CN102438599B - 通过降低血糖水平来控制糖尿病的营养组合物和方法 - Google Patents
通过降低血糖水平来控制糖尿病的营养组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
当与正常膳食一起给予时，正确配制的肠溶衣营养颗粒能够显著降低II型糖尿病患者的血糖水平。在10g或更小的剂量水平下本发明的组合物是有效的。组合物的有效剂量向患者饮食提供42千卡或更少(的千卡值)。组合物的一种优选形式包含涂布的月桂酸，用于在远端肠中的释放。当与普通膳食一起食用时，有效剂量并不诱导回肠制动，并且基于每千卡，在诱发PYY和GLP-1增加方面的有效性大于普通膳食的50倍(经常是大于100倍)。因此，与药物相反，当以并不显著促进体重增加的剂量水平给予时，普通营养物可以用来降低血糖水平。
Description
先前申请的参考
本申请是美国临时专利申请61/157348(2009年3月4日提交)的非临时版本并要求来自该申请的权益和优先权。
美国政府支持
N/A
技术领域
本发明涉及应用普通营养物来控制糖尿病以及配制用于这样的应用的组合物。
背景技术
肥胖可以以多种方式导致不健康，但其中它的更严重的伴随发病是II型糖尿病。虽然并不必须是肥胖的以发展II型糖尿病，并且并不是所有肥胖个体都会发展糖尿病，然而，肥胖是II型糖尿病的主要危险因素。例如，在过去几十年中，在儿童中，II型糖尿病是罕见的，其中在小儿年龄组中I型糖尿病表现为几乎所有糖尿病病例，但由于儿童期肥胖的流行增加，以致青少年II型糖尿病也增加。目前，在小孩年龄10-19中，II型糖尿病占糖尿病所有病例的近三分之一。在非裔美国人、美裔印第安人、和西班牙裔或亚洲/太平洋起源的美国人、美国人群(其中肥胖也最流行)中，儿童中II型糖尿病是糖尿病的主要形式。由于肥胖的最近的全球大流行，所以II型糖尿病的流行逼近为肥胖年龄。因此，对用于II型糖尿病的简单、安全、便宜、以及有效的治疗存在需要。
起因于I型或II型糖尿病的在血液中的长期存在的、异常高浓度的葡萄糖会导致严重的并发症，如卒中(中风)或心脏病发作、失明、肾衰竭和神经变性。在肥胖症中，增加的体脂肪导致与多余脂肪的量成正比的胰岛素抗性，这是因为脂肪细胞分泌这样的物质，该物质降低胰岛素在降低血糖方面的有效性。为了对抗这种胰岛素抗性，胰腺的胰岛素分泌细胞(β细胞)必须分泌增加量的胰岛素。随着时间的推移，在对II型糖尿病敏感的个体中，β细胞会最终变得耗尽并死亡；结果，胰岛素的分泌会降低，并且血糖(葡萄糖)浓度升高到异常水平，其预示着这种疾病的临床发作。首先，在食用碳水化合物以后仅几小时内血糖会升高；但由于β细胞分泌进一步劣化，血糖的餐后增加不再回落到正常水平。糖尿病的并发症的风险会随着升高血糖的持续时间和升高水平的乘积而增加。降低血糖浓度会长时间内显著降低并发症的风险。例如，将血红蛋白A1C(异常糖基化血红蛋白，其是血液中升高的葡萄糖浓度的水平和持续时间的度量)的百分比从8％降低至7％，会使眼、肾、或神经疾病的风险降低40％。
许多短期研究表明，在已经呈现血糖的一些升高(虽然不足以称作明显的糖尿病)和/或胰岛素抗性(“前驱糖尿病”)的肥胖受试者中，由饮食限制和运动诱导的体重减轻会显著降低临床糖尿病的随后发病率。然而，仅通过生活方式的改变来维持体重减轻的能力已证明是困难的。例如，在这些研究之一中，在研究的第一年中实现的体重7kg减少降低到随访30月以上时4kg(4.2％)减轻。然而，这种少量的体重减轻，连同训练方案一起，在很大比例的受试者中可以降低血糖。基于类似这些研究的研究，经常认为，体重的低至5％减小(通过饮食或目前可用药物可以维持的大约最大体重减少)将显著有利于肥胖的、明显的糖尿病受试者。因为在易感个体中胰岛素抗性和II型糖尿病的发生率均直接随着多余脂肪质量而增加，所以为逆转糖尿病或防止前驱糖尿病进展到临床糖尿病所需要的体重减轻的量将当然取决于在治疗开始时给定个体是如何肥胖。
除生活方式(饮食和锻炼)变化以外，外科手术已成为用于控制肥胖的可能的选择。例如，比较生活方式的改变和减肥手术、腹腔镜可调节遮断胃成形术(LABG)的显著肥胖受试者(身体质量指数(BMI)＝37kg/m2)的随机对照试验表明，在LABG以后，失去大于10％的体重的25位个体中有21位个体出现早期II型糖尿病的逆转，但在失去10％或更少的5位手术的受试者中仅1位出现缓解[1.]。在研究的两年中对照受试者失去仅1.7％(平均)并且在失去小于10％体重的29位对照受试者中仅2位显示糖尿病的逆转(失去15％体重的第30位对照受试者经历糖尿病的逆转)。该研究说明两个现实：(a)尽管严格的医疗监督，但对照受试者难以实现显著的体重减轻；以及(b)在显著肥胖个体中，II型糖尿病的缓解，与在绝大多数肥胖、糖尿病个体中通过目前的医药治疗可以获得的相比，需要更多的体重减轻。
本发明的发明人长期以来一直对肥胖问题感兴趣并且已参与开发肠溶衣剂型，其用于在回肠和/或结肠中释放核心营养物，作为用于控制肥胖的方式。到目前为止，本发明的发明人已创建和测试了他称作“临床试验材料”(CTM)的三种原型。本发明的发明人已获得了涵盖这些发明的4项美国专利。
