CN102209532B - 减少小而致密的ldl颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了增加LDL粒径的方法。

Description

减少小而致密的LDL颗粒的方法
相关专利申请的交叉引用
本发明要求2008年10月17日提交的美国临时专利申请第61/106,483号的优先权，其通过引用并入本文。
发明背景
低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平增加和冠心病(CHD)风险之间的因果关系已得到很好地确定(Kanel，W.B.，等人，Ann Intern Med，74：1-12(1971)；4S Trial 1994；Shepherd 1995；WOSCOPS Trial 1998；Sacks 1998；Pedersen 1998)。然而，长久以来了解到许多具有高LDL胆固醇的个体从未经历冠心病(CHD)，而很大一部分患有早发CAD的个体具有正常的LDL胆固醇水平(Kanel，W.B.，Am J Cardiol，76：69C-77C(1995))。
1982年确定的又一致动脉粥样化的风险因子是LDL粒径和密度，它们可用于定义个体患者中具体的LDL亚类(Rrauss，R.M.和Burke，D.J.，J Lipid Res，23：97-104(1982))。在研究此假设的第一项基于种群的病例-对照研究中，小而致密的LDL颗粒(定义LDL模式B)的优势与心肌梗死(MI)风险3倍增加有关(Austin，MA.，等人，JAMA，260：1917-21(1988))。随后，更大的病例-对照研究发现患有早发CAD的患者具有比对照小的LDL粒径(Campos，H.，等人，Arterioscler Thromb，12：187-95(1992))，或具有比对照更小且更致密的LDL颗粒(Coresh，J.，等人，J Lipid Res，34：1687-97(1993))。具有血管造影所证实的CAD的男性比未患有CAD的类似男性具有显著更高的小而致密的LDL浓度，让步比(odds ratio)为4.5(p＜0.01)；与 健康对照相比，以前患有MI的男性的让步比更高(6.9，p＜0.001)(Griffen，BA.，等人，Atherosclerosis，106：241-53(1994))。
最近，利用连锁式病例-对照设计，已在若干大的前瞻性研究中确认来自将LDL B-模式(优势的小而致密的LDL)与CAD和MI风险增加相关联的这些病例-对照研究的发现，其中包括医师健康研究(Physicians Health Study)(Stampfer，M.J.，等人，JAMA，276：882-8(1996))、斯坦福五城市研究(Stanford Five City Project)(Gardner，C.D.，等人，JAMA，276：875-81(1996))和魁北克心血管研究(Quebec Cardiovascular Study)(Lamarche，B.，等人，Circulation，95：69-75(1997))。小而致密的LDL的优势与CAD十分相关，与传统冠心病风险因子无关(Austin，M.A.，等人，JAMA，260：1917-21(1988)；Austin，M.A.，等人，Curr Opin Lipidol，5：395-403(1994)；Stampfer，M.J.，等人，JAMA，276：882-8(1996)；Bjornheden，T.，等人，Atherosclerosis，123：43-56(1996)；Lamarche，B.，等人，Circulation，95：69-75(1997)；Koba，S.，等人，Am Heart J，144：1026-35(2002)；Moon，J-Y，等人，Cardiology，108：282-289(2007))。小而致密的LDL也已显示出是妇女中早发CAD的显著风险因子，与年龄、绝经状态、吸烟、高血压、糖尿病和LDL胆固醇水平无关(Kamigaki，A.S.，等人，Am J Epidemiol，153(10)：939-45(2001))。小的LDL粒径也与由冠状动脉血管造影术评估的产生动脉粥样硬化的风险相关(Swinkels，D.W.，等人，Atherosclerosis，77：59-67(1989)；Tornvall，P.，等人，Atherosclerosis，90：67-80(1991)；Tornvall，P.，等人，Circulation，88：2180-9(1993)；Rajman，I.，等人，Atherosclerosis，125：231-42(1996))。Rajman，I.，等人，Br J Pharmacol，48：125-33(1999))。降低小而致密的LDL和/或增加HDL胆固醇的量的治疗已显示出降低心脏病事件的风险(The Coronary Drug Project Research Group，Clofibrate and niacin in coronary heart disease，JAMA，231：360-81(1975)；Marais，A.D.，Curr Opin Lipidol，11：597-602(2000)；Otvos，J.D.，等人，Atherosclerosis，160：41-8(2002))。
小而致密的LDL颗粒的动脉硬化形成性由若干潜在机制所导致，包括：对氧化易感性的增加；血管透过性增加；对LDL受体的亲合力降低(并且因而被LDL受体清除)；小而致密的颗粒中载脂蛋白B的构象变化；此LDL亚片段与胰岛素抗性/代谢综合症的清楚关联；和此LDL模式与高甘油三酯血症和低HDL胆固醇水平的关联(Austin，M.A.和Edwards，K.L.，Curr Opin Lipid，7(3)：167-71(1996))。此外，小而致密的LDL颗粒片段与脂蛋白(a)[Lp(a)]水平显著相关(Moon，J-Y，等人，Cardiology，108：282-289(2007))，脂蛋白(a)是已知的心血管风险因子(Dahlen，G.H.，等人，Circulation，74：758-65(1986)；Terres，W.，等人，Circulation，91：948-50(1995)；Hahnmann，H.W.，等人，Atherosclerosis，144：221-8(1999)；Uusimaa，P.，等人，Heart Vessels，16：37-41(2002))。Lp(a)也与被氧化的磷脂的水平相关，此水平可在动脉粥样硬化的病理生理学中起作用(Tsimikas，S.，等人，J Am Cell Cardiol，41：360-70(2003))。
当前几乎没有药物能显著增加LDL粒径并降低LDL颗粒密度。最广泛使用的一类降脂药，即“他汀类化合物”倾向于降低LDL粒径并增加密度，这可能是由于对大的低密度LDL颗粒具有较高亲合力的LDL受体的上调(Rajman，I.，等人，Br J Pharmacol，48：125-33(1999))。然而，三类药物显示出减少致动脉粥样化的小而致密的LDL颗粒。烟酸明显降低小而致密的LDL，主要是由于降低甘油三酯水平，而具有正常甘油三酯水平的个体中LDL粒径仅适度降低(Griffen，B.A.，等人，Eur J Clin Invest，22：383-90(1992)；Superko，H.R.和Krauss，R.M.，Atherosclerosis，95：69-76(1992))。类似地，贝特类化合物降低患有混合型高脂血症的患者中的小而致密的LDL颗粒的水平(Tsai，M.Y.，等人，Atherosclerosis，95：35-42(1992)；Bruckert，E.，等人，Atherosclerosis，100：91-102(1993)；Yuan，J.，等人，Atherosclerosis，110：1-11(1994))，但不降低患有高胆固醇血症但具有正常甘油三酯水平的患者中的小而致密的LDL颗粒的水平(Yuan，J.，等人，Atherosclerosis，110：1-11(1994))。最后，噻唑烷二酮类化合物 (TZDs)一贯地导致LDL粒径的增加和LDL颗粒密度的降低，这显示出与胰岛素敏感性的提高相关，但与高甘油三酯血症的降低无关(Tack，C.J.J，，等人，Diabetes Care，21：796-9(1998)；Freed，M.I.，等人，Am J Cardiol，90：947-52(2002)；Winkler，K.，等人，Diabetes Care，26：2588-94(2003)；Shadid，S.，等人，Atherosclerosis，188：370-6(2006))。
发明概述
本发明提供了降低具有LDL粒径模式I或B的人中的小而致密的LDL颗粒量的方法。在一些实施方式中，所述方法包括对所述人施用治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述LDL粒径模式在施用后从模式I转变为模式A；或从模式B转变为模式I或A。
在一些实施方式中，与施用步骤前相比，在施用步骤后人具有较低的LDL-III颗粒水平。在一些实施方式中，与施用步骤前相比，在施用步骤后人具有较低的LDL-IV颗粒水平。
在一些实施方式中，该化合物为
或其盐、前药或异构体。
在一些实施方式中，该化合物为
或其盐或前药。
在一些实施方式中，在施用步骤10天后(例如在20天后，例如在10-100天、10-1000天之间)，该人具有LDL粒径模式A。在一些实施方式中，在施用步骤10天后(例如在20天后，例如在10-100天、10-1000天之间)，该人具有LDL粒径模式I。在一些实施方式中，所述方法进一步包括测定施用步骤前人的LDL粒径。在一些实施方式中，所述方法进一步包括测定施用步骤后人的LDL粒径。
在一些实施方式中，在施用步骤前，该人具有LDL粒径模式B。在一些实施方式中，在施用步骤前，该人具有LDL粒径模式I。
在一些实施方式中，该人患有糖尿病。在一些实施方式中，该人是胰岛素抗性的。在一些实施方式中，该人未患有糖尿病。在一些实施方式中，该人患有动脉粥样硬化。在一些实施方式中，该人患有代谢综合征。在一些实施方式中，该人患有血脂异常。在一些实施方式中，该人未患有动脉粥样硬化。在一些实施方式中，该人未患有糖尿病。在一些实施方式中，该人不是胰岛素抗性的。在一些实施方式中，该人未患有代谢综合征。在一些实施方式中，该人未患有血脂异常。
在一些实施方式中，在施用步骤10天后(例如在20天后，例如在10-100天、10-1000天之间)，载脂蛋白B-100的血液水平降低至少5或至少10％或至少15％或至少20％。在一些实施方式中，在施用步骤10天后(例如，在20天后，例如在10-100天、10-1000天之间)，胆固醇吸收降至最低或降低至少10％或至少15％或至少20％。在一些实施方式中，在施用步骤10天后(例如在20天后，例如在 10-100天、10-1000天之间)，胆固醇合成降低至少5％或至少10％或至少15％或至少20％。
在一些实施方式中，在施用步骤10天后(例如在20天后，例如在10-100天、10-1000天之间)，LDL胆固醇的血液水平降低至少15％。在一些实施方式中，在施用步骤10天后(例如在20天后，例如在10-100天、10-1000天之间)，甘油三酯的血液水平降低至少20％。在一些实施方式中，在施用步骤10天后(例如在20天后，例如在10-100天、10-1000天之间)，HDL胆固醇的血液水平增加至少5％。
本发明还提供了降低具有LDL粒径模式I或B的人中甘油三酯和LDL血液水平的方法。在一些实施方式中，所述方法包括对所述人施用治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述LDL粒径模式在施用后从模式I转变为模式A；或从模式B转变为模式I或A。
在一些实施方式中，该化合物为
或其盐、前药或异构体。
在一些实施方式中，该化合物为
或其盐或前药。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括向该人施用他汀类化合物。在一些实施方式中，所述他汀类化合物为阿托伐他汀。
本发明还提供了鉴定使用式I化合物或其盐、前药或异构体治疗的候选个体的方法。在一些实施方式中，所述方法包括测量个体的LDL峰颗粒直径；且如果该个体具有模式I或B的LDL粒径模式，那么向该个体施用化合物。
在一些实施方式中，该个体具有模式I的LDL粒径模式，且在测量步骤后，向该个体施用所述化合物。在一些实施方式中，该个体具有模式B的LDL粒径模式，且在测量步骤后，向该个体施用所述化合物。
本发明还提供了在具有LDL粒径模式I或B的人中使用的治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述量足以将人的LDL粒径模式从模式I变为模式A；或从模式B变为模式I或A。
在一些实施方式中，该化合物为
或其盐、前药或异构体。
在一些实施方式中，该化合物为
或其盐或前药。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，该人具有LDL粒径模式A。在一些实施方式中，在施用步骤前，该人具有LDL粒径模式B。在一些实施方式中，在施用步骤前，该人具有LDL粒径模式I。
在一些实施方式中，所述化合物用在患有糖尿病的人中。在一些实施方式中，所述化合物用在胰岛素抗性的人中。在一些实施方式中，所述化合物用在患有动脉粥样硬化的人中。在一些实施方式中，所述化合物用在患有代谢综合征的人中。在一些实施方式中，所述化合物用在患有血脂异常的人中。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，载脂蛋白B-100的血液水平降低至少10％。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，胆固醇的吸收降低至少5％。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少5％。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，胆固醇的吸收降低至少10％。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少10％。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，胆固醇的吸收降低至少20％。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少20％。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，LDL胆固醇的血液水平降低至少15％。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，甘油三酯的血液水平降低至少20％。
在一些实施方式中，所述量足以使得在施用步骤10天后，HDL胆固醇的血液水平增加至少5％。
本发明还提供了一种方法，包括：
a)测试人的LDL粒径；和
b)如果人具有LDL粒径模式I或B，那么向该人提供治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述量足以将人的LDL粒径模式从模式I转变为模式A；或从模式B转变为模式I或A。本文所用的“提供”不仅指施用，而且还包括配制用于人的药物和/或给予该人可随后服用的化合物(如以丸剂形式)。
在一些实施方式中，该化合物为
或其盐、前药或异构体。
在一些实施方式中，该化合物为
或其盐或前药。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括在提供步骤后和在该人已将所述化合物引入人体后，测定该人的LDL粒径。
在一些实施方式中，在提供步骤前，该人具有LDL粒径模式B。在一些实施方式中，在提供步骤前，该人具有LDL粒径模式I。
在一些实施方式中，该人患有糖尿病。在一些实施方式中，该人是胰岛素抗性的。在一些实施方式中，该人未患有糖尿病。在一些实施方式中，该人患有动脉粥样硬化。在一些实施方式中，该人患有代谢综合征。在一些实施方式中，该人患有血脂异常。
附图说明
图1图示了式II的化合物对LDL-胆固醇和载脂蛋白B-100的影响。
图2图示了在治疗21天后，化合物II对LDL模式的影响。
图3图示了作为化合物II剂量的函数的LDL颗粒分布(由AIM测定)的变化。
图4图示了在治疗21天后，化合物II对峰LDL直径的影响。
图5图示了在21天后，化合物II对LDL颗粒亚类的影响。
图6总结了在实施例所述的肥胖患者中化合物II对各种血液组分的影响。
图7说明了在各种治疗方案后，具有LDL模式A的患者的百分数。
图8说明了在各种治疗方案后，具有LDL模式B或I的患者的百分数。
图9图示了在施用化合物II后，个体血液中羊毛甾醇、链甾醇和7-烯胆甾烷醇(全部是胆固醇的中间产物)的量。
图10图示了在施用化合物II后，化合物II对小鼠中胆固醇吸收的影响。
图11图示了在施用化合物II后，人中植物甾醇类的吸收。定义
“LDL颗粒直径”或“LDL粒径”是指血液中LDL颗粒的直径。参见如Krauss，RM，，等人，J.Lipid.Res.23：97-104(1982)；Shen，MMS，，等人，J.Lipid.Res.22：235-244(1981)。已知各种用于测量LDL粒径的方法，包括但不限于梯度凝胶电泳(GGE)和气载离子迁移率(Airborne Ion Mobility，AIM)。颗粒可基于它们的直径分类。例如，LDL颗粒可分为四类(I-IV)，其中I为最大颗粒，IV为最小颗粒。使用AIM测量方法，LDL-I对应直径21.99-23.80nm的颗粒，LDL-II对应直径21.10-21.99nm的颗粒，LDL-III对应直径20.17-21.10nm的颗粒，且LDL-IV对应直径18.00-20.17nm的颗粒。参见如Berneis和Krauss，J.Lipid Res.43：1363-1379(2002)。
在许多个体中，一种大小的LDL颗粒比其它大小的LDL颗粒占优势(即以最高量存在)。不同个体之间的优势LDL粒径不同。较小颗粒被认为是一些疾病(包括但不限于冠心病)的风险因子(参见如 Berneis和Krauss，J.Lipid Res.43：1363-1379(2002))。具有较小优势LDL颗粒(由GGE测定小于25.75nm)的个体具有“模式B”，这与较差的诊断有关。具有大优势LDL颗粒(由GGE测定大于26.34nm)的个体具有模式“A”。具有模式A和模式B之间的优势LDL粒径(即由GGE测定的优势LDL粒径为25.75-26.34nm)的个体被称为具有“模式I”。
术语“治疗有效量”是指将引发研究者、兽医、医生或其它临床医生所探寻的组织、系统、动物或人的生物或医学应答的对象化合物的量。治疗有效量包括当向哺乳动物施用以治疗疾病时，足以实现此疾病治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重程度和哺乳动物的年龄、体重等变化。
术语“胰岛素抗性(insulin resistance)”通常可定义为一种葡萄糖代谢病症。更具体来说，胰岛素抗性可定义为胰岛素发挥其生物作用的能力在宽广的浓度范围中减弱，产生小于预期的生物效应(参见如Reaven，G.M.，J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.(1998)9：387-406和Flier，J.Ann Rev.Med.(1983)34：145-60)。胰岛素抗性的人具有被减弱的适当代谢葡萄糖的能力。胰岛素抗性的表现包括肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮存的不充分胰岛素活化和脂肪组织中脂解作用和肝中葡萄糖产生和分泌的不充分胰岛素抑制。胰岛素抗性可引起或造成多囊性卵巢综合征、葡萄糖耐量受损(IGT)、妊娠期糖尿病、高血压、肥胖症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化和多种其它病症。最后，胰岛素抗性个体可进展达到糖尿病状态的程度。胰岛素抵抗力与葡萄糖耐受量不良、血浆中甘油三酯增加、高密度脂蛋白胆固醇浓度下降、高血压、高尿酸血症、更小且更致密的低密度脂蛋白颗粒和较高循环水平的纤溶酶原激活物抑制剂-1的关系被称为“X综合征”(参见如Reaven，G.M.，Physiol.Rev.(1995)75：473-486)，也被称为“代谢综合征”。
“胰岛素敏感性”是指细胞或组织应答胰岛素的能力。与健康的瘦型个体相比，具有胰岛素抗性的个体具有降低的胰岛素敏感性。应答包括如细胞或组织应答胰岛素刺激的葡萄糖吸收。敏感性可在生物体、组织或细胞水平上确定。例如，在葡萄糖耐受性测试后，血液或尿液葡萄糖水平是胰岛素敏感性的指标。测量胰岛素敏感性的其它方法包括如测量葡萄糖吸收(参见如Garcia de Herreros，A.和Birnbaum，M.J.J.Biol.Chem.264，19994-19999(1989)；Klip，A.，Li，G.，和Logan，W.J.Am.J.Physiol.247，E291-296(1984))，测量进入组织如骨骼肌的的葡萄糖输注率(GINF)(参见如Ludvik，等人，J.Clin.Invest.100：2354(1997)；Frias，等人，Diabetes Care 23：64，(2000))，和测量应答胰岛素的GLUT4移位的敏感性。
术语“糖尿病”意指通常以葡萄糖产生和利用中的代谢缺陷为特征的疾病或病状，所述代谢缺陷导致不能在体内维持适当的血糖含量。这些缺陷的结果是血糖升高，称为“高血糖症”。糖尿病的两种主要形式是I型糖尿病和II型糖尿病。如上所述，I型糖尿病通常是胰岛素(调控葡萄糖利用的激素)完全缺乏的结果。II型糖尿病通常在出现正常或甚至升高的胰岛素含量时发生且可因组织不能适当应答胰岛素而产生。大多数II型糖尿病患者具有胰岛素抗性且胰岛素相对缺乏，因为胰岛素分泌不能补偿周边组织应答胰岛素的抗性。另外，许多但不是所有II型糖尿病患者肥胖。其它类型的葡萄糖体内平衡的病症包括葡萄糖耐量受损，其是一种介于正常葡萄糖体内平衡与糖尿病之间代谢期中间状态；和妊娠期糖尿病，其是一种无I型或II型糖尿病先前病史的女性在怀孕期的葡萄糖耐受不良。
根据世界卫生组织，术语“肥胖”和“肥胖症”是指男性的体重指数(BMI)大于27.8kg/m2，女性体重指数大于27.3kg/m2(BMI＝体重(kg)/身高(m2))。肥胖症与各种医学病症，如糖尿病和高脂血症有关。也已知肥胖症是患II型糖尿病的危险因素(参见如Barrett-Conner，E.，Epidemol.Rev.(1989)11：172-181；和Knowler，，等人，Am.J.Clin.Nutr.(1991)53：1543-1551)。
除非另有说明，即如本文所用和不论是否单独使用或作为取代基部分使用，“烷基”和“烷氧基”包括具有1至8个碳原子的直链和支链，如C1-6、C1-4、C3-8、C2-5或任何其它范围，且除非另有说明，包括取代和未取代的部分。例如，C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基由前述直链或支链烷基形成。“烷基”和“烷氧基”包括未取代或取代的部分，取代的部分具有一个或多个取代基，如1至5个、1至3个或2和4个。取代基可相同(二羟基、二甲基)、相似(氯代、氟代)或不同(氯苄基或氨基甲基取代的)。取代的烷基的实例包括卤代烷基(如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘环戊基)、羟烷基(如羟甲基、羟乙基、2-羟丙基)、氨基烷基(如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、苯氧基烷基、杂芳氧基烷基(如2-吡啶氧基烷基)、杂环氧基-烷基(如2-四氢吡喃氧基-烷基)、硫代烷基烷基(如MeS-烷基)、硫代苯基烷基(如phS-烷基)、羧基烷基等。除具有两个相同烷基的二烷基氨基如二甲基氨基或二乙基氨基外，二(C1-3烷基)氨基还包括独立选择的烷基，以形成如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基。
术语“烯基”包括具有至少一个碳碳双键(sp2)的上述的任选取代的直链和支链烃基团。烯基包括乙烯基(或乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有双键和三键混合物的烃基团如2-戊烯-4-炔基在本文被分为炔基。烯基包括环烯基。顺式和反式或(E)和(Z)型包括在本发明中。“烯基”可被包括但不限于氰基烯基和硫代烯基的一个或多个取代基所取代。
术语“炔基”包括具有至少一个碳碳三键(sp)的上述的任选取代的直链和支链烃基团。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具 有双键和三键混合物的烃基团如2-戊烯-4-炔基在本文被分为炔基。炔基不包括环炔基。
本文所用的术语“Ac”无论单独使用或作为取代基的一部分使用，均指乙酰基(CH.3CO--)。
术语“卤素”或“卤代”将包括碘代、溴代、氯代和氟代。
本文所用术语“芳基”或“Ar”是指未取代或取代的芳烃环系统，如苯基和萘基。当Ar或芳基被取代时，其可具有1至3个取代基，所述取代基可独立地选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟化C1-C8烷基(如三氟甲基)、氟化C1-C8烷氧基(如三氟甲氧基)、卤素、氰基、C1-C8烷基羰基，如乙酰基、羧基、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即--NH--C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即--N-[C1-C4烷基]2，其中烷基可相同或不同)、或未取代的、单、二或三取代的苯基，其中苯基上的取代基独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟化C1-C8烷基、氟化C1-C8烷氧基、卤素、氰基、乙酰基、羧基、羟基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基，或具有选自N、O和S中1-3个杂原子的五元或六元杂芳基。
本文所用术语“杂芳基”代表稳定的、未取代的或取代的五元或六元单环或双环芳烃系统，所述芳烃系统由碳原子和选自N、O和S中1-3个杂原子组成。杂芳基可连接在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上。杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、噻二唑基、噻唑基、苯硫基或三唑基。当杂芳基被取代时，杂芳基可具有1至3个取代基，包括但不限于C1-C8烷基、卤素和芳基。
术语“杂环基”包括环中具有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的任选取代的非芳族环。杂环基可为饱和的、部分饱和的、非芳族或稠合的。杂环基的实例包括环己亚胺基、咪唑烷基(imdazolidinyl)、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基和噻吩基。
除非另有说明，杂芳基和杂环基可具有通过碳原子将它们与其它分子连接的化合键，如3-呋喃基或2-咪唑基，或通过杂原子将它们与其它分子连接的化合键，如N-哌啶基或1-吡唑基。优选地，单环杂环基具有5至7个环原子，或5至6个环原子；环中可具有1至5个杂原子或杂原子部分，且优选1至3个，或1至2个杂原子或杂原子部分。
杂环基和杂芳基也包括稠合的环，如双环，如任选与任选取代的碳环或杂环五元或六元芳族环稠合的那些。例如，“杂芳基”包括与任选取代的五元或六元碳环或杂环芳族环稠合的含1、2或3个氮原子的任选取代的六元杂芳族环。与所述五元或六元芳族环稠合的所述杂环五元或六元芳族环可包括1、2或3个氮原子(其是六元环)，或1、2或3个选自氧、氮和硫中的杂原子(其是五元环)。
任何取代基或变量在分子中特定位点处的定义独立于其在分子中其它位点处的定义。应理解，本领域普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学上稳定的且可通过本领域已知技术以及本文所述的那些方法容易合成的化合物。
当化学部分在如乙氧基甲基或苯基乙基中结合时，此术语以从剩余分子的外围到连接点的方向描述。例如，乙氧基甲基为CH3CH2OCH2--，且苯基乙基为通过--CH2CH2--与剩余分子连接的苯基(且不是与作为苯基上取代基的具有CH3CH2基团的分子连接的苯基)。当使用括号时，它们是指外围取代。
发明详述
I.介绍
本发明部分上基于这样的惊人发现，即本发明的PPAR δ激动剂有效降低人血液中的小而致密的LDL颗粒的量。特别地，用此化合物治疗的几乎全部患者显示出显著改进的LDL颗粒分布。确实，在初始研究中，在以100mg或200mg剂量治疗后，用此化合物治疗的每一名患者具有LDL亚类模式A(即大于 的峰LDL颗粒直径)，然而，在治疗前，患者分别具有模式A、I(在263.4和 之间)和B(小于 )的混合。此外，LDL-胆固醇和载脂蛋白B-100水平在此化合物治疗的患者中均降低，而HDL水平增加。鉴于此数据，本发明的化合物在具有小的优势LDL颗粒(例如模式B或I)的个体中特别有益。
II.本发明的化合物
如本文所述，本发明提供了降低人中大量小而致密的LDL颗粒的方法，以及使用PPAR δ激动剂来降低载脂蛋白B-100、LDL-胆固醇和甘油三酯水平、增加LDL-胆固醇和抑制胆固醇合成和吸收的方法。各种PPAR δ激动剂是已知的，包括但不限于下述那些。
已知为选择性PPAR δ的化合物是本领域已知的，包括如WO01/00603中所述的称作GW501516的化合物，和如欧洲专利申请28063和WO 97/28149中所述的称作L-165,041的化合物。
除L-165016和GW501516外，大量化合物已在如WO2002100351、WO0200250048、WO0179197、WO0246154、WO0214291和日本专利申请2001-354671中作为具有对PPAR δ亚型相对高活性的激动剂报道。此外，Brown P J等报道了如GW2433等化合物(Brown PJ，，等人，Chem.Biol.909-918(1997))。
应理解，其它PPARδ激动剂可在筛选方法中确定，此方法包括但不限于美国专利公布第20070037882号和其中引用的文献中所述的方法。
在一些实施方式中，本发明以PPARδ激动剂为特征，所述PPARδ激动剂为下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X选自共价键、S或O；
Y为S或O；
---W---代表选自＝＝CH-、-CH＝＝、-CH2-、-CH2-CH2、＝＝CH-CH2、-CH2CH＝＝、＝＝CH-CH＝＝和-CH＝＝CH-的基团；
Z选自O、CH和CH2，只要Y为O时Z为O；
R1和R2独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和NRaRb，其中Ra和Rb独立地为H或C1-3烷基；
R3和R4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H或C1-3烷基，条件是R3和R4不都为H；
R3和R4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H或C1-3烷基，条件是R3和R4不都为H；
R5选自卤素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基、C1-5烷氧基、C2-5杂环氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯氧基、C2-9炔基、C2-9炔氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基、 C3-7环烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基，或C3-7环烷氧基-C1-7烷氧基；
当---W---代表选自-CH＝＝、-CH2、-CH2-CH2、-CH2-CH＝＝和-CH＝＝CH-的基团时，R6为H，或当---W---代表选自＝＝CH-、＝＝CH-CH2和＝＝CH-CH＝＝的基团时，R6不存在；且n为1或2。
式I范围内示例性化合物的大量实例以及制备此化合物的合成途径描述在美国专利第7,301,050号中，其通过引用并入。例如，本发明涵盖美国专利第7,301,050号表1中公开的各个化合物。
在一些实施方式中，本发明方法中所用的化合物是式II所示的化合物：
或其盐、前药或异构体。在一些实施方式中，该化合物为
或其盐、前药或异构体。
根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，因此它们可作为对映异构体存在。当化合物具有两个或多个手性中心时，它们也可作为非对映异构体存在。应理解，全部此类异构体和其混合物包含在本发明的范围内。此外，化合物的一些晶体形式也可以多晶型物存在，且也同样包含在本发明的范围内。此外，一些化合物可与水(即水合物) 或普通有机溶剂形成溶剂合物，且这类溶剂合物也旨在包含在本发明的范围内。
本发明提供了公开的化合物和所公开的化合物的密切相关的、药学上可接受的形式，如其盐、酯、酰胺、水合物或溶剂化物形式；掩蔽或保护的形式；和外消旋混合物或对映异构或光学纯的形式。
药学上可接受的盐、酯和酰胺包括羧酸盐(如，C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环)氨基酸加成盐、酯和酰胺，它们在合理的益处/风险比范围内，具有药理学效力，且适用于接触患者的组织而无过度的毒性、刺激性或变态反应。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactiobionate)和十二烷基磺酸盐。这些可包括碱金属和碱土金属阳离子，如钠、钾、钙和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，如四甲基铵、甲胺、三甲胺和乙胺。参见，如S.M.Berge，等人，″Pharmaceutical Salts″J.Pharm.Sci.，1977，66：119，其通过引用并入本文。本发明的代表性的药学上可接受的酰胺包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些。仲胺包括包含至少一个氮原子或任选地1和2个其它杂原子的五元或六元杂环或杂芳环部分。优选的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本发明的代表性的药学上可接受的酯包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6)烷基酯。在一些实施方式中，酯是甲酯。
本发明还包括具有一个或多个被保护基掩蔽的官能团(如氨基或羧基)的公开的化合物。这些被掩蔽或被保护的化合物中的一些是药学上可接受的；其它将用作中间产物。合成中间产物和方法(如美国专利第7,301,050号中所公开的)和其较小的修饰也包括在本发明范围内。
羟基保护基
用于羟基保护基包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的苄基醚和甲硅烷基醚。
取代的甲基醚
取代的甲基醚的实例包括甲氧基甲基、甲基硫代甲基、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲烷苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚
取代的乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。
取代的苄基醚
取代的苄基醚的实例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、 三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(/咪唑-1-基甲基)双(4′，4″二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基，和苯并异噻唑基S，S-二氧化。
甲硅烷基醚
甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基，和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯
除了醚外、羟基可作为酯被保护。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、对-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、特戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯)。
碳酸酯
碳酸酯的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基苯基；苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。
辅助裂解剂
辅助裂解剂的实例包括2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯和2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯。
其它酯
其它酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基偶磷二酰胺烷基酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基，和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、和甲苯磺酸酯。
氨基保护基
保护氨基的基团包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的--NH保护基。
氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、取代的氨基甲酸乙酯、辅助裂解氨基甲酸酯、光解裂解氨基甲酸酯、脲类衍生物和其它氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯
氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯的实例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨 基甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲酯，和氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯。
取代的氨基甲酸乙酯
取代的氨基甲酸乙酯的实例包括氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸2-苯基乙酯、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-二苯基)乙酯、氨基甲酸1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙酯、氨基甲酸2-(2’-和41-吡啶基)乙基、氨基甲酸2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基、氨基甲酸叔丁基、氨基甲酸1-金刚烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯、氨基甲酸肉桂基酯、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸对甲氧基苄酯、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄酯、氨基甲酸2，4-二氯苄酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯和氨基甲酸二苯基甲酯。
辅助裂解剂
辅助裂解剂的实例包括2-甲基硫代乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二硫杂环己烷)]甲基、4-甲基苯硫基、2，4-二甲基苯硫基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间氯对酰氧基苄基、对(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基，和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解裂解剂
光解裂解剂的实例包括间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，和苯基(邻硝基苯基)甲基。
脲类衍生物
脲类衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基，和N′-苯基氨基硫代羰基。
其它氨基甲酸酯
其它氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸特戊酯、氨基甲酸S-苄基硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苄酯、氨基甲酸二异丙基甲酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯酯、氨基甲酸邻-(N，N-二甲基甲酰氨基)苄酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸p-(p′-甲氧基苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对-(苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸2，4，6-三-叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄酯，和氨基甲酸2，4，6-三甲基苄酯。
酰胺的实例包括：
酰胺
N-甲酰胺、N-乙酰胺、N-氯乙酰胺、N-三氯乙酰胺、N-三氟乙酰胺、N-苯基乙酰胺、N-3-苯基丙酰胺、N-甲基吡啶酰胺、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰胺衍生物、N-苯甲酰胺、N-对苯基苯甲酰胺。
辅助裂解剂 
N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N邻硝基肉桂酰基、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻-(苯酰氧基甲基)苯甲酰基，和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
环状酰亚胺衍生物
N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-″二甲基-″1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮，和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特别的--NH保护基
特别的NH保护基的实例包括：
N-烷基胺和N-芳基胺
N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲胺、N-9-苯基芴基胺、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲胺、N-二茂铁基甲胺，和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。
亚胺衍生物
N-1，1-二甲基硫代亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基，和N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)。
对羧基的保护 
酯
酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。
取代的甲酯
取代的甲酯的实例包括9-芴基甲酯、甲氧基甲酯、甲硫基甲酯、四氢吡喃基酯、四氢呋喃基酯、甲氧基乙氧基甲酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲酯、苄氧基甲酯、苯甲酰甲酯、对溴苯甲酰甲酯、α-甲基苯甲酰甲酯、对甲氧基苯甲酰甲酯、甲酰胺基甲酯，和N-苯二甲酰亚氨基甲酯。
2-取代的乙酯
2-取代的乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙酯、2-卤代乙酯、ω-氯烷基酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、2-甲硫基乙酯、1，3-二噻烷基-2-甲酯、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙酯、2-(对甲苯磺酰基)乙酯、2-(2′-吡啶基)乙酯、2-(二苯膦基)乙酯、1-甲基-1-苯基乙酯、叔丁酯、环戊酯、环己酯、烯丙酯、3-丁烯-1-酯、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-酯、肉桂酯、α-甲基肉桂基酯、苯酯、对-(甲基巯基)苯酯，和苄酯。
取代的苄基酯
取代的苄基酯的实例包括三苯基甲基酯、二苯基甲基酯、双(邻硝基苯基)甲基酯、9-蒽基甲基酯、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基酯、5-二苯并环庚基酯、1-芘基甲基酯、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基酯、2，4，6三甲基苄基酯、对溴苄基酯、邻硝基苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯、2，6-二甲氧基苄基酯、4-(甲基亚磺酰基)苄基酯、4-磺基苄基酯、胡椒基酯、4-吡啶甲基酯，和对-P-苄基酯。
甲硅烷基酯 
甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基酯、三乙基甲硅烷基酯、叔丁基二甲基甲硅烷基酯、异丙基二甲基甲硅烷基酯、苯基二甲基甲硅烷基酯和二叔丁基甲基甲硅烷基酯。
活化酯
活化酯的实例包括硫醇。
其它衍生物
其它衍生物的实例包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环、原酸酯、苯基和五氨基钴(III)复合物。
甲锡烷基酯
甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基酯和三正丁基甲锡烷基酯。
用于合成式I的化合物的方法之前已描述在美国专利第7,301,050号中。
III.患者群体
如本文提供的数据所表明，某些类个体通过接受PPAR δ激动剂(如式I所示和本文公开的那些)而获得特别显著的益处。获得特别显著益处的那些人包括具有小的优势LDL颗粒(如模式B或I)的那些个体，具有高载脂蛋白B-100血液水平和/或具有高甘油三酯和/或胆固醇的那些个体。如本文数据所示，令人惊奇地发现本发明的化合物可通过显著降低小LDL颗粒的量，降低载脂蛋白B-100、LDL胆固醇和甘油三酯的血液水平，增加HDL胆固醇的血液水平以及通过阻断胆固醇的合成和吸收，来有效解决上述各个风险因子。
因此，在一些实施方式中，将本发明的化合物施用至具有模式B或模式I的优势LDL粒径的个体。在一些实施方式中，将本发明的化合物(如式II的化合物)施用至具有小于26.34nm(通过GGE测定)的优势LDL粒径的个体，且任选地将个体中的优势LDL粒径变为大于26.34nm(GGE测定)的尺寸。在一些实施方式中，本发明的化合物(如式II的化合物)施用至具有小于25.75nm(通过GGE测定)的优势LDL粒径的个体，且任选地将个体中的优势LDL粒径变为大于25.75nm，且任选地大于26.34nm(通过GGE测定)。
在一些实施方式中，将本发明的化合物(如式II的化合物)施用至具有小于212.0nm(通过AIM测定)的优势LDL粒径的个体，且任选地将个体中的优势LDL粒径变为大于212.0nm(通过AIM测定)的尺寸。在一些实施方式中，本发明的化合物(如式II的化合物)施用至具有小于208.8nm(通过AIM测定)的优势LDL粒径的个体，且任选地将个体中的优势LDL粒径变为大于208.8nm的尺寸，且任选地大于212.0nm(通过AIM测定)。
在一些实施方式中，将本发明的化合物(如式II的化合物)施用至具有优势LDL-III粒径(通过AIM测定)的个体。在一些实施方式中，本发明的化合物(如式II的化合物)施用至具有优势LDL-IV粒径(通过AIM测定)的个体。
在一些实施方式中，将本发明的化合物施用至具有至少130mg/dl，如至少150mg/dl或175mg/dl的载脂蛋白B-100水平(如血液水平)，还任选地具有LDL粒径模式B或I的个体。在一些实施方式中，将本发明的化合物施用至具有至少130mg/dl的载脂蛋白B-100水平的个体，施用量和频率足以在一段时间内(如10、20、40、70、100或更多天)将载脂蛋白B-100水平例如从大于130mg/dl降低至小于130mg/dl，和/或将保持所需的载脂蛋白B-100水平保持在例如小于130mg/dl、小于120mg/dl、小于100mg/dl等。
在一些实施方式中，将本发明的化合物施用至具有至少130mg/dl(如至少150mg/dl)的非HDL胆固醇水平(如血液水平)，任选还具有LDL粒径模式B或I的个体。在一些实施方式中，本发明的化合物施用至具有至少130mg/dl的非HDL胆固醇水平的个体，施用量和频率足以在一段时间内(如10、20、40、70、100或更多天)将非HDL胆固醇水平从如大于130mg/dl降低至小于130mg/dl，和/或将所需的非HDL胆固醇水平保持在如小于130mg/dl。
在一些实施方式中，将本发明的化合物施用至具有至少130mg/dl(如至少150mg/dl)的LDL胆固醇水平(如空腹血液胆固醇水平)，任选还具有LDL粒径模式B或I的个体。在一些实施方式中，将本发明的化合物施用至具有至少130mg/dl的胆固醇水平的个体，施用量和频率足以在一段时间内(如10、20、40、70、100或更多天)将胆固醇水平从如大于130mg/dl降低至小于110mg/dl，和/或将所需的胆固醇水平保持在如小于110mg/dl。
在一些实施方式中，将本发明的化合物施用至患有代谢综合征，任选还具有LDL粒径模式B或I的个体。代谢综合征的特征为一个人中有一组代谢风险因子。它们包括：(a)腹部肥胖(腹部和周围有过量的脂肪组织)；(b)致动脉粥样硬化的血脂异常(血脂紊乱-高甘油三酯、低HDL胆固醇和高LDL胆固醇-在动脉壁内形成斑块沉积)；(c)血压升高；(d)胰岛素抗性或葡萄糖耐受不良(身体不能正常使用胰岛素或血糖)；(e)血栓前状态(如血液中高纤维蛋白原或血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制因子-1)；和(f)促炎症状态(如，血液中C反应蛋白升高)。
