BR112014010693A2

BR112014010693A2 - uso de um composto para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de gota em subpopulações de pacientes

Info

Publication number: BR112014010693A2
Application number: BR112014010693-2A
Authority: BR
Inventors: Gopal Chandra Saha; Brian K. Roberts; Brian Edward Lavan; Charles A. McWherter
Original assignee: Cymabay Therapeutics, Inc.
Priority date: 2011-11-04
Filing date: 2011-11-04
Publication date: 2020-11-10
Also published as: IL232385A; CA2859689A1; CL2014001156A1; SG11201402027PA; MX354846B; MX2014005399A; WO2013066352A1; KR101848122B1; EP2775835A1; NZ624714A; CN104066323A; AU2011380509B2; CA2859689C; AU2011380509A1; JP2014532759A; JP6047172B2; KR20140123927A; IL232385A0; EP2775835A4; ZA201403574B

Abstract

USO DE UM COMPOSTO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE GOTA EM SUBPOPULAÇÕES DE PACIENTES. Em uma modalidade, o presente pedido refere-se ao us o de um composto de formula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica paradiminuiro nível de ácido úrico no soro em um indivíduo com função renal prejudicada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE

UM COMPOSTO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE GOTA EM SUBPO- PULAÇÕES DE PACIENTES". ANTECEDENTES

[001] Condições associadas com níveis de ácido úrico no soro ele- vados (hiperuricemia) incluem distúrbios de deposição de cristal de urato tais como artropatia de gota e tofos, urolitíase (pedras no trato urinário), nefropatia por uratos, bem como as sequelas desses distúrbios. Hiperuri- cemia está associada com um risco aumentado de desenvolvimento de artropatia de gota, e o risco de gota aumenta com o grau e a duração da hiperuricemia. Em adição à artropatia de gota, hiperuricemia crônica po- de levar à deposição de cristais de ácido úrico no trato urinário, parên- quima renal e tecidos moles, resultando em urolitíase, nefropatia por ura- to com doenças renais crônicas e tofos no tecido mole, respectivamente.

[002] Pessoas com hiperuricemia ou gota frequentemente têm função renal prejudicada, por exemplo, doença renal aguda ou crônica ou podem estar sob terapia com aspirina ou diurético. Por causa das limitações e desvantagens dos agentes de diminuição de urato atuais em tais indivíduos, métodos, composições e terapias mais eficazes para diminuir ácido úrico nessas populações são necessários.

SUMÁRIO

[003] O presente pedido refere-se a métodos de diminuição dos níveis de ácido úrico no soro em um indivíduo, métodos de tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com níveis de ácido úrico elevados no soro e métodos para o tratamento de hiperuricemia em um indivíduo com gota, onde o indivíduo é um membro de uma ou mais subpopulações, as subpopulações compreendendo indivíduos com função renal prejudicada, indivíduos sob terapia com aspirina e indivíduos sob terapia com diuréticos.

[004] Um aspecto provê um método de diminuição do nível de ácido úrico no soro em um indivíduo com função renal prejudicada compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I) (I)

[005] em que R é selecionado do grupo consistindo em hidróxi, aralcóxi inferior, di-alquilamino inferior-alcóxi inferior, alcanamido infe- rior-alcóxi inferior, benzamido-alcóxi inferior, ureído-alcóxi inferior, N’- alquila inferior-ureído-alcóxi inferior, carbamoíla-alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com halofenóxi, fenóxi substituído com carbamoíla, carbonila-alquilamino inferior, N,N-di alquilamino inferior-alquilamino inferior, alquilamino inferior substituído com halo, alquilamino inferior substituído com hidroxila, alquilamino inferior substituído com alcanoli- lóxi inferior, ureído e alcoxicarbonilamino inferior; e cada X é indepen- dentemente um halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[006] Outros aspectos proveem métodos para tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com um nível de ácido úrico no soro elevado e com função renal prejudicada compreendendo ad- ministrar ao indivíduo um composto de Fórmula (I). Outros aspectos proveem métodos para o tratamento de hiperuricemia em um indivíduo tendo gota e função renal prejudicada compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo um composto de Fórmula (I). Outros aspectos proveem métodos para o tratamento de hiperuricemia em um indivíduo com gota compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade do mesmo um composto de Fórmula (I), onde o indi- víduo está sob terapia com aspirina ou diurético. Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é (-)-halofenato, (-)-ácido halofênico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos a função renal prejudicada é doença renal crônica, e em aspectos adi- cionais a doença renal crônica é leve ou moderada. Aspectos adicio- nais são providos abaixo.

[007] Agentes de diminuição de urato atualmente disponíveis têm limitações em sua habilidade em diminuir ácido úrico no soro para um nível desejável em pacientes com função renal prejudicada, e seu uso nesta população pode ser limitado por vários efeitos colaterais adver- sos e toxicidades. Os agentes terapêuticos atualmente em desenvol- vimento podem ter limitações similares. Por exemplo, pessoas com função renal diminuída ou prejudicada requerem doses menores de alopurinol do que aquelas com função renal normal, e tais pessoas de- vem ser observadas de perto durante os estágios iniciais de adminis- tração deste fármaco. (Vide informação de prescrição para alopurinol, disponível em http://www.drugs.com/prol/allopurinol.html). Também, probenecida, um uricosúrico, é contraindicado em pessoas com pe- dras nos rins de ácido úrico e perde sua eficácia em pessoas com fun- ção renal prejudicada. (Vide informação de prescrição para probeneci- da, disponível em http://www.drugs.com/pro/probenecid.html). Aspirina e diuréticos são conhecidos aumentar o ácido úrico no soro, e então devem combater os efeitos benéficos da maioria das terapias de dimi- nuição de urato no soro. Desta maneira, vantagens dos métodos reve- lados aqui incluem benefícios terapêuticos aperfeiçoados, monitora- mento de obediência do paciente e perfis de segurança nessas popu- lações com relação a terapias de diminuição de ácido úrico atualmente disponíveis ou outros agentes de diminuição de ácido úrico em desen- volvimento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[008] A FIGURA 1 é um gráfico mostrando a diminuição de ácido úrico no soro (sUA) em indivíduos humanos tendo (a) CKD de estágio normal e estágio 1, (b) CKD de estágio 2 e (c) CKD de estágio 3 após tratamento com (-)-halofenato a 600 mg por dia.

[009] A FIGURA 2 é um gráfico mostrando a diminuição de ácido úrico no soro em indivíduos humanos tendo CKD de estágios 2 e 3 após tratamento com (-)-halofenato em dosagens a 200 mg, 400 mg e 600 mg por dia.

[0010] A FIGURA 3 é um gráfico de dispersão de mudança em nível de ácido úrico no soro em indivíduos humanos tendo CKD de es- tágio 3, estágio 2 e estágio 1 após tratamento com (-)-halofenato.

[0011] FIGURA 4 é um gráfico mostrando a mudança em CrCL em indivíduos humanos após tratamento com (-)-halofenato em dosagens a 200 mg, 400 mg e 600 mg por dia.

[0012] A FIGURA 5 é um gráfico mostrando mudanças em níveis de HbA1c em indivíduos humanos tendo CKD de estágio 2 e estágio 3 após tratamento com (-)-halofenato.

[0013] A FIGURA 6 é um gráfico mostrando mudanças em níveis de glicose no plasma em jejum (FPG) (Fasting Plasma Glucose) em indivíduos humanos tendo CKD de estágio 2 e estágio 3 após trata- mento com (-)-halofenato.

[0014] A FIGURA 7 é um gráfico mostrando mudanças em níveis de triglicerídeo (TG) em indivíduos humanos tendo CKD de estágio 2 e estágio 3 após tratamento com (-)-halofenato.

[0015] A FIGURA 8 é um gráfico mostrando mudanças em níveis de ácido úrico no soro em indivíduos humanos sob terapia com aspiri- na de dose baixa ou média após tratamento com (-)-halofenato.

[0016] A FIGURA 9 é um gráfico mostrando mudanças em níveis de ácido úrico no soro em indivíduos humanos sob terapia com diuréti- co após tratamento com (-)-halofenato.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0017] Conforme utilizado de acordo com a presente invenção, os termos que seguem, a menos que de outro modo indicado, devem ser compreendidos ter os significados que seguem:

[0018] "Cerca de", quando qualificando um número, se refere a uma faixa de mais ou menos 10 por cento deste valor ou número, a menos que de outro modo indicado. Sem limitar a aplicação da doutri- na de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada número deve ser considerado à luz de fatores tais como o número de dígitos signifi- cantes relatados e a maneira ou método (por exemplo, instrumenta- ção, preparação de amostra, etc) usado para obter este número.

[0019] "Administrar" ou "administração" se refere ao ato de dar um fármaco, profármaco ou agente terapêutico a um indivíduo. Vias de administração exemplares são discutidas abaixo.

[0020] "Gota aguda" se refere à gota presente em um indivíduo com pelo menos um sintoma gotoso (por exemplo, podagra ou outra artrite gotosa, ataque de gota, ataque gotoso).

[0021] "Arhalofenato" se refere a (-)-halofenato, isto é, 2- acetilamino-etil éster do ácido (-)-(R)-(4-cloro-fenil)-(3-trifluormetil- fenoxi)-acético.

[0022] "Doença renal crônica" ("CKD") (Chronic Kidney Disease) se refere à perda lenta de função renal (prejuízo renal) com o tempo. A função do rim (ou renal) pode ser medida através da taxa de filtragem glomerular ("GFR") (Gromerular Filtration Rate), que pode ser aproxi- mada através da medição da taxa de eliminação de creatinina (CCr ou CrCl) (o volume de plasma no sangue que tem creatinina eliminada por tempo unitário). A eliminação de creatinina (taxa de filtragem glo- merular) pode ser também estimada usando a equação Cockcroft- Gault [Cockcroft-Gault GFR + (140-idade) x (Peso do corpo na linha de base em kg) x (0,85 se mulher) / (72 x creatinina no soro na linha de base)]. Os grupos de CKD, ou estágios de CKD, usados aqui são defi- nidos como segue: CK0 (função renal normal) – GFR maior do que ou igual a 120 mL/min; CKD1 – GFR de 90 a 119 mL/min; CKD2 (CKD leve) – GFR de 60 a 89 mL/min; CKD3 (CKD moderada) – GFR de 30 a 59 mL/min; CKD4 (CKD severa) – GFR de 15 a 29 mL/min; CKD5 (falência do rim) – GFR menos do que 15 mL/min.