在1987年，Pories[2.]报道了，在经历鲁氏Y型(Roux-en-Y)胃旁路术(RYGBP)(一种将消化营养物手术分流到回肠的手术)以后的数天内，病态肥胖、糖尿病患者经历他们的II型糖尿病的显著改善。在这些个体中，在失去显著体重以前，血糖(葡萄糖)水平被降低。从那时起，许多其它人已证实了在RYGBP以后的这种现象，并且其它人已报道了，胆胰分流术(BPD)(一种将消化营养物转向远端回肠和结肠的减肥手术)类似地快速改善糖尿病。另外，对已经历各种各样的手术肠道重排的糖尿病大鼠进行的许多研究已证实了，甚至将消化物暴露短段的回肠也会降低血糖。回肠和(甚至更是如此)结肠包含密集群体的L细胞，其在更近端肠中是稀少的。当被来自三种常量营养物(脂质、蛋白质和碳水化合物)的每一种的消化产物接触时，这些细胞分泌肽，高血糖素样肠肽-1(GLP-1)、高血糖素样肽-2(GLP-2)、和肽YY(PYY)。已知GLP-1能够通过各种各样的机制来降低血糖。目前存在许多在RYGBP或BPD以后GLP-1的高餐后升高的报道，以及不断增加的共识是，GLP-1介导伴随这些减肥手术的II型糖尿病的改善。
在这些分流手术以后，内源性GLP-1的释放可以说明在糖尿病患者中血糖的显著降低，该想法现在还得到各种各样的临床观测结果的很好的支持，其中使用可以增强GLP-1的作用的药剂。生物活性GLP-1分泌自L细胞，作为7-36肽，但位于沿毛细血管壁的酶二肽基肽酶-4(DPP-4)通过分裂来自N末端的两个氨基酸会快速降解活性GLP-17-36肽以灭活GLP-19-36，使得活性GLP-17-36的半衰期少于90秒。和均有效地抑制DPP-4并且这样做时会使生物活性GLP-17-36的血液浓度在空腹条件下升高20％以及餐后升高100％。结果是在患有II型糖尿病的受试者中餐后血糖的显著降低。更高水平的生物活性内源性GLP-1的效应是经由自主神经系统来介导的，主要用来抑制来自胰腺的α细胞的高血糖素的分泌以及用来增加肝脏和肌肉的葡萄糖摄取。合成的、胃肠道外给予的GLP-1类似物()具有更长的生物活性半衰期，使得可以维持GLP-1样生物活性的更高的药物水平。除了上述作用以外，当以高剂量给予时，外源性GLP-1类似物通过(a)减慢摄入碳水化合物的胃排空和通过(b)直接刺激胰腺β细胞以释放胰岛素会降低葡萄糖。所有这些GLP-1促进药物的主要优点是双重的：(1)它们仅降低血糖的异常升高浓度而不诱发低血糖性反应以及(2)它们并不像其它抗糖尿病药物(例如，胰岛素、磺酰脲类)一样促进体重增加。
然而，已知通常用营养物浸浴远端肠可以具有有益效果(通过释放GLP-1(或者也许是其它制剂))并没有提供关于如何克服许多潜在问题的细节。(a)哪些营养物是最有效的？(b)在没有手术治疗的情况下，如何可以使最佳营养物进入回肠？(通常，进入小肠的营养物被如此快速地消化和吸收，使得没有或仅小部分到达回肠。)(c)要求患有II型糖尿病的个体(其中许多是已经肥胖的)消费另外的营养物，因为疗法会提高热量过剩的非常真实的潜力以及伴随的有害体重增加。因此，一些方法必须用来使非常少量(即，最小的多余热量)成为高效的。(d)为了有效地降低餐后血糖，营养物必须在摄入膳食后很快到达回肠并且必须在膳食以后连续浸浴回肠3-4小时；即碳水化合物的胃排空的食后期。如何可以实现这样的递送？(e)释放到回肠中的营养物将不会触发回肠制动来减慢胃排空和小肠转运？已知来自脂肪、碳水化合物和蛋白质的营养物消化产物会产生转运的抑制。这种抑制在两个方面是潜在有害的：(i)它可以恶化糖尿病性胃轻瘫并且更重要的是，(ii)初步到达回肠的营养物可以显著减慢胃排空和剩余营养物向回肠的空肠转运，从而限制它们的回肠递送的速率和整体治疗的有效性。
发明内容
如上所述，常量营养物的消化产物会在远端肠中释放GLP-1和其它效应分子。虽然来自所有三种常量营养物的消化产物在与L细胞接触时可以潜在地释放GLP-1或其它效应分子，但脂肪酸(脂质的消化产物)相对于寡糖和单体糖(碳水化合物的消化产物)或寡肽和自由氨基酸(蛋白质的消化产物)具有两个潜在优点。寡糖被快速转化成短链脂肪酸，并且氨基酸被结肠细菌快速脱氨基而变成短链有机酸，而脂肪酸在结肠中经历很少分解代谢。在人结肠中来自碳水化合物的降解的短链脂肪酸并不刺激GLP-1的释放[3.]。这表明，从回肠到结肠(有意或无意)的递送脂肪酸的剂型的任何溢出仍然可以使脂肪酸刺激在结肠中的L细胞以释放GLP-1。其次，释放肽如GLP-1和PYY(即，那些链长度为12个碳或更长的肽[4.])的脂肪酸(取决于链长)与许多寡糖或单糖或许多氨基酸相比是更少水溶性的并且还较少快速吸收自肠腔。
这些显著特征意味着在从肠溶衣释放以后，脂肪酸将持续存在于腔中更长时间，并具有更大扩散长度(与包衣无关)，同时它们被溶解，然后被吸收。相比之下，少量的高度可溶的、快速吸收的糖，如麦芽糖，仅可以借助于缓慢释放自包衣来实现腔扩散。然而，可以设想，可以发现仅某种包衣通过肠溶衣麦芽糖或氨基酸适用于在糖尿病患者中控制葡萄糖。由于这些理论思考，工作集中于包括月桂酸的脂肪酸制剂，所述月桂酸是肽刺激脂肪酸中最具水溶性的。
本发明的公开内容描述了应用与食物一起摄入的脂肪酸如月桂酸的肠溶衣颗粒来刺激回肠以在患有II型糖尿病的受试者中降低血糖浓度。优选但不是唯一的实施方式是涂布有甲基丙烯酸共聚物Eudragit L100的月桂酸的0.5-3mm颗粒。这种优选实施方式的优点很多：
A).在肽释放脂肪酸中，月桂酸是足够可溶的以在回肠中和甚至在结肠中溶解自剂型，其中它释放GLP-1和PYY(以及也许其它)效应肽，其用来抑制血糖。
