CN104066323A - 用于治疗患者亚群中痛风的方法 - Google Patents

Abstract

在一个实施方式中，本申请公开了降低患有肾功能受损的受试者中的血清尿酸水平的方法，包含向所述受试者给予本文所公开的式(I)的化合物。

Description

用于治疗患者亚群中痛风的方法

背景技术

与升高的血清尿酸水平(高尿酸血症)相关的病症包括尿酸盐晶体沉积的病症如痛风性关节病和痛风石、尿石病(尿路结石)、尿酸盐肾病以及这些病症的后遗症。高尿酸血症与发展痛风性关节病的风险增加有关，并且痛风的风险随高尿酸血症的程度和持续时间而增加。除了痛风性关节病，慢性高尿酸血症在尿道、肾实质和软组织中可能导致尿酸晶体的沉积，分别导致尿石病、尿酸盐肾病与慢性肾脏病、以及软组织痛风石。

患有高尿酸血症或痛风的人经常患有肾功能受损，例如急性或慢性肾疾病或可能正在进行阿司匹林或利尿剂治疗。由于当前的尿酸降低剂在此类患者中的局限性和缺点，需要更加有效的方法、组合物以及疗法来降低这些群体中的尿酸。

发明内容

本申请涉及降低受试者中血清尿酸水平的方法、治疗患有与升高的血清尿酸水平相关病症的患者的方法以及用于治疗患有痛风的受试者中高尿酸血症的方法，其中所述受试者是一个或多个亚群的成员，所述亚群包括肾功能受损的受试者、接受阿司匹林治疗的受试者以及接受利尿剂治疗的受试者。

一个方面提供了降低肾功能受损的受试者中血清尿酸水平的方法，包含向该受试者给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中R选自由以下各项构成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基取代的低级烷氧基、氨基甲酰基取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基-取代的低级烷基氨基、脲基和低级烷氧基羰基氨基；并且每个X独立地为卤素。

其他方面提供了用于治疗患有与升高的血清尿酸水平以及与肾功能受损相关病症的受试者的方法，包括向该受试者给予式(I)的化合物。其他方面提供了用于治疗患有痛风和肾功能受损的受试者中高尿酸血症的方法，包括向需要其的受试者给予式(I)的化合物。其他方面提供了用于治疗患有痛风的受试者中高尿酸血症的方法，包括向需要其的受试者给予式(I)的化合物，其中该受试者正在经历阿司匹林或利尿剂治疗。在一些方面，式(I)的化合物是(-)-卤芬酯((-)-卤酚酯，(-)-halofenate)、(-)-卤芬酸((-)-卤酚酸，(-)-halofenic acid)、或它们的药学上可接受的盐。在一些方面，所述肾功能受损是慢性肾脏疾病，并且在进一步的方面，该慢性肾脏疾病是轻度或中度的。以下提供了进一步的方面。

当前可用的尿酸降低剂在它们将肾功能受损的患者中的血清尿酸降低至期望水平的能力方面具有局限性，并且它们在这些群体中的使用受到各种不利的副作用或毒性的限制。目前正在开发的治疗剂可能有类似的限制。例如，与具有正常肾功能的那些人相比，患有降低或受损的肾功能的人需要更低剂量的别嘌呤醇，并且这些人在给予这种药物的早期阶段应当密切地观察。(参见可以在http://www.drugs.com/pro/allopurinol.html上获得的别嘌呤醇的处方信息)。此外，丙磺舒(一种促尿酸尿剂)在患有尿酸肾结石的人中是禁忌的并且在患有肾功能受损的人中失去其效力。(参见可以在http://www.drugs.com/pro/probenecid.html上获得的丙磺舒的处方信息)。已知阿司匹林和利尿剂提高血清尿酸，并因此会抵消大部分血清尿酸降低疗法的有益效果。因此，本文公开的方法的优点包括：与当前可用的尿酸降低疗法或正在开发的其他尿酸降低剂相比，在这些群体中具有改善的治疗益处、剂量水平、患者监护和依从性、以及安全性曲线。

附图说明

图1为显示在使用(-)-卤芬酯以600mg/日进行治疗之后，在患有(a)正常和阶段1CKD、(b)阶段2CKD和(c)阶段3CKD的人类受试者中血清尿酸(sUA)降低的图表。

图2为显示在使用(-)-卤芬酯以200mg、400mg和600mg/日剂量进行治疗之后，在患有阶段2和阶段3CKD的人类受试者中血清尿酸降低的图表。

图3为在使用(-)-卤芬酯治疗之后在患有阶段3、阶段2和阶段1CKD的人类受试者中血清尿酸水平变化的散点图。

图4为显示在使用(-)-卤芬酯以200mg、400mg和600mg/日的剂量进行治疗之后，在人类受试者中CrCL变化的图表。

图5为显示在使用(-)-卤芬酯治疗之后，在患有阶段2和阶段3CKD的人类受试者中HbA1c水平变化的图表。

图6为显示在使用(-)-卤芬酯治疗之后，在患有阶段2和阶段3CKD的人类受试者中空腹血糖(FPG)水平变化的图表。

图7为显示在使用(-)-卤芬酯治疗之后，在患有阶段2和阶段3CKD的人类受试者中甘油三酯(TG)水平变化的图表。

图8为显示在使用(-)-卤芬酯治疗之后，在低或中等剂量阿司匹林治疗的人类受试者中血清尿酸水平变化的图表。

图9为显示在使用(-)-卤芬酯治疗之后，在利尿剂治疗的人类受试者中血清尿酸水平变化的图表。

具体实施方式

除非另作说明，根据本发明所采用的下列术语应理解为具有以下含义：

“约”当限制数字时，除非另有说明，是指该数值或数字正负10％的范围。在不限制关于权利要求范围的等同原则应用的情况下，每个数字都应考虑这类因素来进行解释，如报道的显著数字的数以及用于获得该数的方式或方法(例如仪器仪表、样品制备等)等。

“给予”或“给药”是指向受试者给予药物、前体药物或治疗剂的动作。示例性的给药途径在下面讨论。

“急性痛风”是指存在于具有至少一个痛风症状(例如足痛风或其他痛风性关节炎、痛风急性发作、痛风发作)的受试者中的痛风。

“芳卤芬酯”(Arhalofenate)是指(-)-卤芬酯，即(-)-(R)-(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸2-乙酰基氨基-乙酯。

“慢性肾脏病”(“CKD”)是指肾功能(肾损伤)随时间推移缓慢丧失。肾脏(或肾)功能可以通过肾小球滤过率(“GFR”)来测量，其可以通过测量肌酸酐清除率(CCr或CrCl)(每单位时间清除肌酸酐的血浆体积)来近似。肌酐清除率(肾小球滤过率)还可以使用Cockcroft-Gault等式[Cockcroft-Gault GFR＝(140-年龄)x(在基线处的体重kg)x(0.85如果为女性)/(72x在基线处的血清肌酐)]来估算。本文中使用的CKD组或CKD的阶段如下定义：CKD0(肾功能正常)-GFR大于或等于120mL/min；CKD1-90～119mL/min的GFR；CKD2(轻度CKD)-60～89mL/min的GFR；CKD3(中度CKD)-30～59mL/min的GFR；CKD4(严重CKD)-15～29mL/min的GFR；CKD5(肾衰竭)–小于15mL/min的GFR。

