EA028495B1 - Пероральная композиция для лечения подагры на основе (-)-галофената и колхицина - Google Patents
Пероральная композиция для лечения подагры на основе (-)-галофената и колхицина Download PDFInfo
- Publication number
- EA028495B1 EA028495B1 EA201491870A EA201491870A EA028495B1 EA 028495 B1 EA028495 B1 EA 028495B1 EA 201491870 A EA201491870 A EA 201491870A EA 201491870 A EA201491870 A EA 201491870A EA 028495 B1 EA028495 B1 EA 028495B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- gout
- colchicine
- acid
- pharmaceutical composition
- halofenate
- Prior art date
Links
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229950000958 halofenate Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 47
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 13
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 9
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 9
- BJBCSGQLZQGGIQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidoethyl 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)OCCNC(=O)C)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BJBCSGQLZQGGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 description 4
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N Theobromine Natural products CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046337 Urate nephropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940084627 colchicine 0.5 mg Drugs 0.000 description 3
- 229940084626 colchicine 0.6 mg Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 3
- DDTQLPXXNHLBAB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DDTQLPXXNHLBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RPNMGUBLKCLAEK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-n,n-diethylethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)CCSC1=CC=C(Cl)C=C1 RPNMGUBLKCLAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTDFJPCHHGBHCO-UHFFFAOYSA-N 7,9-dihydro-3H-purine-2,6,8-trione Chemical compound OC1=NC(O)=C2NC(O)=NC2=N1.N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 NTDFJPCHHGBHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100243399 Caenorhabditis elegans pept-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072063 Exposure to lead Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048961 Localised oedema Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002109 interictal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N mebutizide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(C(C)C(C)CC)NC2=C1 KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- PINNQKFNRKECFX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CCNC1=NN=CS1 PINNQKFNRKECFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000020989 red meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от (+)-энантиомера, и колхицин. Композиция предназначена для лечения вспышек подагры. Композиция также предназначена для уменьшения количества, частоты, продолжительности или интенсивности вспышек подагры и для лечения гиперурикемии у субъекта с подагрой.
Description
Уровень изобретения
Состояния, связанные с повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови (гиперурикемия), включают связанные с отложением кристаллов урата расстройства, такие как подагрическая артропатия и узлы (тофусы), мочекаменная болезнь (камни в мочевыводящих путях), уратная нефропатия, а также осложнения этих расстройств. Гиперурикемия связана с повышенным риском развития подагрической артропатии, и риск подагры возрастает по мере увеличения степени тяжести и продолжительности гиперурикемии. В дополнение к подагрической артропатии хроническая гиперурикемия может приводить к отложению кристаллов мочевой кислоты в мочевыводящих путях, в паренхиме и мягких тканях почек, в результате чего развивается мочекаменная болезнь, уратная нефропатия с хронической почечной недостаточностью и тофусы в мягких тканях соответственно. Вспышка подагры представляет собой симптом подагры, характеризующийся внезапным появлением боли и воспаления, в особенности в периферических суставах, например в суставах пальцев на ногах или руках. Вспышки подагры часто характеризуются внезапным началом и мучительной болью. Существующие в настоящее время агенты, снижающие уровень мочевой кислоты, имеют ограниченные свойства и недостатки, и по этой причине необходимы более эффективные способы, композиции и лекарственные средства для лечения подагры и для лечения или профилактики вспышек подагры.
Сущность изобретения
Настоящая заявка раскрывает фармацевтическую композицию для лечения подагры, включающую соединение которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+)- энантиомера, и колхицин.
Заявленная пероральная фармацевтическая композиция содержит (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и колхицин в количествах, эффективных для приема один раз в сутки. Количество (-)-галофената, (-)-галофеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от примерно 100 до примерно 1000 мг. Композиция может содержать от примерно 200 до примерноо 800 мг (-)-галофената, (-)-галофеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Пероральная фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит от примерно 0,1 до примерно 2,0 мг колхицина. Композиция согласно изобретению может содержать от примерно 0,3 до примерно 1,2 мг колхицина.
Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей 600 мг (-)-галофената и 0,6 мг колхицина.
Пероральная фармацевтическая композиция согласно изобретению предназначена для лечения вспышек подагры, испытываемых субъектом, для уменьшения количества, частоты, продолжительности или интенсивности вспышек подагры, испытываемых субъектом.
Заявленная пероральная фармацевтическая композиция также предназначена для лечения гиперурикемии у субъекта с подагрой.
Доступные в настоящее время агенты для снижения уровня мочевой кислоты и другие разрабатываемые терапевтические агенты имеют ограниченные способности снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови до желаемого уровня, при этом предотвращение возникновения вспышки подагры или уменьшение количества, продолжительности, частоты и интенсивности таких вспышек и применение этих агентов может быть ограничено различными негативными побочными эффектами или токсичностью. Например, некоторые агенты, в том числе аллопуринол и фебуксостат, применяемые в общепринятых дозах, которые назначают для лечения гиперурикемии, часто не достигают терапевтической цели, а именно общепринятого уровня мочевой кислоты в сыворотке 6 мг/дл или ниже. Эти агенты также могут повышать частоту возникновения вспышек подагры, особенно сразу после их введения. Преимущества композиций, описанных в изобретении, по сравнению с доступными в настоящее время агентами, снижающими уровень мочевой кислоты, которые назначают в обычных дозах, могут включать улучшенные терапевтические свойства, обладающие преимуществом; синергический эффект в снижении уровня мочевой кислоты (т.е. аддитивный или сверхаддитивный эффект по сравнению с эффектами монотерапевтических агентов); полезные эффекты при других состояниях, связанных с гиперурикемией и отложением кристаллов уратов; способность снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке и лечить вспышки подагры или предотвращать возникновение вспышек и вызывать более редкие или менее интенсивные побочные эффекты. В некоторых аспектах синергический эффект позволяет уменьшать дозу или увеличивать интервал введения по сравнению с доступным в настоящее время агентом, снижающим уровень мочевой кислоты, который вводится отдельно в назначенной дозе.