在一些实施方式中，将本发明的化合物施用至患有糖尿病的或胰岛素抗性的，任选还具有LDL粒径模式B或I的，和/或非HDL胆固醇水平大于或等于130mg/dL的个体。
在一些实施方式中，将本发明的化合物施用至患有动脉粥样硬化的，任选还具有LDL粒径模式B或I的个体。在一些实施方式中，本发明的化合物施用至未患有动脉粥样硬化的，但任选具有LDL粒径模式B或I的个体。
在一些实施方式中，在治疗前、治疗期间和/或施用本发明的化合物后，测试个体(如一个人)的LDL粒径、载脂蛋白B-100水平、LDL胆固醇水平、甘油三酯水平、胰岛素抗性和/或葡萄糖耐受性。这些测试可用于如初始鉴定将从化合物获得最大利益的个体，以及用于监测治疗效力，和任选地用于确定可通过修改的或替代的治疗来改进治疗。因此，在一些实施方式中，在确定LDL粒径、载脂蛋白B-100水平、胆固醇水平、甘油三酯水平、胰岛素抗性和/或葡萄糖耐受性后，改变个体的治疗。
载脂蛋白B-100、LDL胆固醇、甘油三酯水平、LDL粒径或其它血液因子的血液水平通常从禁食个体的血液样品中测定。
测定LDL粒径的两种示例性方法包括梯度凝胶电泳(GGE)和气载离子迁移率(AIM)。尽管认为两种方法产生基本上相同的结果，但两种方法在一定程度上有差别，除非另有说明，应使用AIM测定LDL粒径。GGE描述在Krauss和Burke，J Lipid Res.23：97-104(1982)和La Belle，等人，J.Lipid Res.38690-700(1997)中描述了GGE。在Caulfield，等人，Clin.Chem.54：1307-1316(2008)中描述了AIM。
IV.制剂和施用
根据本发明，如本文所述，可使用治疗有效量的PPAR δ激动剂(如式I的化合物)来例如降低小LDL颗粒的量，降低载脂蛋白B-100的血液水平，降低LDL胆固醇的血液水平，降低甘油三酯水平，增加HDL胆固醇水平，和/或降低胆固醇合成和/或吸收。
本发明的组合物可包括式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其可水解前体。在一些实施方式中，该化合物以治疗有效量与合适的载体或赋形剂混合。
本发明方法中所使用的式(I)化合物可并入多种用于治疗施用的制剂中。更具体来说，包括式(I)化合物的PPAR δ激动剂可通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成医药组合物，并且可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、糖衣丸剂、凝胶剂、浆液剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射液、吸入剂和气雾剂。因而，该化合物的施用可以多种方式实现，包括口服、经颊、直肠、胃肠外、腹膜内、真皮内、经皮、气管内施用。此外，该化合物可以以储库式制剂或持续释放制剂形式施用。另外，该化合物可以以脂质体形式施用。
式(I)化合物可与常见赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压缩成片剂，或配制成方便口服施用的酏剂或溶液，或通过肌内或静脉内途径施用。化合物可经皮施用，且可配制成持续释放剂型等。式(I)化合物可单独施用，彼此组合施用，或其可与其它已知化合物组合使用。
用于本发明的合适制剂可见于雷明顿医药科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Company(1985)Philadelphia，Pa.，第17版)，其以引用的方式并入本文。此外，关于药物传递方法的简述，参见Langer，Science(1990)249：1527-1533，其以引用的方式并入本文。本文中所述的药学组合物可以本领域技术人员已知的方式制备，即通过常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、细磨、乳化、包囊、包埋或冻干方法。下列方法和赋形剂仅仅是示例性的且无论如何不具有限制性。
对于注射施用，可通过将化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂中将其配制成制剂，所述溶剂诸如植物油或其它类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇酯；且必要时，可将化合物与 诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂等常规添加剂一起配制。在一些实施方式中，本发明化合物可在水性溶液、诸如在汉克氏溶液(Hanks’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液等生理学相容的缓冲液中配制。对于粘膜施用，在制剂中使用适合于渗透屏障的渗透剂。所述渗透剂在所属领域中通常是已知的。
对于口服施用，式(I)化合物可通过与本领域中熟知的药学上可接受的载体组合而容易地配制。所述载体使化合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、乳液、亲脂性和亲水性悬液、液体、凝胶、糖浆剂、浆液剂、悬液等，以供待治疗的患者口服摄入。药物制剂可通过将化合物与固体赋形剂混合、任选地研磨所得混合物且在必要时加入合适助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯，从而获得用于口服的药物制剂。合适的赋形剂尤其是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。必要时，可加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
糖衣丸芯设置有合适的包衣。为此，可使用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素以鉴别或表征活性活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇等)制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙 二醇等的合适液体中。另外，可加入稳定剂。用于口服施用的所有制剂均应含有适合于所述施用的剂量。
对于经颊施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于吸入施用，根据本发明使用的化合物可借助于合适推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体)从加压包或喷雾器中，或从无推进剂的干粉吸入器中，以气溶胶喷雾呈现的形式方便地递送。在加压气溶胶的情况下，可通过提供递送计量量的阀来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒可经配制含有化合物与诸如乳糖或淀粉等合适粉末基质的粉末混合物。
该化合物可配制成用于通过注射(例如通过推注或连续输注)的胃肠外施用。在添加防腐剂的情况下，注射用制剂可以存在于单位剂型中，例如在安瓿中或在多剂量容器中。所述组合物可采取这样的形式，如混悬液、在油性或水性载体中的溶液或乳液，并且可以包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
胃肠外使用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的混悬液可制备成适当的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯类或脂质体)。水性注射混悬液可包含增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该混悬液还可包含适合的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以容许制备高浓度溶液。可选地，活性成分可以是粉末形式，在使用之前将该粉末用适合的载体例如无菌无热原水溶解。 
该化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质例如可可脂、碳蜡、聚乙二醇或其它的甘油酯类，所有这些基质在体温下熔化，而在室温下固化。
除上述剂型之外，该化合物还可配制成储库式制剂。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因而，例如可以将该化合物与适合的聚合或疏水的材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或与离子交换树脂配制，或者将该化合物配制成微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐。
可选地，可以使用其它用于疏水性药物组合物的递送类型。脂质体和乳液是疏水性药物的递送赋形剂或载体的众所周知的例子。在本发明优选的实施方式中，可以使用长循环即隐形脂质体。此类脂质体通常描述在Woodle等人，美国专利No 5,013,556中。还可通过控制释放的方式和/或递送装置(例如在美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719中描述的那些)来施用本发明的化合物。
还可使用某些有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)，但通常以较高毒性为代价。另外，该化合物可使用持续释放系统，如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质递送。各种类型的持续释放材料已很完善且为本领域技术人员所熟知。持续释放胶囊可视其化学性质而释放化合物持续数小时到100天以上。
药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。所述载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇等的聚合物。
适用于本发明的医药组合物包括含有治疗有效量的活性成分的组合物。当然，所施用的组合物的量将取决于所治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重程度、施用方式和开处方医师的判断。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文中提供的详细公开内容。
对于本发明方法中所使用的任何化合物，治疗有效剂量最初可从细胞培养分析或动物模型估算。
此外，本文中所述的化合物的毒性和治疗功效可由标准药学操作在细胞培养物或实验动物中测定，例如通过测定LD50(使群体50％致死的剂量)和ED50(在群体50％中治疗有效的剂量)。有毒效应与治疗效应之间的剂量比是治疗指数且可表示为LD50与ED50之间的比率。展现高治疗指数的化合物是通常优选的。从这些细胞培养分析和动物研究获得的数据可用于配制对人使用来说无毒的剂量范围。所述化合物的剂量优选处于几乎不具有或不具有毒性的包括ED50的循环浓度范围内。剂量可视所采用的剂型和所用的施用途径在这一范围内变化。精确配方、施用途径和剂量可由个别医师考虑患者的状况加以选择。(参见如Fingl等人，1975：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第1章)。
可与载体材料组合产生单一剂型的活性化合物的量将视所治疗的疾病、哺乳动物物种和特定施用模式而变化。当然，示例性剂量将取决于所用的化合物。作为一般指导，本发明化合物的合适的单位剂量可例如含有10mg至约3000mg的活性化合物，如50mg至约1500mg之间的单位剂量，如50mg至约500mg之间的单位剂量。如实施例所公开的，50mg、100mg和200mg剂量的
可有效改善例如患者的LDL粒径。
单位剂量(如上述那些)可一天施用超过1次，例如一天2次、3次、4次、5次或6次，但任选每天1次或2次，使得对70kg成年人来说，每天总剂量在每次施用每公斤受试者体重0.1mg至约250mg的范围内。示例性剂量为每次施用每公斤受试者体重5mg至约 250mg，且所述疗法可延续数周或数月，且在一些情况下，延续数年。然而，应了解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，如本领域技术人员所充分了解，所述因素包括所采用的具体化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间和施用途径；排泄速率；先前已施用的其它药物；和正在治疗中的特定疾病的严重性。
典型剂量可为1粒10mg到约1500mg的片剂，一天服用一次或每天多次；或1粒定时释放胶囊或片剂，一天服用一次且含有含量比例较高的活性成分。在一些实施方式中，提供了一天10、25、50、100、200或300mg的剂量。定时释放效应可由在不同pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊或任何其它已知的控制释放方式获得。
对本领域技术人员来说将显而易见的是，在一些情况下，可以有必要使用超出这些范围的剂量。另外，应注意到，临床医师或治疗医师将结合个体患者反应，懂得如何和何时中断、调整或终止疗法。
本发明的化合物将与其它药物活性剂组合使用。
无论是否在同一组合物中配制，现有技术中已知用于测定所公开的药物组合物或所公开的药物组合为了治疗和预防目的的有效剂量的方法。对于治疗目的，如本文所用的术语“共同有效量”是指研究者、兽医、医生或其它临床医师所探寻的每种活性化合物或药用活性剂单用或联用时在组织系统、动物或人中引发生物或医学应答(包括缓解所治疗的疾病或病症的症状)的量。对于预防目的(即，抑制病症的发生或进展)，术语“共同有效量”是指研究者、兽医、医生或其它临床医师所探寻的每种活性化合物或药用活性剂单用或联用时在患者中治疗或抑制病症的发生或进展的量。本发明提供了两种或更多种药物的组合，如(a)每种药物以独立地治疗或预防有效量施用；(b)组合中的至少一种药物以在单独施用时亚治疗或亚预防的量施用，但当与根 据本发明的第二种药物或其它药物组合施用时具有治疗性或预防性；或(c)两种(或更多种)药物以在单独施用时亚治疗或亚预防的量施用，但在一起施用时具有治疗性或预防性。
抗糖尿病药包括噻唑烷二酮胰岛素敏化剂和非噻唑烷二酮胰岛素敏化剂(其通过增强靶器官和组织处胰岛素的作用来降低周围胰岛素抗性)，以及磺脲类(如格列本脲)，双胍类(如二甲双胍)，DPP-4抑制剂(如西他列汀)，肠促胰岛素类似物(如艾塞那肽)，美格列奈(如那格列奈)和α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)。
一些以下制剂已知可结合并激活核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)，其增加特异胰岛素响应基因的转录。PPAR-γ激动剂的实例为噻唑烷二酮，如：(1)罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮、5-((4-(2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基)苯基)甲基)-、(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为AVANDIATM；也称为BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB210232或罗格列酮马来酸酯)；(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，单盐酸盐，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为ACTOSTM、ZACTOSTM或GLUSTINTM；也称为AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、盐酸吡格列酮(USANTM))；(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为NOSCALTM、REZULINTM、ROMOZINTM或PRELAYTM；也称为C1991、CS 045、GR 92132、GR92132x)；(4)伊沙列酮((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，也称为MCC-555或那格列酮)；和(5)5-BTZD。
此外，用作胰岛素敏化剂的非噻唑烷二酮包括但不限于：(1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU 182716： 异噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-)；(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧-5-噻唑烷基)，甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和(3)法格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570)。
其它试剂也显示出具有PPAR调节剂活性，如PPARγ、SPPAR γ和/或PPAR δ/γ激动剂活性。下面列出实例：(1)AD 5075；(2)R119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐，或Cl1037或CS 011)；(3)CLX-0940(过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂/过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂)；(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二氧六环-2-甲酸，PPARδ/γ激动剂)；(5)Tularik(PPARγ激动剂)；(6)CLX-0921(PPARγ激动剂)；(7)CGP-52608(PPAR激动剂)；(8)GW-409890(PPAR激动剂)；(9)GW-7845(PPAR激动剂)；(10)L-764406(PPAR激动剂)；(11)LG-101280(PPAR激动剂)；(12)LM-4156(PPAR激动剂)；(13)利沙司他(CT-112)；(14)YM 440(PPAR激动剂)；(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(双(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；(17)GW409544(GW-544或GW-409544)；(18)NN 2344(DRF 2593)；(19)NN622(DRF 2725)；(20)AR-H039242(AZ-242)；(21)GW 9820(贝特类化合物)；(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，称为GW 2331、PPAR α/γ激动剂)；(23)SB219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4-(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸、4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPAR α/γ激动剂)；(24)L-796449(PPAR α/γ激动剂)；(25)非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰 基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙酯，称为TRICORTM、LIPCORTM、LIPANTILTM、LIPIDILTM MICRO PPARα激动剂)；(26)GW-9578(PPARα激动剂)；(27)GW-2433(PPAR α/γ激动剂)；(28)GW-0207(PPAR γ激动剂)；(29)LG-100641(PPAR γ激动剂)；(30)LY-300512(PPAR γ激动剂)；(31)NID525-209(NID-525)；(32)VDO-52(VDO-52)；(33)LG 100754(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；(34)LY-510929(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETINTM、TARGRETYNTM、TARGREXINTM；也称为LGD1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和(36)GW-1536(PPAR α/γ激动剂)。
在一些实施方式中，本发明的PPAR δ激动剂与一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物组合：
根据以上右式的化合物可为外消旋物、(+)异构体或(-)异构体。用于制备此类化合物的方法教导在美国专利申请公开第20030220399中，其通过引用并入本文。溶解α-(苯氧基)苯基乙酸衍生物的方法教导在美国专利申请公开第20050033084中，其通过引用并入本文。
(B)其它胰岛素敏化剂包括但不限于：(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；(4)β3肾上腺素受体激动剂，如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也称为ICI D2079)或AZ 40140；(5)糖原磷酸化酶抑制剂；(6) 果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂；(7)吡啶甲酸铬(chromic picolinate)、硫酸氧钒(硫酸氧钒)；(8)KP 102(有机钒化合物)；(9)聚烟酸铬(chromic polynicotinate)；(10)钾通道激动剂NN 414；(11)YM 268(5，5′-亚甲基-双(1，4-亚苯基)双亚甲基双(噻唑烷-2，4-二酮)；(12)TS 971；(13)T174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘甲基)苯并噁唑-)；(14)SDZ PGU 693((+)-反-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)；(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16)AZM 134(Alizyme)；(17)ARIAD；(18)R 102380；(19)PNU140975(1-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；(20)PNU 106817(2-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；(22)MXC 3255；(23)MBX 102；(24)ALT 4037；(25)AM 454；(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫杂环戊-3-基)戊酸，也称为(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(对氯苯基)十二烷酸)；(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(31)CRE 16336(EML 16336)；(32)HQL975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙氨基)丙酸)；(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(34)DRF 554158；(35)DRF-NPCC；(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；(37)IκB激酶(IKK B)抑制剂(38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38MAPK刺激剂；(39)磷脂酰-肌醇酯三磷酸盐；(40)胰岛素再循环受体抑制剂；(41)葡萄糖转运体4调节子；(42)TNF-α拮抗剂；(43)浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂；(44)脂肪细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂；(45)磷酸聚唐糖(46)Galparan；(47)Receptron；(48)胰岛细胞成熟因子；(49)胰岛素强化因子(IPF或胰岛素强化因子-1)；(50)与结合蛋白偶联的生长调节素C(也称为IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；(51)Diab II(称为V-411) 或Glucanin，Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical生产；(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制剂；(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和(55)谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰氨基转移酶(GFAT)调节剂。
(C)双胍，其降低肝脏葡萄糖的产生且增加葡萄糖的摄入。实例包括二甲双胍，如(1)1，1-二甲基双胍(如，二甲双胍-DepoMed，二甲双胍-Biovail Corporation，或METFORMINTM GR(二甲双胍胃潴留聚合物))；和(2)二甲双胍盐酸盐(N，N-二甲基亚氨基二碳亚胺二酰胺单盐酸盐，也称为LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGETM或GLUCOPHAGE XRTM。
(D)α-葡萄糖苷酶抑制剂，其抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，因此延缓糖的消化。未消化的碳水化合物随后在肠道中分解，降低餐后葡萄糖峰值。实例包括但不限于：(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也称为AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAYTM、PRECOSETM、GLUCORTM、PRANDASETM，GLUMIDATM或ASCAROSETM)；(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基-3，4，5-哌啶三醇，也称为BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOLTM、DIASTABOLTM、GLYSETTM、MIGLIBAYTM、MITOLBAYTM、PLUMAROLTM)；(3)CKD-711(0-4-脱氧-4-((2，3-环氧-3-羟甲基-4，5，6-三羟基环己-1-基-)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，也称为BAY o 1248或MKC 542)；(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也称为N-甲基脱氧野尻霉素或N-甲基脱二氧亚胺基葡糖醇(N-methylmoranoline))；和(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲 基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2--C-(羟甲基)-，也称为A 71100、AO 128、BASENTM、GLUSTATTM、VOGLISTATTM。
(E)胰岛素包括常规或短效胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素、非注射胰岛素或吸入胰岛素、组织选择性胰岛素、葡糖磷酸激肽(glucophosphokinin)(D-手性肌醇)、胰岛素类似物，如在天然氨基酸序列中具有微小差别的胰岛素分子，和胰岛素的小分子模拟物(胰岛素模拟物)，和核内体调节剂。实例包括但不限于：(1)Biota；(2)LP 100；(3)(SP-5-21)-氧代双(1-吡咯烷氨荒酸基(carbodithioato)-S，S′)钒；(4)门冬胰岛素(人胰岛素(28B-L-天冬氨酸)或B28-Asp-胰岛素，也称为胰岛素X14、INA-X14、NOVORAPIDTM、NOVOMIXTM或NOVOLOGTM)；(5)特地胰岛素(人29B-(N-6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素或NN 304)；(6)赖脯胰岛素(“28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素”或Lys(B28)，Pro(B29)人胰岛素类似物(也称为lys-pro胰岛素)、LY275585、HUMALOGTM、HUMALOGTM MIX 75/25或HUMALOGTM MIX 50/50)；(7)甘精胰岛素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，也称为LANTUSTM、OPTISULINTM)；(8)长效胰岛素锌混悬液(Ultralente)，也称为HUMULINTM U或ULTRALENTETM；(9)胰岛素锌混悬液(Lente)，70％结晶和30％无定形胰岛素混悬液，也称为LENTE ILETINTMII、HUMULINTM L或NOVOLINTM L；(10)HUMULINTM 50/50(50％低精蛋白胰岛素和50％胰岛素注射液)；(11)HUMULINTM 70/30(70％低精蛋白胰岛素NPH和30％胰岛素注射液)，也称为NOVOLINTM70/30、NOVOLINTM 70/30笔芯注射剂、NOVOLINTM 70/30预灌装注射剂；(12)低精蛋白胰岛素混悬液，如NPHILETINTM II、NOVOLINTM N、NOVOLINTM N笔芯混悬液、NOVOLINTM N预灌装混悬液、HUMULINTM N；(13)常规胰岛素注射液，如ILETINTM II常规注射剂、NOVOLINTM R、VELOSULINTM BR、NOVOLINTM R笔芯注射剂、 NOVOLINTM R预灌装注射剂、HUMULINTM R或常规U-500(浓缩)；(14)ARIADTM；(15)LY 197535；(16)L-783281；和(17)TE-17411。
(F)胰岛素分泌调节剂，如：(1)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物；(2)葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；(3)艾塞那肽(exendin)及其模拟物；(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂，如(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，称为NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸盐)；(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸)；(4d)缬氨酸吡咯胺(pyrrolidide)(valpyr)；(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-羧化物和其类似物；(4f)，SDZ，272070(1-(L-缬氨酰)吡咯烷)；(4g)TMC-2A，TMC-2B，或TMC-2C；(4h)二肽腈(2-氰基吡咯酰胺(pyrrolodides))；(4i)CD26抑制剂；和(4j)SDZ 274-444；(5)胰高血糖素拮抗剂，如AY-279955；和(6)糊精激动剂，其包括但不限于普兰林肽(AC-137，Symlin，tripro-amylin或乙酸普兰林肽)。
与使用现有PPAR γ激动剂相比，本发明的化合物也可增加胰岛素敏感性，而极少增加或不增加体重。口服抗糖尿病药可包括胰岛素、磺酰脲、双胍、美格列奈、AGI、PPAR α激动剂和PPARγ激动剂和PPARα/γ双重激动剂。
本发明的化合物也可增加脂肪和/或脂代谢，这提供了减轻体重、降低脂肪重量、减轻体重指数、降低脂质(如降低甘油三酯)或治疗肥胖或超重症状的方法。降血脂药的实例包括胆酸螯合剂、纤维酸(fibric acid)衍生物、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体实例包括他汀类，如LIPITORTM、ZOCORTM、PRAVACHOLTM、LESCOLTM和MEVACORTM，以及匹伐他汀(尼伐他汀)(Nissan，Kowa Kogyo，Sankyo，Novartis)和其长效释放形式，如ADX-159(长效释放洛伐他汀)，以及考来替泊(Colestid)、Locholest、Questran、安妥明(Atromid)、Lopid和Tricor。
降压药的实例包括抗高血压药，如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(喹那普利(Accupril)、雷米普利(Altace)、卡托普利、洛汀新(Lotensin)、群多普利(Mavik)、蒙诺(Monopril)、赖诺普利片剂(Prinivil)、盐酸莫西普利片剂(Univasc)、马来酸依那普利(Vasotec)和捷赐瑞(Zestril))，肾上腺素能阻滞剂(如，甲磺酸多沙唑嗪(Cardura)、盐酸酚苄明(Dibenzyline)、硫酸胍那决尔(Hylorel)、高特灵(Hytrin)、盐酸哌唑嗪(Minipress)和盐酸哌唑嗪-泊利噻嗪制剂(Minizide))、α/β肾上腺素阻滞剂(如，卡维地洛制剂(Coreg)、盐酸拉贝洛尔(Normodyne)和盐酸拉贝洛尔(Trandate))、钙通道阻滞剂(如，拜新同(Adalat)、维拉帕米制剂(Calan)、卡地尼(Cardene)、盐酸地尔硫卓(Cardizem)、盐酸维拉帕米延迟释放片剂(Covera-HS)、盐酸地尔硫卓缓释胶囊(Dilacor)、伊拉地平(DynaCirc)、异搏定(Isoptin)、尼莫通(Nimotop)、Norvace、波依定(Plendil)、心痛定制剂(Procardia)、硝苯地平控释片(ProcardiaXL)、尼索地平缓释片剂(Sula)、盐酸地尔硫卓缓释胶囊(Tiazac)、伐斯可(Vascor)和盐酸维拉帕米缓释胶囊(Verelan))、利尿剂、血管紧张素11受体拮抗剂(如，坎地沙坦(Atacand)、Avapro、科素亚(Cozaar)和代文(Diovan))、β肾上腺素能阻滞剂(如，盐酸索他洛尔制剂(Betapace)、马来酸噻吗洛尔制剂(Blocadren)、盐酸艾司洛尔(Brevibloc)、卡替洛尔制剂(Cartrol)、盐酸普萘洛尔(Inderal)、盐酸倍他洛尔(Kerlone)、Lavatol、酒石酸美托洛尔控释片剂(Lopressor)、醋丁洛尔胶囊(Sectral)、天诺敏(Tenormin)、琥珀酸美托洛尔控制片剂(Toprol-XL)和富马酸比索洛尔(Zebeta))、血管扩张剂(如，贴保宁(Deponit)、硝酸异山梨酯缓释胶囊(Dilatrate)、SR、依姆多(Imdur)、益辛保(Ismo)、硝酸异山梨酯制剂(Isordil)、Isordil Titradose、硝酸异山梨酯片剂(Monoket)、硝酸甘油注射剂(Nitro-Bid)、硝酸甘油透皮释放贴片(Nitro-Dur)、硝酸甘油舌下喷雾剂(Nitrolingual Spray)、耐绞宁(Nitrostat)和消心痛(Sorbitrate))，和它们的组合(如，马来酸依那普利-非洛地平制剂(Lexxel)、氨氯地平和盐酸贝那普利胶囊(Lotrel)、盐酸维拉帕米和群多普利制剂(Tarka)、马来酸依那普利和苹果酸地尔硫卓缓释片剂(Teczem)、Lotensin HCT、赖诺普利和氢氯噻嗪片剂 (Prinzide)、Uniretic、马来酸依那普利和氢氯噻嗪片剂(Vaseretic)、Zestoretic)。
在一些实施方式中，本发明的方法包括长期施用本发明的化合物。
实施例
实施例1：化合物II影响LDL颗粒亚类的浓度
低密度脂蛋白(LDL)血浆浓度的升高增加心血管疾病的风险。此外，与主要由大而疏松的LDL颗粒(亚类模式A)组成的那些脂蛋白谱相比，通过气载离子迁移率测定的相对富含小且密的LDL颗粒(亚类模式B)的脂蛋白谱与更大的风险相关。我们已证实，式II的化合物(PPAR δ活化剂)部分通过降低较小LDL颗粒的量而有效增加优势LDL粒径。
36名健康男性受试者用50mg、100mg和200mg的式II化合物治疗21天。为了测定化合物施用前和施用后受试者中的脂蛋白粒径，使用梯度凝胶电泳(GGE)和气载离子迁移率(AIM)的方法。
GGE基本上按Krauss和Burke，J Lipid Res.23：97-104(1982)和La Belle，等人，J.Lipid Res.38690-700(1997)的描述进行如下：