[0023] "Gota aguda" se refere à gota presente em um indivíduo tendo ataques de gota recorrentes ou prolongados, formação de tofos, artrite inflamatória crônica ou deterioração de junta associada com go- ta, e inclui os períodos seguindo recuperação de gota aguda e entre ataques de gota aguda (isto é, gota intercrítica).

[0024] "Composição" ou, intercomutavelmente, "formulação" se refere a uma preparação que contém uma mistura de vários excipien- tes e ingredientes-chave que proveem uma forma relativamente está- vel, desejável e útil de um composto ou fármaco.

[0025] Os prefixos "d" e "l" ou (+) e (-) são empregados para de- signar o sinal de rotação de luz plano-polarizada pelo composto, com (+) ou d- significando que o composto é "dextrogiratório" e com (-) ou l- significando que o composto é "levogiratório". Para uma dada estrutura química, esses isômeros ou "isômeros ópticos" são idênticos, exceto que eles são imagens de espelho uns dos outros. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos R e S são usados para signi- ficar a configuração absoluta da molécula sobre seu centro(s) quiral. Não há nenhuma correlação entre a nomenclatura para a estereoquí- mica absoluta e para a rotação de um enantiômero (isto é, o isômero R pode ser também o isômero l-). Um isômero óptico específico pode ser também referido como um "enantiômero" e uma mistura de tais isôme- ros é frequentemente chamada uma mistura "enantiomérica" ou "ra- cêmica". Vide, por exemplo, A. Streitwiesser & C.H. Heathcock, IN- TRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY, 2a Edição, Capítulo 7 (MacMillan Publishing Co., U.S.A. 1981). A rotação óptica [α]D de (-)- halofenato foi medida em álcool de metila.

[0026] "Nível de ácido úrico no soro elevado" se refere a um nível de ácido úrico no soro maior do que o normal e, em pacientes com go- ta, geralmente se refere a um nível de ácido úrico no soro maior do que ou igual a cerca de 6 mg/dL. Em alguns casos, níveis de ácido úri- co no soro elevados estão acima do nível médio em uma dada popula- ção, tais como aquelas de um gênero ou idade particular.

[0027] "Quantidade eficaz" se refere a uma quantidade requerida (i) pelo menos parcialmente para obter a resposta desejada em um indivíduo; (ii) retardar ou prevenir o início de uma condição particular sendo tratada em um indivíduo; ou (iii) ou inibir ou prevenir a progres- são de uma condição particular sendo tratada em um indivíduo. A quantidade eficaz para um indivíduo particular varia dependendo da saúde e condição física do indivíduo a ser tratado, do grupo taxonômi- co do indivíduo a ser tratado, do grau de proteção desejado, da formu- lação da composição, da avaliação da situação médica e outros fato- res relevantes. É esperado que a quantidade vá se encaixar em uma faixa relativamente ampla que pode ser determinada através de testes de rotina.

[0028] "Primeiro agente de diminuição de urato" se refere a um composto de qualquer Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou um sal ou pro- fármaco terapeuticamente aceitável do mesmo. Por questão de clare- za, este termo não implica nenhum aspecto ou relação temporal, por exemplo, com um segundo agente de diminuição de urato.

[0029] "Gota" se refere a um grupo de distúrbios ou sintomas mais frequentemente associados com o acúmulo de ácido úrico devido a uma produção excessiva de ácido úrico ou uma habilidade reduzida do rim em excretar ácido úrico. A gota é frequentemente caracterizada pela deposição de cristais de urato (ácido úrico ou seus sais, por e- xemplo, urato monossódico) nas juntas (artropatia gotosa) ou tecido mole (tofos). "Gota", conforme aqui usado, inclui gota aguda, gota crô-

nica, gota moderada, gota refratária e gota severa.

[0030] "Inflamação associada à gota" se refere à inflamação local ou sistêmica devido a respostas imunes à deposição de cristais de urato.

[0031] "Halofenato" se refere a compostos de Fórmula (III) abaixo, isto é, 2-acetilaminoetil éster do ácido (4-clorofenil)-(3- trifluormetilfenoxi)-acético (também referido como o 2-acetamidoetil éster de ácido 4-clorofenil-(3-trifluormetilfenoxi)acético. O termo halo- fenato e os nomes químicos correspondentes incluem ambos os enan- tiômeros (+) e (-) de compostos de Fórmula (III) bem como suas mistu- ras, a menos que de outro modo especificado.

[0032] "Ácido halofênico" e "CPTA" se referem a compostos de Fórmula (IV), isto é, ácido 4-clorofenil-(3-trifluormetilfenóxi)-acético [também referido como ácido 2-(4-clorofenil)-2-(3- (trifluormetil)fenóxi)acético] bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo ácido halofênico e os nomes químicos correspon- dentes incluem ambos os enantiômeros (+) e (-) de compostos de Fórmula (IV) bem como suas misturas, a menos que de outro modo especificado.

[0033] "Hiperuricemia" se refere a um nível de ácido úrico no soro elevado (vide acima).

[0034] "Função renal prejudicada" se refere a uma condição médi- ca onde os rins falham em filtrar adequadamente toxinas e produtos de refugo do sangue. Função renal prejudicada inclui lesão do rim aguda e doença do rim crônica (isto é, CKD1-5).

[0035] "Gota moderada" se refere à gota presente em um indiví- duo tendo pelo menos dois ataques de gota nos últimos 12 meses.

[0036] "Farmaceuticamente aceitável" se refere àquele que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente ou de outro modo indesejá-

vel, e inclui aquele que é aceitável para uso farmacêutico veterinário ou humano.

[0037] "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição áci- dos farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceu- ticamente aceitáveis e inclui ambas as formas solvatada e não solva- tada. Listas representativas não limitantes de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em S. M. Berge e outros, J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21ª edição, Lippincott, Williams & Wil- kins, Filadélfia, PA, (2005), na pg. 732, Tabela 38-5, ambos aqui incor- porado a título de referência.

[0038] "Sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável" se refere a sais formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, á- cido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similar.

[0039] "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" se refere a sais preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas in- cluem, mas não estão limitados a, sais de sódio, potássio, lítio, amô- nio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e simi- lar. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limita- dos a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, ami- nas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina,

etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicicloexilami- na, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabramina, colina, betaína, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromina, pu- rinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e similares.

[0040] "Gota refratária" se refere à gota em pacientes que são não responsivos ou pobremente responsivos a um ou mais segundos a- gentes de diminuição de urato ou sofreram ou estão sob risco aumen- tado de sofrer um evento adverso por ela. Os termos "não responsivo" e "pobremente responsivo" neste contexto incluem (1) nenhuma ou diminuição insignificante de ácido úrico no soro, (2) falha em atingir um nível de ácido úrico no soro alvo (por exemplo, conforme determinado por um médico ou outro praticante médico) e (3) a persistência de uma ou mais condições ou sintomas gotosos tais como ataques de gota, tofos gotosos, artrite gotosa ou outras condições associadas sem im- portar qualquer diminuição de níveis de ácido úrico no soro.

[0041] "Segundo agente de diminuição de urato" se refere a um agente terapêutico que diminui os níveis de ácido úrico no soro que não é um primeiro agente de diminuição de urato. Segundos agentes de diminuição de urato incluem agentes atualmente disponíveis (isto é, um agente aprovado pelo FDA ou outra autoridade reguladora apropri- ada como na data de depósito do presente pedido) que diminuem o ácido úrico no soro, bem como compostos atualmente em desenvolvi- mento ou sob revisão reguladora. Exemplos de segundos agentes de diminuição de urato são providos abaixo. Por questão de clareza, este termo não implica nenhum aspecto ou relação temporal, por exemplo, para um primeiro agente de diminuição de urato.

[0042] "Indivíduo" e "paciente" se referem a animais tais como mamíferos, incluindo seres humanos, outros primatas, animais domés- ticos (por exemplo, cachorros, gatos), animais de fazenda (por exem- plo, cavalos, gato, cabras, ovelha, porco), ratos e camundongos.

[0043] "Gota severa" se refere à gota presente em um indivíduo tendo depósitos tofosos nas juntas, pele ou rins resultando em artrite crônica, destruição da junta, tofos subcutâneos ou disfunção renal e, em alguns casos, com deformidade e/ou incapacidade subsequente.

[0044] "Substancialmente livre de" quando usado em referência a (-)-halofenato ou ácido (-)-halofênico (ou um sal do mesmo) sendo substancialmente livre do enantiômero (+) correspondente (isto é, (+)- halofenato, (+)-ácido halofênico ou um sal do mesmo) se refere a uma composição contendo uma proporção alta do enantiômero (-) de um composto com relação ao enantiômero (+). Em uma modalidade, o termo significa que em peso, o composto incluído na composição é pelo menos 85% de enantiômero (-) e no máximo 15% de enantiômero (+). Em uma modalidade, o termo significa que em peso, o composto incluído na composição é pelo menos 90% enantiômero (-) e no máxi- mo 10% enantiômero (+). Em outras modalidades, o termo significa que em peso, o composto incluído na composição é pelo menos 91% de enantiômero (-) e no máximo 9% de enantiômero (+), pelo menos 92% de enantiômero (-) e no máximo 8% de enantiômero (+), pelo menos 93% de enantiômero (-) e no máximo 7% de enantiômero (+), pelo menos 94% de enantiômero (-) e no máximo 6% de enantiômero (+), pelo menos 95% de enantiômero (-) e no máximo 5% de enantiô- mero (+), pelo menos 96% de enantiômero (-) e no máximo 4% de e- nantiômero (+), pelo menos 97% de enantiômero (-) e no máximo 3% de enantiômero (+), pelo menos 98% de enantiômero (-) e no máximo 2% de enantiômero (+) ou pelo menos 99% de enantiômero (-) ou mais do que 99% de enantiômero (-). Outras porcentagens dos enantiôme- ros (-) e (+) podem ser também providas. Essas porcentagens são ba- seadas na quantidade do enantiômero com relação à quantidade total de ambos os enantiômeros do composto na composição.