Подробное описание
Следует понимать, что, если не указано иное, используемые в соответствии с настоящим изобретением нижеупомянутые термины имеют следующие значения:
Примерно в отношении чисел обычно относится к диапазону плюс или минус десять процентов
- 1 028495 от данного значения или количества, если не указано иное. Без ограничения применения теории эквивалентов в отношении объема формулы изобретения каждый числовой показатель следует толковать в свете таких факторов, как количество значащих цифр и применяемая методика или способ (например, приборы, подготовка образца и т.д.) для получения этого числового показателя.
Вводить или введение относится к акту получения субъектом лекарства, пролекарства или терапевтического агента. Примеры способов введения рассмотрены ниже.
Острая подагра относится к подагре, имеющейся у субъекта, у которого выявлен по меньшей мере один подагрический симптом (например, подагра или подагрический артрит другого типа, подагра, вспышка подагры, обострение подагры).
Противовоспалительный агент относится к агенту или комбинации агентов, которые можно применять для уменьшения отека, боли и других симптомов воспаления. Неисключительные примеры таких агентов описаны в настоящем изобретении.
Аргалофенат относится к (-)-галофенату, а именно к 2-ацетиламино-этиловому эфиру (-)-(К)-(4хлор-фенил)-(3 -трифторметил-фенокси)уксусной кислоты.
Хроническая подагра относится к подагре, имеющейся у субъекта, у которого наблюдаются периодические или длительные вспышки подагры, образование тофусов, хронический воспалительный артрит или сочетанные поражения, связанные с подагрой, и включает в себя периоды после восстановления от острой подагры и периоды между острыми приступами подагры (т.е. межприступная подагра).
Композиция или взаимозаменяемый термин лекарственная форма относится к препарату, который содержит смесь разных наполнителей и ключевых ингредиентов, обеспечивающих относительно стабильную, желательную и полезную форму соединения или лекарства.
Обозначения й и 1 или (+) и (-) используются для указания знака вращения плоскости поляризованного света соединения, где (+) или й означает, что соединение является правовращающим, и (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Для конкретной химической структуры эти изомеры, или оптические изомеры, являются идентичными, за исключением того, что они представляют собой зеркальные отражения друг друга. При описании оптически активного соединения обозначения К и δ используются для указания абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(центров). Не существует какой-либо корреляции между номенклатурой для абсолютной стереохимии и для вращения энантиомеров (т.е. К-изомер может быть Ь-изомером). Конкретный оптический изомер может также называться энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной или рацемической смесью (см., например, А. 81гс11и1С55СГ. & С.Н. НсаЙюоек. ΙΝΤΚΟΌυΟΤΙΟΝ ТО ОКΟΑΝΙΟ ΟΗΕΜΙδΤΚΥ, 2-е издание, глава 7 (МасМШаи РиЫЫйпд Со., υ.δ.Α.1981). Оптическое вращение [α]ϋ (-)-галофената измеряли в метиловом спирте.
Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови относится к сывороточному уровню мочевой кислоты, превышающему нормальный уровень, и у больных подагрой обычно относится к уровню мочевой кислоты в сыворотке крови, равному или превышающему примерно 6 мг/дл. В некоторых случаях повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови представляет собой превышение среднего уровня в заданной популяции, например, у лиц определенного пола или возраста.
Эффективное количество относится к количеству, которое требуется (ί), по меньшей мере, частично для достижения желаемого ответа у субъекта; (ίί) для отсрочки или предотвращения возникновения конкретного состояния, подлежащего лечению у субъекта; или (ίίί) как для ингибирования, так и для предотвращения прогрессирования конкретного состояния, подлежащего лечению у субъекта. Эффективное для конкретного субъекта количество варьируется в зависимости от состояния здоровья и физического состояния субъекта, подлежащего лечению, таксономической группы подлежащего лечению индивидуума, желаемой степени защиты, рецептуры композиции, оценки клинической ситуации и других соответствующих факторов. Предполагается, что количество находится в относительно широком диапазоне, который можно определить с помощью рутинных исследований.
Вспышка или вспышка подагры относится к симптому подагры, связанному с внезапным появлением боли и воспаления, в особенности в периферических суставах, например в суставах пальцев рук или ног.
Подагра относится к группе заболеваний или симптомов, чаще всего связанных с накоплением мочевой кислоты в результате повышенного образования мочевой кислоты или сниженной способности почек выводить мочевую кислоту. Подагра часто характеризуется отложением кристаллов уратов (мочевой кислоты или ее соли, например, мононатриевой соли) в суставах (подагрическая артропатия) или в мягких тканях (тофусы).
Используемый в изобретении термин подагра включает в себя острую подагру, хроническую подагру, подагру средней степени тяжести, рефрактерную подагру и тяжелую подагру.
Связанное с подагрой воспаление относится к местной или системной воспалительной реакции, обусловленной иммунным ответом на отложение кристаллов урата.
Галофенат относится к соединению формулы (III), а именно к 2-ацетиламиноэтиловому эфиру (4хлорфенил)-(3-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (также называемому 2-ацетамидоэтиловым эфиром 4-хлорфенил-(3-трифторметилфенокси)уксусной кислоты. Термин галофенат и соответствующие
- 2 028495 химические названия включают и (+)- и (-)энантиомеры соединения формулы (III), а также их смеси, если не указано иное.