B).这种可溶性、从剂型的缓慢释放(在摄入以后持续长达330-360分钟)使与早餐一起摄入的颗粒可以和与午餐一起新摄入的颗粒一致持续在结肠中起作用，以产生增强的血糖降低，因为仍然在结肠中释放的早餐时间颗粒与在回肠中释放的午餐时间颗粒协同作用以产生GLP-1(和/或可能其它肽)的释放，其大于在上午剂量以后在240分钟内释放自限于回肠的颗粒的GLP-1。这种协同作用有利于这样的治疗，其中与每个膳食一起提供颗粒剂量。
C).意外地，释放的月桂酸并不抑制胃肠转运，即并未显示回肠制动。回肠制动的缺乏便于非常快速的食后转运到回肠，使得颗粒可以沿着回肠快速扩散。结果是早在膳食以后的45分钟餐后葡萄糖的显著降低(相对于安慰剂对照)。鉴于这种快速转运到回肠的模式，更快的溶解包衣(来自更薄和/或不同组成)甚至在膳食以后早于45分钟将降低餐后葡萄糖。因为在II型糖尿病患者中经常延迟胃排空并且这样的延迟可以导致症状的恶化，所以包衣月桂酸(CTM#3)并不抑制胃排空的事实是另一优点。
D).虽然本发明的发明人的先前的专利提出，由于来自肠溶衣颗粒的特定营养物沿着小肠的相当大长度的扩散释放，相对较大的效应可以来自少量的营养物，但本文描述的结果是这样的放大的首次实际证明以及对血糖的影响的首次指示。基于每卡，在释放GLP-1和PYY方面，与膳食营养物相比，月桂酸的有效是多于50倍(实际上77-150倍)。很可能，还释放其它效应分子。因此，CTM#3有效地克服表征II型糖尿病的低食后GLP-1水平。在经常已经肥胖的糖尿病受试者中少量另外的卡路里/医疗剂量的CTM#3足以有效地降低血糖表明由于使用基于上述营养物的药物所引起的体重增加将不会增加肥胖。
应当明了，虽然单独CTM#3可以在II型糖尿病患者中导致显著的血糖降低，但可以通过在CTM中包括其它营养物来调节这种效应。尤其是，与月桂酸一起包括(混和)其它脂肪酸物质可以改变结果。将进一步明了，本发明包括使用一种或多种脂肪酸。还可以在CTM中包括复杂的脂肪和蜡，使得这种大分子的酶促分解持续释放大量的有效脂肪酸。此外，可以通过包括蛋白质/肽和/或多醣/糖来影响溶解和扩散。营养物的这种混和并不偏离本发明，本发明预期以这样的方式将特定营养物递送至远端肠，以便诱导效应分子，其可以降低糖尿病患者的血糖，其中热量效率是一般摄入营养物的至少50倍。
附图说明
图1示出了在不同条件下U.S.P.体外溶解的曲线图；图1a示出了在不同pH下的CTM#1；图1b示出了在不同pH下的CTM#3；以及图1c示出了在模拟胆汁中在不同pH下的CTM#3。
图2a示出了CTM#3的胃排空以及图2b示出了在排空CTM#3以后浸浴远端肠道的营养物的量。
图3a示出了由CTM#1的胃排空诱导的回肠制动；图3b示出了在CTM#3摄入以后PYY和APAP的血浆浓度。
图4a示出了来自8位正常受试者的CTM#3分布的平均时间过程；图4b示出了这些8位受试者中的4位受试者的PYY和APAP时间过程。
图5示出了AUC分析结果，其说明CTM#3可以显著增加PYY值。
图6a示出了CTM#3对食后血糖的影响，以及图6b示出了对食后血浆GLP-1的影响。
图7a示出了CTM#3对食后GIP的影响，以及图7b示出了对食后血浆胰岛素的影响。
图8a示出了在CTM#3摄入以后在糖尿病患者中血浆APA和GLP-1水平的时间过程，以及图8b示出了解释图7a的数据的另一种方式。
图9a示出了来自实验的血糖水平，其中与膳食一起各自摄入两个5g剂量的CTM#3，以及图9b示出了来自相同实验的GLP-1水平。
图10a示出了来自类似于图9的实验的血糖水平，不同之处在于，使用了两个2.5g剂量的CTM#3，以及图10b示出在连同早餐一起摄入5g或10g的CTM#3以后随时间的GLP-1水平。
具体实施方式
以下描述用来使本领域的任何技术人员能够制作和使用本发明以及阐述由本发明的发明人设想的用于实施本发明的最佳方式。然而，对于本领域的技术人员来说，各种改进将仍然是显而易见的，因为本文已具体地限定了本发明的一般原理，以提供包含肠溶衣营养物的组合物，其可以用来降低II型糖尿病患者的血糖而不会明显增加卡路里的摄入。
本发明的一个主要目标是使用引入远端肠管的营养物来调节血糖。尤其是在没有显著增加患者的热量摄取的情况下，这是难以实现的。使足够营养物进入回肠来调节血糖但不是如此之多以致产生肥胖促进、热量过剩的困难也许可以用(有时让糖尿病患者采用的一种药物)来说明。在正常肠中，食物的消化和吸收是如此有效，以致很少的消化产物到达回肠，并且几乎没有消化产物到达结肠。仅在非常大的膳食以后(当营养物以非常高的比率进入小肠时)或在特别高脂肪或蛋白质的膳食以后(其需要比碳水化合物更长时间来完全消化)，消化产物才到达中回肠或超过中回肠。连同混合膳食一起或连同50-100g(200-400千卡)的蔗糖的餐前饮料一起口服给予该药物竞争地抑制位于粘膜刷状缘表面的a-葡糖苷酶。需要这些低聚糖酶来将寡糖转化成可以容易吸收的单体糖，而不管寡糖是在饮食中(和蔗糖一样)或是淀粉的管腔消化的最终产物。当连同50或100克蔗糖的餐前饮料一起或连同高(61g)碳水化合物膳食一起将Acarbose给予正常受试者时，碳水化合物的消化会减慢并且很多未消化的碳水化合物到达回肠，其中葡萄糖持续被释放，从而刺激GLP-1和PYY的分泌，并且减慢胃排空(″回肠制动″效应)[[5.]。然而，在II型糖尿病患者中在较低量的碳水化合物的膳食以后，它在减慢胃排空或升高餐后GLP-1方面的有效性要低得多[6.]。这种更低的功效可能起源于在糖尿病患者中很好描述的更慢的胃肠转运速率和/或起源于在糖尿病患者中同样很好描述的食物的GLP-1的更低释放[7.][8.]。可替换地，Acarbose的GLP-1释放和葡萄糖降低效应可以在很大程度上取决于摄入的碳水化合物的负荷，其中仅在非常高碳水化合物负荷以后才在回肠中明显释放葡萄糖。