[0045] "Dose terapeuticamente eficaz", "quantidade terapeutica-

mente eficaz" ou, intercomutavelmente, "dose farmacologicamente a- ceitável" e "quantidade farmacologicamente aceitável" significam que uma quantidade suficiente de um agente terapêutico, agentes terapêu- ticos ou seus metabolitos estará presente a fim de obter um resultado desejado, por exemplo, diminuição de níveis de ácido úrico para um nível alvo ou tratamento de gota em suas várias formas ou tratamento de condições associadas com hiperuricemia.

[0046] "Tratamento de" e "tratando uma" doença, distúrbio, condi- ção ou sintoma se refere à (1) prevenção ou redução do risco de de- senvolvimento da doença, distúrbio ou condição, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença, distúrbio ou condição não se desen- volvam em um indivíduo que pode ser exposto a ou predisposto à do- ença, distúrbio ou condição, mas que ainda não sente ou exibe sinto- mas da doença, distúrbio ou condição (isto é, profilaxia); (2) inibição da doença, distúrbio ou condição, isto é, parada ou redução do desenvol- vimento da doença, distúrbio ou condição ou seus sintomas clínicos; e (3) alívio da doença, distúrbio ou condição, isto é, causando regres- são, reversão ou melhora da doença, distúrbio ou condição ou redu- zindo o número, frequência, duração ou severidade de um ou mais de seus sintomas clínicos. O termo "tratamento" pode ser usado sinoni- mamente.

[0047] "Urato" se refere a ácido (7,9-di-hidro-1H-purino-2,6,8(3H)- triona) úrico e íons e sais dos mesmos.

[0048] O presente pedido descreve métodos para diminuição do nível de ácido úrico no soro em um indivíduo compreendendo adminis- trar a um indivíduo com necessidade do mesmo um composto de Fór- mula (I)

(I)

[0049] em que R é selecionado do grupo consistindo em hidróxi, aralcóxi inferior, di-alquilamino inferior-alcóxi inferior, alcanamido infe- rior-alcóxi inferior, benzamido-alcóxi inferior, ureído-alcóxi inferior, N’- alquila inferior-ureído-alcóxi inferior, carbamoil-alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com halofenóxi, fenóxi substituído com carbamoíla, carbonil-alquilamino inferior, N,N-di alquilamino inferior-alquilamino in- ferior, alquilamino inferior substituído com halo, alquilamino inferior substituído com hidróxi, alquilamino inferior substituído com alcanoliló- xi inferior, ureído e alcoxicarbonilamino inferior; e cada X é indepen- dentemente um halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde o indivíduo tem função renal prejudicada.

[0050] Em certos aspectos, o composto é um composto de Fórmu- la (II) (II)

[0051] em que R2 é um membro selecionado do grupo consistindo em fenil-alquila inferior, alcanamido inferior-alquila inferior e benzami- do-alquila inferior; e cada X é independentemente um halogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0052] Em outros aspectos, o composto é um composto de Fórmu- la (III) também referido como halofenato (III)

[0053] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0054] Em outros aspectos, o composto é um composto de Fórmu- la (IV), também referido como ácido halofênico (IV)

[0055] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0056] Deve ser mencionado que qualquer átomo de carbono com valências não satisfeitas na fórmula e exemplos aqui é suposto ter o átomo de hidrogênio para satisfazer as valências.

[0057] Em certas modalidades o composto é um composto que gera o composto de Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo via uma reação química após ser administrado, confor- me discutido em mais detalhes abaixo.

[0058] Em certas modalidades, o composto é o enantiômero (-) de um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV). Em certas modalidades, o composto é (-)-halofenato (isto é, 2-acetilamino-etil éster do ácido (-)- (R)-(4-cloro-fenil)-(3-trifluormetil-fenoxi)-acético, também referido como arhalofenato). Em outras modalidades, o composto é ácido (-)- halofênico (isto é, ácido (-)-4-clorofenil-(3-trifluormetilfenóxi)acético) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalida- des, o (-)-halofenato, ácido (-)-halofênico ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é substancialmente livre do enantiômero (+) cor- respondente.

[0059] Os enantiômeros (estereoisômeros) de compostos de Fór- mula (I), (II), (III) ou (IV) e sal farmaceuticamente aceitável dos mes- mos podem ser preparados usando reagentes ou catalisadores em sua forma enantiomérica simples no processo sempre que possível ou separando a mistura de estereoisômeros através de métodos conven- cionais incluindo uso de separação microbiana, separação dos sais diastereoméricos formados com ácidos quirais ou bases quirais e cro- matografia usando apoios quirais. Vide também Patente U.S. No.

7.199.259 (Daugs), Patentes U.S. Nos. 6.646.004; 6.624.194;

6.613.802; e 6.262.118 (cada uma para Luskey e outros), Patente U.S. No. 7.714.131 (Zhu e outros), Patente U.S. No. 7.432.394 (Cheng e outros) e Publicação U.S. No. 2010/0093854 (Broggini e outros), cada uma aqui incorporada a título de referência em suas totalidades.

[0060] A síntese química de misturas racêmicas de derivados do ácido (3-trialometilfenóxi) (4-halofenil) acético pode ser também reali- zada através dos métodos descritos na Patente U.S. No. 3.517.050, cujos ensinamentos são aqui incorporados a título de referência. Os enantiômeros individuais podem ser obtidos através de separação da mistura racêmica de enantiômeros usando meios convencionais co- nhecidos e usados por aqueles de habilidade na técnica. Vide, por e- xemplo, J. Jaques e outros, em ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESO- LUTIONS, John Wiley and Sons, New York (1981). Outros métodos pa- drão de separação conhecidos daqueles versados na técnica, incluin- do, mas não limitado a, cristalização simples e separação cromatográ- fica, podem ser também usados (vide, por exemplo, STEREOCHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS (1962) E. L. Eliel, McGraw Hill; J. Lochmuller, Chromatography 113, 283-302 (1975)). Ainda, halofenato, ácido halo- fênico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, isto é, os isômeros opticamente puros, podem ser preparados a partir da mistura racêmica através de separação biocatalítica enzimática. Separação biocatalítica enzimática foi anteriormente descrita (vide, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 5.057.427 e 5.077.217, cujos relatórios descritivos são aqui incorporados a título de referência). Outros métodos genéri- cos de obtenção de enantiômeros incluem síntese estereoespecífica

(vide, por exemplo, A. J. Li e outros, Pharm. Sci. 86, 1073-1077 (1997)).

[0061] A presente invenção também provê métodos para trata- mento de uma ou mais condições associadas com um nível de ácido úrico no soro elevado, isto é, hiperuricemia, compreendendo adminis- trar a um indivíduo com necessidade do mesmo um composto de Fór- mula (I), (II) (III) ou (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo onde o indivíduo tem função renal prejudicada. Condições as- sociadas com hiperuricemia incluem, mas não estão limitadas a, gota; gota aguda; gota crônica; gota moderada; gota refratária; gota severa; deposição de cristais de ácido úrico no trato urinário, parênquima re- nal, tecidos moles, juntas, cartilagem ou ossos; urolitíase; nefropatia por urato; tofos; podagra; artrite gotosa inflamatória aguda; destruição da junta; infecções do trato urinário; prejuízo renal; doença renal crôni- ca; pedras no rim; inflamação local; inflamação sistêmica; distúrbios imunorrelacionados; doença cardiovascular incluindo doença vascular periférica, doença da artéria coronária e doença cerebrovascular; re- sistência à insulina; diabetes; doença hepática graxa; demência inclu- indo demência vascular; dislipidemia; pré-eclâmpsia; hipertensão; o- besidade; espasmo muscular; inchaço localizado; dor incluindo dor na junta; fadiga muscular; e sensações de estresse.

[0062] Uma variedade de fatores aumenta o risco que o paciente terá gota ou sentirá um ou mais de seus sintomas. Em adição à hipe- ruricemia, esses fatores incluem obesidade, diabetes, doença renal crônica, hipertensão, uso de fármacos diuréticos e certos outros fár- macos (por exemplo, salicilatos, pirazinamida, etambutol, ácido nicotí- nico, ciclosporina, 2-etilamino-1,3,4-tiadiazol, frutose e agentes citotó- xicos), alimentação em excesso ou jejum, uma dieta com alto teor de purina, uma dieta com alto teor de frutose, exposição a chumbo, con- sumo de carne vermelha e proteína, ingestão de álcool e lesão ou ci-

rurgia recente. Gota aguda pode ser precipitada por cetose periperató- ria em pacientes cirúrgicos, temperatura corporal reduzida, por exem- plo, enquanto dormindo e por desidratação, por exemplo, através do uso de fármacos diuréticos. Fatores de risco genéticos para gota e hi- peruricemia foram também identificados.

[0063] Em várias modalidades, os métodos descritos aqui podem ser usados para tratar qualquer uma das condições ou distúrbios men- cionados acima. Isto é, em uma modalidade, a condição associada com um nível de ácido úrico elevado no soro é gota. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo tem gota aguda. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu um ou mais ataques de gota. Em algumas modalida- des, o indivíduo tem gota crônica. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem gota moderada. Em algumas modalidades o indivíduo tem gota refratária. Em algumas modalidades o indivíduo tem gota severa.

[0064] Certos métodos proveem o tratamento de hiperuricemia em um indivíduo com gota. Por exemplo, métodos proveem o tratamento de hiperuricemia em um indivíduo com gota compreendendo adminis- trar uma composição farmacêutica compreendendo um primeiro agen- te de diminuição de urato, onde o indivíduo tem função renal prejudi- cada. Em certos métodos, o composto pode ser (-)-halofenato, (-)- ácido halofênico ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas modalidades, o tratamento pode ser por cerca de quatro semanas ou mais, por cerca de um mês ou mais, por cerca de 12 se- manas ou mais, por cerca de três meses ou mais, por cerca de seis meses ou mais, por cerca de um ano ou mais, por cerca de dois anos ou mais, por cerca de cinco anos ou mais ou por cerca de 10 anos ou mais. Em certas modalidades, o tratamento pode ser indeterminado, por exemplo, pelo resto da vida do indivíduo.