Галофеновая кислота и СРТА относятся к соединению формулы (IV), а именно к 4-хлорфенил(3-трифторметилфенокси)уксусной кислоте [также называемой 2-(4-хлорфенил)-2-(3(трифторметил)фенокси)уксусной кислотой], а также к ее фармацевтически приемлемым солям. Термин галофеновая кислота и соответствующие химические названия включают в себя как (+)- и (-)энантиомеры соединения формулы (II), а также их смеси, если не указано иное.
Гиперурикемия относится к повышенному уровню мочевой кислоты в сыворотке (см. выше).
Подагра средней степени тяжести относится к подагре, имеющейся у субъекта, у которого наблюдается по меньшей мере две вспышки подагры в течение последних 12 месяцев.
Понятие фармацевтически приемлемый относится к тому, что является полезным при изготовлении фармацевтической композиции, и обычно является безопасным, нетоксичным и не имеет ни биологических, ни каких-либо других противопоказаний, и включает в себя то, что является приемлемым для фармацевтического применения в ветеринарии или для людей.
Понятие фармацевтически приемлемая соль включает в себя фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и их фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли и включает в себя как сольватированные, так и несольватированные формы.
Иллюстративный неограничивающий перечень фармацевтически приемлемых солей можно найти в следующих руководствах: 8.М. Ветде е! а1., 1. РЬагта 5ш., 66(1), 1-19 (1977), и РепипдЮп: ТЬе 8с1еисе апб Ртасйсе οί РЬагтасу, К. Непбйскхоп, 21 издание, Ырртсой, ^йЬатз & ХУПкиъ. РЫ1абе1рЬ1а, РА, (2005), с. 732, табл. 38-5, оба из которых включены в настоящее изобретение путем ссылки.
Понятие фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль относится к солям, образованным с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное.
Понятие фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль относится к солям, полученным при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают в себя без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Соли, полученные из органических оснований, включают в себя без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих в себя замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, полиаминные смолы и тому подобное.
Рефрактерная подагра относится к подагре у пациентов, которые после введения или (1) противовоспалительного или (2) уратоснижающего агента не реагируют или слабо реагируют на это введение, или испытывают побочные эффект, или имеют повышенный риск развития побочного эффекта. Понятия отсутствие реакции и слабая реакция в данном контексте включают в себя (1) отсутствие снижения или незначительное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке, (2) отсутствие эффекта достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке (который устанавливается, например, врачом или другим медицинским работником) и (3) устойчивое сохранение одного или нескольких состояний или симптомов подагры, таких как вспышки подагры, подагрический тофус, подагрический артрит или другие связанные с подагрой состояния, независимо от какого-либо снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.
Термины субъект и больной/пациент относятся к животным, таким как млекопитающие, в том числе люди, другие приматы, домашние животные (например, собаки, кошки), сельскохозяйственные животные (например, лошади, крупный рогатый скот, козы, овцы, свиньи), крысы и мыши.
Тяжелая подагра относится к имеющейся у субъекта подагре, у которого выявлены подагрические отложения солей (тофусы) в суставах, коже или почках, что приводит к хроническому артриту, разрушению сустава, появлению подкожных тофусов или дисфункции почек, и, в некоторых случаях, вызывает последующую деформацию и/или инвалидность.
Понятие по существу, не содержит, используемое в отношении к (-)-галофенату или (-)галофеновой кислоте (или их соли), которые, по существу, не содержат соответствующего (+) энантиомера (т.е. (+)-галофената, (+)-галофеновой кислоты или их соли), относится к композиции, которая имеет высокий процент содержания (-)энантиомера соединения по отношению к (+)энантиомеру. В одном варианте осуществления это понятие означает, что включенное в композицию соединение в весовом соот- 3 028495 ношении представляет собой (-)энантиомер по меньшей мере на 85%, и (+)энантиомер не более чем на 15%. В одном варианте осуществления это понятие означает, что включенное в композицию соединение в весовом соотношении представляет собой (-)энантиомер по меньшей мере на 90% и не более чем на 10% (+)энантиомер. В других вариантах осуществления изобретения это понятие означает, что включенное в композицию соединение в весовом соотношении представляет собой (-)энантиомер по меньшей мере на 91% и не более чем на 9% (+)энантиомер, по меньшей мере на 92% (-)энантиомер и не более чем на 8% (+)энантиомер, по меньшей мере на 93% (-)энантиомер и не более чем на 7% (+)энантиомер, по меньшей мере на 94% (-)энантиомер и не более чем на 6% (+)энантиомер, по меньшей мере на 95% (-)энантиомер и не более чем на 5% (+)энантиомер, по меньшей мере на 96% (-)энантиомер и не более чем на 4% (+)энантиомер, по меньшей мере на 97% (-)энантиомер и не более чем на 3% (+)энантиомер, по меньшей мере на 98% (-)энантиомер и не более чем на 2% (+)энантиомер, или это соединение представляет собой (-)энантиомер по меньшей мере на 99% или (-)энантиомер более чем на 99%. Также изобретение может предусматривать и другое процентное содержание (-) и (+) энантиомеров. Эти процентные показатели означают количество энантиомера по отношению к общему количеству в композиции обоих энантиомеров данного соединения.
Понятия терапевтически эффективная доза, терапевтически эффективное количество или используемые взаимозаменяемо понятия фармакологически приемлемая доза и фармакологически приемлемое количество означают, что присутствует достаточное количество терапевтического агента, терапевтических агентов или их метаболитов для достижения желаемого результата, например для целевого снижения уровня мочевой кислоты, или для лечения подагры в ее разных формах, или для лечения состояний, связанных с гиперурикемией.