“慢性痛风”是指存在于患有复发性或长期的痛风急性发作、痛风石形成、慢性炎性关节炎或与痛风相关的关节恶化的受试者中的痛风，并且包括急性痛风的恢复后的时期和在急性痛风发作之间的时期(即痛风间歇期(intercritical gout))。

“组合物”或可互换的“配制品”是指含有各种赋形剂和关键成分的混合物的制剂，其提供了相对稳定的、令人希望的、并且有用形式的化合物或药物。

前缀“d”和“l”或(+)和(-)用来表示平面偏振光被化合物旋转的符号，其中(+)或d-是指该化合物是“右旋的”而(-)或l-是指该化合物为“左旋的”。对于给定的化学结构，这些异构体或“光学异构体”是相同的，不同之处在于它们是彼此的镜像。在描述光学活性化合物时，前缀R和S用来指示该分子关于其手性中心的绝对构型。在绝对立体化学的命名和对映异构体(即，R-异构体也可以是l-异构体)的旋光性的命名之间不存在相关性。特定的光学异构体也可以称为“对映体”且此种异构体的混合物通常称为“对映体”或“外消旋”混合物。参见例如A.Streitwiesser&C.H.Heathcock,INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY,第2版，第7章(MacMillanPublishing Co.,U.S.A.1981)。(-)-卤芬酯的旋光性[α]_D是在甲醇中测量的。

“升高的血清尿酸水平”是指大于正常的血清尿酸水平，并且在患有痛风的患者中一般是指血清尿酸水平大于或等于约6mg/dL。在一些情况下，升高的血清尿酸水平高于给定群体(例如特定性别或年龄的那些)中的平均水平。

“有效量”是指以下所需的量(i)在受试者中至少部分地获得所需的响应；(ii)延迟或阻止受试者中所治疗的特定病症的发作；或(iii)或抑制或防止受试者中所治疗的特定病症的进展。对于特定受试者的有效量依赖于待治疗的受试者的健康和身体状况、待治疗个体的分类群、所需的保护程度、组合物的配制品、医疗状况的评估以及其他相关因素而变化。预期所述量将落入相对宽的范围内，这可以通过常规试验来确定。

“第一尿酸降低剂(first urate-lowering agent)”是指式(I)、(II)、(III)或(IV)任一种的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。为清楚起见，该术语未暗示例如与第二尿酸降低剂(second urate-lowering agent)的时间方面或关系。

“痛风”是指一组疾病或症状，最常见地与由于尿酸的生产过剩或肾脏排泄尿酸的能力下降所致的尿酸积累相关。痛风通常通过尿酸盐晶体(尿酸或其盐，例如尿酸一钠)在关节(痛风性关节病)或软组织(痛风石)中的沉积来表征。本文中使用的“痛风”包括急性痛风、慢性痛风、中度痛风、难治性痛风和严重痛风。

“痛风相关的炎症”是指由于对尿酸盐晶体沉积的免疫响应所致的局部或全身炎症。

“卤芬酯”是指以下式(III)的化合物，即(4-氯苯基)-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰基氨基乙酯(也称为4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸的2-乙酰氨基乙酯)。术语卤芬酯和相应的化学名称包括式(III)化合物的(+)和(-)对映体两者以及它们的混合物，除非另有说明。

“卤芬酸”和“CPTA”是指式(IV)的化合物，即4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸[也称为2-(4-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酸]以及其药学上可接受的盐。术语卤芬酸及相应的化学名称包括式(IV)化合物的(+)和(-)对映体两者以及它们的混合物，除非另有说明。

“高尿酸血症”是指升高的血清尿酸水平(参见上文)。

“肾功能受损(Impaired renal function)”是指医疗病症，其中肾脏未能充分过滤血液中的毒素和废物。肾功能受损包括急性肾损伤和慢性肾脏疾病(即CKD1-5)。

“中度痛风”是指存在于在过去的12个月中具有至少两次痛风急性发作的受试者中的痛风。

“药学上可接受的”是指用于制备通常安全、无毒且没有生物学上也没有其他方面不希望的药物组合物的那些，并且包括兽医或人类药物用途可接受的那些。

“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐以及包括溶剂化和非溶剂化形式两者。代表性的非限制性的药学上可接受的盐列表可以在S.M.Berge等人,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977),和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson编，第21版，Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),在732页,表38-5中找到，两者均通过引用并入本文。

“药学上可接受的酸加成盐”是指用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。

“药学上可接受的碱加成盐”是指通过向游离酸中添加无机碱或有机碱而制备的盐。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。

“难治性痛风”是指对一种或多种第二尿酸降低剂无响应或响应较差、或者已经经历或正处于经历由此带来的不良事件的增加风险的患者中的痛风。本上下文中的术语“无响应”和“响应较差”包括(1)没有或不显著降低血清尿酸、(2)未能达到目标血清尿酸水平(例如由医师或其他医疗执业者确定的水平)和(3)一种或多种痛风性病症或症状(如痛风急性发作、痛风石、痛风性关节炎、或无关血清尿酸水平的任何降低的其他相关的病症)的持久性。

“第二尿酸降低剂”是指可降低血清尿酸水平但不是第一尿酸降低剂的治疗剂。第二尿酸降低剂包括当前可用的降低血清尿酸的试剂(即，由FDA或如本申请的提交日的其他适当的监管机构批准的试剂)、以及当前正在开发中或在监管审查中的化合物。以下提供了第二尿酸降低剂的例子。为了清楚起见，该术语未暗示例如与第一尿酸降低剂的时间方面或关系。

“受试者”和“患者”是指动物如哺乳动物，包括人类、其他灵长类动物、家养动物(例如狗、猫)、农畜(例如马、牛、山羊、绵羊、猪)、大鼠和小鼠。

“严重痛风”是指存在于在具有关节、皮肤或肾脏中痛风石性沉积物(这导致慢性关节炎、关节破坏、皮下痛风石或肾功能异常以及在一些情况下具有随后的畸形和/或残疾)的受试者中的痛风。

当用于提及(-)-卤芬酯或(-)-卤芬酸(或其盐)基本上不含相应的(+)对映体(即(+)-卤芬酯、(+)-卤芬酸、或它们的盐)时，“基本上不含”，是指组合物相对于(+)对映体含有高比例化合物的(-)对映体。在一个实施方式中，该术语是指按重量计包含于所述组合物中的所述化合物为至少85％(-)对映体和至多15％(+)对映体。在一个实施方式中，该术语是指按重量计包含于所述组合物中的所述化合物为至少90％(-)对映体和至多10％(+)对映体。在其他实施方式中，该术语是指按重量计包含于所述组合物中的所述化合物为至少91％(-)对映体和至多9％(+)对映体、至少92％(-)对映体和至多8％(+)对映体、至少93％(-)对映体和至多7％(+)对映体、至少94％(-)对映体和至多6％(+)对映体、至少95％(-)对映体和至多5％(+)对映体、至少96％(-)对映体和至多4％(+)对映体、至少97％(-)对映体和至多3％(+)对映体、至少98％(-)对映体和至多2％(+)对映体、或至少99％(-)对映体或大于99％(-)对映体。还可以提供(-)和(+)对映体的其他百分比。这些百分比是基于相对于所述组合物中所述化合物的两种对映体的总量，对映体的量。

“治疗有效剂量”、“治疗有效量”或者可互换的“药理学上可接受的剂量”和“药理学上可接受的量”是指为了实现所需的结果(例如将尿酸水平降低到靶目标、或治疗各种形式的痛风或治疗与高尿酸血症相关的病症)，可以存在治疗剂、多种治疗剂或它们的代谢物的足够量。