[0065] Em várias modalidades, os métodos compreendem trata- mento de gota. Em algumas modalidades, os métodos compreendem tratamento de gota através de prevenção de ataques de gota. Em ou- tra modalidade, o método compreende redução do número, frequên- cia, duração ou severidade de um ou mais ataques de gota. Em outra modalidade, o método compreende prevenção, redução ou reversão de formação de cristal de ácido úrico. Em algumas modalidades dos métodos para tratamento de formação de cristal de ácido úrico, a for- mação de cristal de ácido úrico é em uma ou mais das juntas, sob a pele e rim. Em algumas modalidades, as formações incluem depósitos tofáceos. Em algumas modalidades, o indivíduo tem formação de cris- tal de ácido úrico determinada através de aspiração de tofos ou atra- vés de aspiração de fluido sinovial de uma junta inflamada. Em outra modalidade, o método compreende redução da carga de ácido úrico. Em outra modalidade, o método compreende redução do tamanho ou número de tofos. O tamanho ou número de tofos pode ser avaliado através de métodos conhecidos, por exemplo, uso de varreduras CT.

[0066] Em várias modalidades, os métodos descritos aqui diminu- em os níveis de ácido úrico no soro em um indivíduo em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cer- ca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90% ou mais, comparado com níveis de ácido úrico no soro no indivíduo antes da administração dos métodos descritos aqui. Em várias modalidades, os níveis de áci- do úrico no soro são diminuídos cerca de 5% a cerca de 50%, diminuí- dos em cerca de 25% a cerca de 75% ou diminuídos em cerca ade 50% a cerca de 99%. Métodos para determinar os níveis de ácido úri- co no soro são bem conhecidos na técnica e são frequentemente me- didos como parte de um painel de química padrão de amostras de so- ro no sangue.

[0067] Em algumas modalidades, os métodos da presente inven-

ção diminuem os níveis de ácido úrico no soro em um indivíduo para cerca de 7 mg/dL ou menos, para cerca de 6,5 mg/dL ou menos, para cerca de 6 mg/dL ou menos, para cerca de 5 mg/dL ou menos, para cerca de 4 mg/dL ou menos ou para cerca de 3 mg/dL ou menos com- parado com níveis de ácido úrico no soro no indivíduo antes da admi- nistração dos métodos ou composições descritos aqui.

Em algumas modalidades, os métodos da presente invenção diminuem níveis de ácido úrico no soro em um indivíduo em 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5 ou 10,0 mg/dL, ou mais, comparado com níveis de ácido úrico no soro no indivíduo antes da administração dos métodos ou composições descritos aqui.

Em modalidades adicionais, os métodos descritos aqui diminuem os níveis de ácido úrico no soro entre 0,1 e 10,0 mg/dL, en- tre 0,5 e 6,0 mg/dL, entre 1,0 e 4,0 mg/dL ou entre 1,5 e 2,5 mg/dL.

O nível de ácido úrico no soro apropriado pode variar dependendo do indivíduo e pode variar para um dado indivíduo com o tempo, depen- dendo da condição médica geral do indivíduo.

Similarmente, o nível de ácido úrico no soro apropriado para um grupo de indivíduos comparti- lhando uma condição médica comum pode ser diferente daquele que é apropriado para um grupo diferente de indivíduos compartilhando uma condição médica diferente.

Desta maneira, pode ser aconselhável re- duzir o nível de ácido úrico no soro de um dado grupo de indivíduos para, por exemplo, abaixo de cerca de 5 mg/dL, e reduzir o nível de ácido úrico no soro de um grupo diferente de indivíduos para, por e- xemplo, abaixo de cerca de 4 mg/dL.

Em certas modalidades, os mé- todos da presente invenção diminuem o nível de ácido úrico no soro no indivíduo em uma quantidade suficiente para resultar no desapare- cimento, redução, melhora ou prevenção do início de uma ou mais condições associadas com ácido úrico elevado no soro durante um certo tempo, por exemplo, por cerca de quatro semanas ou mais, por cerca de um mês ou mais, por cerca de 12 semanas ou mais, por cer- ca de três meses ou mais, por cerca de seis meses ou mais, por cerca de um ano ou mais, por cerca de dois anos ou mais, por cerca de cin- co anos ou mais ou por cerca de 10 anos ou mais. Por exemplo, um método pode diminuir o nível de ácido úrico no soro em um indivíduo em uma quantidade suficiente para resultar no desaparecimento ou redução de tofos durante cerca de uma semana, cerca de um mês, cerca de seis meses, cerca de um ano, cerca de dois anos, ou mais, por exemplo, indeterminadamente, por exemplo, pelo resto da vida do indivíduo.

[0068] Em modalidades adicionais, os métodos da presente inven- ção compreendem administração de uma composição farmacêutica compreendendo um primeiro agente de diminuição de urato a um indi- víduo cujo nível de ácido úrico no soro é pelo menos cerca de 4 mg/dL, pelo menos cerca de 5 mg/dL, pelo menos cerca de 6 mg/dL, pelo menos cerca de 6,8 mg/dL, pelo menos cerca de 7 mg/dL, pelo menos cerca de 8 mg/dL, pelo menos cerca de 9 mg/dL, pelo menos cerca de 10 mg/dL ou pelo menos cerca de 11 mg/dL. Novamente, a quantidade de diminuição do nível de ácido úrico no soro que é apro- priada pode variar dependendo do indivíduo, dependendo da condição médica geral do indivíduo. Similarmente, a quantidade de diminuição do nível de ácido úrico no soro que é apropriada para um grupo de in- divíduos compartilhando uma condição médica comum pode ser dife- rente daquela que é apropriada para um grupo diferente de indivíduos compartilhando uma condição médica diferente.

[0069] Conforme acima descrito, certos indivíduos dos métodos descritos aqui têm função renal prejudicada, por exemplo, doença re- nal crônica (CKD). Em algumas modalidades, os indivíduos terão um certo estágio não normal de CKD conforme acima definido, por exem- plo, CKD1, CKD2 (leve), CKD3 (moderado), CKD4 (severo) ou CKD5

(falência renal). O estágio de CKD de um indivíduo pode mudar com o tempo. Em outras modalidades, o indivíduo tem outro tipo de função renal prejudicada, por exemplo, lesão renal aguda.

[0070] Conforme mostrado na FIGURA 1, ácido úrico no soro pode ser diminuído em pacientes tendo (a) CKD normal e de estágio 1, (b) CKD de estágio 2 e (c) CKD estágio 3 após tratamento com (-)- halofenato em 600 mg por dia. Esses dados sugerem que em certas doses de (-)-halofenato (por exemplo, 600 mg/dia), o efeito de diminui- ção de ácido úrico no soro pode ser mais pronunciado em pacientes com CKD mais severa. Desta maneira, em certas modalidades, o composto é administrado em uma dose dependendo do estágio de CKD do paciente. Por exemplo, a dose de um composto descrito aqui que é recomendada para indivíduos tendo função renal normal pode ser reduzida em indivíduos tendo CKD não normal, por exemplo, na- queles pacientes com CKD3 (um GFR entre 30 e 59 mL/min) ou em pacientes com CKD4-5 (um GFR menor do que 30 mL/min).

[0071] Em modalidades, os métodos podem compreender medi- ção da função renal de um indivíduo. Por exemplo, certos métodos podem compreender medição da função renal de um indivíduo antes da administração de um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e certos métodos po- dem compreender medição da função renal do indivíduo após uma certa duração de tratamento, por exemplo, após cerca de 1 dia, após cerca de 1 semana, após cerca de 2 semanas, após cerca de 1 mês, após cerca de 3 meses, após cerca de 6 meses ou após cerca de 1 ano. Em certos métodos, a função renal do indivíduo pode ser monito- rada obtendo-se duas ou mais medições da função renal sucessivas. Por exemplo, uma primeira medição da função renal pode ser obtida quando um composto da presente invenção é primeiro administrado ou um pouco antes (por exemplo, antes do indivíduo procurar o compos-

to, várias horas antes, um ou dois dias antes, etc.), e uma segunda medição da função renal pode ser feita após uma certa duração de tratamento como acima (por exemplo, após cerca de 1 semana, após cerca de 1 mês, etc.). Em alguns métodos, o indivíduo terá o mesmo grau de dano renal (por exemplo, tem o mesmo estágio de CKD, isto é, CKD1, CKD2, etc.) da primeira medição da função renal para se- gunda medição da função renal. Em outras modalidades, o dano renal do indivíduo terá melhorado da primeira medição da função renal para a segunda medição da função renal (por exemplo, o indivíduo por ter CKD3 na primeira medição e CKD2 na segunda medição, etc.). A fun- ção renal pode ser medida através de GFR ou através de outros mé- todos conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica.

[0072] A FIGURA 2 mostra uma diminuição dependente da dose de ácido úrico no soro em um indivíduo com CKD estágio 2 e estágio 3 após tratamento com (-)-halofenato em dosagens de 200 mg, 400 mg e 600 mg por dia. Esses dados mostram diminuição de ácido úrico no soro em pacientes tendo CKD leve a moderada em uma faixa de dose ampla comparável com a diminuição de ácido úrico no soro em pacien- tes tendo função renal normal.

[0073] Em certas modalidades, o composto é administrado em uma dose que é independente do estágio de doença renal crônica. Por exemplo, e em contraste com certos segundos agentes de diminuição de urato tais como probenecida e alopurinol, em certas modalidades a dose de compostos descritos aqui não é ajustada e não tem que ser ajustada quando administrada a pacientes tendo CKD leve, moderada ou severa se diminuição de ácido no soro for desejada. A FIGURA 3 mostra diminuição de níveis de ácido úrico no soro em indivíduos hu- manos tendo CKD estágio 3, estágio 2 e estágio 1 após tratamento com (-)-halofenato. Esses dados demonstram que a administração de (-)-halofenato resulta em uma diminuição de ácido úrico no soro em pacientes tendo CKD0, CKD1, CKD2 e CKD3 (função renal normal pa- ra CKD moderada) que é independente do estágio de CKD.

[0074] Em certas modalidades, a administração de um primeiro agente de diminuição de urato pode compreender o resultado em ne- nhum efeito adverso significante sobre a função renal. Por exemplo, métodos incluem um método para o tratamento de hiperuricemia em um indivíduo com gota, o método compreendendo administrar uma composição farmacêutica compreendendo um primeiro agente de di- minuição de urato, onde o indivíduo tem função renal prejudicada e onde a administração resulta em nenhum efeito adverso significante sobre a função renal. A FIGURA 4 mostra mudanças em CrCL em in- divíduos humanos após tratamento com (-)-halofenato em dosagens de 200 mg, 400 mg e 600 mg por dia. Conforme descrito acima, elimi- nação de creatinina pode ser usada para medir a função renal. Con- forme mostrado na FIGURA 4, a administração de (-)-halofenato resul- tou em nenhuma mudança significante em CrCL comparado com pla- cebo, indicando que (-)-halofenato não piora a função renal nas doses e durações de administração testadas.

