió en alcohol metílico.

"Nivel de ácido úrico en suero elevado" se refiere a un nivel de ácido úrico en suero mayor que lo normal y, en pacientes con gota, generalmente se refiere a un nivel de ácido úrico en suero mayor que o igual a aproximadamente 6 mg/decilitro. En algunos casos, los niveles de ácido úrico en suero elevados están por encima del nivel medio en una población dada, tales como aquellos de un género o edad particular.

"Cantidad efectiva" se refiere a una cantidad requerida (i) al menos parcialmente para lograr la respuesta deseada en un sujeto; (ii) para retrasar o para prevenir el inicio de una condición particular que es tratada en un sujeto; o (iii) o para inhibir o para prevenir el progreso de una condición particular que es tratada en un sujeto. La cantidad efectiva para un sujeto particular varía dependiendo de la salud y condición física del sujeto que va ser tratado, el grupo taxonómico de individuo que va a ser tratado, el grado de protección deseado, la formulación de la co posición , la evaluación de la situación medica, u otros factores relevantes. Se espera que la cantidad caiga en un rango relativamente amplio que puede determinarse a través de pruebas de rutina.

"Erupción" o "erupción de gota" se refiere a un síntoma de gota asociado con un inicio repentino de dolor o inflamación, especialmente en articulaciones periféricas tal como los dedos de los pies o de las manos.

"Gota" se refiere a un grupo de trastornos o síntomas muy frecuentemente asociados con la acumulación de ácido úrico debido a una sobreproducción de ácido úrico o una capacidad reducida del riñón para excretar ácido úrico. La gota frecuentemente está caracterizada por la deposición de cristales de urato (ácido úrico o sales del mismo, por ejemplo, urato monosódico) en las articulaciones (artropatía gotosa) o tejido blando (tofos) . "Gota" como se utiliza aqu í incluye gota aguda, gota crónica, gota moderada, gota refractario y gota severa.

"I nflamación asociada con gota" se refiere a inflamación local o sistémica debido a respuestas inmunes a la deposición de cristales de urato.

"Halofenato" se refiere al compuesto de la Fórmula (I II) , es decir, 2-acetilaminoetil éster del ácido (4-clorofenil)-3-trifluorometilfenoxi-acético (también indicado como el 2-acetamidoetil éster del ácido 4-clorofenil-(3-tr¡fluorometilfenoxi)-acético. El término halofenato y los nombres químicos correspondientes incluyen tanto el enantiómero ( + ) como (-) de compuestos de la Fórmula (I I I) así como mezclas de los mismos, a menos que se especifique de otra forma. "Ácido halofénico" y "CPTA" se refieren al compuesto de la Fórmula (IV) , es decir ácido 4-clorofenil-(3-trifluorometoxifenoxi)-acético [también indicado como ácido 2-(4-clorofenil)-2-(3-(trifluorometíl)fenoxi)acético] así como sus sales farmacéuticamente aceptables. El término ácido halofénico y los nombres quím icos correspondientes incluyen tanto el enantiómero ( + ) como (-) de compuestos de la Fórmula (I I) así como mezclas de los m ismos, a menos que se especifique de otra forma.

"Hiperuricemia" se refiere a un nivel de ácido úrico en suero elevado (ver antes).

"Inferior", cuando se utiliza para describir sustitutos químicos de compuestos de las Fórmulas (I) y (II) son como se definió aquí. En un aspecto, el sustituto puede incluir un aralcoxi inferior, alquilamino di-inferior-alcoxi inferior, alcanamido inferior, alcoxi inferior, benzamido-alcoxi inferior, ureido-alcoxi inferior, N'-alquil inferior-ureido-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halofenoxi, carbonil-alquilamino inferior, N , N-di-alquilamino inferior-alquilam ino inferior, alquilamino inferior sustituido con halo, alquilamino inferior sustituido con hidroxi, alquilamino inferior sustituido con alcanoliloxi inferior, alcoxicarbonilamino inferior, fe n i I -a I q u i I o inferior, alcanamido inferior -alquilo inferior, y benzamido-alquilo inferior se refiere a grupos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, "alcoxi inferior" significa alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y "alquilo inferior" significa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

"Gota moderada" se refiere a gota presente en un sujeto que tuvo al menos dos erupciones de gota en los últimos 12 meses.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquello que es útil al preparar una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica, y ni biológicamente ni de otra forma indeseable, e incluye aquello que es aceptable para uso farmacéutico veterinario o humano.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables e incluye tanto formas solvatadas como no solvatadas. Listas no lim itantes representativas de sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en S. M. Berge y otros. , J. Pharma S c i . , 66( 1 ), 1 -1 9( 1977), y Remington: La Ciencia y Práctica de Farmacia, R. Hendrickson, ed, 21 a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, (2005), en página 732, Cuadro 38-5, ambos de los cuales se incorporan aquí por referencia.

"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiera a sales formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorh ídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandelico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares.

"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen , pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que ocurren naturalmente, aminas cíclicas y resinas de intercambio de ion básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, g lucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares.

"Gota refractaria" se refiere a gota en pacientes que no son receptivos o pobremente receptivos, o han experimentado o están en un riesgo aumentado de experimentar un evento adverso, después de ser administrados con ya sea (1 ) un anti-inflamatorio o (2) un agente reductor de urato. Los términos "no receptivo" y "pobremente receptivo" en este contexto incluyen ( 1 ) ninguno o reducción insignificante de ácido úrico en suero, (2) falla para alcanzar un nivel de ácido úrico en suero objetivo (por ejemplo, como se determinó por un médico u otro practicante médico) , y (3) la persistencia de una o más condiciones o síntomas gotosos tales como erupciones de gota, tofo gotoso, artritis gotosa, y otras condiciones asociadas sin importar cualquier reducción en niveles de ácido úrico en suero.

"Sujeto" y "paciente" se refiere a animales tales como mamíferos, incluyendo seres humanos, otros primates, animales domesticados (por ejemplo, perros, gatos), animales de granja (por ejemplo caballos, ganado, cabras, borregos, cerdos), ratas y ratones.

"Gota severa" se refiere a gota presente en sujeto que tiene depósitos tofáceos en las articulaciones, piel , o riñones resultando en artritis crónica, destrucción de articulación, tofos subcutáneos, o disfunción renal, y, en algunos casos, con deformidad y/o discapacidad subsecuente.

"Sustancialmente libre de" cuando se utiliza con referencia a (-)-halofenato o (-)-ácido halofénico (o una sal del mismo) que está sustancialmente libre del enantiómero ( + ) correspondiente (es decir ( + )-halofenato-( + ) , ácido halofénico, o una sal de los mismos) se refiere a una composición que contiene una alta proporción de un enantiómero (-) de compuesto con relación al enantiómero ( + ). En una modalidad, el termino significa que en peso, el compuesto incluido en la composición es al menos 85% de enantiómero (-) y un máximo de 15% de enantiómero ( + ). En una modalidad, el término significa que en peso, el compuesto incluido en la composición es al menos 90% de enantiómero (-) y un máximo de 10% de enantiómero ( + ). En otras modalidades, el término significa que en peso, el compuesto incluido en la composición es al menos 91 % de enantiómero (-) y un máximo de 9% de enantiómero ( + ), al menos 92% de enantiómero (-) y un máximo de enantiómero 8% ( + ) , al menos 93% de enantiómero (-) y un máximo de 7% de enantiómero ( + ), al menos 94% enantiómero (-) y un máximo de 6% de enantiómero ( + ) , al menos 95% de enantiómero (-) y un máximo de 5% enantiómero ( + ), al menos 96% de enantiómero (-) y un máximo de 4% de enantiómero ( + ), al menos 97% de enantiómero (-) y un máximo de 3% de enantiómero ( + ), al menos 98% de enantiómero (-) y un máximo de 2% de enantiómero ( + ), o al menos 99% de enantiómero (-) o más de 99% enantiómero (-). Otros porcentajes de los enantiómeros (-) y ( + ) también pueden proporcionarse. Estos porcentajes se basan en la cantidad del enantiómero con relación a la cantidad total de ambos enantiómeros del compuesto en la composición.

"Dosis terapéuticamente efectiva", "cantidad terapéuticamente efectiva", o, intercambiablemente, "dosis farmacológicamente aceptable" y "cantidad farmacológicamente aceptable" significan que una cantidad suficiente de un agente terapéutico, agentes terapéuticos, o metabolitos de los mismos estarán presentes con el fin de lograr un resultado deseado, por ejemplo, reducir niveles de ácido úrico a una meta objetivo o tratar gota en sus varias formas o tratar condiciones asociadas con hiperuricemia.

"Tratamiento" y "tratar" una enfermedad, trastorno, condición o síntomas se refieren a (1 ) prevenir o reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad, trastorno o condición, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno o condición no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad, trastorno o condición pero que aún no ha experimentado o presentado síntomas de la enfermedad, trastorno o condición (es decir profilaxis); (2) inhibir la enfermedad, trastorno o condición, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, trastorno o condición o su síntomas clínicos; y (3) aliviar la enfermedad, trastorno o condición, es decir, causar regresión, inversión, o mejora de la enfermedad, trastorno o condición o reducir el número, frecuencia, duración o severidad de sus síntomas clínicos. El término "manejo" puede utilizarse de manera sinónima.