“治疗”和“治疗了”疾病、紊乱、病症或症状是指(1)预防或降低发展疾病、紊乱或病症的风险，即使得疾病、紊乱或病症的临床症状不会在受试者中发展，该受试者可能暴露于或易患所述疾病、紊乱或病症但是还没有经历或显示该疾病、紊乱或病症的症状(即，预防)；(2)抑制疾病、紊乱或病症，即阻止或减少疾病、紊乱或病症或其临床症状的发展；和(3)缓解疾病、紊乱或病症，即导致所述疾病、紊乱或病症消退、逆转或改善，或者降低其临床症状的一种或多种的数目、频率、持续时间和严重程度。术语“处理”可以同义地使用。

“尿酸盐”是指尿酸(7,9-二氢-1H-嘌呤-2,6,8(3H)-三酮)以及其离子或盐。

本申请描述了用于降低受试者中血清尿酸水平的方法，包括向需要其的受试者给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中R选自由以下各项构成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基取代的低级烷氧基、氨基甲酰基取代苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基取代的低级烷基氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基；并且每个X独立地为卤素，其中所述受试者患有肾功能受损。

在某些方面，所述化合物是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中R²是从由以下各项构成的组中选出的成员：苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基和苯甲酰氨基-低级烷基；并且每个X独立地为卤素。

在其他方面，所述化合物是式(III)的化合物(也称为卤芬酯)或其药学上可接受的盐，

在其他方面，所述化合物是式(IV)的化合物(也称为卤芬酸)或其药学上可接受的盐，

需要注意的是，本文中的化学式和例子中具有未满足化合价的任何碳原子假定具有氢原子以满足该化合价。

在某些实施方式中，所述化合物是在给予之后通过化学反应生成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的化合物，如下文更加详细的讨论。

在某些实施方式中，所述化合物是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的(-)对映体。在某些实施方式中，所述化合物是(-)-卤芬酯(即(-)-(R)-(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸2-乙酰基氨基-乙酯，也称为芳卤芬酯(arhalofenate))。在其他实施方式中，所述化合物是(-)-卤芬酸(即(-)-4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸)或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸或它们的药学上可接受的盐基本上不含相应的(+)对映体。

式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的对映体(立体异构体)及其药学上可接受的盐，可以通过在可能的情况下在过程中使用单一对映体形式的反应物或试剂或催化剂、或通过常规方法(包括使用微生物拆分)来拆分立体异构体的混合物、拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐以及使用手性支持物的色谱法来制备。也参见美国专利号7,199,259(Daugs)，美国专利号6,646,004；6,624,194；6,613,802；以及6,262,118(每一个都授权给Luskey等人)，美国专利号7,714,131(Zhu等人)，美国专利号7,432,394(Cheng等人)和美国公开号2010/0093854(Broggini等人)，它们的每一个都通过引用将其整体并入本文。

(3-三卤代甲基苯氧基)(4-卤代苯基)乙酸衍生物的外消旋混合物的化学合成也可以通过美国专利号3,517,050中所描述的方法来进行，其教导通过引用并入本文。使用本领域技术人员已知和使用的常规方法，通过对映体的外消旋混合物进行拆分可以获得单独的对映体。参见，例如，J.Jaques等人，在Enantiomers,Racemates,and Resolutions,John Wiley和Sons,New York(1981)中。还可以使用本领域技术人员所众所周知的其他标准的拆分方法，包括但不限于简单结晶以及色谱拆分(参见，例如，Stereochemistry of Carbon Compounds(1962)E.L.Eliel,McGraw Hill；J.Lochmuller,Chromatography113,283-302(1975))。此外，卤芬酯、卤芬酸或它们药学上可接受的盐(即光学纯异构体)可以通过酶生物催化拆分由外消旋混合物来制备。先前已经总体上描述了酶生物催化拆分(参见，例如，美国专利号5,057,427和5,077,217，它们的公开内容通过引用并入本文)。获得对映体的其他一般性方法包括立体特异性合成(参见，例如，A.J.Li等人,Pharm.Sci.86,1073-1077(1997))。

本发明还提供了用于治疗一种或多种与升高的血清尿酸水平相关的病症(即高尿酸血症)的方法，包括向需要其的受试者给予式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该受试者患有肾功能受损。与高尿酸血症相关的病症包括但不限于痛风；急性痛风；慢性痛风；中度痛风；难治性痛风；严重痛风；尿酸结晶在尿道、肾实质、软组织、关节、软骨或骨中沉积；尿路结石；尿酸盐肾病；痛风石；足痛风；急性炎症性痛风性关节炎；关节破坏；尿路感染；肾损伤；慢性肾脏病；肾结石；局部炎症；全身性炎症；免疫相关病症；心血管疾病，包括外周血管病、冠状动脉疾病和脑血管疾病；胰岛素抗药性；糖尿病；脂肪肝疾病；痴呆，包括血管性痴呆；血脂异常；先兆子痫；高血压；肥胖；肌肉痉挛；局部肿胀；疼痛，包括关节痛、肌肉疲劳；和压力感。

多种因素增加患者患有痛风或经历其一种或多种症状的风险。除了高尿酸血症之外，这些因素包括肥胖症、糖尿病、慢性肾病、高血压、使用利尿药和某些其他药物(例如水杨酸盐、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、烟酸、环孢菌素、2-乙氨基-1,3,4-噻二唑、果糖和细胞毒性剂)、暴饮暴食或禁食、高嘌呤饮食、高果糖饮食、暴露于铅、消费红色肉类和蛋白质、酒精摄入、以及受伤或近期手术。急性痛风可以由手术患者的手术期间酮症、降低的体温(例如睡觉时)以及由脱水(例如通过使用利尿药)来促成。还已确定痛风和高尿酸血症的遗传风险因素。

在各种实施方式中，本文所描述的方法可以用来治疗任何前述的病症或紊乱。即，在一个实施方式中，与升高的血清尿酸水平相关的病症是痛风。在一些实施方式中，所述受试者患有急性痛风。在一些实施方式中，所述受试者已经经历一次或多次痛风急性发作。在一些实施方式中，所述受试者患有慢性痛风。在一些实施方式中，所述受试者患有中度痛风。在一些实施方式中，所述受试者患有难治性痛风。在一些实施方式中，所述受试者患有严重痛风。

某些方法提供了在患有痛风的受试者中治疗高尿酸血症。例如，多种方法提供在患有痛风的受试者中治疗高尿酸血症，包括给予包含第一尿酸降低剂的药物组合物，其中所述受试者患有肾功能受损。在某些方法中，所述化合物可以是(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述治疗可以为约四周或更长，约一个月或更长，约12周或更长，为约三个月或更长，约六个月或更长，约一年或更长，约两年或更长，约五年或更长，或者约10年或更长。在某些实施方式中，所述治疗可以是无限期的，例如为受试者的余生。

在各种实施方式中，所述方法包含治疗痛风。在一些实施方式中，所述方法包含通过预防痛风急性发作来治疗痛风。在另一个实施方式中，所述方法包含降低多次痛风急性发作之一的数目、频率、持续时间或严重程度。在另一个实施方式中，所述方法包含预防、减少或逆转尿酸晶体的形成。在所述用于治疗尿酸晶体形成的方法的一些实施方式中，所述尿酸晶体形成是在关节、皮肤下和肾脏的一种或多种中。在一些实施方式中，所述形成包括痛风石性沉积。在一些实施方式中，所述受试者患有由痛风石的抽吸或由发炎关节的滑液的抽吸所确定的尿酸晶体形成。在另一个实施方式中，所述方法包含降低尿酸负担。在另一个实施方式中，所述方法包含降低痛风石的大小或数量。痛风石的大小或数量可以通过已知的方法来评估，例如使用CT扫描。