[0075] O presente pedido também provê métodos de tratamento de hiperuricemia ou uma condição associada com hiperuricemia com- preendendo administrar um primeiro agente de diminuição de urato (isto é, um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo) onde o indivíduo tem função renal prejudicada (por exemplo, doença renal crônica) e onde a administra- ção resulta em uma diminuição de níveis de HbA1c ou glicose no plasma. HbA1c ou hemoglobina A1c compreende a porção principal de hemoglobina glicosilada no sangue. A razão de hemoglobina glicosila- da para hemoglobina total é proporcional aos níveis de glicose no san- gue. Desta maneira, os níveis de HbA1c servem como marcadores de glicose no sangue. A FIGURA 5 mostra mudanças em níveis de

HbA1c em indivíduos humanos tendo CKD estágio 2 e estágio 3 após tratamento com (-)-halofenato e a FIGURA 6 mostra mudanças simila- res em glicose no plasma em jejum. Em certos métodos o composto é (-)-halofenato. Em certos métodos, a condição associada com hiperu- ricemia é gota. Em certos métodos, o indivíduo tem nível de glicose no plasma em jejum elevado (isto é, um nível acima de 100 mg/dL; vide, por exemplo, A. Tirosh e outros, N. Engl. J. Med., 353, 1454-62 (2005)). Em certos métodos, a administração do composto resulta em uma diminuição nos níveis de HbA1c em pelo menos cerca de 0,8%, por exemplo, em pelo menos cerca de 1%. Em certos métodos, a ad- ministração do composto resulta em uma diminuição de níveis de gli- cose no plasma em jejum em pelo menos cerca de 10%, por exemplo, em pelo menos cerca de 15%. Em certos desses métodos, o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por cerca de quatro se- manas ou mais, por cerca de um mês ou mais, etc.

[0076] O presente pedido também provê métodos de tratamento de hiperuricemia ou uma condição associada com hiperuricemia com- preendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo um primeiro agente de diminuição de urato, onde o indivíduo tem fun- ção renal prejudicada e onde a administração resulta em uma diminui- ção dos níveis de triglicerídeo. A FIGURA 7 mostra mudanças em ní- veis de triglicerídeo em indivíduos humanos tendo CKD estágio 2 e estágio 3 após tratamento com (-)-halofenato. Em certos métodos o composto é (-)-halofenato. Em certos métodos, a condição associada com hiperuricemia é gota. Em certos métodos, o indivíduo tem um ní- vel de triglicerídeo elevado (isto é, um nível acima de 150 mg/mL; vide, por exemplo, A. Tirosh e outros, supra). Em certos métodos, a admi- nistração do composto resulta em uma diminuição dos níveis de trigli- cerídeo em pelo menos cerca de 20%, por exemplo, em pelo menos cerca de 30%. Em certos desses métodos, o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por cerca de quatro semanas ou mais, por cerca de um mês ou mais, etc.

[0077] O presente pedido provê também métodos de (1) diminui- ção do nível de ácido úrico no soro em um indivíduo; (2) tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com um nível de ácido úrico no soro elevado; e (3) tratamento de hiperuricemia em um indiví- duo com gota, os métodos compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde o indiví- duo é um membro de uma ou mais subpopulações, as subpopulações compreendendo indivíduos sob terapia com aspirina e indivíduos sob terapia com diurético (isto é, recebendo ou sendo administrado com aspirina ou um diurético). Em certas modalidades, o indivíduo está sob terapia com aspirina em uma dose baixa ou média (por exemplo, em ou menos do que 325 mg/dia). Diuréticos exemplares incluem, mas não estão limitados a, diuréticos de high-ceiling ou laço tais como áci- do etacrínico, torsemida e bumetanida, diuréticos de low-ceiling, tiazi- das tal como hidroclorotiazida, inibidores de anidrase carbônica tais como acetazolamida e metazolamida, diuréticos poupadores de potás- sio tais como espironolactona, canreonato de potássio, amilorida e tri- amtereno, diuréticos poupadores de cálcio e diuréticos osmóticos tal como manitol. A FIGURA 8 é um gráfico mostrando a diminuição de níveis de ácido úrico no soro em indivíduos humanos em terapia com aspirina de dose baixa ou média. A FIGURA 9 é um gráfico mostrando a diminuição de níveis de ácido úrico no soro em indivíduos humanos sob terapia com diurético.

[0078] Os métodos descritos aqui podem ser úteis em indivíduos com gota refratária. Os indivíduos com gota refratária são não respon- sivos ou pobremente responsivos a um ou mais segundos agentes de diminuição de urato ou sofrerem ou estão sob um risco aumentado de sofrer um efeito adverso dele.

[0079] O segundo agente de diminuição de urato pode ser qual- quer agente que diminua os níveis de ácido úrico no soro que não seja um primeiro agente de diminuição de urato (isto é, não um composto de nenhuma das Fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo). Esses segundos agentes de diminuição de urato incluem inibidores de produção de ácido úrico (por exemplo, inibidores de xantina oxidase e inibidores de purina nucleosídeo fosfo- rilase), agentes uricosúricos e uricases. Inibidores de xantina oxidase incluem, mas não estão limitados a: alupurinol, febuxostato, oxipurinol, tisopurina e inositol e propólis. Em algumas modalidades, o inibidor de xantina oxidase é alopurinol, febuxostato, oxipurinol, tisopurina, inosi- tol, ácido fítico, mio-inositol, kaempferol, miricetina e quercetina. Alopu- rinol (1,5-di-hidro-4H-pirazol[3,4-d]dipirimidin-4-ona), um inibidor de xantina oxidase, é o padrão de cuidado de primeira linha atual para diminuição dos níveis de urato. Outro inibidor de xantina oxidase, fe- buxostato ácido (2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metil-1,3-tiazol-5- carboxílico), foi aprovado para tratamento de gota em fevereiro de

2009. Inibidores de nucleosídeo fosforilase de purina (PNP) (Purine Nucleoside Phosphorylase) representam uma abordagem relativamen- te nova para diminuição de níveis de ácido úrico no soro em paciente com hiperuricemia, gota e condições relacionadas. Em algumas moda- lidades, o inibidor de PNP é forodesina (BCX-1777) (BioCryst Pharma- ceuticals, Inc.). Em outras modalidades, o inibidor de PNP é BCX-4208 (7-(((3R,4R)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-3H-pirrol[3,2- d]pirimidin-4(5H)-ona ) (BioCryst Pharmaceuticals, Inc.). Monoterapia de BCX4208 administrada a 40, 80, 120, 160 e 240 mg/dia foi mostra- da reduzir rapidamente e significantemente ácido úrico em pacientes com gota. Agentes uricosúricos aumentam a excreção renal de ácido úrico e geralmente agem através da diminuição da absorção de ácido úrico a partir do túbulo proximal renal de volta para o sangue, por e- xemplo, através da inibição de transportadores de urato, por exemplo, SLC22A12. Agentes uricosúricos incluem, mas não estão limitados a, probenecida, ácido 2-((5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)tio)acético (RDEA594, lesinurade), 4-(2-((5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)acetamido)-3- clorobenzoato de potássio (RDEA806), RDEA684, benzbromarona, sulfinpirazona, amlodipina, atorvastatina, fenofibrato, guaifenesina, lo- sartana, hormônio adrenocorticotrópico e cortisona. Probenecida é o agente uricosúrico usado com mais frequência nos Estados Unidos e pode ser dado em combinação com alopurinol a alguns pacientes com gota. Benzbromarona e sulfinpirazona são também usadas como a- gentes uricosúricos de primeira linha. Guaifenesina, losartana, atorvas- tatina, amlodipina, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH ou corticotro- pina), fenofibrato e cortisona também têm efeitos uricosúricos. Enzi- mas uricase ou urato oxidase são encontradas em muitos mamíferos, mas não humanos. Elas podem diminuir os níveis de ácido úrico atra- vés da conversão de ácido úrico em alantoína, um metabolito final be- nigno que é facilmente excretado na urina. Enzimas uricase incluem, mas não estão limitadas a, rasburicase ou uma enzima uricase pegui- lhada (PEG-uricase). Em algumas modalidades, a enzima uricase pe- guilada é Krystexxa® (PURICASE®; pegloticase) (Savient Pharmaceu- ticals, Inc.) que é aprovada nos Estados Unidos para o tratamento de gota crônica em pacientes adultos refratários à terapia convencional.

[0080] Em certas modalidades, o indivíduo é refratário a alopurinol, ácido 2-((5-bromo-4-(4-cicloropilnaftaleno-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)tio)acético (RDEA594, lesirunade), ácido 2-(3-ciano-4-sibutoxifenil)- 4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico (febuxostato) ou BCX4208. Em algumas modalidades, o indivíduo é refratário a alopurinol. Por exemplo, em uma modalidade, o indivíduo é refratário a alopurinol administrado em a partir de 100 mg/dia a 800 mg/dia (por exemplo, de a partir de 100 mg/dia a 300 mg/dia) por cerca de um mês ou mais, cerca de três me- ses ou mais, cerca de um ano ou mais, etc. Em algumas modalidades, o indivíduo é refratário a febuxostato. Por exemplo, em uma modalida- de, o indivíduo é refratário a febuxostato administrado em a partir de 40 mg/dia a 120 mg/dia por cerca de um mês ou mais, cerca de três meses ou mais, cerca de um ano ou mais, etc. Em certas modalida- des, o indivíduo tem doença renal crônica leve ou moderada (CKD2-3). Em outras modalidades, o indivíduo tem doença renal crônica severa (CKD4). Em outras modalidades, o indivíduo está sob terapia com as- pirina ou diurético.

[0081] Será reconhecido por versados comuns na técnica que pa- cientes com gota ou sob risco de desenvolver gota podem ser adminis- trados com agentes tais como fármacos anti-inflamatórios não esteroi- dais (NSAIDS), colchicina, esteroides ou medicamentos similares para tratar ataques de gota. Desta maneira, em certas modalidades dos métodos descritos aqui, os indivíduos podem também ser administra- dos com agentes tal como um NSAID, colchicina ou um esteroide.