Лечение и лечить заболевание, расстройство, состояние или симптом относится: (1) к предотвращению или снижению риска развития заболевания, расстройства или состояния, т.е. к тому, в результате чего не развиваются клинические симптомы заболевания, расстройства или состояния у субъекта, который может быть подвержен болезни, расстройству или состоянию или предрасположен к их возникновению, но при этом еще не испытывает или не проявляет симптомов заболевания, расстройства или состояния (т.е. к профилактике); (2) к ингибированию болезни, расстройства или состояния, т.е. к прекращению или уменьшению развития заболевания, расстройства или состояния или его клинических симптомов; и (3) к облегчению заболевания, расстройства или состояния, т.е. к тому, что вызывает регрессию, обратное развитие или улучшение при заболевании, расстройстве или состоянии, или уменьшение количества, частоты, продолжительности и степени тяжести его клинических симптомов. В качестве синонима можно использовать термин контроль.
Урат относится к (7,9-дигидро-1Н-пурин-2,6,8(3Н)-триону) мочевой кислоты и к ее ионам и солям.
Уратоснижающий агент относится к соединению любой из формул (I), (II), (III) или (IV) или к их терапевтически приемлемым солям или пролекарствам, и уратоснижающие агенты представляют собой описанные в изобретении агенты.
В настоящей заявке описаны композиции, наборы и способы лечения гиперурикемии, то есть способы снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей первый терапевтический агент и второй терапевтический агент, при этом первый терапевтический агент является уратоснижающим агентом, и второй терапевтический агент является противовоспалительным агентом. Уратоснижающий агент представляет собой соединение (-) галофенат, (-)-галофеновую кислоту
или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+)энантиомера.
Противовоспалительным агентом является колхицин. Рассмотрены способы лечения состояния, связанного с повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке, и упомянутые способы содержат введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+) энантиомера, и колхицин.
Энантиомеры (стереоизомеры) соединений формул (I), (II), (III) или (IV) и их фармацевтически приемлемые соли можно получать с использованием реагирующих компонентов, или реагентов, или катализаторов в их одной энантиомерной форме, способом, который это позволяет, или путем разделения смеси стереоизомеров общепринятыми способами, включающими в себя использование микробиологического разделения, разделение образованных диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными основаниями и хроматографию с использованием хиральных матриц (см. также патент США
- 4 028495 № 7199259 (Όαιΐβδ). патенты США №№ 6646004, 6624194, 6613802 и 6262118 (все принадлежат авторам Ьизкеу е! а1.), патент США № 7714131 (Ζΐη.ι е! а1.), патент США № 7432394 (СЪеп е! а1.) и патент США № 2010/0093854 (Вгоддш1 е! а1.), каждый из которых включен в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Химический синтез рацемических смесей производных (3-тригалометилфенокси)(4-галогенфенил)уксусной кислоты также можно проводить с помощью способов, описанных в патенте США № 3517050, идеи которого включены в настоящее изобретение путем ссылки. Отдельные энантиомеры могут быть получены путем разделения рацемической смеси энантиомеров с применением общепринятых способов, известных и применяемых специалистами в данной области техники (см., например, руководство Т-ище^ 1., е! а1., Епапботегз, Касета!ез, апб Ке8о1ийоп8, 1оЪп \УПеу апб 8опз, Ыете Уогк (1981). Также можно применять другие стандартные способы разделения, известные специалистам в данной области, включающие в себя без ограничения простую кристаллизацию и хроматографическое разделение (см, например, НегеосЪетЩгу оГ СагЪоп Сотроипбз (1962) Е.Ь. ЕНе1, МсСга\у ΗΪ11; 1. ЬосЬтиНег, СЪгота!одгарЪу, 113, 283-302 (1975)). Дополнительно, можно получать галофенат, галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, то есть оптически чистые изомеры, из рацемической смеси путем ферментативного биокаталитического разделения. Ферментативное биокаталитическое разделение в общем было описано ранее (см., например, патенты США №№ 5057427 и 5077217, раскрытие которых включено в изобретение путем ссылки). Другие основополагающие способы получения энантиомеров включают в себя стереоспецифический синтез (см., например, АД. Ы е! а1., РЪагт. 8ст. 86, 1073-77 (1997).
Уратоснижающие агенты (например, (-)-галофенат, (-)-галофеновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль) вводятся перед введением противовоспалительного агента, одновременно или после его введения. В одном варианте осуществления уратоснижающий агент вводится перед введением противовоспалительного агента. В другом варианте осуществления противовоспалительный агент вводится перед введением уратоснижающего агента. В другом варианте осуществления последовательное введение может быть разнесено во времени. В одном варианте осуществления уратоснижающий агент (например, (-)-галофенат, (-)-галофеновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль) вводятся перед введением противовоспалительного агента, одновременно или после его введения.
Противовоспалительным агентом является колхицин. Колхицин, имеющий химическое название (-)-Х-[(7§,12а8)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[а]гептален-7-ил]ацетамид, Ν[(78)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[а]гептален-7-ил]ацетамид или (δ)Ν-(5,6,7,9тетрагидро-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксобензо[а]гептален-7-ил)ацетамид, представляет собой алкалоид, содержащийся в экстрактах Со1сЫсит аи!итпа1е, О1опо5а зирегЪа и других растений. Точный механизм действия колхицина не известен, при этом в действительности колхицин уменьшает воспалительную реакцию на отложение кристаллов урата с помощью ингибирования миграции лейкоцитов, что препятствует отложению урата путем уменьшения образования молочной кислоты в лейкоцитах, препятствует образованию кининов и уменьшает фагоцитоз и последующие воспалительные явления. Таким образом, в настоящей заявке колхицин относится к противовоспалительным агентам. Первый терапевтический агент вводят перед введением второго терапевтического агента, одновременно или после этого введения. Например, галофенат, галофеновую кислоту или их фармацевтически приемлемую соль можно вводить перед, одновременно или после введения противовоспалительного агента, такого как колхицин.