在各种实施方式中，与在施用本文所述的方法之前受试者中的血清尿酸水平相比，本文所述的方法将该受试者中的血清尿酸水平降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或更多。在各种实施方式中，血清尿酸水平降低了约5％至约50％，降低了约25％至约75％，或降低了约50％至约99％。确定血清尿酸水平的方法在本领域中是众所周知的，并且经常测量为血清样本的标准化学面板的一部分。

在一些实施方式中，与在施用本文所述的方法或组合物之前受试者中的血清尿酸水平相比，本发明的方法将该受试者中的血清尿酸水平降低至约7mg/dL以下、至约6.5mg/dL以下、至约6mg/dL以下、至约5mg/dL以下、至约4mg/dL以下或至约3mg/dL以下。在一些实施方式中，与在施用本文所述的方法或组合物之前受试者中的血清尿酸水平相比，本发明的方法将该受试者的血清尿酸水平降低0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10.0mg/dL或更大。在进一步的实施方式中，本文所述的方法将血清尿酸水平降低0.1～10.0mg/dL、0.5～6.0mg/dL、1.0～4.0mg/dL或1.5～2.5mg/dL。适当的血清尿酸水平可以根据受试者而变化，并且对于给定的受试者根据该受试者的总体医疗状况随着时间变化。类似地，具有共同医疗状况的一组受试者的合适的血清尿酸水平，可能与适合于具有不同医疗状况的不同受试者组的血清尿酸水平不同。因此，可能可取的是将给定组受试者的血清尿酸水平降低至例如低于约5mg/dL，并且将不同组受试者的血清尿酸水平降低至例如低于约4mg/dL。在某些实施方式中，本发明的方法降低受试者中血清尿酸水平的量足以导致与升高的血清尿酸相关的一种或多种病症的发病在一段时间期限内消失、减少、改善或防止，所述时间期限例如为约四周或更长、约一个月或更长，约12周或更长、约三个月或更长、约六个月或更长，约一年或更长、约两年或更长、约五年或更长、或约10年或更长。例如，一种方法可以降低受试者中血清尿酸水平的量足以导致痛风石在约一周、约一个月、约六个月、约一年、约两年或更长(例如无限期地，例如所述受试者的余生)中消失或减少。

在进一步的实施方式中，本发明的方法包含向受试者给予包含第一尿酸降低剂的药物组合物，所述受试者的血清尿酸水平为至少约4mg/dL、至少约5mg/dL、至少约6mg/dL、至少约6.8mg/dL、至少约7mg/dL、至少约8mg/dL、至少约9mg/dL、至少约10mg/dL、或至少约11mg/dL。而且，适合的血清尿酸水平的降低量可取决于受试者、取决于该受试者的总体医疗状况而变化。类似地，适合于具有共同医疗状况的一组受试者的血清尿酸水平的降低量，可能与适合于具有不同医疗状况的不同组受试者的血清尿酸水平的降低量不同。

如上所述，本文所述的方法的某些受试者患有肾功能受损，例如慢性肾脏疾病(CKD)。在一些实施方式中，受试者将具有如上定义的某些非正常阶段的CKD，例如CKD1、CKD2(轻度)、CKD3(中度)、CKD4(严重)、或CKD5(肾衰竭)。受试者的CKD阶段可以随时间变化。在其他实施方式中，所述受试者具有其他类型的肾功能受损，例如急性肾损伤。

如图1所示，在使用(-)-卤芬酯以600mg每日进行治疗之后，可以降低患有(a)正常和阶段1CKD、(b)阶段2CKD和(c)阶段3CKD的患者中的血清尿酸水平。这些数据表明，在一定剂量的(-)-卤芬酯(例如600mg日)下，在患有更严重CKD的患者中降低血清尿酸的效果可能会更加明显。因此，在某些实施方式中，所述化合物以依赖于患者的CKD的阶段的剂量进行给予。例如，推荐给予具有正常肾功能的受试者的本文所述化合物的剂量在具有非正常CKD的受试者中可以减少，例如在患有CKD3的那些患者中(GFR在30和59mL/min之间)或患有CKD4-5的患者中(GFR低于30mL/min)。

在多个实施方式中，这些方法可以包含测量受试者的肾功能。例如，某些方法可以包含在给予式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐之前测量受试者的肾功能，并且某些方法可以包含在治疗一定时间之后(例如约1天之后、约1周之后、约2周之后，约1个月之后，约3个月之后、约6个月之后或约1年之后)测量受试者的肾功能。在某些方法中，受试者的肾功能可以通过两个或多个连续的肾功能测量来监测。例如，第一肾功能测量可以在第一次给予本发明的化合物时或之前不久进行(例如，在受试者取得所述化合物之前，几个小时之前，一天或两天之前等)，并且第二肾功能测量可以在如上所述的治疗一定时间之后进行(例如，约1周之后，约1个月之后等)。在一些方法中，从第一肾功能测量到第二肾功能测量，所述受试者将具有相同程度的肾受损(例如，具有相同阶段的CKD，即CKD1、CKD2等)。在其他实施方式中，从第一肾功能测量至第二肾功能测量所述受试者的肾受损得到了改善(例如，所述受试者在第一测量时具有CKD3而在第二测量时具有CKD2，等等)。肾功能可以通过GFR或通过本领域普通技术人员已知的其他方法来测量。

图2显示了在使用(-)-卤芬酯以200mg、400mg和600mg每日的剂量进行治疗后，在患有阶段2和阶段3CKD的患者中血清尿酸水平的剂量依赖性降低。这些数据显示，在宽剂量范围内，在患有轻度至中度CKD的患者中血清尿酸的降低可与在具有正常肾功能的患者中的血清尿酸的降低相比。

在某些实施方式中，以不依赖于(独立于)慢性肾脏疾病阶段的剂量给予所述化合物。例如，并且与某些第二尿酸降低剂如丙磺舒和别嘌呤醇相对，在某些实施方式中，当向患有轻度、中度、重度CKD的患者给予时，如果希望可比较的血清酸降低，本文所述化合物的剂量未经调整或不需要进行调整。图3显示了在使用(-)-卤芬酯进行治疗后，在患有阶段3、阶段2和阶段1CKD的人类受试者中血清尿酸水平的降低。这些数据表明，(-)-卤芬酯的给予在具有CKD0、CKD1、CKD2和CKD3(正常肾功能至中度CKD)的患者中导致了血清尿酸的降低，其不依赖于CKD的阶段。

在某些实施方式中，第一尿酸降低剂的给予可以包含不对肾功能的带来显著不良影响。例如，多种方法包括用于治疗患有痛风的受试者中高尿酸血症的方法，该方法包含给予含有第一尿酸降低剂的药物组合物，其中所述受试者具有肾功能受损且其中所述给予不对肾功能带来显著不良影响。图4显示了在使用(-)-卤芬酯以200mg、400mg和600mg每日的剂量进行治疗后人类受试者中的CrCL的变化。如上所述，肌酐清除率可以用来测量肾功能。如图4所示，与安慰剂相比，(-)-卤芬酯的给予未导致CrCL的显著变化，表明(-)-卤芬酯在测试剂量和给予持续时间下没有恶化肾功能。