试图使用特定营养物来刺激GLP-1和胰岛素的分泌的进一步说明是使用乳清蛋白。在最近的研究中，给予55克的乳清蛋白以试图诱导内源性GLP-1的高释放[9.]。与没有乳清蛋白的碳水化合物膳食的对照相比，在高碳水化合物膳食以前30分钟或连同碳水化合物膳食一起，给予作为前餐的乳清。乳清的高负荷，不管作为前餐给予或与高碳水化合物膳食一起食用，相对于在仅碳水化合物以后的反应，均显著升高餐后GLP-1，其中，与连同膳食一起的乳清之后相比，在乳清前餐之后的增加会更早。乳清蛋白还升高血清胰岛素水平并降低血糖。然而，对胰岛素的这种影响主要来源于亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸对胰腺β细胞的吸收后效应，而不是来源于由乳清诱导的GLP-1的升高[10.]。乳清对GLP-1的影响是较大(220千卡)的蛋白质负荷的结果，其达到回肠并且仍然未完全消化和吸收[11.]。
在这两个实施例中，必须消耗相当多的额外的卡路里以实现期望的效应-高碳水化合物负荷以使Acarbose可以发挥作用以及高蛋白质负荷以实现与乳清的回肠接触。如下文将描述的，在II型糖尿病患者中，当以有效的5g或10g剂量给予颗粒时，在仅21-42千卡的增加的热量负荷以后，本发明中的月桂酸的肠溶衣颗粒允许立刻、显著、以及持续升高的GLP-1并抑制餐后血糖。另外，初步数据表明，借助于配方和包衣的进一步完善，可以预期这种CTM的随后形式以实现利用2.5g或5g剂量的类似结果。即，可以仅分别需要10.5或21千卡/剂量，或甚至更少。因为在II型糖尿病患者中肥胖是常见的，所以利用肠溶衣颗粒以在仅少量另外热量负荷的情况下实现GLP-1的较大释放，是非常期望的。
本发明的发明人拥有4项美国专利，1项涉及如何使颗粒产生从食后胃的不同的、期望的胃排空速率(美国专利号4,976,949)以及3项涉及用于诱导饱感的方法和组合物(美国专利号5,322,697、5,753,253和6,267,988)，这些专利披露了少量营养卡路里如何可以诱发一段肠的较大反应。这4项专利的每一项以引用方式并以适用的法律和规则所允许的程度结合于本文。当与食物一起食用从而诱导饮食运动模式时，1-3mm颗粒将以逐步方式经3至4小时缓慢地从胃中排空(如在图1和图2中所说明的)；而如果在空腹条件下摄入，则颗粒将以小脉冲串(burst)或团块方式从胃中排空。随时间，从填满食物的胃逐步排空颗粒用来在摄入以后沿着全肠道长度扩散颗粒许多小时。沿着全小肠长度的粘膜包括沿着肠道的长度线性分布的营养感应器官的阵列。分散在在每种指状绒毛突出物的粘膜表面上的更大群体的营养吸收细胞中的是各种各样的特化细胞，其合成、贮存、和释放肽或血清素。迷走传入神经、小动脉、小静脉、和淋巴道位于每个绒毛的粘膜表面的下方。当特定的、营养物消化产物接触这些特化细胞的腔表面时，生物活性肽(和血清素)从它们的各自的贮存中释放。
一旦如此释放，这些化学递质就扩散到粘膜下空间，其中它们可以接触和激发在绒毛的核心中的迷走神经分支，旁分泌作用。可替换地，这些递质可以扩散到粘膜下小静脉，其最终联合到门静脉中，或扩散到粘膜下淋巴道，其联合到胸导管中，并从此处引流到血流中。在血流中以后，它们可以激发远离肠的受体，一种内分泌作用。在旁分泌作用下，由迷走神经传入主干最终诞生的到脑的信息的强度与在营养物接触绒毛中的经刺激的、个别迷走神经分支的数目成比例增强。在内分泌作用下，当引流入每个粘膜下、绒毛微静脉中的肽联合在门静脉中时，信息会增强。实际上，在沿肠道长度的上千绒毛的阵列中，每个绒毛是重复的感觉单位，当被在覆盖腔液中的特殊营养物消化产物接触时，所述感觉单位可以被激发。本发明的发明人已在许多不同的慢性动物模型中说明了，外分泌胰腺分泌的营养物驱动的刺激的强度、胃排空的抑制的强度、或饱感的刺激的强度随所接触的肠的长度(因此，绒毛的数目)而变化。
由摄入营养物消化产物接触的小肠的长度(绒毛的数目)取决于营养物进入小肠的速率(克/分钟)。未消化的营养物进入小肠越快，则胰腺酶需要更长时间以有限(最大)速率进入肠来消化营养物；并且因为进入近端食后肠的营养物持续沿着肠被运送，所以用来完成消化所需要的时间越长，则暴露于消化产物的肠的长度就越大。另外，每厘米肠具有有限的、最大的吸收速率。因此，当营养物以越来越快的速率进入肠时，甚至进入肠的完全消化的营养物，如葡萄糖，也将需要肠的越来越大的长度以被完全吸收。当消化物经由十二指肠瘘管从实验动物的十二指肠转向时，使得未接触肠传感器，营养物进入并从十二指肠转向的速度随膳食量而变化，这是因为胃的体积膨胀会刺激胃蠕动和胃排空。在另一方面，如果摄入的营养物没有从十二指肠转向，则甚至高体积膳食的胃排空(肠营养物进入)的速度会受到限制(≤3千卡/分钟，在人类中)，这是因为，当肠接触的长度增加时，来自下游肠传感器的抑制性反馈会随胃排空的速率而增加[12.]。通常，除了在非常大的膳食以后，在推进驱动和抑制之间的这种平衡会限制营养物暴露于近端肠。