Описаны также способы лечения одного или нескольких состояний, связанных с повышенным уровнем мочевой кислоты, т.е. гиперурикемии, и эти способы содержат введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой (-)галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+)энантиомера, и колхицин.
Способы настоящей заявки можно применять для лечения острых вспышек подагры и для профилактики вспышек подагры. Состояния, связанные с гиперурикемией, включают в себя без ограничения подагру, острый приступ подагры, хроническую подагру, подагру средней степени тяжести, рефрактерную подагру, тяжелую подагру, отложение кристаллов мочевой кислоты в мочевыводящих путях, паренхиме почек, мягких тканях, суставах, хрящах или костях, мочекаменную болезнь, уратную нефропатию, тофусы, подагру, острый воспалительный подагрический артрит, поражение суставов, инфекции мочевыводящих путей, почечную недостаточность, хронические заболевания почек, камни в почках, локальное воспаление, системное воспаление, нарушения, связанные с поражением иммунной системы, сердечно-сосудистые заболевания, включающие в себя заболевания периферических сосудов, ишемическую болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания, инсулинорезистентность, диабет, жировую дистрофию печени, деменцию, включающую в себя сосудистую деменцию, дислипидемию, преэклампсию, гипертонию, ожирение, мышечный спазм, локализованный отек, боль, включающую в себя боли в суставах, мышечную слабость и ощущение стресса.
Риск возникновения подагры у пациента или появления одного или нескольких ее симптомов увеличивают различные факторы. В дополнение к гиперурикемии эти факторы включают в себя ожирение, сахарный диабет, хроническую почечную недостаточность, гипертонию, применение мочегонных препа- 5 028495 ратов и некоторых других лекарственных препаратов (например, салицилатов, пиразинамида, этамбутола, никотиновой кислоты, циклоспорина, 2-этиламино-1,3,4-тиадиазола, фруктозы и цитотоксических агентов), переедание или голодание, диету с высоким содержанием пуринов, диету с высоким содержанием фруктозы, воздействие свинца, потребление красного мяса и белка, потребление алкоголя и травмы или недавно перенесенные хирургические вмешательства. Острая подагра может быть спровоцирована периоперационным кетозом у хирургических больных, снижением температуры тела, например, во время сна, и обезвоживанием, например, обусловленным применением мочегонных препаратов. Также установлены генетические факторы риска подагры и гиперурикемии.
В различных вариантах осуществления показатель снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке у субъекта для композиций, способов и наборов, описанных в изобретении, по сравнению с уровнем мочевой кислоты в сыворотке у субъекта перед введением согласно описанным в изобретении способам, составляет приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или больше. В различных вариантах осуществления показатель снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке составляет приблизительно от 5 приблизительно до 50%, приблизительно от 25 приблизительно до 75% или приблизительно от 50 приблизительно до 99%. Способы определения уровня мочевой кислоты в сыворотке хорошо известны в данной области техники, и такое измерение часто проводят как часть стандартного биохимического анализа образцов сыворотки крови.
В некоторых вариантах осуществления композиции, способы и наборы настоящего раскрытия снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке у субъекта приблизительно до 7 мг/дл или меньше, приблизительно до 6, 8 мг/дл или меньше, приблизительно до 6 мг/дл или меньше, приблизительно до 5 мг/дл или меньше, приблизительно до 4 мг/дл или меньше или приблизительно до 3 мг/дл или меньше по сравнению с уровнем мочевой кислоты в сыворотке у субъекта перед применением способов и композиций, описанных в изобретении. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке у субъекта на 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5 или на 10,0 мг/дл или больше по сравнению с уровнем мочевой кислоты в сыворотке у субъекта перед применением способов и композиций, описанных в изобретении. В других вариантах осуществления описанные в изобретении способы снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке в пределах от 0,1 до 10,0 мг/дл, от 0,5 до 6,0 мг/дл, от 1,0 до 4,0 мг/дл или от 1,5 до 2,5 мг/дл. Подходящий уровень мочевой кислоты в сыворотке может варьироваться в зависимости от субъекта, и может варьироваться для данного субъекта на протяжении времени в зависимости от общего состояния здоровья субъекта. Аналогично, уровень мочевой кислоты в сыворотке, подходящий для одной группы субъектов со сходным состоянием здоровья, может отличаться от уровня, который подходит для другой группы субъектов с другим состоянием здоровья. Таким образом, может быть целесообразным снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке у конкретной группы субъектов, например ниже чем приблизительно 5 мг/дл, и снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке у другой группы субъектов, например ниже чем приблизительно 4 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке у субъекта на такое количество, которое достаточно для результата в виде исчезновения, уменьшения, улучшения или предотвращения возникновения одного или нескольких состояний, связанных с повышенным уровнем мочевой кислоты, в течение определенного периода времени, например на протяжении приблизительно четырех недель или дольше, приблизительно одного месяца или дольше, приблизительно трех месяцев или дольше, приблизительно одного года или дольше, приблизительно двух лет или дольше и т.д. Например, способ может уменьшать уровень мочевой кислоты в сыворотке у субъекта на такое количество, которое достаточно для результата в виде исчезновения или уменьшения тофусов в течение приблизительно четырех недель или дольше, приблизительно одного месяца или дольше, приблизительно трех месяцев или дольше, приблизительно одного года или больше, приблизительно двух лет или дольше и т.д.