[0082] Os métodos descritos aqui podem ser realizados através da administração de um composto que gera o composto de Fórmula (IV) ou um sal do mesmo via uma reação química após ser administrado. Tais compostos incluem profármacos do composto de Fórmula (IV). Profármacos de um composto são preparados através da modificação de grupos funcionais presentes no composto de tal maneira que as modificações podem ser clivadas in vivo para liberar o composto pa- rental, ou um metabolito ativo. Por exemplo, profármacos incluem compostos onde grupo hidróxi, amino ou sulfidrila em um composto é ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino ou sulfidrila livre, respectivamente. Certos pro- fármacos podem aumentar a biodisponibilidade dos compostos das modalidades quando tais compostos são administrados a um indivíduo (por exemplo, ao permitir que um composto oralmente administrado seja absorvido mais prontamente no sangue) ou que aumentam a ad- ministração do composto parental a um certo órgão ou tecido (por e- xemplo, tecido adiposo, rim, fígado, músculo ou juntas) com relação à espécie parental. Mais particularmente, profármacos do composto de Fórmula (IV) incluem ésteres, amidas e carbamato (por exemplo, N,N- dimetilaminocarbonila) do grupo hidróxi funcional do composto de Fórmula (IV). Os compostos de Fórmula (I), (II) e (III) são exemplos não limitantes de profármacos do composto de Fórmula (IV). Exemplos adicionais de profármacos podem ser encontrados em J. Rautio e ou- tros, Prodrugs: design and clinical applications, Nat. Rev. Drug Discov., 7, 255-270 (2008); Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987); e T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series (1975), cada um deles aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

[0083] Os compostos revelados aqui são compreendidos exibir atividade terapêutica quando administrados em uma quantidade que pode depender do caso particular. A variação em quantidade pode de- pender, por exemplo, do indivíduo sendo tratado e dos ingredientes ativos escolhidos. Uma faixa ampla de doses pode ser aplicável. Re- gimes de dosagem podem ser ajustados para prover a resposta tera- pêutica ótima. Por exemplo, várias doses divididas podem ser adminis- tradas diariamente, semanalmente, mensalmente ou outros em inter- valos de tempo adequados ou a dose pode ser proporcionalmente re- duzida conforme indicado pelas exigências da situação. Tais dosagens são opcionalmente alteradas dependendo de muitas variáveis, não li- mitado à atividade dos um ou mais ingredientes ativos usados, da do- ença ou condição a ser tratada, do modo de administração, das ne-

cessidades de cada indivíduo, da severidade da doença ou condição sendo tratada e do julgamento do praticante.

[0084] Dependendo de fatores tais como o diagnóstico, sintomas e objetivos terapêuticos de um indivíduo particular, uma ampla faixa de dosagens do composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo pode ser compreendida. Em vá- rias modalidades, o composto pode ser administrado de a partir de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg por dia. Por exemplo, (-)- halofenato, ácido (-)-halofênico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em cerca de 50 mg/dia, cerca de 100 mg/dia, cerca de 200 mg/dia, cerca de 300 mg/dia, cerca de 400 mg/dia, cerca de 500 mg/dia, cerca de 600 mg/dia, cerca de 700 mg/dia, cerca de 800 mg/dia, cerca de 900 mg/dia ou cerca de 1000 mg/dia.

[0085] Protocolos de titulação de dose ou escalonamento de dose podem ser empregados para determinar a dose apropriada ou ótima para administrar a um indivíduo. Por exemplo, estudos de titulação ou escalonamento de dose podem selecionar doses que melhoram a efi- cácia ou tolerabilidade. Titulação ou escalonamento de dose permite o ajuste gradual da dose administrada até que o efeito desejado seja obtido. Titulação de dose gradualmente diminui a dosagem adminis- trada enquanto escalonamento de dose gradualmente aumenta a dose administrada. Métodos de titulação e escalonamento de dose são bem conhecidos na técnica. Como um exemplo não limitante, um indivíduo pode ser administrado com 200 mg/dia de halofenato, ácido halofênico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo todos os dias e ter os níveis de ácido úrico no soro em uma base diária. A dosagem diária pode ser aumentada ou diminuída, por exemplo, em uma base sema- nal. O indivíduo pode ser monitorado por um período de, por exemplo, 2 a 12 semanas, para encontrar a dose desejada.

[0086] Os compostos de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser incorporados em uma variedade de formulações e medicamentos para administração terapêutica. Mais particularmente, esses compostos podem ser formu- lados em composições farmacêuticas através de combinação com car- readores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, apropriados, e podem ser formulados em preparações em formas sólida, semissólida, líquida ou gasosa, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grâ- nulos, drágeas, géis, pastas fluidas, unguentos, soluções, supositórios, injeções, inalantes e aerossóis. Desta maneira, administração dos compostos pode ser obtida de várias maneiras, incluindo administra- ção oral, bucal, retal, parenteral, intraperitoneal, intradermal, transder- mal ou intratraqueal. Além disso, o composto pode ser administrado de um maneira local ao invés de sistêmica, em uma formulação de libera- ção em depósito ou sustentada. Ainda, os compostos podem ser ad- ministrados em um lipossomo.

[0087] Os compostos de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser também formula- dos com excipientes, diluentes ou carreadores comuns e prensados em comprimidos ou formulados como elixires ou soluções para admi- nistração oral conveniente ou administrados através de via intramus- cular ou intravenosa. Os compostos podem ser administrados trans- dermalmente e podem ser formulados como formas de dosagem de liberação sustentada e similar. Em uma modalidade, os métodos aci- ma podem compreender ainda a administração de um segundo agen- te de diminuição de urato selecionado do grupo consistindo em inibi- dor de xantina oxidase, um inibidor de produção de ácido úrico, um agente uricosúrico e uma uricase. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma composição farmacêutica compreen- dendo um primeiro agente de diminuição de urato e um segundo a-

gente terapêutico, conforme aqui descrito, a um indivíduo cujo nível de ácido úrico no soro é pelo menos cerca de 4 mg/dL, pelo menos cerca de 5 mg/dL, pelo menos cerca de 6 mg/dL, pelo menos cerca de 6,8 mg/dL, pelo menos cerca de 7 mg/dL, pelo menos cerca de 8 mg/dL, pelo menos cerca de 9 mg/dL, pelo menos cerca de 10 mg/dL ou pelo menos cerca de 11 mg/dL.

A quantidade de diminuição do nível de ácido úrico no soro que é apropriado pode variar dependen- do do indivíduo, dependendo da condição médica geral do indivíduo.

Similarmente, a quantidade de diminuição do nível de ácido úrico no soro que é apropriado para um grupo de indivíduos compartilhando uma condição médica comum pode ser diferente daquela que é apro- priada para um grupo diferente de indivíduos compartilhando uma condição médica diferente.

Em uma modalidade particular, o presente pedido revela terapia de combinação e métodos de administração concomitante de um primeiro e um segundo agente de diminuição de urato (onde esses primeiro e segundo agentes de diminuição de urato são descritos aqui). Terapia de combinação e administração concomi- tante se referem à administração de dois agentes (isto é, um primeiro agente e um segundo agente de diminuição de urato, conforme aqui descrito) de uma maneira que os efeitos farmacológicos de ambos são manifestados no indivíduo ao mesmo tempo.

Desta maneira, tal administração não requer que uma composição farmacêutica única, o mesmo tipo de formulação, a mesma forma de dosagem ou até mes- mo a mesma via de administração seja usada para administração de ambos os primeiro e segundo agentes de diminuição de urato, ou que os dois agentes sejam administrados ao mesmo tempo.

Tal adminis- tração pode ser realizada mais convenientemente através da mesma forma de dosagem e a mesma via de administração, substancialmen- te ao mesmo tempo.

Por exemplo, um primeiro agente de diminuição de urato, por exemplo, halofenato, ácido halofênico, ou um sal farma-

ceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente de diminui- ção de urato, por exemplo, inibidor de xantina oxidase (por exemplo, alopurinol ou febuxostato), pode ser administrado ao indivíduo huma- no juntos em uma composição de dosagem oral única, tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas. Uma vantagem com formu- lações separadas é uma flexibilidade agregada em dosagem, isto é, a dosagem dos primeiro e segundo agentes de diminuição de urato po- de ser mudada independentemente, rapidamente e facilmente. Onde formulações de dosagem separadas são usadas, os primeiro e se- gundo agentes de diminuição de urato podem ser administrados es- sencialmente ao mesmo tempo (isto é, simultaneamente ou concomi- tantemente) ou em momentos separadamente escalonados (isto é, sequencialmente).

[0088] Em outra modalidade, o segundo agente de diminuição de urato é inibidor de xantina oxidase, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em alopurinol, febuxostato, oxipurinol, tisopurina, inositol, ácido fítico, mio-inositol, kaempferol, miricetina e quercetina, especialmente alopurinol ou febuxostato. Em ainda outra modalidade, o segundo agente de diminuição de urato é alopurinol e é administrado em a partir de cerca de 50 mg a cerca de 800 mg por dia. Em outra modalidade, o primeiro agente de diminuição de urato é ácido (-)- halofenato e é administrado em a partir de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg por dia e o segundo agente de diminuição de urato é febuxos- tato e é administrado de a partir de cerca de 40 mg a cerca de 120 mg por dia. Em outra modalidade, o segundo agente de diminuição de ura- to é um agente uricosúrico, preferivelmente selecionado do grupo con- sistindo em

[0089] probenecida, ácido 2-((5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)acético, 4-(2-((5-bromo-4-(4-

ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)acetamido)-3- clorobenzoato de potássio, RDEA684, benzbromarona, sulfinpirazona, amlodipina, atorvastatina, fenofibrato, guaifenesina, losartana, hormô- nio adrenocorticotrópico e cortisona, especialmente probenecida.

[0090] As composições farmacêuticas da presente invenção po- dem ser administradas uma vez por dia (QD), duas vezes por dia (BID), três vezes por dia (TID) ou quatro vezes por dia (QID). Em uma modalidade, a composição da presente invenção é administrada uma vez por dia (QD). Em outra modalidade, a composição da presente in- venção é administrada duas vezes por dia (BID). Modalidades particu- lares compreendendo composições, formulações e seus métodos de usos são reveladas em um Pedido de Patente PCT intitulado "Methods for Treating Hyperuricemia in Patents with Gout Using Halofenate or Halofenic Acid and a Second Urate-Lowering Agent" depositado con- comitantemente com o presente pedido, e o pedido PCT é incorporado aqui em sua totalidade. As modalidades do presente pedido são carac- terizadas pelo relatório e pelas características das Reivindicações do presente pedido conforme depositado, e de composições farmacêuti- cas, métodos e usos desses compostos correspondentes.