本申请还提供了治疗高尿酸血症或与高尿酸血症相关病症的方法，包含给予第一尿酸降低剂(即式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐)，其中所述受试者患有肾功能受损(例如慢性肾脏疾病)并且其中所述给予导致HbA1c或血浆葡萄糖水平的降低。HbA1c或血红蛋白A1c包含血液中糖基化血红蛋白的主要部分。糖基化血红蛋白与总血红蛋白的比率与血液葡萄糖水平成正比。因此，HbA1c的水平用作血液葡萄糖的标记物。图5显示了在使用(-)-卤芬酯进行治疗之后在患有阶段2和阶段3CKD的人类受试者中HbA1c水平的变化，且图6显示空腹血糖的类似变化。在某些方法中，所述化合物是(-)-卤芬酯。在某些方法中，所述与高尿酸血症相关的病症是痛风。在某些方法中，所述受试者具有升高的空腹血浆葡萄糖水平(即高于100mg/dL的水平；参见例如A.Tirosh等人,N.Engl.J.Med.,353,1454-62(2005))。在某些方法中，所述化合物的给予导致HbA1c水平降低了至少约0.8％，例如至少约1％。在某些实施方式中，所述化合物的给予导致空腹血浆葡萄糖水平降低了至少约10％，例如至少约15％。在这些方法的某些中，所述化合物向受试者给予每日一次，持续约四周或更长，约一个月或更长等。

本申请还提供了用于治疗高尿酸血症或与高尿酸血症相关病症的方法，包含向需要其的受试者给予第一尿酸降低剂，其中所述受试者患有肾功能受损并且其中所述给予导致了甘油三酯水平的降低。图7显示了在使用(-)-卤芬酯进行治疗后，在患有阶段2和阶段3CKD的人类受试者中甘油三酯水平的变化。在某些方法中，所述化合物是(-)-卤芬酯。在某些方法中，所述与高尿酸血症相关的病症是痛风。在某些方法中，所述受试者具有升高的甘油三酯水平(即高于150mg/dL的水平；参见例如A.Tirosh等人，同上)。在某些方法中，所述化合物的给予导致甘油三酯水平降低了至少约20％，例如至少约30％。在这些方法中的某些中，所述化合物向受试者给予每日一次，持续约四周或更长，约一个月或更长等。

本申请还提供了(1)降低受试者中血清尿酸水平的方法；(2)治疗患有与升高的血清尿酸水平相关病症的受试者的方法；以及(3)在患有痛风的受试者中治疗高尿酸血症的方法，所述方法包含向需要其的受试者给予式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述受试者是一个或多个亚群的成员，所述亚群包含接受阿司匹林治疗的受试者以及接受利尿剂治疗的受试者(即，正接受或正在给予阿司匹林或利尿剂)。在某些实施方式中，所述受试者正接受低或中等剂量的阿司匹林治疗(例如，等于或低于325mg/日)。示例性的利尿剂包括但并不限于高效能(highceiling)或髓袢利尿剂(loop diuretics)(如依他尼酸、托拉塞米和布美他尼)，低效能利尿剂，噻嗪类如氢氯噻嗪，碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺和醋甲唑胺)，保钾利尿剂(如螺甾内酯、坎利酸钾、阿米洛利和氨苯蝶啶)，保钙利尿剂，以及渗透性利尿剂如甘露糖醇。图8是显示接受低-或中-剂量阿司匹林治疗的人类受试者中血清尿酸水平降低的图表。图9是显示接受利尿剂治疗的人类受试者中血清尿酸水平降低的图表。

本文所述的方法在患有难治性痛风的受试者中可能是有用的。患有难治性痛风的受试者对于一种或多种第二尿酸降低剂无响应或响应较差、或者已经经历或处于经历由其产生的不良事件的增加的风险。

所述第二尿酸降低剂可以是能够降低血清尿酸水平且不是第一尿酸降低剂(即，不是式(I)、(II)、(III)或(IV)任何一个的化合物或其药学上可接受的盐)的任何试剂。这些第二尿酸降低剂包括尿酸生成的抑制剂(例如黄嘌呤氧化酶抑制剂和嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂)、促尿酸尿剂和尿酸酶。黄嘌呤氧化酶抑制剂包括但不限于：别嘌呤醇、非布索坦(febuxostat)、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、肌醇和蜂胶。在一些实施方式中，黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、环已六醇、植酸、肌醇(myo-inositiol)、堪非醇、杨梅素和槲皮素。别嘌呤醇(1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮)(一种黄嘌呤氧化酶抑制剂)是用于降低尿酸盐水平的当前第一线护理标准。另一种黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸)在2009年2月被批准用于治疗痛风。嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂代表了在患有高尿酸血症、痛风和相关病症的患者中降低血清尿酸水平的相对较新的方法。在一些实施方式中，所述PNP抑制剂是呋咯地辛(BCX-1777)(BioCryst Pharmaceuticals,Inc.)。在其他实施方式中，所述PNP抑制剂是BCX-4208(7-(((3R,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮)(BioCryst Pharmaceuticals,Inc.)。以40、80、120、160和240mg/日给予的BCX4208单药治疗已经证明快速地并且显著地降低了痛风患者中的血清尿酸。促尿酸尿剂提高尿酸的肾脏排泄并且一般是通过降低尿酸从肾近曲小管吸收返回至血液来起作用，例如通过抑制尿酸盐转运蛋白，例如SLC22A12。促尿酸尿剂包括但不限于丙磺舒、2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(RDEA594,lesinurad)、4-(2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰氨基)-3-氯代苯甲酸钾(RDEA806)、RDEA684、苯溴马隆、磺吡酮、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、愈创甘油醚、氯沙坦、促肾上腺皮质激素和可的松。丙磺舒在美国是最常用的促尿酸尿剂，并且可以与别嘌呤醇组合给予一些痛风患者。苯溴马隆和磺吡酮也用作第一线促尿酸尿剂。愈创甘油醚、氯沙坦、阿托伐他汀、氨氯地平、促肾上腺皮质激素(ACTH或促肾皮素)、非诺贝特和可的松也具有促尿酸排泄作用。在许多哺乳动物中发现了尿酸酶或尿酸盐氧化酶，但在人类中未发现。它们可以通过将尿酸转化为尿囊素来降低尿酸水平，尿囊素是一种很容易在尿中排出的良性终代谢产物。尿酸酶包括但不限于拉布立酶(rasburicase)或聚乙二醇化尿酸酶(PEG-尿酸酶)。在一些实施方式中，聚乙二醇化尿酸酶是(pegloticase)(Savient Pharmaceuticals,Inc.)，其在美国被批准用于治疗在常规治疗难治性成人患者中的慢性痛风。

在某些实施方式中，所述受试者是别嘌呤醇、2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(RDEA594,lesinurad)、2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(非布索坦)或BCX4208难治性的。在一些实施方式中，所述受试者是别嘌呤醇难治性的。例如，在一个实施方式中，所述受试者是以100mg/日至800mg/日(例如100mg/日至300mg/日)给予别嘌呤醇约一个月或更长、约三个月或更长、约一年或更长等难治性的。在一些实施方式中，所述受试者是非布索坦难治性的。例如，在一个实施方式中，所述受试者是以40mg/日至120mg/日给予非布索坦约一个月或更长、约三个月或更长、约一年或更长等难治性的。在某些实施方式中，所述受试者患有轻度或中度慢性肾脏疾病(CKD2-3)。在其他实施方式中，所述受试者患有严重的慢性肾脏疾病(CKD4)。在其他实施方式中，所述受试者正接受阿司匹林或利尿剂治疗。