В зависимости от таких факторов, как диагноз, симптомы и терапевтические цели для конкретного субъекта, может быть предусмотрен широкий диапазон дозировок соединения (-)-галофената, (-)галофеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, по существу, свободных от соответствующего (+) энантиомера, и колхицина.
В разных вариантах осуществления указанное соединение можно вводить в дозе приблизительно от 100 мг приблизительно до 1000 мг в день. Например, соединение можно вводить в дозе приблизительно 100, 200, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 700, 800, приблизительно 900 или приблизительно 1000 мг/день. Колхицин можно вводить в дозе приблизительно от 0,1 приблизительно до 2,0 мг в день.
Можно применять подбор дозы или протоколы с эскалацией дозы для определения надлежащей или оптимальной дозы для введения субъекту. Например, с помощью исследования с подбором дозы или с эскалацией дозы можно выбирать дозы, которые улучшают эффективность или переносимость. Подбор дозы или эскалация дозы позволяет постепенно скорректировать вводимую дозу, пока не будет достиг- 6 028495 нут желаемый эффект. При подборе дозы постепенно уменьшают вводимую дозу, тогда как в исследовании с эскалацией дозы постепенно увеличивают дозу. Способы подбора дозы и эскалации дозы хорошо известны в данной области техники. В качестве неограничивающего примера субъекту можно ежедневно вводить галофенат, галофеновую кислоту или их фармацевтически приемлемую соль в дозе 200 мг/день, и каждый день измерять уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Дозировку можно увеличивать или уменьшать, например, еженедельно. Субъект может подвергаться мониторингу для определения желаемой дозы в течение периода, например от 2 до 12 недель.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить один раз в день (СО), два раза в день (ВГО), три раза в день (ТГО) или четыре раза в день (СГО). В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят один раз в день (СО). В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят два раза в день (ВГО).
Примеры
Пример 1. Клиническое испытание.
Будет проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование для оценки безопасности и эффективности суточной пероральной дозы от 400 до 600 мг аргалофената (т.е. ()-галофената) в комбинации с пероральной дозой 0,5 мг колхицина примерно у 90 больных подагрой с недостаточным гипоурикемическим ответом (снижение уровня мочевой кислоты) на монотерапию аллопуринолом. Приблизительно 45 из этих 90 пациентов будет принимать участие в дополнительном исследовании в серии со сбором образцов для фармакокинетической пробы с аллопуринолом/оксипуринолом.
Всего будут рандомизированы 90 пациентов: приблизительно по 30 человек в каждой из 3 групп исследования следующим образом (1:1:1):
1) аргалофенат 400 мг (плюс колхицин 0,5 мг),
2) аргалофенат 600 мг (плюс колхицин 0,5 мг),
3) плацебо (плюс колхицин 0,5 мг).
Доза/путь введения/схема введения.
Пациенты во всех группах лечения будут принимать аллопуринол перорально в дозе 300 мг один раз в день, начиная с недели 3 до завершающего визита контрольного наблюдения в исследовании, в качестве фоновой терапии для профилактики вспышек подагры. Пациенты во всех группах лечения также будут принимать колхицин перорально в дозе 0,5 мг один раз в день, начиная с недели 3 в течение вводного периода и до конца недели 4. Пациенты, у которых не достигнуто целевое снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке при приеме только аллопуринола, будут рандомизированы в клиническое исследование.
Будут применяться следующие рандомизированные схемы лечения (от 1-го дня до недели 4): группа лечения # 1: аргалофенат 400 мг (плюс колхицин), группа лечения # 2: аргалофенат 600 мг (плюс колхицин), группа лечения # 3: плацебо (плюс колхицин).
Анализ.
Все участвующие в исследовании пациенты, которые будут получать лечение в какой-либо группе введения и для которых первичные фармакокинетические (ФК) данные считаются достаточными и возможными для интерпретации, будут проанализированы в анализе ФК. Для пациентов, включенных в дополнительное серийное ФК-исследование, фармакокинетические показатели аллопуринола и оксипуринола в присутствии и отсутствие аргалофената в обеих дозах будут определяться по концентрации в плазме с повторной дозой, в том числе по следующим ФК-показателям, при необходимости (неделя 3, визит 5):
экспозиция или площадь под кривой концентрация-время (АиС0-24, ЛиС0-1а81, АиС04иГ), максимальная концентрация (Стах), время достижения максимальной концентрации (Ттах), конечный элиминационный период полувыведения (ΐ'/2).
Безопасность.
Интерпретация безопасности и переносимости будет сделана на основе оценки показателей безопасности, которую проводили на протяжении всего исследования, включающего в себя клинические лабораторные исследования, ЭКГ в 12 отведениях, оценку жизненно важных функций, физическое обследование, обзор сопутствующей лекарственной терапии и нежелательные явления (НЯ) (за исключением медицинских явлений, которые представляют собой НЯ, зарегистрированных перед введением в день 1). Отчет по данным о безопасности является описательным, и будет включать всех пациентов, получающих по меньшей мере одну дозу аргалофената или аллопуринола. Описательный анализ будет включать частоту возникновения и тип НЯ по группам лечения, в том числе составление таблиц по степени тяжести, а также фактические данные и изменения лабораторных показателей, жизненно важных функций и измерений ЭКГ в 12 отведениях по сравнению данных перед введением с данными во всех точках времени после введения.
Фармакодинамика.