在8-10℃下、通过非变性2-14％聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳(在0.09M Tris/0.08M硼酸盐缓冲液(pH 8.3)，3mM EDTA中)测定LDL粒径。将样品(全血浆)在40伏下电泳15分钟，随后在80伏下电泳15分钟，并随后在125伏下电泳24小时，以使得全部颗粒达到它们的粒径排阻限。凝胶中的蛋白质用苏丹黑(Sudan Black)染色，并在555nm用Transidyne RFT密度计扫描。使用高分子量参照蛋白质混合物(Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)、 乳胶珠(Duke Scientific公司，Palo Alto，CA)和在-80℃下冷冻并包含在每次凝胶电泳中的脂 蛋白定标液，从校准曲线计算粒径。使在-80℃下储存并用作梯度凝胶分析操作对照的血浆样品进行凝胶电泳，一式两份。对照中LDL峰的颗粒直径在 内(变异系数±1％)测定。
AIM基本上按Caulfield，等人，Clin.Chem.54：1307-1316(2008)的描述进行如下：
样品制备：
血清样品或对照通过涡旋简单混合，随后将5μl样品或对照与20μl白蛋白去除试剂[7.5g/L活性绿19葡聚糖(RGD)，Sigma-Aldrich；2.5g/L硫酸葡聚糖，Sigma-Aldrich；和0.5g/L EDTA，Spectrum Chemicals]混合，并在冰上孵育15分钟。孵育后，将样品混合物覆盖到42.2超速离心管(Beckman Coulter)中的200μl氧化氘(Medical Isotopes)上。在10℃下将样品以223000g(42000rpm)超速离心135分钟，并随后将样品的表面85μl(即脂部分)移除。用25mmol/L乙酸铵、0.5mmol/L氢氧化铵(pH 7.4)将样品以1∶800稀释，以用于HDL分析。对于LDL分析，用含5μg/mL的硫酸葡聚糖的相同稀释剂将样品以1∶200稀释以有助于防止LDL颗粒粘附至毛细表面。最终的稀释物在深孔96孔板中制得，并置于具有保持在6℃的冷存储器的LeapHTLC Pal自动取样器(Eksigent)中。
脂蛋白分析：
将自动取样器经由甲基灭活的二氧化硅毛细管(50μm i.d.；SGE)连接至电喷雾发生器(型号3480；TSI)。通过纳米LC泵(Eksigent)运行25mmol/L乙酸铵、0.5mmol/L氢氧化铵(pH 7.4)的流动相来产生流动。通过毛细管金属连接(Upchurch Scientific)，自动取样器将10μl样品以6μl/分钟注入转移毛细管中(甲基灭活的，SGE，50μm，33cm长)。对位于电喷雾单元上游33cm处的金属毛细管连接施加高电压(2.1kV)。电喷雾Taylor锥通过肉眼和电流分析来监测，以确保稳定性。在样品已充满毛细管并到达电喷雾室后，将流量降至200nL/min， 并开始数据记录过程。以1.6L/分钟调节流入电喷雾室的气体(含约5％CO2)。电喷雾的颗粒通过颗粒电荷中和室，并随后进入微分迁移率分析仪(DMA)。参见如美国专利第7,259,018号。扫描时间为2分钟，并覆盖17.2至 的粒径范围。在扫描完成后，通过将跨过对应于具体亚类的0.1-s bins的预定组的颗粒汇总来收集用于对应脂蛋白亚类的颗粒的特定范围的数据，并测定优势LDL粒径(众数直径)。结果
I期多次递增剂量(MAD)样品的脂分析表明，MBX-8025显著降低LDL-胆固醇和载脂蛋白B(图1)。
为了进一步理解式II的化合物(“化合物II”)的作用机理，通过梯度凝胶电泳分析预处理(第1天)和后处理(第21天)的血浆样品，以确定LDL粒径。根据LDL颗粒峰直径，对每个受试者样品指定LDL亚类模式A、B或I(模式A：＞263.4A，模式I：257.5-263.4A，模式B：＜257.5A)。
发现第21天样品中血浆甘油三酯浓度和峰(即优势)LDL直径之间具有相反关系。如图2、3和4所示，化合物II治疗增加优势LDL粒径，降低小LDL颗粒的比例，因此在50、100和200mg剂量下将优势LDL粒径从LDL模式B或I转变为LDL模式A。化合物II不影响VLDL粒径，但以剂量依赖的方式影响LDL粒径分布。图5图示了在21天后，化合物II对LDL颗粒亚类的影响。
进行第二次临床研究，以确定式II的化合物对超重受试者中LDL粒径的影响。此研究中的受试者满足以下标准：无糖尿病；未治疗或膳食治疗(在初始筛选和第2次随访(筛选4周后)时禁食脂类)；TGs≥150但≤550mg/dL；LDL≥130但≤280mg/dL；HDL≤60mg/dL。受试者为腰围大于38英寸的男性或腰围大于33英寸的女性。在此第二次研究中，数据从181名受试者中产生。
表1显示在开始治疗后，在所述时间段之前或之后具有所述LDL模式的受试者的数量。例如，在安慰剂组中，在研究开始时，10名受试者具有LDL模式A，3名受试者具有LDL模式I，且16名受试者具有LDL模式B。在安慰剂8周后，仅有6名具有LDL模式A的受试者和13名具有LDL模式B的受试者。在保留在安慰剂组研究的28名受试者中，具有LDL模式A的受试者净减少。相反，在用50mg化合物II治疗的组中，在治疗第4周和第8周，具有较小致动脉粥样硬化的模式A的受试者数量分别从8名增加至24和25名，而模式B受试者的数量类似的降低。用100mg化合物II治疗具有类似结果，具有模式B的受试者大幅降低，具有模式A的受试者数量增加。这些结果优于用他汀类化合物阿托伐他汀(LIPITOR)治疗的对照组。
表I
    时间  模式A   模式I  模式B
  安慰剂  第0周   10   3   16
   第4周   11   4   13
   第8周   6   8   13
  MBX-802550mg  第0周   8   7   13
   第4周   24   0   3
   第8周   25   2   2
  MBX-8025100mg  第0周   6   7   20
   第4周   25   4   1
   第8周   25   2   2
  阿托伐他汀(ATV)20mg  第0周   9   5   15
   第4周   12   6   10
 
   第8周   13   3   13
  MBX-802550mg/20mg ATV  第0周   13   0   16
   第4周   26   3   0
   第8周   24   3   0
  MBX-8025100mg/20mg ATV  第0周   9   1   17
   第4周   25   1   1
   第8周   23   2   2
以上数据也总结在图7-8中。图7显示在用安慰剂治疗时具有LDL模式A的个体的百分数随着时间降低，而在施用化合物II时随着时间显著升高。图8显示在用安慰剂治疗时具有LDL模式B的个体的百分数随着时间升高，而在施用化合物II时随着时间显著降低。
图6显示来自此研究的各种血液化学标记的结果。其中，这些数据显示载脂蛋白B-100、LDL、总胆固醇和甘油三酯在施用化合物II后降低，而HDL水平增加。后一个观察很有趣，因为阿托伐他汀不影响HDL水平。这些数据显示化合物II对需要或受益于HDL水平增加的个体特别有利。
实施例2：化合物II影响胆固醇合成
进行一系列实验以确定化合物II对胆固醇合成的影响。将化合物II施用至人受试者，且在21天后测定对胆固醇酯、乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)和卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LACAT)的影响。治疗以剂量依赖的方式降低胆固醇浓度。在ACAT-和LCAT-衍生的胆固醇酯之间的治疗效果类似，表明胆固醇底物的降低。
如图9所示，羊毛甾醇、链甾醇和7-烯胆甾烷醇全是主要的胆固醇合成中间产物，且全部以剂量依赖的方式降低，表明治疗降低胆固醇合成。
实施例3：化合物II影响胆固醇吸收
设计此研究以使用粪便双同位素比例方法检查化合物II对小鼠中肠胆固醇吸收的影响。8周龄雄性C57BL/6小鼠用未随意添加胆固醇(Harlan Teklad膳食T.8604)的标准小鼠食物(对照)喂养。将小鼠随机分为5组：1)对照，每天喂水；2)每天以3mg/kg剂量喂化合物II(水中)；3)每天以10mg/kg剂量喂化合物II(水中)；4)每天以5mg/kg剂量喂依泽替米贝(玉米油中)；5)每天以约15mg/kg剂量作为膳食混合物喂化合物II。将小鼠单独饲养，并每天监测食物消耗和体重。在喂食/给药8天后(和喂药1小时后)，从未禁食、未麻醉的动物中取血，且将血浆分离并在-80℃下速冻，以用于运输和测定化合物II和其代谢产物的浓度。在随后的日子(第9天)给小鼠饲喂药物或对照。1小时后，给每个小鼠饲喂食含[14C]胆固醇和[3H]二氢谷甾醇的MCT油。将小鼠单独饲养在代谢笼中，并继续随意给食和每日饲喂每种药物。每日收集每个动物的粪便，持续4天。对于每只小鼠，将4天的粪便收集、干燥、皂化、提取和计数。
通过粪便双同位素比例方法确定年龄-和性别-匹配的C57BL/6小鼠中的肠胆固醇吸收。发现C57BL/6对照小鼠吸收33.9％的[14C]胆固醇。参见图10。与对照相比，以3mg/kg/d的剂量饲喂化合物II的治疗未显著改变胆固醇吸收(-8％)。相反，与对照相比，以10mg/kg/d的剂量喂化合物II的治疗显著降低胆固醇吸收(29.4％)。与对照相比，用以约15mg/kg/d的剂量的化合物II作为膳食混合物的治疗导致胆固醇吸收更为显著降低(-45％，p＜0.0006)。此变化与10mg/kg/d剂量并无显著差异。作为阳性对照，5mg/kg/d剂量的依泽替米贝导致胆固醇吸收显著降低56.4％(p＜0.0000005)。组间的统计学分析用未配对Student t试验评价。统计学显著性被定义为双尾概率小于0.05。
在另一个实验中，人受试者在第1天和随后每天接受口服剂量的化合物II，并且评价第21天药物的影响。植物甾醇类从膳食中的吸收较差，但与膳食胆固醇成比例吸收，因此起到胆固醇吸收良好标记的作用。如图11所示，β-二氢谷甾醇和菜油甾醇以剂量依赖的方式显著降低，表明治疗降低胆固醇吸收。治疗未显著影响豆甾醇。
应理解，本文所述的实施例和实施方式仅用于说明性目的，并且本领域技术人员将提出按照该实施例和实施方式作出的各种修改或改变，这些修改或改变将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。为了所有目的，本文引用的全部出版物、专利和专利申请通过引用整体并入本文。

Claims (15)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗具有LDL粒径模式B或模式I的人中的糖尿病、胰岛素抗性、动脉粥样硬化、代谢综合征或血脂异常的药物中的用途，所述用途包括对所述人施用治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐，其中小而致密的LDL颗粒的量减小并且所述LDL粒径模式在施用后改变：
从模式I变为模式A；或
从模式B变为模式I或A，其中LDL粒径模式B是小于25.75nm的优势LDL粒径，模式I是25.75nm-26.34nm的优势LDL粒径，且模式A是大于26.34nm的优势LDL粒径，其中所述粒径通过梯度-凝胶电泳测量；
所述式的化合物是：
2.如权利要求1所述的用途，其中与所述施用步骤前相比，在所述施用步骤后所述人具有较低的LDL-III颗粒水平，其中LDL-III颗粒是具有通过气载离子迁移率测量的20.17nm-21.10nm的直径的LDL颗粒。
3.如权利要求1所述的用途，其中与所述施用步骤前相比，在所述施用步骤后所述人具有较低的LDL-IV颗粒水平，其中LDL-IV颗粒是具有通过气载离子迁移率测量的18.00nm-20.17nm的直径的LDL颗粒。
4.如权利要求1所述的用途，其中在所述施用步骤10天后，所述人具有LDL粒径模式A。
5.如权利要求1所述的用途，其中在所述施用步骤10天后，所述人具有LDL粒径模式I。
6.如权利要求1所述的用途，进一步包括在所述施用步骤前，测定所述人的LDL粒径。
7.如权利要求1所述的用途，进一步包括在所述施用步骤后，测定所述人的LDL粒径。
8.如权利要求1所述的用途，其中在所述施用步骤前，所述人具有LDL粒径模式B。
9.如权利要求1所述的用途，其中在所述施用步骤前，所述人具有LDL粒径模式I。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述人具有糖尿病。
11.如权利要求1所述的用途，其中所述人是胰岛素抗性的。
12.如权利要求1所述的用途，其中所述人未患有糖尿病。
13.如权利要求1所述的用途，其中所述人患有动脉粥样硬化。
14.如权利要求1所述的用途，其中所述人患有代谢综合征。
15.如权利要求1所述的用途，其中所述人患有血脂异常。
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