"Urato" se refiere a ácido úrico (7,9-dihidro-1 H-purina-2,6, 8 (3H)-tríona) y iones y sales del mismo.

Un "agente reductor de urato" se refiere a un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I), (I I), (I I I) , o (IV) o una sal terapéuticamente aceptable o profármaco del mismo; y los agentes reductores de urato como se describen aquí.

Esta solicitud describe composiciones, kits o equipos y métodos para el tratamiento de hiperuricem ia, es decir, para reducir los niveles de ácido úrico en suero. Un aspecto de la presente descripción se refiere a una composición que comprende un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un agente reductor de urato, y el segundo agente terapéutico es un agente anti-inflamatorio. En otro aspecto de la composición, el primer agente terapéutico es un compuesto de la Fórmula (I), (I) en donde R se selecciona del grupo que consiste de ar¡IC1 -6alcoxi-, (Ci-ealqui^NC^ealcoxi-, Ci.ealquil-NHC^ealcoxi-, Ci.6alquilC(O)NHCi. 6alcox¡-, arilC(O)NHC1 -6alcoxi-, C^ealquil-N HC C NHC^ealcoxi-, ariloxiCi .6alcoxi- y C1 -6alquiNHC(0)NHfenoxi-; y cada X es independientemente un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertos aspectos, el agente reductor de urato es un compuesto de la Fórmula (I I), (P) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de fenil-alquilo inferior, alcanamido inferior-alquilo inferior, y benzamido-alquilo inferior; y cada X es independientemente un halógeno, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En otros aspectos, el agente reductor de urato es un compuesto de la Fórmula (I I I), también indicado como halofenato, (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otros aspectos, el agente reductor de urato es un compuesto de la Fórmula (IV), también indicado como ácido halofénico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se debe observar que cualquier átomo de carbono con valencias no satisfechas en las fórmulas y ejemplos aquí se asume que tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.

En ciertas modalidades, el compuesto es un compuesto que genera el compuesto de la Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a través de una reacción química después de administrarse, como se discute en más detalle a continuación.

Otro aspecto proporciona métodos para tratar una condición asociada con un nivel de ácido úrico en suero elevado que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende un agente reductor de urato, en donde dicho agente reductor de urato es un compuesto de las Fórmulas (I), (I I), (I I I) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente anti-inflamatorio. Otro aspecto proporciona un método para reducir el nivel de ácido úrico en suero en un sujeto que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende un agente reductor de urato, en donde dicho agente reductor de urato es un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (I I I) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y agentes como se describen aqu í; y un agente anti-inflamatorio.

En ciertas modalidades, el agente reductor de urato es (-)-halofenato (es decir (2-acetilamido-etil éster del ácido (-)-( R)-(4-cloro-fenil)-(3-fluorometil-fenoxi)-acético, también indicado como arhalofenato). En otras modalidades, el agente reductor de urato es ácido (-)-halofénico (es decir ácido (-)-4-clorofenil-(3-trifluorometilfenoxi)acético) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, el (-)-halofenato, ácido (-)-halofénico, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos está sustancialmente libre del enantiómero ( + ) correspondiente. En ciertos aspectos de cada una de las modalidades anteriores, el agente anti-inflamatorio es colquicina.

Los enantiómeros (estereoisómeros) de compuestos de las Fórmulas (I), (I I) , (I I I) o (IV) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse al utilizar reactivos o reactantes o catalizadores en su forma enantiomérica individual en el proceso en donde sea posible o al resolver la mezcla de estereoisómeros por métodos convencionales incluyendo uso de resolución microbiana, resolver las sales diaestereoméricas formadas con ácidos quirales y cromatografía utilizando soportes quirales. Ver, también Patente de E. U .A. No. 7, 199,259 (Daugs), Patente de E. U.A. Nos. 6,646,004; 6,624, 194; 6,613, 802; y 6,262, 1 1 8 (cada una para Luskey y otros), Patente de E. U .A. No. 7, 714, 131 (Zhu y otros), Patente de E. U.A. No. 7 ,432,394 (Cheng y otros) y Publicación de E. U.A. No. 2010/0093854 (Broggini y otros) cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en sus totalidades.

La síntesis química de mezclas racémicas de derivados de ácido (3-trihalometilfenoxi) (4-halofenil) acético también puede realizarse por los métodos descritos en la Patente de E. U.A. No. 3, 517,050, cuyas enseñanzas de la cual se incorporan aquí por referencia. Los enantiómeros individuales pueden ser obtenidos por resolución de la mezcla racémica de enantiómeros utilizando medios convencionales conocidos para y utilizados por aquellos expertos en la téenica. Ver, por ejemplo, Jaques, J. , y otros, en Enantiómeros, Racematos, y Resoluciones, -Wiley and Sons, Nueva York (1981 ) . Otros métodos estándares de resolución conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo pero no limitados a, cristalización simple y resolución cromatográfica, también pueden utilizarse (ver, por ejemplo, Estereoquímica de Compuestos de Carbono ( 1962) E. L. Eliel, McGraw Hill; J. Lochmuller, Cromatografía, 1 13, 283-302 ( 1975)). Adicionalmente, halofenato, ácido halofenico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, es decir, los isómeros ópticamente puros, pueden prepararse a partir de la mezcla racémica por resolución bio-catalítica enzimática. La resolución bio-catalítica enzimática ha sido descrita generalmente previamente (ver, por ejemplo, Patentes de E. U .A. Nos. : 5,057,427 y 5, 077,217, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia). Otros métodos genéricos para obtener enantiómeros incluyen síntesis esteroespecífica (ver, por ejemplo, A. J . Li y otros, Pharm. Sci. 86, 1073-77 ( 1997).

Una modalidad proporciona una composición que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de halofenato o ácido halofénico. Las formas neutrales de los agentes terapéuticos pueden regenerarse al contactar la sal con una base o ácido y aislar el agente terapéutico padre en la forma convencional. La forma padre del agente terapéutico difiere de las varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares, pero de otra forma las sales son equivalentes a la forma padre.

En modalidad, el agente reductor de urato puede ser cualquier agente que reduce niveles de ácido úrico en suero. Los agentes reductores de urato pueden incluir inhibidores de producción de ácido úrico (por ejemplo inhibidores de xantina oxidasa e inhibidores de purina nucleósido fosforilasa), agentes uricosúricos y uricasas.

Por ejemplo, en algunas modalidades, el agente reductor de urato es un inhibidor de xantina oxidasa. Los inhibidores de xantina oxidasa reducen la cantidad dé urato en sangre al disminuir la síntesis de ácido úrico. Xantina oxidasa está involucrada en metabolismo de purina e inhibe los niveles de ácido úrico reducidos de enzima. I nhibidores de xantina oxidasa incluyen, pero no están limitados a: alopurinol, febuxostat, oxipurinol, tisopurina, inositol y propolis. En algunas modalidades, el inhibidor de xantina oxidasa es alopurinol, febuxostat, oxipurinol, tisopurina, inositol, ácido fítico, mio-inositol, campferol, miricetina-4 y quercetina. El Alopurinol (1 , 5-dihidro-4H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ona), un inhibidor de xantina oxidasa, es el estándar de primera línea actual de cuidado para reducir niveles de urato. Otro inhibidor de xantina oxidasa, febuxostat (ácido 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metil-1 , 3-tiazol-5-carboxílico), ha sido aprobado para el tratamiento de gota.

En otras modalidades, el agente reductor de urato es un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP). Los inhibidores de purina nucleósido fosforilasa representan un aspecto relativamente nuevo para reducir niveles de ácido úrico en suero en pacientes con hiperuricemia, gota, y condiciones relacionadas. En algunas modalidades, el inhibidor PNP es forodesina (BCX-1777) (BioCryst Pharmaceuticals, Inc.). En otras modalidades, el inhibidor PNP es BCX-4208 (7-(((3R,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)metil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona) (BioCryst Pharmaceuticals, Inc.). Se ha mostrado que la monoterapia de BCX4208 administrada a 40, 80, 120, 160 y 240 mg/d ía reduce rápida y significativamente ácido úrico en suero de pacientes de gota.

En algunas modalidades, el agente reductor de urato es un agente uricosúrico. Los agentes uricosúricos mejoran la excreción renal de ácido úrico y generalmente actúan al reducir la absorción de ácido úrico del túbulo próximo de riñón de regreso a la sangre, por ejemplo, al inhibir transportadores de urato, por ejemplo, SLC22A12. Los agentes uricosúricos incluyen, pero no están limitados a, probenecid, ácido 2-((5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 -i I ) -4 H - 1 ,2,4-triazol-3-il)tio)acetico (RDEA594, lesinurad), 4-(2-((5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 -i l)-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il)tio)acetamido)-3-clorobenzoato de potasio (RDEA806), RDEA684, benzbromarona, sulflnpirazona, amlodipina, atorvastatina, fenofibrato, guaifenesina, losarían, hormona adrenocorticotrópica, y cortisona. Probenecid es el agente uricosúrico muy comúnmente utilizado en E.U.A. y puede proporcionarse en combinación con alopurinol a algunos pacientes de gota. Benzbromarona y sulfinpirazona también se utilizan como agentes uricosúricos de primera línea. Guaifenesina, losarían , atorvastatina, amlodipina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH o corticotropina), fenofibrato y cortisona también tienen efectos uricosúricos. En una modalidad, el reductor de urato (por ejemplo (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) se administra antes, concurrentemente o subsecuente administración de un agente anti-inflamatorio. En una modalidad, el agente reductor de urato es administrado antes del agente anti-inflamatorio. En otra modalidad, el agente anti inflamatorio es administrado antes del agente reductor de urato. En otra modalidad, administración secuencial puede ser intercalada en tiempo. Una modalidad, un agente reductor de urato (por ejemplo (-)-halofenato, (-)-ácido halofenico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) se administra antes, concurrentemente o subsecuente administración del agente anti-inflamatorio.