EXEMPLOS Exemplo 1: Resultados e Análises de Teste Clínico Mostrando Diminuição de Ácido Úrico no Soro em Indivíduos com CKD

[0091] As FIGURAS 1-4 foram geradas com base na análise agru- pada de quatro estudos de fase 2 conduzidos com (-)-halofenato em pacientes diabéticos tipo 2. Nesses estudos, um total de 955 pacientes foi inscrito. No estudo M102-20303, os dois níveis de dose de (-)- halofenato (200 mg e 400 mg) ou placebo foram dados oralmente dia- riamente a um total de 217 pacientes por 12 semanas. No estudo de M102-20405, (-)-halofenato em uma dose de 600 mg ou placebo foi dado diariamente a um total de 100 pacientes por 12 semanas. No es-

tudo de M102-20509, três níveis de dose de (-)-halofenato (200 mg, 400 mg e 600 mg), Actos® 30 mg ou placebo foram dados oralmente diariamente a um total de 396 pacientes por 16 semanas.

No estudo de M102-20814, dois níveis de dose de (-)-halofenato (400 mg e 600 mg), Actos® 30-45 mg ou placebo foram dados oralmente diariamente a um total de 242 pacientes por 24 semanas.

Nesses estudos, mudan- ça em ácido úrico no soro (sUA) da linha de base foi um dos pontos finais importantes.

A fim de manter o estado cego, os resultados de sUA seguindo administração de medicação de estudo duplo cego não estavam disponíveis para quaisquer partes até que os estudos fossem revelados.

Pacientes que adicionaram ou mudaram as doses de medi- cação existentes que são conhecidas influenciar níveis de ácido úrico no soro foram excluídos da análise de ácido úrico no soro.

Pacientes que receberam ou (-)-halofenato ou placebo compatível durante o es- tudo foram incluídos nesta análise exploratória.

Pacientes que recebe- ram (-)-halofenato durante o estudo, mas não tinham nenhum (-)- halofenato mensurável no sangue foram definidos como não condes- cendentes e foram excluídos da análise.

Esta análise indicou redução dependente da dose estatisticamente significante em ácido úrico no soro a partir da linha de base: 2% no grupo de placebo (n=252), -11% no grupo de 200 mg (n=125), -20% no grupo de 400 mg (n=174) e - 27% no grupo de 600 mg (n=159); p<0,0001 para todos os grupos de dose.

A fim de avaliar a resposta de sUA em pacientes CKD, em adi- ção à análise descrita acima, os pacientes foram subdivididos com ba- se em seu estado de função renal de linha de base.

O estado de fun- ção renal de cada paciente foi avaliado através da estimativa da elimi- nação de creatinina (taxa de filtragem glomerular) usando a equação Cockcroft-Gault [Cockcroft-Gault GFR + (140-idade) x (Peso do corpo na linha de base em kg) x (0,85 se mulher) / (72 x creatinina no soro na linha de base)]. Para estimativa da eliminação de creatinina da li-

nha de base, peso corporal na linha de base (kg) e valores de creatini- na no soro na linha de base foram usados e similarmente, para estima- tiva da eliminação de creatinina de final-de-estudo, peso corporal de final-de-estudo e valores de creatinina no soro de final-de-estudo fo- ram usados. Com base nos valores de eliminação de creatinina esti- mados (GFR), os pacientes foram divididos em cinco grupos CKD – Função renal normal (CKD0)- GFR ≥120 mL/min; CKD1 - GFR de 90 a119 mL/min; CKD2 (CKD leve) - GFR de 60 a 89 mL/min; CKD3 (CKD moderada) - GFR de 30 a 59 mL/min; CKD4 (CKD severa) - GFR de 15 a 29 mL/min; CKD5 (falência renal) - GFR de menos do que 15 mL/min. Nesta análise havia pacientes com CKD4 (CKD seve- ra) ou CKD5 (falência renal).

[0092] Conforme mostrado na FIGURA 1 e na Tabela 1, dados da análise agrupada de estudos de fase 2 demonstram que o tratamento com (-)-halofenato em uma dose diária de 600 mg reduz o ácido úrico no soro significantemente a partir da linha de base em pacientes com todos os estados de CKD testados. As mudanças de sUA médias da linha de base foram -25% nos pacientes normais e CKD1 com uma GFR média de 119 mL/min (n=105), -28% nos pacientes CKD2 com uma GFR média de 75m L/min (n=48) e -36%, nos pacientes CKD3 com um GFR média de 52 mL/min (n=6). Tabela 1 sUA media Cr Cl estimada Mudança (-)-halofenato na linha de N na linha de base média em Valor p 600 mg base média (mL/min) sUA (%) (mg/dL) Normal e CKD1 105 119,4 4,9 -25,3% <0,0001 CKD2 (CKD leve) 48 74,7 4,9 -28,2% <0,0001 CKD3 (CKD mo- 6 51,8 6,2 -35,6% 0,0002 derada)

[0093] Conforme mostrado na FIGURA 2 e na Tabela 2, dados da análise descrita acima de estudos de fase 2 demonstram que trata-

mento com (-)-halofenato reduz ácido úrico no soro de maneira de- pendente da dose em pacientes CKD2 e CKD3; as mudanças de sUA da linha de base em pacientes CKD Estágio 2 e Estágio 3 (eGFR <90 e <60 ml/min, respectivamente) foram -14% no grupo de 200 mg (n=43), -21% no grupo de 400 mg (n=74) e -29% no grupo de 600 mg (n=54).

Tabela 2 Cr Cl estimada sUA media na Mudança N da linha de linha de base média em Valor p base (mL/min) (mg/dL) sUA (%) (-)-halofenato 43 70,8 5,6 -14,30% <0,0001 200 mg (-)-halofenato 74 74,1 5,2 -21,30% <0,0001 400 mg (-)-halofenato 54 72,1 5 -29,00% <0,0001 600 mg

[0094] A FIGURA 3 é um gráfico disperso com análise de regres- são linear onde a eliminação de creatinina estimada na linha de base é posta em gráfico no eixo x e a mudança percentual em ácido úrico no soro é posta em gráfico no eixo y. Isso demonstra que a mudança em ácido no soro é independente do estado de CKD na linha de base (R 2 = 0,009201) uma vez que mudanças similares em ácido úrico no soro foram observadas em todos os estágios de CKD testados.

[0095] Com referência à FIGURA 4 e Tabela 3, dados da análise agrupada de estudos de fase 2 descritos acima demonstram que tra- tamento com (-)-halofenato em doses diárias de 200 mg, 400 mg e 600 mg não resultam em qualquer deterioração de estado de função renal comparado com o grupo de placebo; as mudanças em eliminação de creatinina estimada a partir da linha de base foram -2,4 mL/min no grupo de placebo (n=252), -1,4 mL/min no grupo de 200 mg (n=125), - 0,5 mL/min no grupo de 400 mg (n=174) e -2,7 mL/min no grupo de 600 mg (n=159). As mudanças em valores de eliminação de creatinina estimados nos grupos de 200 mg, 400 mg e 600 mg comparado com grupo de placebo não eram estatisticamente significantes. Tabela 3 Cr Cl estimada Cr Cl estimada Mudança na linha de na linha de em Cr Cl Valor

N base média base média estimada p (mL/min) (mL/min) (mL/min) Placebo 252 104,0 101,6 -2,4 (-)-halofenato 125 103,8 102,4 -1,4 0,5688 200 mg (-)-halofenato 174 103,9 103,5 -0,5 0,2508 400 mg (-)-halofenato 159 103,4 100,6 -2,7 0,8303 600 mg Exemplo 2: Resultados e Análises de Teste Clínico Mostrando Diminuição de HbA1c, Glicose no Plasma em Jejum e Triglicerí- deos em Indivíduos com CKD

[0096] As FIGURAS 5-7 foram geradas com base em um estudo de fase 2 controlado com placebo, duplo-cego, aleatorizado, M102-

20303. Neste estudo, dois níveis de dose de (-)-halofenato (200 mg e 400 mg) ou placebo foram dados oralmente diariamente por 12 sema- nas a um total de 217 pacientes com diabetes tipo 2 que eram inade- quadamente controlados sob terapia com insulina existente. Em adi- ção à sua dose estável de insulina, esses pacientes receberam o fár- maco de estudo por 12 semanas e acompanhamento por mais quatro semanas. Neste estudo, mudança em HbA1c da linha de base na se- mana 16 foi o ponto final primário e mudanças em glicose no plasma em jejum e triglicerídeo a partir da linha de base na Semana 12 foram pontos finais secundários. A fim de manter o estado de cego, os resul- tados de HbA1c seguindo administração de medicação de estudo du- plo-cego não estavam disponíveis a nenhuma das partes até que os estudos fossem revelados. Neste estudo, os pacientes não foram dei-

xados adicionar nenhum outro agente(s) de diminuição de glicose ou mudar suas doses existentes de insulina. Os pacientes que adiciona- ram agente(s) de diminuição de lipídeo ou mudaram suas doses exis- tentes de agente(s) de diminuição de lipídeo foram excluídos da análi- se de triglicerídeos. Os pacientes que receberam (-)-halofenato duran- te o estudo, mas não tinham nenhum (-)-halofenato mensurável no sangue foram definidos como não condescendentes e foram excluídos da análise. Neste estudo, tratamento com ambas as doses de (-)- halofenato resultou em reduções estatisticamente significantes da li- nha de base em HbA1c (-0,9% e -1,0% em 200 mg e 400 mg, respec- tivamente, vs. -0,3% em Placebo (insulina sozinha), p=0,002). Trata- mento com (-)-halofenato também resultou em uma diminuição depen- dente da dose em FPG da linha de base (mudanças observadas mé- dias na Semana 12 foram 8,9 mg/dL, -10,9 mg/dl e -29,2 mg/dL para o Placebo, grupos 200 mg e 400 mg, respectivamente). A mudança em triglicerídeos a partir da linha de base para a Semana 12 foi um au- mento de 27,5 mg/dL (13,4%) no grupo de Placebo vs. um aumento de 15,9 mg/dL (9,3%) no grupo de 200 mg e uma diminuição de 13,0 mg (6,7%) no grupo de 400 mg (p=0,074).