- 7 028495
Эффекты в каждой из трех групп лечения будут оценены как абсолютное и процентное изменение по сравнению с исходными данными в каждой из выбранных точек времени после введения дозы для следующих конечных точек:
уровень мочевой кислоты в сыворотке (зИЛ) на 4-й неделе лечения, доля пациентов, достигших зИЛ<6 мг/дл, доля пациентов, достигших зИЛ<5 мг/дл, доля пациентов, достигших зИЛ<4 мг/дл.
Пример 2. Клиническое испытание.
Данное исследование оценивает безопасность и эффективность однократных пероральных доз аргалофената в диапазоне от 400 до 600 мг в сочетании с пероральной дозой 0,6 мг колхицина у пациентов с подагрой в количестве приблизительно от 10 до 15 человек для лечения гиперурикемии у пациентов с подагрой.
В дополнение к аллопуринолу в дозе 300 мг в день для профилактики вспышек подагры во время фазы лечения все пациенты будут получать фебуксостат и аргалофенат в следующем порядке:
дни с 1 по 7: колхицин 0,6 мг перорально один раз в день (период фебуксостата единственного), дни с 8 по 21: колхицин 0,6 мг плюс аргалофенат 400 мг перорально один раз в день (период приема колхицина плюс аргалофената 400 мг), дни с 22 по 35: колхицин 0,6 мг плюс аргалофенат 600 мг перорально один раз в день (период приема колхицина плюс аргалофената 600 мг).
Уровень зИЛ будет оцениваться в последний день каждого периода лечения (день 7, день 21 и день 35), в указанные дни будут собраны образцы зИЛ в четырех разных точках времени: перед введением (натощак), через 2 ч после введения дозы, через 6 ч после введения дозы и через 10 ч после введения дозы (перед вечерним приемом пищи).
Доза/путь введения/схема введения.
Аллопуринол: 300 мг/перорально/ежедневно от дня 16 до дня 49.
Колхицин: 0,6 мг/перорально/ежедневно с 1-го дня до дня 35.
Аргалофенат: 400 мг/перорально/ежедневно с дня 8 до дня 21; 600 мг/перорально/ежедневно с дня 22 до дня 35.
Продолжительность лечения.
Фаза 1: скрининговая фаза от 1 до 4 недели.
Фаза 2: вводная фаза/стабилизационная фаза >2 недели.
Фаза 3: фаза лечения 5 недель.
Фаза 4: фаза последующего наблюдения 2 недели.
Анализ.
Безопасность.
Интерпретация безопасности и переносимости будет сделана на основе оценки показателей безопасности, которую проводили на протяжении всего исследования, включающую в себя клинические лабораторные исследования, ЭКГ в 12 отведениях, оценку жизненно важных функций, физическое обследование, обзор сопутствующей лекарственной терапии и оценку НЯ. Отчет по данным о безопасности является описательным и будет включать всех пациентов, получающих по меньшей мере одну дозу аргалофената. Описательный анализ будет включать частоту возникновения и тип НЯ, в том числе составление таблиц по степени тяжести, а также фактические данные и изменения лабораторных показателей, жизненно важных функций и измерений ЭКГ в 12 отведениях. Будут представлены перечни клинически значимых патологических лабораторных данных. Индивидуальные регистрационные формы (СКР/ИРФ) - зарегистрированные ЭКГ и физикальное обследование будут обобщены с помощью категориального метода статистики.
Фармакодинамика.
Эффекты каждого из периодов лечения комбинацией фебуксостат плюс аргалофенат будут оцениваться по изменению от исходного уровня (день 1) до конца периода лечения для следующих конечных точек:
доля пациентов, достигших зИЛ<6 мг/дл, доля пациентов, достигших зИЛ<5 мг/дл, доля пациентов, достигших зИЛ<4 мг/дл, доля пациентов, достигших зИЛ<3 мг/дл, абсолютное и процентное изменение зИЛ.
Приведенное описание описывает конкретные варианты осуществления, но вместе с тем рядовым специалистам в данной области будет очевидно, что можно разрабатывать различные модификации и варианты. Соответственно описанные выше конкретные варианты осуществления и примеры предназначены исключительно для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, которое предназначено предоставить всю полноту прилагаемой формулы изобретения, а также любые и все ее эквиваленты.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения подагры, содержащая соединение, которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+)энантиомера, и колхицин.
- 2. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное соединение представляет собой (-)-галофенат.
- 3. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное соединение представляет собой (-)-галофеновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.
- 4. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где количества указанного соединения и колхицина эффективны для приема один раз в сутки.
- 5. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая от примерно 100 до примерно 1000 мг указанного соединения.
- 6. Пероральная фармацевтическая композиция по п.5, содержащая от примерно 200 до примерно 800 мг указанного соединения.
- 7. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,1 до примерно 2,0 мг колхицина.
- 8. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,3 до примерно 1,2 мг колхицина.
- 9. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 600 мг (-)-галофената и 0,6 мг колхицина.
- 10. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где композиция предназначена для лечения вспышек подагры, испытываемых субъектом.
- 11. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где композиция предназначена для уменьшения количества, частоты, продолжительности или интенсивности вспышек подагры, испытываемых субъектом.