En algunas modalidades, el agente reductor de urato es una enzima uricasa, o un fragmento o derivado pegilado de la misma. Las enzimas uricasa o urato oxidasa se encuentran en muchos mam íferos pero no en seres humanos. Pueden reducir niveles de ácido úrico al convertir ácido úrico en alantoma, un metabolito de extremo benigno que es excretado fácilmente en la orina. Las enzimas uricasa incluyen, pero no están limitadas a, rasburicasa o enzimas uricasa pegilada (PEG-uricasa). En algunas modalidades, la enzima uricasa pegilada es Krystexxa® (PURI CASA®; pegloticasa) (Savient Pharmaceuticals, I nc. ) que está aprobada en E. U .A. para el tratamiento de gota crónica en pacientes adultos refractarios a terapia convencional.

En una modalidad, el agente anti-inflamatorio es colquicina.

Colquicina, que tiene el nombre químico de (-)-N-[(7S, 12aS)-1 ,2, 3, 10-tetrametoxi-9-oxo-5,6, 7, 9-tetrahidrobenzo[a]heptalen-7-il]-acetamida, N-[(7S)-1 ,2,3, 10-tetrametox i-9-oxo-5, 6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen-7-il] acetamida, o (S)N-(5, 6,7,9-tetrahidro-1 ,2,3, 10-tetrametoxi-9-oxobenzo[alfa]heptalen-7-il) acetamida, es un alcaloide encontrado en extractos de Colchicum autummale, Gloriosa superba y otras plantas. Aunque el mecanismo exacto de acción de colquicina no se conoce, la colquicina no disminuye la respuesta inflamatoria a deposición de cristal de urato al inhibir migración de leucocitos, para interferir con deposición de urato al disminuir producción de ácido láctico de leucocitos, para interferir con formación de cinina, y para disminuir fagocitosis y procesos inflamatorios subsecuentes. De esa forma, la colquicina se indica como un agente anti-infl amatorio en esta solicitud. En otra modalidad, el agente anti-inflamatorio puede ser un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAIDS), esteroides, o medicamentos similares para tratar o manejar erupciones de gota.

En una modalidad, el primer agentes terapéutico es administrado antes, concurrentemente o subsecuente administración del segundo agente terapéutico. Por ejemplo, halofenato, ácido halofénico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos puede administrarse antes, concurrentemente o subsecuente administración de un agente anti-inflamatorio tal como colquicina.

La presente descripción también proporciona métodos para tratar una o más condiciones asociadas con un nivel de ácido úrico en suero elevado, es decir hiperuricemia, los métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende un agente reductor de urato, en donde el agente reductor de urato es un compuesto de las Fórmulas (I), (I I), (I I I) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente anti-inflamatorio. En otra modalidad, los métodos de la presente solicitud pueden utilizarse para el tratamiento de erupciones de gota aguda, y para la profilaxis de erupciones de gota. Condiciones asociadas con hiperuricemia incluyen, pero no están limitadas a gota; gota aguda; gota crónica; gota moderada; gota refractaria; gota severa; deposición de cristales de ácido úrico en el tracto urinario, parénquima renal, tejidos blandos, articulaciones, cartílago o huesos; urolitiasis; nefropatía de urato; tofos; podagra; artritis gotosa inflamatoria aguda; destrucción de articulación; infecciones de tracto urinario; deterioro renal; enfermedad renal crónica; piedras de riñón; inflamación local; inflamación sistémica; trastornos relacionados con inmune; enfermedad cardiovascular incluyendo enfermedad vascular periférica, enfermedad de arteria coronaria y enfermedad cerebrovascular; resistencia a insulina; diabetes; enfermedad de hígado graso; demencia incluyendo demencia vascular; dislipidemia; preclampsia; hipertensión; obesidad; espasmo muscular; inflamación localizada; dolor incluyendo dolor de articulación, fatiga muscular; y sensaciones de estrés.

Una variedad de factores aumentan el riesgo de que un paciente tenga gota o experimente uno o más de sus síntomas. Además de hiperuricemia, estos factores incluyen obesidad, diabetes, insuficiencia renal crónica, hipertensión, uso de fármacos diuréticos y ciertos otros fármacos (por ejemplo salicilatos, pirazimamida, etambutol, ácido nicotínico, ciclosporina, 2-etilamino- 1 , 3,4-tiadiazol, fructosa y agentes citotóxicos), comer en exceso o ayuno, una dieta alta en purina, una dieta alta en fructosa, exposición a plomo, consumo de carne roja y proteína, ingesta de alcohol, y lesión o cirugía reciente. La gota aguda puede ser precipitada por cetosis peri-operatoria en pacientes quirúrgicos, temperatura corporal reducida, por ejemplo, mientras duerme, o por deshidratación, por ejemplo, por uso de fármacos diuréticos. Factores de riesgo genéricos para gota e hiperuricemia también han sido identificados.

En varias modalidades, los métodos aquí descritos pueden utilizarse para tratar cualquiera de las condiciones o trastornos mencionados anteriormente. Es decir, en una modalidad, la condición asociada con un nivel de ácido úrico en suero elevado es gota. En algunas modalidades, el sujeto tiene gota aguda. En algunas modalidades, el sujeto tiene gota crónica. En algunas modalidades el sujeto tiene gota moderada. En algunas modalidades el sujeto tiene gota refractaria. En algunas modalidades el sujeto tiene gota severa. Por ejemplo, un método proporciona el manejo de hiperuricemia en un sujeto con gota. Ciertos métodos proporcionan el tratamiento o manejo de hiperuricemia en un sujeto con gota que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente reductor de urato y un agente anti-inflamatorio. En algunas modalidades el agente reductor de urato es (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y el agente anti-inflamatorio es colquicina. En ciertas modalidades, el tratamiento puede ser de aproximadamente 4 semanas o más, durante aproximadamente un mes o más, durante aproximadamente 12 semanas o más, durante aproximadamente 3 meses o más, durante aproximadamente 6 meses o más, durante aproximadamente 1 año o más, durante aproximadamente 2 años o más, durante aproximadamente 5 años o más, durante aproximadamente 10 años o más. En ciertas modalidades, el tratamiento puede ser indefinido, por ejemplo, para el resto de la vida útil del sujetó. En ciertas modalidades el agente reductor de urato es seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de síntesis de ácido úrico, una uricasa, y un agente uricosúrico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades el agente reductor de urato puede ser alopurinol o febuxostat.

En varias modalidades los métodos comprenden tratar gota. En algunas modalidades, los métodos comprenden tratar gota al prevenir erupciones de gota. En otra modalidad el método comprende reducir el número, frecuencia, duración o severidad de una o más erupciones de gota. En otra modalidad el método comprende prevenir, reducir o invertir formación de cristal de ácido úrico. En algunas modalidades de los métodos para tratar formación de cristal de ácido úrico , la formación de cristal de ácido úrico es en una o más de las articulaciones, bajo la piel , y riñón. En algunas modalidades, las formaciones incluyen depósitos tofáceos. En algunas modalidades, el sujeto tiene formación de cristal de ácido úrico determinada por aspiración de tofos o por aspiración de fluido sinovial de una articulación inflamada. En otra modalidad el método comprende reducir la carga de ácido úrico. En otra modalidad el método comprende reducir el tamaño o número de tofos. El tamaño o número de tofos puede ser evaluado por métodos conocidos, por ejemplo, uso de escaneos CT.

Esta solicitud también proporciona métodos para reducir el nivel de ácido úrico en suero , tratar a un sujeto que tiene la condición asociada con un nivel de ácido úrico en suero elevado, y tratar hiperuricemia en un sujeto con gota, en sujetos con gota refractaria. En ciertas modalidades, el sujeto es refractario a alopurinol, ácido 2-((5-b ro mo-4-(4-ciclop ropilnaft alen-1 -il) -41-1-1 ,2, 4-triazol-3-il)tio)acético (RDEA594, lesinurad), ácido 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metil-1 ,3-tiazol-5-carboxílico (febuxostat) o BCX4208. En algunas modalidades el sujeto es refractario a alopurinol. Por ejemplo, en una modalidad, el sujeto refractario a alopurinol administrado de 100 mg/día a 800 mg/día (por ejemplo de 100 mg/día a 300 mg/día) durante aproximadamente 1 mes o más, aproximadamente 3 meses o más, aproximadamente 1 año o más, etc. En ciertas modalidades el sujeto tiene enfermedad renal crónica leve o moderada (CKD2-3). En otras modalidades el sujeto tiene enfermedad renal crónica severa (CKD4). En otras modalidades, el sujeto está en terapia de aspirina o diurético.

En una modalidad, los métodos aquí descritos pueden ser logrados por la administración de un compuesto que genera el compuesto de la Fórmula (IV) o una sal del mismo a través de una reacción química después de adm inistrarse. Tales compuestos incluyen profármacos del compuesto de la Fórmula (IV). Los profármacos de un compuesto se preparan al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones pueden ser divididas in vivo para liberar el compuesto padre, o un metabolito activo. Por ejemplo, los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo en un compuesto está enlazado a cualquier grupo que puede ser separado in vivo para generar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ciertos profármacos pueden aumentar la biodisponibilidad de los compuestos de las modalidades cuando tales compuestos son administrados a un sujeto (por ejemplo, al permitir que un compuesto oralmente administrado sea absorbido más fácilmente en la sangre) o que mejora suministro del compuesto padre a cierto órgano tejido (por ejemplo, riñones, tejido adiposo, hígado, músculos o articulaciones) con relación a las especies padre. Los profármacos del compuesto de la Fórmula (IV) incluyen esteres, amidas, y carbamatos (por ejemplo, N, N-dimetilaminocarbonilo) del grupo funcional hidroxi del compuesto de la Fórmula (IV) . Los compuestos de las Fórmulas (I), (I I), y (I I I) son ejemplos no limitantes de profármacos del compuesto de la Fórmula (IV). Ejemplos adicionales de profármacos pueden encontrarse en J. Rautio y otros. Profármacos: aplicaciones de diseño y clínicas, Nat. Rev. Drug Discov. , 7, 255-270 (2008); Edward B. Roche, ed. , Portadores Bioreversibles en Diseño de Fármaco, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987); y T. Higuchi y V. Stella, Profármacos como Sistemas de Suministro Novedosos, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series (1975), cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia.

En varias modalidades, las composiciones, metodos y kits aquí descritos reducen los niveles de ácido úrico en suero en un sujeto por aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45% , aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90% o más, cuando se compara con niveles de ácido úrico en suero en el sujeto antes de administrar los métodos aquí descritos. En varias modalidades, niveles de ácido úrico en suero disminuyen por aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, disminuir por aproximadamente 25% a aproximadamente 75%, o disminuye por aproximadamente 50% a aproximadamente 99%. Son bien conocidos métodos para determinar los niveles de ácido úrico en suero en la téenica y frecuentemente se miden como parte de un panel de qu ímica estándar de muestras de suero de sangre.

En algunas modalidades, las composiciones, métodos, y kits de la presente descripción reduce niveles de ácido úrico en suero en un sujeto a aproximadamente 7 mg/dL o menos, a aproximadamente 6.8 mg/dL o menos, a aproximadamente 6 mg/dL o menos, a aproximadamente 5 mg/dL o menos, a aproximadamente 4 mg/dL o menos, o a aproximadamente 3 mg/dL o menos cuando se comparan con niveles de ácido úrico en suero en un sujeto antes de administrar los metodos o composiciones aquí descritos. En algunas modalidades, los métodos de la presente descripción reducen los niveles de ácido úrico en suero en un sujeto por 0.1 , 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1 .5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 o 10.0 mg/dL, o más, cuando se compara con niveles de ácido úrico en el sujeto antes de administrar los métodos o composiciones aquí descritos. En modalidades adicionales, los métodos aquí descritos reducen los niveles de ácido úrico en suero por entre 0.1 y 10.0 mg/dL, entre 0.5 y 6.0 mg/dL, entre 1.0 y 4.0 mg/dL o entre 1.5 y 2.5 mg/dL. El nivel de ácido úrico en suero apropiado puede variar dependiendo del sujeto, o puede variar para un sujeto dado con el tiempo, dependiendo de la condición médica general del sujeto. Similarmente, el nivel de ácido úrico en suero apropiado para un grupo de sujetos que comparten una condición médica común puede ser diferente de aquel que es apropiado para un grupo diferente de sujetos que com parten una condición médica diferente. De esa forma, puede ser aconsejable reducir el nivel de ácido úrico en suero de un grupo de sujetos a, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 5 mg/dL, y para reducir el nivel de ácido úrico en suero a un grupo diferente de sujetos a, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 4 mg/dL. En ciertas modalidades, los métodos de la presente descripción disminuyen un nivel de ácido úrico en suero en un sujeto por una cantidad suficiente para resultar en la desaparición , reducción, mejora, o la prevención del inicio, de una o más condiciones asociados con ácido úrico en suero elevado durante cierto período, por aproximadamente 4 semanas o más, aproximadamente 1 mes o más, aproximadamente 3 meses o más, aproximadamente 1 año o más, aproximadamente 2 años o más, etc. Por ejemplo, un método puede disminuir el nivel de ácido úrico en suero en un sujeto por una cantidad suficiente para resultar en la desaparición o reducción de tofos durante aproximadamente 4 semanas o más, aproximadamente un mes o más, aproximadamente 3 meses o más, aproximadamente 1 año o más, aproximadamente 2 años o más, etc.

En modalidades adicionales, los métodos de la presente descripción comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende un agente reductor de urato y un agente anti inflamatorio, como se describe aquí, a un sujeto cuyo nivel de ácido úrico en suero es al menos aproximadamente 4 mg/dl_, al menos aproximadamente 5 mg/dL, al menos aproximadamente 6 mg/dl_, al menos aproximadamente 6.8 mg/dL, al menos aproximadamente 7 mg/dL, al menos aproximadamente 8 mg/dL, al menos aproximadamente 9 mg/dL, al menos aproximadamente 10 mg/dL, o al menos aproximadamente 1 1 mg/dL. De nuevo, la cantidad de disminución de nivel de ácido úrico en suero que es apropiada puede variar dependiendo del sujeto, dependiendo de la condición médica general del sujeto. Similarmente, la cantidad de disminución de nivel de ácido úrico en suero que es apropiada para un grupo de sujetos que comparten una condición médica común puede ser diferente de lo que es apropiado para un grupo diferente de sujetos que comparten una condición médica diferente.

Los agentes terapéuticos y combinaciones de los mismos aquí descritos se contemplan para exhibir actividad terapéutica cuando se administran en una cantidad que puede depender del caso particular. La variación en cantidad puede depender, por ejemplo, del sujeto que es tratado y los ingredientes activos elegidos. Un amplio rango de dosis puede ser aplicable. Los reg ímenes de dosificación pueden ser ajustados para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas pueden administrarse diariamente, semanalmente, mensualmente u otro en intervalos de tiempo adecuados o la dosis puede ser reducida por porción como se indica por las exigencias de la situación. Tales dosificaciones son alteradas opcionalmente dependiendo de un número de variables, no limitadas a la actividad de uno o más ingredientes activos utilizados, la enfermedad o condición que se va tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad o condición que es tratada, y el juicio del practicante.

Aunque como se describió, la presente descripción contempla terapia y métodos de combinación de administración concomitante (o administración concurrente) de un agente reductor de urato y un agente anti-inflamatorio, en donde el agente reductor de urato y el agente anti-inflamatorio se describen anteriormente. Terapia de combinación y administración concomitante se refieren a la administración de dos agentes (por ejemplo, un agente reductor de urato y un agente anti-inflamatorio, como se describe anteriormente) en una forma en la cual los efectos farmacológicos de ambos son manifestados en el sujeto al mismo tiempo. De esa forma, tal administración no requiere que una composición farmacéutica individual, el mismo tipo de formulación, la misma forma de dosificación, o incluso la misma ruta de administración se utilice para administración tanto de agentes reductores de urato como el agente anti-inflamatorio, o que los dos agentes se administren al mismo tiempo. Tal administración puede lograrse muy convenientemente por la misma forma de dosificación y la misma ruta de administración, sustancialmente al mismo tiempo. Por ejemplo, el agente reductor de urato, por ejemplo, halofenato, ácido halofénico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un agente anti-inflamatorio, por ejemplo colquicina, puede administrarse al sujeto humano juntos en una composición de dosificación oral individual, tal como una tableta o cápsula, o cada agente puede ser administrado en formulaciones de dosificación oral separadas. Una ventaja con formulaciones separadas es una flexibilidad agregada en dosificación, es decir la dosificación del agente reductor de urato y el agente anti-inflamatorio puede cambiar independiente, rápida y fácilmente. En donde las formulaciones de dosificación separadas se utilizan, el agente reductor de urato y el agente anti-inflamatorio pueden ser administrados esencialmente al mismo tiempo (es decir, simultáneamente o concurrentemente) , o en tiempos separadamente intercalados (es decir, secuencialmente).

Dependiendo de factores tales como diagnóstico, síntomas, y metas terapeuticas de un sujeto particular, puede contemplarse un amplio rango de dosificaciones del agente reductor de urato y el agente anti-inflamatorio. En varias modalidades, el agente reductor de urato puede ser administrado de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1 000 mg por día. Por ejemplo, el halofenato, ácido halofénico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden administrarse a aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 500 mg/día, aproximadamente 600 mg/día, aproximadamente 700 mg/día, aproximadamente 800 mg/día, aproximadamente 900 mg/día, o aproximadamente 1000 mg/día. En modalidades en donde el agente anti-inflamatorio es colquicina, la colquicina puede ser administrada de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2.0 mg por día.

Como se describió anteriormente, en ciertas modalidades el agente reductor de urato es arhalofenato (es decir (-)-halofenato) y en donde el agente anti-inflamatorio es colquicina, pueden administrarse las siguientes dosificaciones diarias: arhalofenato 100 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; arhalofenato 100 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; arhalofenato 100 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; arhalofenato 100 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; arhalofenato 100 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; arhalofenato 100 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; arhalofenato 100 mg/d ía , colquicina 0.7 mg/día; arhalofenato 100 mg/d ía, colquicina 0.8 mg/día; arhalofenato 100 mg/día, colquicina 0.9 mg/día; arhalofenato 100 mg/día, colquicina 1.0 mg/día; arhalofenato 200 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; arhalofenato 200 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; arhalofenato 200 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; arhalofenato 200 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; arhalofenato 200 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; arhalofenato 200 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; arhalofenato 200 mg/día, colquicina 0.7 mg/día; arhalofenato 200 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; arhalofenato 200 mg/día , colquicina 0.9 mg/día; arhalofenato 200 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; arhalofenato 300 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; arhalofenato 300 mg/d ía, colquicina 0.2 mg/día; arhalofenato 300 mg/día , colquicina 0.3 mg/día; arhalofenato 300 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; arhalofenato 300 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; arhalofenato 300 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; arhalofenato 300 mg/día, colquicina 0.7 mg/día; arhalofenato 300 mg/día, colquicina 0.8 mg/d ía; arhalofenato 300 mg/día, colquicina 0.9 mg/día; arhalofenato 300 mg/día, colquicina 1.0 mg/día; arhalofenato 400 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; arhalofenato 400 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; arhalofenato 400 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; arhalofenato 400 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; arhalofenato 400 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; arhalofenato 400 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; arhalofenato 400 mg/día, colquicina 0.7 mg/día; arhalofenato 400 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; arhalofenato 400 mg/día, colquicina 0.9 mg/d ía; arhalofenato 400 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; arhalofenato 500 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; arhalofenato 500 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; arhalofenato 500 mg/día, colquicina 0.3 mg/d ía; arhalofenato 500 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; arhalofenato 500 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; arhalofenato 500 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; arhalofenato 500 mg/día, colquicina 0.7 mg/día; arhalofenato 500 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; arhalofenato 500 mg/día, colquicina 0.9 mg/día; arhalofenato 500 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; arhalofenato 600 mg/día, colquicina 0.1 mg/d ía; arhalofenato 600 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; arhalofenato 600 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; arhalofenato 600 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; arhalofenato 600 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; arhalofenato 600 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; arhalofenato 600 mg/día, colquicina 0.7 mg/día; arhalofenato 600 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; arhalofenato 600 mg/día, colquicina 0.9 mg/día; arhalofenato 600 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; arhalofenato 700 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; arhalofenato 700 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; arhalofenato 700 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; arhalofenato 700 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; arhalofenato 700 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; arhalofenato 700 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; arhalofenato 700 mg/d ía, colquicina 0.7 mg/día; arhalofenato 700 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; arhalofenato 700 mg/día, colquicina 0.9 mg/día; arhalofenato 700 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; arhalofenato 800 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; arhalofenato 800 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; arhalofenato 800 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; arhalofenato 800 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; arhalofenato 800 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; arhalofenato 800 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; arhalofenato 800 mg/día, colquicina 0.7 mg/día; arhalofenato 800 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; arhalofenato 800 mg/día , colquicina 0.9 mg/d ía; arhalofenato 800 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; arhalofenato 900 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; arhalofenato 900 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; arhalofenato 900 mg/d ía, colquicina 0.3 mg/d ía; arhalofenato 900 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; arhalofenato 900 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; arhalofenato 900 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; arhalofenato 900 mg/día, colquicina 0.7 mg/día; arhalofenato 900 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; arhalofenato 900 mg/d ía, colquicina 0.9 mg/día; arhalofenato 900 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; arhalofenato 1000 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; arhalofenato 1000 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; arhalofenato 1000 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; arhalofenato 1000 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; arhalofenato 1000 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; arhalofenato 1000 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; arhalofenato 1000 mg/día, colquicina 0.7 mg/día; arhalofenato 1000 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; arhalofenato 1000 mg/d ía , colquicina 0.9 mg/día; o arhalofenato 1000 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día.

Como también se describió anteriormente, en ciertas modalidades el agente reductor de urato es febuxostat. La dosificación diaria actualmente recomendada de febuxostat es 40 mg/día u 80 mg/día en los Estados Unidos, y 40 mg/día, 80 mg/día o 120 mg/día en ciertos otros países. Cuando se administra como el agente reductor de urato como se describió aquí (es decir, cuando se administra un agente anti-inflamatorio), el rango de dosificación de febuxostat puede estar dentro, sobre, o por encima de la dosificación diaria actualmente recomendada, como se proporcionó anteriormente y como es apropiado para el sujeto que es tratado. A manera de ejemplo no limitante, en ciertas modalidades en donde el agente reductor de urato es febuxostat y el agente anti-inflamatorio es colquicina, pueden administrarse las siguientes dosificaciones diarias: febuxostat 20 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; febuxostat 40 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; febuxostat 60 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; febuxostat 80 mg/día, colquicina 0.1 mg/dia; febuxostat 100 mg/día, colquicina 0.1 mg/d ía; febuxostat 120 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; febuxostat 20 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; febuxostat 40 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; febuxostat 60 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; febuxostat 80 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; febuxostat 100 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; febuxostat 120 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; febuxostat 20 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; febuxostat 40 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; febuxostat 60 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; febuxostat 80 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; febuxostat 100 mg/d ía, colquicina 0.3 mg/día; febuxostat 120 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; febuxostat 20 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; febuxostat 40 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; febuxostat 60 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; febuxostat 80 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; febuxostat 100 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; febuxostat 120 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; febuxostat 20 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; febuxostat 40 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; febuxostat 60 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; febuxostat 80 mg/d ía, colquicina 0.5 mg/día; febuxostat 100 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; febuxostat 120 mg/día, colquicina 0.5 mg/d ía; febuxostat 20 mg/d ía, colquicina 0.6 mg/día; febuxostat 40 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; febuxostat 60 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; febuxostat 80 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; febuxostat 100 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; febuxostat 120 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; febuxostat 20 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; febuxostat 40 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; febuxostat 60 mg/día, colquicina 0.8 mg/d ía; febuxostat 80 mg/d ía, colquicina 0.8 mg/día; febuxostat 100 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; febuxostat 120 mg/día, colquicina 0.8 mg/d ía; febuxostat 20 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; febuxostat 40 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; febuxostat 60 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; febuxostat 80 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; febuxostat 100 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; o febuxostat 120 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día. En ciertas modalidades el agente reductor de urato es alopurinol. La dosificación diaria actualmente recomendada de alopurinol es 100 mg/d ía u 800 mg/día. Cuando se administra como el agente reductor de urato como se describe aquí con colquicina, el rango de dosificación de alopurinol puede estar dentro, por encima, o por abajo de la dosificación diaria actualmente recomendada, como se proporcionó anteriormente y como es apropiado para el sujeto que es tratado. A manera de ejemplo no limitante, en ciertas modalidades en donde el agente reductor de urato es alopurinol y el agente anti inflamatorio es colquicina, pueden administrarse las siguientes dosificaciones diarias: alopurinol 100 mg/día , colquicina 0.1 mg/d alopurinol 200 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; alopurinol 300 mg/d colquicina 0.1 mg/día; alopurinol 400 mg/día, colquicina 0.1 mg/d alopurinol 500 mg/día, colquicina 0.1 mg/d ía; alopurinol 600 mg/d colquicina 0.1 mg/d ía; alopurinol 700 mg/día , colquicina 0.1 mg/d alopurinol 800 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; alopurinol 100 mg/d colquicina 0.2 mg/día; alopurinol 200 mg/día, colquicina 0.2 mg/d alopurinol 300 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; alopurinol 400 mg/d colquicina 0.2 mg/día; alopurinol 500 mg/día , colquicina 0.2 mg/d alopurinol 600 mg/día , colquicina 0.2 mg/día; alopurinol 700 mg/d colquicina 0.2 mg/día; alopurinol 800 mg/d ía, colquicina 0.2 mg/d alopurinol 100 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; alopurinol 200 mg/d colquicina 0.3 mg/día; alopurinol 300 mg/día, colquicina 0.3 mg/d alopurinol 400 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; alopurinol 500 mg/d colquicina 0.3 mg/día; alopurinol 600 mg/d ía, colquicina 0.3 mg/d alopurinol 700 mg/día, colquicina 0.3 mg/día; alopurinol 800 mg/d colquicina 0.3 mg/día; alopurinol 100 mg/día, colquicina 0.4 mg/d alopurinol 200 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; alopurinol 300 mg/d colquicina 0.4 mg/día; alopurinol 400 mg/día, colquicina 0.4 mg/d alopurinol 500 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; alopurinol 600 mg/d colquicina 0.4 mg/día; alopurinol 700 mg/día, colquicina 0.4 mg/d alopurinol 800 mg/día, colquicina 0.4 mg/día ; alopurinol 100 mg/d colquicina 0.5 mg/día; alopurinol 200 mg/día, colquicina 0.5 mg/d alopurinol 300 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; alopurinol 400 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; alopurinol 500 mg/día, colquicina 0.5 mg/día alopurinol 600 mg/día, colquicina 0.5 mg/día; alopurinol 700 mg/día colquicina 0.5 mg/día; alopurinol 800 mg/día, colquicina 0.5 mg/día alopurinol 100 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; alopurinol 200 mg/día colquicina 0.6 mg/día; alopurinol 300 mg/día, colquicina 0.6 mg/día alopurinol 400 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; alopurinol 500 mg/d ía colquicina 0.6 mg/día; alopurinol 600 mg/día, colquicina 0.6 mg/día alopurinol 700 mg/día, colquicina 0.6 mg/día; alopurinol 800 mg/día colquicina 0.6 mg/día; alopurinol 100 mg/día, colquicina 0.8 mg/día alopurinol 200 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; alopurinol 300 mg/día colquicina 0.8 mg/día ; alopurinol 400 mg/día, colquicina 0.8 mg/d ía alopurinol 500 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; alopurinol 600 mg/día colquicina 0.8 mg/día ; alopurinol 700 mg/día, colquicina 0.8 mg/día alopurinol 800 mg/día , colquicina 0.8 mg/día; alopurinol 100 mg/día colquicina 1 .0 mg/día; alopurinol 200 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día alopurinol 300 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; alopurinol 400 mg/día colquicina 1 .0 mg/d ía; alopurinol 500 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día alopurinol 600 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día ; alopurinol 700 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; o alopurinol 800 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día. En ciertas modalidades el agente reductor de urato es lesinurad ácido (2-((5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 -i I ) -4 H - 1 ,2,4-triazol-3-il)tio) acetico, RDEA594). La dosificación diaria actualmente recomendada de lesinurad es de 200 a 600 mg/día. Cuando se administra como el agente reductor de urato como se describe aquí con colquicina, el rango de dosificación de lesinurad estará dentro, por encima de, por debajo de la dosificación directamente recomendada, como se proporcionó anteriormente y como es apropiado para el sujeto tratado. A manera de ejemplo no limitante, en ciertas modalidades en donde el agente reductor de urato es lesinurad y el gente anti-inflamatorio es colquicina, pueden administrarse las siguientes dosificaciones diarias (en resumen con lesinurad seguido por colquicina): es decir, lesinurad 200 mg/día, colquicina 0.1 mg/día; 300 mg/d ía, 0.1 mg/día; 400 mg/día, 0.1 mg/día; 500 mg/día, 0.1 mg/día; 600 mg/día, 0.1 mg/día; lesinurad 200 mg/día, colquicina 0.2 mg/día; 300 mg/día, 0.2 mg/día; 400 mg/día, 0.2 mg/día; 500 mg/día, 0.2 mg/día; 600 mg/día, 0.2 mg/día; lesinurad 200 mg/día , colquicina 0.3 mg/día; 300 mg/día, 0.3 mg/d ía; 400 mg/día, 0.3 mg/día; 500 mg/d ía, 0.3 mg/día; 600 mg/día, 0.3 mg/día; lesinurad 200 mg/día, colquicina 0.4 mg/día; 300 mg/día, 0.4 mg/día; 400 mg/día, 0.4 mg/día; 500 mg/día, 0.4 mg/día; 600 mg/día, 0.4 mg/día; lesinurad 200 mg/d ía, colquicina 0.5 mg/día; 300 mg/día, 0.5 mg/día; 400 mg/día, 0.5 mg/d ía; 500 mg/día, 0.5 mg/día; 600 mg/día, 0.5 mg/d ía; lesinurad 200 mg/día , colquicina 0.6 mg/día; 300 mg/día, 0.6 mg/d ía; 400 mg/día, 0.6 mg/día; 500 mg/día, 0.6 mg/día; 600 mg/día, 0.6 mg/día; lesinurad 200 mg/día, colquicina 0.8 mg/día; 300 mg/día, 0.8 mg/día; 400 mg/día, 0.8 mg/día; 500 mg/día, 0.8 mg/día; 600 mg/día, 0.8 mg/día; lesinurad 200 mg/día, colquicina 1 .0 mg/día; 300 mg/día, 1 .0 mg/día; 400 mg/día, 1 .0 mg/día; 500 mg/día, 1 .0 mg/día; o 600 mg/día, 1 .0 mg/día.

En ciertas modalidades, el agente reductor de urato es RDEA806 (4-(2-((5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 -i l) -4 H- 1 ,2,4-triazol-3-il)tio)acetamido)-3-clorobenzoato de potasio). La dosificación diaria probada de RDE806 es 400 a 1000 mg/día. Cuando se administra como el agente reductor de urato como se describe aquí con colquicina, el rango de dosificación de RDE806 estará dentro, por encima, o por abajo de la dosificación diariamente recomendada, como se proporcionó anteriormente como es apropiado para el sujeto que es tratado. A manera de ejemplo no limitante, en ciertas modalidades en donde el gente reductor de urato es RDE806 y el agente anti-inflamatorio es colquicina, las siguientes dosificaciones diarias pueden ser administradas (en resumen con RDE806 seguido por colquicina): es decir, RDE806 400 mg/día, colquicina 0.1 mg/d ía; 600 mg/día, 0.1 mg/día; 800 mg/día, 0.1 mg/día; 1000 mg/día, 0.1 mg/día; 400 mg/día, 0.2 mg/día; 600 mg/día, 0.2 mg/día; 800 mg/día, 0.2 mg/día; 1000 mg/día, 0.2 mg/día; 400 mg/día, 0.3 mg/día; 600 mg/día, 0.3 mg/día; 800 mg/día, 0.3 mg/día; 1000 mg/día, 0.3 mg/día; 400 mg/día, 0.4 mg/día; 600 mg/día, 0.4 mg/d ía; 800 mg/día, 0.4 mg/día; 1000 mg/día, 0.4 mg/día; 400 mg/día, 0.5 mg/d ía; 600 mg/día, 0.5 mg/día; 800 mg/día, 0.5 mg/día; 1000 mg/día, 0.5 mg/día; 400 mg/día, 0.6 mg/día; 600 mg/día, 0.6 mg/día; 800 mg/día, 0.6 mg/día; 1000 mg/día, 0.6 mg/día; 400 mg/día, 0.8 mg/día; 600 mg/día, 0.8 mg/día; 800 mg/día, 0.8 mg/d ía; 1000 mg/día, 0.8 mg/día; 400 mg/día, 1 .0 mg/día; 600 mg/día, 1 .0 mg/d ía; 800 mg/día, 1 .0 mg/d ía; o 1000 mg/día, 1 .0 mg/día. Similarmente, el agente reductor de urato que puede utilizarse con colquicina se selecciona del grupo que consiste de RDEA684, benzbromarona, sulfinpirazona, amlodipina, atorvastatina, fenofibrato, guaifenesina, losarían, hormona adrenocorticotrópica y cortisona. Además, guaifenesina, losartan, atorvastatina, amlodipina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH o corticotropina), fenofibrato y cortisona también tienen efectos uricosúricos, y pueden utilizarse con colquicinas como se describe aquí.

Otros rangos de dosificación dentro de los rangos descritos anteriormente para cada uno del agente reductor de urato y el agente anti-inflamatorio pueden preverse fácilmente. También, composiciones farmacéuticas de dosis fija en donde la cantidad de fármaco en la dosis corresponde a las cantidades miligramo/día listadas anteriormente (por ejemplo una composición que comprende 100 mg de arhalofenato y 0.1 mg de colquicina, etc.) puede preverse fácilmente. Un experto en la téenica apreciará que la dosis y régimen de dosificación pueden ajustarse cuando se utilizan agentes terapéuticos en combinación. Cuando se utilizan tales combinaciones, la dosificación de uno o más de los agentes puede reducirse a un nivel por abajo del nivel requerido para una eficacia deseada cuando uno o más agentes utilizan solos. Similarmente, el régimen de dosificación puede ser modificado, por ejemplo, para sincronizar la dosificación de uno o más agentes terapéuticos para facilitar facilidad de uso y cumplimiento del paciente mejorados. Alternativamente, el régimen de dosificación del uno o más agentes terapéuticos puede ser secuencial, por ejemplo, para reducir la carga combinada de los agentes en un tiempo dado. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la dosis del agente reductor de urato (por ejemplo alopurinol, febuxostat, o los otros agentes reductores de urato aquí descritos) puede ajustarse a un nivel inferior al actualmente recomendado cuando el agente reductor de urato es administrado con el agente anti-inflamatorio.

Pueden emplearse protocolos de titulación de dosis o escala de dosis pueden emplearse para determinar la dosis apropiada u óptima para administra a un sujeto. Por ejemplo, estudios de titulación o escalada de dosis pueden seleccionarse para dosis que mejoran eficiencia o capacidad de tolerancia. La titulación o escala de dosis permiten el ajuste gradual de la dosis administrada hasta que se logre el efecto deseado. La titulación de dosis gradualmente disminuye la dosificación administrada mientras la escala de dosis aumenta gradualmente la dosis administrada. Los métodos de titulación y escala de dosis son bien conocidos en la téenica. Como un ejemplo no limitante, puede administrarse a un sujeto 200 mg/día de halofenato, ácido halofénico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos cada día y medirse por niveles de ácido úrico en suero en una base de diaria. La dosificación puede aumentar o disminuir, por ejemplo, en una base semanal. El sujeto puede ser verificado durante un periodo de, por ejemplo, 2 a 12 semanas para encontrar la dosis deseada.

Modalidades adicionales de las composiciones farmacéuticas, métodos y kits aquí descritos comprenden un tercer agente terapéutico. En algunas de estas modalidades el tercer agente terapéutico es otro agente reductor de urato. Por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprender un primer agente terapéutico, un segundo agente terapéutico, y un tercer agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la Fórmula (I) descrito anteriormente, el segundo agente terapéutico es un agente anti-inflamatorio, por ejemplo, colquicina, y el tercer agente terapéutico es otro agente reductor de urato (es decir un agente reductor de urato que no es el primer agente terapéutico), por ejemplo un inhibidor de xantina oxidasa (por ejemplo febuxostat, alopurinol, etc.), un inhibidor de PNP (por ejemplo forodesina, BCX4208, etc ), o un uricosúrico (probenicid, lesinurad, RDEA806, etc.) . Por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprender un primer agente terapéutico, un segundo agente terapéutico, y un tercer agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; el segundo agente terapéutico es colquicina; y el tercer agente terapéutico es febuxostat. A manera de ejemplo no limitante, una composición farmacéutica puede comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg de (-)-halofenato, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.0 mg de colquicina, y de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 120 mg de febuxostat.

De acuerdo con las composiciones, métodos y kits aquí descritos, el agente reductor de urato y el agente anti-inflamatorio pueden administrarse en cualquier forma en la cual los efectos farmacológicos son probables a ser manifestados en el sujeto aproximadamente al mismo tiempo. Tal administración no requiere que una composición farmacéutica individual, el mismo tipo de formulación, la misma forma de dosificación , o incluso la misma ruta de administración se utilizan para administración tanto del agente reductor de urato como del agente anti-inflamatorio, o que los dos agentes sean administrados al mismo tiempo. Es decir, en varias modalidades, el agente reductor de urato y el agente anti inflamatorio descritos aquí pueden estar presentes en una forma de dosificación individual (por ejemplo una tableta o cápsula individual para administración oral), y en otras modalidades el agente reductor de urato puede estar presente en una primera forma de dosificación (por ejemplo, una primera tableta o cápsula) y el agente anti inflamatorio puede estar presente en una segunda forma de dosificación (por ejemplo una segunda tableta o cápsula). Las formas de dosificación pueden incluir al agente reductor de urato y el agente anti-inflamatorio en dosis de acuerdo con los ejemplos proporcionados anteriormente. Una forma de dosificación individual (por ejemplo, una tableta o cápsula individual) puede incluir un suministro diario individual del agente reductor de urato y el agente anti-inflamatorio, o una fracción del mismo, por ejemplo la mitad de un suministro diario, una tercera parte de un suministro diario, una cuarta parte de un suministro diario, etc. Por ejemplo, la composición farmaceutica aquí descrita puede estar en una tableta individual que comprende 200 mg de arhalofenato y 0.5 mg de colquicina. A manera de ejemplo adicional, la composición farmacéutica aquí descrita puede estar en una tableta individual que comprende 200 mg de arhalofenato y 0.8 mg de colquicina. Otras formas de dosificación dentro del alcance de esta descripción pueden preverse fácilmente.

En una forma de dosificación unitaria, la formulación puede dividirse en dosificaciones de unidad que contienen cantidades apropiadas de uno o más ingredientes activos. En algunas modalidades, la dosificación unitaria está en la forma de un paquete que contiene cantidades discretas de la formulación. Ejemplos no limitantes incluyen tabletas o cápsulas empaquetadas, y polvos en frascos o ámpulas. En algunas modalidades, las composiciones de suspensión acuosa son empacadas en contenedores no resellables de dosis individual. Alternativamente, se utilizan contenedores resellables de dosis múltiple, en cuyo caso es típico incluir un conservador en la composición. A manera de ejemplo únicamente, se presentan formulaciones para inyección parenteral en forma de dosificación unitaria, que incluyen, pero no están limitadas a ámpulas, o en contenedores de dosis múltiple, con un conservador agregado. Tabletas, pastillas, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener los componentes como se enlistan aquí en lo sucesivo: un aglutinante tal como goma, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipiente tal como fosfato dicálcico; un agente de desintegración tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio, y un agente endulzante tal como sacarosa, lactosa o sacarina pueden agregarse o un agente saborizante tal como menta, aceite de algarroba, o saborizante de cereza. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido. Varios otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar otra forma la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, tabletas, píldoras, o cápsulas pueden revestirse con laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener uno o más ingredientes activos, sacarosa como un agente endulzante, metilo y propilparabenos como conservadores, un tinte y saborizantes tal como azúcar o sabor de naranja. En algunas modalidades como se describe aquí, ingredientes adicionales, por ejemplo, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales o colquicina, ingredientes para tratar otras indicaciones relacionadas, o sustancias inertes tales como agentes colorantes artificiales se agregan. Por supuesto, cualquier material utilizado al preparar cualquier forma de unidad de dosificación debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, uno o más de los ingredientes activos pueden incorporarse en preparaciones de liberación sostenida y formulaciones como se describe aquí.

Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden administrase una vez al día (QD), 2 veces al día (BI D) , 3 veces al día (TI D) o 4 veces por día (QI D). En una modalidad, la composición farmacéutica de la presente descripción es administrar una vez al día (QD). En otra modalidad, la composición farmacéutica de la presente descripción es administrada 2 veces al día (BI D).

Esta descripción también describe artículos de fabricación tales como kits o equipos que comprenden una composición que comprende un agente reductor de urato y un agente anti-inflamatorio como se describió anteriormente. En algunas modalidades el agente reductor de urato en el kit es (-)-halofenato (es decir arhalofenato). En algunas modalidades el agente anti-inflamatorio en el kit es colquicina. En otras modalidades el agente reductor de urato en el kit es febuxostat. Los kits pueden incluir las composiciones empacadas para distribución y en cantidades suficientes para llevar acabo los métodos aquí descritos. Los kits también pueden incluir instrucciones (por ejemplo un inserto de paquete, etiqueta de paquete, etc.) para utilizar los componentes del kit en uno o más métodos aquí descritos. Por ejemplo, un kit puede comprender formas de dosificación de un agente reductor de urato y un agente anti-inflamatorio descrito aquí , e instrucciones para prescribir, administrar o de otra forma utilizar las formas de dosificación a niveles de ácido úrico en suero inferiores. En algunas modalidades un kit es para un sujeto con hiperuricemia o una condición asociada con hiperuricemia (por ejemplo, gota) para uso en la auto administración de la composición farmacéutica, en donde el kit comprende un contenedor que aloja una pluralidad de formas de dosificación que contienen un agente reductor de urato y un agente anti-inflamatorio aquí descrito e instrucciones para llevar a cabo administración de fármaco con esto. En una modalidad, un kit comprende una primera forma de dosificación que comprende halofenato, ácido halofénico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una o más de las formas identificadas anteriormente y al menos una segunda forma de dosificación que comprende una o más de las formas identificadas anteriormente, en cantidades suficientes para llevar acabo los métodos de la presente descripción. La segunda forma de dosificación, y cualquier forma de dosificación adicional (por ejemplo, una tercera, cuarta o qumta forma de dosificación) puede comprender cualquier ingrediente activo aquí descrito para el tratamiento de un trastorno de hiperuricemia (por ejemplo, gota). Todas las formas de dosificación juntas puede comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de cada compuesto para el tratamiento de una condición asociada con hiperuricemia (por ejemplo, gota). En algunas modalidades un kit es para un sujeto con una condición asociada con hiperuricemia (por ejemplo, gota) para uso en la auto-administración de al menos un agente oral, en donde el kit comprende un contenedor que aloja una pluralidad de dichos agentes orales e instrucciones para llevar acabo administración de fármaco con esto. Las modalidades de esta solicitud están caracterizadas por la especificación y por las características de las reivindicaciones de esta solicitud como se presentó, y de composiciones farmacéuticas correspondientes, métodos y usos de estos compuestos.

Ejemplos Ejemplo 1 : Prueba Clínica Este es un estudio aleatorio, ciego doble, controlado por placebo para evaluar la seguridad y eficacia de dosis orales diarias de entre 400 a 600 mg de arhalofenato (es decir, (-)-halofenato) en combinación con 0.5 mg de dosis orales de colquicina que se conducirá en aproximadamente 90 pacientes con gota con respuesta hipouricémica inadecuada (reducción de ácido úrico) a alopurinol sólo. Aproximadamente 45 de estos 90 pacientes participarán en un sub-estudio de recolección de muestra PK en serie de alopurinol/oxipurinol.

Los 90 pacientes se han colocado de forma aleatoria en total; aproximadamente 30 a cada uno de 3 brazos de estudio de la siguiente forma ( 1 : 1 : 1 ): 1 ) arhalofenato 400 mg (más colquicina 0.5 mg) 2) arhalofenato 600 mg (más colquicina 0.5 mg) 3) placebo (más colquicina 0.5 mg) Dosis/Ruta/Réaimen Los pacientes en todos los grupos de tratamiento tomarán alopurinol 300 miligramos una vez al día por la boca iniciando en la semana 3 hasta la visita de seguimiento de estudio final, como terapia de primer plano para profilaxis de erupciones de gota. Los pacientes en todos los grupos de tratamiento también tomarán colquicina 0.5 mg una vez al día por la boca iniciando en la semana 3 durante el rodaje y continuación a través de la semana 4. Los pacientes que fallan al lograr reducción de ácido úrico en suero objetivo en alopurinol sólo también se colocarán de forma aleatoria en el estudio.