当包封在小的肠溶衣颗粒中并与食物一起摄入时，少量的特别刺激的营养物消化产物能足以诱发较大反应。与食物一起摄入这样的颗粒会沿着小肠扩散颗粒数小时，期间，特别激发性的营养物逐步从肠溶衣中释放。“小”是指颗粒的直径在约0.5mm至约3mm的范围内。例如，当涂布有被设计成在回肠pH(7.2-7.4)下释放的pH敏感包衣(涂层)的颗粒进入近端回肠时，随着颗粒被运送经过相当大的(如果不是全部)回肠长度，释放开始并继续。虽然从首先达到的颗粒的释放在回肠转运期间持续进行，但新进入回肠的每个颗粒开始重新缓慢释放的该过程。因此，即使首先到达的颗粒已经使近端回肠更远端地持续它们的释放，但新到达的颗粒开始在近端回肠中释放。在一起，新和先前到达的颗粒产生细长列的回肠释放。颗粒之间的不均匀性(包衣厚度，颗粒直径)还用来延长营养物接触的区域。只要颗粒持续从胃中排空并随后进入回肠，就不断重复这些过程。如此建立的细长列的营养物接触将诱发高感官反应，只要在局部绒毛表面的营养物浓度高于肽或血清素释放的阈值。在各种报告中，足以从L细胞的富集培养物释放GLP-1或PYY的脂肪酸的阈值浓度为0.1-0.15mM，这样的水平可能大大低于可以局部地释放自颗粒的浓度。
CTM#3包括大约1.4mm直径(中值)的月桂酸(活性组分)的颗粒，所述颗粒涂布有Eudragit L100以提供活性组分的回肠递送。现在将提供关于CTM#3的其它特性的有关细节：首先是它的转运特性；然后是它的活性组分月桂酸的可溶性；它在患有II型糖尿病患者中的影响；以及最后是关于它的剂量-反应的信息。
图1示出了标准U.S.P.(美国药典)体外溶出试验：(1g颗粒；旋转篮(100rpm)；900ml介质)，其说明了水溶性、药代动力学标记物N-乙酰基-对氨基苯酚(APAP)(AKA乙酰氨基酚)和活性营养物(麦芽糖)在CTM#1中的累积溶出(图1a)以及活性营养物(月桂酸)在CTM#3中的累积溶出(图1b和图1c)。在图1a中，CTM#1的Eudragit L30D55肠溶衣防止在模拟胃液pH(pH2.5)下的溶解，但允许在模拟空肠pH(pH 6.2)下经1小时麦芽糖和APAP的快速和充分溶解。在包衣(涂层)在pH＞5.5下崩解以后，麦芽糖是与APAP一样快速和充分可溶的并且没有显示溶解度的pH依赖性。因此，麦芽糖在什么时候释放在肠中完全取决于肠溶衣何时/何处崩解。在图1b中，在模拟空肠pH(pH 6.2)下温育CTM#3(月桂酸)的未涂布核心1小时，接着在模拟回肠pH(pH 7.2)下温育3小时。该曲线图说明了，在没有任何限制性包衣存在的情况下，在无胆汁培养基中，月桂酸相比于麦芽糖是更少可溶的，并且它的水溶性是pH依赖的(当它在更高pH如pH 7.2下离子化时它变得更加可溶的)。图1c说明了，CTM #3的未涂布核心如何溶解在介质中，该介质包含一定浓度的胆汁盐和卵磷脂(类似于在回肠液中发现的那些)。虽然，由于摄取到胆汁-卵磷脂胶束，模拟胆汁会增加月桂酸的腔分散，但在pH 6.2下月桂酸的可溶性仍然仅为麦芽糖的一半，然而在pH 7.2下会变得和麦芽糖或APAP同样可溶的。结肠pH可以低至盲肠中的pH 5.5-6.0(由于细菌发酵)，但到中横向结肠和以上则升高至pH 7.0。然而，在结肠中胆汁盐和卵磷脂(其促进脂肪酸的溶解性)的浓度显著降低。当几乎所有颗粒在结肠中时，CTM #3(如下文进一步讨论的)持续降低血糖并释放GLP-1和/或PYY(自摄入以后的240分钟)的事实表明，在结肠中释放的月桂酸是足够稳定的并足够可溶的以具有生物活性，尽管结肠细菌的充足和胆汁盐的缺乏。
图2a的曲线图示出了中值直径为1.4mm的10g的月桂酸的包衣颗粒(″CTM #3″，47％月桂酸w/w)的平均胃排空(在8位正常受试者中)与具有稍大的中值直径的10g的惰性(非营养物)、安慰剂颗粒的平均胃排空(在5位其它正常受试者中)。以这样的方式涂布颗粒以确保内含物在回肠中释放。通过加入10g剂量中的另外的表面标记有99Tc-聚甲基丙烯酸甲酯的1g颗粒(CTM #3或安慰剂的)的γ闪烁法来确定胃排空[13.]。在两组受试者中，在过夜的空腹之后连同415千卡早餐一起摄入颗粒。该曲线图的两个特点是相关的。首先，显然的是，释放在回肠中的月桂酸(如下文进一步所示)并不抑制颗粒的胃排空；即，CTM#3的排空速率与惰性安慰剂颗粒的排空速率相同。安慰剂和CTM #3的颗粒的小肠转运时间分别为121±4分钟和137±17分钟，彼此无统计显著性差异并且各自明显短于203±20分钟的文献平均时间。因此，不存在月桂酸激活回肠制动的证据。其次，在摄入以后，两种类型的颗粒均开始立即排空并继续以稳定方式排空近4小时。胃排空的这种立即和稳定模式可以确保，月桂酸将持续地浸浴很大片的肠(包括回肠和/或结肠)＞4小时，其开始于摄入颗粒以后的12到31分钟之间。第三，图2b的回归线示出，当由13位正常志愿者以5、10、15、或20克的剂量服用时，月桂酸颗粒(CTM#3)的胃排空的15个数据点(很少是显然的，因为在受试者之间许多点是相同的，因而重叠)。这些颗粒的胃排空表示为千卡(千卡)/分钟，该数值是通过排空时间过程的斜率(％/分钟/100)乘以摄入颗粒的克数，摄入颗粒的克数又乘以月桂酸/克颗粒的9倍重量(即，9千卡/克)而计算的。图2b曲线图表明，在该剂量范围内，每单位时间最终浸浴远端肠道的营养物的量取决于摄入颗粒的克数。这意味着，颗粒的部分排空是不变的，并且颗粒完全从胃排空的时间与剂量无关(数据未示出)。虽然在这些实验中没有测量食物(尤其是碳水化合物)的胃排空，但根据许多观测结果已知，这种规模的(415千卡)膳食将经约4小时完全排空。因此，与碳水化合物膳食一起同时排空颗粒。