- 12. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, которая предназначена для лечения гиперурикемии у субъекта с подагрой.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261624186P | 2012-04-13 | 2012-04-13 | |
PCT/US2013/036474 WO2013155478A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-04-12 | Method for treating hyperuricemia in patients with gout using halofenate or halofenic acid and an anti-inflammatory agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201491870A1 EA201491870A1 (ru) | 2015-03-31 |
EA028495B1 true EA028495B1 (ru) | 2017-11-30 |
Family
ID=49325641
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201491870A EA028495B1 (ru) | 2012-04-13 | 2013-04-12 | Пероральная композиция для лечения подагры на основе (-)-галофената и колхицина |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130274331A1 (ru) |
EP (1) | EP2836209A4 (ru) |
JP (1) | JP2015512948A (ru) |
KR (1) | KR20150002799A (ru) |
CN (1) | CN104602686A (ru) |
AU (1) | AU2013245675B2 (ru) |
CA (1) | CA2870014A1 (ru) |
CL (1) | CL2014002728A1 (ru) |
EA (1) | EA028495B1 (ru) |
HK (1) | HK1204913A1 (ru) |
IL (1) | IL235154A0 (ru) |
MX (1) | MX2014012376A (ru) |
PH (1) | PH12014502282A1 (ru) |
SG (1) | SG11201406495UA (ru) |
WO (1) | WO2013155478A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2914255T3 (da) | 2012-11-02 | 2021-10-25 | Murray & Poole Entpr Ltd | Behandling eller forebyggelse af kardiovaskulære hændelser via administration af colchicin |
AU2014255434B2 (en) | 2013-04-16 | 2018-11-08 | Murray And Poole Enterprises Limited | Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030220399A1 (en) * | 1999-06-04 | 2003-11-27 | Metabolex, Inc. | Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, Type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia |
WO2009151695A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-12-17 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds and method for reducing uric acid |
US20100137235A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-06-03 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6262118B1 (en) * | 1999-06-04 | 2001-07-17 | Metabolex, Inc. | Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia |
CN102123595A (zh) * | 2008-03-14 | 2011-07-13 | 因特里赫伯有限责任公司 | 抑制龋齿形成的甘草棒棒糖 |
NZ624726A (en) * | 2011-11-04 | 2016-01-29 | Cymabay Therapeutics Inc | Methods for treating gout flares |
EP2775835A4 (en) * | 2011-11-04 | 2015-07-29 | Metabolex Inc | METHODS FOR TREATING GOUT IN GROUPS OF PATIENTS |
EP2773336A4 (en) * | 2011-11-04 | 2015-06-03 | Metabolex Inc | METHODS OF TREATING HYPERURICEMIA IN DROPPING PATIENTS USING HALOFENATE OR HALOFENIC ACID AND SECOND URATIC REDUCING AGENT |
-
2013
- 2013-04-12 AU AU2013245675A patent/AU2013245675B2/en not_active Ceased
- 2013-04-12 CA CA2870014A patent/CA2870014A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-12 EA EA201491870A patent/EA028495B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-12 SG SG11201406495UA patent/SG11201406495UA/en unknown
- 2013-04-12 EP EP13776027.8A patent/EP2836209A4/en not_active Withdrawn
- 2013-04-12 JP JP2015505961A patent/JP2015512948A/ja active Pending
- 2013-04-12 WO PCT/US2013/036474 patent/WO2013155478A1/en active Application Filing
- 2013-04-12 CN CN201380030570.9A patent/CN104602686A/zh active Pending
- 2013-04-12 US US13/862,262 patent/US20130274331A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-12 MX MX2014012376A patent/MX2014012376A/es unknown
- 2013-04-12 KR KR20147031687A patent/KR20150002799A/ko unknown
-
2014
- 2014-10-10 PH PH12014502282A patent/PH12014502282A1/en unknown
- 2014-10-10 CL CL2014002728A patent/CL2014002728A1/es unknown
- 2014-10-19 IL IL235154A patent/IL235154A0/en unknown
-
2015
- 2015-04-15 HK HK15103663.3A patent/HK1204913A1/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030220399A1 (en) * | 1999-06-04 | 2003-11-27 | Metabolex, Inc. | Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, Type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia |
WO2009151695A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-12-17 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds and method for reducing uric acid |
US20100137235A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-06-03 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2836209A1 (en) | 2015-02-18 |
CN104602686A (zh) | 2015-05-06 |
EA201491870A1 (ru) | 2015-03-31 |
HK1204913A1 (en) | 2015-12-11 |
KR20150002799A (ko) | 2015-01-07 |
IL235154A0 (en) | 2014-12-31 |
JP2015512948A (ja) | 2015-04-30 |
CA2870014A1 (en) | 2013-10-17 |
SG11201406495UA (en) | 2014-11-27 |
EP2836209A4 (en) | 2015-11-25 |
PH12014502282A1 (en) | 2014-12-15 |
WO2013155478A1 (en) | 2013-10-17 |
US20130274331A1 (en) | 2013-10-17 |
AU2013245675A1 (en) | 2014-10-30 |
AU2013245675B2 (en) | 2017-02-09 |
MX2014012376A (es) | 2015-06-05 |
CL2014002728A1 (es) | 2015-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6008974B2 (ja) | 痛風発赤の治療方法 | |
US10137112B2 (en) | Methods for treating hyperuricemia in patients with gout using halofenate or halofenic acid and a second urate-lowering agent | |
AU2011380507B2 (en) | Methods for treating hyperuricemia in patients with gout using halofenate or halofenic acid and a second urate-lowering agent | |
JP6047172B2 (ja) | 患者部分集団における痛風の治療方法 | |
JP6368756B2 (ja) | ハロフェナートまたはハロフェン酸および第2の尿酸低下薬を用いる痛風に罹っている患者の高尿酸血症の治療方法 | |
EA028495B1 (ru) | Пероральная композиция для лечения подагры на основе (-)-галофената и колхицина | |
JP6192142B2 (ja) | 痛風発赤の治療方法 | |
US20130302305A1 (en) | Methods for Treating Gout in Patients Subpopulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |