JP6253991B2 - 肝臓脂肪症単独又はc型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法 - Google Patents
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Description
本願は、発明の名称「Compositions and Methods for Inducing Satiety and Treating Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus, Prediabetic Symptoms, Insulin Resistance and Related Disease States and Conditions」である2011年3月2日出願の米国特許出願第12/932,633号、発明の名称「Long Term Stimulation of Ileal hormones by an Orally Delivered, Ileal Released Natural Product Aphoeline」である2011年4月29日出願の米国仮出願第61/480,788号、発明の名称「Gut CFO: the ileal hormones. Decreasing insulin resistance, triglycerides, liver enzymes, signaling caloric intake, using caloric reserve, and turning body to health with every meal」である2011年8月2日出願の米国仮出願第61/514,174号、及び発明の名称「Oral Formulations Mimetic of Roux-en-Y Gastric Bypass Actions on the Ileal Brake; Compositions, Methods of Treatment, Diagnostics and Systems for Treatment of Metabolic Syndrome Manifestations, Including Insulin Resistance, Fatty Liver Disease, Hyperlipidemia and Type 2 Diabetes」である2011年10月26日出願の米国仮出願第61/551,638号の優先権の利益を主張し、これらの出願それぞれの全内容が参照によって本明細書に援用される。
・インシュリンに対する耐性。これは、身体がしかるべき方法で糖(グルコース)を使うことができないことを意味する。通常、身体は、糖を含有する食事を食べた後にインシュリンを作る。インシュリンは、血中の余分な糖が筋肉中及び肝臓中に移動するのを助ける。もし身体がこのような方法でインシュリンに反応しないと、そのときには血中の糖レベルが高いままに留まる。このようにしてインシュリン耐性は、人が2型糖尿病を発症する可能性を増大させ得る。
・肝臓が脂肪を作る方法の変化、及び肝臓が腸管により送達される脂肪を用いて行うことの変化。
・空腸バイパス手術又は胆膵路転換手術などの腸、胃又は両方を縮める手術。。
・長期に亘る栄養チューブ又は栄養を与えられる他の方法の使用。
・アミオダロン、グルココルチコイド、合成エストロゲン、及びタモキシフェンを含む特定の医薬の使用。
慢性C型肝炎患者の臨床転帰を予測することは、困難だと考えられる。ガーニー(Ghany)ら(9)は、C型肝炎抗ウイルス薬による肝硬変の長期治療(HALT−C)試験のデータベースを利用して2つの予測モデルを開発し、通常利用できる臨床検査のベースライン値と追跡調査中のそれらの値の変化とを併せて使用し、進行したC型肝炎の患者における臨床的代償不全及び肝臓関連死/肝移植を予測した。治療無し及び2年以上の追跡調査で臨床転帰が無かった人についてランダム抽出された患者が、この解析に含まれた。4つの変数(血小板数、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]/アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]比、総ビリルビン、及びアルブミン)を、変化の3つのカテゴリー(安定、軽度又は重度)を用いて2年間に渡って分析した。臨床転帰の積算発生率をカプラン・マイヤー分析によって明らかにし、コックス回帰を用いて臨床転帰の予測因子を評価した。60事象を有する合計470人の患者を用いて、臨床的な代償不全を予測するモデルを開発した。4つの変数全てのベースライン値が、代償不全の予測に役立った。2年間に検査数値のより顕著な悪化の転帰が増大する全体的な傾向が、特に異常なベースラインの臨床検査数値の患者について存在した。ベースラインの血小板数、AST/ALT比、ビリルビン、並びに重度の悪化の血小板数、ビリルビン、及びアルブミンを含むモデルが、臨床的代償不全の最適の予測因子であった。79事象の合計483人の患者が、肝臓関連死又は肝移植の予測因子を評価するために用いられた。ベースラインの血小板数及びアルブミン並びに重度の悪化のAST/ALT比及びアルブミンを含むモデルが、肝臓に関連した転帰の最適の予測因子であった。これらの著者は、所定の検査変数のベースライン値及びその値の変化の速さの両方が、進行した慢性C型肝炎の患者における臨床転帰を予測する際に重要であることが示されたと結論した(9)。
600mg/カプセルのグルコース
1000mgカプセル
10%オイドラギットコーティング
可塑剤(プロピレングリコール、酢酸トリエチル、及び水)
ステアリン酸マグネシウム
二酸化ケイ素
*用いられる組成物によって、10重量%水性シェラック(マントローズ・ハウザー(Mantrose Haeuser)社、アフォエリン−1)、8重量%水性インディアンシェラック(アフォエリン−2)が、製剤をコーティングするために使用された。
A.ブレーキ(商標)治療集団
簡潔に述べると、アフォエリンブレーキ(Aphoeline Brake、商標)製剤2(上記)を18人の患者グループに最低でも6ヶ月間与えた。18人の患者の情報は、次の通りである。
・男性9人、女性9人(26〜71歳)
・アフリカ系1人、アジア系1人、ヒスパニック3人、白人13人
・11人のプレ糖尿病/早期糖尿病の患者は、インシュリン耐性及び上昇したインシュリン、プロインシュリン又はHBA1cを有する。
・9人の患者は脂肪肝であり、2人は肝生検をしており、7人は糖尿病又はプレ糖尿病であった。
・3人の患者はC型肝炎であり、いかなる抗ウイルス薬治療も受けていない。うち2人は生検により肝硬変であった。
・全患者は、10gmのブレーキ(商標)を、夕食の4時間前に1日1回経口で与えられた。
・治療後の患者を6ヶ月間追跡した。
・BMI、体重、肝臓状態、トリグリセリド及び脂質の状態、HBA1c測定を含む一連の検査及び生体指標
参照集団は15人のRYGB患者であり、6ヶ月間追跡された。ここで対照として用いられたRYGB患者は、以前に公表されており(26)、それらの症例の全説明を参照により本明細書に援用する。簡潔に述べると、病的肥満及びT2DMでRYGBを受ける15人の成人が調査された。一晩の絶食後に、ベースライン血液試料を手術の朝に採取して、180日目にインシュリン耐性、LPS、単核細胞の核内因子(NF)−κB結合、及びCD14、TLR−2、TLR−4のmRNA発現、並びに炎症ストレスのマーカーの変化を評価した。RYGB後6ヶ月で、対象はボディーマス指数(52.1+/−13.0から40.4+/−11.1)、血漿グルコース(148+/−8から101+/−4mg/dL)、インシュリン(18.5+/−2.2mmuU/mLから8.6+/−1.0mmuU/mL)、及びHOMA−IR(7.1+/−1.1から2.1+/−0.3)の大幅な減少があった。血漿LPSは、大幅に20+/−5%低下した(0.567+/−0.033U/mLから0.443+/−0.022EU/mL)。NF−κBのDNA結合は、大幅に21+/−8%減少した。TLR−4、TLR−2及びCD−14の発現は、それぞれ大幅に25+/−9%、42+/−8%、27+/−10%減少した。炎症性メディエーターのCRP、MMP−9、及びMCP−1は、それぞれ大幅に47+/−7%(10.7+/−1.6mg/Lから5.8+/−1.0mg/L)、15+/−6%(492+/−42ng/mLから356+/−26ng/mL)、11+/−4%(522+/−35ng/mLから466+/−35ng/mL)減少した。本発明者は、LPS、NF−κBのDNA結合、TLR−4、TLR−2及びCD14の発現、CRP、MMP−9、並びにMCP−1が、RYGB後に大幅に全て減少することを発見した。RYGB後のインシュリン耐性及びT2DMの解消の基礎にある機序は、RYGBに続く炎症誘発メディエーターの減少によって示されるように、少なくとも部分的に、内毒血症及び付随する炎症の低減に起因し得る。
・L細胞シグナル伝達が、RYGB及びブレーキ(商標)の1次的な機能である。
・脂質暴露に対する肝臓の貯蔵及び放出の反応は、L細胞ホルモンの消化管発現によって制御されている。
・過剰な肝臓脂質の蓄積は、グルコース及びトリグリセリドの必要とされるよりも多い供給に加えてグルコースの吸収に対する偏った反応での高いインシュリン暴露により傷害をもたらす、異常な又は欠損したシグナル伝達に続発する。
・肝臓細胞の維持及びインシュリン耐性のコントロールは、回腸のコントロール要素であるL細胞の主な恩恵である。その作用は、回腸ブレーキの作用である。
・ウイルス並びに食物の炭水化物及び脂質に対する肝臓の炎症反応は、L細胞経路におけるシグナル伝達の維持及び刺激の先端異常(end disorder)、並びにウイルスに対する炎症反応である。
・肝臓がL細胞ホルモンによって最適に管理され、吸収された栄養の集中管理がされている場合には、C型肝炎ウイルスはより容易にコントロールされる。
患者M1は、標準のBMIを有する55歳の女性であった。患者は1998年に腎移植を受けており、プレドニゾン、ラピミューン(Rapimmune)、シントロイド、ネキシウム、及びコザールを服用している。
・C型肝炎遺伝子3型(1998年)、IFN/Riba治療不成功(この治療のエピソードの約4年前)。肝生検(2004年):肝硬変+線維性架橋形成、ステージ3/4。
・2007年以降はC型肝炎治療無し;ブレーキ(商標)治療前3年間は抗ウイルス薬無し。
・2回目の受診でアフォエリンブレーキ(商標)(製剤II)追加
‐ 肝酵素は3ヶ月で改善し正常となった。
‐ クレアチニンは減少して3ヶ月で正常となった。
‐ α−フェトプロテインは急速に減少した。
‐ C型肝炎ウイルス数は急速に減少して100Kとなった(図1参照)。
・患者M1では、ウイルス力価が1log低下した。
・M1は、以前にIFN/Ribaを受けたが不成功であった(2004年)。プレドニゾンによる免疫抑制下にあり、肝硬変と確診されていた。仮にこの患者に短期間でもウイルス全滅があったら、大きな驚きだっただろう。
・糖尿病パラメータには影響がなく(患者はT2D無し)、α−フェトプロテインは減少して治療前の8.5ng/mlから治療後に<4ng/mlになった。
・ブレーキ(商標)治療で肝酵素は全て減少し正常となった。しかし、C型肝炎ウイルスは、依然として少数が存在した。
患者E1は、36歳の男性であった。身長5’7”、体重185lbであり、そのC型肝炎遺伝子1a型(TC)ウイルスの治療受診時には29のBMIだった。患者の治療前肝生検は、肝臓脂肪症及び線維化1/4を示した。患者はPegIFN/Ribaを開始し、ウイルス量での初期の1logの減少はあったが、ウイルス量の反応の停滞のために最初の1ヶ月後には用量が増量された。さらに1logのみの減少があった。この増量した用量に反応して中度のウイルス量のみとなった2ヶ月後、患者は追加の10gm/日のアフォエリンブレーキ(商標)を、患者の最大用量のPegIFN/Ribaレジメンに追加された。
患者L1は、66歳の過体重(5’3”、202lb)だが明白なT2Dではない女性で、C型肝炎ウイルス遺伝子1a型を2002年頃から有する。この患者は、以前にPegIFN/Ribaで治療されていたが、2005年に治療不成功と見なされていた。この患者は、その時以来C型肝炎については治療されていない。患者の2006年の肝生検からは、線維化4/4の肝硬変が判明した。患者のビリルビンは診察時に1.5であり、肝移植リストに登録されていた。この患者の長期薬物治療は、スピロノラクトン、リファキシミン、及びネキシウムを含んでいた。この病歴に鑑みて、患者は2010〜2011年にアフォエリンブレーキ(商標)の治療をされ、ウイルス量の期待できる減少があった(約1log)。これを図7に示す。
健康な人と過体重又は肥満患者との間の大きな差は、混合食、より具体的には糖の摂取に対する回腸ブレーキの反応である(35、36)。したがって、天然の食欲抑制経路が、糖の摂取に対して耐性になると考えられる。このことはアドキンスダイエットなどの無炭水化物プログラムの成功を部分的に説明する。ただしこの場合、回腸の萎縮を伴う重度の長期的な病的肥満という稀な症例を除き、これらの2グループの解剖像又は組織像に明らかな違いは無かった。RYGBにおいて腸遠位部に送達された食物が経口摂取とは独立にそれらのホルモンを刺激できるという事実、及び神経伝達を抑制することによって混合食の間の回腸刺激を抑制できるという事実を考えると、消化管から脳へのシグナルの伝達に関係するようである。様々な量のオレイン酸の回腸注入は、PYYの用量依存的な増大(P<0.01)及びモチリン(P=0.05)レベルの限界近くの減少を誘発し(37)、食欲抑制に中心的な作用をする。この研究は、その知見のうちでも特に、胃内容排出に関する回腸ブレーキの効果が脂質の低用量によって遠位回腸において惹起され得ること、及び胃内容排出の遅延がPYYの放出に関係することを示している。いずれの現象も、注入されたオレイン酸に関して用量依存的であった。このように回腸ブレーキは脂質及び糖によって活性化され、最適な混合物は、まとめて回腸ブレーキ自体のものと考えられる多様なホルモン効果及び免疫調節効果を制御できる。
1.C型肝炎は、世界人口の2%の慢性ウイルス感染であって、放置すると進行性肝線維化に至り、続いて肝硬変に至る。
2.HCV感染患者のかなりの割合が肝細胞癌を発症するが、通常の死因は肝硬変及びその合併症である。
3.C型肝炎は、現在ペグインターフェロンとリバビリンとの組み合わせ(PegIFN/Riba)によって治療されているが、多数の薬剤が合成されており、多くが抗HCV薬としての有望性を示している。
4.2つの新規抗ウイルス薬が導入されており、それらはテラプレビル及びボセプレビルである。それら2つの薬剤のそれぞれが、単独で又はPegIFN/Ribaと組み合わせて、さらに本発明の回腸ブレーキ組成物と組み合わせて与えられることができる。
5.ウイルス量の変化がそれらの抗ウイルス薬治療単独から生じる。そのような治療によって患者を検出不可能なウイルス粒子の数に変えることができれば、抗ウイルス薬治療に対する好ましい反応だと見なされる。
6.治療終了時に検出不可能なウイルスの患者が6〜12ヶ月以内に再発しなければ、その患者はその治療によりC型肝炎が治癒したと見なされることができる。
7.一方、C型肝炎治療の経過を臨床パラメータから予測するのは非常に困難である。しかし、C型肝炎治療の始めに肝酵素が上昇しており、治療中にさらに上昇する場合には、その事象は通常は増大する肝臓の炎症、治療不成功の特徴であり、肝臓の進行性損傷に至り、従って病態を悪化させると考えられる。
8.PegIFN/Ribaへの反応は50%強の患者で観察され、この反応はウイルス粒子数の減少と相関しているが、必ずしも治癒とは相関しない。ウイルス粒子数の減少した治療患者においては、ALT及びASTなどの肝酵素は上昇したままであり得るが、進行した線維化での治療早期のような稀な場合を除いて、それ以上は上昇しない。一方、ウイルス粒子に変化が無い患者では、ALT及びASTなどの肝酵素の付随した低下は通常は無い。ウイルス粒子数の減少が肝炎の減少を可能にし、そしてこれがALT及びASTの低下を説明すると言えるかもしれない。
9.C型肝炎ウイルス粒子数が高いままに留まり、肝酵素が高いか上昇中であって持続した炎症を示している場合には、抑制されていないC型肝炎は肝臓中で起こる細胞の変化に至り、これは増大する線維化として現れ、ついには肝硬変(肝線維化の重度で不可逆的な形態)として現れる。
10.肝臓脂肪症又は脂肪肝疾患は一般的に見られる(30歳超の全成人の25%)。世界には、肝臓脂肪症を有する10億人超の人間がいると見積もられている。
11.肝臓脂肪症は、肥満、上昇した血清トリグリセリド、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、及び脂肪又は精製糖の多い食事に関連する。
12.肝臓脂肪症の患者は、通常は上昇した肝酵素を有する。
13.糖又は脂肪のダイエットによる減少並びに運動増加、改善された生活習慣及び体重減少を除くと、肝臓脂肪症の公知の有効な治療法は存在しない。
14.この研究に基づくと、肝臓脂肪症の患者におけるC型肝炎感染の発生率は3〜6%であり、50%超が遺伝子3型に関連している。
15.C型肝炎の感染を有する肝臓脂肪症の患者は、抗ウイルス薬(PegIFN/Ribaを含む)で治療することがより困難であり、その病態の解消は困難である。
16.同一患者に肝臓脂肪症が存在しかつC型肝炎が存在する場合、ウイルス粒子の全滅であっても、肝酵素の上昇の原因としての肝臓脂肪症を変化させないため、抗ウイルス薬単独による治療は肝酵素の減少を伴わない場合が多くある。
17.従って、上昇した肝酵素を正常に回復するには、C型肝炎ウイルスを全滅するための治療及び肝臓脂肪症を解消するための治療の両方が必要である。驚くべき結果は、本質的に肝炎ウイルス感染の治療であり、現行のプロトコルを用いて限られた又は稀な場合でしか受けられないことである。
18.疾患を改善し、感染を全滅するために一緒に作用する本発明の治療は、その組み合わせが両方の成分が単独で提供された場合に併用療法の相加的な利益に対する期待があるとすれば、それよりも有効であるため、本質的に相乗的である。
19.本発明の化合物、具体的には本発明の回腸ブレーキ化合物及び組成物は、肝臓脂肪症に対して有効である。これらの化合物単独で、患者が肝炎ウイルス感染(C又はBだが大抵はC)している場合を含めて、肝臓脂肪症の患者の肝酵素を正常値にすることができる。
20.現行のC型肝炎薬のうちインターフェロンは、同程度のウイルス量減少において最近のプロテアーゼ阻害剤を超える、肝酵素を減少させる最大の性能があり得る。このことは、インターフェロンの肝臓に対する全般的な抗炎症効果によって説明できる。これが本当であれば、それは抗ウイルス薬と併せて他の一般的な肝臓支持療法を用いることの正当性を示す。しかし、肝臓毒性を含むインターフェロンの毒性は、潜在的な問題のままである。
21.回腸ブレーキ化合物/組成物単独が肝酵素に及ぼす効果は、C型肝炎の抗ウイルス薬が肝酵素に及ぼす効果よりも大きい。
22.本発明の回腸ブレーキ化合物/組成物単独では、C型肝炎の患者においてウイルス粒子の数の穏やかな減少しか伴わない。通常は、ウイルス数は回腸ブレーキ化合物単独を用いても上昇せず、ウイルス力価は低下するが、下方検出限界までは減少しない。
23.本願で行い記載した実験から、本発明の回腸ブレーキ化合物/組成物とC型肝炎のための抗ウイルス薬とを組み合わせてウイルス感染の二次疾患の肝臓脂肪症を有する患者に用いる場合、本発明の回腸ブレーキ化合物/組成物が、C型肝炎のための抗ウイルス薬と組み合わされて相乗的治療を提供することが立証された。
24.殆どの患者(66+%)は、肝臓脂肪症をC型肝炎感染と同時に示す。
25.C型肝炎及び二次的な病態及び/又は状態としての肝臓脂肪症の患者において、本明細書に記載のC型肝炎のいずれかの抗ウイルス薬治療と組み合わせた場合、回腸ブレーキ化合物/組成物の使用は肝酵素を低下させ、肝臓脂肪症を解消し、肝臓の硬変の可能性を低減させ、場合によっては肝臓の硬変を回復させ、さらにウイルス粒子数を低下させることを助ける。
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Claims (34)
- 必要とする患者での病態としての非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び/又は肝線維化のみ、あるいは非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び/又は肝線維化とC型肝炎(HCV)感染との組み合わせを治療するための医薬の製造における有効量の回腸ブレーキホルモン放出化合物を含む経口製剤の組成物の使用であって、前記医薬において前記患者に投与された前記回腸ブレーキホルモン放出化合物の少なくとも50重量%が前記患者の回腸で放出されて、前記病態を治療するために前記患者において有効量の回腸ブレーキホルモンの放出をもたらし、前記化合物は、上昇したα−フェトプロテイン値を低下させ、上昇したインシュリン耐性を低下させ、上昇した肝酵素を低下させ、上昇したトリグリセリド値を低下させ、これらの低下は、前記化合物に反応しての前記回腸ブレーキホルモンの前記放出の直接的な結果であり、前記回腸ブレーキホルモン放出化合物は、グルコース、又はグルコースと脂質の組み合わせである、使用。
- 放出された前記回腸ブレーキホルモンは、GLP−1、PYY及びGLP−2を含み、前記組成物は、回腸ブレーキホルモンの放出の効果に関して、ルーワイ胃バイパス手術(RYGB)の少なくとも51%の効果である、請求項1に記載の組成物の使用。
- 前記回腸ブレーキホルモン放出化合物は、グルコース、又はグルコースと脂質の組み合わせであり、前記回腸ブレーキホルモンはGLP−1、PYY及びGLP−2を含み、前記患者はHCVに感染しており、前記化合物は、前記患者におけるHCVの段階を低下させる、請求項1に記載の使用。
- 前記回腸ブレーキホルモン放出化合物は、グルコースである、請求項1から3のいずれかに記載の使用。
- 前記脂質は、ナッツ油、魚油、抽出肝油又は植物由来のニュートリショナルオイル(栄養オイル)である、請求項3又は4に記載の使用。
- 前記脂質は、オリーブ油、ヤシ油、胡麻油、ココナッツオイル、又は魚油である、請求項3から5のいずれかに記載の使用。
- 前記患者はHCVに感染して、上昇したα−フェトプロテイン値及び増大した肝細胞癌の危険性を有しており、前記化合物は、前記患者における前記α−フェトプロテイン値を低下させるため及び前記癌の危険性を低下させるために使用される、請求項1から6のいずれかに記載の使用。
- 前記患者は、NASH、又はNASH及びHCV感染を有しており、前記化合物が、上昇したインシュリン耐性、ALT及びASTを含む上昇した肝酵素、及び上昇したトリグリセリドを低下させる、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記化合物は、上昇したインシュリン耐性、ALT及びASTを含む上昇した肝酵素、及び上昇したトリグリセリドを低下させ、該低下は、ルーワイ胃バイパス手術(RYGB)の効果及び検査結果とよく似たものである、請求項1から8のいずれかに記載の使用。
- 前記回腸ブレーキホルモン放出化合物は、少なくとも1つの抗ウイルス薬と組み合わされる、請求項1から9のいずれかに記載の使用。
- 前記患者の肝臓における線維化した細胞の健康が改善される、請求項1から6のいずれかに記載の使用。
- 前記化合物及び前記抗ウイルス薬は、線維化した肝細胞へのウイルスによる損傷を減少させる相乗的効果をもたらす、請求項10に記載の使用。
- 前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル(asunapavir)、INX−189、FV−100、NM283、VX−950(テラプレビル)、SCH50304、TMC435、VX−500、BX−813、SCH503034、R1626、ITMN−191(R7227)、R7128、PF−868554、TT033、CGH−759、GI5005、MK−7009、SIRNA−034、MK−0608、A−837093、GS9190、GS9256、GS9451、GS5885、GS6620、GS9620、GS9669、ACH−1095、ACH−2928、GSK625433、TG4040(MVA−HCV)、A−831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A−689、GNI−104、IDX102、ADX184、ALS−2200、ALS−2158、BI201335、BI207127、BIT−225、BIT−8020、GL59728、GL60667、PSI−938、PSI−7977(ソホスブビル)、PSI−7851、SCY−635、TLR9作動薬、PHX1766、SP−30、又はそれらの混合物である、請求項10又は12に記載の使用。
- 前記抗ウイルス薬が、リバビリン及び任意で別の抗ウイルス薬と組み合わされた有効量のペグインターフェロンの混合物である、請求項10、12又は13に記載の使用。
- 前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、前記患者の回腸又は結腸中で放出するように処方された1つ以上のプロバイオティクス生物をさらに含む、請求項1から14のいずれかに記載の使用。
- 前記経口製剤が、前記回腸ブレーキホルモン放出化合物を、前記製剤が対象の回腸に到達するまで前記回腸ブレーキホルモン放出化合物の大部分のインビボにおける放出を遅延させるpH溶解性又は時間遅延特性を有する材料でコーティングすることによって作られ、該コーティングは、このコーティングの固有のpH値である7.0〜7.8の範囲で前記化合物を放出する、請求項1から15のいずれかに記載の使用。
- 前記コーティングが、7.0、7.3、7.6、及び/又は8.0のpH値で前記化合物を放出する、請求項16に記載の使用。
- 前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、シェラック、オイドラギット(登録商標)、オイドラギットL、オイドラギットS、オイドラギットL若しくはSとオイドラギットRL、オイドラギットL若しくはSとオイドラギットRSポリマー、又はそれらの混合物でコーティングされる、請求項16又は17に記載の使用。
- 前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、5グラムから12.5グラムの範囲の量でグルコースを含む、請求項1から18のいずれかに記載の使用。
- 前記患者は、肝炎ウイルスへの感染なしに非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び/又は肝線維化を有し、前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、10〜90重量%の脂質と組み合わされた10〜90重量%のグルコースである、請求項1から6及び9から11のいずれかに記載の使用。
- 前記患者はNASHを有し、前記化合物は、上昇したインシュリン耐性、ALT及びASTを含む上昇した肝酵素、上昇したトリグリセリド値を低下させる、請求項20に記載の使用。
- 有効量の回腸ブレーキホルモン放出組成物を有効量の追加される生物活性剤と組み合わせて含む経口製剤の医薬組成物であって、前記回腸ブレーキホルモン放出組成物は、グルコース、又はグルコースと脂質の組み合わせであり、前記回腸ブレーキホルモン放出組成物は、7.0〜7.8の範囲のpHでの放出のために全体がコーティングされ、有効量の前記回腸ブレーキホルモン放出組成物が患者の回腸で放出されて、前記患者における回腸ブレーキホルモンの上方制御を刺激し、前記生物活性剤は、即放性、徐放性又は制御放出の形態により前記経口製剤で処方され、前記生物活性剤は、ビグアニド系抗高血糖薬剤、DPP−IV阻害剤、チアゾリジンジオン、PPAR−節約薬、アルファグルコシダーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化薬、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、アンジオテンシンII阻害剤、ホスホジエステラーゼタイプ5阻害剤、抗肥満組成物、抗ウイルス薬、抗癌剤、又はこれらの生物活性剤の混合物からなる群から選択される化合物である、医薬組成物。
- 前記グルコースが、5グラムから12.5グラムの範囲の量を含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記回腸ブレーキホルモン放出化合物が、10〜90重量%の脂質と組み合わされた10〜90重量%のグルコースである、請求項22又は23に記載の組成物。
- 前記脂質は、ナッツ油、魚油、抽出肝油又は植物由来のニュートリショナルオイル(栄養オイル)である、請求項22から24のいずれかに記載の組成物。
- 前記脂質は、オリーブ油、ヤシ油、胡麻油、ココナッツオイル、又は魚油である、請求項22から25のいずれかに記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、ヘプセラ(アデホビルジピボキシル)、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、BAM205、ニタゾキサニド、UT231−B、Bay41−4109、EHT899、ザダキシン(チモシンα−1)、リバビリン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル(asunapavir)、INX−189、FV−100、NM283、VX−950(テラプレビル)、SCH50304、TMC435、VX−500、BX−813、SCH503034、R1626、ITMN−191(R7227)、R7128、PF−868554、TT033、CGH−759、GI5005、MK−7009、SIRNA−034、MK−0608、A−837093、GS9190、GS9256、GS9451、GS5885、GS6620、GS9620、GS9669、ACH−1095、ACH−2928、GSK625433、TG4040(MVA−HCV)、A−831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A−689、GNI−104、IDX102、ADX184、ALS−2200、ALS−2158、BI201335、BI207127、BIT−225、BIT−8020、GL59728、GL60667、PSI−938、PSI−7977、PSI−7851、SCY−635、TLR9作動薬、PHX1766、SP−30、及びそれらの混合物からなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項22から26のいずれかに記載の組成物。
- 前記生物活性剤は、肝細胞癌の治療に有効である抗癌剤であるか又は該抗癌剤を含む、請求項22から27のいずれかに記載の組成物。
- 前記生物活性剤は、肝細胞癌の治療に有効である抗癌剤を含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、ビグアニド系抗高血糖薬剤、DPP−IV阻害剤、チアゾリジンジオン、PPAR−節約薬、アルファグルコシダーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化薬、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、アンジオテンシンII阻害剤、ホスホジエステラーゼタイプ5阻害剤、抗肥満組成物、抗HIV剤、又はそれらの混合物である、請求項22から26のいずれかに記載の組成物。
- 有効量の回腸ブレーキホルモン放出組成物を有効量の追加される生物活性剤と組み合わせて含む、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び/又は肝線維化とC型肝炎ウイルス感染との組み合わせの治療において使用される経口製剤の医薬組成物であって、前記回腸ブレーキホルモン放出化合物はグルコースであり、該グルコースは、7.0〜7.8の範囲のpHでの放出のために全体がコーティングされ、有効量の前記グルコースが患者の回腸で放出されて、前記患者における回腸ブレーキホルモンの上方制御を刺激し、前記生物活性剤は、即放性、徐放性又は制御放出の形態により前記経口製剤で処方され、前記生物活性剤は、抗ウイルス薬若しくは抗癌剤、又はこれら及び任意でのHMG−CoAリダクターゼ阻害剤の混合物である、医薬組成物。
- 前記抗ウイルス薬が、ヘプセラ(アデホビルジピボキシル)、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、BAM205、ニタゾキサニド、UT231−B、Bay41−4109、EHT899、ザダキシン(チモシンα−1)、リバビリン、ペグインターフェロン、ボセプレビル、ダクラタスビル、アスナパビル(asunapavir)、INX−189、FV−100、NM283、VX−950(テラプレビル)、SCH50304、TMC435、VX−500、BX−813、SCH503034、R1626、ITMN−191(R7227)、R7128、PF−868554、TT033、CGH−759、GI5005、MK−7009、SIRNA−034、MK−0608、A−837093、GS9190、GS9256、GS9451、GS5885、GS6620、GS9620、GS9669、ACH−1095、ACH−2928、GSK625433、TG4040(MVA−HCV)、A−831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A−689、GNI−104、IDX102、ADX184、ALS−2200、ALS−2158、BI201335、BI207127、BIT−225、BIT−8020、GL59728、GL60667、PSI−938、PSI−7977、PSI−7851、SCY−635、TLR9作動薬、PHX1766、SP−30、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記生物活性剤は、肝細胞癌の治療に有効である抗癌剤であるか又は該抗癌剤を含む、請求項31又は32に記載の組成物。
- 前記生物活性剤は、肝細胞癌の治療に有効である抗癌剤を含む、請求項33に記載の組成物。
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