[0097] Com referência à FIGURA 5 e Tabela 4, dados do estudo de fase 2 mencionado acima, M102-20303, demonstram que o trata- mento com (-)-halofenato em uma dose diária de 400 mg por 12 se- manas reduz o nível de HbA1c em pacientes CKD2 e CKD3 (CKD leve a moderada, n=22) significantemente comparado com o grupo similar de pacientes CKD tratados com placebo (insulina apenas, n=21). As mudanças observadas em HbA1c foram -1,1% e -0,3% em pacientes com CKD leve a moderada tratados com (-)-halofenato 400 mg e paci- entes com CKD leve a moderada tratados com placebo, respectiva- mente (p=0,0459).

Tabela 4 CKD2 e CKD3 HbA1c HbA1c Fi- Mudança Valor (CKD leve a mode- N linha de nal-de- em HbA1c p rada) base (%) estudo (%) (%) Placebo (apenas 21 9.4 9.1 -0.3 insulina) (-)-halofenato 400 22 9.2 8.1 -1.1 0.0459 mg

[0098] Com referência à FIGURA 6 e Tabela 5, dados do estudo de fase 2 mencionado acima, M102-20303, demonstram que o trata- mento com (-)-halofenato em uma dose diária de 400 mg por 12 se- manas reduz o nível de FPG em pacientes CKD2 e CKD3 (CKD leve a moderada, n=22) significantemente comparado com o grupo similares de pacientes CKD tratados com placebo (apenas insulina, n=19). As mudanças observadas em FPG foram -18,0% e 7,0% em pacientes CKD leve a moderada tratados com (-)-halofenato 400 mg e pacientes com CKD leve a moderada tratados com placebo, respectivamente (p=0,0325).

Tabela 5 FPG linha FPG Final- Mudança CKD2 e CKD3 Valor N de base de-Estudo em FPG (CKD leve a moderada) P (mg/dL) (mg/dL) (%) Placebo (apenas insuli- 19 167,0 177,0 7,8 na) (-)-halofenato 400 mg 22 182,0 136,5 -17,6 0,0325

[0099] Com referência à FIGURA 7 e Tabela 6, dados do estudo de fase 2 mencionado acima, M102-20303, demostram que o trata- mento com (-)-halofenato em uma dose diária de 400 mg por 12 se- manas reduz o nível de triglicerídeo em pacientes CKD2 e CKD3 (CKD leve a moderada, n=22) comparado com o grupo similar de pacientes CKD tratados com placebo (apenas insulina, n=20). As mudanças ob-

servadas em triglicerídeo foram -33,6 mg/dL e 1,4 mg/dL em pacientes com CKD leve a moderada tratados com (-)-halofenato 400 mg e paci- entes com CKD leve a moderada tratados com placebo, respectiva- mente (p=0,1757).

Tabela 6 Triglicerí- CKD2 e CKD3 Triglicerídeo Mudança em deo final- Valor (CKD leve a mo- N na linha de triglicerídeo de-estudo P derada) base (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) Placebo (apenas 20 184,0 185,4 1,4 insulina) (-)-halofenato 400 22 202,2 168,6 -33,6 0,1757 mg Exemplo 3: Resultados e Análises Clínicos Mostrando Diminuição de Ácido Úrico no Soro em Indivíduos sob Terapias com Aspirina ou Diuréticos

[00100] As Figuras 7-8 foram geradas com base na análise agrupa- da descrita no Exemplo 1.

[00101] Com referência à FIGURA 7, dados da análise agrupada de estudos de fase 2 descritos acima demonstram que tratamento com (- )-halofenato em doses diárias de 200 mg, 400 mg e 600 mg não resul- ta em nenhuma perda de efeito de diminuição de urato quando co- administrado com doses baixas a médias de aspirina (menos do que ou igual a cerca de 325 mg/dia) comparado com os grupos de (-)- halofenato em doses equivalentes não recebendo aspirina. As mudan- ças em ácido úrico no soro (sUA) da linha de base em pacientes trata- dos com aspirina foram -13% no grupo de 200 mg (n=45), -20% no grupo de 400 mg (n=57) e -27% no grupo de 600 mg (n=55); as mu- danças em ácido úrico no soro (sUA) da linha de base em pacientes não tomando aspirina foram -10% no grupo de 200 mg (n=80), -20% no grupo de 400 mg (n=117) e -26% no grupo de 600 mg (n=104). As mudanças em ácido úrico entre grupos tratados com aspirina e não tratados com aspirina em grupos de 200 mg, 400 mg e 600 mg não foram estatisticamente diferentes.

[00102] Com referência à FIGURA 8, dados da análise agrupada de estudos de fase 2 descritos acima demonstram que tratamento com (- )-halofenato em doses diárias de 200 mg, 400 mg e 600 mg não resul- ta em nenhuma perda do efeito de diminuição de urato quando coadministrado com tiazida ou outros diuréticos comparado com os grupos de (-)-halofenato em doses equivalentes não recebendo quais- quer diuréticos. As mudanças em ácido úrico no soro (sUA) a partir da linha de base em pacientes tratados com diurético tiazida foram -16% no grupo de 200 mg (n=11), -17% no grupo de 40 mg (n=16) e -24% no grupo de 600 mg (n=28); as mudanças em ácido úrico no soro (sU- A) da linha de base em pacientes tomando qualquer diurético foi -12% no grupo de 200 mg (n=17), -15% no grupo de 400 mg (n-25) e =24% no grupo de 600 mg (n=34); as mudanças em ácido úrico no soro (sU- A) da linha de base em pacientes não tomando quaisquer diuréticos foram -11% no grupo de 200 mg (n=108), -21% no grupo de 400 mg (n=149) e -27% no grupo de 600 mg (n=125). As mudanças em ácido úrico entre os grupos tratados com diuréticos e não tratados com diu- rético em grupos de 200 mg, 400 mg e 600 mg não foram estatistica- mente diferentes.

[00103] Embora a descrição acima descreva modalidades específi- cas, aqueles de habilidade comum na técnica compreenderão que vá- rias modificações e alternativas podem ser desenvolvidas. Desta ma- neira, as modalidades e os exemplos particulares descritos acima pre- tendem ser apenas ilustrativos, e não limitam o escopo da invenção, que deve receber todo o âmbito das reivindicações apensas, e qual- quer um e todos os seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de um composto de Fórmula (I) (I) em que R é selecionado do grupo consistindo em hidróxi, aralcóxi inferior, dialquilamino inferior-alcóxi inferior, alcanamido inferi- or-alcóxi inferior, benzamido-alcóxi inferior, ureído-alcóxi inferior, N’- alquila inferior-ureído-alcóxi inferior, carbamoil-alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com halofenóxi, fenóxi substituído com carbamoíla, carbonil-alquilamino inferior, N,N-di alquilamino inferior-alquilamino in- ferior, alquilamino inferior substituído com halo, alquilamino inferior substituído com hidroxila, alquilamino inferior substituído com alcanoli- lóxi inferior, ureído e alcoxicarbonilamino inferior; e cada X é indepen- dentemente um halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para diminuição do nível de ácido úrico no soro de um indivíduo com função renal prejudicada.

2. Uso de um composto de Fórmula (I) (I) onde R é selecionado do grupo consistindo em hidróxi, a- ralcóxi inferior, dialquilamino inferior-alcóxi inferior, alcanamido inferior- alcóxi inferior, benzamido-alcóxi inferior, ureído-alcóxi inferior, N’- alquila inferior-ureído-alcóxi inferior, carbamoíla-alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com halofenóxi, fenóxi substituído com carbamoíla, carbonil-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior-alquilamino in- ferior, alquilamino inferior substituído com halo, alquilamino inferior substituído com hidroxila, alquilamino inferior substituído com alcanoli- lóxi inferior, ureído e alcoxicarbonilamino inferior; e cada X é indepen- dentemente um halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma condição associ- ada com um nível de ácido úrico no soro elevado e com função renal prejudicada.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a condição associada com um nível de ácido úrico no soro elevado é gota.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a condição é gota aguda, gota crônica, gota moderada, gora refratária ou gota severa.

5. Uso de um composto de Fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de hiperuricemia em um indivíduo com função renal prejudicada e gota.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula (II) (II) onde R2 é um membro selecionado do grupo consistindo em fenila-alquila inferior, alcanamido inferior-alquila inferior e benza- mido-alquila inferior; e cada X é independentemente um halogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) da reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é halofenato ou ácido halofê-

nico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivel- mente (-)-halofenato ou ácido (-)-halofênico ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é (-)-halofenato.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a função renal prejudicada é doença renal crônica.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pe- lo fato de que a doença renal crônica é leve ou moderada.

11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pe- lo fato de que a doença renal crônica é severa.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é fornecido em uma dose que é independente do estágio de doença renal crônica.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o fornecimento do composto re- sulta em nenhum efeito adverso significante sobre a função renal.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o fornecimento do composto re- sulta em uma diminuição de níveis de HbA1c ou níveis de glicose no plasma.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o fornecimento do composto re- sulta em uma diminuição de níveis de triglicerídeo.

16. Uso de um composto de Fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de hiperuricemia em um indivíduo com gota, que está sob terapia com aspirina e diuréti-

co.onde o indivíduo

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) da reivindicação 1 é (-)- halofenato.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o composto é fornecido oralmente.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o composto é (-)-halofenato e o composto é fornecido a partir de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg por dia.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende ainda fornecer um segundo agente de diminuição de urato selecionado do grupo consis- tindo em um inibidor de xantina oxidase, um inibidor de produção de ácido úrico, um agente uricosúrico e uma uricase.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o segundo agente de diminuição de urato é um inibi- dor de xantina oxidase, preferivelmente selecionado do grupo consis- tindo em alopurinol, febuxostato, oxipurinol, tisopurina, inositol, ácido fítico, mio-inositiol, kaempferol, miricetina e quercetina, especialmente alopurinol ou febuxostato.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o segundo agente de diminuição de urato é um agen- te uricosúrico, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em probenecida, ácido 2-((5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)acético, 4-(2-((5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)acetamido)-3- clorobenzoato de potássio, RDEA684, benzbromarona, sulfinpirazona, amlodipina, atorvastatina, fenofibrato, guaifenesina, losartana, hormô- nio adrenocorticotrópico e cortisona, especialmente probenecida.