本领域普通技术人员可以认识到，患有痛风或具有发展痛风风险的患者可以给予药剂例如非甾体抗炎药(NSAID)、秋水仙碱、类固醇或类似药物用来治疗或处理痛风急性发作。因此，在本文所述方法的某些实施方式中，所述受试者还可以给予药剂如NSAID、秋水仙碱或类固醇。

本文所述的方法可以通过给予在给予之后通过化学反应生成式(IV)的化合物或其盐的化合物来实现。此类化合物包括式(IV)的化合物的前体药物。化合物的前体药物是通过以这种方式修饰存在于所述化合物中的官能团来制备的，即该修饰可以在体内被切割以释放母体化合物或活性代谢物。例如，前体药物包括这样的化合物，其中化合物中的羟基、氨基或硫氢基结合至可以在体内被切割以分别再次产生所述游离羟基、氨基或硫氢基的任何基团。在所述实施方式的化合物给予到受试者中时某些前体药物可能提高该化合物的生物利用度(例如，允许口服给予的化合物更加容易被吸收到血液中)或者其相对于母体物质而言增强了该母体化合物向某些器官或组织(例如，脂肪组织、肾脏、肝脏、肌肉或关节)的递送。更特别地，式(IV)化合物的前体药物包括式(IV)化合物的羟基官能团的酯类、酰胺类和氨基甲酸酯类(例如N,N-二甲基氨基羰基)。式(I)、(II)和(III)化合物是式(IV)化合物的前体药物的非限制性例子。前体药物的进一步例子可以在J.Rautio等人Prodrugs:design and clinical applications,Nat.Rev.DrugDiscov.,7,255-270(2008)；Edward B.Roche编,Bioreversible Carriers inDrug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,(1987)；以及T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Series的第14卷(1975)中找到，它们的每一个在此都通过引用并入本文。

考虑到本文所述的化合物当以依赖于特定病例的量给予时会展现出治疗活性。量的变化可以例如依赖于接受治疗的受试者以及所选择的活性成分。可以适用宽范围的剂量。可以调整剂量方案以提供最佳的治疗响应。例如，能够以合适的时间间隔每天、每周、每月或其他方式给予若干单独剂量，或者所述剂量可以按情况的紧急程度如指示的按比例减少。此种剂量取决于许多变量可选地改变，所述变量不限于所使用的一种或多种活性成分的活性、待治疗的疾病或病症、给药方式、个体受试者的需求、所治疗的疾病或病症的严重程度、以及医生的判断。

依赖于多种因素例如特定受试者的诊断、症状和治疗目标，可以考虑较宽范围剂量的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。在各种实施方式中，能够以约10mg～约1000mg每日给予所述化合物。例如，能够以约50mg/日、约100mg/日、约200mg/日、约300mg/日、约400mg/日、约500mg/日、约600mg/日、约700mg/日、约800mg/日、约900mg/日或约1000mg/日给予(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸或它们的药学上可接受的盐。

可以采用剂量滴定或剂量递增方案来确定给予受试者的适合的或最佳的剂量。例如，剂量滴定或剂量递增研究可以选择提高疗效或耐受性的剂量。剂量滴定或剂量递增允许逐步调整给予的剂量直到实现所需的效应。剂量滴定逐渐降低给予的剂量而剂量递增则逐渐增加给予的剂量。剂量滴定和剂量递增的方法在本领域中是众所周知的。作为非限制性的例子，受试者可以每天给予200mg/日的卤芬酯、卤芬酸或它们的药学上可接受的盐，并且每天测量血清尿酸水平。例如，每周可以增加或降低剂量。可以监测受试者一段时间例如2～12周以找到所需的剂量。

式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐可以结合到用于治疗给予的多种配制品和药物中。更特别地，这些化合物可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制为药物组合物，并且可以配制为固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、凝胶剂、膏剂、油膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。这样，所述化合物的给予能够以各种方式来实现，包括口服、含服、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、经皮或气管内给予。另外，所述化合物能够以局部而非全身性的方式，以储存释放(depot release)制剂或缓释制剂的形式来给予。另外，所述化合物能够以脂质体形式来给予。

式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐还可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制并且可以压制成片剂，或者配制成酏剂或溶液以供方便口服给药，或者通过肌内或静脉途径给药。所述化合物可以经皮给予，并且可以配制为缓释剂型等。在一个实施方式中，上述方法可以进一步包含给予选自由以下各项构成的组的第二尿酸降低剂：黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸生成抑制剂、促尿酸尿剂和尿酸酶。在一个实施方式中，如本文所述，所述方法包含向受试者给予含有第一尿酸降低剂和第二治疗剂的药物组合物，所述受试者的血清尿酸水平为至少约4mg/dL、至少约5mg/dL、至少约6mg/dL、至少约6.8mg/dL、至少约7mg/dL、至少约8mg/dL、至少约9mg/dL、至少约10mg/dL或至少约11mg/dL。适合的血清尿酸水平的降低量可以依赖于受试者、依赖于受试者的整体医疗状况而变化。类似地，适合于具有共同医疗状况的一组受试者的血清尿酸水平的降低量可以不同于适合于具有不同医疗状况的不同组受试者的血清尿酸水平的降低量。在特定的实施方式中，本申请公开了组合疗法和同时给予第一和第二尿酸降低剂的方法(其中，这些第一和第二尿酸降低剂如本文所述)。组合疗法和同时给予是指以任何方式给予两种试剂(即，第一试剂和第二尿酸降低剂，如本文所述)，其中两者的药理作用同时在该受试者中显现出来。因此，此类给予不要求单一药物组合物、相同类型的配制品、相同的剂型或甚至相同的给药途径用来给予第一和第二尿酸降低剂两者，或不要求同时给予两种试剂。此种给予可以通过相同剂型和相同的给药途径，在基本相同的时间来最方便地完成。例如，第一尿酸降低剂(例如，卤芬酯、卤芬酸或它们的药学上可接受的盐)和第二尿酸降低剂(例如黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌呤醇或者非布索坦))能够以单一口服剂组合物(例如片剂或胶囊剂)的形式一起给予人类受试者，或者每种试剂能够以单独的口服剂量配制品形式给予。单独配制品的一个优点是增加了剂量给予的灵活性，即第一和第二尿酸降低剂的剂量可以独立地、快速地且方便地改变。在使用单独剂量配制品的情况下，所述第一和第二尿酸降低剂可以在基本相同的时间(即，同时地或并行地)给予或者在分别错开的时间(即，顺序地)给予。

在另一个实施方式中，所述第二尿酸降低剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂，优选地选自由以下各项构成的组：别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、环已六醇、植酸、肌醇(myo-inositiol)、堪非醇、杨梅黄素和槲皮素，特别是别嘌呤醇或者非布索坦。在又另一个实施方式中，所述第二尿酸降低剂是别嘌呤醇并且以约50mg至约800mg每日进行给予。在另一个实施方式中，所述第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯并且以约100mg至约600mg每日进行给予，并且第二尿酸降低剂是非布索坦并且以约40mg至约120mg每日进行给予。在另一个实施方式中，所述第二尿酸降低剂是促尿酸尿剂，优选地选自由以下各项构成的组：丙磺舒、2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸、4-(2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰氨基)-3-氯代苯甲酸钾、RDEA684、苯溴马隆、磺吡酮、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、愈创甘油醚、氯沙坦、促肾上腺皮激素和可的松，特别是丙磺舒。