相比之下，图3说明了当CTM颗粒抑制胃肠转运时会发生什么，使得减慢颗粒本身的移动并且颗粒并不大量到达回肠直到摄入以后90分钟。图3a和图3b示出了在摄入CTM#1的5位正常受试者中颗粒的区域分布的时间过程，所述CTM#1配制有Eudragit L30 D55的更迅速释放包衣(涂层)(在pH 5.5以上溶解)。CTM#1包含47％麦芽糖(活性组分)，而CTM#3配制有Eudragit L100(其在pH 6.0以上溶解)并包含47％月桂酸作为活性组分。(CTM颗粒的剩余重量是包衣和赋形剂。)在图3a曲线图中明显的是60-150分钟的降低的胃排空时期。应当注意，结肠并不开始填满直到210分钟以后。图3b曲线图说明了在空肠中颗粒的抑制，使得颗粒的回肠占据较低直到90分钟。小肠转运时间为219±20分钟，比CTM #3长80分钟。个别时间过程的分析说明了，60％的APAP释放发生在中部到远端空肠并且40％发生在近端至中部回肠。因为CTM#3并不诱发回肠制动，所以理想的是，在食后早期将活性组分递送至回肠。
图4a示出了在8位正常受试者中颗粒的空肠、回肠和结肠占据的时间过程，所述正常受试者在t＝0分钟时与标准早餐(415千卡；71g碳水化合物)一起服用10g的CTM #3颗粒。将另外克数的颗粒加入到剂量中；并且另外的颗粒已表面标记有99m-Tc-聚甲基丙烯酸甲酯(这些另外的颗粒不能释放它们的内含物)，使得可以借助于γ相机来跟踪颗粒随时间的位置。释放颗粒还包含5％(w/w)APAP，其迅速而完全吸收自小肠或大肠(甚至在有食物存在的条件下)。APAP用作药代动力学标记。在241分钟时受试者食用自由选择膳食。最后，当图4a所示的8位受试者中的4位受试者在t＝0时消费标准早餐以及在t＝241分钟时消费自由选择午餐但没有CTM #3颗粒时，PYY水平(参见图4b)接着是CTM和对照天数。因为释放自CTM#3的月桂酸不能在血浆中与饮食和内源性月桂酸区分开，所以血浆PYY的测定用作生物活性月桂酸的释放的替代物，其已知是从L细胞的PYY和GLP-1的分泌的强有力的刺激。为了比较扣除基底的PYY测量结果与APAP的时间过程，按比例增大APAP的分析值使得它们相等于在300分钟处的峰PYY。
与CTM#1的颗粒(图2)相比，图4a表明CTM#3的颗粒如此快速扫过空肠使得大多数颗粒存在于回肠中已经达食后60分钟。从240-300分钟，颗粒开始从回肠中排空，使得到300分钟时，几乎很少颗粒在小肠中，并且大多数颗粒现在处于结肠中。图4b示出了PYY(由回肠和/或结肠L细胞分泌)和APAP的血浆浓度。该图表明，当颗粒同样分布在空肠和回肠之间时，APAP开始在12分钟内被释放。从60-240分钟，APAP释放无疑来自回肠中的颗粒，而在300分钟以后APAP释放几乎全部来自结肠中的颗粒。应当注意，APAP和PYY曲线的一般形状是类似的，这表明，虽然月桂酸比APAP是更少水溶性的，然而它与APAP同时被释放。通过比较APAP在480分钟观测过程中的时间过程与颗粒在8位受试者的每位个体中的区域分布的时间过程(而不是与如上所述的平均值)，据估计，约50％的APAP是沿着回肠释放以及50％(主要在240分钟以后)释放在结肠中。
当对连同标准早餐一起摄入5g的CTM#3的另外4位正常受试者采用相同分析时，颗粒随时间的分布和APAP的时间过程是类似的，并且并不统计上不同于在10g剂量以后的情况(数据未示出)，其是基于百分比(当然，在绝对的基础上，在任何给定时间，许多颗粒的仅一半占据每个区域)。
图5示出了来自13位正常受试者的更大组的结果，所述受试者连同标准早餐一起摄入10g包含月桂酸的CTM#3相对于10g安慰剂颗粒(在9位受试者中)或没有颗粒(在4位受试者中)。在30分钟时，在早餐+CTM#3以后的PYY值并不显著不同于对照值；但到60分钟时，CTM#3消耗的PYY值显著高于在对照研究中的在60分钟处并且在60-240分钟内仍远高于相应的对照值。从60-240分钟，PYY与APAP同时升高。超过240分钟未持续进行测量，这是因为此时受试者消费自由选择(不同)午餐。
在CTM#3摄入以后PYY的时间过程曲线下面的面积(AUC)比在摄入对照膳食以后PYY的AUC(p＜0.0001)高6倍。观测结果表明，到240分钟时，仅释放平均28％的APAP，虽然在受试者之间存在显著变化。如果假设，释放的月桂酸的量也为28％，则释放的月桂酸的量为0.28X4.7g＝1.32g乘以9千卡/g＝11.8千卡月桂酸。因此，释放自CTM #3的大约12千卡月桂酸导致PYY的AUC-240，其是在没有月桂酸颗粒的标准415千卡早餐以后的AUC-240的600％，其中到240分钟时已排空85％(353千卡)。基于每卡，CTM #3提高PYY达500％，使得它释放5X353/11.8＝与在该膳食中的卡路里相同的150倍PYY/卡路里的月桂酸。相对于单独早餐，CTM#3的更大效力部分源于以下事实：月桂酸被释放在远端回肠和结肠中，其中携带PYY的L细胞的浓度最高；而在早餐中的PYY释放营养物可能更近端地被消化和完全吸收。然而，非常高的每卡路里差异无疑还证实了，来自剂型经细长列的回肠和结肠扩散的月桂酸的释放会显著放大回应。
图6和图7示出了在对10位患有轻度至中度II型糖尿病受试者的随机、安慰剂对照的双盲研究中CTM#3与安慰剂对血糖的影响。在过夜的空腹之后，受试者摄入10g安慰剂颗粒或CTM#3颗粒并连同与上述相同的标准早餐(415千卡；71g碳水化合物)，接着是在240分钟时的标准午餐(708千卡；89g碳水化合物)。通过重复测量ANOVA(方差分析)(其中时间和治疗作为因素)所估计的血浆值表明CTM与安慰剂：(A)(参见图6a)在两次膳食以后降低的食后葡萄糖，p＜.05(在45、60、90、120、150、以及330分钟时具有统计学上显著的治疗效果)；(B)(参见图6b)升高的GLP-1，在90、150、180、以及240分钟时具有统计学上显著的治疗效果，引起午餐以后更高的GLP-I(p＜.05)但没有时间-治疗相互作用；以及(C)并没有升高胃肠胰岛素释放肽(GIP)(参见图7a)或血浆胰岛素(参见图7b)。通过CTM#3的葡萄糖降低在其食后血糖升高高于9mM的受试者中是更深远的，而在那些具有更低血糖水平的受试者中则几乎没有影响；另外，CTM治疗会降低葡萄糖而没有升高胰岛素水平，该效应与GLP-1的已知的生理作用一致。在安慰剂天，更高卡路里午餐比早餐更多升高GLP-I；以及CTM甚至更多升高午餐后GLP-1。CTM升高GLP-I但不升高GIP(其沿着十二指肠和近端肠分布)的水平，表明CTM#3在回肠(与近端肠相反)中释放月桂酸。GLP-1的AUC 0-240是比安慰剂颗粒的相应AUC大3.44倍。利用如上述用于PYY的类似计算，在提高对膳食的GLP-1反应方面，在CTM#3中的月桂酸的每卡路里有效性是在早餐中的卡路里的77倍。
图8a示出了在连同早餐一起摄入10g的CTM#3的10位糖尿病受试者中在CTM#3治疗以后血浆APAP水平和扣除基底的GLP-1水平的时间过程。为了比较，已按比例增大APAP水平，使得它们的值等于在270分钟处GLP-1峰的值。在这些糖尿病受试者中到血浆APAP水平的第一次可检测升高的时间(31±7分钟)显著(p＜.02，未配对t检验)长于在连同相同标准早餐一起摄入10g的CTM#3的21位正常受试者中的时间(13±2分钟)(参见图5)。糖尿病受试者年长于正常受试者，并且他们中的4位患有轻度迷走神经病变，其可能已导致更慢的胃排空。此外，高血糖可以减慢胃排空，尤其是固体的排空。CTM#3的APAP和GLP-1的时间过程之间的一致性不是与在正常受试者中在CTM #3以后的APAP和PYY时间过程之间的对应性(一致性)一样好(参见图5)。如果假定，由午餐(+安慰剂)(其是高卡路里、脂肪、以及蛋白质)诱发的高GLP-1值加上在240分钟以后通过CTM治疗而释放的GLP-1，于是由CTM #3释放的在270分钟处的峰GLP-1可以为约12pM(没有膳食的贡献)。在这种情况下，如果表示CTM的APAP水平的线条已按比例增大至12pM GLP-1峰，则APAP和GLP-1的APAP和GLP-1时间过程将更为类似。图8b说明了该假说并提示在APAP水平与GLP-1水平之间的紧密的时间对应性。因此，关于在这些糖尿病患者中月桂酸的溶解，不可能存在重大问题。
因为在先前的实施例中似乎存在早晨10g剂量的持续效应：具有(a)高GLP-1，从240到至少390分钟以及(b)在330分钟时血浆葡萄糖的显著抑制，所以重新设计该试验和下一个试验以评估是否早晨CTM#3剂量遗留到午餐后数小时。代替使用两种不同膳食(具有高卡路里、高脂肪和高蛋白质午餐)，在t＝0和再次在t＝241分钟时给予相同的早餐膳食。图9a表示在双盲试验中来自实验肢体的血糖水平，其中连同早餐一起给予5g的CTM#3(相比安慰剂)并连同午餐一起给予另外5g的CTM#3。图9b示出了来自相同实验的GLP-1值。在8位受试者的5g+5g研究中，8位中仅1位具有低于8mM的食后对照葡萄糖峰，并且该受试者并不响应CTM#3，即，通过CTM治疗并不降低该受试者的血糖。然而，其它7位受试者响应。因为低于8mM的葡萄糖水平基本上处于正常范围内，所以看来CTM#3治疗仅降低不正常的血糖水平。利用ANOVA的重复分析(时间和治疗作为因素)揭示了CTM#3引起的血浆葡萄糖的显著降低(p＜.02)，而没有在0-240(早餐后时间段)的时间-治疗相互作用。在午餐后时间段(241-480分钟)，还存在血浆葡萄糖的统计学上的显著降低，其中治疗效应由图9a中的′*′表示。在图9b中，在0-240分钟期间，CTM #3(相比安慰剂)对GLP-1的影响具有临界意义(p＜.07)，但在241-480分钟期间是高度显著的(p＜0.009)，而没有时间-治疗相互作用(重复测量ANOVA)。在0-240分钟期间的边缘效应似乎起因于缓慢的初始释放。虽然，在膳食+安慰剂以后AUC 0-240并不显著不同于GLP-1的AUC 240-480，但在膳食+CTM#3以后GLP-1的下午AUC显著高于早晨AUC。该发现证实了早晨CTM#3剂量的遗留效应，其加上午餐时间剂量的效应。在正常受试者中240-300分钟以后，闪烁造影研究表明几乎所有早餐颗粒在结肠中并在330分钟内持续释放APAP和PYY。如果假定，在这些糖尿病受试者中颗粒具有类似的转运时间，则上述结果表明，CTM#3仍然能够从在糖尿病患者结肠中的最大浓度的L细胞释放GLP-1，正如它从正常受试者的结肠L细胞释放PYY。
当在大部分相同的受试者(其中所有8位受试者具有＞8.5mM的峰值血糖)中借助于连同标准早餐一起的2.5g的CTM#3(相比安慰剂)和连同标准午餐一起的2.5g(相比安慰剂)的治疗重复上述研究时，在食后血糖中不再存在显著差异(CTM相比安慰剂)(图10a)。图10b示出了在连同标准早餐一起消费5克或10克CTM #3以后在0至240分钟期间在每个采样时间血液中的GLP-1浓度。在CTM治疗以后的GLP-1值(垂直轴)表示为在安慰剂治疗以后在每个时间点的相应值的百分比，使得高于100％水平线的任何值表示释放自CTM#3的月桂酸的效应。在两种剂量水平下，正斜率表示CTM#3随时间的增加效应，其很可能是沿着回肠的释放的增加的量和扩散的结果。当与5g剂量比较时，10g剂量产生高于安慰剂值的更早持续升高以及始终高于安慰剂值的通常更高的升高。如果在每个时间点来自0-240分钟的AUC计算为100％值(以除去100％水平线以下的面积)并从在10g剂量以后和同样在5g剂量以后的GLP-1反应的AUC 0-240减去该值，则可以计算所得的0-240分钟时期的δAUC。这样的计算表明，5g剂量的δAUC-0-240为10g剂量的δAUC 0-240的约33％，而不是可以预期的50％。该分析表明，在5g剂量以后，沿着回肠长度到达L细胞的无论什么浓度的月桂酸，这些感觉细胞的回应均比最大值小。
根据本发明的披露内容，可以将不大于42千卡的肠溶衣营养物剂量加入到膳食中，并且由于经相当长的时间和远端肠管的长度来释放包封的营养物，所以与仅膳食相比，可以增加效应分子如PYY和GLP-1若干倍。在释放效应分子如PYY和GLP-1方面，在包封的月桂酸的情况下，每千卡月桂酸的效应(生物效应)是每千卡一般摄入食物的多于50倍(经常多于100倍或甚至150倍)。由于营养物剂量的大大增加的生物有效性，所以摄入该剂量的II型糖尿病患者的血糖水平会显著降低。另外，42千卡或更少的添加对于患者的总食物摄取基本上是无关紧要的并且不足以促进体重增加。可以通过安全和容易摄入的营养组合物来调节II型糖尿病是令人振奋和重大的突破。
因此应当理解，以下权利要求包括上文具体说明和描述的、概念上等同的、可以明显替代的以及基本上结合本发明的基本思想的内容。本领域技术人员将理解，在不偏离本发明的范围的情况下，可以构造刚刚描述的优选实施方式的各种改进和修改。所描述的实施方式仅用于说明的目的并且不应视为限制本发明。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内，可以不同于本文中具体描述的来实施本发明。
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Claims (12)
1.用于摄入的涂布有肠溶衣的包括至少一种脂肪酸的营养物颗粒在制备用于在患有II型糖尿病的受试者中降低血糖水平的营养组合物中的应用，其中，所述颗粒被配制成在所述受试者的肠的回肠和/或结肠的延长长度中释放所述营养物；以及
一剂量的所述颗粒与膳食一起被给予患有II型糖尿病的所述受试者，由此所述颗粒连同所述膳食一起进入所述受试者的肠中并在延长的时间段内释放营养物，使得延长由营养物接触的肠的长度，由此释放降低血糖的效应分子，其中，所述包衣颗粒具有在0.5mm至3.0mm之间的平均直径，所述脂肪酸为月桂酸，所述肠溶衣在高于pH 5.5的pH下溶解。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述包衣颗粒具有1.4mm的平均直径。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述延长的时间段为至少240分钟。
4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述肠溶衣被设计成在回肠pH值下释放所述营养物。
5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述肠溶衣是甲基丙烯酸共聚物Eudragit L100。
6.根据权利要求1所述的应用，其中，所述肠溶衣被设计成在所述结肠中释放所述营养物。
7.根据权利要求1所述的应用，其中，所述给予步骤重复至少一次，使得借助于至少两次连续膳食来给予颗粒剂量。
8.根据权利要求1所述的应用，其中，所述颗粒剂量具有小于50千卡的千卡值。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述颗粒剂量具有小于25千卡的千卡值。
10.根据权利要求1所述的应用，其中，基于千卡，在诱发效应分子方面，所述颗粒剂量的有效性是所述膳食的至少50倍。
11.根据权利要求1所述的应用，其中，基于千卡，在诱发效应分子方面，所述颗粒剂量的有效性是所述膳食的至少100倍。
12.根据权利要求1所述的应用，其中，所述给予步骤并不诱导回肠制动响应。
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