Los reg ímenes de tratamiento aleatorios serán los siguientes (día 1 a semana 4) : - Grupo de Tratamiento #1 : arhalofenato 400 mg (más colquicina) - Grupo de Tratamiento #2: arhalofenato 600 mg (más colquicina) - Grupo de Tratamiento #3: placebo (más colquicina) Análisis Todos los pacientes que participan que han recibido tratamiento en cualquier grupo de dosis y para quienes los datos PK primarios son considerados suficientes e interpretables se analizarán en los análisis PK. Para los pacientes incluidos en el subgrupo PK en serie, farmacocinética de alopurinol y oxipurinol en la presencia y ausencia de arhalofenato en ambas dosis se determinarán a partir de las concentraciones de plasma de dosis de repetición (semana 3, visita 5), incluyendo los siguientes parámetros PK, como sea apropiado: - exposición, o área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-24, AUCO-último, AUCO-inf) - concentración máxima (Cmax) - tiempo para alcanzar concentración máxima (Tmax) - vida media de eliminación terminal (t1 /2) Seguridad La interpretación de la seguridad y capacidad de tolerancia se harán basándose en la evaluación de parámetros de seguridad evaluados a través del estudio, incluyendo pruebas de laboratorio clínico, 12 ECG principales, signos vitales, examen físico, revisión de medicamento concomitante, y AE (excluyendo eventos médicos, que son "AE" capturados antes de dosificación en el Día 1 ). El reporte de los datos de seguridad es descriptivo, e incluirá todos los pacientes que reciben al menos una dosis de arhalofenato o alopurinol. El análisis descriptivo incluirá en la incidencia y tipo de AE por Grupo de Tratamiento incluyendo tabulación por severidad, así como datos y cambios reales en laboratorio, signos vitales, y 12 medidas de EGC principales de pre-dosificación a todos los puntos de tiempo después de dosificación .

Farmacodinámica Se evaluarán los efectos de cada uno de los tres grupos de tratamiento como el cambio absoluto y en porcentaje desde la línea base a cada uno de los puntos de tiempo después de dosificación seleccionados para los siguientes puntos finales: - sUA en la Semana 4 de tratamiento - la proporción de pacientes que logran un sUA<6 mg/dL - la proporción de pacientes que logran un sUA<5 mg/dL - la proporción de pacientes que logran un sUA<4 mg/dL Ejemplo 2: Prueba Clínica Este estudio evalúa la seguridad y eficacia de dosis orales individuales de entre 400 a 600 mg de arhalofenato en combinación con 0.6 mg de dosis orales de colquicina en aproximadamente 10 a 15 pacientes con gota para el tratamiento de hiperuricemia en pacientes con gota.

Además de alopurinol 300 mg diarios para profilaxis de erupción, todos los pacientes recibieron febuxostat o arhalofenato en el siguiente orden durante la Fase de Tratamiento: - días 1 a 7: colquicina 0.6 mg oralmente una vez al día (período únicamente de febuxostat) - días 8 a 21 : colquicina 0.6 mg más arhalofenato 400 mg oralmente una vez al día (período de colquicina más arhalofenato 400 mg) - días 22 a 35: colquicina 0.6 mg más arhalofenato 600 mg oralmente una vez al día (período de colquicina más arhalofenato 600 mg) El nivel de sUA se evaluará en el último día de cada período de tratamiento (Día 7, Día 21 , y Día 35); en estos días, se recolectaron muestras de sUA en cuatro puntos de tiempo diferentes: pre-dosis (ayuno),2 horas después de dosis,6 horas después de dosis,y 10 horas después de dosis (antes de la comida de la tarde).

Dosis/Ruta/ Régimen - Alopurinol: 300 mg/oral/diario del Día 16 al Día 49 - Colquicina: 0.6 mg/oral/diario del Día 1 al Día 35 - Arhalofenato: 400 mg/oral/diario del Día 8 al Día 21 ; 600 mg/oral/diario del Día 22 al Día 35 Duración del Tratamiento - Fase 1 : fase de filtración: 1 a 4 semanas - Fase 2: fase de rodaje/estabilización: >2 semanas - Fase 3: fase de tratamiento: 5 semanas - Fase 4: fase de seguimiento: 2 semanas Análisis Seguridad La interpretación de la seguridad y capacidad de tolerancia se hará basada en la evaluación de parámetros de seguridad evaluados a través del estudio, incluyendo pruebas de laboratorio clínico, 12 ECG principales, signos vitales, examen físico, revisión de medicamento concomitante, y AE. El reporte de los datos de seguridad es descriptivo, e incluirá todos los pacientes que reciben al menos una dosis de arhalofenato. El análisis descriptivo incluirá la incidencia y tipo de AE incluyendo tabulación por severidad, así como datos reales y cambios en laboratorio, signos vitales, y 12 medidas de ECG principales. Se presentarán listados de datos de laboratorio anormales clínicamente significativos. ECG capturado de forma de reporte de caso (CRF) y examen físico se resumirán utilizando un metodo estadístico categórico.

Farmacodinámica Los efectos de cada uno de los períodos de tratamiento de combinación de febuxostat más arhalofenato se evaluarán como el cambio desde la línea base (Día 1 ) al final del período de tratamiento para los siguientes puntos finales: - La proporción de pacientes que logran un sUA<6 mg/dL - La proporción de pacientes que logran un sUA<5 mg/dL - La proporción de pacientes que logran un sUA<4 mg/dL - La proporción de pacientes que logran un sUA<3 mg/dL - Cambio absoluto y en porcentaje en sUA Aunque la descripción anterior describe modalidades específicas, aquellos con conocimientos básicos en la téenica apreciarán que pueden desarrollarse las varias modificaciones y alternativas. Por consiguiente, las modalidades y ejemplos particulares descritos anteriormente pretenden ser ilustrativos únicamente, y no limitan el alcance de la invención, que se va proporcionar a la amplitud completa de las reivindicaciones anexas, y cualquiera o todos los equivalentes de las mismas.

Claims

REIVINDICACION ES

1 .- Una composición farmaceutica que comprende un primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico, en donde primer agente terapéutico es un agente reductor de urato, y el segundo agente terapéutico es una gente anti-inflamatorio.

2.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde primer agente terapéutico es un compuesto de la Fórmula (I) , (I) en donde: R se selecciona del grupo que consiste de arilCi-6alcoxi-, (Ci.6 alqui)2NCi-6alcoxi-, C1 -6alquil-NHCi .6alcoxi-, alcoxi-, arilC(O)NHC1 -6alcoxi-, Ci.6alqu¡l-NHC(O)NHC1 -6alcoxi-, ariloxiCi.6alcoxi- y C1 -6alquiNHC(0)NHfenoxi-; y cada X es independientemente un halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3.- La com posición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la Fórmula (I I), ¾ (P) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de arilC1 -6 alquil-, Ci.ealquilCÍOJNHC^ealquil-, ar¡IC(O)NHC1 -ealquil, y cada X es independientemente un halógeno, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

4.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el primer agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de halofenato, ácido halofénico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde primer agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico y sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos.

6.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el primer agente terapéutico es (-)-halofenato.

7.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el segundo agente terapéutico es colquicina.

8.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene una combinación de dosis fija.

9.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg del primer agente terapéutico.

10.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende de aproximadamente 0.1 mg a 2.0 mg , o de aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 1 .2 mg de colquicina.

1 1 .- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende 600 mg de (-)-halofenato y 0.6 mg de colquicina.

12.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , que además comprende un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

13.- Un método para tratar una erupción de gota experimentada por un sujeto, que comprende administrar de manera concomitante o secuencial al sujeto un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, en donde: el primer agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y el segundo agente terapéutico es colquicina.

14.- Un método para reducir el número, duración, frecuencia o intensidad de erupciones de gota experimentados por un sujeto que comprende administrar de manera concomitante o secuencial al sujeto un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, en donde: el primer agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y el segundo agente terapéutico es colquicina.

15.- Un método para el tratamiento de hiperuricemia en un sujeto con gota, que comprende administrar de manera concomitante o secuencial al sujeto un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, en donde: el primer agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de (-)-halofenato, (-)-ácido halofénico, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos; y el segundo agente terapéutico es colquicina.

16.- El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el primer agente terapéutico es (-)-halofenato.

17.- El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el primer agente terapéutico es administrado de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg por día y el segundo agente terapéutico es administrado de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2.0 mg por día.

18.- El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el primer agente terapéutico es (-)-halofenato.

19.- El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el primer agente terapéutico es (-)-halofenato.

20.- El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el primer agente terapeutico es administrado de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg por d ía y el segundo agente terapéutico es administrado de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2.0 mg por d ía .

21 .- El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el primer agente terapéutico es administrado de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg por día y el segundo agente terapéutico es administrado de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2.0 mg por día.

22.- Un kit que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -12.

23.- El kit de acuerdo con la reivindicación 22, que además comprende un inserto de paquete con instrucciones que indican que los dos agentes terapéuticos pueden utilizarse juntos.