本发明的药物组合物可以每日给予一次(QD)、每日给予两次(BID)、每日给予三次(TID)或每日给予四次(QID)。在一个实施方式中，本发明的组合物每日给予一次(QD)。在另一个实施方式中，本发明的组合物每日给予两次(BID)。涵盖组合物、制剂及它们的使用方法的具体实施方式公开在与本申请同时提交的名称为“Methods for Treating Hyperuricemia inPatents with Gout Using Halofenate or Halofenic Acid and a SecondUrate-Lowering Agent”的PCT专利申请中，并且该PCT申请以其全部内容并入本文。本申请的实施方式通过说明书和所提交本申请的权利要求的特征以及这些化合物的相应药物组合物、方法和用途进行表征。

实施例

实施例1：临床试验结果和分析显示患有CKD的受试者中血清尿酸降低

图1～图4是基于在2型糖尿病患者中使用(-)-卤芬酯进行的四个2期研究的汇总分析而生成的。在这些研究中，总共有955名患者参加。在M102-20303研究中，向总共217名患者每天口服给予两个剂量水平的(-)-卤芬酯(200mg和400mg)或安慰剂，进行12周。在M102-20405研究中，向总共100名患者每天以600mg的剂量给予(-)-卤芬酯或安慰剂，进行12周。在M102-20509研究中，向总共396名患者每天口服给予三个剂量水平的(-)-卤芬酯(200mg、400mg和600mg)、30mg或安慰剂，进行16周。在M102-20814研究中，向总共242名患者每天口服给予两个剂量水平的(-)-卤芬酯(400mg和600mg)、30–45mg或安慰剂，进行24周。在这些研究中，从基线开始的血清尿酸(sUA)的变化是重要的终点之一。为了保持盲状态，给予双盲研究药物之后的sUA结果未提供给任何一方直到该研究被揭盲。将增加或改变已知影响血清尿酸水平的现有药物剂量的患者从血清尿酸分析中排除。将在研究期间接受(-)-卤芬酯或匹配安慰剂的患者包括在该探索性分析中。将在研究期间接受(-)-卤芬酯但在血液中不具有可测量的(-)-卤芬酯的患者界定为不顺从的并且排除在该分析之外。该分析表明了血清尿酸从基线开始统计显著地剂量依赖性降低：在安慰剂组中为2％(n＝252)，在200mg组中为-11％(n＝125)，在400mg组中为-20％(n＝174)且在600mg组中为-27％(n＝159)；对于所有剂量组，p<0.0001。为了评价CKD患者中的sUA响应，除了上述的分析之外，基于其基线肾功能状态将所述患者细分。通过使用Cockcroft-Gault等式[Cockcroft-Gault GFR＝(140-年龄)x(体重kg)x(0.85如果是女性)/(72x血清肌酐)]评估肌酐清除率(肾小球滤过率)来评价每位患者的肾功能状态。为了估计基线肌酐清除率，使用基线体重(kg)和基线血清肌酐数值，并且类似地，为了估计研究结束时肌酐清除率，使用研究结束时的体重和研究结束时的血清肌酐数值。基于估计的肌酐清除率值(GFR)，将患者分成五个CKD组－肾功能正常(CKD0)-GFR≥120mL/min；CKD1–GFR为90～119mL/min；CKD2(轻度CKD)–GFR为60～89mL/min；CKD3(中度CKD)–GFR为30～59mL/min；CKD4(重度CKD)–GFR为15～29mL/min；CKD5(肾衰竭)–GFR小于15mL/min。在该分析中，没有具有CKD4(重度CKD)或CKD5(肾衰竭)的患者。

如图1和表1所示，来自2期研究的汇总分析的数据显示，使用(-)-卤芬酯以600mg的每日剂量治疗在所测试的具有所有CKD阶段的患者中从基线显著地降低了血清尿酸。从基线的平均sUA变化在具有119mL/min的平均GFR的正常和CKD1患者(n＝105)中为-25％，在具有75mL/min的平均GFR的CKD2患者(n＝48)中为-28％，且在具有52mL/min的平均GFR的CKD3患者(n＝6)中为-36％。

表1

如图2和表2所示，来自2期研究的上述分析的数据显示，使用(-)-卤芬酯的治疗在CKD2和CKD3患者中以剂量依赖性方式降低了血清尿酸；在第2阶段和第3阶段CKD患者(分别为eGFR<90和<60ml/min)中从基线开始sUA的变化在200mg组(n＝43)中为-14％，在400mg组(n＝74)中为-21％，且在600mg组(n＝54)中为-29％。

表2

图3是具有线性回归分析的散点图，其中基线估计的肌酐清除率绘制在x轴上且血清尿酸的百分比变化绘制在y轴上。该数据显示，尿酸的变化独立于基线CKD状态(R²＝0.009201)，因为在所测试的所有CKD阶段中观察到血清尿酸的类似变化。

参见图4和表3，来自上述2期研究的汇总分析的数据显示，与安慰剂组相比，用(-)-卤芬酯以200mg、400mg和600mg每日剂量治疗没有导致肾功能状态的任何恶化；从基线开始估计的肌酐清除率的变化在安慰剂组(n＝252)中为-2.4mL/min，在200mg组(n＝125)中为-1.4mL/min，在400mg组(n＝174)中为-0.5mL/min，且在600mg组(n＝159)中为-2.7mL/min。与安慰剂组相比，在200mg、400mg和600mg组中估计的肌酐清除率值的变化无统计显著性。

表3

实施例2：临床试验结果和分析显示在患有CKD的受试者中HbA1c、空腹血糖和甘油三酯的降低

图5～图7是基于随机、双盲、安慰剂对照的2期研究M102-20303来生成的。在该研究中，向总共217位在现有的胰岛素治疗上未充分控制的2型糖尿病患者每日口服给予两个剂量水平的(-)-卤芬酯(200mg和400mg)或安慰剂，进行12周。除了它们的稳定剂量的胰岛素之外，这些患者接受研究药物持续12周，并且进行额外四周的随访。在该研究中，在第16周从基线开始HbA1c的变化是第一终点且在第12周从基线开始空腹血糖和甘油三酯的变化是第二终点。为了保持盲状态，在给予双盲研究药物之后的HbA1c结果没有提供给任何一方直到该研究被揭盲。在该研究中，不允许患者添加任何其他降血糖剂或改变他们胰岛素的现有剂量。将添加了降脂剂或改变它们的降脂剂现有剂量的患者排除在甘油三酯分析之外。在研究期间接受(-)-卤芬酯但是在血液中没有可测量的(-)-卤芬酯的患者被界定为不顺从的且排除在分析之外。在该研究中，使用两个剂量的(-)-卤芬酯的治疗导致从基线开始HbA1c的统计显著地降低(在200mg和400mg中分别为-0.9％和-1.0％，相对于在安慰剂(单独的胰岛素)中-0.3％,p＝0.002)。用(-)-卤芬酯治疗也导致了从基线开始FPG的剂量依赖性降低(对于Placebo、200-mg和400-mg组在第12周观察到的平均变化分别为8.9mg/dL、-10.9mg/dl和-29.2mg/dL)。从基线开始至第12周的甘油三酯的变化为在安慰剂组中增加了27.5mg/dL(13.4％)，相对于在200mg组中增加了15.9mg/dL(9.3％)，和在400mg组中降低了13.0mg/dL(6.7％)(p＝0.074)。

参见图5和表4，来自上述2期研究M102-20303的数据显示，与使用安慰剂(仅为胰岛素,n＝21)治疗的CDK患者的类似组相比，用(-)-卤芬酯以400mg每日剂量进行12周的治疗显著地降低了CKD2和CKD3患者(轻度至中度CKD，n＝22)中的HbA1c水平。所观察到的HbA1c的变化在使用(-)-卤芬酯400mg治疗的轻度至中度CKD患者中以及在使用安慰剂治疗的轻度至中度CKD患者中分别为-1.1％和-0.3％(p＝0.0459)。

表4

参见图6和表5，来自上述2期研究M102-20303的数据显示，与使用安慰剂(仅为胰岛素,n＝19)治疗的CKD患者的类似组相比，使用(-)-卤芬酯以400mg每日剂量进行12周治疗显著地降低了CKD2和CKD3患者(轻度至中度CKD，n＝22)中的FPG水平。所观察至的FPG的变化在使用(-)-卤芬酯400mg治疗的轻度至中度CKD患者中以及在使用安慰剂治疗的轻度至中度CKD患者中分别为-18.0％和7.0％(p＝0.0325)。

表5

参见图7和表6，来自上述2期研究M102-20303的数据显示，与使用安慰剂(仅为胰岛素,n＝20)治疗的CKD患者的类似组相比，使用(-)-卤芬酯以400mg每日剂量进行12周治疗降低了CKD2和CKD3患者(轻度至中度CKD，n＝22)中的甘油三酯水平。所观察到的甘油三酯的变化在使用(-)-卤芬酯400mg治疗的轻度至中度CKD患者中以及在使用安慰剂治疗的轻度至中度CKD患者中分别为-33.6mg/dL和1.4mg/dL(p＝0.1757)。

表6

实施例3：临床试验结果和分析显示正接受阿司匹林和利尿疗法的受试者中的血清尿酸降低

图7～图8是基于实施例1中描述的汇总分析生成的。

参见图7，来自上述2期研究的汇总分析的数据显示，与相等剂量但未接受阿司匹林的(-)-卤芬酯组相比，当与低到中等剂量的阿司匹林(小于或等于约325mg/日)共同给予时，使用(-)-卤芬酯以200mg、400mg和600mg每日剂量进行治疗没有导致尿酸盐-降低效果的任何损失。在阿司匹林治疗的患者中从基线开始血清尿酸(sUA)的变化在200mg组(n＝45)中为-13％，在400mg组(n＝57)中为-20％且在600mg组(n＝55)中为-27％；在未使用阿司匹林的患者中从基线开始血清尿酸(sUA)的变化在200mg组(n＝80)中为-10％，在400mg组(n＝117)中为-20％且在600mg组(n＝104)中为-26％。在200mg、400mg和600mg组的阿司匹林治疗组和阿司匹林未治疗组之间的尿酸变化均无统计差异。

参见图8，来自上述2期研究的汇总分析的数据显示，与相等剂量但不接受任何利尿剂的(-)-卤芬酯组相比，当与噻嗪类或其他利尿剂共同给予时，使用(-)-卤芬酯以200mg、400mg和600mg每日剂量进行治疗没有导致尿酸盐-降低效果的任何损失。在噻嗪类利尿剂治疗的患者中从基线开始血清尿酸(sUA)的变化在200mg组(n＝11)中为-16％，在400mg组(n＝16)中为-17％且在600mg组(n＝28)中为-24％；在使用任何利尿剂的患者中从基线开始血清尿酸(sUA)的变化在200mg且(n＝17)中为-12％，在400mg组(n＝25)中为-15％且在600mg组(n＝34)中为-24％；在未使用任何利尿剂的患者中从基线开始血清尿酸(sUA)的变化在200mg组(n＝108)中为-11％，在400mg组(n＝149)中为-21％且在600mg组(n＝125)中为-27％。在200mg、400mg和600mg组的利尿治疗治疗组和利尿未治疗组之间的尿酸变化均无统计差异。

虽然前面的说明描述了具体的实施方式，但是本领域普通技术人员能够理解可以开发出各种修改和替代方案。因此，上述的特定实施方式和实施例仅仅是为了说明性的目的，而并不旨在限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求以及其任何和所有等同物的全部范围给出。

Claims (22)

1.一种降低患有肾功能受损的受试者中的血清尿酸水平的方法，包括向所述受试者给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中R选自由以下各项构成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基-取代的低级烷氧基、氨基甲酰基-取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素-取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基取代的低级烷基氨基、脲基和低级烷氧基羰基氨基；并且每个X独立地为卤素。

2.一种治疗患有与升高的血清尿酸水平相关以及与肾功能受损相关的病症的受试者的方法，包括向所述受试者给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中R选自由以下各项构成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基取代的低级烷氧基、氨基甲酰基取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基取代的低级烷基氨基、脲基和低级烷氧基羰基氨基；并且每个X独立地为卤素。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述与升高的血清尿酸水平相关的病症是痛风。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述病症是急性痛风、慢性痛风、中度痛风、难治性痛风或严重痛风。

5.一种用于治疗患有痛风的受试者中高尿酸血症的方法，包括向需要其的受试者给予根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述受试者患有肾功能受损。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中R²选自由以下各项构成的组中：苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基和苯甲酰氨基-低级烷基；并且每个X独立地为卤素。

7.根据权利要求6所述的方法，其中权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是卤芬酯或卤芬酸或它们的药学上可接受的盐，优选为(-)-卤芬酯或(-)-卤芬酸或它们的药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7所述的方法，其中权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是(-)-卤芬酯。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中所述肾功能受损是慢性肾脏疾病。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述慢性肾脏疾病是轻度或中度的。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述慢性肾脏疾病是严重的。

12.根据权利要求8～11中任一项所述的方法，其中所述化合物以不依赖于慢性肾脏疾病的阶段的剂量来给予。

13.根据权利要求1～12中任一项所述的方法，其中所述化合物的给予对肾功能导致并不显著的不良影响。

14.根据权利要求1～13中任一项所述的方法，其中所述化合物的给予导致HbA1c水平或血浆葡萄糖水平的降低。

15.根据权利要求1～14中任一项所述的方法，其中所述化合物的给予导致甘油三酯水平的降低。

16.一种用于治疗患有痛风的受试者中高尿酸血症的方法，包括向需要其的受试者给予权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述受试者正在经历阿司匹林或利尿剂治疗。

17.根据权利要求16所述的方法，其中权利要求1所述的式(I)的化合物是(-)-卤芬酯。

18.根据权利要求1～17中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服给予。

19.根据权利要求1～18中任一项所述的方法，其中所述化合物是(-)-卤芬酯且所述化合物以约100mg至约600mg/日进行给予。

20.根据权利要求1～19中任一项所述的方法，进一步包括给予选自由以下各项构成的组中的第二尿酸降低剂：黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸生成抑制剂、促尿酸尿剂和尿酸酶。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二尿酸降低剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂，优选地选自由以下各项构成的组：别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、环已六醇、植酸、肌醇、堪非醇、杨梅黄素和槲皮素，特别是别嘌呤醇或非布索坦。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第二尿酸降低剂是促尿酸尿剂，优选地选自由以下各项构成的组：丙磺舒、2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸、4-(2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸钾、RDEA684、苯溴马隆、磺吡酮、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、愈创甘油醚、氯沙坦、促肾上腺皮质激素和可的松，特别是丙磺舒。